KR101262442B1 - 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체; 이의 제조 방법, 그를 함유하는 약학적 조성물, 및 EGF 및 erbB 수용체 티로신 키나아제의 저해에 대해 감수성있는, 종양의 예방 또는 치료에서 항증식제로 사용하기 위한 약제 제조에서의 그들의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112006027038190-pct00044
[식 중, 각각의 R1, X1, R2, R3, R5, n 및 m은 상세한 설명에서 정의된 임의 의미를 갖는다].

Description

퀴나졸린 유도체 {QUINAZOLINE DERIVATIVES}
본 발명은 항종양 활성을 갖고 있어서 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용한 특정의 신규한 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 퀴나졸린 유도체의 제조 방법, 그를 함유하는 약학적 조성물 및 치료 방법에서, 예를 들어 인간과 같은 온혈 동물의 고형 종양 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 그들의 용도에 관한 것이다.
건선 및 암과 같이 비정상적 세포 증식 조절로 인해 발생하는 질환에 대한 현재의 치료 처방방법 중 다수는 DNA 합성 및 세포 증식을 저해하는 화합물을 이용한다. 지금까지, 상기 치료에 사용된 화합물은 통상적으로 세포에 대한 독성은 있지만 종양 세포와 같이 급속히 분할하는 세포에 대한 강한 효과는 유익할 수 있다. 이들 세포독성 항종양제에 대한 대안적인 접근법이 현재 개발되고 있는데, 예를 들어, 세포 시그널링(signalling) 경로의 선택적 저해제가 있다. 상기 형태의 저해제는 종양 세포에 대한 증강된 작용 선택성을 드러낼 잠재력을 갖고 있을 것이고, 따라서 그 요법이 원치않는 부작용을 가질 가능성을 감소시킬 것이다.
진핵생물 세포는 유기체 내의 세포간에 커뮤니케이션을 할 수 있게 하여주는 많은 다양한 세포외 신호에 대해 지속적으로 반응하고 있다. 이들 신호는 증식, 분화, 아폽토시스(apoptosis) 및 운동성을 포함하는 세포내의 광범위한 물리적 반응을 조절한다. 세포외 신호는 주변분비 및 내분비 인자뿐만 아니라 성장 인자를 포함하는 다양한 가용해성 인자의 형태를 취한다. 특이적인 트랜스멤브레인 수용체에 결합함으로써, 이들 리간드는 세포외 신호를 세포내 시그널링 경로로 통합시키고, 그에 따라서 혈장 멤브레인을 가로질러 신호를 변환하고 개별 세포가 세포외 신호에 대해 응답하게 한다. 이들 신호 변환 과정 중 다수가 다양한 세포 반응의 촉진에 관련되는 단백질 인산화의 가역적 과정을 이용한다. 표적 단백질의 인산화 상태는 포유류 게놈에 의해 코딩되는 모든 단백질의 약 1/3에 대한 조절을 책임지는 특이적 키나아제 및 포스파타아제에 의해 조절된다. 인산화는 신호 변환 과정에서 그와 같이 중요한 조절 메커니즘이기 때문에, 이들 세포내 경로에서 이탈이 있으면 비정상적인 세포 성장 및 분화가 발생하여 세포 형질변환을 촉진하는 것이 당연하다 ([Cohen et al, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465]에서 리뷰).
티로신 키나아제 중의 다수가 구조적으로 활성인 형태로 돌연변이되고/되거나 과도발현의 경우 여러 인간 세포의 형질변환을 일으킨다는 것이 널리 알려져 있다. 돌연변이되고 과도발현된 형태의 키나아제는 많은 비율의 인간 종양에 존재한다 ([Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248]에서 리뷰). 티로신 키나아제는 다양한 조직의 증식 및 분화에서 기초적인 역할을 하기 때문에, 신규한 항암 요법의 개발에서 많은 관심이 이들 효소에게 모아졌다. 상기의 효소 패밀리는 2개 군 -수용체 및 비수용체 티로신 키나아제, 예를 들어 EGF 수용체 및 SRC 패밀리로 각각 나뉘어진다. 인간 게놈 프로젝트 (Human Genome Project)를 포함하는 다수 연구의 결과로부터, 약 90가지의 티로신 키나아제가 인간 게놈에서 동정되었고, 이 중 58가지가 수용체 형태이고 32가지가 비수용체 형태이다. 이들은 20가지 수용체 티로신 키나아제 및 10가지 비수용체 티로신 키나아제 서브패밀리(sub-family)로 구분될 수 있다 (Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557).
수용체 티로신 키나아제는 세포 복제를 개시하는 미토겐 신호를 전달하는데에 특히 중요하다. 세포의 혈장 멤브레인에 걸쳐져 있는 상기의 거대 당단백질은 특이적 리간드 (예컨대, 표피 성장 인자 (EGF) 수용체에 대한 EGF)에 대한 세포외 결합 도메인을 갖고 있다. 리간드의 결합은 수용체의 세포내 부분에 의해 코딩되는 수용체의 키나아제 효소성 활성을 활성화시킨다. 이들 활성은 표적 단백질의 핵심 티로신 아미노산을 인산화하여, 세포의 혈장 멤브레인을 가로질러 증식 신호의 변환을 일으킨다.
EGFR, erbB2, erbB3 및 erbB4를 포함하는 수용체 티로신 키나아제의 erbB 패밀리는 종양 세포의 증식과 생존의 구동에 빈번히 연관되어 있음이 공지되어 있다 ([Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159]에서 리뷰). 이는, 통상적으로는 유전자 증폭의 결과로서, 단백질 수준에서의 수용체 과도발현에 의한 하나의 메커니즘에서 완성될 수 있다. 이는 많은 공통적인 인간 암 ([Klapper et al., Adv . Cancer Res., 2000, 77, 25]에서 리뷰), 예컨대 유방 암 ([Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458]; [Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21]; [Slamon et al., Science, 1989, 244, 707]; [Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73] 및 리뷰논문 [Salomon et al., Crit . Rev. Oncol . Hematol., 1995, 19, 183]), 선암종을 포함하는 비소형 세포 폐암 (NSCLC) ([Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265]; [Reubi et al., Int . J. Cancer, 1990, 45, 269]; [Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379]; [Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850]) 및 기타 폐암 ([Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347]; [Ohsaki et al., Oncol . Rep., 2000, 7, 603]), 방광암 ([Neal et al., Lancet, 1985, 366]; [Chow et al., Clin . Cancer Res., 2001, 7, 1957], [Zhau et al., Mol Carcinog ., 3, 254]), 식도암 ([Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142]), 결장, 직장 또는 위 암과 같은 위장관 암 ([Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149]; [Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103]; [Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554]), 전립선 암 ([Visakorpi et al., Histochem . J., 1992, 24, 481]; [Kumar et al., 2000, 32, 73]; [Scher et al., J. Natl . Cancer Inst., 2000, 92, 1866]), 백혈병 ([Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035], [Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174]), 난소암 ([Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420]), 두경부 암 ([Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599]) 또는 췌장암 ([Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188])에서 관찰되었다. 더욱 많은 인간 종양 조직이 수용체 티로신 키나아제의 erbB 패밀리의 발현에 대하여 시험되고 있기 때문에, 미래에는 그것이 더욱 널리 보급되고 중요해질 것이라고 예상된다.
이들 수용체 중 하나 이상이 잘못 조절되면 그 결과로서, 많은 종양이 임상 적으로 더욱 활동적으로 되어서 환자의 불량한 예후와 상호관련된다고 널리 여겨지고 있다 ([Brabender et al, Clin . Cancer Res., 2001, 7, 1850]; [Ross et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554], [Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673]). 이들 임상적 발견에 부가하여, 풍부한 임상전 정보가 세포 형질변환에 수용체 티로신 키나아제의 erbB 패밀리가 연관되어 있음을 시사한다. 상기 정보로는, 많은 종양 세포주가 하나 이상의 erbB 수용체를 과도발현시킨다는 것 및 비종양 세포로 트랜스펙션될 때 EGFR 또는 erbB2가 상기 세포를 형질변환시키는 능력이 있다는 것을 포함한다. 상기의 종양생성 잠재력은 erbB2를 과도발현하는 유전자도입 마우스의 유선에서 종양이 자발적으로 발달되었기 때문에 더욱 확증되었다. 이에 부가하여, 다수의 임상전 연구가, 소분자 저해제, 우성 네거티브(dominant negative) 또는 저해성 항체에 의해 하나 이상의 erbB 활성을 녹아웃시킴으로써 항증식 효과를 유도할 수 있음을 입증하였다 ([Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550]에서 리뷰). 이에, 수용체 티로신 키나아제의 저해제는 포유류 암 세포의 증식에 대한 선택적 저해제로서 가치가 있음이 인식되었다 ([Yaish et al., Science, 1988, 242, 933], [Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248]; [Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701]; [Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565]). 상기 임상전 데이터에 부가하여, EGFR 및 erbB2에 대한 저해성 항체 (각각 c-225 및 트라스투주마브(trastuzumab))를 사용한 발견이 선택된 고형 종양의 치료에 대하여 임상적으로 유익함이 증명되었다 ([Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565]에서 리뷰).
erbB 형태 수용체 티로신 키나아제 구성원의 활성 및/또는 증폭이 검출되었고, 따라서, 다수의 비악성(non-malignant) 증식 장애, 예컨대 건선 ([Ben-Bassat, Curr . Pharm . Des., 2000, 6, 933]; [Elder et al., Science, 1989, 243, 811]), 양성 전립선 비대증 (BPH) ([Kumar et al., Int . Urol . Nephrol., 2000, 32, 73]), 죽상경화증 및 재협착 ([Bokemeyer et al., Kidney Int ., 2000, 58, 549])에서 역활을 한다는 의미를 함축한다. 따라서, erbB 형태 수용체 티로신 키나아제의 저해제가 상기 비악성 증식 장애 및 과도 세포 증식의 기타 비악성 장애의 치료에 유용할 것이라고 기대된다.
유럽 특허 출원 EP 566 226은 수용체 티로신 키나아제 저해제인 특정한 4-아닐리노퀴나졸린을 개시한다.
국제 특허 출원 WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034 및 WO 97/38994은 4-위치에 아닐리노 치환기를 갖고 6- 및/또는 7-위치에 치환기를 갖고 있는 특정한 퀴나졸린 유도체가 수용체 티로신 키나아제 저해 활성을 갖는다는 것을 개시한다.
유럽 특허 출원 EP 837 063는 퀴나졸린 고리의 6- 또는 7-위치에 아릴 또는 헤테로아릴 기를 포함하는 부분을 갖는 아릴 치환된 4-아미노퀴나졸린 유도체를 개시한다. 상기 화합물은 과증식성 장애를 치료하는데 유용하다고 언급되어 있다.
국제 특허 출원 WO 97/30035 및 WO 98/13354은 7-위치에 치환되어 있는 특정한 4-아닐리노퀴나졸린이 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 저해제라고 개시한다.
WO 00/55141는 6- 및/또는 7-위치에 있는 치환기가 에스테르 연결된 부분 (RO-CO)을 갖고 있는 것을 특징으로 하는 6,7-치환된 4-아닐리노퀴나졸린 화합물을 개시한다.
WO 00/56720는 암 또는 알레르기 반응의 치료를 위한 6,7-디알콕시-4-아닐리노퀴나졸린 화합물을 개시한다.
WO 02/41882는 치환된 피롤리디닐-알콕시 또는 피페리디닐-알콕시 기에 의해 6- 및/또는 7-위치에 치환되어 있는 4-아닐리노퀴나졸린 화합물을 개시한다.
WO 03/082290는 특정한 6,7-치환된 4-아닐리노퀴나졸린 화합물이 수용체 티로신 키나아제 저해 활성을 갖는다는 것을 개시한다. 상기 화합물의 구체적 예는 6-{[1-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}-4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-7-메톡시-퀴나졸린이다.
종래 기술 중 어느 것도 4-(2,3-디할로게노아닐리노)퀴나졸린 또는 4-(2,3,4-트리할로게노아닐리노)퀴나졸린 화합물을 개시하지 않았다.
공동계류중인 국제 특허 출원 제 PCT/GB03/01306 호는 특정한 4-(2,3-디할로게노아닐리노)퀴나졸린 유도체가 강력한 항종양 활성을 갖고 있으며 특히 EGFR에 대해 선택적이라는 것을 기재하고 있다. 상기 화합물의 구체적 예는 6-{[1-(카르바모일메틸)피페리딘-4-일]메톡시}-4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-퀴나졸린이다.
본 출원인은 놀랍게도, 카르바모일기에 치환기를 부가하고, 임의로는 아닐린기에 추가로 치환기를 부가하면 EGF 저해 효과를 유지하는 동시에 erbB2 키나아제 저해제로서 특히 효과가 있는 이중 활성 (이는 상기 두 키나아제가 연관되어 있는 종양의 치료에서 특히 임상적으로 적용되게 하여줌)을 가진다는 점에서 증강된 활성을 가진 정선된 화합물 군을 생성한다는 것을 발견하였다.
본 발명에서 개시된 화합물이 단일 생물학적 과정에 대한 효과에 의하여서만 약리적 활성을 갖는다는 것을 의미하는 것은 아니고, 상기 화합물은 종양 세포의 증식을 야기하는 신호 변환 단계에 연관되어 있는 수용체 티로신 키나아제의 두 erbB 패밀리를 저해함으로써 항종양 효과를 제공한다고 여겨진다. 특히, 본 발명의 화합물은 EGFR 및/또는 erbB2 수용체 티로신 키나아제를 저해함으로써 항종양 효과를 제공한다고 여겨진다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112006027038190-pct00001
식 중, n은 0, 1, 2 또는 3이고,
각각의 R 5 은 독립적으로, 할로게노, 시아노, 니트로, 히드록시, 아미노, 카르복시, 술파모일, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬술파모일, 및 N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, C(O)NR6R7 (여기서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 임의 치환된 (1-6C)알킬, 임의 치환된 (3-8C)시클로알킬 또는 임의 치환된 아릴에서 선택되거나 또는 그에 부착된 질소와 함께 R6과 R7은 부가적 헤테로원자를 포함할 수 있는 임의 치환된 헤테로환 고리를 형성함)에서 선택되고;
X 1 는 직접 결합 또는 O이고;
R 1 은 수소 및 (1-6C)알킬에서 선택되고, 여기서, 상기 (1-6C)알킬 기는 히드록시 및 할로게노에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기, 및/또는 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 할로게노, (1-6C)알콕시, 히드록시(1-6C)알콕시, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N 디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, 술파모일, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의 치환되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R 2 는 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
R 3 는 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 또는 (1-6C)알콕시 {상기 중 임의의 기는 탄소 원자에서 (1-6C)알콕시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-(1-6C)알킬아미노, 또는 S(O)s(1-6C)알킬기 (여기서, s는 0, 1 또는 2임)에 의해 임의 치환될 수 있음}, 또는 산소, 황 또는 NR8 (여기서, R8는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알킬술포닐 또는 (1-6C)알킬카르보닐임)에서 선택되는 부가적인 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5 또는 6원 헤테로환 고리이거나;
또는 그에 부착된 질소 원자와 함께 R2과 R3는 산소, S, SO 또는 S(O)2 또는 NR8 (여기서, R8은 상기 정의된 바와 같음)에서 선택되는 부가적 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5 또는 6원 헤테로환 고리를 형성하고;
단, 퀴나졸린 유도체는 하기의 화합물이 아니다:
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(디메틸아미노)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-피페 리딘-4-일-옥시}-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(디메틸아미노)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(디에틸아미노)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(피롤리딘-1-일)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(4-메틸-피페라진-1-일)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-에톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린;
4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(에틸아미노)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(이소프로필아미노)카르보닐]- 피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(디메틸아미노)카르보닐메틸]-피페리딘-4-일-옥시}-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카르보닐메틸]-피페리딘-4-일-옥시}-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(디메틸아미노)카르보닐메틸]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카르보닐메틸]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(메틸아미노)카르보닐메틸]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(디메틸아미노)카르보닐메틸]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(피롤리딘-1-일)카르보닐메틸]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카르보닐메틸]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(메틸아미노)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)아미노)카르보 닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸)아미노)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필)아미노)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-3-메톡시프로필)아미노)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카르보닐에틸]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린; 또는
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카르보닐프로필]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린.
본 명세서에서, 일반 용어 "알킬"은 직쇄형과 분지형의 알킬기 모두, 예컨대 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸, 및 (3-7C)시클로알킬 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개별 알킬기에 대한 언급은 오직 직쇄형인 것만을 구체적으로 언급하는 것이고, "이소프로필"과 같은 개별 분지형 알킬기에 대한 언급은 오직 분지형인 것만을 구체적으로 언급하는 것이며, "시클로펜틸"과 같은 개별 시클로알킬기에 대한 언급은 오직 5원 고리의 것만을 구체적으로 언급하는 것이다. 상기와 유사한 관례사항이 다른 통상적 용어에도 적용되며, 예를 들어, (1-6C)알콕시로는 메톡시, 에톡시, 시클로프로필옥시 및 시클로펜틸옥시가 포함되고, (1-6C)알킬아미노로는 메 틸아미노, 에틸아미노, 시클로부틸아미노 및 시클로헥실아미노가 포함되고, 디-[(1-6C)알킬]아미노로는 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-시클로부틸-N-메틸아미노 및 N-시클로헥실-N-에틸아미노가 포함된다.
