CN101182311B - 一种含卤素的喹唑啉分子中苄基的脱除方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及分子中含有卤素的喹唑啉选择性脱除苄基而保留卤素的新方法。本发明的方法，操作简便，反应时间极短，后处理简单，生产成本低，产品选择性好，纯度高。经LC-MS检测，均无脱卤素副产物生成，收率高达85～95％，所用试剂对环境无污染，适合工业化生产。

Description

一种含卤素的喹唑啉分子中苄基的脱除方法
技术领域
本发明涉及分子中含有卤素的喹唑啉选择性脱除苄基而保留卤素的新方法。它属于有机化学技术领域。
背景资料
有些结构复杂的化合物在合成过程中，其羟基、氨基和羧基常常需要保护。苄基在有机合成中是一种最常用的保护基，因为苄基易于引入有机化合物中，而且非常稳定。目前已有20多种不同的苄基型官能团用于保护醇、酚、羧酸及酰胺等。但这些苄基官能团在完成其保护基的使命后往往还需要脱去。目前，针对不同含苄基的化合物，其苄基的脱除方法较多。但有关分子中同时含有卤素和苄基时，选择性脱除苄基而保留卤素的方法文献报道较少。
喹唑啉类化合物具有许多的生物活性，被广泛地用于药物合成中，如它们可以应用于抗癌药、肌肉松弛剂、安眠药、抗炎药、利尿药和抗高血压药等的合成中。具体地如抗肿瘤药曲美沙特、镇静药甲喹酮、抗高血压药多沙唑嗪和酮舍林等药物的关键药效团就是喹唑啉。目前，阿斯利康公司上市的抗肿瘤重磅炸弹药物吉非替尼(英文名gefinitib，商品名易瑞沙(Iressa))的关键部分便含有喹唑啉结构，所以现在喹唑啉类化合物的合成成为目前研究的热点之一。
中国专利200610001544.5和200610045240.9采用强酸—三氟乙酸对苄基保护的喹唑啉进行脱苄，不仅成本较高，产率低，对设备要求也非常苛刻，工艺后处理较为繁琐，而且也对环境造成了严重的污染，不适合大规模的工业化生产。中国专利200610081237.2采用Pd/C催化加氢脱苄，反应使用易燃、易爆的氢气，同时反应时间非常长(反应需要12小时)，而且反应中使用的溶剂为高沸点的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，后处理需要蒸除，亦不适合工业化生产。专利US 20070167470报道了另外一种脱苄的方法：发明者用Pd/C-HCOONH4对下列化合物(I)进行脱苄反应，但得到的产品中含有苄基和卤素同时被脱去的产物，造成了产物分离的困难，同时反应时间也较长(5小时)。
发明内容
本发明的目的是寻找一种高产率、高选择性催化脱苄制备(II)的新方法。
本发明所采用的技术方案如下：本发明通过下述反应制备通式(II)所示结构式化合物。
Figure GDA0000089028240000022
本发明还提供了化合物(II)的制备方法：以化合物(I)为起始原料，Pd/C为催化剂，1，4-环己二烯为供氢剂，在一定的溶剂和温度下，中性条件惰气保护下一步反应制得化合物(II)，粗产品(II)在混合溶剂A/B体系中进行重结晶可制得纯度非常高的化合物(II)。
其中：
Z为NH或O原子；
R1为2-F，4-F、或者是2，4-二氟；
R2为3-Cl或4-Br；
其中，化合物(I)的合成可以参考以下文献合成：
(1)Li，F.；Feng，Y.Q.；Meng，Q.Q.Li，W.H.；Li，Z.M.；Wang，Q.R.；Tao，F.G.ARKIVOC.2007，(i)，40-50.
(2)Stevenson，T.M.；Kazmierczak，F.；Leonard，N.J.J.Org.Chem.1986，51，616-620.
(3)Matsuno，K.；Ushiki，J.；Seishi，T.；Ichimura，M.；Giese，N.A.；Yu，J.C.；Takahashi，S.；Oda，S.；Nomoto，Y.J.Med.Chem.2003，46，4910-4925.
具体制备方法为：
将化合物(I)溶解于一定量的溶剂中，加入Pd/C催化剂。向反应体系中通入惰气，将反应瓶中的空气排出，然后一次性加入1，4-环己二烯，在一定温度下搅拌反应10～60分钟。反应结束后，过滤掉Pd/C催化剂，蒸干溶剂，得到固体，然后用A/B混合溶剂体系对粗产品进行重结晶，得到纯度较高的产品(II)。
其中：
Pd/C催化剂指10％的Pd/C催化剂；
所述溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或四氢呋喃等质子性溶剂，优选溶剂为甲醇、乙醇，最优选的溶剂为甲醇。
所述惰气为N2、Ar。
所述温度为0℃～80℃；
反应体系比例为(质量比)：化合物(I)：Pd/C∶1，4-环己二烯＝1∶0.01～0.2∶1～10；
A/B混合溶剂体系为：A组分指甲醇、乙醇、丙酮；B组分指乙醚、石油醚、环己烷、CH2Cl2、CHCl3。两种组分任意的组合均可得到较好的结果。
本发明的上述方法，操作简便，反应时间极短，后处理简单，生产成本低，产品选择性好，纯度高。经LC-MS检测，均无脱卤素副产物生成，收率高达85～95％，所用试剂对环境无污染，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过非限制性实施例来对本发明进行说明。
实施例14-(3’-氯-4’-氟苯胺)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉
4-(3’-氯-4’-氟苯胺)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉的分子结构式为：
Figure GDA0000089028240000031
其具体制法如下：
在干燥的50ml单口瓶中加入磁搅拌子及20ml甲醇，然后加入原料4-(3’-氯-4’-氟苯胺)-6-苄氧基-7-甲氧基喹唑啉0.2g(0.488mmol)，室温搅拌使之溶解。快速、小心地加入10％Pd/C粉末0.01g。向反应体系中通入经浓硫酸干燥过的N2气，将反应瓶中的空气排出。用注射器一次性加入1，4-环己二烯1.2ml(1g，12.5mmol)。在N2气保护下，室温下反应进行40分钟后结束。过滤除去Pd/C粉末，减压蒸干溶液，得到淡黄色的固体，该固体用20ml乙醇/乙醚(体积比＝4∶1)重结晶，得到白色固体0.144g，产率92.3％，HPLC显示纯度为99.5％。
实施例24-(2’-氟-4’-溴苯氧基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉
4-(2’-氟-4’-溴苯氧基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉的分子结构式为：
Figure GDA0000089028240000041
其具体制法如下：
在干燥的25ml三口瓶中加入磁搅拌子，中间口装上冷凝回流管，两个侧口分别用丁基橡胶塞密封。向反应瓶中加入15ml无水乙醇，然后加入原料4-(2’-氟-4’-溴苯氧基)-6-苄氧基-7-甲氧基喹唑啉0.145g(0.32mmol)，搅拌下加热到40℃使之溶解。然后快速、小心地加入10％Pd/C粉末0.012g。向反应体系中通入高纯度的Ar气，将反应瓶中的空气排出。用注射器从侧口一次性加入1，4-环己二烯1.74ml(1.45g，18.1mmol)。在Ar气保护下反应进行60分钟后结束。过滤除去Pd/C粉末，减压蒸干溶液，得到黄色固体，该固体用15ml甲醇/CH2Cl2(体积比＝5∶1)重结晶，得到白色固体0.101g，产率87.1％，HPLC显示纯度为99.8％。

