CN103874494A - 使用pi3k/mtor的吡啶并嘧啶酮抑制剂与苯达莫司汀和/或利妥昔单抗治疗恶性血液病的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种治疗包括恶性血液病的癌症的方法，包括与苯达莫司汀和利妥昔单抗中的一者或两者组合施用式(I)的化合物：

Description

使用PI3K/MTOR的吡啶并嘧啶酮抑制剂与苯达莫司汀和/或利妥昔单抗治疗恶性血液病的组合疗法
相关申请案
本申请要求2011年6月15日提交的美国临时申请案第61/497,356号、2011年7月21号提交的美国临时申请案第61/510,324号以及2012年6月1号提交的法国专利申请案第1255114号的优先权权益，这些专利申请案均以引用方式并入本文。
背景
非霍奇金淋巴瘤(NHL)是美国第五大最常见的癌症类型，每年有59,000个新增病例，并且其与41%的高死亡率相关。患有NHL的受试者的5年及10年总体存活率分别为65%和54%。B细胞淋巴瘤是最常见的形式，占所有病例的大约85%并包括侵袭性和惰性组织学亚型。侵袭性B细胞淋巴瘤包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤。滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤以及淋巴浆细胞性淋巴瘤被视为惰性B细胞淋巴瘤。NHL的所有亚型以相似的方式分级，而最常用的分级系统是Ann Arbor分级系统（美国癌症协会，2010年）。
滤泡性淋巴瘤(FL)是最常见的惰性淋巴瘤，占所有最近诊断的淋巴瘤的大约20%至25%（Armitage等人，1998年；国际淋巴瘤研究小组，1997年）。所有患有FL的受试者的中位生存期为7至10年。在过去十年间，十年存活率从52%提高到了72%（Pulte等人，2008年）。FL的CD-10染色通常呈阳性，另外常作为t(14;18)的结果而表达BCL-2蛋白。不良因素包括超过4个受牵连的淋巴结部位、乳酸脱氢酶升高、年龄超过60岁、晚期以及血红蛋白低于12g/dL（Solal-Celigny等人，2004年）。Fcy/RIII多态性可能与利妥昔单抗反应性相关联，并且微环境中的宿主T细胞也可影响结果（Relander等人，2010年）。
边缘区淋巴瘤(MZL)是由淋巴结外MZL（MALT淋巴瘤）、淋巴结MZL和脾脏MZL组成的一组罕见、异质性障碍（NCCN，2010年）。MALT淋巴瘤占所有NHL的5%至7%，并可出现在胃或非胃部位，其中胃壁是最常见的部位（ILSG，1997年；Morton等人，2006年）。淋巴浆细胞性淋巴瘤（也称为瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症）的特征在于骨髓中淋巴细胞浆细胞性细胞过多、免疫球蛋白M(IgM)过度产生以及包括肝和脾的内脏器官受到牵连（NCCN，2010年）。
慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)占成人白血病的35%并具有可变的自然史，存活时间为2至20年（ACS，2010年）。B细胞单克隆障碍的特征是骨髓、外周血和淋巴结中功能上无能的淋巴细胞的渐进性积聚。CLL/SLL细胞免疫表型包括CD19、CD5、CD20、CD23表达和低水平的表面免疫球蛋白。通过荧光原位杂交(FISH)在80%受试者中可检测出免疫球蛋白重链可变区(IgVH)基因中的核型异常和体细胞超突变(SHM)，它们是总体疾病结果最具预测性的标志物（NCCN，2010年）。最常见的细胞遗传学异常是del(13q)，并且疾病是相对良性或缓进型的。del(11q)的存在是中位总生存期为6至7年的不良预后因素。同样，del(17p)是预后极差的指标。该亚组的中位总生存期仅为2至3年，并且似乎未受益于最近的治疗进展。具有非突变型IgVH基因的受试者往往具有进程稳定的疾病且需要数年的治疗。具有突变型IgVH基因的受试者经历惰性更高的疾病，从而需要更保守的治疗或无需治疗（Hamblin等人，1999年；Sulda，2010年）。
近年来，恶性血液病的治疗已经取得了进展。例如，惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)具有若干新的治疗选择（NCCN，2010年）。然而，淋巴瘤的一些类型（诸如套细胞淋巴瘤(MCL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)）具有呈侵袭性的进展模式并且仍难以治疗。同样，在白血病患者中仍存在高死亡率，许多受试者不适宜采用靶向特定基因突变的最有效的药物。此外，复发性和难治性(R/R)MCL的治疗仍具挑战性。
因此，对于治疗恶性血液病的临床有效的药剂仍存在需要。
发明概要
因此，本发明提供治疗癌症的方法，包括向需要其的患者施用与利妥昔单抗和苯达莫司汀之一或两者组合的治疗有效量的式I的化合物：
Figure BDA0000466500850000021
或其药学上可接受的盐；或包含治疗有效量的式I的化合物的药物组合物；
其中在式I的化合物中：
R1氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；
R2为氢或烷基，其中烷基任选地被1、2、3、4或5个R8基团取代；
X为-NR3-；
R3为氢；
R4为任选取代的烷基；
R5为氢；并且
R6为苯基、酰基或杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被1、2、3、4或5个R9基团取代；
各R8在存在时独立地为羟基、卤代、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基烷基或烷氧基烷基氨基；以及
各R9在存在时独立地为卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、氨基烷基、环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基，并且其中各自单独的或作为R9内另一基团的一部分的环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基独立地任选被1、2、3、4个选自以下的基团取代：卤代、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
在一个实施方案中，癌症为选自非霍奇金淋巴瘤(NHL)、包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、伯基特氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤和淋巴浆细胞性淋巴瘤的恶性血液病。
在另一个实施方案中，恶性血液病为复发性或难治性情性B细胞非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。
在另一个实施方案中，将式I的化合物与苯达莫司汀组合施用。
在另一个实施方案中，将式I的化合物与利妥昔单抗组合施用。
在另一个实施方案中，将式I的化合物与苯达莫司汀和利妥昔单抗组合施用。
在一个方面，本发明提供治疗患者中的恶性血液病的方法，该方法包括向患者施用有效量的(a)2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其药学上可接受的盐，和(b)苯达莫司汀或其药学上可接受的盐或(c)利妥昔单抗中的任一者或(d)苯达莫司汀或其药学上可接受的盐和利妥昔单抗的组合，其中该方法包括至少一个周期，其中该周期为28天的时期，其中将2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其药学上可接受的盐以约30mg BID至约50mg BID施用，并且其中将苯达莫司汀或其药学上可接受的盐以约70mg/m2至约90mg/m2施用，以及将利妥昔单抗以约375mg/m2至约500mg/m2施用，其中该恶性血液病为复发性或难治性惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病。
在另一方面，本发明提供用于治疗恶性血液病的组合，该组合包含治疗有效量的(a)2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其药学上可接受的盐，和(b)苯达莫司汀或其药学上可接受的盐或(c)利妥昔单抗中的任一者或(d)苯达莫司汀或其药学上可接受的盐和利妥昔单抗的组合。在一个实例中，将2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其药学上可接受的盐以约30mg BID至约50mgBID施用，并且其中将苯达莫司汀或其药学上可接受的盐以约70mg/m2至约90mg/m2施用，以及将利妥昔单抗以约375mg/m2至约500mg/m2施用，并且其中恶性血液病为复发性或难治性惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病。
附图简述
图1提供曲线图，显示了在评价与苯达莫司汀（3.5和7mg/kg）组合的化合物A(20mg/kg)针对携带人类WSU-DLCL2的SCID雌性小鼠的抗肿瘤活性期间的体重变化。
图2提供曲线图，显示了与苯达莫司汀（3.5和7mg/kg）组合的化合物A(20mg/kg)针对携带人类WSU-DLCL2的SCID雌性小鼠的抗肿瘤活性。
具体实施方式
缩写与定义
以下缩写和术语通篇具有所指定的含义：
缩写含义
Ac 乙酰基
br 宽
℃ 摄氏度
c- 环
CBZ 苄氧羰基
d 二重峰
dd 双二重峰
dt 双三重峰
DCM 二氯甲烷
DMA 二甲基乙酰胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 1,1’-双(二苯基膦)二茂铁
EI 电子碰撞电离
g 克
h或hr 小时
HPLC 高压液相色谱
L 升
M 摩尔或摩尔浓度
m 多重峰
mg 毫克
MHz 兆赫兹（频率）
Min 分钟
mL 毫升
μL 微升
μM 微摩尔或微摩尔浓度
mM 毫摩尔浓度
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
缩写含义
MS 质谱分析
N 当量浓度
nM 纳摩尔
NMR 核磁共振光谱
q 四重峰
RT 室温
s 单重峰
t或tr 三重峰
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
符号“-”表示单键，“=”表示双键，“≡”表示三键，表示单键或双键。符号
Figure BDA0000466500850000064
是指双键上的基团占据该符号所附接的双键末端上任一位置；也就是说，双键的几何E-或Z-是不明确的。当描述基团从其母体结构式移除时，将在理论上断裂以使该基团从其母体结构式分开的键的端处使用符号“～”或
Figure BDA0000466500850000065
。
当描绘或描述化学结构时，除非另作明确规定，否则假定所有的碳均具有符合四个价态的氢取代。例如，以下示意图左侧结构中暗含九个氢原子。在右侧结构中描绘出这九个氢原子。有时，将某一结构中的特定原子在文字形式的分子式中描述为具有一个氢或多个氢作为取代（明确定义的氢），例如-CH2CH2-。本领域的普通技术人员应了解，以上描述性技术是化学领域常见的，以使原本复杂的结构的描述简洁明了。
Figure BDA0000466500850000061
若将“R”基团描述为“浮动”在环系上，例如在下式中：
则除非另外定义，否则只要形成稳定的结构，取代基“R”可位于环系的任何原子上，其中假定来自环原子之一的所描绘、所暗含或所明确定义的氢被置换。
若将“R”基团描述为浮动在稠环系上，例如在下式中：
Figure BDA0000466500850000071
或
Figure BDA0000466500850000072
或
Figure BDA0000466500850000073
则除非另外定义，否则只要形成稳定的结构，取代基“R”可位于稠环系的任何原子上，其中假定来自环原子之一的所描绘的氢（例如上式中的-NH-）、所暗含的氢（例如上式中，其中氢未示出，但应理解为是存在的）或所明确定义的氢（例如其中在上式中，“Z”等于=CH-）被置换。在所描绘的实例中，“R”基团可位于稠环系的5元或6元环上。在上文所示的式中，例如当y为2时，则两个“R”可位于环系的任何两个原子上，再次假定它们各自置换环上所描绘、所暗示或所明确定义的氢。
当将“R”基团描述为存在于含有饱和碳的环系上时，例如在下式中：
其中，在该实例中，“y”可大于一，假定各自置换环上所描绘、所暗含或所明确定义的氢，则除非另外定义，否则在所产生的结构稳定的情况下，两个“R”可位于同一个碳上。一个简单的实例为当R为甲基时；在所描绘的环的一个碳（“环形”碳）上可存在偕二甲基。在另一个实例中，同一碳上的两个R（包括该碳）可形成环，由此产生具有例如在下式中所描绘的环的螺环（“螺环基”基团）结构：