용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 탄화수소 고리를 말한다. 용어 "헤테로환"은 1환 또는 2환일 수 있고 3 내지 15개의 원자를 포함하며, 그 중 하나 이상, 적합하게는 그 중 1 내지 4개가 산소, 황 또는 질소와 같은 헤테로원자인 고리 구조를 포함한다. 고리는 융합 고리계 중 하나의 고리가 방향족일 수 있고 다른 것이 비방향족일 수 있다는 점에서 부분적으로 방향족, 비방향족, 또는 방향족일 수 있다. 상기 고리계의 특별한 예로는 하기가 포함된다: 푸릴, 벤조푸라닐, 테트라히드로푸릴, 크로마닐, 티에닐, 벤조티에닐, 피리딜, 피페리디닐, 퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 모르폴리닐, 4H-1,4-벤족사지닐, 4H-1,4-벤조티아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 디벤조푸라닐, 디벤조티에닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 옥사제파닐, 테트라히드로-1,4-티아지닐, 1,1-디옥소테트라히드로-1,4-티아지닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라 히드로티오피라닐 또는 티오모르폴리닐.
헤테로환 기의 특별한 예로는 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐 또는 N-(1-6C)알킬피롤리딘 또는 N-알킬(1-6C)피페리딘이 포함된다.
고리가 질소 원자를 포함할 경우, 이들은, 질소의 결합 요건을 만족할 것이 필요할 경우, 수소 원자 또는 (1-6C)알킬기와 같은 치환기를 운반할 수 있고, 또는 이들은 질소 원자를 경유하여 나머지 구조에 연결될 수 있다. 헤테로환 기 내에 있는 질소 원자가 산화되어 대응하는 N 산화물이 생성될 수 있다.
통상적으로, 상기 화합물은 높은 항증식 활성을 유지하면서도 높은 용해성과 같이 바람직한 물리적 성질을 나타낸다. 또한, 본 발명에 따른 화합물 다수는 hERG 분석법에서 비활성이거나 단지 약하게만 활성이 있다.
상기 정의된 화학식 I의 화합물 중 특정 화합물이 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 및/또는 황 원자에 의하여 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 존재할 수 있는 한, 부분입체이성질체의 에난티오머적 순수형, 혼합물로서 또는 라세미 화합물들로서 존재할 수 있고 단리될 수 있다는 것을 이해해야 할 것이다. 본 발명은 상기 언급한 활성을 갖는, 화학식 I의 화합물의 임의 라세미형, 광학 활성형, 부분입체 이성질체의 에난티오머적 순수형, 혼합물, 입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물을 그의 정의에 포함한다. 광학 활성 형태의 합성은 유기화학업계의 표준 기법, 예를 들어 광학 활성 출발 물질로 합성함으로써 또는 라세미 형태를 분리함으로써 수행될 수 있다. 이와 유사하게, 전술한 활성은 하기에 언급된 표준 실험 기법을 사용하여 평가될 수 있다.
본 발명은 항증식 활성을 갖는 화학식 I의 화합물의 모든 토토머 형태에 관한 것이다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물은 예를 들어 수화된 형태와 같이 비용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있음을 이해해야 할 것이다. 본 발명은 항증식 활성을 갖는 상기와 같은 모든 용매화된 형태를 포함한다는 것을 이해해야 할 것이다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물은 동질이상형을 나타낼 수 있고, 본 발명은 항증식 활성을 갖는 상기와 같은 모든 형태를 포함한다는 것을 이해해야 할 것이다.
상기 언급된 통상적 라디칼에 대한 적합한 의의로는 하기에서 설명한 것들이 포함된다.
본 명세서의 상기 또는 하기에서 정의한 바와 같은 R1, R2, R3 또는 R5　기 중 임의의 것에 대한 적합한 의의로는 하기가 포함된다:
할로게노의 경우: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
(1-6C)알킬의 경우: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 펜틸 및 헥실;
(1-4C)알킬의 경우: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸;
(1-6C)알콕시의 경우: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시;
(2-8C)알케닐의 경우: 비닐, 이소프로페닐, 알릴 및 부트-2-에닐;
(2-8C)알키닐의 경우: 에티닐, 2-프로피닐 및 부트-2-이닐;
(2-6C)알케닐옥시의 경우: 비닐옥시 및 알릴옥시;
(2-6C)알키닐옥시의 경우: 에티닐옥시 및 2-프로피닐옥시;
(1-6C)알킬티오의 경우: 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오;
(1-6C)알킬술피닐의 경우: 메틸술피닐 및 에틸술피닐;
(1-6C)알킬술포닐의 경우: 메틸술포닐 및 에틸술포닐;
(1-6C)알킬아미노의 경우: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노;
디-[(1-6C)알킬]아미노의 경우: 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노 및 디이소프로필아미노;
(1-6C)알콕시카르보닐의 경우: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐;
N-(1-6C)알킬카르바모일의 경우: N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일 및 N-이소프로필카르바모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일의 경우: N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일;
(2-6C)알카노일의 경우: 아세틸, 프로피오닐 및 이소부티릴;
(2-6C)알카노일옥시의 경우: 아세톡시 및 프로피오닐옥시;
(2-6C)알카노일아미노의 경우: 아세트아미도 및 프로피온아미도;
N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노의 경우: N-메틸아세트아미도 및 N-메틸 프로피온아미도;
N-(1-6C)알킬술파모일의 경우: N-메틸술파모일, N-에틸술파모일 및 N-이소프로필술파모일;
N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일의 경우: N,N-디메틸술파모일 및 N-메틸-N-에틸술파모일;
(1-6C)알칸술포닐아미노의 경우: 메탄술포닐아미노 및 에탄술포닐아미노;
N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노의 경우: N-메틸메탄술포닐아미노 및 N-메틸에탄술포닐아미노;
히드록시-(1-6C)알콕시의 경우: 히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시, 1-히드록시에톡시 및 3-히드록시프로폭시.
R1이 예를 들어 아미노에 의해 치환되어 예를 들어 2-아미노에틸기를 형성하는 (1-6C)알킬인 경우, 이는 X1 기 (또는 X1이 직접 결합인 경우에는 퀴나졸린 고리)에 부착되어 있는 (1-6C)알킬기라는 것을 이해해야 할 것이다.
본 명세서에서 (1-4C)알킬기를 언급할 때에, 그와 같은 기는 탄소수 4이하인 알킬기를 언급하는 것으로 이해해야 한다. 당업자라면 상기 기의 대표적 예는 상기 (1-6C)알킬에서 열거한 탄소수 4 이하의 것들, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸이라는 것을 알 것이다. 이와 유사하게, (1-3C)알킬기를 언급할 때, 이는 탄소수 3 이하의 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 말한다. 상기와 유사한 관례적 사항이 (1-4C)알콕시, (2-4C)알케닐, (2-4C)알 키닐 및 (2-4C)알카노일과 같은 상기 열거한 다른 기에 대해서도 적용된다.
화학식 I의 화합물에서, 수소 원자는 퀴나졸린 고리의 2, 5 및 8위치에 존재한다.
화학식 I의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과 같은 무기산 또는 유기산과의 산 부가염; 또는, 예를 들어, 충분히 산성인 화학식 I의 화합물의 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 또는 암모늄 염, 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과 같은 유기 염기와의 염이 있다.
n의 특별한 예는 1, 2 또는 3이고, 적합하게는 2 또는 3이다.
적합하게는 각각의 R5은 독립적으로 할로게노, 트리플루오로메틸, (1-6C)알킬, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐 또는 C(O)NR6R7 기에서 선택되고, 여기서 R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같다.
특히, 각각의 R5 기는 독립적으로 할로게노, 예컨대 클로로 또는 플루오로에서 선택된다.
R6 및 R7 기에 대한 특별한 치환기로는 그들이 수소 이외의 것인 경우, 할로게노, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 트리 플루오로메틸, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬 카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (3-8C)시클로알킬, 아릴 또는 헤테로환 기가 포함된다.
R6 또는 R7에 대한 아릴 치환기의 특별한 예로는 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이 포함된다.
R6 또는 R7 에 대한 헤테로환형 치환기의 특별한 예로는 5 또는 6원 헤테로환 고리, 예컨대 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 피리딜, 피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 모르폴리닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴 또는 테트라졸릴이 포함된다.
그에 부착된 질소와 함께 R6과 R7이 임의 치환된 헤테로환 고리를 형성할 경우, 이는 예를 들어, 포화 또는 불포화 5 또는 6원 고리이다. 특별한 예로는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리노가 포함된다. 대안적으로는, R6와 R7가 함께 (3-6C)알케닐 기를 형성한다.
그에 부착된 질소 원자와 함께 R6와 R7 에 의해 형성되는 헤테로환 고리는 R6 및 R7에 관련하여 상기에서 언급한 기 중 임의 기에 의해 치환될 수 있다. 부가적으로, 이들 고리는 할로게노, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 술파모일, 트리플루오로메틸, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (2-6C)알케닐옥시, (2-6C)알키닐옥시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]카르바모일, N-(1-6C)알킬술파모일, 또는 N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 그들 자체가 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 (1-6C) 알킬기에 의해 치환될 수 있다.
R6　또는 R7에 대한 치환기의 예시적 기는 그들이 수소 이외의 것일 경우, 시아노, 히드록시, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬아미노, 아릴, 예컨대 페닐 또는 헤테로환 기, 예컨대 푸릴이고, 부가적으로, 그에 부착된 질소 원자와 함께 R6과 R7이 고리를 형성할 경우, (1-6C) 알킬 기, 예컨대 메틸이다.
n이 1, 2 또는 3인 경우, 하나의 R5 기는 적합하게는 벤젠 고리에서 오르토- (2-) 위치에 있다.
n이 1, 2 또는 3인 경우, 하나의 R5 기는 적합하게는 벤젠 고리에서 메타- (3-) 위치에 있다.
따라서, n이 1인 경우, R5 기는 적합하게는 벤젠 고리에서 오르토- (2-) 또는 메타- (3-) 위치에 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, n이 2인 경우, 첫번째 R5 기는 적합하게는 벤젠 고리의 메타- 위치에 있고, 두번째 R5 기는 적합하게는 벤젠 고리의 오르토- 또는 파라- 위치에 있고, 이에, 고리는 벤젠 고리의 2-와 3- 또는 3-과 4-위치에 치환기를 갖는다.
본 발명의 다른 양태에서, n이 2 또는 3인 경우, 첫번째 R5 기는 적합하게는 벤젠 고리의 오르토- 위치에 있고, 두번째 R5 기는 적합하게는 메타- 위치에 있고, 임의로 (n이 3인 경우), 세번째 R5 기는 적합하게는 벤젠 고리의 파라- 위치에 있다. 따라서, n이 2인 경우, 고리는 적합하게는 벤젠 고리의 2- 및 3-위치에 치환기를 가지며 n이 3인 경우, 고리는 적합하게는 벤젠 고리의 2-, 3- 및 4-위치에 치환기를 가진다.
본 출원인은 놀랍게도, 벤젠 고리의 3- 및 4-위치에 치환기를 갖는 퀴나졸린 유도체에 비하여 벤젠 고리의 2-와 3-위치 또는 2-, 3- 및 4-위치에 치환기 (예를 들어, 할로게노 치환기)를 갖는 퀴나졸린 유도체가, 세포 분석법에서 erbB2 및/또는 EGFR (특히 erbB2) 수용체 티로신 키나아제에 대한 역가가 증가되었다는 점에서 증강된 활성을 가진 화합물을 생성한다는 사실을 발견하였다. 벤젠 고리의 2- 및 3-위치 또는 2-, 3- 및 4-위치에 치환기 (예를 들어, 할로게노 치환기)를 갖는 퀴나졸린 유도체는 또한 생체내 erbB2 및/또는 EGFR (특히 erbB2) 수용체 티로신 키나아제에 대한 증가된 역가도 가질 것이라고 여겨진다.
적합하게는, n이 2 또는 3인 경우, 각각의 R5 기는 동일 또는 상이한 할로게노 원자, 예컨대 클로로 또는 플루오로이다. 적합하게는, 하나 이상의 R5 기가 플루오로이고, 여기서, 하나 이상의 상기 플루오로 기가 바람직하게는 벤젠 고리에서 오르토- (2-) 위치에 위치한다.
적합하게는 n이 2인 경우, 각각의 R5 기는 동일 또는 상이한 할로게노 원자이다. 특히, 하나의 R5 기는 클로로이고, 바람직하게는 상기는 그에 부착된 벤젠 고리에서 메타- (3-) 위치에 있고, 다른 R5 기는, 바람직하게는 벤젠 고리에서 오르토- (2-) 또는 파라- (4-) (바람직하게는 오르토- (2-)) 위치에 있는, 플루오로이다.
적합하게는 n이 3인 경우, 각각의 R5 기는 동일 또는 상이한 할로게노 원자이다. 특히, 하나의 R5 기는 클로로이고, 바람직하게는 상기는 그에 부착된 벤젠 고리에서 메타- (3-) 위치에 있고, 다른 2개의 R5 기는 각각, 바람직하게는 벤젠 고리에서 오르토- (2-) 및 파라- (4-) 위치에 있는, 플루오로이다.
이에, 화학식 I에서 하기 부(sub)-화학식 (i)의 기의 특별한 예는 하기 부- 화학식 (ii)의 기이다:
Figure 112006027038190-pct00002
Figure 112006027038190-pct00003
식 중, (a) R10 또는 R12 중의 하나는 수소이고 다른 하나는 할로게노, 예컨대 클로로 또는 플루오로, 특히 플루오로이고, R11은 할로게노, 예컨대 클로로 또는 플루오로, 특히 클로로이고, 또는 (b) R10은 할로게노, 예컨대 클로로 또는 플루오로, 특히 플루오로이고, R11은 할로게노, 예컨대 클로로 또는 플루오로, 특히 클로로이고, R12는 수소 또는 할로게노, 예컨대 클로로 또는 플루오로, 특히 플루오로이고, 또는 (c) R10은 플루오로이고, R11은 클로로이고, R12은 수소 또는 플루오로이다. 특히, R10, R11 및 R12은 (b) 및/또는 (c)에서 정의된 바와 같다.
하나의 구현예에서, n이 2인 경우, 각각의 R5 기는 동일 또는 상이한 할로게노 원자 (예컨대 플루오로 및/또는 클로로)이고, 첫번째 R5 기는 벤젠 고리의 오르 토- 위치에 있고, 두번째 R5 기는 메타- 위치에 있으며, 또한, (i) m이 0, 1, 2 또는 3인 경우, R3은 (1-6C)알킬이 아니고 (ii) m이 0인 경우, R2 및 R3 은 그에 부착된 질소 원자와 함께, 산소, S, SO 또는 S(O)2 또는 NR8 (여기서, R8은 수소, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알킬술포닐이다)에서 선택되는 부가적 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5 또는 6원 헤테로환 고리를 형성하지 않는다.
적합하게는 X1은 산소이다.
특히, R1은 수소, (1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시(1-6C)알킬에서 선택되고, 상기에서 R1에서의 임의 (1-6C)알킬 기는 하나 이상의(적합하게는 1 또는 2개의) 히드록시 또는 할로게노 치환기를 임의로 갖는다. 더욱 특히, R1은 (1-6C)알킬, 바람직하게는 (1-4C)알킬, 더욱 바람직하게는 (1-2C)알킬에서 선택된다. 예를 들어, R1은 메틸일 수 있다.
예를 들어, R1-X1-는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 시클로프로필메톡시, 2-히드록시에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-메톡시에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 3-히드록시-3-메틸부톡시에서 선택된다.
특히, R1-X-는 수소, (1-4C)알콕시 및 (1-4C)알콕시(1-4C)알콕시에서 선택된 다. 예를 들어, R1-X-는 수소, 메톡시, 에톡시 및 2-메톡시에톡시에서 선택된다. R1-X1- 기의 특별한 예는 메톡시이다.
적합하게는 m은 1, 2 또는 3이다. 바람직하게는 m은 0 또는 1 (더욱 바람직하게는 1)이다.
그에 부착된 질소 원자와 함께 R2와 R3이 부가적 헤테로원자를 임의 포함하는 포화 헤테로환 고리를 형성하는 경우, 상기 헤테로환 고리는 특히 6원 고리이다.
그에 부착된 질소 원자와 함께 R2와 R3이 부가적 헤테로원자를 임의 포함하는 포화 5 또는 6원 (바람직하게는 6원) 헤테로환 고리를 형성하는 경우, 이는 적합하게는 O 및 NR8 (여기서, R8 는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)에서 선택되는 부가적 헤테로원자를 포함한다.
그에 부착된 질소 원자와 함께 R2와 R3이 부가적 헤테로원자를 임의 포함하는 포화 5 또는 6원 헤테로환 고리를 형성하는 경우, 이것으로 적합하게는 상기 정의한 바와 같은 R8 기에 의해 그 이용가능한 질소 원자에서 임의 치환되는 피롤리딘 고리, 모르폴린 고리, 피페리딘 고리, 또는 피페라진 고리가 포함된다. 특히, 헤테로환 고리로는 화학식 I에서 정의한 바와 같은 R8 기에 의해 그 이용가능한 질소 원자에서 임의 치환되는 모르폴린 고리 또는 피페라진 고리가 포함된다.