Claims (9)

1.一种式(I)化合物催化氢化脱苄制备式(II)化合物的方法，反应式如下：
Figure FDA0000089028230000011
其中，Z为NH或O原子；
R1为2-F，4-F、或者是2，4-二氟；
R2为3-Cl或4-Br；
其特征在于以Pd/C为催化剂，1，4-环己二烯为供氢剂。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述Pd/C催化剂为10％的Pd/C催化剂。
3.根据权利要求1或2的制备方法，其特征在于反应物的质量比为化合物(I)：Pd/C∶1，4-环己二烯＝1∶0.01～0.2∶1～10。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或四氢呋喃。
5.根据权利要求4的制备方法，其特征在于所述溶剂为甲醇。
6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于反应在惰气的保护下进行。
7.根据权利要求6的制备方法，其特征在于所述惰气为N2或Ar。
8.根据权利要求1的制备方法，其特征在于反应温度为0℃～80℃，反应时间为10～60分钟。
9.根据权利要求1的制备方法，其特征在于反应结束后，过滤掉Pd/C催化剂，蒸干溶剂，得到固体，然后用A/B混合溶剂体系对粗产品进行重结晶，所述A/B混合溶剂体系为：A组分指甲醇、乙醇、丙酮；B组分指乙醚、石油醚、环己烷、CH2Cl2、CHCl3。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1850807A (zh) * 2006-05-26 2006-10-25 浙江海正药业股份有限公司 吉非替尼合成中间体及其制备方法和用途
CN1876650A (zh) * 2006-06-29 2006-12-13 山东省科学院生物研究所 N－(4－溴－2－氟苯)－6－甲氧基－7－[2(1h－1,2,3－1－三唑)乙氧基]－4－喹唑啉胺盐酸盐的合成与应用
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101003513A (zh) * 2005-02-05 2007-07-25 孙飘扬 喹唑啉类化合物或其可药用盐和其制备方法与药物用途
CN1850807A (zh) * 2006-05-26 2006-10-25 浙江海正药业股份有限公司 吉非替尼合成中间体及其制备方法和用途
CN1876650A (zh) * 2006-06-29 2006-12-13 山东省科学院生物研究所 N－(4－溴－2－氟苯)－6－甲氧基－7－[2(1h－1,2,3－1－三唑)乙氧基]－4－喹唑啉胺盐酸盐的合成与应用

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