Figure BDA0000466500850000075
“酰基”是指-C(O)R基团，其中R为任选取代的烷基、任选取代的烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，如本文所定义，例如，乙酰基、三氟甲基羰基或2-甲氧基乙基羰基等。
“酰氨基”是指-NRR’基团，其中R为氢、羟基、烷基或烷氧基，并且R’为酰基，如本文所定义。
“酰氧基”是指-OR基团，其中R为如本文所定义的酰基，例如氰基甲基羰氧基等。
关于本发明化合物的“施用”及其变型形式（例如“施用”化合物）是指将化合物或化合物的前药引入需要治疗的动物的系统。当将本发明的化合物或其前药与一或多种其他活性剂（例如苯达莫司汀和/或利妥昔单抗）组合提供时，“施用”及其变型形式应各自理解为包括化合物或其前药与其他活性剂的同时和依次引入。
“烯基”是指具有一至六个碳原子的直链单价烃基或具有三至6个碳原子的支链单价烃基，该基团含有至少一个双键，例如乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基和1-戊-3-烯基等。
“烷氧基”是指-OR基团，其中R为如本文所定义的烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”是指被至少一个、优选一个、两个或三个如本文所定义的烷氧基取代的如本文所定义的烷基。代表性实例包括甲氧基甲基等。
“烷氧基烷基氨基”是指-NRR’基团，其中R为氢、烷基或烷氧基烷基，并且R’为如本文所定义的烷氧基烷基。
“烷氧基烷基氨基烷基”是指被至少一个、具体地讲一个或两个如本文所定义的烷氧基烷基氨基取代的烷基。
“烷氧基羰基”是指-C(O)R基团，其中R为如本文所定义的烷氧基。
“烷基”是指具有一至六个碳原子的直链饱和单价烃基或具有三至6个碳原子的支链饱和单价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基（包括所有异构形式）或戊基（包括所有异构形式）等。
“烷基氨基”是指-NHR基团，其中R为如本文所定义的烷基。
“烷基氨基烷基”是指被一个或两个如本文所定义的烷基氨基取代的烷基。
“烷基氨基烷氧基”是指-OR基团，其中R是如本文所定义的烷基氨基烷基。
“烷基羰基”是指-C(O)R基团，其中R是如本文所定义的烷基。
“炔基”是指具有一至六个碳原子的直链单价烃基或具有三至6个碳原子的支链单价烃基，该基团含有至少一个三键，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等。
“氨基”是指-NH2。
“氨基烷基”是指被至少一个、具体地讲一个、两个或三个氨基取代的烷基。
“氨基烷氧基”是指-OR基团，其中R为如本文所定义的氨基烷基。
“芳基”是指单价的六至十四元、单或双碳环，其中单环为芳族的并且双环中的至少一个环为芳族的。除非另外规定，否则在价态规则允许的情况下，基团价态可位于基团内任何环的任何原子上。代表性实例包括苯基、萘基和茚满基等。
“芳基烷基”是指被一个或两个如本文所定义的芳基取代的如本文定义的烷基，例如苄基和苯乙基等。
“芳氧基”是指-OR基团，其中R为如本文所定义的芳基。
“羧基烷基”是指被至少一个、具体地讲一个或两个-C(O)OH基团取代的如本文所定义的烷基。
“环烷基”是指具有三至十个碳环原子的单环或稠合双环、饱和或部分不饱和（但非芳族）、单价烃基。稠合双环烃基包括桥联环系。除非另外规定，否则在价态规则允许的情况下，基团价态可位于基团内任何环的任何原子上。一个或两个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基团置换。更具体地讲，术语环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己-3-烯基等。
“环烷基烷基”是指被至少一个、具体地讲一个或两个如本文所定义的环烷基取代的烷基。
“二烷基氨基”是指-NRR’基团（其中R和R’为如本文所定义的烷基）或其N-氧化物衍生物或受保护的衍生物，例如二甲基氨基、二乙基氨基、N,N-甲基丙基氨基或N,N-甲基乙基氨基等。
“二烷基氨基烷基”是指被一个或两个如本文所定义的二烷基氨基取代的烷基。
“二烷基氨基烷氧基”是指-OR基团，其中R为如本文所定义的二烷基氨基烷基。代表性实例包括2-(N,N-二乙氨基)-乙氧基等。
“稠合多环”或“稠合环系”是指含有桥联环或稠合环的多环环系；也就是说，其中两个环在其环结构中具有不止一个共有原子。在本申请案中，稠合多环和稠合环系不一定均为芳族环系。通常但非必然，稠合多环共有一组邻位原子，例如萘或1,2,3,4-四氢萘。螺环系并非此定义的稠合多环，但本发明的稠合多环环系自身可具有经由稠合多环的单个环原子与其连接的螺环。在一些实例中，如本领域的普通技术人员所认识，芳族体系上两个相邻的基团可以稠合在一起形成环结构。稠环结构可含有杂原子并且可任选地被一个或多个基团取代。另外应注意，此类稠合基团的饱和碳（即，饱和环结构）可含有两个取代基团。
“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷氧基”是指-OR’基团，其中R’为如本文所定义的卤代烷基，例如三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基等。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素、具体地讲一至五个卤原子取代的烷基，例如三氟甲基、2-氯乙基和2,2-二氟乙基等。
“杂芳基”是指具有5至14个环原子的单环、稠合双环或稠合三环单价基团，其含有一个或多个、具体地讲一、二、三或四个独立地选自-O-、-S(O)N-（n为0、1或2）、-N-、-N(Rx)-的环杂原子，而其余的环原子为碳，其中包含单环基团的环为芳族的并且其中包含双环或三环基团的至少一个稠环为芳族的。包含双环或三环基团的任何非芳族环的一个或两个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基团置换。Rx为氢、烷基、羟基、烷氧基、酰基或烷基磺酰基。稠合双环基团包括桥联环系。除非另外规定，否则在价态规则允许的情况下，价态可位于杂芳基的任何环的任何原子上。当价态点位于氮上时，Rx不存在。更具体地讲，术语杂芳基包括但不限于1,2,4-三唑基、1,3,5-三唑基、邻苯二甲酰亚胺基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2,3-二氢-1H-吲哚基（包括例如2,3-二氢-1H-吲哚-2-基或2,3-二氢-1H-吲哚-5-基等）、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并间二氧杂环戊烯-4-基、苯并呋喃基、噌啉基、吲嗪基、萘啶-3-基、酞嗪-3-基、酞嗪-4-基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹噁啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基（包括例如，四氢异喹啉-4-基或四氢异喹啉-6-基等）、吡咯并[3,2-c]吡啶基（包括例如吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基或吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基等）、苯并吡喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基及其衍生物或N-氧化物或受保护的衍生物。
“杂芳基烷基”是指被至少一个、具体地讲一个或两个如本文所定义的杂芳基取代的如本文所定义的烷基。
“杂原子”是指O、S、N或P。
“杂环烷基”是指具有3至8个环原子的饱和或部分不饱和（但非芳族）单价单环基团或具有5至12个环原子的饱和或部分不饱和（但非芳族）单价稠合双环基团，其中一个或多个、具体地讲一、二、三或四个环杂原子独立地选自O、S(O)n（n为0、1或2）、N、N(Ry)（其中Ry为氢、烷基、羟基、烷氧基、酰基或烷基磺酰基），其余的环原子为碳。一个或两个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基团置换。稠合双环基团包括桥联环系。除非另外规定，否则在价态规则允许的情况下，基团价态可位于基团内任何环的任何原子上。当价态点位于氮原子上时，Ry不存在。更具体地讲，术语杂环烷基包括但不限于氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、哌啶基、4-哌啶酮基、吗啉基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、四氢吡喃基、2-氧代哌啶基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、全氢化氮杂
Figure BDA0000466500850000112
基(perhydroazepinyl)、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、奎宁环基、异噻唑烷基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、十氢异喹啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基及其衍生物和N-氧化物或受保护的衍生物。
“杂环烷基烷基”是指被一个或两个如本文所定义的杂环烷基取代的如本文所定义的烷基，例如吗啉基甲基、N-吡咯烷基乙基和3-(N-氮杂环丁基)丙基等。
“杂环烷基烷氧基”是指-OR基团，其中R为如本文所定义的杂环烷基烷基。
“饱和桥联环系”是指非芳族双环或多环的环系。这样的体系可含有孤立的或共轭的不饱和现象，但在其核心结构中并非芳族或杂芳族环（但在其上可具有芳族取代）。例如，六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚、7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷和1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢-萘均包括在“饱和桥联环系”类别内。
“螺环基”或“螺环”是指源自另一环的特定的环形碳的环。例如，如下文所描绘，饱和桥联环系（环B和B’）的环原子但非桥头原子可以是饱和桥联环系与附接到其上的螺环基（环A）之间的共有原子。螺环可以为碳环或杂脂环的。
Figure BDA0000466500850000111
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形以及不发生的情形。本领域的普通技术人员将理解，对于被描述为含有一或多个任选的取代基的任何分子，仅意在包括空间上现实的和/或合成上可行的化合物。“任选取代的”是指术语中所有随后的修饰者。因此，例如，在术语“任选取代的芳基C1-8烷基”中，任选的取代可发生在可被取代的或可不被取代的分子的“C1-8部分和“芳基”部分上。在下文的“取代的”的定义中给出了一系列示例性任选的取代。
“任选取代的烷氧基”是指-OR基团，其中R为如本文所定义的任选取代的烷基。
“任选取代的烷基”是指任选被独立地选自以下的一个或多个基团、具体地讲一、二、三、四或五个基团取代的如本文所定义的烷基：烷基羰基、烯基羰基、环烷基羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氰基、氰基烷基氨基羰基、烷氧、烯氧基、羟基、羟基烷氧基、卤代、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基-S(O)0-2-、烯基-S(O)0-2-、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基-NRc-（其中Rc为氢、烷基、任选取代的烯基、羟基、烷氧基、烯氧基或氰基烷基）、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷基氨基烷基氧基、二烷基氨基烷基氧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷氧基烷基氧基和-C(O)NRaRb（其中Ra和Rb独立地为氢、烷基、任选取代的烯基、羟基、烷氧基、烯氧基或氰基烷基）。
