CN101003513A - 喹唑啉类化合物或其可药用盐和其制备方法与药物用途 - Google Patents
喹唑啉类化合物或其可药用盐和其制备方法与药物用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101003513A CN101003513A CN 200610001544 CN200610001544A CN101003513A CN 101003513 A CN101003513 A CN 101003513A CN 200610001544 CN200610001544 CN 200610001544 CN 200610001544 A CN200610001544 A CN 200610001544A CN 101003513 A CN101003513 A CN 101003513A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- acceptable salt
- pharmaceutically acceptable
- group
- quinazoline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及通式为(I)的喹唑啉类化合物或其可药用盐，式中R1、Q1、Q2、m、n如正文所述；其制备方法以及含有效剂量的通式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物。通式为(I)的化合物或其盐可以抑制细胞表面的表皮生长因子受体蛋白质而治疗如癌症等细胞增生类疾病。
Description
技术领域
本发明涉及通式为(I)的喹唑啉类化合物或其可药用盐，和其制备方法以及该化合物单独或和其他药物联合使用在治疗细胞增生类疾病(如癌症)中的应用。
背景技术
现在，对于细胞增生类疾病(如牛皮癣和癌症)的治疗主要是使用能抑制DNA合成的化合物。通常来讲，这些化合物对细胞都是有很大毒性的。除了抑制DNA合成，从其他机理开发抗-增生剂并具有更高的选择性显得非常必要。
近年来，通过研究发现，如果一个细胞其部分DNA的功能转化成了致癌基因，则该细胞将具有致癌性，如一个基因活化后将导致恶性肿瘤细胞的生成。几种此类致癌基因将促进一种多肽的生成，而这种多肽是生长因子的受体。这些生长因子受体联合体然后会导致细胞增生的增加。如我们所知，这些生长因子受体是酪氨酸激酶。
受体酪氨酸激酶在生化信息的转运过程中非常重要，而这些信息能启动细胞复制。根据连接到不同受体酪氨酸激酶的生长因子的种类可以划分为不同类型的受体酪氨酸激酶，其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶是其中一种。目前在人类许多癌症(如乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、直肠癌、白血病等)中都发现了表皮生长因子受体酪氨酸激酶，另外研究也发现，在正常细胞中表皮生长因子受体酪氨酸激酶行为很少发现，而在恶性细胞中其行为可经常检测到(Hunter.Cell.1987.50.823)。最近研究也表明，在人类许多癌(如乳腺癌、脑癌、胃癌等)中表皮生长因子受体的酪氨酸激酶活性被过度表达了。因此，基于此机理，开发具有更高选择性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂有很好的价值和发展前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一类喹唑啉类化合物或其可药用盐；本发明的另一目的在于提供一种制备喹唑啉类化合物或其可药用盐的方法；本发明的又一目的在于提供该类喹唑啉类化合物或其可药用盐单独或和其他药物联合使用在治疗细胞增生类疾病(如癌症)中的应用。
本发明的目的是由以下技术方案来达到的，本发明涉及通式为(I)的喹唑啉类化合物或其可药用盐。
式中，
Q1-(CH2)n-O-可以在喹唑啉环的5、6、7或8位取代，其中n＝1、2、3、或4，Q1结构式如杂环(II)或杂环(III)所示：
其中R2选自氢或1-4个碳原子的直链或支链烷基或3-6个碳原子的环烷基；
Q2选自被取代或没被取代的芳基或杂环芳基，取代基团的个数为1、2或3个；取代基团选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基或者杂芳氧基，其中芳基或者杂芳基也可以被氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基或者烷氧基所取代；
R1选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基-亚烃基-烷氧基、氨基烷基、氨基烷氧基或者杂环-亚烃基-烷氧基；
(R1)m可以在喹唑啉环的5、6、7或8位取代，m＝1、2或3；L选自O或NR5，其中R5选自氢或1-4个碳原子的直链或支链烷基或3-6个碳原子的环烷基。
根据本发明通式为(I)的化合物或其可药用盐，其中(R1)m可以在喹唑啉环的5、6、7或8位取代，优选在6、7位取代，m＝1、2或3，优选m＝1；R1选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基-亚烃基-烷氧基、氨基烷基、氨基烷氧基或杂环-亚烃基-烷氧基，优选烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基-亚烃基-烷氧基或者氨基烷氧基，更优选烷氧基。
本发明通式为(I)的化合物或其可药用盐中，其中Q1-(CH2)n-O-可以在喹唑啉环的5、6、7或8位取代，优选在6、7位取代；Q1选自杂环(II)，其中R2选自氢或1-4个碳原子的直链或支链烷基或3-6个碳原子环烷基，优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，更优选1-4个碳原子的直链烷基。
再者，本发明上述通式为(I)的化合物或其可药用盐中，其中Q1选自杂环(II)，在杂环(II)化合物中，带*碳原子为手性碳原子，其构型以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
本发明进一步涉及上述通式为(I)的化合物或其可药用盐，其中Q1-(CH2)n-O-可以在喹唑啉环的5、6、7或8位取代，优选在6、7位取代；Q1为杂环(III)化合物，在杂环(III)化合物中，带*碳原子为手性碳原子，其构型以(S，S)或(R，R)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
本发明上述通式为(I)的化合物或其可药用盐中，Q2还可以选自被取代或没被取代的芳基或杂环芳基，优选被取代的芳基；取代基团的个数为1、2或3个，优选1或2个。取代基团选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基或者杂芳氧基，其中芳基、杂芳基也可以被氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基或者烷氧基所取代。
本发明通式为(I)的化合物或其可药用盐中，L可以为NR5，R5选自氢或1-4个碳原子的直链或支链烷基或3-6个碳原子的环烷基，优选氢或1-4个碳原子的直链烷基。
另外，上述通式为(I)的化合物可以和酸成盐，所用的酸选自有机酸或无机酸。所述的机酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸和对甲苯磺酸；无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸，优选盐酸。
本发明通式为(I)的典型化合物包括：
4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’S)-(N-甲基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉
4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’R)-(N-甲基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉
4-(3’-乙炔基-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’S)-(N-甲基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉
4-(3’-乙炔基-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’R)-(N-甲基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉
4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-{2-[(1S，4S)-2-氧-5-氮双环[2.2.1]庚基-5-]乙氧基}喹唑啉
4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-{2-[(1R，4R)-2-氧-5-氮双环[2.2.1]庚基-5-]乙氧基}喹唑啉
4-(3’-乙炔基-苯胺基)-7-甲氧基-6-{2-[(1S，4S)-2-氧-5-氮双环[2.2.1]庚基-5-]乙氧基}喹唑啉
4-(3’-乙炔基-苯胺基)-7-甲氧基-6-{2-[(1R，4R)-2-氧-5-氮双环[2.2.1]庚基-5-]乙氧基}喹唑啉
4-(4’-溴-2’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’R)-(N-甲基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉
4-(4’-溴-2’-氟-苯胺基)-6-甲氧基-7-[(2’R)-(N-甲基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉。
本发明的又一目的是由以下技术方案达到的，本发明提供制备通式(I)化合物或其可药用盐的方法，包括以下步骤：
1)化合物(IV)和(V)在碱性条件下缩合反应得化合物(VI)；
2)化合物(VI)在酸性条件或氢解脱去氨基保护基团得到化合物(VII)；
3)化合物(VII)和R2-X在碱性条件反应得到通式(I)化合物，其中Q1为化合物(II)；
其中R3指氨基保护基团，包括但并非限定为叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基、丙酰基，优选叔丁氧羰基和苄氧羰基；Z指易离去基团；X指易离去基团，优选卤素原子，如氯、溴、碘原子。
可药用盐可以将化合物(I)和合适的酸混合用传统的方法制备，如冻干或析晶。
在化合物(VI)的制备中，所用的碱选自有机碱(如吡啶、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、三乙胺、二异丙基乙胺等)或无机碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)，优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾；所用的溶剂选自四氢呋喃、二甲亚砜、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等，优选N，N-二甲基甲酰胺；反应温度控制在0-100℃，优选20-80℃。
在化合物(VII)的制备中，所用的酸选自有机酸(如三氟乙酸、三氯乙酸、醋酸等)或无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸等)，优选三氟乙酸。
在化合物(I)的制备中，为避免季铵盐的产生，应将R2-X的摩尔用量控制在相当或低于化合物(VII)的用量，所用的碱选自有机碱(如吡啶、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、三乙胺、二异丙基乙胺等)或无机碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)，优选吡啶和三乙胺。
本发明的又一目的是由以下技术方案进一步达到的，在制备通式(I)化合物或其可药用盐中，其特点是当化合物(II)中R2指甲基时也可以用其他甲基化方法，如甲醛还原法，甲醛、甲酸甲基化法。
本发明还涉及在制备通式(I)化合物或其可药用盐的方法，包括以下步骤：
1)将化合物(VIII)水解得到化合物(X)；
2)将化合物(X)和化合物(III)脱水反应得化合物(I)，其中Q1指化合物(III)；
其中其中R4指酰基，包括但并非限定以下种类：乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、对甲苯甲酰基；优选苯甲酰基。
在化合物(X)和化合物(III)脱水反应制备化合物(I)的过程中，所用脱水剂选自三苯基磷和偶氮二羧酸二乙酯组成的混合物或三苯基磷和偶氮二羧酸二异丙酯组成的混合物等，优选三苯基磷和偶氮二羧酸二乙酯组成的混合物。
本发明还提供本发明所述的化合物或其可药用盐在制备酪氨酸激酶抑制剂中的应用，特别是在制备治疗细胞增生疾病中的应用。所述的细胞增生疾病包括癌症。
换言之，本发明提供该类喹唑啉类化合物或其可药用盐单独或和其他药物联合使用在治疗增生类疾病(如癌症)中的应用。能和本发明所提供的化合物或其可药用盐联合使用的抗肿瘤剂包括但并非限定至少一种以下种类：有丝分裂抑制剂(如长春碱、长春地辛和长春瑞宾)；微管蛋白分解抑制剂(如泰素)；烷基化试剂(如顺铂、卡铂和环磷酰胺)；抗代谢物(如5-氟尿嘧啶、替加氟、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；可插入抗生素(如阿雷素、丝裂霉素和争光霉素)；酶(如天门冬氨酶)；拓扑异构酶抑制剂(如依托伯苷和喜树碱)；生物反应调节剂(如干扰素)。
本发明进一步涉及一种含有药物有效剂量的如本发明所述的化合物或其可药用盐和药学上可接受的载体的药物组合物。该组合物由有效量的通式为(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学可接受的稀释剂或载体组成。
本发明所提供的药物组合物可以以口服(如片剂或胶囊)或非肠道注射无菌溶液(包括静脉注射、皮下注射、肌内注射、血管内注射或输液)或局部(如油膏)或直肠(如栓剂)等方式给药。
本发明所得通式为(I)化合物或其可药用盐，其给药日用量控制在1-250mg/kg，优选1-100mg/kg，其中“mg”表示药物组合物中活性组分的重量单位，“kg”表示人体的重量。当然，如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多中因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的性别、病人的饮食、给药的时间、给药的方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物(I)的日用量或可药用盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
另外，本发明所得化合物：4-(3’-乙炔基-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’S)-(N-甲基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉(编号：化合物2)、4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’R)-(N-甲基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉(编号：化合物3)、4-(3’-乙炔基-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’R)-(N-甲基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉(编号：化合物4)和4-(3’-乙炔基-苯胺基)-7-甲氧基-6-{2-[(1R，4R)-2-氧-5-氮双环[2.2.1]庚基-5-]乙氧基}喹唑啉(编号：化合物8)对体外培养的人非小细胞肺癌A549细胞的增殖抑制作用以及对EGFR激酶活性的影响做了研究，并与Iressa(gefitinib)的作用进行了比较。(结果见表1、图1)
表1.lressa(gefitinib)衍生物对肺癌A549细胞增殖的抑制
| 药物对A549细胞生长的抑制率(％) | IC50 | |||||
| 12(ug/ml) | 6(ug/ml) | 3(ug/ml) | 1.5(ug/ml | 0.75(ug/ml) | ||
| 化合物2 | 100 | 100 | 93 | 8 | 6 | 5.6 |
| 化合物3 | 100 | 100 | 91 | 4.6 | 0 | 5.5 |