R8 기의 특별한 예로는 (1-3C) 알킬, 예컨대 메틸; (1-3C)알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐; (1-3C)알킬카르보닐, 예컨대 아세틸; (2-4C)알케닐, 예컨대 알릴; 또는 (2-4C)알키닐, 예컨대 프로파르길이 포함된다. 특히, R8은 (1-3C)알킬 기, 예컨대 메틸이다.
따라서, 그에 부착된 질소 원자와 함께 R2 및 R3이 부가적 헤테로원자를 임의 포함하는 포화 5 또는 6원 헤테로환 고리를 형성하는 경우, 이로는 적합하게는 모르폴린 고리가 포함된다. 다른 예로는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 N-메틸피페라진, 특히 피페라진 또는 N-메틸피페라진이 포함된다.
바람직하게는, R2는 수소 또는 (1-3C)알킬이다.
특히, R2는 수소 또는 메틸 (바람직하게는 수소)이다.
R3에 대한 적합한 치환기로는 산소, 황 또는 NR8 (여기서, R8 은 상기 정의한 바와 같음)에서 선택되는 부가적 헤테로원자를 임의 포함하는 포화 5 또는 6원 헤테로환 고리, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬아미노, 또는 디-(1-6C)알킬아미노가 포함된다.
특히, R3에 대한 적합한 치환기로는 (1-3C)알콕시, 예컨대 메톡시, 아미노, (1-3C)알킬아미노, 디-(1-3C)알킬아미노, 예컨대 디메틸아미노, (1-3C)알킬술포닐, 피롤리딘 고리 또는 피페라진 고리가 포함되며, 상기는 그 이용가능한 질소 원자에 (1-3C)알킬 기, 예컨대 메틸, (2-4C)알케닐 기, 예컨대 비닐, (2-4C)알키닐 기, 예컨대 프로파르길, (1-5C)알킬술포닐 기, 예컨대 메틸 술포닐 또는 (1-6C)알킬카르보닐 기, 예컨대 아세틸을 포함할 수 있다.
적합하게는, R3은 (1-6C)알킬, 특히 (1-3C)알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이다. 적합하게는, R2은 수소이고 R3은 (1-6C)알킬, 특히 (1-3C)알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이다.
화학식 I 의 화합물의 특별한 예는 하기 화학식 IA의 화합물이다:
Figure 112006027038190-pct00004
[식 중, R2, R3 및 m은 상기 정의한 바와 같고, R10, R11 및 R12은 상기 부-화학식 (ii)에서 정의한 바와 같고, R13은 수소, 메톡시, 에톡시 및 2-메톡시에톡시에서 선택되고, 특히 메톡시이다].
의심의 여지를 피하기 위해, 화학식 I의 화합물이 화학식 IA의 화합물로서 정의될 경우, 퀴나졸린 유도체는 하기의 화합물이 아니다:
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(디메틸아미노)카르보닐]-피페 리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(디메틸아미노)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(디에틸아미노)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(피롤리딘-1-일)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(4-메틸-피페라진-1-일)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-에톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(에틸아미노)카르보닐]-피페리 딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(이소프로필아미노)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(디메틸아미노)카르보닐메틸]-피페리딘-4-일-옥시}-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카르보닐메틸]-피페리딘-4-일-옥시}-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(디메틸아미노)카르보닐메틸]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카르보닐메틸]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(메틸아미노)카르보닐메틸]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(디메틸아미노)카르보닐메틸]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(피롤리딘-1-일)카르보닐메틸]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카르보닐메틸]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(메틸아미노)카르보닐]-피페리 딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)아미노)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸)아미노)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필)아미노)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-3-메톡시프로필)아미노)카르보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카르보닐에틸]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린; 또는
4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카르보닐프로필]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 I의 화합물의 다른 특별한 예는 하기 화학식 IB 및 IC의 화합물이다:
Figure 112006027038190-pct00005
Figure 112006027038190-pct00006
[식 중, R2, R3 및 m은 상기 정의한 바와 같고 R13은 수소, 메톡시, 에톡시 및 2-메톡시에톡시에서 선택되며, 특히 메톡시이다].
화학식 I의 화합물의 다른 특별한 예는 하기 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112006027038190-pct00007
식 중, R 5a 및 R 5b 은 할로게노 (예를 들어 플루오로 및/또는 클로로)에서 독립적으로 선택되고;
X 1 은 직접 결합 또는 O이고;
R 1 은 수소 및 (1-6C)알킬에서 선택되고, 여기서 (1-6C)알킬기는 히드록시 및 할로게노에서 선택되는 동일 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기 및/또는 아미노, 니트로, 카르복시, 시아노, 할로게노, (1-6C)알콕시, 히드록시(1-6C)알콕시, (2-8C)알케닐, (2-8C)알키닐, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, 카르바모일, N-(1-6C)알킬카르바모일, N,N 디-[(1-6C)알킬]카르바모일, (2-6C)알카노일, (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노, N-(1-6C)알킬-(2-6C)알카노일아미노, (1-6C)알콕시카르보닐, 술파모일, N-(1-6C)알킬술파모일, N,N-디-[(1-6C)알킬]술파모일, (1-6C)알칸술포닐아미노 및 N-(1-6C)알킬-(1-6C)알칸술포닐아미노에서 선택되는 치환기에 의해 임의 치환되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R 2 은 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
R 3 은 (1-6C)알킬이고, 여기서, (1-6C)알킬기는 (1-6C)알콕시, 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-(1-6C)알킬아미노, 또는 S(O)s(1-6C)알킬기 (여기서, s는 0, 1 또는 2이다), 또는 산소, 황 또는 NR8 (여기서, R8은 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (1-6C)알킬술포닐 또는 (1-6C)알킬카르보닐이다)에서 선택되는 부가적 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5 또는 6원 헤테로환 고리에 의해 탄소 원자상에서 임의 치환되고;
또는, m이 0인 경우, 그에 부착된 질소 원자와 함께 R2과 R3은 산소, S, SO 또는 S(O)2 or NR8 (여기서, R8은 수소, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알킬술포닐이다)에서 선택되는 부가적 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5 또는 6원 헤테로환 고리를 형성함.
화학식 ID의 화합물의 한 구현예에서, R3 기는 (1-6C)알킬, 특히 비치환 (1-6C)알킬이다. 예를 들어, R3 기는 메틸 또는 에틸, 특히 메틸일 수 있다.
화학식 ID의 화합물의 다른 구현예에서, m은 0이고, 그에 부착된 질소 원자와 함께 R2과 R3은 산소, S, SO 또는 S(O)2 또는 NR8 (여기서, R8은 수소, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알킬술포닐이다)에서 선택되는 부가적 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5 또는 6원 헤테로환 고리를 형성한다. 예를 들어, 그에 부착된 질소 원자와 함께 R2과 R3는 모르폴린 고리를 형성할 수 있다. 다른 예로는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 N-메틸피페라진, 특히 피페라진 또는 N-메틸피페라진이 포함된다.
본 발명의 특히 신규한 화합물이 화학식 I (IA, IB, IC 및 ID를 포함)의 화합물 (여기서, 달리 언급하지 않는 한, 각각의 R1, R2, R3, R5, X1, m 및 n은 상기 정의된 임의 의미를 가짐)을 포함한다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 예로는 하기 중의 하나 이상이 포함된다:
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일메틸)피 페리딘-4-일]-옥시} 퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N,N-디메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(모르폴린-4-일카르보닐메틸)피페리딘-4-일]옥시}-퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(피롤리딘-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시} 퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N,N-디메틸카르바모일)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(모르폴린-4-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시} 퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-[2-피롤리딘-1-일에틸]카르바모일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2,4-디플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N-에틸카르바모일메틸)피페리딘-4- 일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-(2-메톡시에틸)카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-({1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-({1-[2-(피페라진-1-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린; 및
4-(3-클로로-2,4-디플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-({1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린;
또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 특별한 예로는 하기 중의 하나 이상이 포함된다:
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]-옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일)피페리 딘-4-일]옥시} 퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(모르폴린-4-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시} 퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-[2-피롤리딘-1-일에틸]카르바모일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2,4-디플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N-에틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-(2-메톡시에틸)카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-({1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-({1-[2-(피페라진-1-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린; 및
4-(3-클로로-2,4-디플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-({1-[2-(4-메틸피페라진- 1-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린;
또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 예의 특별한 군은 하기 중의 하나 이상을 포함한다:
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린; 및
4-(3-클로로-2,4-디플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 IB의 퀴나졸린 유도체의 예의 특별한 군으로는 하기 중의 하나 이상이 포함된다:
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]-옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N,N-디메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(모르폴린-4-일카르보닐메틸)피페리딘-4-일]옥시}-퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(피롤리딘-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일)피페리 딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N,N-디메틸카르바모일)피페리딘-4-일]옥시}7-메톡시-퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(모르폴린-4-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-[2-피롤리딘-1-일에틸]카르바모일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N-에틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-(2-메톡시에틸)카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-({1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린; 및
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-({1-[2-(피페라진-1-일)-2-옥 소에틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린;
또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 IC의 퀴나졸린 유도체의 예의 특별한 군은 하기 중의 하나 이상을 포함한다:
4-(3-클로로-2,4-디플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린; 및
4-(3-클로로-2,4-디플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-({1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린;
또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 ID의 퀴나졸린 유도체의 예의 특별한 군은 하기 중의 하나 이상을 포함한다:
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]-옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N,N-디메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(피롤리딘-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N-(2-디메틸아미노에틸)카르바모 일)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N,N-디메틸카르바모일)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(모르폴린-4-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-[2-피롤리딘-1-일에틸]카르바모일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N-에틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-(2-메톡시에틸)카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린; 및
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린;
또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 ID의 퀴나졸린 유도체의 예의 다른 특별한 군은 하기 중의 하나 이상을 포함한다:
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일메틸)피 페리딘-4-일]-옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N,N-디메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(피롤리딘-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N,N-디메틸카르바모일)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시-퀴나졸린;
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(모르폴린-4-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린; 및
4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N-에틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린;
또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 I의 화합물의 바람직한 예는 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 예는 4-(3-클로로-2,4-디플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린, 또는 이 의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 예는 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 예는 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-({1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 예는 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-({1-[2-(피페라진-1-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 합성
본 발명의 추가의 양태는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다. 하기 공정 중 특정 공정 동안에, 목적하지 않는 반응을 예방하기 위하여 특정 치환기가 보호를 필요로 할 수 있다는 것이 인식될 것이다. 숙련된 화학자라면, 그와 같은 보호가 필요한 경우 및 그와 같은 보호기를 적소에 도입할 수 있는 방법과 그 후에 제거할 수 있는 방법을 인식하고 있을 것이다.
보호기의 예에 대해서는, 당해 주제에 대한 많은 통상적인 연구서, 예를 들어 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green 저 (출판사: John Wiley & Sons)]를 참조하라. 보호기는 당해 보호기의 제거에 적당한 바에 따라서 문헌에 기재되어 있는 또는 숙련된 화학자에게 공지되어 있는 임의 편리한 방법에 의하여 제거될 수 있고, 상기와 같은 방법은 분자 내에 있는 그 밖의 다른 기에 대한 방해를 최소한으로 하여 보호기의 제거를 실시할 수 있도록 선택된다.
따라서, 반응물이 예를 들어 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하고 있을 경우, 본원에서 언급한 반응 중 일부에 있어서는 그 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노 기에 대한 적합한 보호기는 예를 들어, 아실 기, 예를 들어, 알카노일기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예를 들어 벤조일이 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 당연히 보호기의 선택에 따라 달라진다. 따라서, 예를 들어, 아실기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는 예를 들어, 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용한 가수분해에 의하여 제거될 수 있다. 대안적으로는, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는 예를 들어, 적합한 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의하여 제거될 수 있고, 아릴메톡시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기는 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐을 통한 수소화에 의하여 또는 루이스산, 예를 들어 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)로의 처리에 의하여 제거될 수 있다. 1급 아미노기에 대한 적합한 대안적인 보호기는 예를 들어 프탈로일기이고, 이는 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민으로의 또는 히 드라진으로의 처리에 의하여 제거될 수 있다.
히드록시기에 대한 적합한 보호기는 예를 들어, 아실기, 예를 들어 알카노일기, 예컨대 아세틸, 아로일기, 예를 들어 벤조일 또는 아릴메틸기, 예를 들어 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 당연히 그 보호기의 선택에 따라서 변화할 것이다. 이에, 예를 들어, 아실기, 예컨대 알카노일 또는 아로일기는 예를 들어, 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 암모니아를 사용한 가수분해에 의하여 제거될 수 있다. 대안적으로는, 아릴메틸기, 예컨대 벤질기는 예를 들어, 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐을 통한 수소화에 의하여 제거될 수 있다.
카르복시기에 대한 적합한 보호기는 예를 들어, 에스테르화기, 예를 들어 메틸 또는 에틸기 (이들은 염기, 예컨대 수산화나트륨을 사용한 가수분해에 의하여 제거될 수 있음), 또는 예를 들어, t-부틸기 (이는 예를 들어 산, 예를 들어 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의하여 제거될 수 있음), 또는 예를 들어 벤질기 (이는 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 촉매를 통한 수소화에 의하여 제거될 수 있음)이다.
또한, 수지가 보호기로서 사용될 수 있다.
보호기는 화학업계에 잘 공지된 통상적 기법을 사용하여 합성시 임의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학적으로 관련있는 화합물의 제조에 적용가능한 것으로 공지된 임의의 공정에 의하여 제조될 수 있다. 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 사용할 경우, 상기 공정은 본 발명의 추가의 특징으로서 제공되며, 하기의 대표적인 예에 의하여 설명된다. 필요한 출발 물질은 유기 화학에서 표준인 과정에 의하여 얻어질 수 있다 (예를 들어, [Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March]를 참조하라). 상기 출발 물질의 제조는 하기 첨부되어 있는 비제한적인 실시예에 기재되어 있다. 대안적으로는, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 일반적 기술 내에 있는 것으로 설명되는 바와 유사한 과정에 의하여 수득가능하다. 또한, 필요한 출발 물질 또는 관련 화합물 (개조되어 필요한 출발 물질을 형성할 수 있는 것)의 제조에 대한 정보는 다음의 특허 및 출원 공보에서 찾을 수 있으며, 그들 중에 있는 관련 공정 부분의 내용은 본원에 참조로서 포함되어 있다: WO 94/27965, WO 95/03283, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994, WO 01/66099, US 5,252,586, EP 520 722, EP 566 226, EP 602 851 및 EP 635 507.
또한, 본 발명은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 하기와 같이 공정 (a) 내지 (m)에 의하여 제조될 수 있다는 사실을 제공한다 (여기서, 가변요소는 달리 언급하지 않는한, 상기 정의한 바와 같음):
공정 (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고(여기서, 상기 반응은 편리하게는 적합한 염기의 존재 하에 실시됨), 그 후, 존재하는 임의 보호기를 통상적 수단에 의해 제거함:
Figure 112006027038190-pct00008
[식 중, R1, X1, R5 및 n은 필요한 경우 임의 관능기가 보호되어 있는 것을 제외하고는, 상기에서 정의된 임의 의미를 가짐],
Figure 112006027038190-pct00009
[식 중, R2, R3 및 m은 필요한 경우 임의 관능기가 보호되어 있는 것을 제외하고는 상기 정의한 임의 의미를 가지며 Lg는 치환가능한 기이다].
편리한 치환가능한 기 Lg로는 예를 들어, 할로게노, 알칸술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시 기, 예를 들어 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시, 4-니트로벤젠술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시 기 (적합하게는 메탄술포닐옥시, 4-니트로벤젠술포닐옥시 또는 톨루엔-4-술포닐옥시 기)가 있다.
상기 반응은 유익하게는 염기의 존재 하에 수행한다. 적합한 염기는 예를 들 어, 유기 아민 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 또는 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카르보네이트 또는 히드록시드, 예를 들어 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이다. 대안적으로는, 상기 염기는 예를 들어, 알칼리 금속 하이드라이드, 예를 들어 소듐 하이드라이드, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 아미드, 예를 들어 소듐 아미드 또는 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 또는 충분히 염기성인 알칼리 금속 할라이드, 예를 들어 세슘 플루오라이드 또는 소듐 요오다이드이다. 본 반응은 적합하게는 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 알칸올 또는 에스테르, 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로겐화 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 트리클로로메탄 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 탄화수소 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 (적합하게는) 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸술폭시드의 존재 하에 실시한다. 상기 반응은 편리하게는 예를 들어 10 내지 150℃ (또는 용매의 비점)의 범위, 적합하게는 20 내지 90℃의 범위의 온도에서 실시한다.
특히 적합한 염기는 세슘 플루오라이드이다. 상기 반응은 적합하게는 불활성 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 실시한다. 상기 반응은 적합하게는 25 내지 85℃의 온도에서 수행된다.
공정 (b) 필요한 경우 임의 관능기가 보호되어 있는 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 다른 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 있는 치환기를 개질하거나 또는 그에 치환기를 도입하고, 그 후, 존재하는 임의 보호기를 통상적 수단에 의해 제거함.