“任选取代的烯基”是指任选被独立地选自以下的一个或多个基团、具体地讲一、二、三、四或五个基团取代的如本文所定义的烷基：烷基羰基、烯基羰基、环烷基羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氰基、氰基烷基氨基羰基、烷氧基、烯氧基、羟基、羟基烷氧基、卤代、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、烷基-S(O)0-2-、烯基-S(O)0-2-、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基-NRc-（其中Rc为氢、烷基、任选取代的烯基、羟基、烷氧基、烯氧基或氰基烷基）、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷基氨基烷基氧基、二烷基氨基烷基氧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷氧基烷基氧基和-C(O)NRaRb（其中Ra和Rb独立地为氢、烷基、任选取代的烯基、羟基、烷氧基、烯氧基或氰基烷基）。
“任选取代的氨基”是指基团-N(H)R或–N(R)R，其中各R独立地选自：任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、酰基、羧基、烷氧基羰基、-S(O)2-(任选取代的烷基)、-S(O)2-(任选取代的芳基)、-S(O)2-(任选取代的杂环烷基)、-S(O)2-(任选取代的杂芳基)和-S(O)2-(任选取代的杂芳基)。例如，“任选取代的氨基”包括二乙氨基、甲基磺酰基氨基和呋喃基-氧基-磺酰氨基。
“任选取代的氨基烷基”是指被至少一个、具体地讲一个或两个如本文所定义的任选取代的氨基取代的如本文所定义的烷基。
“任选取代的芳基”是指任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代的如本文所定义的芳基：酰基、酰氨基、酰氧基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、烷氧基、烯氧基、卤代、羟基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基烷氧基，或者芳基为五氟苯基。在“芳基”上的任选取代基内，单独的或作为另一基团的一部分（包括例如烷氧基羰基中的烷基）的烷基和烯基独立地任选被一、二、三、四或五个卤素取代。
“任选取代的芳烷基”是指被如本文所定义的任选取代的芳基取代的如本文所定义的烷基。
“任选取代的环烷基”是指被一、二或三个独立地选自以下的基团取代的如本文所定义的环烷基：酰基、酰氧基、酰氨基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、烷氧基、烯氧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤代、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、硝基、烷氧基烷基氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、羧基和氰基。在“环烷基”上的上述任选取代基内，单独的或作为环烷基环上另一取代基的一部分的烷基和烯基独立地任选被一、二、三、四或五个卤素取代，例如卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烯氧基或卤代烷基磺酰基。
“任选取代的环烷基烷基”是指被至少一个、具体地讲一个或两个如本文所定义的任选取代的环烷基取代的烷基。
“任选取代的杂芳基”是指任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代的杂芳基：酰基、酰氨基、酰氧基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、烷氧基、烯氧基、卤代、羟基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基和二烷基氨基烷氧基。在“杂芳基”上的任选取代基内，单独的或作为另一基团的一部分（包括例如烷氧基羰基中的烷基）的烷基和烯基独立地任选被一、二、三、四或五个卤素取代。
“任选取代的杂芳基烷基”是指被至少一个、具体地讲一个或两个如本文所定义的任选取代的杂芳基取代的如本文所定义的烷基。
“任选取代的杂环烷基”是指任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代的如本文所定义的杂环烷基：酰基、酰氨基、酰氧基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、烷氧基、烯氧基、卤代、羟基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羧基、氰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基烷氧基，或者芳基为五氟苯基。在“杂环烷基”上的任选取代基内，单独的或作为另一基团的一部分（包括例如烷氧基羰基中的烷基）的烷基和烯基独立地任选被一、二、三、四或五个卤素取代。
“任选取代的杂环烷基烷基”是指被至少一个、具体地讲一个或两个如本文所定义的任选取代的杂环烷基取代的如本文所定义的烷基。
“恶性血液病”是影响血液、骨髓和淋巴结的癌症类型。恶性血液病包括但不限于非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括侵袭性B细胞淋巴瘤（弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤）和惰性B细胞淋巴瘤（滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤；慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤和淋巴浆细胞性淋巴瘤；套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；包括淋巴结外MZL（MALT淋巴瘤）、淋巴结MZL和脾脏MZL的边缘区淋巴瘤(MZL)（NCCN，2010年）；以及淋巴浆细胞性淋巴瘤，也称为瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
如本文所用，“化合物A”是指结构
Figure BDA0000466500850000141
已知其名称为2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。化合物A在WO07/044813进行了公开，该专利的整个内容以引用方式并入本文。
“苯达莫司汀”（CAS号16506-27-7）是指已知其化学名称为4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸及其商品名为RIBOMUSTIN和TREANDA的用于治疗慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤的化合物。
“利妥昔单抗”是指以商品名RITUXAN和MABTHERA销售的用于治疗淋巴瘤、白血病以及某些自身免疫障碍和移植排斥的嵌合单克隆抗体。
“药物组合物”包含1)式I的化合物或其单一异构体，其中化合物任选地作为药学上可接受的盐以及另外任选地作为水合物以及另外任选地作为溶剂化物；2)药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；以及3)任选地如本文所述的苯达莫司汀和利妥昔单抗中的一者或两者。
本文所述的各反应的“收率”表示为理论产量的百分率。
出于本发明的目的，“患者”包括人类和其他动物，尤其是哺乳动物，以及其他有机体。因此所述方法适用于人类治疗和兽医应用。在优选的实施方案中，患者为哺乳动物，在最优选的实施方案中，患者为人类。
术语“有效量”或“药学有效量”或“治疗有效量”是指足以提供所需生物学、治疗性和/或预防性结果的药剂的量。结果可为减少、改善、缓和、减轻、延缓和/或缓解疾病的一或多种体征、症状或病因，或可为生物系统的任何其他所需的改变。与癌症相关时，有效量包括足以使肿瘤缩小和/或减慢肿瘤生长速度（诸如抑制肿瘤生长）或预防或延缓其他不想要的细胞增殖的量。在一些实施方案中，有效量是足以延缓发展的量。在一些实施方案中，有效量是足以预防或延缓复发的量。有效量的施用可为一次或多次施用。药物或组合物的有效量可：(i)减少癌细胞数量；(ii)减小肿瘤大小；(iii)某种程度上抑制、延迟、减慢并优选地停止癌细胞浸润到周边器官中；(iv)抑制（即某种程度上减慢并优选地停止）肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延缓肿瘤的发生和/或复发；和/或(vii)某种程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。例如，对于治疗性用途的“有效量”是提供以下结果所需的化合物A或其代谢物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物或包含化合物A或其代谢物或其药学上可接受的盐的组合物的量：临床上显著减少复发性或难治性惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病，或减慢难治性情性B细胞非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病的进展。
化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并具有母体化合物的所需药理活性的盐。应当了解，药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的另外信息可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985，其以引用方式并入本文，或S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,1977;66:1-19，两者皆以引用方式并入本文。
药学上可接受的酸加成盐的实例包括与诸如以下无机酸形成的那些盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；以及与诸如以下有机酸形成的那些盐：乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸）、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对甲苯磺酸和水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐的实例包括当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子置换时所形成的那些盐，诸如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的盐为铵、钾、钠、钙和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐、取代的胺（包括天然存在的取代的胺）、环状胺和碱性离子交换树脂。有机碱的实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺、聚胺树脂等。示例性有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“前药”是指经活体内转化（通常很快）而产生上式的母体化合物的化合物，该转化例如通过为在血液中水解。常见的实例包括但不限于具有带羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明的化合物的药学上可接受的酯的实例包括但不限于烷基酯（例如，具有约一个与约六个之间的碳），烷基为直链或支链。可接受的酯还包括环烷基酯和芳烷基酯，诸如但不限于苄基。本发明的化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括但不限于伯酰胺以及仲和叔烷基酰胺（例如具有约一个与约六个之间的碳）。本发明的化合物的酯和酰胺可根据常规方法制备。前药的详尽讨论在T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series的第14卷以及在Bioreversible Carriers in Drug Design，编者Edward B.Roche,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中有所提供，两者出于所有目的均以引用方式并入本文。
