ES2246244T3 - Derivados de aminopiperidinas como antibacterianos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o uno de sus N-óxido, sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la que: Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son CR1a; o uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es N, y el resto es CR1a; R1 y R1a son independientemente hidrógeno; hidroxi; alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6, amino, piperidilo, guanidinio o amidinio opcionalmente N- sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-6, acilo o alquilsulfonilo C1-6, CONH2, hidroxi, tiol, alquiltio C1-6, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquilsulfoniloxi C1-6; alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6; halógeno; alquilo C1-6; alquiltio C1-6; nitro; azido; acilo; aciloxi; alquilsulfonilo C1-6; alquilsulfóxido C1-6; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidinio o amidinio opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-6, acilo o alquilsulfonilo C1-6; y adicionalmente cuando Z5 es CR1a, R1a puede ser alquil(C1- 4)-CO2H o alquil(C1-4)-CONH2 en el que alquilo C1-4 está sustituido con R12; alquilo C1-4 sustituido con ciano, amino o guanidinio; aminocarbonilo opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, aminocarbonil-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquilsulfonilo C1-6, trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo C2-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alqueniloxicarbonilo C2-6, alquenilcarbonilo C2-6, o CH(R13)CO2H o CH(R13)CONH2 opcionalmente más sustituido con alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, aminocarbonil-alquilo C1-6 o alquenilo C2-6; hidroxialquilo C1-6; carboxi; ciano o alcoxicarbonilo C1-6; en el que R13 es una cadena lateral con á-aminoácido natural o su enantiómero; siempre que cuando Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son CR1a, luego R1 no es hidrógeno.

Description

Derivados de aminopiperidinas como antibacterianos.

Esta invención se refiere a nuevos compuestos, composiciones que los contienen y su uso como antibacterianos.

Los documentos DE2315148A, EP0030044, NL7908030, EP0053964, EP0031753, EP0042781 y BE706646 describen compuestos de quinolina que tienen efectos cardiovasculares, hipnóticos, anticonvulsionantes, y antimaláricos.

Los documentos EP0579263, EP0742207, JP2169569, EP0296560, W09103243, EP0449186 describen compuestos de piperidina como inhibidores de acetilcolinesterasa y antagonistas del receptor sigma.

Los documentos WO9802438 y WO9703069 describen ciertos compuestos heteroaromáticos bicíclicos que tienen actividad inhibidora de la proteína tirosinquinasa y de proliferación celular.

Los documentos WO9217475, WO9802438, WO9703069 y WO9639145 describen ciertos compuestos heteroaromáticos bicíclicos que tienen actividad inhibidora de colinesterasa, inhibidora de la proteína tirosinquinasa, inhibidora de proliferación celular e inhibidora del receptor de tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano.

Ahora hemos encontrado un nuevo grupo de aminopiperidinas que tienen actividad antibacteriana.

Esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus formas farmacéuticamente aceptables:

N-óxido, sal o éster

1

en la que:

Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son CR^{1a}; o

uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, y el resto son CR^{1a};

R^{1} y R^{1a} son independientemente hidrógeno; hidroxi; alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-6}, amino, piperidilo, guanidinio o amidinio opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-6}, acilo o alquilsulfonilo C_{1-6}, CONH_{2}, hidroxi, tiol, alquiltio C_{1-6}, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquilsulfoniloxi C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con alcoxi C_{1-6}; halógeno; alquilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; nitro; azido; acilo; aciloxi; alquilsulfonilo C_{1-6}; alquilsulfóxido C_{1-6}; arilsulfonilo C_{1-6}: arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidinio o amidinio opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-6}, acilo o alquilsulfonilo C_{1-6}; y adicionalmente cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} puede ser alquil(C_{1-4})-CO_{2}H o alquil(C_{1-4})-CONH_{2} en el que alquilo C_{1-4} está sustituido con R^{12}; alquilo C_{1-4} sustituido con ciano, amino o guanidinio; aminocarbonilo opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminocarbonilalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo C_{2-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alqueniloxicarbonilo C_{2-6}, alquenilcarbonilo C_{2-6}, o CH(R^{13})CO_{2}H o CH(R^{13})CONH_{2} opcionalmente más sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; carboxi; ciano o alcoxicarbonilo C_{1-6};

en la que R^{13} es una cadena lateral con \alpha-aminoácido natural o su enantiómero;

siempre que cuando Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son CR^{1a}, luego R^{1} no es hidrógeno;

R^{2} es hidrógeno, o alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4} opcionalmente sustituido con 1 o 3 grupos elegidos entre:

amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-4}; carboxi; alcoxicarbonilo C_{1-4}; alquilcarbonilo C_{1-4}; alqueniloxicarbonilo C_{2-4}; alquenilcarbonilo C_{2-4}; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminocarbonil-alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo C_{2-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, alqueniloxicarbonilo C_{-4} o alquenilcarbonilo C_{2-4}; ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona-4-ilo; 2,4-tiazolidindiona-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; tiol; halógeno; alquiltio C_{1-4}; trifluorometilo; azido; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, alqueniloxicarbonilo C_{2-4}, alquenilcarbonilo C_{2-4}; oxo; alquilsulfonilo C_{1-4}; alquenilsulfonilo C_{2-4}; o aminosulfonilo C_{1-4}en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4};

R^{3} es hidrógeno; o

R^{3} está en la posición 2, 3 ó 4 y es:

carboxi; alcoxicarbonilo C_{1-6}; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminocarbonilalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alqueniloxicarbonilo C_{2-6} o alquenilcarbonilo C_{2-6} y opcionalmente más sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminocarbonilalquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}; ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona-4-ilo; 2,4-tiazolidindiona-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10}; o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; o

alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, o etenilo sustituido, con cualquiera de los sustituyentes enumerados anteriormente para R^{3} y hasta 3 grupos R^{12} elegidos independientemente entre:

tiol; halógeno; alquiltio C_{1-6}; trifluorometilo; azido; alcoxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alqueniloxicarbonilo C_{2-6}; alquenilcarbonilo C_{2-6}; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alqueniloxicarbonilo C_{2-6}, alquenilcarbonilo C_{2-6} o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquilcarbonilo C_{1-6} o alquenilcarbonilo C_{2-6}; amino opcionalmente mono- o disustituido con alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alqueniloxicarbonilo C_{2-6}, alquenilcarbonilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquenilsulfonilo C_{2-6} o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alqueniloxicarbonilo C_{2-6} o alquenilcarbonilo C_{2-6} y opcionalmente más sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminocarbonilalquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}; oxo; alquilsulfonilo C_{1-6}; alquenilsulfonilo C_{2-6}; o aminosulfonilo C_{1-6} en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6};

además cuando R^{3} está disustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y con un sustituyente que contiene carboxi pueden formar juntos un éster cíclico o unión amida, respectivamente o

cuando R^{3} está en la posición 3 ó 4 puede formar con R^{2} o R^{4} un grupo alquileno C_{3-5} opcionalmente sustituido con grupo R^{5} elegido entre:

alquilo C_{1-12}; hidroxialquilo C_{1-12}; alcoxi(C_{1-12})-alquilo C_{1-12}; alcanoiloxi(C_{1-12})-alquilo C_{1-12}; cicloalquilo C_{3-6}; hidroxicicloalquilo C_{3-6}; alcoxi(C_{1-12})-cicloalquilo C_{3-6}; alcanoiloxi(C_{1-12})-cicloalquilo C_{3-6}; cicloalquil (C_{3-6})-alquilo C_{1-12}; hidroxi-, alcoxi(C_{1-12})- o alcanoiloxi (C_{1-12})-cicloalquil(C_{3-6})-alquilo C_{1-12}; ciano; cianoalquilo C_{1-12}; alquenilo C_{2-12}; alquinilo C_{2-12}; tetrahidrofurilo; mono- o dialquil(C_{1-12})-aminoalquilo C_{1-12}; acilaminoalquilo C_{1-12}; alquil(C_{1-12})- o acil-aminocarbonilalquilo C_{1-12}; mono- o di-alquil(C_{1-12})-amino(hidroxi)-alquilo C_{1-12};

fenilalquilo C_{1-12}, fenoxialquilo C_{1-12} opcionalmente sustituidos o

fenil(hidroxi)-alquilo C_{1-12}; difenilalquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido; fenil-alquenilo C_{1-12} opcionalmente sustituido; benzoilo o benzoilalquilo C_{1-12} opcionalmente sustituidos;

heteroarilo o heteroarilalquilo C_{1-12} opcionalmente sustituidos; y heteroaroilo o heteroaroilalquilo C_{1-12} opcionalmente sustituidos;

R^{4} forma un grupo con R^{3} como se ha definido anteriormente, o es un grupo -CH_{2}-R^{5} en el que R^{5} es como se ha definido anteriormente:

n es 0, 1 ó 2;

A es NR^{11} o CR^{6}R^{7} y B es NR^{11}, O, SO_{2} o CR^{8}R^{9} en el que:

cada R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se eligen independientemente entre: hidrógeno; alquiltio C_{1-6}; halo; trifluorometilo; azido; alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alcoxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alqueniloxicarbonilo C_{2-6}; alquenilcarbonilo C_{2-6}; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido como para los correspondientes sustiuyentes R^{12} en R^{3}; alquilsulfonilo C_{1-6}; alquenilsulfonilo C_{2-6}; o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{1-6};

o R^{6} y R^{8} juntos representan un enlace y R^{7} y R^{9} son como se han definido anteriromente;

o R^{6} y R^{7} o R^{8} y R^{9} juntos representan oxo;

siempre que:

cuando A es NR^{11}, B no es NR^{11}, O o SO_{2};

cuando A es CO, B no es CO, O o SO_{2};

cuando n es 0 y A es NR^{11}, CR^{8}R^{9} solo puede ser CO;

cuando A es CR^{6}R^{7} y B es SO_{2}, n es 0;

cuando n es 0, B no es NR^{11} o O; y

cuando A-B es CR^{7}=CR^{9}, n es 1 ó 2;

R^{10} se elige entre alquilo C_{1-4}; alquenilo C_{2-4} y arilo pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con un grupo R^{12} como se ha definido anteriormente; carboxi; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo C_{2-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alqueniloxicarbonilo C_{2-6} o alquenilcarbonilo C_{2-6} y opcionalmente más sustituido con alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}; alquilsulfonilo C_{1-6}; trifluorometilsulfonilo; alquenilsulfonilo C_{2-6}; alcoxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alqueniloxicarbonilo C_{2-6}; y alquenilcarbonilo C_{2-6};

R^{11} es hidrógeno; trifluorometilo, alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alcoxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alqueniloxicarbonilo C_{2-6}, alquenilcarbonilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6} y opcionalmente más sustituido con alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6};

en la que

grupos opcionalmente sustituidos fenilo, benzoilo, heteroarilo y heteroaroilo están opcionalmente sustituidos hasta con cinco grupos elegidos entre grupos halógeno, mercapto, alquilo C_{1-6}, fenilo, alcoxi C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, mercaptoalquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, nitro, carboxi, alquilcarboniloxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, formilo, y alquilcarbonilo C_{1-6}.