| 化合物4 | 100 | 100 | 100 | 83 | 11 | 2.9 |
| 化合物8 | 99 | 100 | 82 | 28 | 0 | 4.6 |
| Iressa | 100 | 100 | 68 | 0 | 0 | 6.3 |
结论：通过评价对体外培养的人非小细胞肺癌A549细胞的增殖抑制作用，本发明所得化合物2、化合物3、化合物4和化合物8的作用比对照药物Iressa强；分析对EGFR激酶活性的抑制作用，发现化合物8对EGFR的抑制作用比Iressa略强。
附图说明
图1：Iressa系列化合物对EGFR受体的抑制作用。
图2：HH-IR-4，Tarceva对人表皮癌A431裸小鼠移植瘤的疗效。
图3：HH-IR-4，Tarceva对荷瘤裸小鼠体重的影响。
图4：HH-IR-4，Tarceva对人表皮癌A431裸小鼠移植瘤的疗效.肿瘤照片。
图5：Beagle口服给予20mg/kg TARCEVA或HH-IR-4盐酸盐后的平均血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明，给出下述制备实例。但本发明的范围并非限定于此。
实施例一
4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’S)-(N-甲基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉的制备
将4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’S)-(N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉(1.32克2.7mmol)投入到反应瓶中，冰浴下加入二氯甲烷(8ml)和三氟乙酸(8ml)，保温反应1小时，减压浓缩除去溶剂，将残余液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，析出黄色固体，过滤，干燥得4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’S)-(氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉。
A)将4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’S)-(氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉(1.0克)、乙醇(10ml)、甲醛(11.4mmol)、1-2滴醋酸加入到反应瓶中，冰浴条件下加入氰基硼氢化钠(202毫克3.2mmol)，搅拌过夜。减压浓缩除去溶剂，用饱和碳酸钾调PH至碱性，用二氯甲烷提取，干燥，过滤，柱层析得4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’S)-(N-甲基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉。[MS：403(M+1)，405(M+3)]
B)将4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’S)-(氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉(1.1mmol)、37-40％的甲醛(2ml)和甲酸(1ml)投入到反应瓶中，于100℃反应3小时。冷却，用饱和碳酸钾溶液调PH＝9，二氯甲烷提取，干燥，过滤，柱层析纯化得4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’S)-(N-甲基氮杂环丁烷基)甲氧基]喹唑啉。[MS：403(M+1)，405(M+3)]
1.中间体4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’S)-(N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉的制备
将4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(制备方法参考WO96/33980实施例1，5克)、(S)-N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-甲醇甲磺酸酯(5克)、碳酸钾(15克)和DMF(300ml)投入到反应瓶中，加热至80℃反应2小时。过滤，减压浓缩，残余物柱层析纯化得标题化合物。
2.中间体(S)-N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-甲醇甲磺酸酯的制备
将L-天门冬氨酸(133.1克 1mmol)和异丙醇(700ml)投入到反应瓶中，搅拌下向反应液中滴加氯化亚砜(500毫升6.84mmol)，约1小时滴完后将反应液加热至回流反应7小时。将反应液浓缩至原体积的1/4，加入叔丁基甲醚(800ml)，搅拌析晶，过滤，固体用叔丁基甲醚(300ml)洗涤，干燥，得L-天门冬氨酸二异丙酯盐酸盐。
在氮气保护下，将L-天门冬氨酸二异丙酯盐酸盐(76.2克 0.3mmol)加入到甲苯(400ml)和三甲基氯硅烷(32.7克 0.3mmol)组成的混合液中，冷却至5-10℃，滴加三乙胺(63.8克 0.63mmol)，滴完后自然升至室温反应1小时。过滤，滤饼用甲苯(200ml)洗涤，合并滤液，冷却至5-10℃，氮气保护下滴加2M叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液(180ml 0.36mmol)，滴完后升至30℃继续反应3小时。将反应液冷却至5℃，用10％硫酸调PH＝1，分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩干，柱层析纯化，得黄色油状物即异丙基(2S)-4-氧-2-氮杂环丁烷基羧酸酯。
在氮气保护下将异丙基(2S)-4-氧-2-氮杂环丁烷基羧酸酯(5.0克、31.8mmol)、氯化镁(4.54克47.8mmol)和四氢呋喃(50ml)投入到反应瓶中，冷却至5-15℃，加入2M的叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液(15.9ml)，保温搅拌2小时。向反应液中加入四氢锂铝(1.81克47.8mmol)和四氢呋喃(10ml)组成的混合液，加完后，将反应液加热至回流反应6小时。反应结束后将反应液冷却至5℃，加入水(100ml)，搅拌30分钟，得到(S)-氮杂环丁烷基-2-甲醇溶液。用10％硫酸调PH＝10，加入碳酸氢钠(3.37克31.8mmol)和二叔丁基二碳酸酯(7.63克35.0mmol)，室温反应14小时。调反应液PH＝7，用乙酸乙酯提取，干燥，过滤，浓缩柱层析得油状物(S)-N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-甲醇。
将(S)-N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-甲醇(5克 26.7mmol)、二氯甲烷(100毫升)、三乙胺(5.4克 53mmol)投入到反应瓶中，冰浴下滴加甲烷磺酰氯(3.1克 26.7mmol)，然后于室温反应3小时，加入水(100ml)，分层，有机层干燥，过滤，浓缩干柱层析得标题化合物(S)-N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-甲醇甲磺酸酯。
实施例二
4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’R)-(N-甲基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉的制备
制备方法同实施例一，不同之处在于将4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’S)-(N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉改为4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’R)-(N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉。4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’S)-(N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉的制备