“代谢物”是指通过在动物或人体内的代谢或生物转化所产生的化合物或其盐的分解或终产物；例如，生物转化成极性更高的分子，诸如通过氧化、还原或水解，或生物转化成共轭物（有关生物转化的讨论，参见Goodman andGilman,"The Pharmacological Basis of Therapeutics"第8版，Pergamon Press,Gilman等人(编),1990）。如本文所用，本发明的化合物或其盐的代谢物在体内可以为化合物的生物活性形式。在一个实例中，前药的使用可使得在活体内释放出呈生物活性形式的代谢物。在另一个实例中，生物活性代谢物是偶然发现的，也就是说，实质上未进行前药设计。根据本公开，用于本发明化合物的代谢物的活性检测法是本领域技术人员已知的。
除非另外指明，否则“治疗”如本文所用的疾病、障碍或综合征或者疾病、障碍或综合征的“治疗”是指抑制疾病、障碍或综合征，也就是说，遏制其发展；以及减轻疾病、障碍或综合征，也就是说，使疾病、障碍或综合征消退。如本领域所已知，在治疗的背景下，针对全身与局部递送、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和病症的严重程度进行调整可能是必要的，并且可由本领域的普通技术人员利用常规实验方法加以确定。
“预防”是指防止在人类中出现疾病、障碍或综合征，也就是说，使疾病、障碍或综合征的临床症状不会在动物中发展，该动物可能暴露于或有倾向罹患该疾病、障碍或综合征，但尚未经历或显示出该疾病、障碍或综合征的症状。
实施方案
以下段落提供可用于实践本发明的多个实施方案。在各情况下，实施方案既包括所列举的化合物，也包括单独的异构体和异构体的混合物。此外，在各情况下，实施方案包括所列举化合物以及任何单独的异构体和异构体混合物的药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
在一个实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，包括向患者施用有效量的式I的化合物或包含与苯达莫司汀和利妥昔单抗中的一者或两者相组合的式I的化合物的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，包括向患者施用有效量的式I的化合物或包含与苯达莫司汀和利妥昔单抗中的一者或两者相组合的式I的化合物的药物组合物，其中癌症为恶性血液病。在一些实施方案中，恶性血液病为非霍奇金淋巴瘤(NHL)、包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、伯基特氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤和淋巴浆细胞性淋巴瘤。在其他实施方案中，恶性血液病为复发性或难治性惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病。
以下任何实施方案（包括下文描述的代表性化合物）可用于实践本文所公开的任何方法。
式I的化合物
在用于所述方法的式I的化合物的一个实施方案中，R1为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基。具体地讲，R1为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂环烷基烷基。更具体地讲，R1为氢、烷基、被一个或两个羟基取代的烷基、被烷氧基取代的烷基、环烷基、芳烷基或杂环烷基烷基。甚至更具体地讲，R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-异丙氧基丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基或2-哌啶-1-基乙基。还甚至更具体地讲，R1为乙基、异丙基、环戊基或环己基。还甚至更具体地讲，R1为乙基。
在用于所述方法的式I的化合物的另一个实施方案中，R2为氢或烷基，其中烷基任选地被1、2、3、4或5个R8基团取代。具体地讲，R2为氢或烷基，其中烷基任选地被一、二或三个R8基团取代。更具体地讲，R2为氢或烷基，其中烷基任选地被一、二或三个R8基团取代；并且其中各R8在存在时独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤代。甚至更具体地讲，R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、3-氨基丙基、3-(N-甲基氨基)-丙基、3-(N,N-二甲基氨基)-丙基、2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基。还甚至更具体地讲，R2为氢或乙基。还甚至更优选地，R2为氢。
在另一个实施方案中，R2为氢。
在另一个实施方案中，R2为任选地被1、2、3、4或5个R8基团取代的烷基。具体地讲，R2为烷基，其中烷基任选地被一、二或三个R8基团取代；并且各R8在存在时独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤代。甚至更具体地讲，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、3-氨基丙基、3-(N-甲基氨基)-丙基、3-(N,N-二甲基氨基)-丙基、2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基。还甚至更具体地讲，R2为乙基。
在另一个实施方案中，R4为任选取代的烷基。具体地讲，R4为甲基或乙基。更具体地讲，R4为甲基。
在另一个实施方案中，R6为酰基。更具体地讲，R6为烷基羰基。甚至更具体地讲，R6为乙酰基。
在另一个实施方案中，R6为任选地被1、2、3、4或5个R9基团取代的苯基。具体地讲，R6为任选地被一或两个R9基团取代的苯基；并且各R9在存在时独立地选自芳基、卤代、烷氧基、芳基氧基和卤代烷基。更具体地讲，R6为任选地被一个或两个R9基团取代的苯基；并且各R9在存在时独立地选自苯基、氟、氯、甲氧基、苯基氧基和三氟甲基。甚至更具体地讲，R6为苯基、被苯基取代的苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、二氯苯基、被氯和氟取代的苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、苯基氧基苯基或三氟甲基苯基。还甚至更具体地讲，R6为苯基、2-苯基-苯基、3-苯基-苯基、4-苯基-苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、4-苯基氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基或4-三氟甲基苯基。
在另一个实施方案中，R6为被1、2、3、4或5个R9基团取代的苯基。
在另一个实施方案中，R6为任选地被1、2、3、4或5个R9基团取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，R6为任选地被一个或两个R9取代的6元杂芳基。更具体地讲，R6为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，它们各自任选地被一个R9取代，其中R9在存在时为卤代。甚至更具体地讲，R6为吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-氟吡啶-4-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基或哒嗪-4-基，它们各自任选地被一个或两个R9取代。
在另一个实施方案中，R6为吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，它们各自任选地被一个R9取代，其中R9在存在时为卤代。甚至更具体地讲，R6为吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基或哒嗪-4-基。
在另一个实施方案中，R6为任选地被一个或两个R9取代的5元杂芳基。具体地讲，R6为吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基或四唑基，它们各自任选地被一个R9取代，其中R9在存在时为烷基、芳烷基、氰基、芳基、烷氧基羰基或卤代。更具体地讲，R6为吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、三唑-1-基、三唑-4-基、三唑-5-基、四唑-1-基或四唑-5-基；它们各自任选地被一个R9取代，其中R9在存在时为甲基、苄基、氰基、苯基、N-叔丁氧羰基或氯。甚至更具体地讲，R6为吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、三唑-4-基、三唑-5-基或四唑-5-基；它们各自任选地被一个R9取代，其中R9在存在时为甲基、苄基、氰基、苯基、N-叔丁氧羰基或氯。
在另一个实施方案中，R6为噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基或四唑基，它们各自任选地被一个R9取代，其中R9在存在时为甲基、苄基、氰基、苯基、N-叔丁氧羰基或氯。具体地讲，R6为噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、异噁唑-4-基、咪唑-5-基、三唑-5-基、四唑-5-基，它们各自任选地被一个R9取代，其中R9在存在时为甲基、苄基、氰基、苯基、N-叔丁氧羰基或氯。更具体地讲，R6为噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-氰基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-3-基、5-氯-噻吩-5-基、5-苯基-噻吩-2-基、吡咯-2-基、N-叔丁氧羰基-吡咯-2-基、N-甲基-吡咯-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、N-苄基-吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、异噁唑-4-基、咪唑-5-基、三唑-5-基、四唑-5-基。
在另一个实施方案中，R6为噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡咯-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、异噁唑-4-基、咪唑-5-基、三唑-5-基或四唑-5-基，它们各自任选地被一个R9取代，其中R9在存在时为甲基、苄基、氰基、苯基、N-叔丁氧羰基或氯。
在另一个实施方案中，R6为吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基或苯并异噁唑基，它们各自任选地被1、2、3、4或5个R9基团取代。具体地讲，R6为吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基、苯并咪唑-7-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-7-基、苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并噁唑-6-基、苯并噁唑-7-基、苯并异噁唑-3-基、苯并异噁唑-4-基、苯并异噁唑-5-基、苯并异噁唑-6-基或苯并异噁唑-7-基；它们各自任选地被1、2、3、4或5个R9基团取代。更具体地讲，R6为吲哚-6-基。
在另一个实施方案中，R1为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基烷基或任选取代的芳烷基；X为-NH-；R2为氢或烷基，其中烷基任选地被一个或两个R8基团取代；R4为烷基；R5为氢；R6为苯基或杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被一、二或三个R9基团取代；各R8在存在时独立地为氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤代；并且各R9在存在时独立地为烷基、芳烷基、氰基、芳基、烷氧基羰基或卤代。
在另一个实施方案中，R6为吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、三唑-4-基、三唑-5-基或四唑-5-基；它们各自任选地被1、2、3、4或5个R9基团取代。