치환기를 다른 치환기로 전환시키는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 알킬티오기는 알킬술피닐 또는 알킬술포닐기로 산화될 수 있고, 시아노기는 아미노기로 환원될 수 있고, 니트로기는 아미노기로 환원될 수 있고, 히드록시기는 메톡시기로 알킬화될 수 있고, 브로모기는 알킬티오기로 전환될 수 있고, 아미노기는 아실화되어 알카노일아미노기를 생성할 수 있고(예를 들어, 적합한 산 클로라이드 또는 산 무수물과의 반응에 의해) 또는 알카노일옥시기는 히드록시 기로 (예를 들어, 아세틸옥시아세틸 기는 히드록시아세틸 기로 전환될 수 있음) 가수분해될 수 있다. 편리하게는, 하나의 R1 기를 화학식 I의 화합물 제조의 최종 단계로서 다른 R1 기로 전환할 수 있다.
공정 (c) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V 또는 V'의 화합물과 반응시킴:
Figure 112006027038190-pct00010
[식 중, R1, X1, R5 및 n은, 필요한 경우 임의 관능기가 보호되어 있다는 것을 제외하고는, 화학식 I과 관련하여 정의한 바와 같음],
Figure 112006027038190-pct00011
Figure 112006027038190-pct00012
[식 중, R2 및 R3 은 필요한 경우 임의 관능기가 보호되어 있다는 것을 제외하고는, 상기 정의한 바와 같고, m'은 0, 1, 2 또는 3이고, 단, R2가 수소인 경우, 0이 아니고, Lg는 치환가능한 기 (예를 들어, 할로게노, 예컨대 클로로 또는 브로모)이다].
상기 기재한 반응은 편리하게는 적합한 염기 (예컨대 상기 공정 (a)에서 기 재한 것들, 예를 들어 탄산칼륨, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 또는 디-이소프로필에틸아민)의 존재 하에서, 편리하게는 불활성 용매 또는 희석제 (예를 들어, 공정 (a)에서 기재한 불활성 용매 및 희석제, 예컨대 N-메틸피롤리딘-2-온, 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드, 메탄올, 에탄올 또는 메틸렌 클로라이드)의 존재 하에서 실시한다.
m'이 1, 2 또는 3인 경우, 상기 반응은 적합하게는 요오다이드 공급원, 예컨대 소듐 요오다이드 또는 포타슘 요오다이드의 존재 하에서, 예를 들어, 10 내지 150℃ 범위의 온도 (또는 용매의 비점), 적합하게는 20 내지 90℃의 온도에서 실시한다. 예를 들어, m이 1인 경우, 상기 반응은 적합한 염기로서 트리에틸아민을, 적합한 요오다이드 공급원으로서 포타슘 요오다이드를, 적합한 용매 또는 희석제로서 N,N-디메틸아세트아미드를 사용하여, 약 80℃의 온도에서 수행할 수 있다.
m이 0인 경우, 요오다이드 공급원은 필요하지 않고, 통상적인 반응 온도는 0℃ 내지 실온이다.
화학식 IV의 화합물과 화학식 V'의 화합물의 반응은 R2이 수소이고 m이 0인 화합물의 제조에 유용하다.
공정 (d) 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서 보호기를 제거함.
보호기를 제거하기 위한 적합한 방법은 잘 공지되어 있으며 본원에 논의되어 있다. 예를 들어, R1이 1급 또는 2급 아미노기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제 조에 대하여, R1이 보호된 1급 또는 2급 아미노기를 포함하는 대응하는 화학식 I의 화합물을 분해하는 것이 있다.
아미노기에 대한 적합한 보호기는 예를 들어, 아미노기에 대해 상기에서 개시한 보호기 중의 임의의 것이다. 상기 아미노 보호기의 분해에 적합한 방법도 또한 상기에 개시되어 있다. 특히, 적합한 보호기는, 예를 들어 트리플루오로아세트산의 존재 하에 산 촉매된 가수분해와 같은 통상적인 반응 조건 하에서 분해될 수 있는 저급 알콕시카르보닐기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐 기이다.
공정 (e) 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 Lg가 미쯔노부(Mitsunobu) 조건 하에서 OH라는 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물과 반응시킨 후, 존재하는 임의 보호기를 통상적 수단에 의해 제거함.
적합한 미쯔노부 조건은 예를 들어, 유기 용매, 예컨대 THF, 또는 적합하게는 디클로로메탄 중에서 0℃ 내지 60℃ 온도 범위에서, 그러나 적합하게는 주변 온도에서 적합한 3급 포스핀 및 디-알킬아조디카르복실레이트의 존재 하에서의 반응을 포함한다. 적합한 3급 포스핀으로는 예를 들어 트리-n-부틸포스핀 또는 적합하게는 트리-페닐포스핀이 포함된다. 적합한 디-알킬아조디카르복실레이트로는 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) 또는 적합하게는 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트가 포함된다. 미쯔노부 반응의 상세한 내용은 [Tet. Letts., 31, 699, (1990)]; [The Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol.42, 335-656] 및 [Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L.Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol.28, 127-164]에 포함되어 있다.
공정 (f) R1-X1이 히드록시기인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, R1-X1이 (1-6C)알콕시기인 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 분해함.
상기 분해 반응은 편리하게는그와 같은 변형에 대하여 공지되어 있는 많은 절차 중 임의의 것에 의해서 수행될 수 있다. R1이 (1-6C)알콕시 기인 화학식 I의 화합물의 분해 반응은 예를 들어, 퀴나졸린 유도체를 알칼리 금속 (1-6C)알킬술피드, 예컨대 소듐 에탄티올레이트로 처리함으로써 또는, 예를 들어, 알칼리 금속 디아릴포스피드, 예컨대 리튬 디페닐포스피드로 처리함으로써 수행될 수 있다. 대안적으로는, 상기 분해 반응은 편리하게는 예를 들어, 퀴나졸린 유도체를 붕소 또는 알루미늄 트리할라이드, 예컨대 붕소 트리브로마이드로 처리함으로써, 또는 유기 산 또는 무기 산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 적합하게는 상기 정의한 바와 같은 적합한 불활성 용매 또는 희석제의 존재 하에 수행한다. 바람직한 분해 반응은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 피리딘 히드로클로라이드로 처리하는 것이다. 상기 분해 반응은 적합하게는 예를 들어 10 내지 150℃, 예를 들어 25 내지 80℃ 범위의 온도에서 수행된다.
공정 (g) X1이 O이고 R1이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 R1-Lg (여기서, R1은 수소가 아니라는 것 및 필 요한 경우 임의 관능기가 보호되어 있다는 것을 제외하고는 상기에서 정의된 임의 의미를 가지며, Lg는 치환가능한 기이다)의 화합물과 반응시키고(여기서, 상기 반응은 편리하게는 적합한 염기의 존재 하에 실시됨), 그 후, 존재하는 임의 보호기를 통상적 수단에 의해 제거함:
Figure 112006027038190-pct00013
[식 중, R2, R3, R5, m 및 n은 필요한 경우 임의 관능기가 보호되어 있다는 것을 제외하고는, 상기 정의된 임의 의미를 가짐].
적합한 치환가능한 기, Lg은 상기 공정 (a)에서 정의된 바와 같고, 예를 들어 클로로 또는 브로모이다. 상기 반응은 적합하게는 적합한 염기의 존재 하에서 실시된다. 적합한 용매, 희석제 및 염기로는 예를 들어, 공정 (a)와 관련하여 상기에 기재된 것들이 포함된다. 대안적으로는, 반응이 공정 (e)와 관련하여 상기 기재한 바와 같이 미쯔노부 조건 하에서 실시될 수 있을 시, Lg는 히드록시기이다.
공정 (h) R1이 (1-6C)알콕시 또는 치환된 (1-6C)알콕시 기 또는 (1-6C)알킬아미노 또는 치환된 (1-6C)알킬아미노 기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조를 위 해, 편리하게는 공정 (a)에 대하여 상기에서 정의한 바와 같은 적합한 염기의 존재 하에서, 적당하게 R1이 히드록시 기 또는 1급 또는 2급 아미노 기를 포함하는 화학식 I의 퀴나졸린 유도체를 알킬화시킴.
적합한 알킬화제는, 편리하게는 상기 정의된 바와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 상기 정의된 바와 같은 적합한 불활성 용매 또는 희석제 중에서, 예를 들어, 10 내지 140℃ 범위의 온도에서, 편리하게는 주변 온도에서 또는 주변 온도 가까이의 온도에서, 예를 들어, 히드록시를 알콕시 또는 치환된 알콕시로 알킬화하는 것, 또는 아미노를 알킬아미노 또는 치환된 알킬아미노로 알킬화하는 것, 예를 들어 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드, 예를 들어 (1-6C)알킬 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 또는 치환된 (1-6C)알킬 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드로 알킬화하는 것에 대하여 당업계에 공지된 임의의 작용제이다. 유사한 과정이 임의 치환된 (2-6C)알카노일옥시, (2-6C)알카노일아미노 및 (1-6C)알칸술포닐아미노 기를 R1에 도입시키는데에 사용될 수 있다.
편리하게는, R1이 (1-6C)알킬아미노 또는 치환된 (1-6C)알킬아미노 기를 포함하는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 환원성 아민화 반응이 포름알데히드 또는 (2-6C)알칸올알데히드 (예를 들어, 아세트알데히드 또는 프로피온알데히드)를 사용함으로써 이용될 수 있다. 예를 들어, R1이 N-메틸 기를 포함하는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, N-H 기를 포함하는 대응하는 화합물을 적합한 환원제의 존재 하에 포름알데히드와 반응시킬 수 있다. 적합한 환원제는 예를 들어, 하이드라이드 환원제, 예를 들어 포름산, 알칼리 금속 알루미늄 하이드라이드, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드, 또는 적합하게는, 알칼리 금속 보로하이드라이드, 예컨대 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리에틸보로하이드라이드, 소듐 트리메톡시보로하이드라이드 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드가 있다. 상기 반응은 편리하게는 적합한 불활성 용매 또는 희석제 중에서, 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 더욱 강력한 환원제용으로는 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디에틸 에테르 중에서, 및, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 더 약한 환원제용으로는 예를 들어, 메틸렌 클로라이드 또는 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 및 에탄올 중에서 실시한다. 환원제가 포름산인 경우, 상기 반응은 편리하게는 포름산 수용액을 사용하여 수행된다. 상기 반응은 예를 들어 10 내지 100℃ 범위의 온도에서, 예컨대 70 내지 90℃ 범위의 온도에서, 또는 편리하게는 주변 온도에서 또는 주변 온도 가까이에서 실시한다. 편리하게는, 환원제가 포름산인 경우, 알킬화될 NH 기에 있는 tert-부톡시카르보닐과 같은 보호기 (예를 들어, 출발 물질의 합성에서부터 존재하는 것)를 반응 동안에 그 자리에서 제거할 수 있다.
공정 (i) R1이 T 기(여기서, T는 (1-6C)알킬아미노, 디-[(1-6C)알킬]아미노, (2-6C)알카노일아미노, (1-6C)알킬티오, (1-6C)알킬술피닐 및 (1-6C)알킬술포닐에서 선택된다)에 의해 치환되는 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, 하기 화학식 VII 의 화합물을 화학식 TH (여기서, T는 필요한 경우 임의 관능기가 보호되어 있다는 것을 제외하고는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시키고; 그 후, 존재하는 임의 보호기를 통상적 수단에 의해 제거함:
Figure 112006027038190-pct00014
[식 중, R2, R3 , R5, X1, n 및 m은 필요한 경우 임의 관능기가 보호되어 있다는 것을 제외하고는 상기 정의된 임의 의미를 가지며, R1'은 임의 T기가 Lg로 대체되어 있다는 것을 제외하고는 본원에 정의된 바와 같은 R1 기이고, Lg는 치환가능한 기 (예를 들어 클로로 또는 브로모, 또는 메실레이트)이다].
상기 반응은 편리하게는 적합한 염기의 존재 하에 수행된다. 상기 반응은 편리하게는 적합한 불활성 용매 또는 희석제 중에서 실시될 수 있다. 적합한 염기, 용매 및 희석제는 예를 들어 공정 (a)에서 기재한 것들이 있다. 상기 반응은 적합하게는 예를 들어 10 내지 150℃의 온도에서, 예를 들어 30 내지 60℃의 온도에서 실시된다.
공정 (j) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 아닐린과 반응시킨 (여기서, 상기 반응을 편리하게는 적합한 산의 존재 하에 실시함) 후, 존재하는 임의 보호기를 통상적 수단에 의해 제거함:
Figure 112006027038190-pct00015
[식 중, R1, R2, R3, X1, 및 m은 필요한 경우 임의 관능기가 보호되어 있다는 것을 제외하고는 상기 정의한 임의 의미를 가지며, Lg는 상기 정의된 바와 같은 치환가능한 기이다],
Figure 112006027038190-pct00016
[식 중, R5 및 n은 필요한 경우 임의 관능기가 보호되어 있다는 것을 제외하고는 상기 정의한 임의 의미를 가진다].
Lg로 표현되는 적합한 치환가능한 기는 상기 정의된 바와 같으며, 특히 할로게노, 예컨대 클로로이다.
상기 반응은 편리하게는 적합한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 알콜 또는 에스테르, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트, 할로 겐화 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 또는 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 아세토니트릴 또는 디메틸술폭시드의 존재 하에 수행한다. 상기 반응은 편리하게는 예를 들어, 10 내지 250℃ 범위의 온도에서, 편리하게는 40 내지 120℃ 범위의 온도에서 수행하며 또는 용매 또는 희석제를 사용할 경우 환류 온도에서 수행한다. 편리하게는, 화학식 VIII의 화합물을 양성자성 용매, 예컨대 이소프로판올의 존재 하에서, 편리하게는 산, 예를 들어 촉매량의 산의 존재 하에서 상기 정의된 바와 같은 조건 하에 화학식 IX의 화합물과 반응시킨다. 적합한 산으로는 디에틸 에테르 또는 디옥산 중 염화수소 가스, 및 염산, 예를 들어 디옥산 중 염화수소의 4M 용액이 포함된다. 대안적으로는, 상기 반응은 편리하게는 비양성자성 용매, 예컨대 디옥산 또는 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 또는 아세토니트릴 중에서, 산, 예를 들어 디에틸 에테르 또는 디옥산 중 염화수소 가스, 또는 염산의 존재 하에서 수행할 수 있다.
Lg가 할로게노인 화학식 VIII의 화합물은 산의 부재 하에서 화학식 IX의 화합물과 반응시킬 수 있다. 이 반응에 있어서, 할로게노 이탈기 Lg의 치환은 산 HLg의 제자리 형성 및 반응의 자동 촉매화를 일으킨다. 편리하게는, 상기 반응은 적합한 불활성 유기 용매, 예를 들어 이소프로판올, 디옥산 또는 N,N-디메틸아세트아미드 중에서 수행한다. 본 반응에 적합한 조건은 상기 기재한 바와 같다.
대안적으로는, 화학식 VIII의 화합물을 적합한 염기의 존재 하에서 화학식 IX의 화합물과 반응시킬 수 있다. 본 반응에 적합한 염기는 공정 (a)에서 상기 정의한 바와 같다. 예를 들어, 적합한 염기는 알칼리 토금속 아미드, 예컨대 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드이다. 상기 반응은 편리하게는 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 본 공정 (j)와 관련하여 상기에서 언급한 것들 중에서 실시한다.
공정 (k) m이 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 X의 화합물과 화학식 R2NHR3 (여기서, R2 및 R3 은 상기 정의한 바와 같다)의 1급 또는 2급 아민을 커플링시킨 후, 존재하는 임의 보호기를 통상적 수단에 의해 제거함:
Figure 112006027038190-pct00017
[식 중, m은 1, 2 또는 3이고 R1, X1, R5 및 n은 필요한 경우 임의 관능기가 보호되어 있는 것을 제외하고는 상기 정의한 바와 같다].
상기 커플링 반응은 편리하게는 적합한 커플링제, 예컨대 카르보디이미드 (예를 들어, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드) 또는 적합한 펩티드 커플링제, 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 (HATU)의 존재 하에 수행한다. 또한, 상기 반응은 적합한 커플링제, 예컨대 카르보디이미드와 함께 1-히드록시벤조트리아졸의 존재 하에 수행할 수 있다. 상기 커플링 반응은 편리하게는 불활성 용매, 예컨대, 예를 들어, 할로겐화 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 또는 이극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 1-메틸-2-피롤리디논 중에서 수행한다. 적합하게는, 상기 커플링 반응은 적합한 염기, 예컨대 유기 아민, 예를 들어 디-이소프로필에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 수행한다. 상기 커플링 반응은 적합하게는 -25℃ 내지 150℃에서, 편리하게는 주변 온도에서 실시한다.
공정 (l) 필요한 경우 임의 관능기가 보호되어 있다는 것을 제외하고는 상기 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물을, 환원성 아민화 과정을 사용하여, 하기 화학식 V"의 화합물과 반응시킴:
Figure 112006027038190-pct00018
적합한 반응 조건은 당업자에게 명백할 것이고 및/또는 문헌들로부터 명백할 것이다.