制备方法同实施例一中步骤1，不同之处在于将(S)-N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-甲醇甲磺酸酯改为(R)-N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-甲醇甲磺酸酯。(R)-N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-甲醇甲磺酸酯的制备
制备方法同实施例一中步骤2，不同之处在于将L-天门冬氨酸改为D-天门冬氨酸。
实施例三
4-(4’-溴-2’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’R)-(N-甲基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉的制备
制备方法同实施例一，不同之处在于将4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’S)-(N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉改为4-(4’-溴-2’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’R)-(N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉。
实施例四
4-(3’-乙炔基-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’S)-(N-甲基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉的制备
制备方法同实施例一，不同之处在于将4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’S)-(N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉改为4-(3’-乙炔基-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’S)-(N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉。
1.中间体4-(3’-乙炔基-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’S)-(N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉的制备
制备方法同实施例一中步骤1，不同之处在于将4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉改为4-(3’-乙炔基-苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉。
2.中间体4-(3’-乙炔基-苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉的制备。
将6-乙酰氧基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉(制备方法参考WO96/33980实施例115克)、氯化亚砜(215ml)和DMF(4.3ml)投入到反应瓶中，与90℃反应4小时。冷却，减压浓缩除去氯化亚砜，得6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐。
将上述盐酸盐、3-乙炔基苯胺(8.3克)和异丙醇(420ml)投入到反应瓶中，于90℃反应5小时，冷却，过滤，固体用异丙醇、甲醇洗涤，干燥得4-(3’-乙炔基-苯胺基)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉。
将4-(3’-乙炔基-苯胺基)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉(13.2克)、浓氨水(30％7.5ml)和甲醇(520ml)投入到反应瓶中，室温搅拌过夜，然后回流反应2小时，过滤，干燥得标题化合物4-(3’-乙炔基-苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉。
实施例五
4-(3’-乙炔基-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’R)-(N-甲基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉的制备
制备方法同实施例一，不同之处在于将4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’S)-(N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉改为4-(3’-乙炔基-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’R)-(N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉。
实施例六
4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-{2-[(1S，4S)-2-氧-5-氮双环[2.2.1]庚基-5-]乙氧基}喹唑啉的制备
将(1S，4S)-2-氧-5-氮双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(0.80克5.88mmol)、碳酸钾(1.62克 11.76mmol)和二氯甲烷(50ml)混合，室温搅拌过夜。过滤，滤液中加入6-(羟基亚乙氧基)-7-甲氧基-4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)喹唑啉(0.8克2.38mmol)、三苯基磷(1.37克5.23mmol)、分子筛(3.0克)，室温下搅拌1小时，冰水冷却，滴加DEAD试剂(2.37ml 5.23mmol)，加完后室温搅拌过夜，加入二叔丁基二碳酸酯(1.0克4.55mmol)，再搅拌1小时，所得混合物浓缩，柱层析得标题化合物。
1.(1S，4S)-2-氧-5-氮双环[2.2.1]庚烷盐酸盐的制备
将甲醇(250ml)加入到反应瓶中，冰浴冷却至0℃，向其中滴加氯化亚砜(60ml)，控制滴加速度使内温在0-10℃之间，滴完后于室温反应2小时。将L-羟脯氨酸(26.2克0.2mol)加入到反应体系中，搅拌过夜。所得反应液浓缩，加入乙醚，冷却析晶，过滤，干燥得L-羟脯氨酸甲酯盐酸盐。
将L-羟脯氨酸甲酯盐酸盐(18.2克0.1mol)加入到饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和二氧六环(100ml)的混合液中，冷却至0℃，加入二叔丁基二碳酸酯(22.0克0.1mol)，室温搅拌过夜。所得溶液浓缩，乙酸乙酯(3×50ml)萃取，有机相干燥，浓缩干得N-叔丁氧羰基-L-羟脯氨酸甲酯。
将N-叔丁氧羰基-L-羟脯氨酸甲酯(22.7克92mmol)和二氧六环(80ml)投入到反应瓶中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(7.6克0.2mol)，搅拌下滴加甲醇(24ml)，室温搅拌过夜。加入水(60ml)，所得溶液浓缩，用乙酸乙酯(3×50ml)提取，合并有机层，干燥，浓缩干得N-叔丁氧羰基-L-羟脯氨甲醇。
将N-叔丁氧羰基-L-羟脯氨甲醇(4.94克22.7mmol)溶于吡啶(90ml)中，冷却至-10℃，滴加苯甲酰氯(3.19克22.7mmol)，产生白色沉淀，自然升至室温反应过夜。滴加甲磺酰氯(2.58克22.7mmol)，室温反应至无原料，加入水(60ml)，用乙酸乙酯(3×50ml)提取，干燥，浓缩柱层析纯化得4-甲磺酰基-N-叔丁氧羰基-L-羟脯氨醇苯甲酸酯。
将4-甲磺酰基-N-叔丁氧羰基-L-羟脯氨醇苯甲酸酯(7.19克、18mmol)和甲醇(300ml)投入到反应瓶中，搅拌下滴加乙醇钠溶液(0.5N 50ml)，反应完全后加入水(60ml)，用乙酸乙酯(3×50ml)提取，有机层干燥浓缩，柱层析得固体(1S，4S)-2-氧-5-N-叔丁氧羰基双环[2.2.1]庚烷。