在另一个实施方案中，R1为烷基或环烷基；R4为甲基；并且R6为任选地被一个或两个R9基团取代的杂芳基。具体地讲，各R9在存在时独立地为烷基、芳烷基、氰基、芳基、烷氧基羰基或卤代。具体地讲，R6为吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、三唑-4-基、三唑-5-基或四唑-5-基；它们各自任选地被一个R9取代，其中R9在存在时为甲基、苄基、氰基、苯基或N-叔丁氧羰基。
在另一个实施方案中，R2为氢。
在另一个实施方案中，R2为甲基或乙基。
在另一个实施方案中，R1为烷基或环烷基；R4为甲基；并且R6为任选地被一个或两个R9基团取代的苯基。具体地讲，各R9在存在时独立地为卤代、烷氧基或卤代烷基。
在另一个实施方案中，R1为烷基或环烷基；R4为甲基；并且R2为氢。
在另一个实施方案中，R1为烷基或环烷基；R4为甲基；并且R2为任选取代的烷基。
下文描绘出式I的代表性化合物。这些实例仅为示例性的而非以任何方式限制本发明的范围。根据国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)、国际生物化学与分子生物学联盟(IUBMB)和美国化学文摘社(CAS)一致同意的命名规则的系统应用而命名本发明的化合物。使用ACD/Labs命名软件8.00版、产品版本8.08生成名称。
表1
Figure BDA0000466500850000251
Figure BDA0000466500850000261
Figure BDA0000466500850000271
Figure BDA0000466500850000291
Figure BDA0000466500850000301
Figure BDA0000466500850000311
Figure BDA0000466500850000321
Figure BDA0000466500850000331
Figure BDA0000466500850000341
式IA的化合物
在另一个实施方案中，式I的化合物为式IA的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
R2为氢或烷基；
R4为烷基；
R5为氢；
R6为苯基、酰基或杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被1、2、3、4或5个R9基团取代；并且
各R9在存在时独立地为卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、氨基烷基、环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基，并且其中各自单独的或作为R9内另一基团的一部分的环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基独立地任选被1、2、3、或4个选自以下的基团取代：卤代、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
在一个实施方案中，各R1为烷基、环烷基、杂环烷基烷基或芳烷基；X为-NH-；R2为氢或烷基；R4为烷基；R5为氢；R6为苯基或杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被一、二或三个R9基团取代；各R8在存在时独立地为氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤代；并且各R8在存在时独立地为烷基、芳烷基、氰基、芳基、烷氧基羰基。
在另一个实施方案中，R4为甲基。
在另一个实施方案中，R1为烷基、环烷基或杂环烷基。
在另一个实施方案中，R1为烷基。
在另一个实施方案中，R6为任选地被1、2或3个R9基团取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，各R9在存在时独立地为烷基、芳烷基、氰基、芳基、烷氧基羰基或卤代。
在另一个实施方案中，R6为吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基或四唑基；它们各自任选地被1、2或3个R9基团取代。
在另一个实施方案中，R6为吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、三唑-4-基、三唑-5-基或四唑-5-基；它们各自任选地被1、2或3个R9基团取代。
在另一个实施方案中，R6为吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，它们各自任选地被1、2或3个R9基团取代，并且R4为甲基。
在另一个实施方案中，R2为氢，R4为甲基，R1为任选取代的烷基、环烷基或杂环烷基，并且R6为任选地被1、2或3个R9基团取代的杂芳基。
在另一个实施方案中，式IA的化合物选自：
Figure BDA0000466500850000361
Figure BDA0000466500850000371
Figure BDA0000466500850000401
在另一个实施方案中，式IA的化合物为2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮（化合物A）或其药学上可接受的盐。
一般性施用
在一个方面，本发明提供药物组合物，其包含如本文所述的任选地与苯达莫司汀和利妥昔单抗中的一者或两者相组合的式I的PI3K和mTOR的抑制剂，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在某些其他特定的实施方案中，通过经口途径施用。如本文所述以纯形式或以与苯达莫司汀和利妥昔单抗中的一者或两者相组合的合适的药物组合物形式的式I的化合物或其药学上可接受的盐的施用可通过任何已接受的施用方式或用于具有类似效用的药剂的任何已接受的施用方式进行。因此，可在相同的或单独的媒介物中施用式I的化合物以及苯达莫司汀和利妥昔单抗中的一者或两者。施用可以为例如经口、鼻腔、胃肠外（静脉内、肌内或皮下）、局部、经皮、阴道内、膀胱内、脑池内或直肠，以固体、半固体、冻干粉或液体剂型，诸如片剂、栓剂、丸剂、软弹性及硬明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂或气溶胶等，具体地讲以适于精确剂量的单次施用的单位剂型。
组合物将包含常规的药学载体或赋形剂以及作为活性剂的式I的化合物，任选地与苯达莫司汀和利妥昔单抗中的一者或两者一起，并且除此之外可包含载体和佐剂等。
佐剂包括防腐剂、润湿剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、乳化剂和分散剂。防止微生物作用可通过各种抗菌剂和抗真菌剂实现，例如尼泊金、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等。还可能可取的是包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用延缓吸收的试剂（例如单硬脂酸铝和明胶）可导致注射用药物形式的延长吸收。
如果需要，本发明的药物组合物还可含有微量的辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，诸如柠檬酸、单月桂酸脱水山梨醇酯、油酸三乙醇胺、丁基化羟基甲苯等。
制剂的选择取决于多种因素，诸如药物施用方式（例如，对于经口施用而言，呈片剂、丸剂或胶囊剂形式的制剂）以及原料药的生物利用率。最近，基于可通过增加表面积（即，减小粒度）而提高生物利用率的原则，尤其针对显示出不良生物利用率的药物开发了药物制剂。例如，美国专利第4,107,288号描述了粒度范围在10至1,000nm内的药物制剂，其中活性物质被支持在大分子的交联基质上。美国专利第5,145,684号描述了药物制剂的制备，其中将原料药在表面改性剂存在下粉碎成纳米粒子（平均粒度400nm），然后分散在液体介质中得到表现出非常高的生物利用率的药物制剂。
适于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳状液，以及复溶成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇（丙二醇、聚乙二醇、甘油等）、其合适的混合物、植物油（诸如橄榄油）以及注射用有机酯（诸如油酸乙酯）。例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣、通过维持所需的粒度（就分散液而言）以及通过使用表面活性剂可保持适当的流动性。
一种特定的施用途径为经口，其中使用可根据待治疗的疾病状态的严重程度而调整的常规每日剂量方案。
经口施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，将活性化合物与以下物质配混：至少一种惰性的常规赋形剂（或载体），诸如柠檬酸钠或磷酸氢钙或(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合剂，例如纤维素衍生物、淀粉、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，(c)保湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收加速剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁等，(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型还可以包含缓冲剂。
如上所述的固体剂型可制备为具有包衣和壳层，诸如肠溶衣和本领域已知的其他形式。它们可含有乳浊剂(pacifying agent)，并且所具有的组成还可使得它们以延迟方式在肠道的某部分释放出一种或多种活性化合物。可使用的包埋组合物的实例为聚合物质和蜡。活性化合物还可以为微囊化形式，在适当的情况下，具有一种或多种上文提到的赋形剂。
经口施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。此类剂型例如通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐和任选的药学佐剂在以下物质中溶解、分散等从而形成溶液或悬浮液而制备：载体，诸如水、生理盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油，具体地讲棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯；或这些物质的混合物等。
除了活性化合物外，混悬剂还可以包含助悬剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物等。
直肠施用的组合物为例如栓剂，栓剂可通过将本发明的化合物与例如合适的非刺激性赋形剂或载体（诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡）混合而制备，其在常温下为固态但在体温下为液态，因而在处于合适的体腔内时融化并释放其中的活性组分。
本发明化合物的局部施用剂型包括软膏剂、散剂、喷雾剂和吸入剂。将活性组分在无菌条件下与生理上可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂配混。眼科制剂、眼用软膏剂、散剂和溶液剂也涵盖在本发明的范围内。
压缩气体可用于以气溶胶形式分散本发明的化合物。适于此目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。
一般来讲，取决于预期施用方式，药学上可接受的组合物将含有约1重量%至约99重量%的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及99重量%至1重量%的合适的药物赋形剂。在一个实例中，组合物将含约5重量%与约75重量%之间的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，而其余的为合适的药物赋形剂。
制备此类剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或对本领域的技术人员将是显而易见的；例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990)。在任何情况下，待施用的组合物将含有有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以根据本发明的教导治疗疾病状态。