Esta invención también proporciona un método para tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, particularmente en el ser humano, comprendiendo este método la administración a un mamífero necesitado de tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o uno de sus N-óxido, sal o éster farmacéuticamente aceptable, o un vehículo aceptable farmacéuticamente aceptable.

Los grupos preferidos de compuestos incluyen estos en los que:

(a) Z^{1} es N, y Z^{2}-Z^{5} son CH,

(b) Z^{1}-Z^{5} son cada uno CH, y

(c) Z^{5} es N, y Z^{1}-Z^{4} son CH.

Cuando R^{1} o R^{1a} está sustituido alcoxi es preferentemente alcoxi C_{2-6} sustituido opcionalmente con amino N-sustituido, guanidinio o amidinio, o alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con piperidilo. Ejemplos adecuados de R^{1} y R^{1a} alcoxi incluyen metoxi, n-propiloxi, iso-butiloxi, aminoetiloxi, aminopropiloxi, aminobutiloxi, aminopentiloxi, guanidiniopropiloxi, piperidin-4-ilmetiloxi y fthalimidopentiloxi.

Preferentemente R^{1} y R^{1a} son independientemente metoxi, aminoalquiloxi C_{3-5}, guanidinioalquiloxi C_{3-5}, piperidiloalquiloxi C_{3-5}, nitro o fluoro; más preferentemente metoxi, aminoalquiloxi C_{3-5} o guanidinioalquiloxi C_{3-5}.

Z^{2} y Z^{4} son preferentemente CH.

Cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} es preferentemente hidrógeno, ciano, hidroximetilp o carboxi.

Preferentemente n es 0.

R^{2} es preferentemente hidrógeno; alquilo C_{1-4} sustituido con carboxi, hidroxi opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, amino o alcoxicarbonilo C_{1-4}opcionalmente sustituidos; o alquenilo C_{1-4} sustituido con alcoxicarbonilo C_{1-4} o carboxi. Los grupos más preferidos para R^{2} son hidrógeno, carboximetilo, hidroxietilo, aminocarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilalilo y carboxialilo.

Ejemplos preferidos de R^{3} incluyen hidrógeno; aminocarbonilo opcionalmente sustituido; alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido; carboxialquilo C_{1-4}; aminocarbonil-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido; ciano-alquilo C_{1-4}; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido y 2-oxo-oxazolidinilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido. Grupos R^{3} más preferidos son hidrógeno; CONH_{2}; 1-hidroxialquilo p.ej. CH_{2}OH, CH(OH)CH_{2}CN; CH_{2}CO_{2}H; CH_{2}CONH_{2}; 1,2-dihidroxialquilo p.ej. CH(OH)CH_{2}OH; CH_{2}CN; 2-oxo-oxazolidin-5-ilo y 2-oxo-oxazolidin-5-ilalquilo C_{1-4}.

R^{3} está preferentemente en la posición 3 ó 4.

En un aspecto preferido, cuando R^{3} está en la posición 3 los sustituyentes de la posición 3 y 4 de la piperidina son cis.

Preferentemente A es CHOH o NR^{11}.

Preferentemente B es CH_{2}, SO_{2} o CO.

Particularmente preferidos son aquellos compuestos en los que A es NH y B es CO, o A es CHOH y B es CH_{2}, cuando más preferentemente A es el isómero R de CHOH.

Preferentemente R^{11} es hidrógeno alquilo C_{1-4} p.ej. metilo, más preferentemente hidrógeno.

Preferentemente R^{4} es alquilo C_{5-12}, fenilalquilo C_{2-3} no sustituido o fenil-alquenilo C_{3-4} no sustituido. Grupos R^{4} adecuados incluyen n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-dodecilo, feniletilo, fenilpropilo o 3-fenilprop-2-enilo opcionalmente sustituido sobre el anillo fenilo; más preferentemente R^{4} es hexilo, heptilo, 5-metilhexilo, 6-metilheptilo o 3-fenilprop-2-enilo, especialmente heptilo o hexilo.

Cuando se usa en este texto, el término "alquilo" incluye grupos que tienen cadenas lineales o ramificadas, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. El término 'alquenilo' se deberá interpretar en consecuencia.

Grupos R^{5} preferidos son no ramificados en las posiciones \alpha y, cuando sea apropiado \beta.

Halo o halógeno incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.

El término "heterocíclico" tal como se usa en este texto incluye anillos adecuados aromáticos y no aromáticos, sencillos y fusionados, opcionalmente sustituidos que contienen adecuadamente hasta cuatro heteroátomos en cada anillo elegidos entre oxígeno, nitrógeno y azufre, puediendo estar dichos anillos no sustituidos o sustituidos con, por ejemplo, hasta tres grupos elegidos entre los grupos amino, halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxi, carboxi, sales carboxílicas, ésteres carboxílicos tal como alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonil(C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, arilo, y oxo opcionalmente sustituidos. Cada anillo heterocíclico adecuado tiene de 4 a 7, preferentemente 5 ó 6, átomos en el anillo. Un sistema de anillos heterocíclicos fusionados puede incluir anillos carbocíclicos y necesita incluir solamente un anillo herocíclico. Compuestos dentro de la invención que contienen un grupo heterociclilo pueden ocurrir en dos o más formas tautómericas que dependen de la naturaleza del grupo heterociclilo; estando todas estas formas tauroméricas incluidas en el alcance de la invención.

Cuando un grupo amino forma parte de un anillo heterocíclico no aromático sencillo o fusionado como se ha definido anteriormente, los sustituyentes opcionales adecuados en tales grupos amino sustituidos incluyen alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1-6}, tiol, alquiltio C_{1-6}, halo o trifluorometilo, y grupos protectores de amino tal como grupos acilo o alquilsulfonilo C_{1-6}.

El término "heteroarilo" incluye grupos heterocíclicos aromáticos referidos anteriormente. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, tienilo, isoimidazolilo, tiazolilo, furanilo, quinolinilo, imidazolidinilo y benzotienilo.

Cuando se usa en este texto el térmico "arilo", incluye fenilo y naftilo.

Grupos arilo, p.ej. grupos fenilo y benzoilo; heteroarilo y heteroaroilo pueden estar opcionalmente sutituidos con hasta cinco, preferentemente hasta tres, grupos elegidos entre grupos halógeno, mercapto, alquilo C_{1-6}, fenilo, alcoxi C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, mercaptoalquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxi, amino opcionalmente sustituido, nitro, carboxi, alquilcarboniloxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, formilo, y alquilcarbonilo C_{1-6}.

El término "acilo" incluye grupos formilo y alquilcarbonilo C_{1-6}.

El término "aciloxi" incluye alcoxicarbonilo C_{1-6}.

Algunos de los compuestos de la invención pueden cristalizarse o recristalizarse a partir de disolventes tales como disolventes acuosos y orgánicos. En tales casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos que incluyen hidratos al igual que compuestos que contienen cantidades variables de agua que pueden producirse por procedimientos tales como liofilización.

Ya que los compuestos de fórmula (I) están destinados a uso en composiciones farmacéuticas se entenderá rápidamente que cada uno se proporciona en forma sustancialmente pura por ejemplo al menos 60% pura, más adecuadamente al menos 75% pura y más preferentemente al menos 85%, especialmente al menos 98% pura (% son peso por peso base). Se pueden usar preparaciones impuras de los compuestos para preparar las formas más puras en las composiciones farmacéuticas; aquellas preparaciones menos puras de los compuestos podrían contener al menos 1%, más adecuadamente al menos 5% y preferentemente de 10 a 59% de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables.

Compuestos particulares de acuerdo con la invención incluyen aquellos mencionados en los ejemplos y sus derivados farmacéuticamente aceptables, que son sales o ésters.

Esteres adecuados farmacéuticamente aceptables serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen por ejemplo bencilo, p-metoxibencilo, benzoilmetilo, p-nitrobencilo, 4-piridilmetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-tribromoetilo, terc-butilo, terc-amilo, alilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, adamantilo, 2-benciloxifenilo, 4-metiltiofenilo, tetrahidrofur-2-ilo, tetrahidropiran-2-ilo, pentaclorofenilo, acetonilo, p-toluenesulfoniletilo, metoximetilo, un grupo que contiene sililo, estanilo o fósforo, un radical oxima de fórmula -N=CHRY en la que Ry es arilo o heterociclilo, o un radical éster hidrolizable in vivo tal como se ha definido anteriormente.

Ejemplos de grupos éster hidrolizables in vivo adecuados incluyen, por ejemplo, grupos aciloxialquilo C_{1-6} tal como grupos acetoximetilo, pivaloiloximetilo, \alpha-acetoxietilo, \alpha-pivaloiloxietilo, 1-(ciclohexilcarboniloxi)prop-1-ilo, y (1-aminoetil)-carboniloximetilo; alcoxicarboniloxi(C_{1-6})-alquilo C_{1-6}, tal como etoxicarboniloximetilo, \alpha-etoxicarboniloxietilo y propoxicarboniloxietilo; grupos di-alquilamino(C_{1-6})-alquilo C_{1-6} especialmente di-alquilamino(C_{1-4})-alquilo C_{1-4} tal como dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo o dietilaminoetilo; grupos 2-(alcoxicarbonil(C_{1-6}))-2-alquenilo C_{2-6} tal como 2-(isobutoxicarbonil)pent-2-enilo y 2-(etoxicarbonil)but-2-enilo; grupos lactona tal como ftalidilo y dimetoxiftalidilo.

Sales adecuadas farmacéuticamente aceptables serán evidentes para el experto en la técnica e incluyen por ejemplo sales de adición ácidas formadas con ácidos inorgánicos p.ej. ácido clorhídrico, hidrobrómico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos p.ej. ácido succínico, maléico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenesulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico. Otras sales p.ej. oxalatos, pueden usarse, por ejmplo en el aislamiento de compuestos de fórmula (I) y están incluidos en el alcance de esta invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse también como los N-óxidos correspondientes.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir en la forma de isómeros ópticos, p.ej. diastereoisómeros y mezclas de isómeros en todas las relaciones, p.ej. mezclas racémicas. La invención incluye todas las formas, en particular las formas isoméricas puras. Por ejemplo la invención incluye compuesto en el que un grupo A-B CH(OH)-CH_{2} está en cualquier configuración isomérica, siendo preferida el isómero R. Las diferentes formas isoméricas pueden separarse o resolverse una a partir de la otra por métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecífica o asimétrica.