将(1S，4S)-2-氧-5-N-叔丁氧羰基双环[2.2.1]庚烷(1.66克8.3mmol)和二氯甲烷(20ml)投入到反应瓶中，通入干燥盐酸气反应3小时，加入乙醚(40ml)，析出白色固体(1S，4S)-2-氧-5-氮双环[2.2.1]庚烷盐酸盐。
2.中间体6-(羟基亚乙氧基)-7-甲氧基-4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)喹唑啉的制备
将6-羟基-7-甲氧基-4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)喹唑啉(3.2克 10mmol)、2-溴乙醇苯甲酸酯(2.3克 10mmol)、碳酸钾(2.12 克20mmol)和DMF(50ml)投入到反应瓶中，于80℃反应3小时。冷却，过滤，滤液减压浓缩，残余液中加入水和氯仿各100毫升，分层，有机层水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥，过滤，浓缩干得油状物6-(2-苯甲酰氧基乙氧基)-7-甲氧基-4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)喹唑啉。。
将6-(2-苯甲酰氧基乙氧基)-7-甲氧基-4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)喹唑啉(4.2克9mmol)、甲醇钠(0.81克 15mmol)和甲醇(50ml)投入到反应瓶中，回流反应1.5小时。冷却，用10％盐酸调PH＝8，减压浓缩除去甲醇，加入水和氯仿各100毫升，分层，有机层依次用水(5ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥，过滤，浓缩柱层析纯化得标题化合物。
实施例七
4-(3’-乙炔基-苯胺基)-7-甲氧基-6-{2-[(1S，4S)-2-氧-5-氮双环[2.2.1]庚基-5-]乙氧基}喹唑啉的制备
制备方法同实施例五，不同之处在于将6-(羟基亚乙氧基)-7-甲氧基-4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)喹唑啉改为6-(羟基亚乙氧基)-7-甲氧基-4-(3’-乙炔基-苯胺基)喹唑啉。
实施例八
4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-{2-[(1R，4R)-2-氧-5-氮双环[2.2.1]庚基-5-]乙氧基}喹唑啉的制备
制备方法同实施例五，不同之处在于将(1S，4S)-2-氧-5-氮双环[2.2.1]庚烷盐酸盐改为(1R，4R)-2-氧-5-氮双环[2.2.1]庚烷盐酸盐
(1R，4R)-2-氧-5-氮双环[2.2.1]庚烷盐酸盐
将酸酐(81.6g)、乙酸(240ml)混合加热至50℃，加入L-羟脯氨酸(20g0.15mol)，加热至回流5.5h。浓缩溶液，所得浓缩液加入HCl(2N 280ml)，搅拌下回流3h，冷却加入5g活性炭回流15min，硅藻土过滤。滤液浓缩至60ml，静置，析出针状固体，过滤，固体烘干得针状晶体D-羟脯氨酸盐酸盐。
将甲醇(250毫升)加入到反应瓶中，冰浴冷却至0℃，向其中滴加氯化亚砜(60毫升)，控制滴加速度使内温在0-10℃之间，滴完后于室温反应2小时。将D-羟脯氨酸(26.2克0.2mol)加入到反应体系中，搅拌过夜。所得反应液浓缩，加入乙醚，冷却析晶，过滤，干燥得D-羟脯氨酸甲酯盐酸盐。
将D-羟脯氨酸甲酯盐酸盐(18.2克0.1mol)加入到饱和碳酸氢钠溶液(100毫升)和二氧六环(100毫升)的混合液中，冷却至0℃，加入二叔丁基二碳酸酯(22.0克0.1mol)，室温搅拌过夜。所得溶液浓缩，乙酸乙酯(3×50ml)萃取，有机相干燥，浓缩干得N-叔丁氧羰基-D-羟脯氨酸甲酯。
将N-叔丁氧羰基-D-羟脯氨酸甲酯(22.7克92mmol)和二氧六环(80ml)投入到反应瓶中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(7.6克0.2mol)，搅拌下滴加甲醇(24毫升)，室温搅拌过夜。加入水(60毫升)，所得溶液浓缩，用乙酸乙酯(3×50ml)提取，合并有机层，干燥，浓缩干得N-叔丁氧羰基-D-羟脯氨甲醇。
将N-叔丁氧羰基-D-羟脯氨醇(2.0g 9.2mmol)三苯基磷(2.66g 10mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中，冰盐浴冷却至0℃，滴加DEAD试剂，缓慢生温室温至室温，隔夜搅拌，加入水(100ml)，二氯甲烷(3×50ml)萃取，有机相干燥浓缩，柱层析得产物(1R，4R)-2-氧-5-N-叔丁氧羰基双环[2.2.1]庚烷。
将(1R，4R)-2-氧-5-N-叔丁氧羰基双环[2.2.1]庚烷(1.2克6mmol)和二氯甲烷(20毫升)投入到反应瓶中，通入干燥盐酸气反应3小时，加入乙醚(40毫升)，析出白色固体(1R，4R)-2-氧-5-氮双环[2.2.1]庚烷
实施例九
4-(3’-乙炔基-苯胺基)-7-甲氧基-6-{2-[(1R，4R)-2-氧-5-氮双环[2.2.1]庚基-5-]乙氧基}喹唑啉的制备
制备方法同实施例五。不同之处在于将6-(羟基亚乙氧基)-7-甲氧基-4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)喹唑啉改为6-(羟基亚乙氧基)-7-甲氧基-4-(3’-乙炔基-苯胺基)喹唑啉，将(1S，4S)-2-氧-5-氮双环[2.2.1]庚烷盐酸盐改为(1R，4R)-2-氧-5-氮双环[2.2.1]庚烷盐酸盐。
实施例十
4-(4’-溴-2’-氟-苯胺基)-6-甲氧基-7-[(2’R)-(N-甲基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉的制备
制备方法同实施例一，不同之处在于将4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’S)-(N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉改为4-(4’-溴-2’-氟-苯胺基)-6-甲氧基-7-[(2’R)-(N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉。[MS：(M+1)＝448]
4-(4’-溴-2’-氟-苯胺基)-6-甲氧基-7-[(2’R)-(N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉的制备
将香兰素(90克、0.59mol)、无水乙醇(400ml)、碳酸钾(81克、0.59mol)和溴化苄(114克、0.9mol)投入到反应瓶中，加热至回流反应过夜。冷却，过滤，滤液减压浓缩干，残余物用乙醇重结晶得4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛：116克。[mp：61-62℃]
将浓硝酸(200ml)投入到反应瓶中，冷却至0℃。向其中分批加入上步中间体(48克、0.198mol)，30分钟加完。然后于15℃保温反应30分钟，将反应液冲入到冰水中，析出固体，过滤干燥得4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲醛：52.8克。[mp：123℃，文献133℃]
将10％的高锰酸钾热溶液(400ml)缓慢滴加到上步中间体(43克、0.15mol)和丙酮(600ml)组成的溶液中，加完后继续反应40分钟。过滤除去不溶物，滤饼用热水洗涤，合并滤液，减压浓缩除去丙酮，用浓盐酸酸化，析出固体，过滤，水洗，干燥得粗品。用苯-乙醇重结晶得4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸：45.4克。[mp：163-165℃]
将上步中间体(24克、0.079mol)和氯化亚砜(180ml)投入到反应瓶中，加热至回流反应22小时。减压浓缩除去溶剂，用甲苯带二次充分浓缩干。将残余物中加入二氧六环(150ml)，通入氨气反应2小时，反应液中逐渐产生沉淀。过滤，固体依次用水、异丙醇洗涤，干燥得4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺：16克。[mp：188-190℃]