在本文所公开的药物组合物中，将式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以有效量施用，该有效量将根据多种因素而变化，这些因素包括所采用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性及作用时长、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用方式及时间、排泄率、药物联用、特定疾病状态的严重程度以及接受治疗的宿主。可向患者施用每天约0.1至约1,000mg范围内的剂量水平的式I的化合物。对于体重为约70千克的正常成年人而言，实例为每天每千克体重约0.01至约100mg范围内的剂量。然而，所使用的具体剂量可以变化。例如，剂量可取决于包括患者需求、所治疗病症的严重性以及所用化合物的药理活性的许多因素。确定特定患者的最佳剂量是本领域的普通技术人员熟知的。若配制成固定剂量，则此类组合产品采用上述剂量范围内的本发明化合物以及经核准剂量范围内的其他药学活性剂。当组合制剂不合适时，式I的化合物可选地与已知的药学上可接受的药剂相继使用。
在一些实施方案中，有效量产生至少一种选自以下的治疗效果：减小肿瘤大小、减少转移、完全缓解、部分缓解、稳定疾病、增加总反应率或病理完全反应。在一些实施方案中，与无化合物A下施用的苯达莫司汀或利妥昔单抗进行的治疗相比，有效量产生提高的临床受益率（CBR=CR(完全缓解)+PR(部分缓解)+SD(疾病稳定)≥6个月）。在一些实施方案中，临床受益率的提高为约20%或更高。在一些实施方案中，临床受益率的提高为至少约20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或更高。在一些实施方案中，治疗效果为总反应率增加。在一些实施方案中，总反应率的增加为约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或更高。
在一些实施方案中，与无化合物A下施用的苯达莫司汀或其药学上可接受的盐或利妥昔单抗或者苯达莫司汀或其药学上可接受的盐与利妥昔单抗的组合进行的治疗相比，施用a)化合物A或其药学上可接受的盐和(b)苯达莫司汀或其药学上可接受的盐或(c)利妥昔单抗中的任一者或(d)苯达莫司汀或其药学上可接受的盐与利妥昔单抗的组合进行的治疗获得了相当的临床受益率（CBR=CR(完全缓解)+PR(部分缓解)+SD(疾病稳定)≥6个周期）。在一些实施方案中，临床受益率的提高为至少约20%。在一些实施方案中，临床受益率的提高为至少约30%。在一些实施方案中，临床受益率的提高为至少约40%。在一些实施方案中，临床受益率的提高为至少约50%。在一些实施方案中，临床受益率的提高为至少约60%。在一些实施方案中，临床受益率的提高为至少约70%。在一些实施方案中，临床受益率的提高为至少约80%。
在一些实施方案中，与无化合物A下施用的苯达莫司汀或其药学上可接受的盐或利妥昔单抗或者苯达莫司汀或其药学上可接受的盐与利妥昔单抗的组合进行的治疗相比，施用a)化合物A或其药学上可接受的盐和(b)苯达莫司汀或其药学上可接受的盐或(c)利妥昔单抗中的任一者或(d)苯达莫司汀或其药学上可接受的盐与利妥昔单抗的组合进行的治疗获得了相当的临床受益率（CBR=CR(完全缓解)+PR(部分缓解)+SD(疾病稳定)≥6个月）。在一些实施方案中，临床受益率的提高为至少约20%。在一些实施方案中，临床受益率的提高为至少约30%。在一些实施方案中，临床受益率的提高为至少约40%。在一些实施方案中，临床受益率的提高为至少约50%。在一些实施方案中，临床受益率的提高为至少约60%。在一些实施方案中，临床受益率的提高为至少约70%。在一些实施方案中，临床受益率的提高为至少约80%。
一般合成
可通过下文所述的合成程序制备本发明的化合物。用于制备这些化合物的原料和试剂可从商业工业上获得，诸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wis.)或Bachem(Torrance,Calif.)，或通过本领域技术人员已知的方法根据参考文献中所示的程序而制备，诸如Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis,Volumes1-17(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry ofCarbon Compounds,Volumes1-5和Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,Volumes1-40(John Wiley and Sons,1991)；March’sAdvanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons，第4版)和Larock’sComprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。这些方案仅仅是展示一些可合成本发明化合物的方法，可对这些方案作出各种修改且在参阅本公开后本领域的技术人员可获得关于此类修改的暗示。如果需要，使用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等，可分离及纯化反应的原料和中间体。可使用包括物理常数和光谱数据的常规手段对此类材料进行表征。
除非相反地指定，否则本文所述的反应均在大气压和约-78℃至约150℃、更具体地讲约0℃至约125℃的温度范围并且更具体地讲在约室温（或环境温度）例如约20℃下进行。除非另有规定（如在氢化的情况下），否则所有的反应均在氮气氛围下进行。
前药可通过本领域技术人员已知的技术制备。这些技术通常对给定化合物中的适当官能团加以改性。这些改性的官能团通过常规操作或在活体内再生成最初的官能团。本发明化合物的酰胺和酯可根据常规方法制备。前药的详尽讨论在T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series的第14卷以及在Bioreversible Carriers in DrugDesign，编者Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association andPergamon Press,1987中有所提供，两者出于所有目的均以引用方式并入本文。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐在其结构中可具有不对称碳原子或季铵化氮原子。可通过本文所述的合成法制备的式I的化合物可作为单一立体异构体、外消旋体以及作为对映体和非对映体的混合物存在。化合物还可作为几何异构体存在。所有此类单一立体异构体、外消旋体及其混合物以及几何异构体均旨在落在本发明的范围内。本发明化合物中的一些可作为互变异构体存在。例如，在酮或醛存在时，分子可作为烯醇形式存在；在酰胺存在时，分子可作为亚胺酸存在；并且在烯胺存在时，分子可作为亚胺存在。所有此类互变异构体均在本发明的范围内。具体地讲，咪唑-5-基和吡唑-5-基也可以其相应的互变异构体形式咪唑-4-基和吡唑-3-基存在。无论使用何种结构或何种术语，各互变异构体均包括在本发明的范围内。
本发明还包括式I的化合物的N-氧化物衍生物和受保护的衍生物。例如，当式I的化合物含有可氧化的氮原子时，该氮原子可通过本领域熟知的方法转化成N-氧化物。当式I的化合物含有诸如羟基、羧基、硫醇或任何含有氮原子的基团的基团时，这些基团可使用合适的“保护基”或“保护性基团”加以保护。合适的保护性基团的全面列表可见于T.W.Greene,Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley&Sons,Inc.1991，其公开内容整体以引用方式并入本文。可通过本领域熟知的方法制备式I的化合物的受保护衍生物。
从立体异构体的外消旋混合物或非外消旋混合物制备和/或分离和分开单一立体异构体的方法是本领域熟知的。例如，具有光学活性的(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。对映体（R-和S-异构体）可通过本领域普通技术人员已知的方法加以拆分，例如通过：形成可例如通过结晶而分离的非对映异构体盐或复合物；通过形成可例如通过结晶、一种对映体与对映体特异性试剂的选择性反应（例如酶促氧化或还原）之后分离经改性和未改性的对映体而分离的非对映异构体衍生物；或在手性环境下（例如在手性载体上，诸如具有结合的手性配体的二氧化硅）或在存在手性溶剂时的气-液或液相色谱。应当认识到，在所需对映体通过上述分离程序之一而转化成另一种化学实体时，可能需要另外的步骤以释放所需的对映体形式。可选地，可通过使用具有光学活性的试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过不对称转化将一种对映体转化成另一对映体，而合成具体的对映体。对于富含某一特定对映体的对映体混合物，通过再结晶可进一步富集主要组分对映体（伴随收率损失）。
此外，本发明的化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂（诸如水、乙醇等）的溶剂化形式存在。一般来讲，出于本发明的目的，将溶剂化形式视为等效于非溶剂化形式。
制备本发明化合物的化学方法是本领域技术人员已知的。事实上，制备本发明的化合物可存在不止一种方法。对于具体的实例，参见M.Barvian等人J.Med.Chem.2000,43,4606-4616；S.N.VanderWei等人J.Med.Chem.2005,48,2371-2387；P.L.Toogood等人J.Med.Chem.2005,48,2388-2406；J.Kasparec等人Tetrahedron Letters2003,44,4567-4570；以及其中引用的参考文献。另见以引用方式并入本文的美国授予专利前公开案US2004/0009993A1（M.Angiolini等人）以及其中引用的参考文献。以下实施例说明但不限制本发明。本文引用的所有参考文献整体以引用方式并入本文。
可根据方案1制备其中R1为任选取代的烷基、R2为氢或任选取代的烷基、R4为甲基或乙基、R6为苯基或杂芳基（它们各自任选地被1、2、3、4或5个R9基团（如在发明概要中所定义）取代）并且R2为氢的本发明的化合物。
方案1
Figure BDA0000466500850000461
在室温下向市售2-甲基-2-硫代假脲硫酸盐在诸如水的溶剂中的溶液加入诸如碳酸钠的碱和式10的中间体。将反应混合物搅拌过夜或更短的时间。中和后，通过过滤、然后真空干燥而收集中间体11。然后将中间体11用POCl3处理，将反应物加热到回流持续大约2h，然后真空浓缩至干。中间体1可无需进一步纯化而直接用于下一反应。
式2的中间体通过使式1的中间体与伯胺R1NH2在诸如水的溶剂中和加热下反应而制备。然后将中间体2用一氯化碘在诸如甲醇的溶剂中在大约0℃下处理，并根据反应完成以形成中间体3的需要而反应大约过夜或更短的时间。完成后，将残余物用丙酮磨碎。然后使中间体3在诸如DMA的溶剂中与丙烯酸乙酯在存在诸如三乙胺的碱并在存在诸如Pd(OAc)2和(+)BINAP的催化剂的情况下反应。将反应物加热到大约100℃，并根据反应完成以形成中间体4的需要而反应大约过夜或更短的时间。然后任选地通过柱色谱法对中间体4进行纯化。
中间体5通过将中间体4用DBU在存在诸如DIPEA的碱的情况下在室温下处理而制备。然后将反应混合物加热到回流，再反应大约15h。蒸发溶剂后，将残余物用丙酮磨碎，然后通过过滤而收集，得到5。
中间体6通过使中间体5与诸如Br2的溴化剂在诸如DCM的溶剂中在室温下反应而制备。然后将反应混合物搅拌大约过夜。将所得的产物过滤，然后悬浮在诸如DCM的溶剂中，再用诸如三乙胺的碱处理。然后将混合物用水洗涤，经诸如Na2SO4的干燥剂干燥，得到中间体6。
然后使用中间体6和式R6B(OH)2的硼酸（或酯）在诸如DME-H2O混合物的溶剂中在存在诸如Pd(dpppf)的催化剂和诸如三乙胺的碱的情况下在室温下进行Suzuki偶联反应。将反应混合物加热到回流大约4h。冷却到室温后，将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。分离后，将有机层经诸如Na2SO4的干燥剂干燥，得到中间体7。
然后将中间体7的甲硫基用m-CPBA在诸如DCM的溶剂中在室温下氧化，使其搅拌大约4h。减压除去溶剂后，将产物用式R2NH2的胺在诸如二噁烷的溶剂中处理，在室温下搅拌大约过夜，得到式I的化合物。
可选地，可根据方案2制备其中R1为任选取代的烷基、R4为甲基或乙基、R6为苯基或杂芳基（它们各自任选地被1、2、3、4或5个R9基团（如在发明概要中所定义）取代）且R2为氢的式I的化合物。
方案2
Figure BDA0000466500850000481
式9的中间体通过使式8的中间体与净POCl3反应并加热而制备。然后将9用伯胺R1NH2在诸如水或THF的溶剂中以及三乙胺在0℃下处理以形成10。减压除去溶剂后，然后使中间体10与氢化铝锂在诸如THF的溶剂中在0℃下反应。猝灭并进行水性后处理后，除去溶剂得到了无需进一步纯化的晶体11。将11用二氧化锰(II)在诸如二氯甲烷或氯仿的溶剂中在室温下处理，在过滤并除去溶剂后得到了醛12。可通过乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦在回流的THF中采用与醛12的Wittig反应得到共同的中间体4。然后可将4用于使用方案1中所述的程序制备式I的化合物。
可根据方案3制备其中R1为任选取代的烷基、R4为甲基或乙基、R6为苯基或杂芳基（它们各自任选地被1、2、3、4或5个R9基团（如在发明概要中所定义）取代）且R2为氢的本发明的化合物。
方案3
Figure BDA0000466500850000482
式14的中间体通过使式13的中间体与伯胺R1NH2在诸如水的溶剂中和加热下反应而制备。然后将14用一氯化碘在诸如甲醇的溶剂中在大约0℃下处理，并根据反应完成以形成15的需要而反应大约过夜或更短的时间。完成后，将残余物用丙酮磨碎。然后使中间体15在诸如DMA的溶剂中与丙烯酸乙酯在存在诸如三乙胺的碱并在存在诸如Pd(OAc)2和(+)BINAP的催化剂的情况下反应。将反应物加热到大约100℃，并根据反应完成以形成16的需要而反应大约过夜或更短的时间。然后任选地通过柱色谱法对16进行纯化。然后可通过使用与方案1中所述的相同反应条件（在由4制备5的点开始）由16制备式I的化合物。
可根据方案4制备其中R1为任选取代的烷基、R4为甲基或乙基、R6为苯基或杂芳基（它们各自任选地被1、2、3、4或5个R9基团（如在发明概要中所定义）取代）且R2为氢的本发明的化合物。
方案4
Figure BDA0000466500850000491
式20的中间体通过使式19的中间体与净POCl3反应并加热而制备。然后将20用伯胺R1NH2在诸如水或THF的溶剂中以及三乙胺在0℃下处理以形成21。减压除去溶剂后，然后使中间体21与氢化铝锂在诸如THF的溶剂中在0℃下反应。猝灭并进行水性后处理后，除去溶剂得到无需进一步纯化的晶体22。将22用二氧化锰(II)在诸如二氯甲烷或氯仿的溶剂中在室温下处理，在过滤并除去溶剂后得到醛23。在存在诸如碳酸钾或氢氧化钠的碱的情况下在质子溶剂中与23和芳基乙腈进行Knovenegal型缩合得到环化亚胺24。需要将亚胺用乙酸酐乙酰化，然后进行水解，水解反应在存在酸水溶液的情况下通过加热而发生，从而得到25。随后，可将25用m-CPBA在室温下氧化成相应的砜，再用铵置换得到I。
具体化合物的合成在据此整体以引用方式并入的WO20070444813中进行了描述。
实施例
实施例1活体内评价与苯达莫司汀组合的化合物A
为了评价与双重pan-PI3K/mTOR抑制剂化合物A组合的苯达莫司汀的抗肿瘤活性，使用携带人类WSU-DLCL2异种移植物的雌性SCID小鼠开展了实验。在该研究中，与20mg/kg的化合物A组合测试了3.5和7mg/kg的苯达莫司汀。
材料和方法
CB17/lCR-Prkdc重症联合免疫缺陷(SCID)/Crl小鼠是得自Charles River,USA的品种，饲养在Charles River France(Domaine des Oncins,69210L'Arbresle,France)，8至10周龄大。适应至少5天的时间后，开始治疗时小鼠超过18g。它们自由取用食物(UAR reference113,Villemoisson,91160Epinay sur Orge,France)和无菌水。将它们关在12小时光/暗周期下。由实验动物科学与福利(laboratory animal sciences and welfare,LASW)的监督人记录了环境条件，包括动物维护、室温(22℃±2℃)、相对湿度(55%±15%)和光照时间，并将记录归档。
通过植入(SC)小肿瘤碎片建立了人类WSU-DLCL2肿瘤模型，并使用连续传代保持在SCID雌性小鼠体内。
通过将化合物掺入pH3的0.9%NaCl中制备了苯达莫司汀制剂。制剂在每天施用之前制备。每只小鼠IP施用量为10mL/kg。
在1N HCl和注射用水中制备了化合物A制剂，最终pH为3，随后涡旋并超声处理五个循环。储备液在4℃下在黑暗中化学稳定7天。每只小鼠PO施用量为10mL/kg。
对于肿瘤细胞的皮下植入，使用酒精或
Figure BDA0000466500850000501
溶液(Alcyon)对小鼠腹侧皮肤消毒，然后使用23号针头单侧SC接种0.2mL体积的肿瘤细胞悬液。
苯达莫司汀和化合物A用作单药剂或组合施用的剂量和时间表在结果部分中进行描述，并在下文的表格中详述。
在第0天，汇集开始给定实验所需的动物并单侧植入。将治疗施用在可测量的肿瘤上。使实体瘤生长至所需的体积范围（将肿瘤不在所需范围中的动物排除在外）。然后汇集小鼠，将它们非选择性分配到各个治疗组和对照组。如在结果部分和各表中所示，植入WSU-DLCL2肿瘤碎片后20天开始治疗。基于开始治疗时的体重，以mg/kg表示剂量。每日检查小鼠，并注意不良临床反应。每天作为一个整体称量各组小鼠的体重，直至达到最低体重。然后，每周一次至三次称量各组小鼠体重，直至实验结束。每周用卡尺测量肿瘤2至3次，直至最后在采样时处死，肿瘤达到了2000mm3或直至动物死去（以先发生者为准）。通过二维肿瘤测量值估算实体瘤体积，并根据以下等式计算：
肿瘤重量(mg)=长度(mm)×宽度2(mm2)/2
记录死亡日期。处死存活的动物，宏观检查胸腔和腹腔。
在连续三天中引起15%的体重减轻(BWL)（组平均值）、在1天引起20%的BWL或引起10%或更多药物致死的剂量被视为过度毒性剂量。动物体重包括肿瘤重量。
主要疗效终点为ΔT/ΔC、中位消退百分比、部分和完全消退（PR和CR）。
对于每一肿瘤，通过从指定观察日的肿瘤体积减去第一次治疗之日（分类日）的肿瘤体积，计算了各治疗(T)组和对照(C)组的肿瘤体积变化。计算了治疗组的中位ΔT，并计算了对照组的中位ΔC。然后计算ΔT/ΔC比率且表示为百分率。当ΔT/ΔC低于40%时，剂量被视为在治疗上具有活性，当ΔT/ΔC低于10%时，视为非常具有活性。若ΔT/ΔC等于或低于0时，剂量被视为高活性。
部分消退：若肿瘤体积减至治疗开始时肿瘤体积的50%，则定义为部分消退。
完全消退：肿瘤体积=0mm3时实现CR（当无法记录肿瘤体积时，视为CR）。
当给定剂量的两种产品的组合比两种产品相同剂量单独使用的最佳者更有效时，使用术语“治疗协同作用”。为了研究治疗协同作用，将各组合与最佳的单药剂进行了比较，其中使用通过对参数肿瘤体积重复测量（时间因素）的双向方差分析得到的估算值。
通过Everstat V5软件和SAS9.2软件，在SUN4的SAS系统8.2版上进行了统计分析。概率小于5%(p<0.05)被视为具有显著性。
结果
开始治疗时的中位肿瘤负荷为150至176mm3。作为单药剂，从植入肿瘤后第20至31天每日施用化合物A(20mg/kg/施用)，以及从第20至25天每日施用苯达莫司汀（3.5和7mg/kg/施用）。在组合组中，如表1所示施用化合物A与苯达莫司汀的剂量。
化合物A和苯达莫司汀作为单药剂或组合使用时具有耐受性（表2和图1）。在表2中，在第28和31天从研究中排除了一只小鼠（由于不可靠的肿瘤测量结果）。作为单药剂，苯达莫司汀（3.5和7mg/kg）和化合物A在这些条件下无活性(ΔT/ΔC>40)（表1和图2）。在组合中，用7mg/kg苯达莫司汀和化合物A治疗具有活性（第31天ΔT/ΔC=33），引起了1例PR，并且如表2所示，实现了治疗协同作用（全局分析的p=0.0018）。另见表3。
Figure BDA0000466500850000531
开始治疗时的肿瘤大小为80-270mm3，每组的中位肿瘤负荷为150-176mm3。苯达莫司汀的药物制剂由pH3的0.9%NaCl水溶液组成；化合物A由pH3的水组成。苯达莫司汀的治疗持续时间为6天；化合物A的治疗持续时间为12天。使用的缩写ΔT/ΔC为治疗组与对照组之间相对于基线中位值的肿瘤体积变化比率(TV天-TV0)/(CV天-CV0)*100。
表3.与苯达莫司汀组合的化合物A针对携带人类WSU-DLCL2的SCID雌性小鼠的抗肿瘤活性：治疗协同作用测定
表4.
Figure BDA0000466500850000551
实施例2用化合物A治疗恶性血液病
开展了化合物A的1b期、多中心、开放标签、剂量递增研究，以评价化合物A与苯达莫司汀和/或利妥昔单抗组合在复发性或难治性惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)或慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者中的安全性、耐受性和临床活性。
研究目的
本研究的主要目的是为了确定化合物A与苯达莫司汀和/或利妥昔单抗组合施用时的最大耐受剂量(MTD)和推荐的2期剂量。次要目的包括：
确定化合物A与苯达莫司汀和/或利妥昔单抗组合在惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)或慢性淋巴细胞性白血病(CLL)患者中的安全性和耐受性
确定化合物A、苯达莫司汀和利妥昔单抗组合使用时在iNHL、MCL或CLL患者中的药代动力学(PK)
确定化合物A与苯达莫司汀和/或利妥昔单抗组合在iNHL、MCL或CLL患者中的药效动力学(PD)
确定化合物A与苯达莫司汀和/或利妥昔单抗组合在iNHL、MCL或CLL患者中的抗肿瘤活性
一个探索性目的是探索以下两者间的关联：直接或间接涉及PI3K/mTOR和其他通路的现有分子改变，以及与苯达莫司汀和/或利妥昔单抗组合的化合物A在iNHL、MCL或CLL患者中的反应性和/或耐药性。
研究设计
此为1b期试验设计。将其执行为3平行组、剂量递增、非随机化、开放标签、多机构研究。
剂量递增期
A平行组将接受固定剂量的利妥昔单抗和渐增剂量的化合物A。
B1和B2平行组将接受固定剂量的苯达莫司汀和利妥昔单抗以及渐增剂量的化合物A。所有患者将需要在第1个周期的第1天和第2天办理入院，以确保患者安全和充分的PK及PD采样。A平行组将招募复发性/难治性iNHL、MCL或CLL患者。B1平行组将招募复发性/难治性iNHL或MCL患者。B2平行组将招募复发性/难治性CLL患者。
每个队列每一给药水平将招募3至6名患者。A、B1和B2平行组将同时招募。化合物A的起始剂量将为30mg每天两次(BID)，递增至50mg BID（即，作为单药剂施用的化合物A的MTD）。基于剂量限制性毒性(DLT)观察，可测试中间化合物A剂量水平（即，40mg BID）或较低剂量水平(<30mgbid)。
剂量水平
A平行组：化合物A和利妥昔单抗：iNHL、MCL或CLL
剂量水平1：利妥昔单抗375mg/m2；化合物A30mg BID
剂量水平2：利妥昔单抗375mg/m2；化合物A50mg BID
B1平行组：化合物A、苯达莫司汀、利妥昔单抗：iNHL或MCL
剂量水平1：利妥昔单抗375mg/m2；苯达莫司汀90mg/m2；化合物A30mg BID
剂量水平2：利妥昔单抗375mg/m2；苯达莫司汀90mg/m2；化合物A50mg BID
B2平行组：化合物A、苯达莫司汀、利妥昔单抗：CLL
剂量水平1：利妥昔单抗375mg/m2；苯达莫司汀70mg/m2；化合物A30mg BID
剂量水平2：利妥昔单抗375mg/m2；苯达莫司汀70mg/m2；化合物A50mg BID
最大耐受剂量扩展期
MTD被定义为最高剂量水平，在此水平下，最多6名患者中不超过1名患者经历与研究用药品(IMP)相关的DLT。在各平行组和肿瘤类型队列中，以初步MTD治疗最少6名另外的患者以进一步评价该剂量与利妥昔单抗或苯达莫司汀+利妥昔单抗相组合的安全性和耐受性。各平行组和各肿瘤类型将以MTD剂量水平治疗最多12名患者。将确定各治疗平行组（A、B1、B2）的化合物A的推荐2期剂量。
主要纳入标准
在组织学上或细胞学上以及表型上对至少1种标准治疗已复发或难治的iNHL、MCL或CLL患者进行了确诊。将难治性疾病定义为对标准方案无反应或在完成标准方案的6个月内还在进展。
对于剂量递增期，预期总患者数为约18至36名患者；对于最大耐受剂量扩展队列为约18至27名患者（每平行组6至9名患者）。
施用途径
化合物A经口施用，并且对于经口施用，作为强度为10、30、40和50mg胶囊的胶囊制剂提供。利妥昔单抗以静脉(IV)输注方式施用（输注3至4小时，参见包装说明书）。苯达莫司汀也以静脉输注方式施用（输注30至60分钟，参见包装说明书）。
给药方案/持续时间
所有患者将服用化合物A BID（在早晨和晚上），给药之间优选间隔12(±1)小时。化合物A应当用1玻璃杯（约8盎司即240mL）水服用，给药前至少2小时及给药后1小时不允许进食。若错过给药时间，可在正常给药时间后达4小时服用。在4小时时间窗以外不应在未来的时间给药或弥补。若患者服用IMP后呕吐，不应施用额外的剂量。患者在施用化合物A的同时可用水服用其他伴随药物（改变胃pH的药物除外）。
作为双重疗法的化合物A和利妥昔单抗或作为三重疗法的化合物A和苯达莫司汀及利妥昔单抗组合疗法将在28天的周期内施用。化合物A的起始剂量将为30mg BID。
A平行组
·只要临床获益，则所有患者将接受化合物A，口服BID
·患者每周将接受一次利妥昔单抗375mg/m2IV（为期28天的周期的第1、8、15和22天），持续2个周期
B1平行组
·MCL/iNHL患者将在每个为期28天的周期的第1天接受利妥昔单抗375mg/m2IV以及在第1和2天接受苯达莫司汀90mg/m2IV，最长持续8个周期。经研究者与申办者讨论后决定，可在完成第2个周期后中断利妥昔单抗。
B2平行组
·CLL患者将在第1个周期的第1天接受利妥昔单抗375mg/m2，然后在第2至6个周期的第1天接受利妥昔单抗500mg/m2，以及在每个为期28天的周期的第1和2天接受苯达莫司汀70mg/m2IV，最长持续6个周期。经研究者与申办者讨论后决定，可在完成第2个周期后中断利妥昔单抗。
在B1和B2平行组中的所有患者在第1个周（C1D1之前2天及之后5天）中必须接受口服别嘌呤醇预防肿瘤溶解综合征(TLS)，且在第1个周期的第1天和第2天必须入院以便输液和监测。
主要终点
剂量限制性毒性
使用当前的美国国家癌症研究所(NCI)不良事件常用术语评定标准(CTCAE)(v4.03)，将剂量限制性毒性定义为发生在研究治疗的第1个周期中的如下任一毒性：
血液学毒性
·4级中性粒细胞减少(ANC<0.5×109/L)持续>7天。
·发热性中性粒细胞减少，定义为ANC<1.0×109/L，伴随单次体温>38.3℃或持续体温≥38℃超过1小时。
·4级血小板减少（血小板计数<25.0×109/L）持续>7天或与>3级出血相关的任何持续时间。
非血液学毒性
·除腹泻、恶心或呕吐外，任何≥3级的非血液学毒性
-在≥3级毒性持续>2天的患者中恶心/呕吐或腹泻将被视为DLT，尽管接受了最佳预防和/或治疗
-任何持续时间的4级腹泻将被视为DLT
·接受化合物A与苯达莫司汀组合的患者中任何3级皮疹到第28天未能恢复到≤1级毒性
·导致治疗延缓>2周的任何毒性
·依据研究委员会的意见具有潜在临床显著性以致进一步的剂量递增将使患者面临无法接受的风险的治疗突发不良事件(TEAE)
最大耐受剂量
MTD是最大剂量水平，在此水平下，6名患者的剂量水平队列中最多1名患者（或在具有更多患者的剂量水平下<33%的患者）经历与研究治疗相关的DLT。
次要终点
安全性
经历TEAE的患者的数量和比例。在实验室参数和/或生命体征方面经历临床显著性变化的患者的数量和比例。
药代动力学参数
对于第1和2个周期第1天的早晨剂量，评价了化合物A的血浆药代动力学(PK)参数：AUC0-12h、Cmax和tmax。第1和2个周期第1天将评价苯达莫司汀及其M3代谢物PK参数：AUC、AUClast、Ceoi、tmax、Cl和Vss。第1和2个周期第1天将评价利妥昔单抗PK参数：AUC0-7h、Ceoi和tmax。
疗效
将评价客观反应率(ORR)以确定抗肿瘤活性。将客观反应率定义为经历通过国际工作组(IWG)对恶性淋巴瘤(1)和CLL(2)反应标准定义的完全反应/缓解(CR)或部分反应/缓解(PR)的患者的比例。
药效动力学
将使用给药前和给药后血液和肿瘤组织确定通过机制标志物（例如pAKT）的改变而确定的分子途径调节。还将测量增殖和细胞凋亡标志物。在流程图中提供采样细节（第1.3节）。
探索性终点
当探索在PI3K/mTOR和/或其他途径中的现有分子改变与治疗结果之间的相关性在技术上可行时，将对最近存档的或新鲜的肿瘤组织/细胞和基线血液样品进行分子表征。
出于清楚和便于理解的目的，以阐释和举例的方式相当详细地描述了上述发明。本发明已参照多种具体实施方案和技术进行了描述。然而，应当理解，在处于本发明的精神和范围内的同时，可做出许多变型和修改。对本领域的技术人员将显而易见的是，可在所附权利要求书的范围内实践这些变化和修改。因此，应当理解，以上描述旨在为示例性的而非限制性的。因而，不应根据以上描述来确定本发明的范围，而应根据以下所附权利要求书以及此权利要求书的等效物的整个范围来确定本发明的范围。在本申请案中引用的所有专利、专利申请和出版物出于所有目的均据此整体以引用方式并入，如同单独地指出将每一专利、专利申请或出版物以引用方式并入一样。

Claims (32)

1.一种治疗患者中的癌症的方法，包括向所述患者施用有效量的(a)式IA的化合物：
或其代谢物或药学上可接受的盐；以及(b)苯达莫司汀或(c)利妥昔单抗中的任一者或(d)苯达莫司汀和利妥昔单抗的组合，
其中对于式IA的化合物：
R1为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基；
R2为氢或烷基；
R4为烷基；
R5为氢；并且
R6为苯基、酰基或杂芳基，其中所述苯基和杂芳基任选地被1、2、3、4或5个R9基团取代；并且
各R9在存在时独立地为卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、氨基烷基、环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、杂环烷基或杂芳基，并且其中环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基各自单独地或作为R9内另一基团的一部分独立地任选被1、2、3、4个选自以下的基团取代：卤代、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中式IA的化合物中的R1为烷基、环烷基、杂环烷基烷基或芳烷基；R2为氢或烷基；R4为烷基；R5为氢；R6为苯基或杂芳基，其中苯基和杂芳基任选地被一个、两个或三个R9基团取代；各R8在存在时独立地为氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤代；并且各R8在存在时独立地为烷基、芳烷基、氰基、芳基、烷氧基羰基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中式IA的化合物中的R4为甲基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中式IA的化合物中的R1为烷基、环烷基或杂环烷基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中式IA的化合物中的R1为烷基。
6.根据权利要求1所述的方法，其中式IA的化合物中的R6为任选地被1、2或3个R9基团取代的杂芳基。
7.根据权利要求1所述的方法，其中式IA的化合物中的R6为吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基或四唑基；它们各自任选地被1、2或3个R9基团取代。
8.根据权利要求1所述的方法，其中式IA的化合物中的R6为吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、三唑-4-基、三唑-5-基或四唑-5-基；它们各自任选地被1、2或3个R9基团取代。
9.根据权利要求1所述的方法，其中式IA的化合物中的R2为氢，R4为甲基，R1任选地被烷基、环烷基或杂环烷基取代，并且R6为任选地被1、2或3个R9基团取代的杂芳基。
10.根据权利要求1所述的方法，其中式IA的化合物选自：
Figure FDA0000466500840000021
Figure FDA0000466500840000031
11.根据权利要求1-10所述的方法，其中式IA的化合物为2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1-11所述的方法，其中所述癌症选自非霍奇金淋巴瘤(NHL)、包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、伯基特氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤和淋巴浆细胞性淋巴瘤。
13.根据权利要求1-12所述的方法，其中所述癌症选自复发性或难治性惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。
14.根据权利要求1-13所述的方法，其中式IA的化合物与苯达莫司汀组合施用。
15.根据权利要求1-14所述的方法，其中式IA的化合物与利妥昔单抗组合施用。
16.根据权利要求1-15所述的方法，其中式IA的化合物与苯达莫司汀和利妥昔单抗组合施用。
17.一种治疗患者中的恶性血液病的方法，包括向所述患者施用有效量的(a)2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其药学上可接受的盐和(b)苯达莫司汀或其药学上可接受的盐或(c)利妥昔单抗中的任一者或(d)苯达莫司汀或其药学上可接受的盐和利妥昔单抗的组合，
其中所述方法包括至少一个周期，其中所述周期为28天的时期，其中将2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其药学上可接受的盐以约30mg BID至约50mg BID施用，并且其中将苯达莫司汀或其药学上可接受的盐以约70mg/m2至约90mg/m2施用，以及将利妥昔单抗以约375mg/m2至约500mg/m2施用，
其中所述恶性血液病为复发性或难治性惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病。
18.根据权利要求17所述的方法，其中将利妥昔单抗每周一次经静脉施用，持续四至八周。
19.根据权利要求18所述的方法，其中将利妥昔单抗在所述周期的第1、8、15和28天施用。
20.根据权利要求17所述的方法，其中将苯达莫司汀或其药学上可接受的盐以约90mg/m2在所述周期的第1和2天经静脉施用，最长持续八个周期。
21.根据权利要求17所述的方法，其中将苯达莫司汀或其药学上可接受的盐以约70mg/m2在所述周期的第1和2天经静脉施用，最长持续六个周期。
22.根据权利要求17所述的方法，其中将利妥昔单抗在第1天经静脉施用，并且将苯达莫司汀或其药学上可接受的盐以约90mg/m2在所述周期的第1和2天经静脉施用，最长持续八个周期。
23.根据权利要求17所述的方法，其中将利妥昔单抗在第1个周期的第1天以约375mg/m2并在第2-6个周期的第1天以约500mg/m2施用，并且其中将苯达莫司汀或其药学上可接受的盐以约70mg/m2在所述周期的第1和2天施用，最长持续六个周期。
24.根据权利要求1-23任一项所述的方法，其中所述有效量产生至少一种选自以下的治疗效果：减小肿瘤大小、减少转移、完全缓解、部分缓解、稳定疾病、增加总反应率或病理完全反应。
25.一种用于治疗恶性血液病的组合，所述组合包括治疗有效量的(a)2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其药学上可接受的盐和(b)苯达莫司汀或其药学上可接受的盐或(c)利妥昔单抗中的任一者或(d)苯达莫司汀或其药学上可接受的盐和利妥昔单抗的组合。
26.根据权利要求25所述的组合，其中将2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其药学上可接受的盐以约30mgBID至约50mg BID施用，并且其中将苯达莫司汀或其药学上可接受的盐以约70mg/m2至约90mg/m2施用，以及将利妥昔单抗以约375mg/m2至约500mg/m2施用，并且其中所述恶性血液病为复发性或难治性惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病。
根据权利要求17所述的方法，其中将利妥昔单抗每周一次经静脉施用，持续四至八周。
27.根据权利要求26所述的组合，其中将利妥昔单抗在所述周期的第1、8、15和28天施用。
28.根据权利要求26所述的组合，其中将苯达莫司汀或其药学上可接受的盐以约90mg/m2在所述周期的第1和2天经静脉施用，最长持续八个周期。
29.根据权利要求25-28任一项所述的组合，其中将苯达莫司汀或其药学上可接受的盐以约70mg/m2在所述周期的第1和2天经静脉施用，最长持续六个周期。
30.根据权利要求25-29任一项所述的组合，其中将利妥昔单抗在第1天经静脉施用，并且将苯达莫司汀或其药学上可接受的盐以约90mg/m2在所述周期的第1和2天经静脉施用，最长持续八个周期。
31.根据权利要求25-30任一项所述的组合，其中将利妥昔单抗在第1个周期的第1天以约375mg/m2并在第2-6个周期的第1天以约500mg/m2施用，并且其中将苯达莫司汀或其药学上可接受的盐以约70mg/m2在所述周期的第1和2天施用，最长持续六个周期。
32.根据权利要求25-31任一项所述的组合，其中所述有效量产生至少一种选自以下的治疗效果：减小肿瘤大小、减少转移、完全缓解、部分缓解、稳定疾病、增加总反应率或病理完全反应。
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