En otro aspecto de la invención se proporciona un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I), y sus derivados farmacéuticamente aceptables, procedimiento que comprende:

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V):

2

en la que Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4}, Z^{5} y n como se han definido en la fórmula (I); R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} son R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} como se han definido en la fórmula (I) o grupos convertibles en ello;

y X e Y pueden ser las combinaciones siguientes:

(i) X es A'-COW, Y es H y n es 0;

(ii) X es CR^{6}=CR^{8}R^{9}, Y es H y n es 0;

(iii) X es oxirano, Y es H y n es 0;

(iv) X es N=C=O e Y es H;

(v) X es NH_{2} y Y es CO_{2}W;

(vi) uno de X e Y es CO_{2}RY y el otro es CH_{2}CO_{2}R^{x};

(vii) X es CHR^{6}R^{7} e Y es CR^{8}O;

(viii) X es CR^{6}=PR^{z}_{3} e Y es CR^{8}O;

(ix) X es CR^{6}O e Y es CR^{8}=PR^{z}_{3};

(x) uno de X e Y es COW y el otro es NHR^{11'};

(xi) X es CR_{6}O e Y es NHR^{11'} o X es NHR^{11'} e Y es C R^{8}O;

(xii) X es NHR^{11'} e Y es CR^{8}R^{9}W;

(xiii) X es CR^{6}R^{7}W e Y es NR^{11'} ó O; o

(xiv) X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W e Y es H y n=0;

(xv) X es NR^{11'} e Y es SO_{2}W;

en el que W es un grupo saliente, p.ej. halógeno; R^{x} y RY son alquilo C_{1-6}; R^{z} es arilo o alquilo C_{1-6}; A' y NR^{11'} son A y NR^{11} como se han definido en la fórmula (I), o grupos convertibles en ello; y oxirano es:

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3

en el que R^{6}, R^{8} y R^{9} son como se han definido en la fórmula (I);

y después opcionalmente o si es necesario convirtiendo A', R^{1'}, R^{2'}, R^{3'}, R^{4'} y NR^{11'}; en A, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y NR^{11'}; convertir A-B en otro A-B, interconvertir R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o R^{4}, y/o formar uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable.

El procedimiento variante (i) produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es A'-CO.

El procedimiento variante (ii) produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CHR^{6}-CR^{8}R^{9}.

El procedimiento variante (iii) produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CR^{6}(OH)-CR^{8}R^{9}.

Los procedimientos variantes (iv) y (v) producen inicialmente compuestos de fórmula (I) donde A-B es NH-CO.

El procedimiento variante (vi) produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CO-CH_{2} o CH_{2}-CO.

El procedimiento variante (vii) produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CR^{6}R^{7}-CR^{8}OH.

Los procedimientos variantes (viii) y (ix) producen inicialmente compuestos de fórmula (I) en las que A-B es CR^{6}=CR^{8}.

El procedimiento variante (x) produce inicialmente compuestos de fórmula (I) donde A-B es CO-NR^{11'} o NR^{11'}-CO.

El procedimiento variante (xi) produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CHR^{6}-NR^{11'} o NR^{11'}-CHR^{6}.

El procedimiento variante (xii) produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es NR^{11'}-CR^{8}R^{9}.

El procedimiento variante (xiii) produce inicialmente compuestos de fórmula (I) en la que A-B es CR^{6}R^{7}-NR^{11'} o CR^{6}R^{7}-O.

El procedimiento variante (xiv) produce inicialmente compuestos de fórmula (I) donde A-B es CR^{6}R^{7}-SO_{2}.

El procedimiento variante (xv) produce inicialmente compuestos de fórmula (I) donde A-B es NR^{11'}-SO_{2}.

En los procedimientos variantes (i), (v) y (x) la reacción es una reacción de formación de amida estándar que implica p.ej.:

1. Activar un ácido carboxílico (p.ej. a un cloruro de ácido, anhídrido mixto, éster activado, O-acil-isourea u otras especies), y tratar con una amina (Ogliaruso, M.A.; Wolfe, J.F. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. I (John Wiley and Sons, 1979), pp 442-8; Beckwith, A. L.J. en The Chemistry of Functional Groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky, J.) (John Wiley and Sons, 1970), p 73 ff. El ácido y la amida se hacen reaccionar preferentemente en presencia de un agente activante tal como hidrocloruro de 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT); o

2. El método específico de:

a.

convertir in situ un ácido en el componente amina mediante un procedimiento de reacción de Curtius modificada (Shioiri, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698)

b.

convertir in situ el componente ácido en el cloruro de ácido bajo condiciones neutras (Villeneuve, G. B.; Chan, T. H., Tetrahedron. Lett. 1997, 38, 6489).

El procedimiento variante (ii) es una reacción de adición estándar que usa métodos bien conocidos por el experto en la técnica. El procedimiento se lleva a cabo preferentemente en un disolvente orgánico polar p.ej. acetonitrilo en presencia de una base orgánica p.ej. trietilamina.

En el procedimiento variante (iii) el acoplamiento puede efectuarse en acetonitrilo a temperatura ambiente en presencia de un equivalente de perclorato de litio como catalizador (método general de J.E. Chateauneuf et al, J. Org. Chem., 56, 5939-5942, 1991). En algunos casos una temperatura elevada tal como 40-70ºC puede ser beneficiosa. Alternativamente, la piperazina puede tratarse con una base, tal como un equivalente de butil-litio, y la sal resultante reacciona con el oxirano en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, preferentemente a una temperatura elevada tal como 80ºC. El uso de un epóxido quiral conducirá a diastereoisómeros sencillos. Alternativamente, se pueden separar mezclas de diastereoisómeros mediante HPLC preparativo o mediante resolución convencional a través de cristalización de las sales formadas a partir de ácidos quirales.

El procedimiento variante (iv) es una formación de urea estándar a partir de la reacción de un isocianato con una amina y se conduce mediante métodos bien conocidos por el experto en la técnica (por ejemplo véase March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley and Sons, 1985), p802-3). El procedimiento se lleva a cabo preferentemente en un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida.

En el procedimiento variante (vi) el procedimiento son dos etapas: primero una condensación usando una base, preferentemente hidruro de sodio o alcóxido, sodamida, alquilo de litio o dialquilamida de litio, preferentemente en un disolvente aprótico p.ej. éter, THF o benceno; segundo hidrólisis usando un ácido inorgánico, preferentemente HCl en disolvente orgánico acuoso a 0-100ºC. Se describen rutas análogas en los documentos DE330945, EP31753, EP53964 y H. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688-2692 (1946). Se describe una metodología de Claisen similar en Soszko et. al., Pr.Kom.Mat. Przyr.Poznan.Tow.Przyj.Nauk., (1962), 10, 15.

En el procedimiento variante (vii) la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base, preferentemente hidruro organometálico o metálico p.ej. NaH, diisopropilamida de litio o NaOEt, preferentemente en un disolvente aprótico, preferentemente THF, éter o benceno de -78 hasta 25ºC (procedimiento análogo en Gutswiller et al. (1978) JACS 100, 576).

En los procedimientos variantes (viii) y (ix) si se usa una base es preferentemente NaH, KH, un alquilo de litio p.ej. BuLi, un alcóxido de metal p.ej. NaOEt, sodamida o dialquilamida de litio p.ej. di-isopropilamida. Se describe un método análogo en los documentos US 3989691 y M.Gates et. al. (1970) J. Amer. Chem. Soc., 92, 205, al igual que Taylor et al. (1972) JACS 94, 6218.

En el procedimiento variante (xi) donde X o Y es CHO la reacción es una alquilación reductora estándar usando, p.ej., triacetoxiborohidruro de sodio (Gribble, G. W. en Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed. Paquette, L. A.) (John Wiley and Sons, 1995), p 4649).

Los procedimientos variantes (xii) y (xiii) son reacciones de alquilación estándar bien conocidas por el experto en la técnica, por ejemplo donde un alcohol o amina se trata con un haluro de alquilo en la presencia de una base (por ejemplo véase March, J; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley and Sons, 1985), p364-366 and p342-343). El procedimiento se lleva a cabo preferentemente en un disolvente polar tal como N,N-dimetilformamida.

En el procedimiento variante (xiv) y (xv) la reacción es una formación de sulfonamida estándar bien conocida por el experto en la técnica. Esto puede ser p.ej. la reacción de un haluro de sulfonilo con una amina.

La reducción de un grupo carbonilo B a CHOH puede lograrse rápidamente usando agentes reductores bien conocidos por el experto en la técnica, p.ej. borohidruro de sodio en etanol acuoso o hidruro de aluminio y litio en solución etérea. Esto es análogo a métodos descritos en los documentos EP53964, US384556 y J. Gutzwiller et al, J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 576.

El grupo carbonilo B puede reducirse hasta CH_{2} por tratamiento con un agente reductor tal como hidrazina en etilenglicol, a p.ej. 130-160ºC, en la presencia de hidróxido de potasio.

La reacción de un grupo carbonilo B con un reactivo organometálico conduce a un grupo donde R^{8} es OH y R^{9} es alquilo.

Un grupo hidroxi sobre A o B puede oxidarse hasta un grupo carbonilo mediante oxidantes bien conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio.

Un grupo hidroxialquilo A-B CHR^{6}CR^{8}OH o CR^{6}(OH)CHR^{8} puede deshidratarse para dar el grupo CR^{6}=CR^{8} mediante tratamiento con un anhídrido de ácido tal como anhídrido acético.

Los métodos para la conversión de CR^{6}=CR^{8} mediante reducción hasta CHR^{6}CHR^{8} son bien conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo al usar hidrogenación con paladio sobre carbono como catalizador. Los métodos para la conversión de CR^{6}=CR^{8} para dar el grupo A-B CR^{6}(OH)CHR^{8} o CHR^{6}CR^{8}OH son bien conocidos por el experto en la técnica por ejemplo por epoxidación y subsecuente reducción con hidruros metálicos, hidratación, hidroboración u oximercuración.

Un grupo amida carbonilo puede reducirse hasta la correspondiente amina al usar un agente reductor tal como hidruro de aluminio y litio.

Un grupo hidroxi en A o B puede convertirse en azido por activación y desplazamiento p.ej. bajo condiciones de Mitsunobu al usar ácido hidrazoico o por tratamiento con difenilfosforilazida y base, y el grupo azido a su vez puede reducirse hasta amino por hidrogenación.

R^{1'}, R^{2}', R^{3'} y R^{4'} son preferentemente R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}. R^{1'} es preferentemente metoxi. R^{2'} es preferentemente hidrógeno. R^{3'} es preferentemente hidrógeno, CONH_{2}, CH_{2}OH, CH_{2}CO_{2}H, CH_{2}CONH_{2}, CH(OH)CH_{2}OH, CH(OH)CH_{2}CN, CH_{2}CN, 2-oxo-oxazolidin-5-ilo y 2-oxo-oxazolidin-5-il-alquilo C_{1-4}, R^{4'} es preferentemente heptilo.

Las conversiones de R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} e interconversiones de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son convencionales. En compuestos que contienen un grupo hidroxi opcionalmente protegido, adecuados grupos protectores de hidroxi convencionales adecuados que pueden desprotegerse sin romper el resto de la molécula incluyen grupos acilo y alquilsi-
lilo.