공정 (m) R3이 아미노, (1-6C)알킬아미노, 디-(1-6C)알킬아미노, 또는 NR8 (여기서, R8은 화학식 I과 관련하여 정의한 바와 같음)을 포함하는 포화 5 또는 6원 헤테로환 고리에 의하여 탄소 원자에서 치환된 (2-6C)알킬인 화학식 I의 화합물을 위하여, 하기 화학식 XX의 화합물을 암모니아와 또는 적합한 1급 또는 2급 아민, 예컨대 피롤리딘과 반응시킨 후, 존재하는 임의 보호기를 통상적 수단에 의하여 제거함:
Figure 112006027038190-pct00019
[식 중, R3a는 Lg-(2-6C)알킬 (여기서, Lg은 상기 정의된 바와 같은 치환가능한 기이다)이고, R1, R2, X1, R5, m 및 n은 필요한 경우 임의 관능기가 보호되어 있다는 것을 제외하고는 상기에서 정의한 임의 의미를 가진다].
공정 (m)의 반응은 편리하게는 불활성 용매 또는 희석제 (예를 들어, 공정 (a) 및 (c)에서 기재한 불활성 용매 및 희석제, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드, 메탄올, 에탄올 또는 메틸렌 클로라이드)의 존재 하에 수행한다. 상기 반응은 적합하게는 요오다이드 공급원, 예컨대 소듐 요오다이드 또는 포타슘 요오다이드의 존재 하에, 예를 들어 10 내지 150℃ (또는 용매의 비점) 범위의 온도 에서, 적합하게는 20 내지 90℃ 범위의 온도에서 실시한다.
본 발명의 화합물에 있는 특정의 다양한 고리 치환기는, 상기 언급한 공정 이전에 또는 직후에 표준 방향족 치환 반응에 의하여 도입되거나 또는 통상적인 관능기 개질에 의하여 발생될 수 있으며, 따라서 본 발명의 공정 양태에 포함된다는 것을 인식할 것이다. 상기 반응 및 개질로는 예를 들어, 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화가 포함된다. 상기와 같은 과정을 위한 반응물 및 반응 조건은 화학 업계에 잘 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특정 예로는 진한 질산을 사용한 니트로기의 도입, 프리에델 크래프트(Friedel Crafts) 조건 하에서 예를 들어 루이스산 (예컨대 알루미늄 트리클로라이드) 및 아실 할라이드를 사용한 아실기의 도입; 프리에델 크래프트 조건 하에서 루이스산 (예컨대 알루미늄 트리클로라이드) 및 알킬 할라이드를 사용한 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입이 포함된다.
당업자라면, 대안적이고 일부 경우에 있어서는 더욱 편리한 방식으로 본 발명의 화합물을 수득하기 위하여, 상기 언급한 개별 공정 단계를 상이한 순서로 실시할 수 있고 및/또는 개별 반응을 전체 경로 중의 상이한 단계에서 실시할 수 있다는 것 (즉, 화학적 변환을 특정 반응을 사용하여 상기 관련된 것에 대해 상이한 중간체 상에서 실시할 수 있음)을 인식할 것이다.
화학식 I의 퀴나졸린 유도체의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 산 부가염을 필요로 할 경우, 통상적 과정을 사용하여 예를 들어, 상기 퀴나졸린 유도체와 적합한 산의 반응에 의하여 수득할 수 있다. 제조 동안에 화합물의 단리를 용이 하게 하기 위하여, 상기 화합물을 약학적으로 허용가능한 염이 아닌 염의 형태로 제조할 수 있다. 그 후, 생성된 염을 통상적인 기법에 의해 개질하여, 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 얻을 수 있다. 상기 기법으로는 예를 들어 이온 교환 기법 또는 약학적으로 허용가능한 반대이온의 존재 하에서의 화합물의 재침전이 포함된다. 예를 들어, HCl과 같은 적합한 산의 존재 하에서 재침전으로 히드로클로라이드 산 부가염을 얻는다.
상기 부분에서, 표현 "불활성 용매"란, 목적 생성물의 수율에 악영향을 미치지 않는 방식으로 출발 물질, 반응물, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 말한다.
출발 물질의 제조
화학식 II의 화합물은 시판되며, 또는 선행 기술 부분, 특히 상기에서 열거한 특허 및 출원, 예컨대 WO 96/15118, WO 01/66099 및 EP 566 226에서 기재한 바와 유사한 공정 또는 통상적 기법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1에 따라서 제조될 수 있다:
Figure 112006027038190-pct00020
[식 중, R1, X1, R5, Lg 및 n은 상기 정의한 바와 같고, Pg는 히드록시 보호기이다].
(i) 반응은 적합하게는, 불활성 양성자성 용매 (예컨대 알칸올, 예를 들어 이소-프로판올), 비양성자성 용매 (예컨대 디옥산) 또는 이극성 비양성자성 용매 (예컨대 N,N-디메틸아세트아미드) 중에 산, 예를 들어 디에틸 에테르 또는 디옥산 중의 염화수소 가스, 또는 염산의 존재 하에서, 상기 공정 (j)에서 기재한 바와 유사한 조건 하에 실시할 수 있다.
대안적으로는, 상기 반응은 상기 불활성 용매 중 하나에서, 편리하게는 염 기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 편리하게는 예를 들어 0 내지 150℃ 범위의 온도에서, 적합하게는 반응 용매의 환류 온도에서 또는 그 가까이에서 수행된다.
(ii) Pg의 분해는 상기 반응에 대한 표준 조건 하에서 실시될 수 있다. 예를 들어, Pg가 알카노일기, 예컨대 아세틸인 경우, 메탄올성 암모니아 용액의 존재 하에서 가열함으로써 분해될 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 공지되어 있거나 또는 유사 화합물의 제조에 대하여 공지된 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 시판되지 않을 경우, 화학식 XI의 화합물은 표준 화학 기법, 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성과 유사한 기법 또는 실시예에 기재한 과정과 유사한 기법 중에서 선택한 과정에 의하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 표준 화학적 기법은 [Houben Weyl]에 기재된 바와 같다. 예를 들어, R1-X1-이 메톡시이고, Lg가 클로로이고 Pg가 아세틸인 화학식 XI의 화합물은 하기 반응식 2에 묘사된 공정을 사용하여 제조할 수 있다:
Figure 112006027038190-pct00021
반응식 2는 당업자에 의하여 일반화되어, 구체적으로 설명하지 아니한 본 명세서에 있는 화합물에 적용할 수 있다 (예를 들어, 퀴나졸린 고리의 7-위치에 메톡시 이외의 치환기를 도입하기 위하여).
화학식 III의 화합물은 시판되며, 또는 예를 들어 US 5,252,586 및 WO 94/27965에서 설명된 바와 같은 표준 기법을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 XVa 또는 XVb의 화합물의 반응에 의하여 제조할 수 있다:
Figure 112006027038190-pct00022
Figure 112006027038190-pct00023
[식 중, Lg는 상기 정의한 바와 같은 치환가능한 기이고, Pg는 적합한 보호기이다]. 예를 들어, Lg는 알칸술포닐옥시기, 예컨대 메탄술포닐옥시일 수 있고, Pg는 tert-부틸카르복실레이트일 수 있다.
화학식 II의 화합물과 화학식 XVa의 화합물의 반응은 상기 공정 (a)에 기재한 바와 유사한 조건을 사용하여 수행할 수 있고, 이어서 표준 조건 하에 보호기를 제거할 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 적합한 염기로서 탄산칼륨을 사용하고 적합한 희석제로서 N-메틸피롤리딘-2-온을 사용하고, 약 105℃의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 II의 화합물과 화학식 XVb의 화합물의 반응은 상기 공정 (e)에 기재한 바와 같은 미쯔노부 조건 하에서 수행할 수 있고, 이어서 표준 조건 하에서 보호기를 제거할 수 있다.
또한, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IX의 화합물과 하기 화학식 XVc의 화합물의 반응에 의하여 제조할 수 있다:
Figure 112006027038190-pct00024
[식 중, Lg, X1 및 R1은 상기 정의한 바와 같고 Pg는 적합한 보호기이다].
화학식 IX의 화합물과 화학식 XVc의 화합물의 반응은 상기 공정 (j)에 기재한 바와 유사한 조건 하에서 수행할 수 있고, 이어서 표준 조건 하에서 보호기를 제거할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 예를 들어 반응식 1을 사용해서 제조한 화합물로 출발하여, 상기 공정 (a) 또는 공정 (e)를 사용해서 제조할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 예를 들어 공정 (a) 또는 공정 (d) 또는 공정 (e) (여기서, R1으로 표현되는 기는 클로로 또는 브로모와 같은 적합한 치환가능한 기 Lg로 적당하게 관능화되어 있음)를 사용해서 제조할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 당업계에 잘 공지된 통상적 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 반응식 1에 기재되어 있는 바와 같은 화학식 XI의 화합물에 있는 히드록시 보호기 Pg를 제거하여 하기 화학식 XIII의 화합물을 얻는다:
Figure 112006027038190-pct00025
보호기 Pg는 통상적인 기법을 사용하여 화학식 XI의 화합물에서 제거될 수 있다.
그 후, 화학식 XIII의 화합물을 공정 (a) 또는 공정 (e)에 기재된 바와 유사한 조건을 사용하여 상기 정의한 바와 같은 화학식 III의 화합물과 커플링시킬 수 있다.
화학식 XX의 화합물은 예를 들어, 상기 공정 (a), 공정 (c) 또는 공정 (k)를 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 V, V' 및 IX의 화합물은 시판되며, 또는 표준 기법을 사용하여 제조할 수 있다. 화학식 V"의 화합물은 표준 기법, 예를 들어 [Synthesis, 1993, 12, 1233] 및 [Tetrahedron, 1992, 48, 5557]에 설명되어 있는 바와 같은 기법을 사용하여 제조할 수 있다.
m이 1, 2 또는 3인 화학식 X의 화합물은 예를 들어, 화학식 IV의 화합물로부터, 상기 공정 (c)에 기재한 바와 유사한 조건을 사용하여 염기의 존재 하에 R1O2C(CH2)m-Lg (여기서, Lg 및 R1은 상기 정의한 바와 같다)을 사용해 알킬화하고, 이어서, 에스테르를 카르복실산으로 변환 (예를 들어, 비누화 또는 산성 탈보호에 의하여)함으로써 제조할 수 있다.
대안적으로는, m이 1, 2 또는 3인 화학식 X의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터, 상기 공정 (e)에 기재한 바와 유사한 조건을 사용하여 R1O2C(CH2)m-OH와 미쯔노부 반응을 하고, 이어서, 에스테르를 카르복실산으로 변환 (예를 들어, 비누화 또는 산성 탈보호에 의하여)함으로써 제조할 수 있다.
상기 공정에서 이용되는 특정의 신규 중간체는 그들의 제조 공정과 함께 본 발명의 추가적 특징으로서 제공된다.
본 발명의 추가적 특징에 따라, 상기 정의한 바와 같은 화학식 VI, VII, VIII, X 및 XX의 화합물 또는 그의 염 (그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하여)이 제공된다. 상기 화합물의 예로는 6-{[1-(N-(2-클로로에틸)카르바모일)피페리딘-4-일]옥시}-4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린, [4-({4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-1-일]아세트산 및 [4-({4-(3-클로로-2,4-디플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-1-일]아세트산이 있다.
생물학적 분석법
화합물의 저해 활성은, 그들의 생체내 활성을 이종이식(Xenograft) 연구에서 평가하기 이전에, 세포에 기초한 증식 분석법에서 뿐만 아니라 비(非)세포에 기초한 단백질 티로신 키나아제 분석법에서 평가되었다.
a) 단백질 티로신 키나아제 인산화 분석법
본 시험은 EGFR 또는 ErbB2 티로신 키나아제 효소에 의해 폴리펩티드 기질을 포함한 티로신의 인산화를 저해하는 시험 화합물의 능력을 측정한다.
EGFR, erbB2 및 erbB4 (각각, 기탁 번호 X00588, X03363 및 L07868)의 재조합 세포내 분절을 바쿨로바이러스(baculovirus)/Sf21 계통에서 클로닝하고 발현시켰다. 빙냉중인 용리 완충액 (20 mM N-2-히드록시에틸피페리진-N'-2-에탄술폰산 (HEPES) pH 7.5, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% Triton X-100, 1.5 mM MgCl2, 1 mM 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르) N',N',N',N'-테트라아세트산 (EGTA)과 프로테아제 저해제로의 처리에 의해, 상기 세포로부터 용리물을 준비한 다음, 원심분리에 의해 분리하였다.
재조합 단백질의 구조성 키나아제 활성을 합성 펩티드 (6:3:1 비의 글루탐산, 알라닌 및 티로신의 랜덤 공중합체로 구성됨)를 인산화하는 능력에 의하여 결정하였다. 구체적으로, Maxisorb(등록상표명) 96-웰 이뮤노플레이트를 합성 펩티드(100 ㎕ 포스페이트 완충 식염수 (PBS) 용액 중 0.2 ㎍의 펩티드, 하룻밤동안 4℃에서 항온배양)로 코팅하였다. 플레이트를 PBS-T (0.5% Tween 20가 있는 포스페이트 완충 식염수) 중에서, 이어서 50 mM HEPES pH 7.4중에서 실온에서 세척하여, 임의의 과량의 비결합 합성 펩티드를 제거하였다. 100 mM HEPES pH 7.4, 각 효소에 대한 Km 농도에서의 아데노신 트리스포스페이트 (ATP), 10 mM MnCl2, 0.1 mM Na3VO4, 0.2 mM DL-디티오트레이톨 (DTT), 0.1% Triton X-100에서 20 분 동안 22℃에서, DMSO 중 시험 화합물 (최종 농도 2.5%)과 함께 펩티드 코팅된 플레이트에서 항온배양함으로써 EGFR, ErbB2 또는 ErbB4 티로신 키나아제 활성을 평가하였다. 상기 반응은 분석의 액체 성분을 제거하고 PBS-T로 플레이트를 세척함으로써 종결되었다.
상기 반응의 고정화된 포스포-펩티드 생성물이 면역학적 방법에 의하여 검출되었다. 먼저, 플레이트를 마우스에서 기른 항-포스포티로신 1차 항체 (4G10, Upstate Biotechnology 제)와 함께 실온에서 90 분 동안 항온배양하였다. 다량 세척 이후, 플레이트를 양(sheep) 항-마우스 2차 항체 (NXA931, Amersham 제)와 콘쥬게이트된 양고추냉이 페록시다아제 (HRP)로 실온에서 60 분 동안 처리하였다. 추가로 세척한 후, 플레이트의 각 웰에서의 HRP 활성은, 22'-아지노-디-[3-에틸벤즈티아졸린 술포네이트 (6)] 디암모늄 염 결정 (ABTS(등록상표명), Roche제)을 기질로서 사용하여 색차계로 측정하였다.
발색 및 이에 따른 효소 활성은, Molecular Devices ThermoMax 마이크로플레이트 판독기에서, 405 nm에서의 흡광도를 측정하여 정량화하였다. 소정 화합물의 키나아제 저해는 IC50 값으로서 표현하였다. 상기 값은, 이 분석에서 인산화를 50% 저해하는데 요구되는 화합물의 농도를 계산함으로써 결정된다. 인산화의 범위는 양 (비히클 + ATP) 및 음 (비히클 - ATP) 대조값으로부터 계산하였다.
b) EGFR 구동된 KB 세포 증식 분석법
본 분석법은 KB 세포 (American Type Culture Collection (ATCC)로부터 얻은 인간 비인강 암종)의 증식을 저해하는 시험 화합물의 능력을 측정한다.
KB 세포 (ATCC로부터 얻은 인간 비인강 암종)을 10% 송아지 태아 혈청을 함유하는 Dulbecco 개질된 Eagle 배지 (DMEM), 2 mM 글루타민 및 비(非)필수 아미노산 중에 37℃에서 7.5% CO2 공기 항온배양기에서 배양하였다. 세포를 트립신/에틸아민디아민테트라아세트산 (EDTA)을 사용하여 스톡(stock) 플라스크에서 얻었다. 세포 밀도는 혈구계산기(haemocytometer)를 사용하여 측정하였고, 생존력을 트립판 블루 용액을 사용하여 계산한 후, 2.5% 챠콜 스트리핑(stripping)된 혈청을 함유하는 DMEM, 1 mM 글루타민 및 비필수 아미노산 중 37℃에서 7.5% CO2 중에서 96 웰 플레이트의 1웰 당 1.25x103 세포의 밀도로 씨딩하고, 4 시간 동안 자리잡게 하였다.
플레이트에 부착되게 한 후, 세포를 EGF (최종 농도 1 ng/㎖)를 사용하거나 사용하지 않고 및 디메틸술폭시드 (DMSO) 중의 농도 범위 (0.1% 최종 농도)로 화합물을 사용하거나 사용하지 않고 처리한 후, 4 일 동안 항온배양하였다. 항온배양 기간 이후, 50 ㎕의 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT) (스톡 5 mg/㎖)를 2 시간 동안 첨가하여 세포수를 결정하였다. 그 후, MTT 용액을 기울이고, 플레이트를 가볍게 두드려서 건조하고, 100 ㎕의 DMSO를 첨가하여 세포를 용해시켰다.
가용화된 세포의 흡광도를 Molecular Devices ThermoMax 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 540 nm에서 판독하였다. 증식의 저해는 IC50 값으로 표현하였다. 상기 값은, 인산화를 50% 저해하는데 요구되는 화합물의 농도를 계산함으로써 결정된다. 증식 범위는 양 (비히클 + EGF) 및 음 (비히클 - EGF) 대조값으로부터 계산하였다.
c) 생체내 이종이식 분석법
(i) LOVO
본 분석은 암컷 스위스 무흉선(athymic) 마우스 (Alderley Park, nu / nu 유전자형)에서 LoVo 종양 (ATCC로부터 얻은 결장직장 선암)의 성장을 저해하는 시험 화합물의 능력을 측정한다.