将上步中间体(16克、0.053mol)和冰醋酸(320ml)投入到反应瓶中，加热至90℃。于20分钟内加入铁粉(14.8克、0.265mol)，加完后继续反应45分钟，过滤，不溶物用热醋酸洗涤，合并滤液，冲入到10％盐酸(560ml)中，过滤，滤饼用热水洗涤，滤液冷却后用15％氢氧化钠调PH至碱性，析出晶体，过滤，异丙醇洗涤，干燥得4-苄氧基-5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺：9.7克。[mp：157-158℃]
将上步中间体(10克、0.04mol)、Gold’S试剂(7.4克、0.05mol)和二氧六环(100ml)投入到反应瓶中，加热至回流反应24小时。加入醋酸钠(3.02克、0.037mol)和醋酸(1.65ml、0.029mol)，继续加热反应3小时。减压浓缩除去溶剂，加入水，过滤，固体用水洗涤，干燥得粗品。粗品用乙酸重结晶得7-苄氧基-6-甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮：8.7克。
将上步中间体(2.82克、0.01mol)、氯化亚砜(40ml)和DMF(0.28ml)投入到反应瓶中，加热回流反应1小时。减压浓缩，用甲苯带二次得7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基-喹唑啉盐酸盐，直接用于下步投料。
将上步中间体[8.35克，27.8mmol]、4-溴-2-氟苯胺(5.65克、29.7mmol)和异丙醇(200ml)投入到反应瓶中，加热至回流反应4小时。过滤，固体用异丙醇和乙醚洗涤，干燥得7-苄氧基-4-(4’-溴-2’-氟-苯胺基)-6-甲氧基-喹唑啉盐酸盐：9.46克。
将上步中间体盐酸盐(9.4克、19.1mmol)和三氟乙酸(90ml)投入到反应瓶中，加热至回流反应50分钟。将反应液冷却，然后冲入到冰水中，析出固体，过滤。将固体用甲醇(70ml)溶解，溶液用浓氨水调PH＝9-10，减压浓缩至一半体积，析出固体，过滤，固体用水、乙醚洗涤，干燥得7-羟基-4-(4’-溴-2’-氟-苯胺基)-6-甲氧基-喹唑啉：5.66克。
将上步中间体(5.46克、15mmol)、碳酸钾(4.14克、30mmol)和DMF(50ml)投入到反应瓶中，室温搅拌10分钟，然后加入(R)-N-叔丁氧羰基氮杂环丁烷基-2-甲醇甲磺酸酯(4.6克、17.2mmol)，于95℃反应2小时。冷却后，将反应液冲入到冰水(200ml)中，过滤，固体用水洗，干燥得标题化合物。
实施例十一
处方：
HH-IR-4 100g
羧甲基淀粉 20g
0.5％羧甲基纤维素钠液 适量
硬脂酸镁 0.5g
1000片
常规湿性制粒，烘干，压片，检测包装。
实验例一
HH-IR-4(即：化合物4)对人表皮癌A431裸小鼠移植瘤的疗效
HH-IR-4：4-(3’-乙炔基-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’R)-(N-甲基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉。
1.实验动物：
动物来源：上海斯莱克实验动物有限责任公司
种属：BALB/cA-nude裸小鼠
合格证号：SCXK(沪)2004-0005
体重：15-18g
性别：♀
各组动物数：对照组9只，用药组5只
饲养环境：SPF级。
2.实验步骤：
动物经1周适应后，皮下接种人表皮癌A431细胞，待肿瘤生长100-200mm3后，将动物随机分组(d0)。给药剂量HH-IR-4，Tarceva均为12.5mg/kg，25mg/kg。口服给药。给药时间HH-IR-4，Tarceva均为d0-d20天，共21次。每周测2-3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2×a×b2。其中a、b分别表示长、宽。
3.结果：
HH-IR-4明显抑制人表皮癌A431裸小鼠移植瘤的生长，抑制作用具剂量依赖性；HH-IR-4疗效非常显著，25mg/kg给药时，T/C为6.5％，肿瘤几乎不生长，其疗效优于同剂量给药的Tarceva(T/C％为15.9％)。12.5mg/kg给药时，HH-IR-4和Tarceva的疗效相当。小鼠对HH-IR-4和Tarceva均能很好地耐受，没有明显的毒性反应。(具体结果见表2、图2、图3、图4)
表2.口服(p.o)HH-IR-4，Tarceva对人表皮癌A431裸小鼠移植瘤的疗效
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物数 | 去瘤后体重(克) | TVx±SD | RTVx±SD | T/C(％) | |||
| d0 | dn | d0 | dn | d0 | dn | ||||
| 对照TarcevaTarcevaHH-IR-4HH-IR-4 | 12.52512.525 | 95555 | 95555 | 15.516.115.515.016.2 | 17.317.816.118.017.1 | 123±21141±18137±25125±22140±25 | 1665±4431040±214300±170975±461121±44 | 13.8±3.77.3±1.12.2±1.37.7±3.00.9±0.3 | 52.9*15.9*55.8*6.5* |
d0：分笼给药时间；dn：第1次给药后21天。*P＜0.01vs对照
4.结论：
HH-IR-4明显抑制人表皮癌A431裸小鼠移植瘤的生长。HH-IR-4的疗效优于Tarceva。
实验例二
犬药代动力学研究
分别建立了测定Beagle犬血浆中TARCEVA及其类似物HH-IR-4浓度的HPLC-UV法，应用该法测定了Beagle犬口服给予两种化合物的盐酸盐后不同时刻血浆中的药物浓度，样品分别经液-液萃取(LLE)后进行色谱分离分析，测定血浆中两种化合物。
1.试验动物
健康成年Beagle犬8只，雌雄各半，5.2-7.7kg，由苏州西山中科实验动物有限公司提供，动物生产许可证号：SYXK(苏)2002-0032。
2.给药
TARCEVA(Erlotinib)盐酸盐，批号20050826；
HH-IR-4盐酸盐，批号20050826。
健康成年Beagle犬8只，雌雄各半(5.2-7.7kg)，平均分成两组。根据给药剂量称取一定量两种受试药物，分别装入空心胶囊中。禁食过夜后分别口服给予两种受试药物胶囊，给药剂量均20mg/kg，并于给药后分别灌胃给水50ml。
3.结果：
口服给药后HH-IR-4与TARCEVA血药浓度-时间曲线如图5。
4.药代动力学参数
采用DAS2.0软件对Beagle犬口服两种化合物后药物在体内的药代动力学行为进行房室模型拟合，并计算主要药代动力学参数，其中Cmax、tmax采用实测值，同时比较两种化合物的药代动力学行为。
经房室模型拟合比较，两种化合物在Beagle犬体内的药代动力学行为均符合一室开放模型(w＝1)，主要药代动力学参数见表3。
表3Beagle犬灌胃给予20mg/kg TARCEVA和HH-IR-4盐酸盐后的药动学参数
| 化合物 | ||
| TARCEVA | HH-IR-4 | |
| tmax(h)Cmax(μg/ml)t1/2(h)AUC0-t(μg/ml*h)AUC0-∞(μg/ml*h)MRT0-∞(h)Vd/F(1/kg)CL/F(1/h/kg)lagTime(h) | 2.25±0.500.874±0.4241.70±1.103.786±3.2363.925±3.3693.80±1.621 5.67±5.599.84±7.750.71±0.16 | 3.25±0.500.847±0.3396.67±1.019.211±3.98110.218±4.52311.18±1.4024.54±18.362.51±1.700.42±0.31 |
Claims (28)
1.一种通式为(I)的喹唑啉类化合物或其可药用盐。
式中，
Q1-(CH2)n-O-在喹唑啉环的5、6、7或8位取代，其中n＝1、2、3、或4，Q1结构式如杂环(II)或杂环(III)所示：
其中R2选自氢或1-4个碳原子的直链或支链烷基，或3-6个碳原子的环烷基；
Q2选自被取代或没被取代的芳基或杂环芳基，取代基团的个数为1、2或3个；取代基团选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基，所述的取代的芳基、杂芳基是被氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基所取代的芳基或者杂芳基；
R1选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基-亚烃基-烷氧基、氨基烷基、氨基烷氧基、杂环-亚烃基-烷氧基；