Por ejemplo R^{1'} metoxi es convertible en R^{1'} hidroxi por tratamiento con litio y difenilfosfina (método general descrito en Ireland et al, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829) o HBr. La alquilación del grupo hidroxi con un derivado adecuado de alquilo que soporta un grupo saliente tal como haluro y un grupo amino protegido, piperidilo, amidinio o guanidinio o grupo convertible en ello, produce, después de conversión/desprotección, R^{1} alcoxi sustituido opcionalmente con amino N-sustituido, piperidilo, guanidinio o amidinio.

Alquenil R^{3} es convertible en hidroxialquilo por hidroboración usando un reactivo adecuado tal como 9-borabiciclo[3.3.1]nonano, epoxidación y reducción u oximercuración.

R^{3} 1,2-dihidroxialquilo puede prepararse a partir de R^{3'}alquenilo usando tetróxido de osmium u otros reactivos bien conocidos por el experto en la técnica (véase Advanced Organic Chemistry, Ed. March, J., John Wiley and Sons, 1985, p 732-737 y refs. citadas en ellos) o epoxidación seguida por hidrólisis (véase Advanced Organic Chemistry, Ed. March, J. John Wiley and Sons, 1985, p 332,333 y refs. citados en ellos).

R^{3} vinilo puede extender la cadena por homologación estándar, p.ej. por conversión en hidroxietilo seguido por oxidación hasta aldehido, que luego se somete a una reacción de Wittig.

La apertura de un grupo R^{3'} que contiene un epóxido con un anión cianuro produce un grupo CH(OH)-CH_{2}CN.

La apertura de un grupo R^{3'} que contiene un epóxido con anión azida produce un derivado de azida que puede reducirse hasta amina. La conversion de la amina hasta un carbamato es seguida por el cierre del anillo con base para dar el grupo R^{3} que contiene 2-oxo-oxazolidinilo.

2-Oxo-oxazolidinilo sustituido que contienen grupos R^{3} puede prepararse a partir del correspondiente aldehido por reacción convencional con un equivalente de anión glicina, seguido de ciclación del resultante aminoalcohol (M Grauert et al, Ann. Chem., 1985, 1817; Rozenberg et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1994, 33(1), 91). El grupo 2-oxo-oxazolidinilo resultante contiene un grupo carboxi que puede convertirse en otros grupos R^{10} por procedimientos estándares.

Los grupos carboxi en R^{3} pueden prepararse por oxidación de Jones de los correspondientes alcoholes CH_{2}OH usando ácido de cromo y ácido sulfúrico en agua/metanol (E.R.H. Jones et al, J. Chem. Soc., 1946, 39). Se pueden usar otros agentes oxidantes para esta transformación tal como periodato de sodio catalizado por tricloruro de rutenio (G.F. Tutwiler et al, J. Med. Chem., 1987, 30(6), 1094), trióxido de piridina de cromo (G. Just et al, Synth. Commun., 1979, 9(7), 613), permanganato de potasio (D.E. Reedich et al, J. Org. Chem.,1985, 50(19), 3535), y clorocromato de piridinio (D. Askin et al, Tetrahedron Lett., 1988, 29(3), 277).

Otras rutas para la síntesis de grupos carboxi en R^{3} son bien conocidos por el experto en la técnica.

Grupos R^{3} que contienen un grupo ciano pueden prepararse por conversión de un alcohol en un grupo saliente adecuado como el tosilato correspondiente por reacción con cloruro de para-toluenesulfonilo (M.R. Bell, J. Med. Chem., 1970, 13, 389), o el ioduro usando trifenilfosfina, yodo, e imidazol (G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473). La segunda etapa es el desplazamiento de un grupo saliente con anion cianuro (L.A. Paquette et al, J. Org. Chem., 1979, 44(25), 4603; P.A. Grieco et al, J. Org. Chem., 1988, 53(16), 3658.

Otros grupos funcionales en R^{3} pueden obtenerse por conversiones convencionales de grupos carboxi o ciano.

Tetrazoles se preparan convenientemente por reacción de azida de sodio con el grupo ciano (p.ej. F. Thomas et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6(6), 631; K. Kubo et al, J. Med. Chem., 1993, 36, 2182) o por reacción de azidotri-n-butilo-estannano con el grupo ciano seguido de hidrólisis ácida (P.L. Ornstein, J. Org. Chem., 1994, 59, 7682 y J. Med. Chem, 1996, 39(11), 2219).

El grupo 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-dion-4-ilo (p.ej. R.M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3(4), 757 y W.A. Kinney, J. Med. Chem., 1992, 35(25), 4720) puede prepararse mediante la secuencia siguiente: (1) un compuesto en el que R^{3} es (CH_{2})_{n}CHO (n = 0,1,2) se trata con trietilamina, tetrabromuro de carbono-trifenilfosfina para dar inicialmente (CH_{2})_{n}CH=CHBr: (2) dehidrobromación de este intermedio para dar el derivado bromoetino correspondiente (CH_{2})_{n}C\equivCBr (para esta secuencia de 2 etapas véase D. Grandjean et al, Tetrahedron Lett., 1994, 35(21), 3529); (3) acoplamiento catalizado con paladio del bromoetino con 4-(1-metiletoxi)-3-(tri-n-butilestannil)ciclobut-3-en-1,2-diona (Liebeskind et al, J. Org. Chem., 1990, 55, 5359): (4) reducción del resto etino hasta -CH_{2}CH_{2}- bajo condiciones estándares de hidrógeno y catálisis sobre paladio sobre carbono (véase Howard et al, Tetrahedron, 1980, 36, 171); y finalmente (4) hidrólisis ácida del metiletoxiéster para generar el correspondiente grupo 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona (R.M. Soll, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3(4), 757).

El grupo tetrazol-5-ilaminocarbonilo puede prepararse a partir del correspondiente ácido carboxílico y 2-aminotetrazol por deshidratación con agentes de acoplamiento de péptidos estándares tal como 1,1'-carbonildiimidazol (P.L. Omstein et al, J. Med Chem, 1996, 39(11), 2232).

Las alquil- y alquenil-sulfonilcarboxamidas se preparan de forma similar a partir del ácido carboxílico correspondiente y la alquil- o alquenil-sulfonamida por deshidratación con agentes de acoplamiento de péptidos estándares tal como 1,1'-carbonildiimidazol (P.L. Ornstein et al, J. Med. Chem., 1996, 39(11), 2232).

Los grupos ácido hidroxámico se preparan a partir de los ácidos correspondientes mediante reacciones de acoplamiento de amidas estándares p.ej. N.R. Patel et al, Tetrahedron, 1987, 43(22), 5375.

Los grupos 2,4-tiazolidindiona pueden prepararse a partir de aldehidos por condensación con 2,4-tiazolidindiona y subsecuente retirada del doble enlace olefínico por hidrogenación.

La preparación de 5-oxo-1,2,4-oxadiazoles a partir de nitrilos está descrita por Y. Kohara et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5(17), 1903.

Los grupos 1,2,4-triazol-5-ilo pueden prepararse a partir del nitrilo correspondiente por reacción con un alcohol bajo condiciones ácidas seguido de reacción con hidrazina y luego un ácido carboxílico activado sustituido con R^{10} (véase J.B. Polya en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Edición 1, p762, Ed A.R. Katritzky y C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984 y J.J. Ares et al, J. Heterocyclic Chem., 1991, 28(5), 1197).

Otros sustituyentes sobre R^{3} alquilo o alquenilo pueden interconvertirse por métodos convencionales, por ejemplo hidroxi puede derivatizarse por esterificación, acilación o eterificación. Los grupos hidroxi pueden convertirse a halógeno, tiol, alquiltio, azido, alquilcarbonilo, amino, aminocarbonilo, oxo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo o aminosulfonilo por conversión a grupo saliente y sustitución por el grupo requerido u oxidación apropiadamente o reacción con un ácido activado, isocianato o alcoxiisocianato. Los grupos hidroxi primarios y secundarios pueden oxidarse hasta un aldehido o cetona respectivamente y alquilarse con un agente adecuado tal como un reactivo organometálico para dar un alcohol secundario o terciario apropiadamente.

Los compuestos de fórmula (I) donde R^{2} y R^{3} son un residuo divalente =CR^{51}R^{61} pueden prepararse por tratamiento de un compuesto de fórmula (I) en el que R^{3} es alquen-1-ilo con una base fuerte en un disolvente aprótico. Bases adecuados incluyen Ph_{2}PLi/PhLi (como se describe en Ireland et al, J. Amer. Chem. Soc., 1973, 7829), t-BuLi, y disolventes adecuados incluyen THF y éter.

NH se convierte en NR^{4} por medios convencionales tal como alquilación con haluro de alquilo en presencia de una base, acilación/reducción o alquilación reductora con un aldehido.

Se apreciará que bajo ciertas circunstancias las interconverisones pueden interferir, por ejemplo, grupos hidroxi A o B en A o B y la piperidina NH requerirá protección p.ej. como un grupo carboxi- o silil-éster para hidroxi y como derivado acilo para el nitrógeno de la piperidina, durante la conversión de R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} o R^{4'}.

Los compuestos de fórmula (IV) en los que X es CR^{6}R^{7}SO_{2}W pueden prepararse por una ruta análoga a la de Ahmed El Hadri et al, J. Heterocyclic Chem., 1993, 30(3), 631. De este modo los compuesto de formula (IV) en los que X es CH_{2}SO_{2}OH pueden prepararse por reacción del correspondiente compuesto 4-metilo con N-bromosuccinimida, seguido por tratamiento con sulfito de sodio. El grupo saliente W puede convertirse en otro grupo saliente W, p.ej. un grupo halógeno, por métodos convencionales.

El isocianato de fórmula (IV) puede prepararse convencionalmente a partir de un derivado 4-amino tal como 4-aminoquinolina, y fosgeno, o equivalente de fosgeno (p.ej. trifosgeno) o puede prepararse más convenientemente a partir de un ácido 4-carboxílico por reacción de Curtius en una sola vez con difenil-fosforil-azida (DPPA) [véase T. Shiori et al. Chem. Pharm. Bull. 35, 2698-2704 (1987)].

Los derivados 4-amino están disponibles comercialmente o pueden prepararse por procedimientos convencionales a partir de un derivado 4-cloro por tratamiento con amoniaco (O.G. Backeberg et. al., J. Chem Soc., 381, 1942.) o hidrocloruro de propilamina (R. Radinov et. al., Synthesis, 886, 1986).

Los compuestos 4-alquenilo de fórmula (IV) puede prepararse por procedimientos convencionales a partir de un derivado 4-halógeno correspondiente por p.ej. una síntesis de Heck como se describe en p.ej. Organic Reactions, 1982, 27, 345.

Los derivados 4-halógeno de compuestos de fórmula (IV) están disponibles comercialmente, o pueden prepararse por métodos conocidos por el experto en la técnica. Una 4-cloroquinolina se prepara a partir del la correspondiente quinolin-4-ona por reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5}. Una 4-cloroquinazolina se prepara a partir de la correspondiente quinazolin-4-ona por reacción con oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o pentacloruro de fósforo, PCl_{5}. Una quinazolinona y quinazolinas pueden prepararse por rutas estándares como se describe en T.A. Williamson en Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfield.

Los derivados 4-carboxi de compuestos de fórmula (IV) están disponibles comercialmente, o pueden prepararse por procedimientos convencionales para preparación de carboxi-heteroaromáticos bien conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, las quinazolinas pueden prepararse por rutas estándares como se describe en T.A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957) Ed. R.C. Elderfield. Piridazinas y naftiridinas pueden prepararse por rutas análogas a las descritas en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volumes 2 & 3, Ed A.J. Boulton y A. McKillop. Estos derivados 4-carboxi pueden activarse por medios convencionales, p.ej. por conversión en un haluro de acilo o anhídrido.

Un derivado 4-oxirano de compuestos de fórmula (IV) se prepara convenientemente a partir del ácido 4-carboxílico primero por conversión hasta el cloruro de ácido con cloruro de oxalilo y luego reacción con trimetilsilildiazometano para dar el derivado diazocetona. Reacción subsecuente con cloruro de hidrógeno 5 M da la clorometilcetona. La reducción con borohidruro de sodio en metanol acuoso da la clorohidrina que experimenta el cierre del anillo para dar el epóxido por tratamiento con base, p.ej. hidróxido de potasio en etanol-tetrahidrofurano.

Si un agente reductor quiral tal como (+) o (-)-B-clorodiisopinocamfenilborano [DIP-cloruro] se sustituye por borohidruro de sodio, la clorometilcetona proquiral se convierte en la clorohidrina quiral con valores de ee generalmente de 85-95% [véase C. Bolm et al, Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992)]. La recristalización del epóxido quiral da un material en las aguas con una pureza óptica incrementada (típicamente ee 95%).

El (R)-epóxido, cuando reacciona con un derivado de piperazina da compuestos de etanolamina como diastereoisómeros sencillos con estereoquímica (R) en la posición bencílica.

Alternativamente, el epóxido puede prepararse a partir de 4-carboxaldehido por una aproximación de Wittig usando ioduro de trimetilsulfonio [véase G.A. Epling y K-Y Lin, J. Het. Chem., 1987, 24, 853-857], o por epoxidación de un derivado 4-vinilo.

Los 4-hidroxi-1,5-naftiridinas pueden prepararse a partir de derivados de 3-aminopiridina por reacción con éster etoximetilen-malónico para producir el derivado éster del ácido 4-hidroxi-3-carboxílico con subsecuente hidrólisis hasta el ácido, seguido por decarbonilación térmica en quinolina (como por ejemplo se describe para el ácido 4-hidroxi-[1,5]naftiridin-3-carboxílico, Joe T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317. Un 4-hidroxi-[1,5]naftiridina puede convertirse en el derivado 4-cloro por calentamiento en oxicloruro de fósforo. Un 4-amino-1,5-naftiridina puede obtenerse a partir del derivado 4-cloro por reacción con n-propilamina en piridina. Similarmente, los derivados 6-metoxi-1,5-naftiridina pueden prepararse a paritir de 3-amino-6-metoxipiridina.

1,5-Naftiridinas pueden prepararse por otros métodos bien conocidos por el experto en la técnica (para ejemplos véase P.A. Lowe in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Volumen 2, p581-627, Ed A.R. Katritzky y C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984).

Para compuestos de fórmula (V), las aminas adecuadas pueden prepararse a partir del ácido o alcohol de piperidina 4-sustituida correspondiente. En primer término, una piperidina N-protegida que contiene un ácido que soporta un sustituyente, puede experimentar un reordenamiento Curtius y el isocianato intermedio puede convertirse en un carbamato por reacción con un alcohol.

La conversión de la amina puede llevarse a cabo por métodos estándares bien conocidos por el experto en la técnica usados para retirar grupos protectores de aminas. Por ejemplo, una pipeidina N-protegida sustituida con ácido puede experimentar un reordenamiento de Curtius p.ej. con tratamiento con difenilfosforil-azida y calentamiento, y el isocianato intermedio reacciona en presencia de 2-trimetilsililetanol para dar el trimetilsililetilcarbamato (T.L. Capson & C.D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515). Este experimenta la desprotección por tratamiento con fluoruro de tetrabultilamonio para dar la piperidina N-protegida 4-amino-sustituida.

En segundo término, una piperidina N-protegida que contiene un alcohol que soporta un sustituyente experimenta una reacción de Mitsunobu (por ejemplo como se revisa en Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1), por ejemplo con succinimida en presencia de of dietilazodicarboxilato y trifenilfosfina para dar la fthalimidoetilpiperidina. La retirada del grupo ftaloilo, por ejemplo por tratamiento con metilhidrazina, da la amina de fórmula (V).

Conversiones de R^{1'}, R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} pueden llevarse a cabo sobre los intermedios de fórmulas (IV), y (V) antes de su reacción para producir compuestos de fórmula (I) por la misma vía que se ha descrito anteriormente para conversiones después de su reacción.

Se encuentran más detalles para la preparación de compuestos de fórmula (I) en los ejemplos.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse individualmente o como librerías de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo 5 a 1000 compuestos, y más preferentemente 10 a 100 compuestos de fórmula (I). Las librerías de compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por una aproximación combinatorial de "separación y mezcla" o por síntesis paralela múltiple usando cualquier química en fase sólida o en solución, por procedimientos conocidos por el experto en la técnica.

De este modo de acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona una librería de compuestos que comprende al menos 2 compuestos de fórmula (I) o sus derivados farmacéuticamente aceptables.

Nuevos intermedios de fórmulas (IV) y (V) son también parte de esta invención.

Los compuestos antibacterianos de acuerdo con la invención pueden formularse para administración por cualquier modo conveniente para uso en medicina para seres humanos o veterianaria, por analogía con otros antibacterianos.

Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas en forma adaptada para uso parenteral, tópico u oral y pueden usarse para el tratamiento de infección bacteriana en mamíferos incluido seres humanos.

La composición puede formularse para administración para cualquier ruta. Las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, grageas, cremas o preparaciones líquidas, tal como suspensiones o soluciones parenterales estériles u orales.

Las formulaciones tópicas de la presente invención pueden presentarse como, por ejemplo, ungüentos, cremas o lociones, ungüentos para ojo y gotas para oído u ojo, vendas impregnadas y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados tal como preservativos, disolventes para ayudar en la penetración del fármaco y emolientes en ungüentos y cremas.

Las formulaciones pueden contener también vehículos convencionales compatibles, tal como bases para crema o ungüento y etanol o alcohol oleico para lociones. Tales vehículos pueden estar presentes desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más usualmente formarán hasta aproximadamente 80% de la formulación.

Las tabletas y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tal como agentes aglutinantes, por ejemplo sirope, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o poli(pirrolidona vinílica); cargas, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para comprimido, por ejemplo estearato de magnesio, talco, poleetilenglicol o sílice; desintegrantes, por ejemplo almidón de patata; o agentes humectantes aceptables tal con lauril-sulfato de sodio. Las tabletas pueden revestirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, siropes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tal como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metil-celulosa, sirope de glucosa, gelatina, hidroxietil-celulosa, carboximetil-celulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, ésteres oleosos tal como glicerina, propilen-glicol, o alcohol etílico; preservativos, por ejemplo metil- o propil-p-hidroxibenzoato o ácido sórbico, y, si se desea, agentes colorantes o aromatizantes convencionales.

Los supositorios contendrán bases para supositorio convencionales, p.ej. mantequilla de cacao u otros glicéridos.

Para administración parenteral, se preparan formas de dosis unitarias fluidas utilizando el compuesto y un vehículo estéril, siendo preferida agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración usados, pueden suspenderse o bien disolverse en el vehículo. En la preparación de soluciones el compuesto puede disolverse en agua por inyección y esterilizarse por filtración antes de incorporarse en una ampolla o vial adecuado y sellarse.

Ventajosamente, agentes tales como un anestésico local, preservativo y agentes tamponantes pueden disolverse en el vehículo. Para incrementar la estabilidad, La composición puede congelarse después de incorporarse al vial y retirar el agua bajo vacío. El polvo liofilizado seco se sella luego en el vial y se puede proporcionar un vial adicional de agua para inyección para reconstituir el líquido antes de uso. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en vez de disolverse y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto puede esterilizarse por exposición a óxido de etileno antes de suspenderse en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un surfactante o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.

Las composiciones pueden contener de 0,1% en peso, preferentemente de 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Donde las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá preferentemente de 50-500 mg del ingrediente activo. La dosis empleada para tratamiento de un ser humano adulto estará en intervalo preferentemente de 100 a 3000 mg por día, por ejemplo 1500 mg por día dependiendo de la ruta y frecuencia de administración. Una dosis tal corresponde a 1,5 a 50 mg/kg por día. La dosis adecuada es de 5 a 20 mg/kg por día.

No se indica ningún efecto toxicológico cuando un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados aceptable farmacéuticamente se administra en el intervalo de dosis mencionado anteriormente.

El compuesto de fórmula (I) puede ser el único agente terapéutico en las composiciones de la invención o una combinación con otros antibacterianos. Si el otro antibacteriano es una \beta-lactama entonces se puede emplear también un inhibidor \beta-lactamasa.

Los compuestos de fórmula (I) son activos contra un amplio intervalo de organismos que incluye ambos organismos Gram-negativo y Gram-positivo.

Todas las publicaciones, incluido pero sin ser limitantes a patentes y solicitudes de patentes, citadas en esta especificación se incorporan en este texto como referencia como si cada publicación individual estuviera indicada específicamente e individualmente para ser incorporada como referencia en este texto como si estuviera expuesto en su totalidad.

Los Ejemplos siguientes ilustran la preparación de ciertos compuestos de fórmula (I) y la actividad de ciertos compuestos de fórmula (I) contra varios organismos bacterianos.

Ejemplos Ejemplo 1 Dioxalato de cis-3-(R/S)-etoxicarbonil-4-(S/R)-heptilamino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina Ejemplo 1. Dioxalato de cis-3-(R/S)-etoxicarbonil-4-(S/R)-heptilamino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)] etilpiperidina (a) [R]-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano

Se calentó una solución de ácido 6-metoxiquinolin-4-carboxílico (10 g) en diclorometano a reflujo con cloruro de oxalilo (5 ml) y dimetilformamida (2 gotas) durante 1 hora y se evaporó hasta sequedad. El residuo, en diclorometano (100 ml) se trató con una solución de trimetilsilildiazometano 2 M en hexano (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió cloruro de hidrógeno 5 M (150 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se basificó con una solución de carbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano para dar la clorometil-cetona (4,2 g). Se redujo un lote de la clorometil-cetona (20 g) con (+)-B-clorodiisopinocanfenilborano (40 g) en diclorometano (400 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas seguido de tratamiento con dietanolamina (30 g) durante 3 horas. El producto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano para dar el cloroalcohol (16,8 g), que se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) y se hizo reaccionar con hidróxido de sodio (2,6 g) en agua (13 ml) durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del epígrafe como un sólido (10,4 g) (84% ee mediante HPLC quiral). La recristalización en éter-pentano dió unas aguas madres (7,0 g) (90% ee).

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 202 (MH+)

La estereoquímica absoluta se definió como (R) mediante un estudio de RMN sobre los derivados ésteres de Mosher a partir del producto obtenido por reacción con 1-t-butilpiperazina.

(b) 1-Terc-butoxicarbonil-3-etoxicarbonil-4-heptilamino-1,2,5,6-tetrahidropiridina

Una solución de 1-terc-butoxicarbonil-3-etoxicarbonilpiperidin-4-ona (preparada a partir de 3-etoxicarbonilpiperidin-4-ona y di-terc-butildicarbonato en diclorometano y trietilamina) (8,5 g) y heptilamina (3,61 g) en tolueno (100 ml) se calentó a reflujo en un aparato Dean-Stark apparatus durante 18 horas y luego se evaporó hasta sequedad para dar un aceite.

(c) Cis-1-terc-butoxicarbonil-3-(R/S)-etoxicarbonil-4-(S/R)-heptilamino-piperidina

La enamina (1b) en etanol (100 ml) se hidrogenó a 50 psi (reactor Parr) sobre paladio sobre carbono al 10% (2 g) durante 48 horas, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar un aceite. El producto se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del epígrafe (4,5 g), como un aceite.

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 371 (MH+).

(d) Cis-3-(R/S)-etoxicarbonil-4-(S/R)-heptilamino-piperidina

La amina (1c) (1,2 g) se trató con diclorometano (30 ml) y ácido trifluoroacético (30 ml) a temperatura ambiente durante 3,5 horas y se evaporó hasta sequedad. Se basificó con una solución de carbonato de sodio, se extrajo con, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar un aceite (0,9 g).

(e) Compuesto del epígrafe

Una solución de [R]-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano (1a) (0,626 g) y piperidina (1d) (0,85 g) en acetonitrilo (5 ml) que contenía perclorato de litio (0,332 g) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y se evaporó hasta sequedad. El producto se disolvió en doclorometano, se lavó con carbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto del epígrafe (0,69 g) como la base libre oleosa.

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 472 (MH+).

La base libre se trató con 2 equivalentes en moles de ácido oxálico en éter y el sólido resultante se colectó, se trituró con éter, para dar la sal de dioxolato como un sólido blanco.

Ejemplo 2 Dioxalato de cis-4-(S/R)-heptilamino-3-(R/S)-hidroximetil-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

4

El éster del Ejemplo (1) (0,105 g) en tetrahidrofurano seco (5 ml) a -10ºC se trató con hidruro de aluminio y litio (0,27 ml de una solución 1 M en éter) durante 3 horas y luego se cortó con la adición de hidróxido de sodio 2M. Se añadieron diclorometano y sulfato de sodio y la solución se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto se cromatografió sobre gel de sílice (metanol-diclorometano) para dar el compuesto del epígrafe (0,057 g), como la base libre oleosa.

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 430 (MH+).

^{1}H NMR (CDCl_{3}) ä: 0,88 (3H, t), 1,30 (9H, s a), 1,47 (2H, s a), 1,75 (1H, t a), 1,95-2,80 (8H, m), 2,98 (2H, m), 3,85 (1H, m), 3,95 (3H, s), 4,25 (1H, t a), 5,41 (1H, m) 7,17 (1H, s a), 7,39 (1H, dd), 7,65 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,78 (1H, d).

La base libre en diclorometano-éter se convirtió en la sal de dioxalato de la manera normal, para dar un sólido blanco.

Ejemplo 3 Tricloruro de cis-3-(R/S)-carboxi-4-(S/R)-heptilamino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

El éster del Ejemplo (1) (0,07 g) se calentó en cloruro de hidrógeno 2 M (7 ml) a reflujo durante 5 horas y luego se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del epígrafe como una espuma.

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 444 (MH+).

Ejemplo 4 Dioxalato de cis-3-(R/S)-aminocarbonil-4-(S/R)-heptilamino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperi- dina

5

El éster del Ejemplo (1) (0,18 g) en metanol (3 ml) se calentó con amoniaco (3 ml) y cianuro de sodio (5 mg) a 50ºC (bomba sellada) durante 4 días y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo luego metanol-diclorometano) dió el compuesto del epígrafe (0,046 g), como la base libre.

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 443 (MH+).

La base libre en diclorometano-éter se convirtió en la sal de dioxalato de la manera normal, para dar un sólido blanco.

Ejemplo 5 Oxalato de 4-hexilamino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

6

(a) 4-(1,3-Dioxolan-2-il)-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina.

Se disolvieron [R]-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano (1a) (470 mg) y 1,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]-decano (0,33 ml) en diclorometano seco (5 ml) y se añadió triflato de yterbio (30 mol%). La mezcla se agitó durante 6 horas, se filtró a través de celite, se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano luego metanol-diclorometano) para dar el compuesto del epígrafe (690 mg).

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 345 (MH+).

(b) 4-Oxo-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina.

El acetal (5a) se rompió por tratamiento con HCl 5 M (10 ml) en acetona (20 ml) a 60ºC durante toda la noche. La mezcla se basificó con una solución de bicarbonato de sodio y se concentró. La extracción en diclorometano, evaporación y cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano luego metanol-diclorometano) dió una goma amarilla (482 mg).

(c) Compuesto del epígrafe

La cetona (5b) (159 mg) se trató con hexilamina (0,12 ml) en metanol durante 1 hora y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (170 mg). La mezcla se agitó durante 4 horas, se evaporó, y el residuo se particionó entre diclorometano/agua. El extracto de diclorometano se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano luego metanol-diclorometano) para dar un aceite incoloro como base libre (150 mg) que se convirtió en la sal de dioxalato de la manera normal, para dar un sólido blanco.

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 386 (MH+).

Ejemplo 6 Dioxalato de 4-heptilamino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

7

El compuesto del epígrafe se preparó a partir de la cetona (5b) como se ha descrito en el Ejemplo (5c), usando heptalamina.

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 400 (MH+).

Ejemplo 7 Dioxalato de 4-heptilamino-1-[2-(S)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina (a) [S]-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano

Éste se preparó mediante el método del Ejemplo (1a) excepto que la clorometilcetona se redujo con (-)-B-clorodiisopinocanfenilborano.

El producto tenía 90% de ee.

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 202 (MH+).

(b) Compuesto del epígrafe

El compuesto del epígrafe se preparó a partir de [S]-2-(6-metoxiquinolin-4-il)oxirano (7a) tal como se describe en el Ejemplo (5) usando heptilamina.

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 400 (MH+).

Ejemplo 8 4-Heptilamino-1-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)aminocarbonilpiperidina

8

(a) Éster etílico del ácido 4-hidroxi-6-metoxi-[1,5]naftiridin-3-carboxílico

Se calentó 3-amino-6-metoxipiridina (12,41 g) y etoximetilenmalonato de dietilo (20,2 ml) en Dowtherm A (400 ml) a reflujo, bajo argón durante 1 hora. La mezcla de reacción filtrada se vertió en pentano (1 litro). El sólido precipitado se colectó por filtración, se lavó con pentano y se secó para dar un sólido (24,78 g, crudo).

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 249 (MH+).

(b) Ácido 4-hidroxi-6-metoxi-[1,5]naftiridin-3-carboxílico

El éster (8a) (0,642 g) en hidróxido de sodio acuoso al 10% (115 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego se aciduló con ácido acético glacial. El sólido precipitado se colectó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para dar un sólido beige (0,542 g).

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 221 (MH+).

(c) 4-Cloro-6-metoxi-[1,5]naftiridina

El ácido (8b) (6,82 g) se calentó en quinolina (20 ml) a reflujo durante 2 horas, la mezcla se enfrió y se vertió en éter (200 ml) y el sólido naranja se filtró y se lavó con éter (5 x 200 ml). Se trató una muestra (3,87 g) del sólido seco con oxicloruro de fósforo (30 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, el disolvente se retiró a vacío y el residuo se trató con hielo (200 g). La mezcla se basificó con solución de amoniaco y se filtró. El sólido se lavó en diclorometano (10 x 100 ml), que se evaporó y se cromatografió sobre gel de sílice (diclorometano como eluyente) para dar un sólido amarillo (3,0 g).

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 195, 197 (MH+).

(d) 4-Amino-6-metoxi-[1,5]naftiridina

Una solución del cloro-compuesto (8c) (2,0 g) en piridina (30 ml) se trató con hidrocloruro de n-propilamina (6,0 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se particionó entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se retiró bajo presión reducida. La purifiación por cromatografía sobre gel de sílice (5-10% metanol en diclorometano) dió un sólido amarillo (1,0 g).

^{1}H NMR (CDCl_{3}) ä: 4,05 (3H, s), 5,36 (2H, s a), 6,71 (1H, d, J=5 Hz), 7,08 (1H, d, J=9Hz), 8,10 (1H, d, J=9Hz), 8,40 (1H, d, J=5Hz).

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z: 176 (MH+).

(e) 4-Oxo-1-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)aminocarbonilpiperidina, etilen-acetal

Una solución de la amina (8d) (0,32 g, 2 mmoles) en cloroformo (6 ml) se trató con N,N-dimetilaminopiridina (0,24a, 2 mmoles) luego 1,1'-carbonildiimidazol (0,42 g, 2,6 mmoles). Después de 2 horas el cloroformo se retiró por evaporación y el residuo se trató con una solución de 4-oxopiperidina etilen-acetal (0,31 g, 0,22 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 1 hora, luego se particionó entre acetato de etilo y solución acuosa de cloruro sódico diluida. El extracto orgánico se lavó con agua (3x), solución acuosa de cloruro sódico, se secó y se evaporó para dar un sólido amarillo (0,8 g). La cromatografía sobre gel de sílice dió el producto como un sólido blanco (0,47 g, 71%).

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 345 (MH+).

(f) 4-Oxo-1-(6-metoxi-1,5-naftiridin-4-il)aminocarbonilpiperidina

Una solución del Ejemplo (8e) (0,46 g, 1,4 mmoles) en acetona (25 ml) y agua (5 ml) se trató con cloruro de hidrógeno concentrado (0,2 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla enfriada se particionó entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. El extracto orgánico se secó y se evaporó para dar un sólido (0,4 g). La cromatografía dio el compuesto del epígrafe (0,2 g, 46%).

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 301 (MH+).

(g) Compuesto del epígrafe

Una solución del Ejemplo (8f) (0,17 g, 0.6 mmoles) en metanol (5 ml) se trató con heptilamina (0,13 ml, 0,1 g, 0,85 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,18 g, 0,85 mmoles). Después de 3 horas la mezcla se particionó entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. El extracto orgánico se secó y se evaporó para dar un sólido blanco (0,3 g). La cromatografía dió el compuesto del epígrafe (0,13g, 60%).

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 400 (MH+).

Ejemplo 9 Oxalato de 4-(N-etoxicarbonilmetil-N-heptilamino)-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

4-Heptilamino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina (Ejemplo 6) (100 mg) se alquiló con bromoacetato de etilo (0,026 ml) en presencia de carbonato de potasio (105 mg) en dimetilformamida (3 ml). Después de retirar el disolvente, el producto crudo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La cromatografía sobre gel de sílice (10% metanol/diclorometano) dió el compuesto del epígrafe (85 mg, 70%). Este se convirtió en la sal del oxalato en la manera normal.

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 486 (MH+).

Ejemplo 10 Oxalato de 4-(N-carboximetil-N-heptilamino)-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

El éster del Ejemplo (9) (60 mg) se hidrolizó en cloruro de hidrógeno 2 M a 100ºC. Después de evaporación hasta sequedad, el producto se trituró con éter. La sal obtenida se convirtió en la base libre, y luego en la sal del oxalato de la manera normal.

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 458 (MH+).

Ejemplo 11 Dioxalato de 4-(N-heptil-N-2-hidroxietilamino)-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

El éster del Ejemplo (9) (60 mg) se disolvió en tetrahidrofurano seco (2 ml) y se trató con hidruro de aluminio y litio (1 M en éter, 0,14 ml) a 0ºC durante 3 horas. La mezcla se trató con hidróxido de sodio, y sulfato de magnesio, se filtró y se evappró para dar la base libre (38 mg, 68%). Este se convirtió en la sal de dioxalato de la manera normal.

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 444 (MH+).

Ejemplo 12 Oxalato de 4-(N-aminocarbonilmetil-N-heptilamino)-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

4-Heptilamino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina (Example 6) (100 mg) se alquiló con 2-bromoacetamida (38 mg) en presencia de carbonato de potasio (105 mg) en dimetilformamida (5 ml). Después de retirar el disolvente, el producto crudo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) dio el compuesto del epígrafe (43 mg, 38%). Este se convirtió en la sal de dioxalato de manera normal.

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 457 (MH+).

Ejemplo 13 Tetrahidrocloruro de 4-(N-2-aminoetil-N-heptilamino)-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

4-Heptilamino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina (Ejemplo 6) (190 mg) se aciló con una mezcla de N-terc-butoxicarbonilglicina (87 mg), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (230 mg) y N-metilmorfolina (0,11 ml) en diclorometano seco (10 ml). La mezcla se vertió sobre agua y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua y solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y se evaporó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice (2-10% metanol/diclorometano) para dar una mezcla de productos N-acilados y N,O-diacilados (86 mg).

La mezcla acilada anterior (43 mg) se redujo con hidruro de aluminio y litio como en el Ejemplo (11). La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) dió un producto N-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil) (15 mg) que se calentó en cloruro de hidrógeno 5 M a100ºC. La evaporación hasta sequedad dió el compuesto del epígrafe (12 mg).

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 443 (MH+).

Ejemplo 14 4-(N-3-etoxicarbonilalil-N-heptilamino)-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)]etilpiperidina

4-Heptilamino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina (Ejemplo 6) (200 mg) se alquiló con 4-bromocrotonato de etilo (96 mg) en presencia de carbonato de potasio (210 mg) en dimetilformamida (10 ml). Después de retirar el disolvente, el producto crudo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) dió el compuesto del epígrafe (43 mg, 17%).

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 512 (MH+).

Ejemplo 15 Trihidrocloruro de 4-(N-3-carboxialil-N-heptilamino)-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

El éster del Ejemplo (14) (35 mg) se hidrolizó en cloruro de hidrógeno 5 M a 100ºC. La evaporación hasta sequedad dió el compuesto del epígrafe (60 mg).

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 484 (MH+).

Ejemplo 16 Dioxalato de 4-heptilamino-4-metoxicarbonil-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina (a) 4-Amino-1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-carboxilato de metilo

4-Amino-1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-carboxilato (5 g) en acetonitrilo (22 ml) y metanol (2 ml) se trató con di-isopropiletilamina (3,65 ml) y trimetilsilildiazometano (2 M en hexano, 13,9 ml). Después de agitar toda la noche y evaporación del disolvente, el producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice (0-50% acetato de etilo/petroleo) para dar un aceite amarillo (4 g, 76%).

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 259 (MH+).

(b) 1-Terc-Butoxicarbonil-4-heptilaminopiperidin-4-carboxilato de metilo

Una solución del aminoéster (16a) (3,77 g) en metanol (40 ml) se trató con heptaldehido (2,03 ml) y se agitó durante 2 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,43 g) y la mezcla se agitó durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó y se evaporó, para dar un aceite amarillo (4,34 g, 83%).

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 357 (MH+).

(c) 4-Heptilaminopiperidin-4-carboxilato de metilo

A una solución de terc-butoxicarbonilpiperidina (16b) (0,2 g) en diclorometano (1 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). Cuando la hidrólisis se completó la mezcla se extrajo con agua. El extracto acuoso se lavó con éter, se basificó con hidrógeno-carbonato de sodio y se saturó con cloruro de sodio, luego se extrajo con 5% de metanol/diclorometano. El extracto se secó y se evaporó para dar un aceite amarillo (90 mg, 63%).

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 257 (MH+).

(d) Compuesto del epígrafe

Una mezcla de la piperidina (16c) (0,5 g), oxirano del Ejemplo 1(a) (0,43 g) y perclorato de litio (0,28 g) en acetonitrilo (2 ml) se agitó durante 3 días a temperatura ambiente, luego se calentó a 50ºC durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó y se evaporó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo) para dar la base libre (0,35 g, 39%), que se convirtió en la sal del dioxalato de la manera normal.

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 458 (MH+).

Ejemplo 17 Tricloruro de 4-carboxi-4-heptilamino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

El éster del Ejemplo (16) (50 mg) se calentó a reflujo en cloruro de hidrógeno 2 M durante 18 horas. La evaporación hasta sequedad y trituración con acetato de etilo y éter dió el compuesto del epígrafe (51 mg).

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 444 (MH+).

Ejemplo 18 Dioxalato de 4-heptilamino-4-hidroximetil-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

9

El éster del Ejemplo (16) (60 mg) se redujo con hidruro de aluminio y litio como en el Ejemplo (11). La cromatografía sobre gel de sílice (0-20% metanol/diclorometano) dió el compuesto del epígrafe (31 mg).

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 430 (MH+).

^{1}H NMR (CDCl_{3}): ä 0,88 (3H, t, J=7), 1,28 (8H, m), 1,46 (2H, m). 1,68 (4H, m), 2,41-2,58 (5H, m), 2,73 (1H, quintuplete, J=5), 2,85 (2H, dd, J=12,3), 3,38 (2H, s), 3,93 (3H, s), 5,43 (1H, dd, J=13,3), 7,18 (1H, d, J=3), 7,37 (1H, dd,J=9,3), 7,63 (1H, d, J=4,5), 8,03 (1H, d, J=9), 8,77 (1H, d, J=4,5)

La base libre se convirtió en la sal de dioxalato en la manera normal, para dar un sólido blanco.

Ejemplo 19 4-Heptilamino-4-metoxicarbonil-1-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)aminocarbonilpiperidina

Una solción de amina (8d) (0,26 g) en cloroformo (7 ml) se trató con 4-dimetilaminopiridina (0,2 g) y 1,1'-carbonildiimidazol (0,44 g) y se agitó durante 18 horas. El disolvente se evaporó y se reemplazó por dimetilformamida (5 ml). La piperidina-éster del Ejemplo (16c) (0,46 g) se añadió y la mezcla se agitó durante 2 horas a 100ºC. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución acuosa de cloruro sódico, se secó y se evaporó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice (1:1 hexano/acetato de etilo) para dar la base libre (0,25 g, 34%).

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 458 (MH+).

Ejemplo 20 4-Heptilamino-4-hidroximetil-1-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)aminocarbonilpiperidina

10

El éster del Ejemplo (19) (0,1 g) se redujo con hidruro de aluminio y litio como en el Ejemplo 11. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución acuosa de cloruro sódico, se secó y se evaporó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice (0-1% de metanol/diclorometano) para dar el compuesto del epígrafe (50 mg, 53%) como un sólido blanco.

MS (ionización por electropulverización ve+) m/z 430 (MH+).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}): ä 0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,28 (8H, m), 1,47 (2H, m), 1,70 (4H, m), 2,51 (2H, t, J=7Hz), 3,45 (2H, s), 3,59 (2H, dm, J=13Hz), 3,73 (2H, dm, J=13Hz), 4,05 (3H, s), 7,13 (1H, d, J=9Hz), 8,20 (1H, d, J=9Hz), 8,31 (1H, d, J=5Hz), 8,64 (1H, d, J=5Hz), 9,08 (1H, s).

Actividad biológica

Se determinó la CMI (mg/ml) de los compuestos ensayados contra varios organismos: S. aureus Oxford, S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, S. pneumoniae N1387, S. pneumoniae ERY 2.

El Ejemplo 4 tiene una CMI menor o igual a 1 mg/ml contra una o más del intervalo anterior de bacterias gram positiva y gram negativa.

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I) o uno de sus N-óxido, sal o éster farmacéuticamente aceptable:

11

en la que:

Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son CR^{1a}; o

uno de Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} es N, y el resto es CR^{1a};

R^{1} y R^{1a} son independientemente hidrógeno; hidroxi; alcoxi C_{1-6}opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-6}, amino, piperidilo, guanidinio o amidinio opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-6}, acilo o alquilsulfonilo C_{1-6}, CONH_{2}, hidroxi, tiol, alquiltio C_{1-6}, heterocicliltio, heterocicliloxi, ariltio, ariloxi, aciltio, aciloxi o alquilsulfoniloxi C_{1-6}; alquilo C_{1-6} sustituido con alcoxi C_{1-6}; halógeno; alquilo C_{1-6}; alquiltio C_{1-6}; nitro; azido; acilo; aciloxi; alquilsulfonilo C_{1-6}; alquilsulfóxido C_{1-6}; arilsulfonilo; arilsulfóxido o un grupo amino, piperidilo, guanidinio o amidinio opcionalmente N-sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-6}, acilo o alquilsulfonilo C_{1-6}; y adicionalmente cuando Z^{5} es CR^{1a}, R^{1a} puede ser alquil(C_{1-4})-CO_{2}H o alquil(C_{1-4})-CONH_{2} en el que alquilo C_{1-4}está sustituido con R^{12}; alquilo C_{1-4} sustituido con ciano, amino o guanidinio; aminocarbonilo opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo C_{2-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alqueniloxicarbonilo C_{2-6}, alquenilcarbonilo C_{2-6}, o CH(R^{13})CO_{2}H o CH(R^{13})CONH_{2} opcionalmente más sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}; hidroxialquilo C_{1-6}; carboxi; ciano o alcoxicarbonilo C_{1-6}; en el que R^{13} es una cadena lateral con \alpha-aminoácido natural o su enantiómero; siempre que cuando Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}, Z^{4} y Z^{5} son CR^{1a}, luego R^{1} no es hidrógeno;

R^{2} es hidrógeno, o alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4} opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos elegidos entre:

amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-4}; carboxi; alcoxicarbonilo C_{1-4}; alquilcarbonilo C_{1-4}; alqueniloxicarbonilo C_{2-4}; alquenilcarbonilo; aminocarbonilo C_{2-4}en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, aminocarbonilalquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquilsulfonilo C_{1-4}, trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo C_{2-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, alqueniloxicarbonilo C_{2-4}o alquenilcarbonilo C_{2-4}; ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona-4-ilo; 2,4-tiazolidindiona-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; tiol; halógeno; alquiltio C_{1-4}; trifluorometilo; azido; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alcoxicarbonilo C_{1-4}, alquilcarbonilo C_{1-4}, alqueniloxicarbonilo C_{2-4}, alquenilcarbonilo C_{2-4}; oxo; alquilsulfonilo C_{1-4}; alquenilsulfonilo C_{2-4}; o aminosulfonilo C_{1-4} en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-4};

R^{3} es hidrógeno; o

R^{3} está en la posición 2, 3 ó 4 y es:

carboxi; alcoxicarbonilo C_{1-6}; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminocarbonilalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alqueniloxicarbonilo C_{2-6} o alquenilcarbonilo C_{2-6} y opcionalmente más sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}; ciano; tetrazolilo; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido con R^{10}; 3-hidroxi-3-ciclobuten-1,2-diona-4-ilo; 2,4-tiazolidindiona-5-ilo; tetrazol-5-ilaminocarbonilo; 1,2,4-triazol-5-ilo opcionalmente sustituido con R^{10}; o 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, o etenilo sustituido, con cualquiera de los sustituyentes enumerados anteriormente para R^{3} y hasta 3 grupos R^{12} elegidos independientemente entre:

tiol; halógeno; alquiltio C_{1-6}; trifluorometilo; azido; alcoxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alqueniloxicarbonilo C_{2-6}; alquenilcarbonilo C_{2-6}; hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alqueniloxicarbonilo C_{2-6}, alquenilcarbonilo C_{2-6} o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquilcarbonilo C_{1-6} o alquenilcarbonilo C_{2-6}; amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alqueniloxicarbonilo C_{2-6}, alquenilcarbonilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquenilsulfonilo C_{2-6} o aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alqueniloxicarbonilo C_{2-6} o alquenilcarbonilo C_{2-6} y opcionalmente más sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, o alquenilo C_{2-6}; oxo; alquilsulfonilo C_{1-6}; alquenilsulfonilo C_{2-6}; o aminosulfonilo C_{1-6} en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6};

además cuando R^{3} está disustituido con un sustituyente que contiene hidroxi o amino y un sustituyente que contiene carboxi estos pueden formar juntos un éster cíclico o unión amida, respectivamente; o

cuando R^{3} está en la posición 3 ó 4 puede formar con R^{2} o R^{4} un grupo alquileno C_{3-5}opcionalmente sustituido con un grupo R^{5} elegido entre:

alquilo C_{1-12}; hidroxialquilo C_{1-12}; alcoxi(C_{1-12})-alquilo C_{1-12}; alcanoiloxi(C_{1-12})-alquilo C_{1-12}; cicloalquilo C_{3-6}; hidroxicicloalquilo C_{3-6}; alcoxi(C_{1-12})-cicloalquilo C_{3-6}; alcanoiloxi(C_{1-12})-cicloalquilo C_{3-6}; cicloalquil(C_{3-6})-alquilo C_{1-12}; hidroxi-, alcoxi(C_{1-12})- o alcanoiloxi(C_{1-12})-cicloalquil (C_{3-6})-alquilo C_{1-12}; ciano; cianoalquilo C_{1-12}; alquenilo C_{2-12}; alquinilo C_{2-12}; tetrahidrofurilo; mono- o di-alquilamino(C_{1-12})-alquilo C_{1-12}; acilamino-alquilo C_{1-12}; alquil(C_{1-12})- o acilaminocarbonilalquilo C_{1-12}; mono- o di-alquilamino(C_{1-12})(hidroxi)-alquilo C_{1-12}; fenil-alquilo C_{1-12}, fenoxialquilo C_{1-12} o fenil(hidroxi)-alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituidos; difenilalquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido; fenilalquenilo C_{2-12} opcionalmente sustituido; benzoilo o benzoilalquilo C_{1-12} opcionalmente sustituidos; heteroarilo o heteroarilalquilo C_{1-12} opcionalmente sustituidos; y heteroaroilo o heteroaroilalquilo C_{1-12} opcionalmente sustituidos;

R^{4} forma un grupo con R^{3} como se ha definido anteriormente, o es un grupo -CH_{2}-R^{5} donde R^{5} es como se ha definido anteriormente:

n es 0, 1 ó 2;

A es NR^{11} o CR^{6}R^{7} y B es NR^{11}, O, SO_{2} o CR^{8}R^{9} en el que:

cada R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se elige independientemente entre: hidrógeno; alquiltio C_{1-6}; halo; trifluorometilo; azido; alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alcoxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alqueniloxicarbonilo C_{2-6}; alquenilcarbonilo C_{2-6}; hidroxi, amino o aminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyentes correspondientes como R^{12} en R^{3}; alquilsulfonilo C_{1-6}; alquenilsulfonilo C_{2-6}; o aminosulfonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{1-6};

o R^{6} y R^{8} representan juntos un enlace y R^{7} y R^{9} son tal como se han definido anteriormente;

o R^{6} y R^{7} o R^{8} y R^{9} juntos representan oxo;

siempre que:

cuando A es NR^{11}, B no es NR^{11}, O o SO_{2};

cuando A es CO, B no es CO, O o SO_{2};

cuando n es 0 y A es NR^{11}, CR^{8}R^{9} puede ser solamente CO;

cuando A es CR^{6}R^{7} y B es SO_{2}, n es 0;

cuando n es 0, B no es NR^{11} o O; y

cuando A-B es CR^{7}=CR^{9}, n es 1 ó 2;

R^{10} se elige entre alquilo C_{1-4}; alquenilo C_{2-4} y arilo cualquiera de ellos pudiendo estar opcionalmente sustituido con un grupo R^{12} tal como se ha definido anteriormente; carboxi; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, trifluorometilsulfonilo, alquenilsulfonilo C_{2-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alqueniloxicarbonilo C_{2-6} o alquenilcarbonilo C_{2-6} y opcionalmente más sustituido con alquilo C_{1-6}o alquenilo C_{2-6}; alquilsulfonilo C_{1-6}; trifluorometilsulfonilo; alquenilsulfonilo C_{2-6}; alcoxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; alqueniloxicarbonilo C_{2-6}; y alquenilcarbonilo C_{2-6};

R^{11} es hidrógeno; trifluorometilo, alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{2-6}; alcoxicarbonilo C_{1-6}; alquilcarbonilo C_{1-6}; aminocarbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, alqueniloxicarbonilo C_{2-6}, alquenilcarbonilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6} y opcionalmente más sustituido con alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}; en el que

grupos opcionalmente sustituidos fenilo, benzoilo, heteroarilo and heteroaroilo están opcionalmente sustituido con hasta cinco grupos elegidos entre grupos halógeno, mercapto, alquilo C_{1-6}, fenilo, alcoxi C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, mercaptoalquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, hidroxi, amino, nitro, carboxi, alquilcarboniloxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, formilo, y alquilcarbonilo C_{1-6}.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

(a) Z^{1} es N, y Z^{2}-Z^{5} son CH,

(b) Z^{1}-Z^{5} son cada uno CH, o

(c) Z^{5} es N, y Z^{1}-Z^{4} son CH.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} y R^{1a} son independientemente metoxi, aminoalquiloxi C_{3-5}, guanidinalquiloxi C_{3-5}, piperidilalquiloxi C_{3-5}, nitro o fluoro.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que R^{3} es hidrógeno; aminocarbonilo opcionalmente sustituido; alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; carboxialquilo C_{1-4}; aminocarbonilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido; cianoalquilo C_{1-4}; 2-oxo-oxazolidinilo opcionalmente sustituido o 2-oxo-oxazolidinilalquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que R^{3} está en la posición 3 y los sustituyentes en la posición 3 y 4 del anillo de piperidina ring son cis.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que A es NH y B es CO, o A es CHOH y B es CH_{2}.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que R^{11} es hidrógeno.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las precedentes reivindicaciones, en el que R^{4} es alquilo C_{5-14}, fenilalquilo C_{3-4} opcionalmente sustituido o fenil-alquenilo C_{3-4} opcionalmente sustituido.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación1 elegido entre:

cis-3-(R/S)-Etoxicarbonil-4-(S/R)-heptilamino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

cis-4-(S/R)-Heptilamino-3-(R/S)-hidroximetil-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

cis-3-(R/S)-Carboxi-4-(S/R)-heptilamino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

cis-3-(R/S)-Aminocarbonil-4-(S/R)-heptilamino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

4-Hexilamino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

4-Heptilamino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

4-Heptilamino-1-[2-(S)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

4-Heptilamino-1-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)aminocarbonilpiperidina

4-(N-Etoxicarbonilmetil-N-heptilamino)-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

4-(N-Carboximetil-N-heptilamino)-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-yl)]etilpiperidina

4-(N-Heptil-N-2-hidroxietilamino)-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

4-(N-Aminocarbonilmetil-N-heptilamino)-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

4-(N-2-Aminoetil-N-heptilamino)-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

4-(N-3-Etoxicarbonilalil-N-heptilamino)-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

4-(N-3-Carboxialil-N-heptilamino)-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

4-Heptilamino-4-metoxicarbonil-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

4-Carboxi-4-heptilamino-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

4-Heptilamino-4-hidroximetil-1-[2-(R)-hidroxi-2-(6-metoxiquinolin-4-il)]etilpiperidina

4-Heptilamino-4-metoxicarbonil-1-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)aminocarbonil-piperidina

4-Heptilamino-4-hidroximetil-1-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)aminocarbonil-piperidina

o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), como se ha definido en la reivindicación 1, o uno de sus N-óxido, sales o éster aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. El uso de un compuesto de fórmula (I), como se ha definido en la reivindicación 1, o uno de sus N-óxido, sales o éster aceptable, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.