암컷 스위스 무흉선 (nu / nu 유전자형) 마우스를 Alderley Park에서 부압 격리기 (PFI Systems Ltd.제)내에서 사육하고 유지시켰다. 상기 마우스를 12시간 명/암 주기로 배리어 시설에서 거주시키고 임의로 멸균된 물 및 멸균된 음식을 제공하였다. 모든 과정은 8주령 이상의 마우스에 대해 실시되었다. LoVo 종양 세포 (ATCC로부터 얻은 결장직장 선암) 이종이식은 동물 당 100 ㎕의 무혈청 매질 중 1x107 신선하게 배양된 세포를 공여(donor) 마우스의 뒷옆구리에 피하 주사하여 행해졌다. 이식 5일째에, 마우스를 7개의 군으로 랜덤하게 나누고, 화합물 또는 비히클 대조물을 0.1 ml/체중 10 g로 1일 1회 투여하는 치료를 하였다. 종양의 체적을 식 (길이 x 너비) x √(길이 x 너비) x (π/6) (여기서, 길이는 종양을 가로지르는 최장 직경이었고, 너비는 그에 수직으로 대응하는 것이었다)를 사용하여 양측 버니어 캘리퍼 (bilateral Vernier calliper) 측정에 의해 1주당 2회 평가하였다. 시험 시작에서부터 성장의 저해를 대조군과 치료군에 대하여 종양 체적의 평균 변화를 비교함으로써 계산하였고, 두 군 사이의 통계학적 유의차는 스튜던트(Students) t 시험을 사용하여 평가하였다.
( ii ) 생체내 BT -474 이종이식 분석법
본 분석은 암컷 스위스 무흉선 마우스 (Alderley Park, nu / nu 유전자형)에서 BT-474 종양 세포 이종이식 (Laboratorio Recerca Oncologica, Paseo Vall D'Hebron 119-129, Barcelona 08035, Spain에 있는 Baselga 박사님으로부터 얻은 인간 유방 암종)의 성장을 저해하는 시험 화합물의 능력을 측정한다 (Baselga, J. et al . (1998) Cancer Research, 58, 2825-2831).
암컷 스위스 무흉선 (nu / nu 유전자형) 마우스를 Alderley Park에서 부압 격리기 (PFI Systems Ltd.제)내에서 사육하고 유지시켰다. 상기 마우스를 12시간 명/암 주기로 배리어 시설에서 거주시키고 임의로 멸균된 물 및 멸균된 음식을 제공하였다. 모든 과정은 8주령 이상의 마우스에 대해 실시되었다. BT-474 종양 세포 이종이식은 동물 당 50% Matrigel를 사용하여 100 ㎕의 무혈청 매질 중 1x107 신선하게 배양된 세포를 공여 마우스의 뒷옆구리에 피하 주사함으로써 행해졌다. 이식 14일째에, 마우스를 10개의 군으로 랜덤하게 나누고, 화합물 또는 비히클 대조물을 0.1 ml/체중 1 kg로 1일 1회 투여하는 치료를 하였다. 종양의 체적을 식 (길이 x 너비) x √(길이 x 너비) x (π/6) (여기서, 길이는 종양을 가로지르는 최장 직경이었고, 너비는 그에 수직으로 대응하는 것이었다)를 사용하여 양측 버니어 캘리퍼 측정에 의해 1주당 2회 평가하였다. 시험 시작에서부터의 성장 저해를 대조군과 치료군에 대하여 종양 체적의 평균 변화를 비교함으로써 계산하였고, 두 군 사이의 통계학적 유의차는 스튜던트 t 시험을 사용하여 평가하였다.
d) hERG 코딩된 칼륨 채널 저해 분석법
본 분석법은 인간 에테르-에이(a)-고(go)-고(go)-관련 유전자 (hERG) 코딩된 칼륨 채널을 통해 흐르는 꼬리 전류를 저해하는 시험 화합물의 능력을 결정한다.
hERG 코딩된 채널을 발현하는 인간 배아 신장 (HEK) 세포를, 10% 송아지 태아 혈청 (Labtech International 제; 제품 번호 4-101-500), 10% M1 무혈청 보충물 (Egg Technologies 제; 제품 번호 70916) 및 0.4 mg/ml Geneticin G418 (Sigma-Aldrich 제; 카탈로그 번호 G7034)로 보충한 이글의 최소 필수 배지(Minimum Essential Medium Eagle) (EMEM; Sigma-Aldrich 카탈로그 번호 M2279)에서 생장시켰다. 각 실험의 1 또는 2일 전에, 세포를 표준 조직 배양법을 사용하여 아큐타제(Accutase) (TCS Biologicals 제)로 조직 배양 플라스크로부터 탈착하였다. 그 후, 12 웰 플레이트의 웰 내에 있고 2 ml의 생장 배지로 덮여 있는 글래스 커버슬립상에 그들을 넣었다.
기록된 각 세포에 대하여, 세포가 포함되어 있는 글래스 커버슬립을, 실온 (~20℃)에서 배스(bath) 용액 (하기 참조)을 함유한 Perspex 챔버의 바닥에 넣었다. 상기 챔버를 역위 위상차 현미경의 단(stage)에 고정시켰다. 챔버에 커버슬립 을 둔 직후, 배스 용액을, 중력으로 떨어지는 저장소 (gravity-fed reservoir)로부터 ~2 ml/분의 속도로 2 분 동안 챔버내에 살포하였다. 그 후, 살포를 중단하였다.
P-97 마이크로피펫 풀러(puller) (Sutter Instrument Co. 제)를 사용하여 보로실리케이트 글래스 튜빙(tubing) (GC120F, Harvard Apparatus 제)으로 만들어진 패치 피펫 (patch pipette)을 피펫 용액 (하기를 참조)으로 충전하였다. 상기 피펫을 은/은 클로라이드 와이어를 통해 패치 클램프 증폭기 (Axopatch 200B, Axon Instruments 제)의 머릿단(headstage)에 연결하였다. 상기 머릿단 바닥은 접지 전극에 연결하였다. 이는, 0.85% 염화나트륨으로 만든 3% 아가에 함침시킨 은/은 클로라이드 와이어로 이루어졌다.
상기 세포를 패치 클램프 기법의 전 세포 형상으로 기록하였다. -80 mV 의 기본 전위 (증폭기에 의해 설정)에서 행해지고 직렬 저항과 커패시턴스 제어를 적절히 조정하여 행해진 "길들이기(break-in)" 이후, 전기생리학 소프트웨어 (Clampex, Axon Instruments 제)를 사용하여 기본 전위 (-80 mV)를 설정하고 전압 프로토콜을 전달하였다. 상기 프로토콜은 매 15 초마다 적용되었고, +40 mV까지의 1 단계에 이어서 -50 mV까지의 1 단계로 이루어졌다.
각 부가된 전압 프로토콜에 대한 전류 응답은 1 kHz에서 증폭기에 의해 저역 통과 여파시켰다. 그 후, 여파된 신호는, 아날로그/디지털 변환기를 사용하여 증폭기로부터의 아날로그 신호를 디지털화함으로써, 온라인상에서 포착하였다. 그 후, 상기 디지털화된 신호는, 컴퓨터에서 Clampex 소프트웨어 (Axon Instruments 제)를 실행시켜 포착했다. 기본 전위 및 +40 mV까지의 단계 동안에, 전류를 1 kHz에서 샘 플링(sampling)했다. 그 후, 샘플링 비율을, 남아있는 전압 프로토콜에 대하여 5 kHz로 설정하였다.
배스와 피펫 용액의 조성, pH 및 삼투압을 하기 표에 나타냈다.
염 피펫 (mM) 배스 (mM)
NaCl - 137
KCl 130 4
MgCl2 1 1
CaCl2 - 1.8
HEPES 10 10
글루코스 - 10
Na2ATP 5 -
EGTA 5 -
매개변수 피펫 배스
pH 7.18 - 7.22 7.40
pH 조정에 사용한 것 1M KOH 1M NaOH
삼투압 (mOsm) 275-285 285-295
+40 mV부터 -50 mV까지의 단계 이후, hERG 코딩된 칼륨 채널 꼬리 전류의 진폭을, Clampex 소프트웨어 (Axon Instruments 제)에 의하여 온라인 상에서 기록하였다. 꼬리 전류 진폭을 안정화시킨 후, 시험 물질용 비히클을 함유한 배스 용액을 세포에 적용하였다. 비히클 적용이 꼬리 전류 진폭에 대해 유의한 효과를 전혀 가지지 못하면, 화합물에 대한 누적 농도 효과 곡선이 구성되었다.
각 농도의 시험 화합물의 효과는, 소정 농도의 시험 화합물의 존재 하에서 꼬리 전류 진폭을 비히클 존재 하에서 그의 백분율로 표현함으로써 정량화되었다.
시험 화합물 역가 (IC50)는, 표준 데이터 맞춤(fitting) 패키지를 사용하여, 상기 농도 효과를 구성하는 저해 값 백분율을 4 매개변수 Hill 방정식에 맞춤으로써 결정된다. 최고 시험 농도에서 관찰된 저해 수준이 50% 이하인 경우, 역가 값이 전혀 생성되지 아니하였고, 그 농도에서의 저해값 백분율은 인용하였다.
e) 클론 24 포스포 - erbB2 세포 분석법
본 면역형광 종말점 분석법은 표준 방법을 사용하여 MCF7 (유방 암종) 세포를 전장(full length) erbB2 유전자로 트랜스펙션하여 전장 야생형 erbB2 단백질을 과도발현하는 세포주 (이하, '클론 24' 세포)를 생성함으로써 발생된 MCF7 유래 세포주에서 erbB2의 인산화를 저해하는 시험 화합물의 능력을 측정한다.
클론 24 세포를 생장 배지 (10% 송아지 태아 혈청을 함유하는 페놀 레드 무(free) Dulbecco 개질 이글 배지 (DMEM), 2 mM 글루타민 및 1.2 mg/ml G418) 중에 37℃에서 7.5% CO2 공기 항온배양기에서 배양하였다. 상기 세포를 PBS (포스페이트 완충 식염수, pH 7.4, Gibco 번호 10010-015)로 한번 세척하여 T75 스톡 플라스크로부터 얻고, 2 ml 트립신 (1.25 mg/ml)/에틸아민디아민테트라아세트산 (EDTA) (0.8 mg/ml) 용액을 사용하여 얻었다. 상기 세포를 생장 배지에 재현탁하였다. 혈구계산기를 사용하여 세포 밀도를 측정하고, 생존력을 트립판 블루 용액을 사용하여 계산한 후, 생장 배지에서 추가 희석하고, 깨끗한 바닥의 96 웰 플레이트(Packard 제, 번호 6005182)내의 웰(100 ㎕) 당 1x104 세포의 밀도로 씨딩하였다.
3 일 후, 생장 배지를 웰에서 제거하고, erbB 저해제 화합물이 있거나 또는 없는, 100 ㎕ 분석 배지 (페놀 레드 무 DMEM, 2 mM 글루타민, 1.2 mg/ml G418)로 교체하였다. 상기 플레이트를 4 시간 동안 항온배양기에 다시 넣어둔 후, PBS 중 20 ㎕의 20% 포름알데히드 용액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 30 분 동안 실온에서 방치하였다. 다중채널 피펫을 사용하여 상기 정착 용액을 제거하고, 100 ㎕의 PBS를 각 웰에 첨가한 후, 다중채널 피펫을 사용하여 제거한 다음, 50 ㎕ PBS를 각 웰에 첨가하였다. 그 후, 플레이트를 밀봉하고, 4℃에서 2주 이하 동안 보관하였다.
면역염색을 실온에서 실시하였다. 웰을, 플레이트 세척기를 사용하여 200 ㎕ PBS/Tween 20 (1 사켓(sachet)의 PBS/Tween 건조 분말 (Sigma 제, 번호 P3563)을 1L 의 이중 증류된 H2O에 첨가하여 만들었음)로 한번 세척하고, 200 ㎕ 블로킹(Blocking) 용액 (PBS/Tween 20 중 5% Marvel 건조 탈지유 (Nestle 제))를 첨가하고 10 분 동안 항온배양하였다. 플레이트 세척기를 사용하여 블로킹 용액을 제거하고, 200 ㎕의 0.5% Triton X-100/PBS를 첨가하여 세포를 침투성있게 하였다. 10 분후, 플레이트를 200 ㎕ PBS/Tween 20로 세척한 다음, 200 ㎕ 블로킹 용액을 다시 한번 첨가하고, 15 분 동안 항온배양하였다. 플레이트 세척기로 블로킹 용액을 제거한 후, 블로킹 용액 중에 1:250로 희석한 30 ㎕ 토끼 다클론 항-포스포 ErbB2 IgG 항체 (에피토프 포스포-Tyr 1248, SantaCruz 제, 번호 SC-12352-R)를 각 웰에 첨가하고 2 시간 동안 항온배양하였다. 그 후, 플레이트 세척기를 사용하여 상기 1차 항체 용액을 웰에서 제거한 후, 플레이트 세척기를 사용하여 2회 200 ㎕ PBS/Tween 20로 세척하였다. 그 후, 블로킹 용액 중에 1:750으로 희석한 30 ㎕ Alexa-Fluor 488 염소 항-토끼 IgG 2차 항체 (Molecular Probes, 번호 A-11008)를 각 웰에 첨가하였다. 그 후, 가능한 어디에서든, 흑색 백킹(backing) 테이프로 밀봉하여 본 단계에서는 플레이트를 광 노출로부터 보호하였다. 상기 플레이트를 45 분 동안 항온배양한 후, 2차 항체 용액을 웰에서 제거하고, 플레이트 세척기를 사용하여 2회 200 ㎕ PBS/Tween 20로 세척하였다. 그 후, 100 ㎕ PBS를 각 플레이트에 첨가하고, 10 분 동안 항온배양한 후, 플레이트 세척기를 사용하여 제거하였다. 그 후, 추가의 100 ㎕ PBS를 각 플레이트에 첨가한 다음, 항온배양을 연장하지 않고, 플레이트 세척기를 사용하여 제거하였다. 그 후, 50 ㎕ PBS를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 흑색 백킹 테이프로 재밀봉하고, 분석 전에 4℃에서 2일 이하 동안 보관하였다.
각 웰에서의 형광 신호는, 레이저 스캐닝에 의하여 발생되는 이미지의 특징을 신속하게 정량 평가하는데 사용할 수 있는 플레이트 판독기인 Acumen Explorer 기구 (Acumen Bioscience Ltd. 제)를 사용하여 측정하였다. 상기 기구는 설정전의 역치값을 초과하는 형광 대상체의 수를 측정하도록 설정되었고, 이는 erbB2 단백질의 인산화 상태의 척도를 제공한다. 각 화합물로 수득한 형광 투여량 응답 데이터는 적합한 소프트웨어 패키지 (예컨대 Origin)로 이출하여, 곡선 맞춤 분석을 실시하였다. erbB2 인산화 저해는 IC50 값으로 표현하였다. 이는 erbB2 인산화 신호를 50% 저해하는데 요구되는 화합물의 농도를 계산함으로써 결정되었다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 성질은 예상한 바처럼 구조적 변화에 따라 변화한다고 하더라도, 통상적으로, 화학식 I의 화합물이 갖는 활성은 하기의 농도 또는 투여량에서 하나 이상의 하기 시험으로 입증될 수 있다:-
시험 (a):- IC50, 예를 들어, 0.001 - 10 μM의 범위;
시험 (b):- IC50, 예를 들어, 0.001 - 10 μM의 범위;
시험 (e):- IC50, 예를 들어, 0.001 - 10 μM의 범위;
시험 (c):- 활성, 예를 들어, 1-200 mg/kg/일의 범위;
예를 들어, 표 A는 본 발명에 따른 대표적 화합물의 활성을 설명한다. 표 A의 칼럼 2는 EGFR 티로신 키나아제 단백질 인산화 저해에 대한 시험 (a)에서의 IC50 데이터를 나타내고; 칼럼 3은 erbB2 티로신 키나아제 단백질 인산화 저해에 대한 시험 (a)에서의 IC50 데이터를 나타내고; 칼럼 4는 상기 기재한 시험 (b)에서 KB 세포의 증식 저해에 대한 IC50 데이터를 나타내며; 칼럼 5는 상기 기재한 시험 (e)에서 MCF7 유래 세포주에서 erbB2의 인산화 저해에 대한 IC50 데이터를 나타낸다.