(R1)m在喹唑啉环的5、6、7或8位取代，其中m＝1、2或3；L选自O或NR5，所述的R5选自氢、1-4个碳原子的直链或支链烷基或3-6个碳原子的环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于所述的化合物或其可药用盐中(R1)m在喹唑啉环的6或7位取代，m＝1；R1选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基-亚烃基-烷氧基、氨基烷基、氨基烷氧基或者杂环-亚烃基-烷氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，所述的化合物或其可药用盐中(R1)m在喹唑啉环的6或7位取代，m＝1；R1选自烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基-亚烃基-烷氧基或者氨基烷氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，所述的化合物或其可药用盐中(R1)m在喹唑啉环的6或7位取代，m＝1；R1选自烷氧基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于所述的化合物或其可药用盐中，Q1-(CH2)n-O-在喹唑啉环的在6、7位取代；Q1选自杂环(II)，其中R2选自氢或1-4个碳原子的直链或支链烷基或3-6个碳原子环烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于所述的化合物或其可药用盐中，Q1-(CH2)n-O-在喹唑啉环的6、或7位取代；Q1选自杂环(II)，其中R2选自氢或1-4个碳原子的直链或支链烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于所述的化合物或其可药用盐中，Q1-(CH2)n-O-在喹唑啉环的6、或7位取代；Q1选自杂环(II)，其中R2选自氢或1-4个碳原子的直链烷基。
8.根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其特征在于所述的化合物或其可药用盐中，Q1选自杂环(II)，在杂环(II)化合物中，带*碳原子为手性碳原子，其构型以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
9.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于所述的化合物或其可药用盐中Q1-(CH2)n-O-在喹唑啉环的5、6、7或8位取代；Q1为杂环(III)化合物，在杂环(III)化合物中，带*碳原子为手性碳原子，其构型以(S，S)或(R，R)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
10.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于所述的化合物或其可药用盐中，Q1-(CH2)n-O-在喹唑啉环的6或7位取代；Q1为杂环(III)化合物，在杂环(III)化合物中，带*碳原子为手性碳原子，其构型以(S，S)或(R，R)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
11.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于所述的化合物或其可药用盐中，Q2选自被取代的芳基；取代基团的个数为1、2；取代基团选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳氧基、杂芳氧基，其中芳基、杂芳基被氢、卤素、羟基、氨基、氰基、烷基、烷氧基所取代。
12.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于所述的化合物或其可药用盐中L选自NR5，R5选自氢或1-4个碳原子的直链或支链烷基或3-6个碳原子的环烷基。
13.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于所述的化合物或其可药用盐中L选自NR5，R5为氢或1-4个碳原子的直链烷基。
14.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于所述的化合物和酸成盐，所用的酸选自有机酸或无机酸。
15.根据权利要求14所述的化合物或其可药用盐，其特征在于的有机酸包括乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸和对甲苯磺酸；无机酸包括盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸。
16.根据权利要求14所述的化合物或其可药用盐，其特征在于的所述的无机酸是盐酸。
17.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于所述的化合物包括：
4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’S)-(N-甲基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉；
4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’R)-(N-甲基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉；
4-(3’-乙炔基-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’S)-(N-甲基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉；
4-(3’-乙炔基-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’R)-(N-甲基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉；
4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-{2-[(1S，4S)-2-氧-5-氮双环[2.2.1]庚基-5-]乙氧基}喹唑啉；
4-(3’-氯-4’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-{2-[(1R，4R)-2-氧-5-氮双环[2.2.1]庚基-5-]乙氧基}喹唑啉；
4-(3’-乙炔基-苯胺基)-7-甲氧基-6-{2-[(1S，4S)-2-氧-5-氮双环[2.2.1]庚基-5-]乙氧基}喹唑啉；
4-(3’-乙炔基-苯胺基)-7-甲氧基-6-{2-[(1R，4R)-2-氧-5-氮双环[2.2.1]庚基-5-]乙氧基}喹唑啉；
4-(4’-溴-2’-氟-苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2’R)-(N-甲基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉；和
4-(4’-溴-2’-氟-苯胺基)-6-甲氧基-7-[(2’R)-(N-甲基氮杂环丁烷基-2-)甲氧基]喹唑啉。
18.一种制备权利要求1所述化合物或其可药用盐的方法，其特征包括以下步骤：
化合物(IV)和(V)在碱性条件下缩合反应得化合物(VI)；
化合物(VI)在酸性条件或氢解脱去氨基保护基团得到化合物(VII)；
化合物(VII)和R2-X在碱性条件反应得到通式(I)化合物，其中Q1为化合物(II)；
其中R3指氨基保护基团，其包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基、丙酰基，；Z指易离去基团；X指易离去基团。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于R3为叔丁氧羰基或者苄氧羰基，X为包括氯、溴、碘原子的卤素原子。
20.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于当化合物(II)中R2指甲基时使用甲醛还原法，甲醛、甲酸甲基化法进行甲基化。
21.一种制备权利要求1所述化合物或其可药用盐的方法，其特征包括以下步骤：
将化合物(VIII)水解得到化合物(X)；
