CN102452989A - 苯胺取代的喹唑啉衍生物 - Google Patents

苯胺取代的喹唑啉衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN102452989A
CN102452989A CN2011103292262A CN201110329226A CN102452989A CN 102452989 A CN102452989 A CN 102452989A CN 2011103292262 A CN2011103292262 A CN 2011103292262A CN 201110329226 A CN201110329226 A CN 201110329226A CN 102452989 A CN102452989 A CN 102452989A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
substituted
group
halogen atom
alkoxyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011103292262A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102452989B (zh
Inventor
黄振华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xuanzhu Biopharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd filed Critical Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority to CN201110329226.2A priority Critical patent/CN102452989B/zh
Publication of CN102452989A publication Critical patent/CN102452989A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102452989B publication Critical patent/CN102452989B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的苯胺取代的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L或n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂及药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗过度增生疾病和慢性阻塞性肺病的药物中的用途。

Description

苯胺取代的喹唑啉衍生物
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及苯胺取代的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂及药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗过度增生疾病和慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
2、背景技术
蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响信号，进而调节细胞生长。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病——癌。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌症的作用。
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是鸟类成红细胞白血病病毒(avian erythroblasticleukemia viral，v-erb-b)致癌基因同源体。人EGFR/HER1/ErbB-1与HER2(human epidermal growth factorreceptor-2)/ErbB-2/Teu/p185，HER3/ErbB-3，HER4/ErbB-4等被归入HER/ErbB家族，同属于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。临床研究表明，EGFR等在上皮来源的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中都过表达。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂通过与ATP竞争性结合胞内区激酶催化位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪氨酸激酶活化，抑制HER家族激活，从而抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡发挥治疗作用。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂除了有效抑制EGFR外，还对HER2/4具有抑制作用，目前已有药物进入临床研究阶段，研究结果表明这种对HER/ErbB家族均有抑制作用的药物除了提高了药物活性外，还减少了耐药性的产生。
目前上市的药物包括选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(gefitinb，Iressa，ZD1839)、埃罗替尼(erlotinib，Tarceva，OSI 774)以及EGFR/HER2双重抑制剂拉帕替尼(Lapatinib，Tykerb，GW572016)。研究发现，某些肿瘤初始对其产生良好的治疗反应，然而治疗几个月后又出现疾病进展，产生天然或继发性耐药。
本发明以开发同时具有优良的抗肿瘤作用和减少耐药性产生的药物为目标，发现了具有Pan-HER抑制作用的苯胺取代的喹唑啉衍生物。
3、发明内容
本发明提供了一类治疗肿瘤的化合物，具体技术方案如下：
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
Figure BSA00000599260900021
其中，R1选自：未被取代或被1～2个Q1取代的以下基团：
C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基，6-10元并环C0-6烷基，7-10元螺环C0-6烷基，或7-10元桥环C0-6烷基，且所述并环、螺环、桥环中的碳原子可以被1～3个O、S(O)m、N(H)m、N(CH3)、C(O)替换，
Q1选自：卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，或C3-8环烷基；
R2选自：氢原子，或未被取代或被1～2个Q2取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基，
Q2选自：卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，C3-8环烷基，或饱和或不饱和的3-8元杂环基，
所述的C3-8环烷基、饱和或不饱和的3-8元杂环基可以进一步被1～2个Q3取代，
Q3选自：卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，或卤素原子取代的C1-6烷氧基；
R5选自：氢原子，卤素原子，羟基，氰基，硝基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，或卤素原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3、R4和R6分别独立的选自：氢原子，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，或卤素原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R7选自：氢原子，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，或卤素原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
L选自：共价键，O，S(O)m，N(H)m，N(CH3)，或C(O)；
n选自：1，2，或3；
m选自：0，1，或2。
优选为：
其中，R1选自：未被取代或被1～2个Q1取代的以下基团：
C1-4烷基，C3-4烯基，C3-4炔基，6-10元饱和并环C0-4烷基，7-10元饱和螺环C0-4烷基，或7-10元桥环C0-4烷基，且所述并环、螺环、桥环中的碳原子可以被1～3个O、S(O)m、N(H)m、N(CH3)、C(O)替换，
Q1选自：卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基，或C3-6环烷基；
R2选自：氢原子，或未被取代或被1～2个Q2取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基，
Q2选自：卤素原子，羟基，氨基，氰基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基，C3-6环烷基，或饱和或不饱和的5-8元杂环基，
所述的C3-6环烷基、饱和或不饱和的5-8元杂环基可以进一步被1～2个Q3取代，
Q3选自：卤素原子，羟基，氨基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基，或卤素原子取代的C1-4烷氧基；
R5选自：卤素原子，氰基，硝基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基，或卤素原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R3、R4和R6分别独立的选自：氢原子，卤素原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，或卤素原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R7选自：氢原子，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，或卤素原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；
L选自：共价键，O，S(O)m，或N(H)m；
n选自：1，2，或3；
m选自：0，1，或2。
优选为：
其中，R1选自：未被取代或被1～2个Q1取代的C1-4烷基，
Figure BSA00000599260900031
Figure BSA00000599260900041
Figure BSA00000599260900042
且环上的碳原子可以被1～3个O、S(O)m、N(H)m、N(CH3)、C(O)替换，
p选自0，1，或2，
Q1选自：卤素原子，羟基，氨基，羧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，或C3-6环烷基；
R2选自：未被取代或被1～2个Q2取代的C1-4烷基，
Q2选自：卤素原子，羟基，氨基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基，C3-6环烷基，或饱和或不饱和的5-8元杂环基，
所述C3-6环烷基、饱和或不饱和的5-8元杂环基可以进一步被1～2个Q3取代，
Q3选自：卤素原子，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基，或卤素原子取代的C1-4烷氧基；
R5选自：氟原子，氯原子，溴原子，C1-4烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基，或卤素原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R3、R4和R6分别独立的选自：氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，二(甲基)胺基，或二(乙基)胺基；
R7选自：羟基，C1-4烷氧基，或卤素原子取代的C1-4烷氧基；
L选自：共价键，O，S(O)m，或N(H)m；
n选自：1，2，或3；
m选自：0，1，或2。
优选为：
其中，R1选自：未被取代或被1～2个Q1取代的甲基，乙基，
Figure BSA00000599260900043
Figure BSA00000599260900051
p选自0，1，或2，
Q1选自：卤素原子，氨基，C1-4烷基，C1-4烷基胺基，或二(C1-4烷基)胺基；
R2选自：未被取代或被1～2个Q2取代的甲基、乙基，
Q2选自：
(1)卤素原子，羟基，氨基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，乙酰氧基，乙酰胺基，甲基磺酰基，或甲基磺酰胺基，
(2)未被取代或进一步被1～2个Q3取代的环丙基，环戊基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯烷基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，吡啶基，吡嗪基，或嘧啶基，
Q3选自：卤素原子，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，乙酰氧基，乙酰胺基，甲基磺酰基，甲基磺酰胺基，或卤素原子取代的C1-4烷氧基；
R5选自：氟原子，氯原子，溴原子，甲基，乙基，乙烯基，乙炔基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，乙酰氧基，乙酰胺基，甲基磺酰基，或甲基磺酰胺基；
R3、R4和R6分别独立的选自：氢原子，氟原子，溴原子，甲基，甲氧基，三氟甲氧基，或二(甲基)胺基；
R7选自：羟基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，或卤素原子取代的甲氧基、乙氧基、异丙氧基；
L选自：共价键，O，S(O)m，或N(H)m；
n选自：1，2，或3；
m选自：0，1，或2。
优选为：
其中，R1选自：甲基，乙基，
Figure BSA00000599260900061
Figure BSA00000599260900062
R2选自：未被取代或被1～2个Q2取代的甲基、乙基，
Q2选自：
(1)二(C1-4烷基)胺基，
(2)未被取代或进一步被1～2个Q3取代的哌啶基，哌嗪基，吗啉基，或吡咯烷基，
Q3选自：卤素原子，羟基、氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，或卤素原子取代的C1-4烷氧基；
R5选自：氟原子，氯原子，或溴原子；
R3、R4和R6分别独立的选自：氢原子，或氟原子；
R7选自：羟基，甲氧基，乙氧基，或异丙氧基；
L选自：共价键，O，S(O)m，或N(H)m；
n选自：1，2，或3；
m选自：0，1，或2。
进一步优选为：
其中，R1选自：甲基，乙基，
Figure BSA00000599260900071
Figure BSA00000599260900072
R2选自：未被取代或被1～2个Q2取代的甲基、乙基，
Q2选自：
(1)二(甲基)胺基，或二(乙基)胺基，
(2)未被取代或进一步被1～2个Q3取代的哌啶基，哌嗪基，或吗啉基，
Q3选自：氟原子、氯原子、羟基、氨基、甲氧基、二(甲基)胺基，或三氟甲氧基取代；
R5选自：氟原子，或氯原子；
R3、R4和R6分别独立的选自：氢原子；
R7选自：羟基，甲氧基，乙氧基，或异丙氧基；
L选自：共价键，O，S(O)m，或N(H)m；
n选自：1，2，或3；
m选自：0，1，或2。
本发明所述“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2～6的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基、2，4-戊二烯基、1，4-己二烯基、2，4-己二烯基、环戊烯基、1，3-环戊二烯基、环己烯基和1，4-环己二烯基等。双键可任选地为顺式和反式。本发明所述的C3-4烯基是指上述实例中的含有3-4个碳原子的具体实例。
本发明所述“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2～6的直链或支链的炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。本发明所述的C3-4炔基是指上述实例中的含有3-4个碳原子的具体实例。
本发明所述“C1-6烷氧基”指术语“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。本发明所述的“C1-4烷氧基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C3-8环烷基”是指3～8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，例如环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。本发明所述的“C3-6环烷基”指上述实例中的含有3-6个碳原子的具体事实例。
本发明所述“C1-6烷基胺基”为C1-6烷基通过胺基与其他结构相连接的基团，如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、异丙基胺基、丁基胺基、异丁基胺基、叔丁基胺基、仲丁基胺基、戊氧基胺基、新戊基胺基、己氧基胺基等。本发明所述的“C1-4烷基胺基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体事实例。
本发明所述“二(C1-6烷基)胺基”为两个相同或不同的C1-6烷基通过胺基与其他结构相连接的基团，如二甲基胺基、二乙基、二丙基胺基、二丁基胺基等。“二(C1-4烷基)胺基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体事实例。
本发明所述“C1-6烷基羰氧基”、“C1-6烷基酰胺基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基磺酰胺基”、“C1-6烷基亚磺酰基”分别为C1-6烷基通过羰氧基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰基与其他结构相连接的基团。“C1-4烷基羰氧基”、“C1-4烷基酰胺基”、“C1-4烷基磺酰基”、“C1-4烷基磺酰胺基”、“C1-4烷基亚磺酰基”分别为C1-4烷基通过羰氧基、酰胺基、磺酰基、磺酰胺基、亚磺酰基与其他结构相连接的基团。
本发明所述“6-10元并环”是指一类由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的含有6-10个碳原子或/及非碳原子的稠环结构，所述的非碳原子有氮、氧和硫等。“6-10元并环”包括“6-10元饱和并环”及“6-10元不饱和并环”。具体实例包括但不仅限于：5，6-二氢咪唑[1.2-a]吡嗪-7(8H)-基、5，6-二氢-1，7-萘啶-7(8H)-基、5H-吡咯[3.4-b]吡啶-6(7H)-基、7，8-二氢吡啶[4.3-d]嘧啶-6(5H)-基、2，3，6，7-四氢-1H-吡唑[4.3-c]吡啶-5(4H)-基、6，7-二氢噻唑[5.4-c]吡啶-5(4H)-基、3-甲基-6，7-二氢-3H-吡唑[4.5-c]吡啶-5(4H)-基，2-甲基六氢环戊并[c]吡咯-5-基等。
本发明所述“7-10元螺环”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有7-10个碳原子或/及非碳原子的稠环结构，所述的非碳原子有氮、氧和硫等。“7-10元螺环”包括“7-10元饱和螺环”及“7-10元不饱和螺环”。具体事例包括但不仅限于：包括6-氮螺[2.5]辛烷-6-基、7-氮螺[3.5]壬烷-7-基、8-氮螺[4.5]癸烷-8-基、1-甲基-1，7-二氮螺[4.4]壬烷-7-基、2-甲基-2，6-二氮螺[3.4]辛烷-6-基、6-氮螺[3.4]辛烷-6-基、2-氧杂-7-氮螺[4.5]葵烷-7-基、2-氧杂-8-氮螺[4.5]葵烷-8-基、2-甲基-2，7-二氮螺[4.5]癸烷。
本发明所述“7-10元桥环”是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有6-10个碳原子或/及非碳原子的稠环结构，所述的非碳原子有氮、氧和硫等。“7-10元桥环”包含“7-10元饱和桥环”及“7-10元不饱和桥环”。具体实例包括但不仅限于：包括(1S，4S)-2-甲基-2-氮双环[2.2.1]己烷基、2-氮双环[2.2.1]庚烷基、8-甲基双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8氮双环[3.2.1]辛烷基、2-氮双环[2.2.2]辛烷基、7-氮双环[2.2.1]庚烷基、3-氮双环[3.2.1]辛烷基、3-氮双环[3.3.2]癸烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基。
所述的“饱和或不饱和的3-8元杂环基”指含有一至多个杂原子的饱和或不饱和的单杂环基，所述“杂原子”是指氮原子、氧原子、硫原子、磷原子等。“饱和或不饱和的3-8元杂环基”的实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1，2-二氮杂环丁烷基、氮杂环丁二烯基、1，2-二氮杂环丁烯基、吡咯基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、4，5-二氢咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、4，5-二氢吡唑基、吡唑烷基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1，2-二氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、1，4-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯基、环氧乙烷基、二氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、1，2-二氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1，2-二硫杂环丁烯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、2，5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基、1，2-二硫杂环戊烯基、1，3-二硫杂环戊烷基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3，4-二氢-2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢吡喃基、4H-吡喃-4-酮基、1，4-二氧杂环己二烯基、1，4-二硫杂环己二烯基、1，4-氧硫杂环己二烯基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-氧硫杂环己烷基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、1，4-二氧杂环辛三烯基、氧氮杂环丙烷基、噁唑基、4，5-二氢噁唑基、异噁唑基、4，5-二氢异噁唑基、2，3-二氢异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噻唑基、4，5-二氢噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、2H-1，4-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、2H-1，3-噻嗪基、4H-1，3-噻嗪基、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪基、6H-1，3-噻嗪基、2H-1，4-噻嗪基、4H-1，4-噻嗪基、吗啉基等。本发明所述的“饱和或不饱和的5-8元杂环基”指上述“饱和或不饱和的3-8元杂环基”中5-8个原子的具体实例。
本发明的部分化合物：
Figure BSA00000599260900101
Figure BSA00000599260900111
本发明还提供了上述化合物的制备方法：
反应方程式：
Figure BSA00000599260900112
反应步骤：
原料1的合成参考专利US 2005/0250761 A1合成。
步骤1中间体1的制备
将原料1和原料2溶于二氯甲烷中，冰水浴下加入碱，升至室温反应。加入水，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，将溶剂抽干得中间体1。
步骤2中间体2的制备
将中间体1溶于乙醇和醋酸溶液中，然后加入还原铁粉，回流反应。反应结束后加入大量水，过滤得固体，真空干燥得中间体2。
步骤3中间体3的制备
将中间体2和原料3溶于DMF中，冰水浴下依次加入HATU和DIPEA。搅拌反应过夜，加水，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，柱分离(二氯甲烷∶甲醇＝1∶1)得棕色固体中间体3
步骤4式(Ⅰ)化合物的制备
将中间体3和原料4溶于乙醇中，加入碳酸钾，加热回流反应。过滤，将溶剂蒸干得固体，经柱分离得式(Ⅰ)化合物。
上反应方程式中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L和n如前文所定义。
当R1为甲基时，另一种制备方法为：
反应方程式：
Figure BSA00000599260900121
反应步骤：
原料1的合成参考专利US 2005/0250761 A1合成。
步骤1中间体的制备
将原料1和原料2溶于有机溶剂中(如DCM，DMF)中，冰水浴下依次加入缩合剂(如HATU，EDCI，DCC等)和有机碱(如TEA，DIPEA)。搅拌反应过夜，加水，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，柱分离得棕色固体中间体。
步骤2式(Ⅰ’)化合物的制备
将中间体和原料3溶于有机溶剂(THF，甲醇或乙醇)中，加入无机碱(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或乙酸钾)，室温或加热回流反应。过滤，将溶剂蒸干得固体，经柱分离得式(Ⅰ)化合物。
上反应方程式中的R2、R3、R4、R5、R6、R7、L和n如前文所定义。
临床上，本发明式(Ⅰ)化合物可以以游离的形式或其药学上可接受的盐的形式使用。本发明式(Ⅰ)化合物显碱性，可以与无机酸或有机酸形成酸式盐。本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐。有机酸盐包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等的盐。无机酸盐包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
本发明所述的化合物包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。
本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。
本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。
本发明式(Ⅰ)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体可以与一种或多种药用载体制成药物制剂。所述药物制剂指临床上使用的常规制剂，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。如片剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶、油膏、栓剂、洗剂、鼻腔滴剂、喷雾剂、透皮制剂等。这些制剂可以通过常规方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。
本发明式(Ⅰ)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体可以用于治疗过度增生疾病和慢性阻塞性肺病的药物中的用途，其中的过度增生疾病包括癌症和非癌性疾病，所述癌症选自：脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤(神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤)、前列腺癌或甲状腺癌；非癌性疾病为例如皮肤或前列腺的良性增生。
本发明还涉及式(Ⅰ)化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，包含选自抗肿瘤剂和免疫抑制剂的第二治疗剂，所述第二治疗剂选自：抗代谢物，包括但不仅限于卡培他滨、吉西他滨；生长因子抑制剂，包括但不仅限于帕唑帕尼、伊马替尼；抗体，包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗；有丝分裂抑制剂，包括但不仅限于紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；抗肿瘤激素类，包括但不仅限于来曲唑、他莫西芬、氟维司群；烷化剂类，包括但不仅限于环磷酰胺、卡莫司汀；金属铂类，包括但不仅限于卡铂、顺铂、奥沙利铂；拓扑异构酶抑制剂，包括但不仅限于拓扑特肯；免疫抑制类，包括但不仅限于依维莫司。
本发明化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明化合物具有优良的抗肿瘤作用，对于治疗肿瘤疾病有优良效果；
(2)本发明化合物减少了耐药性的产生；
(3)本发明化合物制备工艺简单，理化性质好，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
本发明化合物的体外抗肿瘤活性测定
以下通过体外酶学抑制活性以及体外细胞学抑制活性进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例本发明化合物的体外酶学抑制活性
供试品：对照药：Gefitinib、Erlotinib盐酸盐、Lapatinib二对甲苯磺酸盐、CI-1033盐酸盐购自安庆沃德化工有限公司；
本发明化合物：自制，其化学名称和结构式与制备方法见各化合物的制备实施例；
实验方法：
1.试验用试剂配制：①1.25倍不含MnCl2的激酶缓冲液(62.5mM HEPES，Ph＝7.5，0.001875％Brij-35，12.5mM MgCl2，2.5mM DTT)；②1.25倍含MnCl2的激酶缓冲液(62.5mM HEPES，pH 7.5，0.001875％Brij-35，12.5mM MgCl2，12.5mM MnCl2，2.5mM DTT)；③终止液(100mM HEPES，pH＝7.5，0.015％Brij-35，0.2％Coating Reagent#3，50mM EDTA)；④2.5倍激酶溶液(1.25倍激酶缓冲液中加入相应的激酶配制2.5倍EGFR，HER2，HER4激酶溶液)；⑤2.5倍肽溶液(1.25倍激酶缓冲液中加入FAM标记的肽和ATP配制肽溶液)；⑥5倍化合物溶液(采用100％DMSO配制50倍不同浓度梯度的化合物溶液，用水稀释10倍为5倍不同浓度梯度的化合物溶液)。
2.实验操作：取5μL 5倍化合物溶液加入384孔板；加入10μL 2.5倍酶溶液孵育10min；然后加入10μL 2.5倍肽溶液，28℃，反应1h；最后加入25μL终止液终止反应，Caliper读取数据。
3.数据处理：曲线拟合得出IC50。计算抑制率(％)＝(最大转换率-转换率)/(最大转换率-最小转换率)×100，采用Xlfit软件进行曲线拟合，得出IC50值。
表1体外酶学抑制活性
Figure BSA00000599260900141
实验结论：
由表1可见，本发明化合物对EGFR、HER2、HER4激酶均有较强的抑制活性，对EGFR激酶的抑制活性显著优于Lapatinib二对甲苯磺酸盐，与Gefitinib和Erlotinib盐酸盐活性相当；对HER2激酶的抑制活性显著优于Gefitinib和Erlotinib盐酸盐；对HER4激酶的抑制活性显著优于Lapatinib二对甲苯磺酸盐，与Erlotinib盐酸盐活性相当。
本发明化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)本发明化合物具有优良的抗肿瘤作用，对于治疗肿瘤疾病有优良效果；
(2)本发明化合物减少了耐药性的产生；
(3)本发明化合物制备工艺简单，理化性质好，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
按照专利US 2005/0250761 A1合成如下化合物：
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺
Figure BSA00000599260900151
N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺
Figure BSA00000599260900152
实施例1(2E，4Z)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-甲氧亚胺基-2-戊烯酰 胺(化合物1)的制备
Figure BSA00000599260900153
(1)(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-氧代-2-戊烯酰胺的制备
Figure BSA00000599260900161
(E)-乙酰丙烯酸(500mg，4.39mmol)，HATU(2.5g，6.59mmol)，DIEA(1.7g，13.17mmol)，加入到100ml四氢呋喃中，冰浴下缓慢加入N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺(698mg，2.20mmol)，室温搅拌12小时，蒸去溶剂，加入少量水，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，真空蒸馏得淡黄色粉末状固体，粗品以经硅胶柱(DCM∶MeOH＝50∶1)纯化得淡黄色粉末状固体(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-氧代-2-戊烯酰胺550mg，产率60％。
(2)(2E，4Z)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-甲氧亚胺基-2-戊烯酰胺的制备
Figure BSA00000599260900162
称取(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-氧代-2-戊烯酰胺(500mg，1.21mmol)，NH2OCH3HCl(151mg，1.82mmol)，无水Na2CO3(257mg，2.42mmol)，悬浮于100ml四氢呋喃中，室温搅拌反应8h，加入蒸馏水，析出大量黄色粉末状固体，粗品用甲醇洗涤，得(2E，4Z)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-甲氧亚胺基-2-戊烯酰胺153mg，产率28％。
分子式：C21H19ClFN5O3  分子量：444  质谱(m/e)：444.1(M+1)
HNMR(400MHz，d6-DMSO)：9.99(s，1H)，9.84(d，1H)，9.01(d，1H)，8.52(s，1H)，8.10(m，1H)，7.78(m，1H)，7.42(t，1H)，7.29(s，1H)，7.10(m，1H)，7.06(m，1H)，4.03(s，3H)，3.92(3H)，1.99(3H).
实施例2(2E，4Z)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-肟基-2-戊烯酰胺(化 合物2)的制备
Figure BSA00000599260900163
(1)(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-氧代-2-戊烯酰胺
将N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺(1.22g，3.8mmol)溶于50mL THF中，缓慢滴加3-乙酰基丙烯酰氯(610mg，4.6mmol)，冰水浴下滴加2mL DIPEA和5mL THF混合液。升至室温反应12h后，加入50mL水，过滤，固体用水和乙酸乙酯洗涤，干燥得白色固体(E)-N-(4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-氧代-2-戊烯酰胺0.95g，产率60％。
(2)(2E，4Z)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-肟基-2-戊烯酰胺
将(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-氧代-2-戊烯酰胺(0.64g，1.5mmol)和盐酸羟胺(110mg，1.6mmol)溶解到30mL氯仿中，加热反应5h。冷至室温后无水硫酸钠干燥，蒸干得固体(2E，4Z)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-肟基-2-戊烯酰胺582mg，产率87.8％。
分子式：C20H17ClFN5O3   分子量：430   质谱(m/e)：430.3(M+1)
实施例3(2E，4Z)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-甲氧亚胺基-2-己烯酰 胺(化合物3)的制备
Figure BSA00000599260900173
(1)(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-氧代-2-己烯酰胺
将N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4，6-二胺(1.22g，3.8mmol)溶于50mL THF中，缓慢滴加4-氧代己烯酰氯(790mg，4.5mmol)，冰水浴下滴加2mL DIPEA和5mL THF混合液。升至室温反应12h后，加入50mL水，过滤，固体用水和乙酸乙酯洗涤，干燥得白色固体(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-氧代-2-己烯酰胺800mg，产率49％。ok(2)(2E，4Z)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-甲氧亚胺基-2-己烯酰胺
Figure BSA00000599260900181
将(E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-氧代-2-己烯酰胺(500mg，1.17mmol)和甲氧胺盐酸盐(100mg，1.2mmol)溶解到30mL氯仿中，加热反应5h后，冷至后用无水硫酸钠干燥，蒸干得固体(2E，4Z)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-甲氧亚胺基-2-己烯酰胺420mg，产率78.7％。
分子式：C22H21ClFN5O3  分子量：458  质谱(m/e)：458.2(M+1)
参考上述制备方法，还可以制备以下化合物：
Figure BSA00000599260900191
Figure BSA00000599260900201
Figure BSA00000599260900211

Claims (10)

1.通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
Figure FSA00000599260800011
其中，R1选自未被取代或被1～2个Q1取代的以下基团：
C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基，6-10元并环C0-6烷基，7-10元螺环C0-6烷基，或7-10元桥环C0-6烷基，且所述并环、螺环、桥环中的碳原子可以被1～3个O、S(O)m、N(H)m、N(CH3)、C(O)替换，
Q1选自卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，或C3-8环烷基；
R2选自氢原子，或未被取代或被1～2个Q2取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基，
Q2选自卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷氧基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，C3-8环烷基，或饱和或不饱和的3-8元杂环基，
所述的C3-8环烷基、饱和或不饱和的3-8元杂环基可以进一步被1～2个Q3取代，
Q3选自卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，或卤素原子取代的C1-6烷氧基；
R5选自氢原子，卤素原子，羟基，氰基，硝基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰氧基，C1-6烷基酰胺基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰胺基，或卤素原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3、R4和R6分别独立的选自：氢原子，卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，或卤素原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R7选自氢原子，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，或卤素原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
L选自共价键，O，S(O)m，N(H)m，N(CH3)，或C(O)；
n选自1，2，或3；
m选自0，1，或2。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，R1选自未被取代或被1～2个Q1取代的以下基团：
C1-4烷基，C3-4烯基，C3-4炔基，6-10元饱和并环C0-4烷基，7-10元饱和螺环C0-4烷基，或7-10元桥环C0-4烷基，且所述并环、螺环、桥环中的碳原子可以被1～3个O、S(O)m、N(H)m、N(CH3)、C(O)替换，
Q1选自卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基，或C3-6环烷基；
R2选自氢原子，或未被取代或被1～2个Q2取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基，
Q2选自卤素原子，羟基，氨基，氰基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基，C3-6环烷基，或饱和或不饱和的5-8元杂环基，
所述的C3-6环烷基、饱和或不饱和的5-8元杂环基可以进一步被1～2个Q3取代，
Q3选自卤素原子，羟基，氨基，氰基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基，或卤素原子取代的C1-4烷氧基；
R5选自卤素原子，氰基，硝基，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基，或卤素原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R3、R4和R6分别独立的选自：氢原子，卤素原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，或卤素原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R7选自氢原子，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基亚磺酰基，或卤素原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；
L选自：共价键，O，S(O)m，或N(H)m；
n选自1，2，或3；
m选自0，1，或2。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，R1选自：未被取代或被1～2个Q1取代的C1-4烷基，
Figure FSA00000599260800021
Figure FSA00000599260800031
且环上的碳原子可以被1～3个O、S(O)m、N(H)m、N(CH3)、C(O)替换，
p选自0，1，或2，
Q1选自卤素原子，羟基，氨基，羧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，或C3-6环烷基；
R2选自未被取代或被1～2个Q2取代的C1-4烷基，
Q2选自卤素原子，羟基，氨基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基，C3-6环烷基，或饱和或不饱和的5-8元杂环基，
所述C3-6环烷基、饱和或不饱和的5-8元杂环基可以进一步被1～2个Q3取代，
Q3选自：卤素原子，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基，或卤素原子取代的C1-4烷氧基；
R5选自氟原子，氯原子，溴原子，C1-4烷基，C2-3烯基，C2-3炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷基羰氧基，C1-4烷基酰胺基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷基磺酰胺基，或卤素原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R3、R4和R6分别独立的选自：氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，二(甲基)胺基，或二(乙基)胺基；
R7选自羟基，C1-4烷氧基，或卤素原子取代的C1-4烷氧基；
L选自共价键，O，S(O)m，或N(H)m；
n选自1，2，或3；
m选自0，1，或2。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，R1选自：未被取代或被1～2个Q1取代的甲基，乙基，
Figure FSA00000599260800041
p选自0，1，或2，
Q1选自卤素原子，氨基，C1-4烷基，C1-4烷基胺基，或二(C1-4烷基)胺基；
R2选自未被取代或被1～2个Q2取代的甲基、乙基，
Q2选自：
(1)卤素原子，羟基，氨基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，乙酰氧基，乙酰胺基，甲基磺酰基，或甲基磺酰胺基，
(2)未被取代或进一步被1～2个Q3取代的环丙基，环戊基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯烷基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，吡啶基，吡嗪基，或嘧啶基，
Q3选自卤素原子，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，乙酰氧基，乙酰胺基，甲基磺酰基，甲基磺酰胺基，或卤素原子取代的C1-4烷氧基；
R5选自氟原子，氯原子，溴原子，甲基，乙基，乙烯基，乙炔基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，乙酰氧基，乙酰胺基，甲基磺酰基，或甲基磺酰胺基；
R3、R4和R6分别独立的选自氢原子，氟原子，溴原子，甲基，甲氧基，三氟甲氧基，或二(甲基)胺基；
R7选自羟基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，或卤素原子取代的甲氧基、乙氧基、异丙氧基；
L选自共价键，O，S(O)m，或N(H)m；
n选自1，2，或3；
m选自0，1，或2。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，R1选自：甲基，乙基，
Figure FSA00000599260800051
Figure FSA00000599260800052
R2选自未被取代或被1～2个Q2取代的甲基、乙基，
Q2选自：
(1)二(C1-4烷基)胺基，
(2)未被取代或进一步被1～2个Q3取代的哌啶基，哌嗪基，吗啉基，或吡咯烷基，
Q3选自卤素原子，羟基、氨基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基胺基，二(C1-4烷基)胺基，或卤素原子取代的C1-4烷氧基；
R5选自氟原子，氯原子，或溴原子；
R3、R4和R6分别独立的选自：氢原子，或氟原子；
R7选自羟基，甲氧基，乙氧基，或异丙氧基；
L选自共价键，O，S(O)m，或N(H)m；
n选自1，2，或3；
m选自0，1，或2。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，R1选自：甲基，乙基，
Figure FSA00000599260800061
Figure FSA00000599260800062
R2选自：未被取代或被1～2个Q2取代的甲基、乙基，
Q2选自：
(1)二(甲基)胺基，或二(乙基)胺基，
(2)未被取代或进一步被1～2个Q3取代的哌啶基，哌嗪基，或吗啉基，
Q3选自：氟原子、氯原子、羟基、氨基、甲氧基、二(甲基)胺基，或三氟甲氧基取代；
R5选自：氟原子，或氯原子；
R3、R4和R6分别独立的选自氢原子；
R7选自羟基，甲氧基，乙氧基，或异丙氧基；
L选自共价键，O，S(O)m，或N(H)m；
n选自：1，2，或3；
m选自：0，1，或2。
7.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中化合物选自：
Figure FSA00000599260800063
Figure FSA00000599260800071
8.含有权利要求1～7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
9.如权利要求1～7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于治疗过度增生疾病和慢性阻塞性肺病的药物中的用途，其中的过度增生疾病包括癌症和非癌性疾病，所述癌症选自：脑瘤；肺癌；非小细胞性肺癌；鳞状上皮细胞；膀胱癌；胃癌；卵巢癌；腹膜癌；胰腺癌；乳腺癌；头颈癌；子宫颈癌；子宫内膜癌；结直肠癌；肝癌；肾癌；食管腺癌；食管鳞状细胞癌；实体瘤；非霍奇金淋巴瘤；中枢神经系统肿瘤，选自神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤；前列腺癌或甲状腺癌；非癌性疾病，选自皮肤或前列腺的良性增生。
10.含有权利要求1～7任一项所述的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，还包含选自抗肿瘤剂和免疫抑制剂的第二治疗剂，所述第二治疗剂选自抗代谢物，包括卡培他滨、吉西他滨；生长因子抑制剂，包括吉非替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、伊马替尼；抗体，包括赫赛汀、贝伐单抗；有丝分裂抑制剂，包括紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星；抗肿瘤激素类，包括来曲唑、他莫西芬、氟维司群；烷化剂类，包括环磷酰胺、卡莫司汀；金属铂类，包括卡铂、顺铂、奥沙利铂；拓扑异构酶抑制剂，包括拓扑特肯；免疫抑制类，包括依维莫司。
CN201110329226.2A 2010-10-19 2011-10-17 苯胺取代的喹唑啉衍生物 Active CN102452989B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110329226.2A CN102452989B (zh) 2010-10-19 2011-10-17 苯胺取代的喹唑啉衍生物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010510471.9 2010-10-19
CN201010510471 2010-10-19
CN201110329226.2A CN102452989B (zh) 2010-10-19 2011-10-17 苯胺取代的喹唑啉衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102452989A true CN102452989A (zh) 2012-05-16
CN102452989B CN102452989B (zh) 2014-10-22

Family

ID=46036717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110329226.2A Active CN102452989B (zh) 2010-10-19 2011-10-17 苯胺取代的喹唑啉衍生物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102452989B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2612860A1 (en) * 2010-08-30 2013-07-10 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Quinazoline derivatives substituted by aniline, preparation method and use thereof
CN111773225A (zh) * 2019-04-04 2020-10-16 山东轩竹医药科技有限公司 Kras及其突变体表达抑制剂
US11034672B1 (en) 2018-09-25 2021-06-15 Black Diamond Therapeutics, Inc. Tyrosine kinase inhibitor compositions, methods of making and methods of use

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020077330A1 (en) * 2000-08-26 2002-06-20 Frank Himmelsbach Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US20040044014A1 (en) * 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
WO2007054550A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
US20080056990A1 (en) * 2005-09-06 2008-03-06 T.K. Signal Ltd. Polyalkylene glycol derivatives of inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase
US20100190977A1 (en) * 2004-05-06 2010-07-29 Pfizer Inc. 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020077330A1 (en) * 2000-08-26 2002-06-20 Frank Himmelsbach Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US20040044014A1 (en) * 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
US20100190977A1 (en) * 2004-05-06 2010-07-29 Pfizer Inc. 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
US20080056990A1 (en) * 2005-09-06 2008-03-06 T.K. Signal Ltd. Polyalkylene glycol derivatives of inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase
WO2007054550A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2612860A1 (en) * 2010-08-30 2013-07-10 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Quinazoline derivatives substituted by aniline, preparation method and use thereof
EP2612860A4 (en) * 2010-08-30 2014-03-05 Xuanzhu Pharma Co Ltd ANILINE-SUBSTITUTED QUINAZOLINE DERIVATIVES, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF
US9730934B2 (en) 2010-08-30 2017-08-15 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Quinazoline derivatives substituted by aniline, preparation method and use thereof
US10507209B2 (en) 2010-08-30 2019-12-17 Xuanzhu Pharma Co, Ltd. Quinazoline derivatives substituted by aniline, preparation method and use thereof
US11034672B1 (en) 2018-09-25 2021-06-15 Black Diamond Therapeutics, Inc. Tyrosine kinase inhibitor compositions, methods of making and methods of use
CN111773225A (zh) * 2019-04-04 2020-10-16 山东轩竹医药科技有限公司 Kras及其突变体表达抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN102452989B (zh) 2014-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103347876B (zh) 苯胺取代的喹唑啉衍生物及其制备方法与应用
CN102382065B (zh) 苯胺取代的喹唑啉衍生物
JP5859118B2 (ja) チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体、その調製方法及びその使用
CN102482277B (zh) 表皮生长因子受体抑制剂及治疗障碍的方法
JP2013536253A5 (zh)
ES2339174T3 (es) N-(aril- o heteroaril)-pirazo(1,5-a)pirimidinas 3-sustituidas como inhibidores de cinasa.
CN102838600A (zh) 苯基喹唑啉类PI3Kδ抑制剂
CN104926788A (zh) 取代哌啶类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用
CN103965174A (zh) 含有锌结合基的喹唑啉基egfr酪氨酸激酶抑制剂
CN102452989B (zh) 苯胺取代的喹唑啉衍生物
CN110498804A (zh) 喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂的新用途
CN103965119B (zh) 含有锌结合基的不可逆egfr酪氨酸激酶抑制剂
CN103965175A (zh) 4-(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法及应用
CN1854130A (zh) 新的喹唑啉衍生物、及其制法和药物组合物与用途
CN106831707B (zh) 作为c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物及其医疗用途
CN108456214A (zh) 含噁唑或咪唑结构的喹唑啉类化合物及其应用
CN103896860B (zh) 含有锌结合基的不可逆egfr抑制剂
CN101696183B (zh) (z)-2-苯基-3-(吡咯-2-基)-丙烯腈衍生物及其盐、组合物以及制备方法和用途
CN103509024A (zh) 嘧啶并苯并氮杂卓类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用
CN103626761A (zh) 苯并吡啶氮杂卓类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220601

Address after: 050035 Beijing Tianjin Hebei Collaborative Innovation Demonstration Park, No. 769 Taihang street, high tech Zone, Shijiazhuang, Hebei 203c507

Patentee after: Xuanzhu Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: Tianchen Avenue in Ji'nan high tech Development Zone of Shandong province 250101 City No. 2518 block A

Patentee before: XUANZHU PHARMA Co.,Ltd.