실시예 번호 IC 50 (μM)
시험 (a): EGFR 티로신 키나아제 단백질 인산화의 저해 		IC 50 (μM)
시험 (a): erbB2 티로신 키나아제 단백질 인산화의 저해 		IC 50 (μM)
시험 (b): EGFR 구동된 KB 세포 증식화 분석 		IC 50 (μM)
시험 (e): erbB2 티로신 키나아제 단백질 인산화의 저해
5 0.004 0.047 0.009 0.006
7 0.003 0.013 0.017 0.014
10 0.004 0.010 - 0.013
본 발명의 추가적 양태에 따르면, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구용으로 적합한 형태 (예를 들어, 정제, 마름모꼴 정제(lozenge), 경질 또는 연질 캡슐제, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산성 분제 또는 과립제, 시럽제 또는 엘릭시르), 국소용으로 적합한 형태 (예를 들어 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입에 의한 투여용으로 적합한 형태 (예를 들어 미세 분할된 분제 또는 액체 에어로졸), 통기(insufflation)에 의한 투여용으로 적합한 형태 (예를 들어 미세 분할된 분제) 또는 비경구 투여용으로 적합한 형태 (예를 들어 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투여용의 멸균 수성 또는 유성 용액으로 또는 직장 투여용 좌제로서)일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에게 잘 공지되어 있는, 통상적인 약학적 부형제를 사용하여 통상적 절차에 의하여 얻을 수 있다. 이에, 경구용으로 하고자 하는 조성물은, 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 풍미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
하나 이상의 부형제와 조합되어 단일 투약 형태를 제공하는 활성 성분의 양은 당연히, 치료 숙주 및 구체적인 투여 경로에 의존하여 변화할 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하고자 하는 제형물은 통상적으로 예를 들어, 0.5 mg 내지 0.5 g의 활성제 (더욱 적합하게는 0.5 내지 100 mg, 예를 들어 1 내지 30 mg)를, 전체 조성물 중량에 대하여 약 5 내지 약 98 중량%로 변화할 수 있는 적당하고 편리한 양의 부형제와 화합하여 함유할 것이다.
치료 또는 예방 목적의 화학식 I의 화합물의 투여 크기는 당연히, 잘 공지된 의학 원리에 따라서, 상태의 특성 및 경중, 동물 또는 환자의 연령과 성별, 및 투여 경로에 따라서 변화할 것이다.
치료 또는 예방 목적으로 화학식 I의 화합물을 사용함에 있어서, 통상적으로, 예를 들어, 0.1 mg/체중 1 kg 내지 75 mg/체중 1 kg 범위의 1일 투여량이도록(단, 필요한 경우, 투여량을 분할하여), 투여될 것이다. 통상적으로, 비경구 경로를 이용할 경우, 더욱 낮은 투여량이 투여될 것이다. 따라서, 예를 들어, 정맥내 투여의 경우, 예를 들어, 0.1 mg/체중 1 kg 내지 30 mg/체중 1 kg 범위의 투여량이 통상 사용될 것이다. 이와 유사하게, 흡입 투여의 경우, 0.05 mg/체중 1 kg 내지 25 mg/체중 1 kg 범위의 투여량이 사용될 것이다. 그러나, 경구 투여, 특히 정제 형태로의 경구 투여가 바람직하다. 통상적으로, 단위 투약 형태는 약 0.5 mg 내지 0.5 g의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다.
본 출원인은 본 발명의 화합물이 그의 erbB 패밀리 수용체 티로신 키나아제 저해 활성, 및 특히 혼합된 erbB2/ EGF 프로파일로부터 발생한다고 여겨지는 항증식 성질, 예컨대 항암 성질을 갖는다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 화합물은 erbB 수용체 티로신 키나아제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 상태의 치료에 유용하리라고 기대되고, 즉, 상기 화합물은 상기와 같은 치료가 필요한 온혈 동물에서 erbB 수용체 티로신 키나아제 저해 효과를 생성시키는데에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 수용체 티로신 키나아제의 erbB 패밀리를 저해하는 것을 특징으로 하는 악성 세포의 치료 방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물은 erbB 수용체 티로신 키나아제의 저해에 의하여 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 항증식 및/또는 아폽토시스 유발 및/또는 항침입 효과를 생성시키는데 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 종양 세포의 증식 및 생존을 구동하는 신호 변환 단계에 연관있는 하나 이상의 erbB 수용체 티로신 키나아제의 저해에 대해 감수성있는 종양의 예방 또는 치료에 유용하다고 기대된다. 이에 따라, 본 발명의 화합물은 항증식 효과를 제공함으로써 건선, 양성 전립선 비대증 (BPH), 죽상경화증 및 재협착 및/또는 암을 치료하는데, 특히 erbB 수용체 티로신 키나아제 감수성 암을 치료하는데 유용하다고 기대된다. 그와 같은 양성 또는 악성 종양은 임의 조직에 영향을 미칠 수 있고, 비고형 종양, 예컨대 백혈병, 다발성 골수종 또는 림프종, 및 고형 종양, 예를 들어 담관, 골, 방광, 뇌/CNS, 유방, 결장직장, 자궁내막, 위, 두경부, 간, 폐, 신경, 식도, 난소, 췌장, 전립선, 신장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁 및 외음부 암이 포함된다.
본 발명의 본 양태에 따르면, 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가적 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서의 항증식 효과 생성에서의 용도를 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
이에, 본 발명의 본 양태에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서의 항증식 효과 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 본 양태의 추가적 특징에 따르면, 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기와 같은 동물에서 항증식 효과를 생성시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가적 양태에 따르면, 종양 세포의 증식을 야기하는 신호 변환 단계에 연관있는 erbB 수용체 티로신 키나아제, 예컨대 EGFR과 erbB2의 조합물의 저해에 대해 감수성이 있는 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 본 양태의 추가적 특징에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 세포의 증식 및/또는 생존을 야기하는 신호 변환 단계에 연관있는 수용체 티로신 키나아제의 erbB 패밀리 중 하나 이상, 예컨대 EGFR과 erbB2의 조합물의 저해에 대해 감수성이 있는 종양의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 본 양태의 추가적 특징에 따르면, 종양 세포의 증식을 야기하는 신호 변환 단계에 연관있는 erbB 수용체 티로신 키나아제, 예컨대 EGFR과 erbB2의 조합물의 저해에 대해 감수성이 있는 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가적 양태에 따르면, 조합된 EGFR과 erbB2 티로신 키나아제 저해 효과를 제공하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 본 양태의 추가적 특징에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 조합된 EGFR과 erbB2 티로신 키나아제 저해 효과를 제공하는 방법이 제공된다.
본 발명의 본 양태의 추가적 특징에 따르면, 조합된 EGFR과 erbB2 티로신 키나아제 저해 효과를 제공하는데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 추가적 양태에 따르면, 암 (예를 들어, 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담관, 골, 방광, 뇌/CNS, 유방, 결장직장, 자궁내막, 위, 두경부, 간, 폐, 신경, 식도, 난소, 췌장, 전립선, 신장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁 및 외음부 암에서 선택되는 암)의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 본 양태의 추가적 특징에 따르면, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 그와 같은 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물의 암 (예를 들어, 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담관, 골, 방광, 뇌/CNS, 유방, 결장직장, 자궁내막, 위, 두경부, 간, 폐, 신경, 식도, 난소, 췌장, 전립선, 신장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁 및 외음부 암에서 선택되는 암)을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가적 양태에 따르면, 암 (예를 들어, 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 담관, 골, 방광, 뇌/CNS, 유방, 결장직장, 자궁내막, 위, 두경부, 간, 폐, 신경, 식도, 난소, 췌장, 전립선, 신장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁 및 외음부 암에서 선택되는 암)의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
상기 언급한 바와 같이, 구체적 질환의 치료 또는 예방적 치료용으로 필요한 투여량의 크기는 당연히, 다른 것들 중에서도, 치료 숙주, 투여 경로 및 치료중인 질병의 경중에 의존하여 변화될 것이다.
상기 정의한 항증식 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있고, 또는, 본 발명의 퀴나졸린 유도체에 부가하여, 통상적인 외과수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 수반할 수 있다. 상기 화학요법은 하기 범주의 항종양제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 내과 종양학에서 사용되는 항증식/항신생 약물 및 이의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜파란(melphalan), 클로르암부실(chlorambucil), 부술판(busulphan) 및 니트로소우레아); 항대사물질제 (예를 들어 항엽산제, 예컨대 5-플루오로우라실과 같은 플루오로피리미딘 및 테가푸르(tegafur), 랄티트렉세드(raltitrexed), 메토트렉사트(methotrexate), 시토신 아라비노사이드 및 히드록시우레아; 항종양 항생제 (예를 들어 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신(adriamycin), 블레오마이신(bleomycin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노마이신(daunomycin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토마이신(mitomycin)-C, 닥티노마이신(dactinomycin) 및 미트라마이신(mithramycin)); 항유사분열제 (예를 들어 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 예컨대 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈데신(vindesine) 및 빈오렐빈(vinorelbine) 및 탁소이드(taxoid), 예컨대 탁솔(taxol) 및 탁소테르(taxotere)); 및 토포아이소머라제 저해제 (예를 들어 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin), 예컨대 에토포시드(etoposide) 및 테니포시드(teniposide), 암사크린(amsacrine), 토포테칸(topotecan) 및 캄프토테신(camptothecin));
(ii) 세포성장억제제, 예컨대 항오에스트로겐 (예를 들어 타목시펜(tamoxifen), 토레미펜(toremifene), 랄록시펜(raloxifene), 드롤록시펜(droloxifene) 및 요오독시펜(iodoxyfene)), 오에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어 풀베스트란트(fulvestrant)), 항안드로겐 (예를 들어 비칼루타미드(bicalutamide), 플루타미드(flutamide), 닐루타미드(nilutamide) 및 사이프로테론(cyproterone) 아세테이트), LHRH 안타고니스트 또는 LHRH 아고니스트 (예를 들어 고세렐린(goserelin), 류프로렐린(leuprorelin) 및 부세렐린(buserelin)), 프로게스토겐 (예를 들어 메게스트롤(megestrol) 아세테이트), 아로마타제 저해제 (예를 들어 아나스트로졸(anastrozole), 레트로졸(letrozole), 보라졸(vorazole) 및 엑세메스탄(exemestane)) 및 5α-리덕타제 저해제, 예컨대 피나스테리드(finasteride);
(iii) 암 세포 침입의 저해제 (예를 들어 메탈로프로테이나제 저해제, 예컨대 마리마스타트(marimastat) 및 우로키나아제 플라스미노겐 활성인자 수용체 기능의 저해제);
(iv) 성장 인자 기능의 저해제, 예를 들어, 상기 저해제로는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어 항-erbb2 항체 트라스투주마브(trastuzumab) [Herceptin(등록상표명)] 및 항-erbb1 항체 세툭시마브(cetuximab) [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 저해제, 티로신 키나아제 저해제 및 세린/트레오닌 키나아제 저해제, 예를 들어 상피 성장 인자 패밀리의 기타 저해제 (예를 들어 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 저해제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티니브(gefitinib), AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에르로티니브(erlotinib), OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 예를 들어, 혈소판 유래 성장 인자 패밀리의 저해제 및 예를 들어, 간세포 성장 인자 패밀리의 저해제가 포함됨;
(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 저해하는 것 (예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브(bevacizumab) [Avastin(등록상표)], 국제 특허 출원 WO　97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것과 같은 화합물) 및 다른 메커니즘에 의해 작동하는 화합물 (예를 들어 리노미드(linomide), 인테그린 αγβ3 기능의 저해제 및 안지오스타틴(angiostatin));
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴(Combretastatin) A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO　00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기 열거한 표적에 대한 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-라스(ras) 안티센스;
(viii) 유전자 요법 접근법, 이것으로는, 예를 들어 변종 유전자, 예컨대 변종 p53 또는 변종 BRCA1 또는 BRCA2를 대체하는 접근법, 시토신 데아미나제, 티미딘 키나아제 또는 박테리아성 니트로리덕타제 효소를 사용하는 것과 같은 GDEPT (대유전자(gene-directed) 효소 프로드러그 요법) 접근법 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자의 내인성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중약물(multi-drug) 내성 유전자 요법이 포함됨; 및
(ix) 면역요법 접근법, 이것으로는 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 사이토킨, 예컨대 인터류킨　2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식구 콜로니 자극 인자를 사용한 트랜스펙션, T-세포 아네르기를 감소시키는 접근법, 트랜스펙션된 면역 세포, 예컨대 사이토킨 트랜스펙션된 수지상 세포를 사용한 접근법, 사이토킨 트랜스펙션된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항-이디오타입 항체를 사용하는 접근법이 포함됨.
상기와 같은 합동 치료는 그 개별 치료 성분을 동시적, 순차적 또는 개별적 투여함으로써 달성될 수 있다. 상기 조합 생성물은 상기 기재한 투약 범위 내의 본 발명의 화합물 및 그에 찬동하는 투약 범위 내의 다른 약학적 활성제를 이용한다.
본 발명의 본 양태에 따르면, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 퀴나졸린 유도체, 및 상기 정의한 바와 같은 부가적인 항종양제를 함유하는, 암의 합동 치료용 약학적 생성물이 제공된다.
화학식 I의 화합물은 온혈 동물 (인간을 포함)에 사용하기 위한 치료제로서 주로 가치가 있겠지만, 또한, erbB 수용체 티로신 단백질 키나아제의 효과를 저해하는 것을 필요로 하는 경우마다 유용하다. 따라서, 새로운 생물학적 시험의 개발 및 새로운 약리제에 대한 조사에 사용하기 위한 약리적 표준으로서 유용하다.
이제부터, 본 발명을 하기의 비제한적인 실시예에 의해 설명할 것이고, 여기에서, 달리 언급되어 있지 않은 한:
(i) 온도는 섭씨 온도 (℃)로 주어졌고; 작업은 실온 또는 주변 온도에서, 즉, 18-25℃ 범위의 온도에서 수행되었고;
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘으로 건조하였고; 용매의 증발은 60℃ 이하의 배스 온도에서 감압 (600-4000 파스칼; 4.5-30 mmHg) 하에 회전 증발기를 사용하여 수행되었고;
(iii) 크로마토그래피는 실리카겔에서의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하며; 박막 크로마토그래피 (TLC)는 실리카겔 플레이트에서 수행되었고;
(iv) 통상적으로, 반응의 과정은 TLC 및/또는 분석 LCMS를 사용하여 따라갔고, 반응 시간은 단지 예시로서 주어진 것이며;
(v) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 가졌고;
(vi) 수율은 단지 예시용으로 주어진 것이고, 반드시 공들여 공정을 수행하여서만 얻어질 수 있는 것은 아니고; 더욱 많은 물질을 필요로 할 경우에는 제조를 반복하였고;
(vii) 주어져 있을 경우, NMR 데이터는 달리 표시하지 않은 한, 내부 표준인 테트라메틸실란 (TMS)에 대해, 백만분의 1부 (ppm) 단위로 하여, 용매로서 과중수소(perdeuterio) 디메틸 술폭시드 (DMSO-d6)를 사용하고 400 MHz에서 결정된, 주 진단 양성자에 대한 델타 값의 형태이고; 다음의 약자가 사용되었고: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; b, 폭넓음;
(viii) 화학적 기호는 그들의 일반적 의미를 가지고(SI 단위 및 기호가 사용됨);
(ix) 용매 비는 부피: 부피 (v/v) 용어로 주어지고;
(x) 질량 스펙트럼 (MS)은 직접 노출 프로브를 사용하여 화학 이온화 (CI) 모드에서 70 전자 볼트의 전자 에너지를 사용하여 실행시켰고 이온화는 전자분무에 의하여 행해졌으며; m/z에 대한 값이 주어져있고; 통상적으로, 모 질량을 나타내는 이온만을 보고하고; 달리 언급하지 않은 한, 인용된 질량 이온은 (MH)+이고;
(xi) 달리 언급이 없는 한, 비대칭적으로 치환된 탄소 및/또는 황 원자를 포함하는 화합물은 분할되지 않았고;
(xii) 합성이 이전의 실시예에서 기재한 바와 유사하게 기재된 경우, 사용량은 이전의 실시예에서 사용된 바와 등가인 밀리몰량 비이고;
(xiii) 하기의 약자가 사용되었고:
DCM 디클로로메탄;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
DMA N,N-디메틸아세트아미드;
THF 테트라히드로푸란;
(xiv) 합성이 산 부가염 (예를 들어, HCl 염)이 되도록 기재된 경우, 염의 구체적인 화학량론은 확인하지 않았고;
(xv) 실시예 1 내지 12에서, 달리 언급하지 않는 한, 모든 NMR 데이터는 무(無)염기 재료에 대하여 보고된 것이고, 단리된 염은 특성분석 이전에 무염기 형태로 전환된 것이었다.
실시예 1
4-(3- 클로로 -2- 플루오로아닐리노 )-7- 메톡시 -6-{[1-(N- 메틸카르바모일메틸 )피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린의 제조
2-클로로-N-메틸아세트아미드 (32 mg, 0.3 mmol)를 아세토니트릴 (5 ml) 중 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-[(피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린 (120 mg, 0.3 mmol), 포타슘 요오다이드 (16 mg, 0.1 mmol), 및 탄산칼륨 (50 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄 중에서 취하였다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피하여 정제하여 (용리액: 디클로로메탄 중 1% 내지 2% 7N 메탄올성 암모니아) 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (85 mg, 60%).
1 H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.98 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.87 (d, 3H), 3.07 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.31 (m, 2H), 8.49 (m, 1H), 8.71 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 474
출발 물질로서 사용된 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-[(피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린은 하기와 같이 제조하였다:
제 1 단계
6-아세톡시-4-(3- 클로로 -2-플루오로 아닐리노 )-7-메톡시 퀴나졸린 히드로클로라이드
6-아세톡시-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린 (WO 01/66099의 실시예 25-5에 기재된 바와 같이 제조, 6.00 g, 23.8 mmol) 및 3-클로로-2-플루오로아닐린 (3.46 g, 23.8 mmol)을 이소-프로판올 (200 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 3 시간 동안 환류 하에 80℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고; 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화하여, 옅은 핑크색 결정질 고체로서 생성물 히드로클로라이드 (8.16 g, 92%)를 얻었다;
1 H NMR: 2.37 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.34 (ddd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); 질량 스펙트럼: 362.4, 364.4.
제 2 단계
4-(3- 클로로 -2-플루오로 아닐리노 )-6-히드록시-7-메톡시 퀴나졸린
제 1 단계에서 얻은 6-아세톡시-4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드 (8.72 g, 21.9 mmol)를 메탄올 (200 ml)에 용해시켰다. 진한 수성 암모니아 (15 ml)를 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 교반하면서 50℃로 가열하여, 크림색 고체가 침전되게 하였다. 상기 고체를 여과 수집하고, 디에틸 에테르 (3x 200 ml)로 세척하고, 디포스포러스 펜톡시드로 60℃에서 진공 건조하여, 미백색 (off white) 고체로서 생성물을 얻었다 (5.40 g, 77%);
1 H NMR: 3.95 (s, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.67 (br.s, 1H); 질량 스펙트럼: 320.4, 322.4.
제 3 단계
6-{[(1- tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-일] 옥시 }-4-(3- 클로로 -2- 플루오로아닐리노 )-7-메톡시 퀴나졸린
제 2 단계에서 얻은 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-히드록시-7-메톡시퀴나졸린 (1870 mg, 5.85 mmol)을 DMA (50 ml)에 용해시켰다. tert-부틸 (4-메탄술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 ([Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2001, 49(7), 822-829]에 있는 바와 같이 제조함; 490 mg, 1.76 mmol) 및 세슘 플루오라이드 (890 mg, 5.85 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 85℃로 가열하였다. 2 시간, 4 시간, 및 6 시간 간격으로, tert-부틸 4-메탄술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 및 세슘 플루오라이드를 상기의 양으로 반응 혼합물에 첨가하였다. 최종 첨가후 추가의 6 시간 동안 85℃에서 가열을 계속하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DCM (150 ml) 및 H2O (150 ml) 간에 분획하였다. 수성 층을 DCM (4x 100 ml)으로 추출하고, DCM 층을 조합하였다. 조합한 DCM 분획을 MgSO4으로 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해, DCM 중 0 내지 2.5% (7:1 MeOH/진한 수성 NH4OH)로 용리하여 정제시켰다. 적당한 분획을 조합하고 증발시키고, 밝은 갈색 발포물로서 생성물을 얻었다 (2.40 g, 58%, 2.3 당량의 잔류 DMA을 고려함);
1 H NMR: 1.40 (s, 9H), 1.60-1.65 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.65-3.70 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.53 (s, 1H); 질량 스펙트럼: 503.5, 505.5
제 4 단계
4-(3- 클로로 -2- 플루오로아닐리노 )-7- 메톡시 -6-[(피페리딘-4-일) 옥시 ] 퀴나졸린
제 3 단계에서 얻은 6-{[(1-tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}-4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린 (350 mg, 0.70 mmol)을 트리플루오로아세트산 (5 ml)에 용해하고, 용액을 2 시간 동안 방치하였다. 과량의 트리플루오로아세트산을 증발시키고, 잔류물을 DCM으로 2회 공비시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해, DCM 중 0 내지 4% (7:1 MeOH /진한 수성 NH4OH)으로 용리하여 정제시켰다. 적당한 분획을 증발시켜, 미백색 고체로서 생성물을 얻었다 (270 mg, 96%);
1 H NMR: 1.53-1.64 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.64-2.72 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.56 (s, 1H); 질량 스펙트럼: 403.2, 405.2.
실시예 2
4-(3- 클로로 -2- 플루오로아닐리노 )-7- 메톡시 -6-{[1-(N- 메틸카르바모일 ) 피페리딘-4-일] 옥시 } 퀴나졸린의 제조
메틸이소시아네이트 (20.4 ㎕, 0.33 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 (5 ml) 중 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-[(피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린 (120 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피하여 정제하여 (용리액: 디클로로메탄 중 2% 7N 메탄올성 암모니아), 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (100 mg, 72%).
1 H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.98 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.83 (d, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.48 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.70 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 460.
실시예 3
4-(3- 클로로 -2- 플루오로아닐리노 )-7- 메톡시 -6-{[1-(N-(2- 피롤리딘 -1- 일에틸 ) 카르바모일 )피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린의 제조
디메틸아세트아미드 (3 ml) 중 6-{[1-(N-(2-클로로에틸)카르바모일)피페리딘-4-일]옥시}-4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린 (204 mg, 0.4 mmol), 피롤리딘 (0.14 ml, 1.6 mmol) 및 포타슘 요오다이드 (134 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 냉각하고 용매를 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 물과 디클로로메탄에서 분획시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피하여 정제하여 (용리액: 디클로로메탄 중 3% 내지 4% 7N 메탄올성 암모니아), 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (77 mg, 36%).
1 H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.78 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.53 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.70 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 543.
출발 물질로서 사용된 6-{[1-(N-(2-클로로에틸)카르바모일)피페리딘-4-일]옥시}-4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린은 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-[(피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린 (160 mg, 0.4 mmol)과 2-클로로에틸이소시아네이트 (34 ㎕, 0.4 mmol)의 반응에 의해 실시예 2에서와 유사하게 만들어졌다. 수율: 200 mg, 100%. 질량 스펙트럼: MH+ 508, 510.
실시예 4
4-(3- 클로로 -2- 플루오로아닐리노 )-7- 메톡시 -6-{[1-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린의 제조
4-모르폴리닐카르보닐 클로라이드 (35 ㎕, 0.3 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml) 중 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-[(피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린 (120 mg, 0.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (63 ㎕, 0.36 mmol)의 빙냉중인 혼합물에 적가하였다. 첨가 말기에, 상기 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피하여 정제하여 (용리액: 디클로로메탄 중 1% 내지 2% 7N 메탄올성 암모니아), 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (100 mg, 64%).
1 H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.93 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 8.49 (m, 1H), 8.71 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 516.
실시예 5
4-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로아닐리노 )-7- 메톡시 -6-{[1-(N- 메틸카르바모일메틸 )피페 리딘 -4-일] 옥시 } 퀴나졸린
2-클로로-N-메틸아세트아미드 (51 mg, 0.47 mmol)를 디메틸아세트아미드 (5 ml) 중 4-(3-클로로-2,4-디플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-[(피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린 (200 mg, 0.47 mmol), 포타슘 요오다이드 (79 mg, 0.47 mmol) 및 탄산칼륨 (79 mg, 0.57 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 70℃에서 가열하였다. 냉각하고 고체를 여과한 후, 여과물을 분취용(preparative) HPLC-MS 시스템의 HPLC 칼럼 (C18, 5 미크론, 19 mm 직경, 100 mm 길이)에서 2g/ℓ의 암모늄 포르메이트를 함유하는 물과 아세토니트릴의 혼합물 (구배(gradient))로 용리하여 정제시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (55 mg, 24%).
1 H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.98 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.87 (d, 3H), 3.06 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.48 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 8.32 (m, 1H), 8.66 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 492.
출발 물질로서 사용된 4-(3-클로로-2,4-디플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-[(피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린은 하기와 같이 만들어졌다:
이소프로판올 (2 ml) 중 3-클로로-2,4-디플루오로아닐린 (1.7 g, 10.1 mmol) 및 5N 염화수소를 이소프로판올 (50 ml) 중 tert-부틸 4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (4 g, 10.1 mmol, PCT 국제 출원 WO 2003082831 호, AstraZeneca)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피하여 정제하여 (용리액: 디클로로메탄 중 5-10% 7N 메탄올성 암모니아), 백색 고체로서 4-(3-클로로-2,4-디플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-[(피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린 (3.63 g, 85%)을 얻었다.
1 H NMR 스펙트럼: (CDCl3 + CD3CO2D): 2.15 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.91 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 421.
실시예 6 내지 10
디클로로메탄 (5 ml) 중 [4-({4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-1-일]아세트산 디히드로클로라이드 염 (212 mg, 0.4 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (66 mg, 0.48 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.14 ml, 0.8 mmol), 적당한 아민 (0.48 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (92 mg, 0.48 mmol)의 현탁액을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, 10% 수성 소듐 비카르보네이트 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔에서 크로마토그래피하여 정제하고 (용리액: 디클로로메탄 중 2-3% 7N 메탄올성 암모니아), 아세토니트릴에서 미분화하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6
4-(3- 클로로 -2- 플루오로아닐리노 )-6-{[1-(N- 에틸카르바모일메틸 )피페리딘-4-일] 옥 시}-7-메톡시퀴나졸린
사용된 아민은 에틸아민이었다.
수율: 47 mg, 24%; 1 H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.17 (t, 3H), 1.98 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.33 (s br, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.71 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 488.
실시예 7
4-(3- 클로로 -2-플루오로 아닐리노 )-7-메톡시-6-{[1-(N-[2-(피롤리딘-1- 일 )에틸]카르바모일 메틸 )피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린
사용된 아민은 1-(2-아미노에틸)피롤리딘이었다.
수율: 53 mg, 24%; 1 H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.80 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.53 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.48 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.55 (s br 1H), 8.50 (m, 1H), 8.71 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 557.
실시예 8
4-(3- 클로로 -2-플루오로 아닐리노 )-7-메톡시-6-{[1-(N-(2-메톡시에틸)카르바모일 메틸 )피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린
사용된 아민은 2-메톡시에틸아민이었다.
수율: 57 mg, 28%; 1 H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.98 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.48 (s, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.48 (s br, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.71 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 518.
실시예 9
4-(3- 클로로 -2-플루오로 아닐리노 )-6-{[1-(N-(2- 디메틸아미노에틸 )카르바모일 메틸 )피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린
사용된 아민은 N,N-디메틸에틸렌디아민이었다.
수율 79 mg, 37%; 1 H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.98 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.43 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.48 (s br, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.51 (s br, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.71 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 531.
실시예 10
4-(3- 클로로 -2-플루오로 아닐리노 )-7-메톡시-6-({1-[2-(4-메틸피페라진-1- 일 )-2-옥소 에틸 ]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린
사용된 아민은 N-메틸피페라진이었다.
수율: 64 mg, 30%; 1 H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.96 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.40 (m, 6H), 2.87 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.65 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.47 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.33 (s br, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.70 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 543.
실시예 11
4-(3- 클로로 -2- 플루오로아닐리노 )-7- 메톡시 -6-({1-[2-(피페라진-1-일)-2- 옥소에틸 ]피페리딘-4-일} 옥시 ) 퀴나졸린
1-tert-부톡시카르보닐피페라진을 아민으로서 사용한 것 및 수성 워크업(work-up)이후에 잔류물을 디클로로메탄-트리플루오로아세트산 (3 ml)의 1:1 혼합물 중에서 90 분 동안 교반한 후 , HPLC에 의해 정제시킨 것을 제외하고는, 실시예 6 내지 10에 따른 과정을 사용하였다.
수율: (150 mg, 0.56 mmol 규모에서, 51%); 1 H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.96 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.87 (m, 6H), 3.23 (s, 2H), 3.59 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 4.46 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.41 (s br, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.70 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 529.
출발 물질로서 사용된 [4-({4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-1-일]아세트산 디히드로클로라이드 염은 하기와 같이 만들어졌다:
Tert-부틸 클로로아세테이트 (1.43 ml, 10 mmol)를 디메틸아세트아미드 (50 ml) 중 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-[(피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린 (4.02 g, 10 mmol), 포타슘 요오다이드 (1.66 g, 10 mmol) 및 탄산칼륨 (1.66 g, 12 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 70℃에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 물에서 미분화하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하고 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리액: 디클로로메탄 중 2% 7N 메탄올성 암모니아), 백색 고체로서 tert-부틸 [4-({4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-1-일]아세테이트 (3.0 g, 60%)를 얻었다.
NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.48 (s, 9H), 2.01 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 8.48 (m, 1H), 8.70 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 517.
디옥산 (40 ml)중 4N 염화수소 용액 중에서의 tert-부틸 [4-({4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-1-일]아세테이트 (3.0 g, 5.8 mmol) 현탁액을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 고진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르에서 미분화하고, 여과하고 에테르로 세척하여, [4-({4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-1-일]아세트산을 디히드로클로라이드 염으로서 얻었다 (3.1 g, 100%). 질량 스펙트럼: MH+ 461.
실시예 12
4-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로아닐리노 )-7- 메톡시 -6-({1-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린
[4-({4-(3-클로로-2,4-디플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-1-일]아세트산 디히드로클로라이드 염 및 N-메틸피페라진을 실시예 6 내지 10에서의 절차를 사용하여 표제 화합물로 전환시켰다 (126 mg, 56%).
1 H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.94 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.40 (m, 6H), 2.84 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.65 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 4.45 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.36 (s br, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.65 (s, 1H); 질량 스펙트럼: MH+ 561
출발 물질로서 사용된 [4-({4-(3-클로로-2,4-디플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-1-일]아세트산 디히드로클로라이드 염은 실시예 11에 기재한 바와 동일한 절차를 사용하여 4-(3-클로로-2,4-디플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-[(피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린으로부터 만들어졌다:
tert-부틸 [4-({4-(3-클로로-2,4-디플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-1-일]아세테이트 (2.56 g, 67%): 질량 스펙트럼: MH+ 535.
[4-({4-(3-클로로-2,4-디플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-1-일]아세트산 (디히드로클로라이드 염, 2.45 g, 93%): 질량 스펙트럼: MH+ 479.
실시예 13
약학적 조성물
하기는, 인간에서의 치료 또는 예방적 용도를 위해 제조될 수 있는, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 대표적인 약학적 투약 형태를 예시한다 (활성 성분은 "화합물 X"로 칭하였음):
(a) 정제 I mg/정제
화합물 X.................................... 100
락토스 Ph.Eur............................... 182.75
크로스카르멜로스 소듐....................... 12.0
옥수수 전분 페이스트 (5% w/v 페이스트)...... 2.25
마그네슘 스테아레이트....................... 3.0
(b) 주사액 I (50 mg/ml)
화합물 X................................... 5.0% w/v
1M 수산화나트륨 용액....................... 15.0% v/v
0.1M 염산 (pH를 7.6으로 조정하기 위해)
폴리에틸렌 글리콜 400...................... 4.5% w/v
주사용 물, 100%까지.
상기 조성물은 약학 업계에 잘 공지되어 있는 통상적인 방법에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제 I은 성분들을 함께 배합하고 그 혼합물을 정제로 압착시킴으로써 제조될 수 있다.

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  20. 하기 화학식 IB인 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 IB]
    Figure 112012500764245-pct00030
    식 중,
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R2는 수소 또는 (1-6C)알킬이고;
    R3는 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 또는 (1-6C)알콕시이고;
    R13은 수소, 메톡시, 에톡시 및 2-메톡시에톡시에서 선택됨.
  21. 삭제
  22. 제20항에 있어서, R13이 메톡시인 퀴나졸린 유도체.
  23. 제20항에 있어서, m이 0 또는 1인 퀴나졸린 유도체.
  24. 제20항에 있어서, m이 1인 퀴나졸린 유도체.
  25. 제20항에 있어서, R2가 수소 또는 (1-3C)알킬인 퀴나졸린 유도체.
  26. 제20항에 있어서, R2가 수소 또는 메틸인 퀴나졸린 유도체.
  27. 제20항에 있어서, R2가 수소인 퀴나졸린 유도체.
  28. 제20항에 있어서, R3가 (1-6C)알킬인 퀴나졸린 유도체.
  29. 제20항에 있어서, R3가 (1-3C)알킬인 퀴나졸린 유도체.
  30. 제20항에 있어서, R3가 메틸인 퀴나졸린 유도체.
  31. 제20항에 있어서, 하기의 것 중 하나 이상에서 선택되는 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]-옥시}퀴나졸린;
    4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N,N-디메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린;
    4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(모르폴린-4-일카르보닐메틸)피페리딘-4-일]옥시}-퀴나졸린;
    4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(피롤리딘-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
    4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
    4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린;
    4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N,N-디메틸카르바모일)피페리딘-4-일]옥시}7-메톡시-퀴나졸린;
    4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(모르폴린-4-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
    4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-[2-피롤리딘-1-일에틸]카르바모일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
    4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N-에틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린;
    4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
    4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-(2-메톡시에틸)카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린;
    4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-{[1-(N-(2-디메틸아미노에틸)카르바모일메틸)피페리딘-4-일]옥시}-7-메톡시퀴나졸린;
    4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-({1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린; 및
    4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-({1-[2-(피페라진-1-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일}옥시)퀴나졸린.
  32. 삭제
  33. 제20항에서 정의한 바와 같은 화학식 IB의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 암 치료용 약학적 조성물.
  34. 제20항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 IB의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 제20항에 있어서, 퀴나졸린 유도체가 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]-옥시}퀴나졸린인 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
  38. 제37항에서 정의한 바와 같은, 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]-옥시}퀴나졸린인 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 암 치료용 약학적 조성물.
  39. 제37항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 4-(3-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-{[1-(N-메틸카르바모일메틸)피페리딘-4-일]-옥시}퀴나졸린인 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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