将化合物(X)和化合物(III)脱水反应得化合物(I)，其中Q1指化合物(III)；
其中R4指酰基，包括乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、对甲苯甲酰基。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于R4为苯甲酰基。
23.一种含有药物有效剂量的如权利要求1-16任何一项所述的化合物或其可药用盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
24.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐在制备酪氨酸激酶抑制剂中的应用。
25.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐在制备治疗细胞增生疾病中的应用。
26.根据权利要求25所述的应用，其特征在于所述的细胞增生疾病包括癌症。
27.根据权利要求25所述的应用，其特征在于所述的化合物或其可药用盐单独或和抗癌药物联合使用。
28.根据权利要求27所述的应用，其特征在于抗癌药物包括至少一种有丝分裂抑制剂、微管蛋白分解抑制剂、烷基化试剂、抗代谢物、可插入抗生素、酶、拓扑异构酶抑制剂或者生物反应调节剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200610001544 CN101003513A (zh) | 2005-02-05 | 2006-01-20 | 喹唑啉类化合物或其可药用盐和其制备方法与药物用途 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200510037789.9 | 2005-02-05 | ||
| CN200510037789 | 2005-02-05 | ||
| CN 200610001544 CN101003513A (zh) | 2005-02-05 | 2006-01-20 | 喹唑啉类化合物或其可药用盐和其制备方法与药物用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101003513A true CN101003513A (zh) | 2007-07-25 |
Family
ID=38702938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200610001544 Pending CN101003513A (zh) | 2005-02-05 | 2006-01-20 | 喹唑啉类化合物或其可药用盐和其制备方法与药物用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101003513A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101182311B (zh) * | 2007-12-20 | 2012-04-18 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种含卤素的喹唑啉分子中苄基的脱除方法 |
| WO2013091507A1 (zh) * | 2011-12-20 | 2013-06-27 | Qian Wei | 杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其用途 |
| CN106432202A (zh) * | 2016-09-22 | 2017-02-22 | 郑州大学第附属医院 | 喹唑啉类衍生物及其应用 |
-
2006
- 2006-01-20 CN CN 200610001544 patent/CN101003513A/zh active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101182311B (zh) * | 2007-12-20 | 2012-04-18 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种含卤素的喹唑啉分子中苄基的脱除方法 |
| WO2013091507A1 (zh) * | 2011-12-20 | 2013-06-27 | Qian Wei | 杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其用途 |
| CN106432202A (zh) * | 2016-09-22 | 2017-02-22 | 郑州大学第附属医院 | 喹唑啉类衍生物及其应用 |
| CN106432202B (zh) * | 2016-09-22 | 2019-04-02 | 郑州大学第一附属医院 | 喹唑啉类衍生物及其应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103965114B (zh) | 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 | |
| JPH11504031A (ja) | キナゾリン誘導体 | |
| CN102625797A (zh) | 作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其使用方法 | |
| CN103874494A (zh) | 使用pi3k/mtor的吡啶并嘧啶酮抑制剂与苯达莫司汀和/或利妥昔单抗治疗恶性血液病的组合疗法 | |
| CN101228171A (zh) | 作为5-脂氧化酶和环加氧酶抑制剂的吡咯里嗪和中氮茚化合物的大环内酯偶联物 | |
| CN106478605A (zh) | 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途 | |
| CN110914277A (zh) | 咪唑并[1,2-b]嘧啶并[4,5-d]哒嗪-5(6H)-酮类化合物及其应用 | |
| CN108368115B (zh) | 吡咯并嘧啶化合物的盐 | |
| CN112300082A (zh) | 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途 | |
| CN111100117B (zh) | 氨基嘧啶类化合物甲磺酸盐的晶型a及其制备方法和应用 | |
| CN101003513A (zh) | 喹唑啉类化合物或其可药用盐和其制备方法与药物用途 | |
| CN114437077B (zh) | 用作激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| CN102911118B (zh) | 一类苯并氮杂卓类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN106892922B (zh) | 作为egfr抑制剂的5,8-二氢蝶啶-6,7-二酮衍生物及其应用 | |
| CN104817559A (zh) | 氘代喹唑啉酮化合物以及包含该化合物的药物组合物 | |
| AU2021350982B2 (en) | Salt of arylaminoquinazoline-containing compound, and preparation method therefor and use thereof | |
| CN111362924B (zh) | 氘代的嘧啶衍生物及其用途 | |
| CN102079759B (zh) | 6位取代的喹唑啉类衍生物、其制备方法和用途 | |
| CN116529251A (zh) | 取代的稠合双环化合物作为激酶抑制剂及其应用 | |
| CN103864680A (zh) | 具有抗肿瘤活性的氯氧喹衍生物 | |
| CN113880814A (zh) | 一种嘧啶胺类化合物及应用 | |
| CN113493414A (zh) | 一种氘代取代丁烯酰胺及其制备方法与应用 | |
| CN111217821B (zh) | 系列二噁烷并喹唑啉衍生物的制备方法 | |
| CN103509024A (zh) | 嘧啶并苯并氮杂卓类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用 | |
| WO2006081741A1 (fr) | Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |