CH630390A5 - Verfahren zur herstellung neuer 1,4-dihydropyridin-zuckerderivate. - Google Patents
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Description
35 Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,4-Dihydropyridin-Zuckerderivate, die als Arzneimittel, insbesondere als kreislaufbeeinflussende Mittel, verwendet werden können.
Es ist bereits bekannt geworden, dass man 2,6- Dimethyl-4-40 phenyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diäthylester erhält, wenn man Benzaldehyd mit ß-Amino-crotonsäureäthyl-ester und Acetessigsäureäthylester umsetzt (Literaturstelle: Fox, Lewis, Wenner, J. Org. Chem. 16,1259 (1951)
Weiterhin ist bekannt, dass bestimmte 1,4-Dihydropyridine 45 interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen (F. Bossert, W. Vater, Die Naturwissenschaften 58,578 (1971).
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer 1,4-Dihydro-pyridin-Zucker-Derivate der Formel
50
R Q
Ri
•/ir
•C-R.
55
R4
R,
(I)
in welcher
R für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche 60 oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Nitro, Cyano, Azido, Carbalkoxy, Carbonamido, Carboxy, Sulfonamido oder SOm-Alkyl (m=0 bis 2) enthält,
65 oder für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imid-azolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl, Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest steht, wobei die ge-
3
630 390
nannten Heterocyclen gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Carbalkoxy, Carbonamido, Carboxy, Sulfonamido oder SOra-Alkyl (m=0 bis 2) enthalten,
(O)m
R[ für die Reste -C-R6, -C-OR6, -S-R6 (m=0,1 oder 2) II II O O oder -C-O-R5 steht, wobei II
O
Rf, einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, oder in dem ein Wasserstoff atom durch eine Hydroxygruppe oder durch eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Amino, Alkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenoxy- oder Phenyl-gruppe oder durch eine a-, ß oder y-Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe gegebenenfalls entweder Wasserstoff und einen Substituenten oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl und Aralkyl trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7 gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff oder Schwefelatom enthalten kann,
oder für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Alkylamino oder Nitro enthält,
R2 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, einen Aiylrest oder einen Aralkylrest stehen,
R3 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch ein oder zwei Sauerstoffatome in der Alkylkette unterbrochen ist, oder für einen Aryl- oder Aralkylrest steht, und
R5 für einen Zuckerrest oder einen mit Schutzgruppen versehenen Zuckerrest oder für die Gruppe -O-X-Z steht, in welcher
Z ein Zuckerrest oder ein mit Schutzgruppen versehener
Zuckerrest ist und X für eine Alkylenkette aus 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome unterbrochen ist, steht, und in welcher gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch niedere Alkylreste oder dop-5 pelt gebundene Sauerstoffatome ersetzt sind.
Die neuen 1,4-Dihydropyridin-Zuckerderivate der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man Enaminover-bindungen der Formel II
10 R2 C=CH-R1 I
R3-NH mit Aldehyden der Formel III
II
15
20
H
I
R-C = 0
und ß-Carbonylverbindungen der Formel IV
III
25
o
R,-C-CH,-C-R<
IV
O
wobei R, Rj, R2, R3 und R4 und R5 die oben gegebene Bedeu-30 tung haben, in Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt. Gegebenenfalls werden anschliessend Schutzgruppen der Zuckerreste abgespaltet.
Die neuen, erfindungsgemäss erhaltenen 1,4-Dihydropyri-din-Derivate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Aufgrund ihrer kreislaufbeeinflussenden Wirkung können sie als antihypertensive Mittel, als Vasodilatatoren sowie als Co-ronartherapeutika Verwendung finden und sind somit als Bereicherung der Pharmazie anzusehen.
Je nach der Art der verwendeten Ausgangsstoffe kann die Synthese der neuen Verbindungen durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden, wobei 2-(l,4-Dihydro-5-methoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-4-o-nitrophenyl-3-pyridylcarbonyloxy)-äthyl-ß-D-glucopyranosid als Beispiel gewählt sei.
35
40
HjCOOCv
H,C
H3C00C H,C
CH, OCOCH-j
C00-CH, -CH, 0C0CH
3 "2 H,0
OCOCH-j
0C0CH-,
0—CCH* 0C0CH3 NaOCHj /MeOH C00-CH., -CHZ -O-', )-0C0CH„
/-uuuun-r —
>—C 5 -4 CH.COOCH,
----- ^-OCOCH 3 3
0C0CH-,
HjCOOC-H, er wu2 0—<r"
coo-ck2 -ch2 -o-( Voh
OH OH
CH, 0H
630 390
4
Die Ausgangsstoffe sind durch die Formeln II, III und IV Kette unterbrochen ist, oder in dem ein Wasserstoffatom durch allgemein definiert. eine Hydroxygruppe, oder durch eine gegebenenfalls durch Hain diesen Formeln steht logen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Amino, Mono- und R vorzugsweise für einen Phenyl- oder Naphthylrest, insbe- Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkyl-sondere für einen Phenylrest, der 1 oder 2 gleiche oder verschie- 5 gruppen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis dene Substituenten tragen kann, wobei als Substituenten vor- 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro substituierte zugsweise Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 Phenoxy- oder Phenylgruppe, oder durch eine a-, ß- oder bis 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 y-Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert sein bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 6 kann, wobei diese Aminogruppe gegebenenfalls entweder Was-Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, 10 serstoff und einen Substituenten oder zwei gleiche oder ver-Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlen- schiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit bis zu 4 Stoffatomen, Alkenoxy und Alkinoxy mit 2 bis 6, insbesondere Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff-3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen wie Fluor, Chlor, Brom atomen, Phenyl und Aralkyl, insbesondere Benzyl, trägt und oder Jod, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoff -Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Mo- 15 atom einen 5 bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Hete-no- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 roatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann,
oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Carbalkoxy mit vor- oder einen Arylrest darstellt, insbesondere einen Phenyl-
zugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, rest, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Sub-
Carbonamido, Carboxy, Sulfonamido oder SOm-Alkyl, worin m stituenten tragen kann, wobei als Substituenten geradkettiges
0 oder 2 bedeutet und Alkyl vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 20 oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy
1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, aufgeführt seien, mit 1 bis 2 Kohlenstoff atomen, Halogen wie Fluor, Chlor oder oder für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imid- Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono-azolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, und Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Al-
Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl, Isochinolyl-, Indolyl-, Benz- kylgruppe oder Nitro genannt seien,
imidazolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest. Die genannten He- 25 R2 und R4 stehen vorzugsweise für Wasserstoff, einen ge-
terocyclen können 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituen- radkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4, insbesonde-
ten tragen, wobei als Substituenten vorzugsweise Phenyl, gerad- re 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aral-
kettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 kylrest, insbesondere einen Benzylrest,
Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, R3 steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder für
Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbeson- 30 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8
dere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkenoxy und AI- wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in kinoxy mit 2 bis 6, insbesondere 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, der Alkylkette unterbrochen ist, oder für einen Phenylrest oder
Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbesondere Fluor, für einen Aralkylrest, insbesondere für einen Benzylrest,
Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Azido, Hydro- 35 R3 steht vorzugsweise für einen Hexose-, Pentose- oder Di-
xy, Amino, Mono- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, saccharidrest die gegebenenfalls durch Acyl-, Alkyl-, Acetal-
insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Car- oder Ketalschutzgruppen derivatisiert sind balkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 oder für die Gruppe -O-X-Z, in welcher Z vorzugsweise
Kohlenstoffatomen, Carbonamido, Carboxy, Sulfonamido oder ein Hexose-, Pentose- oder Disaccharidrest oder ein entspre-
SOm-Alkyl, worin m 0 oder 2 bedeutet und Alkyl vorzugsweise 40 chender durch Acyl-, Alkyl-, Acetal- oder Ketalschutzgruppen
1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, aufge- derivatisierter Zuckerrest ist und führt seien. X vorzugsweise für eine kurze lineare oder verzweigte, gesättigte Kohlenstoffkette, insbesondere für die Gruppe
R1 steht vorzugsweise für die Reste —C—R6, -C-OR6, -CH2-CH2— steht.
II II 45 Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der For-
O O mei IV sind bisher nicht bekannt, können aber nach literaturbe-
-S(0)m-R6 (m=0,1 oder 2) oder für -C-OR5, wobei kannten Verfahren zur Darstellung von ß-Ketosäureestern
II hergestellt werden (Vgl. z.B. Houben-Weyl, Methoden der or-
O ganischen Chemie VII/4,230 ff (1968).
50 Zur Verdeutlichung seien die Umsetzung geeigneter Zuk-
R6 einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesät- kerderivate mit Diketen, die Spaltung von Acylacetessigestern tigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und -malonestern und die Esterkondensation als Herstellungs-
darstellt, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der verfahren beispielhaft genannt:
H3C
JC3
,0
HO-Rs
Hs C-C0-CHs-C00R,
+ H£0
R*-(J-ÇH-COORj & Ri -C0-CH2 -COOR5 + CHsC00H
0 Ç0 CHS
5
630 390
H ®
R^-C-ÇH-COORj {► R^-CO-CHa-COORs + CQz + CKg=C^|]3
0 C00(CHs)3 v 3
IV -f~0-<x(_)) + H, C-C-OR, 6« -CO-CH-, -COORs + HO
Ist R4 in den Verbindungen der Formel IV Methyl, so wird rivate mit Diketen besonders bevorzugt. Dies sei an zwei kon-als Darstellungsverfahren die Umsetzung geeigneter Zuckerde- kreten Beispielen aufgeführt:
(1)
+ hoh2c-ch?-o-\ )-ococh3
0_^ CH2 OCOCHj
H,r" ococh3 ococh3
Diketen
(2)
CHg OCOCHj chs -c-ch, -c-o-ch2 -ch2 -o-\ Vococh,
S «
|c- ^
Al
H3C 0 ^JH?—o ^
Diketen \ Xp^s r\ ^ nxr
0^ ch3
H.
HSC
CHj -Cf-CI 0
Die Reaktion mit Diketen wird bevorzugt ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 80 und 140 °C und Normaldruck durchgeführt.
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Enaminoverbin-dungen der Formel II sind bereits literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. A.C. Cope, J. Amer. ehem. Soc. 67,1017 (1945); N. Guruswa-ny et al., Indian, J. Chem. 1J_, 882 (1973)).
Als Beispiele seien genannt:
4-Amino-3-penten-2-on,
3-Amino-l ,3-diphenyl-acrolein, ß-Aminocrotonsäurecyclobutylester, ß-Aminocrotonsäurecyclopentylester, ß-Aminocrotonsäurecyclohexylester, ß-Aminocrotonsäurecyclopropylmethylester, ß-Aminocrotonsäurecyclohexenylester, ß-Aminocrotonsäurephenylester,
ß-Aminocrotonsäureallylester, ß-Aminocrotonsäuremethallylester, ß-Aminocrotonsäurebutenylester, ß-Aminocrotonsäurepropargylester, ß-Aminocrotonsäurebutinylester, ß-Aminocrotonsäure-(2-methoxyäthyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(2-propoxyäthyl)-ester,
45 ß-Aminocrotonsäure-(2-butoxyäthyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(2-hydroxyäthyl)-ester, ß-Aminocrotonsäurebenzylester, ß-Aminocrotonsäure-(2-phenyläthyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(2-phenoxyäthyl)-ester, so ß-Aminocrotonsäure-(4-chlorbenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(4-methylbenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(4-methoxybenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(4-nitrobenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(4-cyanobenzyl)-ester, 55 ß-Aminocrotonsäure-(4-dimethylaminobenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(3,4-dichlorbenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(2,4-dichlorbenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(3-chlor-4-trifluormethylbenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(4-chlor-3-trifluormethylbenzyl)-ester, 60 ß-Aminocrotonsäure-(pyridyl-2-methyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl-ester,
ß-Amino-ß-phenylacrylsäurebenzylester, ß-Amino-ß-benzylacrylsäureallylester. 65 2-Amino-l-methylsulfonyl-propen-l-, 2-Amino-l-methyl-sulfonylbuten-1, a-Amino-ß-methylsuIfonylstyrol, 2-Amino-1-äthylsulfonyl-buten-l, 2-Amino-l -isobutylsulfonyl-propen-1,2-Amino-l-cyclopentylsulfonyl-propen-l, 2-Amino-l-(2-
630 390 6
methoxyäthylsulfonyl)-propen-l, 2-Amino-l -(2-propoxyäthyl- ste lassen sich nach an sich bekannten Verfahren entfernen.
sulfonyl)-propen-l, 2-Amino-l-(benzyIsulfonyl)-propen-l, Beispielsweise werden Acylschutzgruppen vorzugsweise durch
2-Amino-l-(2-phenoxyäthylsulfonyl)-propen-l, 2-Amino-l- Umesterung unter basischen Bedingungen (z.B. mitkatalyti-
(2-dimethylaminoäthylsuIfonyl)-propen-l, 2-Amino-l-(2-N- sehen Mengen NaOCH3 in Methanol; Zemplen-Methode) bei benzyl-N-methylaminoäthylsulfonyl)-propen-l, 2-Methylami- 5 Raumtemperatur entfernt, Acetal- oder Ketalschutzgruppen no-1 -methylsulfonyl-propen-1,2-Methylamino-1 -äthylsulfo- durch Hydrolyse in Wasser/'Alkohol- oder Wasser/Dioxangemi-
nyl-propen-1,2-Äthylamino-l -benzylsulfonyl-propen-1, sehen unter sauren Bedingungen bei Temperaturen zwischen
2-Amino-l-phenylsulfonylpropen-1,2-Amino-l-(4-chlorphe- 60° und 100 °C.
nylsulfonyl)-propen-l, 2-Amino-l-(4-methylphenylsulfonyl)- (Vgl. z.B. Whistler, Wolfram, Methoden in Carbohydrate propen-1,2-Amino-1 -(4-methoxyphenylsulfonyl)-propen-1. 10 Chemistry II, S. 215 ff u. S. 318 ff).
2-Amino-l-(4-trifluormethylphenylsulfonyl)-propen-l, 2-Ami- Eine Reinigung der rohen Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise no-l-(4- nitrophenylsulfonyl)-propen-l, 2-Amino-l-(4-tri- mit Hilfe chromatographischer Methoden. Im Falle der Verbin-
fluormethoxyphenylsulfonyl)-propen-l, 2-Amino-l-(3,4-di- düngen der Formel I mit ungeschützten Zuckerresten wird eine chlorphenylsulfonyl)-propen-1,2-Amino-1 -(4-chlor-3-trifluor- Säulenchromatographie an Cellulosepulver oder an Kieselgel methylphenylsulfonyl)-propen-l. 15 bevorzugt. Als Fliessmittel werden Butanol bzw. Butanol/Was-
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der Formel sergemische oder Chloroform/Äthanolgemische bevorzugt
III sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden werden.
hergestellt werden (vgl. z.B. E. Mosettig, Org. Reactions VIII,
218 ff (1954)). Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können
Als Beispiele seien genannt: 20 in stereoisomeren Formen auftreten. Es können also sowohl
Benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Phenylbenzaldehyd, a- oder Diastereomerengemische als auch einheitliche Stereoisomere
ß-Naphthylaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylbenzaldehyd, 2- oder hergestellt werden.
4-n-Butylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Isopropylbenzaldehyd, 2- Von besonderem Interesse sind 1,4-Dihydropyridine der oder 4-Cyclopropylbenzaldehyd, 2-Vinylbenzaldehyd, 2-Äthi- Formel I, in welcher nylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methoxybenzaldehyd, 2-Cyclo- 25 R für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls ein oder propylmethyloxybenzaldehyd, 2-Propargyloxybenzaldehyd, zwei Substituenten aus der Gruppe Nitro, Halogen, Trifluorme-
2-Allyloxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Chlor/Brom/Fluorbenz- thyl oder Cyano trägt,
aldehyd, 2-, 3- oder 4-Trifluormethylbenzaldehyd, 2-, 3- oder oder für einen Pyridyl-, Chinolyl-, oder Isochinolylrest
4-Trifluormethoxybenzaldehyd, 4-Hydroxybenzaldehyd, 2-, 3- steht, wobei der Pyridylrest gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis oder 4-Nitrobenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Cyanobenzaldehyd, 30 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere durch Methyl substituiert
3-Azidobenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Dimethylamiriobenzalde- ist,
hyd, 3-Carbäthoxybenzaldehyd, 3- oder 4-Carbamoylbenzalde- R: für die Gruppen -C-R6, -C-OR6 und -S(0)m-R6
hyd, 2-, 3-oder 4-Methylmercaptobenzaldehyd, 2-, 3-oder (m=0, II II
4-MethylsulfinylbenzaIdehyd, 2-, 3- oder 4-Methylsulfonyl- O O benzaldehyd, 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Di- 35 oder 2) steht, wobei chlorbenzaldehyd, 2,4-Dimethylbenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Di- R6 einen Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder einen Alkoxyal-
nitrobenzaldehyd, 2-Chlor-6-nitrobenzaldehyd, 4-Chlor-2-ni- kylrest mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder trobenzaldehyd, 2-Nitro-4-methoxybenzaIdehyd, 2-Nitro-4-cy- wobei R6 für Benzyl, Phenäthyl, Phenoxyäthyl, oder für einen anobenzaldehyd, 2-Chlor-4-cyanobenzaldehyd, 4-Cyano-2-me- ß-Aminoäthylrest steht, der am Stickstoff eine Methyl- und thylbenzaldehyd, 3-Methyl-4-trifluormethylbenzaldehyd, 40 eine Benzylgruppe trägt,
3-Chlor-4-trifluormethylbenzaldehyd, 4-Chlor-3-sulfamoyl- R2 und R4 gleich oder verschieden und für Wasserstoff, Albenzaldehyd. Thiophen-2-aldehyd, Furan-2-aldehyd, Pyrrol-2- kyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Benzyl stehen,
aldehyd, Pyrazol-4-aldehyd, Imidazol-2-aldehyd, Oxazol-2-al- R3 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dehyd, Isoxazol-3-aldehyd, Thiazol-2-aldehyd, Pyridin-2-alde- oder Benzyl steht und hyd, Pyridin-3-aldehyd, Pyridin-4-aldehyd, 4-Methyl-pyridin- 45 R5 für einen D-Glucose-, D-Fructose-, D-Mannose-, D-Ga-
2-aldehyd, 6-Methylpyridin-2-aldehyd, Pyridazin-4-aldehyd, lactose-, D-Ribose-, 2-Desoxy-D-ribose-, D-Xylose, D- und
Pyrimidin-4-aldehyd, Pyrazin-2-aldehyd, Chinolin-4-aldehyd, L-Arabinose-, Maltose-, Lactose-, Saccharose-, Isomaltose-,
Isochinolin-l-aldehyd, Indol-3-aldehyd, Benzimidazol-2-alde- und Cellobioserest steht, der entweder direkt oder über eine hyd, Chinazolin-2-aldehyd, Chinoxalin-2-aldehyd. kurze Brücke -O-X-, wobei X für eine Alkylenkette aus 2 bis 4
Zur Herstellung der neuen Verbindungen nach dem erfin- 50 Kohlenstoffatomen steht, an die Carbonylgruppe des 1,4-Dihy-
dungsgemässen Verfahren werden als Verdünnungsmittel Was- dropyridinrestes gebunden ist, wobei die Bindung zum Zucker ser oder inerte organische Lösungsmittel eingesetzt. Hierzu ge- über alle Hydroxylgruppen der Zuckereinheit erfolgen kann hören vorzugsweise Alkohole wie Äthanol, Methanol, Isopro- und sowohl eine Esterbindung als auch eine glykosidische Bin-
panol, Äther wie Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Gly- dung sein kann.
kolmonomethyläther, Glykoldimethyläther oder Eisessig, Di- 55 Zusätzlich zu den unten angeführten Herstellungsbeispielen methylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und seien folgende neue Wirkstoffe genannt:
Hexamethylphosphorsäuretriamid. 2-(l,4-Dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-m-nitro-
Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Be- phenyl-3-pyridylcarbonyloxy)-äthyl-ß-glucopyranosid reich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 2-[l ,4-Dihydro-5-(l-propen-2-yl)oxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-
20 °C und 150 °C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des 60 o-cyanophenyI-3-pyridyIcarbonyloxy]-äthyl-ß-D-glucopyra-
jeweiligen Lösungsmittels. nosid
Die Umsetzung kann bei Normaldruck aber auch bei erhöh- 2-(l,4-Dihydro-5-phenylsulfonyl-2,6-dimethyl-4-o-nitrophe-
tem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man nyl-3-pyridylcarbonyloxy)-äthyl-ß-D-glucopyranosid unter Normaldruck. 2-(l,4-Dihydro-5-äthylsulfonyl-2,6-dimethyl-4-o-nitrophenyI-
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens 65 3-pyridylcarbonyloxy)-äthyl-ß-D-glucopyranosid werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe im allgemeinen in 2-[l ,4-Dihydro-5-äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4~(pyridyl-2)-
etwa äquimolaren Mengen eingesetzt. 3-pyridy!carbonyloxy]-äthyl-ß-glucopyranosid
Gegebenenfalls, vorhandene Schutzgruppen der Zuckerre- 2-[l,4-Dihydro-5-(2-propyl)-oxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-o-
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nitrophenyI-3-pyridylcarbonyloxy]-äthyI-ß-D-galactopyrano-sid
2-( 1,4-Dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-m-nitro-phenyI-3-pyridyIcarbonyloxy)-äthyl-ß-D-xylopyranosid 2-(l,4-Dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-o-nitro-phenyI-3-pyridylcarbonyloxy)-äthyl-ß-D-ribofuranosid
2-( 1,4-Dihydro-5 -methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-o-nitro-phenyl-3-pyridylcarbonyloxy)-äthyl-[0-a-D-g!ucopyranosyl-( 1 —»4)]-ß-D-glucopyranosid
3-0-(l,4-Dihydro-5-äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-o-nitro-phenyl-3-pyridylcarbonyl)-D-glucose
3-0-(l,4-Dihydro-5-cyclopentyloxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-o-nitrophenyI-3-pyridyIcarbonyl)-D-glucose 6-0-(l,4-Dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-m-ni-trophenyl-3-pyridylcarbonyl)-D-glucose 6-Ô-(l,4-Dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-o-nitro-phenyl-3-pyridylcarbonyI)-D-glucose 6-0-(l,4-Dihydro-5-cyclopentyloxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-o-nitrophenyl-3-pyridylcarbonyl)-D-gIucose
2-0-(l,4-Dihydro-5-äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-m-nitro-phenyl-3-pyridylcarbonyl)-D-glucose
4-0-(l,4-Dihydro-5-cyclopentyloxycarbonyl-2,6-dimethyI-4-o-nitrophenyI-3-pyridylcarbonyI)-D-gIucose 6-0-(l,4-Dihydro-5-äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-m-nitro-phenyl-3-pyridylcarbonyI)D-galactose
3-0-[l,4-Dihydro-5-(2-propyl)-oxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-o-nitrophenyI-3-pyridylcarbonyI]-D-fructose
1 -0-(l ,4-Dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-m-ni-trophenyl-3-pyridylcarbonyl)-D-fructose.
Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.
Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden:
1 ) Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zugabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefässe.
Diese Wirkung auf die Coronargefässe wird durch einen gleichzeitigen nitritähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt.
Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
2) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so dass eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwir-kung resultiert.
3) Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefässe wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäss-spasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefässsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefässgebieten (wie z.B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.
4) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normoto-nen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytisehe Wirkung, die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen eignen sich aufgrund dieser Eigenschaften besonders zur Prophylaxe und Therapie der akuten und chronischen ischämischen Herzkrankheit im weitesten Sinne, zur Therapie des Hochdrucks sowie zur Behandlung von cerebralen und peripheren Durchblutungsstörungen.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter,
nichttoxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in 5 Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgier-10 mittein und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
15 Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuss-/Se-samöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle, (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, 20 Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fett-al-kohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergier-25 mittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation kann in üblicher Weise erfolgen, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intra-30 venös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphos-phat zusammen mit verschiedenen Zuschlagsstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthal-35 ten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe ausser mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen 40 Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat sich als vorteilhaft erwiesen, bei intrave-45 nöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 15 mg/kg vorzugsweise etwa 0,05 bis 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,05 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Appli-55 kationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest-60 menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspiel-65 räum vorgesehen. Sinngemäss gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
Herstellungsbeispiele
630 390
8
Beispiel 1
a) 2-[l ,4-Dihydro-5-(2-propyl)-oxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-m-nitro-phenyI-3-pyridylcarbonyloxy]-äthyl-ß-D-glucopy-ranosid d) 2-(l,4-Dihydro-5-n-butyloxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-m-nitrophenyl-3-pyridylcarbonyloxy)-äthyI-ß-D-glucopyrano-sid
CH,
J\
Hj C.
CH -0-C
HSC
N02
,0~<
C00-CH2 -ch2 -O-Y VOH
CHi OH^OH
CHoOH
HSC-(CH2)J-0-C
10
C-0-CH2 -CH2
H,C
0_^CH20H
-0-T VOH
OH OH
2.4 g (5 m Mol) (2-Acetonylcarbonyloxyäthyl)-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosid, 0,75 g (5 m Mol) m-Nitrobenz-aldehyd und 0,72 g (5 m Mol) ß-Aminocrotonsäureisopropyl-ester werden in 10 ml Äthanol 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.
Der Rückstand wird in 100 ml einer 0,1 %igen Lösung von Natriummethanolat in Methanol aufgenommen und 12 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt.
• Anschliessend verdünnt man mit 30 ml Wasser, neutralisiert mit schwach saurem Ionenaustauscher (H+-Form), filtriert vom Ionenaustauscher ab und bringt die Lösung am Rotationsverdampfer zur Trockne. Der Rückstand wird in wenig Butanol, das mit Wasser gesättigt ist, gelöst und auf eine mit Cellulose (Avicel; Merck, Darmstadt) gefüllte Säule (Länge: 50 cm; 0:
2.5 cm) aufgetragen.
Als Fliessmittel wird wassergesättigtes n-Butanol verwendet. Es werden Fraktionen von jeweils 200 Tropfen gesammelt. Die einzelnen Fraktionen werden nach dem Ergebnis einer dünnschichtchromatographischen Prüfung auf Kieselgelplatten (Fliessmittel: CHCl3/Äthanol, 2:l)zusammengefasst.
Ausbeute: 2,2 g (nicht kristallin)
C26H34N2012 (566,6)
Ber.: C55,l H 6,05 N4,9 Gef.: C55,8 H 5,8 N5,l
Analog zu dieser Vorschrift wurden folgende Verbindungen hergestellt:
b) 2-(l ,4-Dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-o-nitrophenyl-3-pyridylcarbonyloxy)-äthyl-ß-D-glucopyranosid
C27H36N2012 (580,6)
Ber.: C55,9 H 6,3 N4,8 Gef.: C56,5 H 6,3 N4,5 15 e) 2-(l,4-Dihydro-5-äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-o- tri-fluormethylphenyl-3-pyridylcarbonyloxy)-äthyl-ß-D-glucopy-ranosid
20
HjCOOC H.C
NOp
C00CH2
-CH2-0-A^< OH OH
CH20H 0„
C24H30N2O12 (538,5)
Ber.: C53,5 H 5,61 N5,2 Gef.: C53,3 H 5,6 N5,l c) 2-(l ,4-Dihydro-5-cyclopentyloxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-o-nitrophenyl-3-pyridylcarbonyloxy)-äthyl-ß-D-gIucopyra-nosid
N02 0—C" CH2 oh
C0XH2 -CH2 -04 )-0H
CH3 OÌ^OH
C2sH36N2012 (592,6)
Ber.: C56,7 H 6,13 N4,7 Gef.: C56,7 H 6, 5 N4,2
cf3 0_^-ch2oh cooch2ch£-o-< Voh
CH, OH OH
25
30
C26H32F3NO10 (575,6)
Ber.: C54,3 H 5,6 N2,4 Gef.: C53,9 H 5,8 N2,l f) 2-(l ,4-Dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-o-chlorphenyl-3-pyridylcarbonyloxy)-äthyl-ß-D-glucopyranosid
35
C00-CHP-CH, -0
OH
CHaOH H
OH
40 C24H3ÜC1N01U (528,0)
Ber.: C54,6 H 5,7 N 2,7 Cl 6,7 Gef.: C 54,1 H 5,5 N 2,5 Cl 6,9
g) 2-(l ,4-Dihydro-5-(2-propyl)-oxycarbonyl-2,6-dimethyl-45 4-o-chlorphenyl-3-pyridylcarbonyloxy)-äthyl-ß-D-glucopyra-nosid
5° 0
Hj C - CH-O-C Hj C "
Hj C
-o-ch2 -ch2 -0-^ Voh
H. OH OH
CH,0H
55 C26H34ClNO10 (556,1)
Ber.: C56,2 H 6,2 N2,5 CI 6,4 Gef.: C54,8 H 6,2 N2,4 C16,6
60 Herstellung der Ausgangsverbindung
(2-AcetonyIcarbonyloxyäthyI) -2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D -glucopy ranosid
65 n CH2 OCOCHj
CHS -C0-CH2-C00-CH2 -CH, -0-<rVoCOCH,
0C0bi^0C0CH3
9
630 390
Zu 23 g (59 m Mol) (2-Hydroxyäthyl)-2,3,4,6-tetra-0-ace-tyl-ß-D-glucopyranosid gibt man 0,5 ml Triäthylamin und erwärmt auf 80 °C. Zu dieser Mischung tropft man unter Feuch-tigkeitsausschluss und Rühren 5 ml (65 m Mol) Diketen. Dabei steigt die Temperatur bis auf 110 °C an. Man erwärmt noch eine Stunde auf 100 °C und versetzt den Rückstand nach dem Abkühlen mit Petroläther, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert.
Ausbeute: 25,5 g.
Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 78-80 °C.
Beispiel 2
1,2; 5,6-Di-0-isopropyliden-3-0-(l,4-dihydro-5-methoxy-carbonyI-2,6-dimethyl-4-m-nitrophenyl-3-pyridylcarbonyl)-a-D-glucofuranose
0,N
HjCOOC. ^vC00°^^—p
HjC^N-^CHj . \yAc . H
0JCHj.O-CHz HjU^,dH
CHj CHj
4,8 g (13,9 m Mol) 3-0-Acetonylcarbonyl-l,2: 5,6-di-O-isopropyliden-a-D-glucofuranose, 1,6 g (13,9 m Mol) ß-Ami-nocrotonsäuremethylester und 2,1 g (13,9 m Mol) m-Nitro-benzaldehyd werden in 30 ml Äthanol 24 Stunden unter Rück-fluss erhitzt.
Anschliessend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.
Das Rohprodukt wird durch Chromatographie auf einer mit A1203 gefüllten Säule gereinigt. Als Fliessmittel dient Chloroform. Die einzelnen Fraktionen werden dünnschichtchromato-graphisch auf Kieselgelplatten geprüft (Fliessmittel: Chloroform/Essigester 2:1 ; Rf-Wert: 0,5-0,6).
Ausbeute: 5,5 g.
Das nicht kristalline Produkt ist ein Gemisch zweier diaste-reomerer Verbindungen. Eine teilweise Auftrennung der Di-astereomeren erfolgt an der Al203-Säule.
Eine bessere Auftrennung wird durch Craig-Verteilung erreicht. Abb. 1 und Abb. 2 zeigen die bei 100 MHz in Deute-rochloroformyl gemessenen Protonenresonanzspektren der beiden Diastereomeren.
Beispiel 3
l,2-0-IsopropyIiden-3-0-(l,4-dihydro-5-methoxycarbo-nyI-2,6-dimethyl-4-m-nitrophenyl-3-pyridylcarbonyl)-a-D-glucofuranose beschickte Säule (Länge: 25 cm; 0 2,5 cm) aufgetragen. Zuerst wird mit Chloroform, dann mit Chloroform/Äthanol 20:1, schliesslich mit Chloroform/Äthanol 10:1 eluiert.
Die einzelnen Fraktionen werden durch Dünnschichtchro-5 matographie auf Kieselgelplatten (Laufmittel: CHCl3/MeOH 10:1, RF-Wert: 0,4-0,5) geprüft.
Ausbeute: 3,5 g.
Das nicht kristalline Produkt ist ein Gemisch diastereoiso-merer Verbindungen. Eine teilweise Auftrennung der Diaste-lo reomeren erfolgt an der Al203-Säule, wenn die Säule mit nur sehr wenig Substanz beladen und sehr kleine Fraktionen aufgefangen werden. Eine Auftrennung der Diastereomeren erfolgt auch durch Kristallisation aus Dioxan/Wasser 1:1.
Das aus diesem Lösungsmittelgemisch auskristallisierende 15 Diastereomere besitzt einen Festpunkt von 220-221 °C. *)
Beispiel 4
3-0-(l,4-Dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-m-nitrophenyl3-pyridylcarbonyl-D-glucose
20
25
OoN
H- C00C
.CH20H
il ~\_y HjCrN CH^y^
30 *) Abb. 3 zeigt das bei 100 MHz in CDCI3 wenig Dimethylsulf-oxid gemessene Protonenresonanzspekturm dieser Verbindung. Abb. 4 zeigt das Protonenresonanzspektrum bei 100MHz in CDC13 des anderen Diastereomeren. Es wurde nach der Vorschrift des Beispiels 3 aus dem durch Abb. 2 charakterisierten 35 Diastereomeren des Beispiels 2 hergestellt.
2,8 g des Diastereomerengemisches aus Beispiel 2 werden in 15 ml 2 n H2S04 und 15 ml Dioxan 30 Minuten unter Rück-fluss erwärmt.
io Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit BaC03 neutralisiert. Es wird vom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat am Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird auf eine mit Kieselgel 60 (Merck, Darmstadt) gefüllte Säule mit CHCl3/Äthanol 5:1 eluiert. Die einzelnen 45 Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch auf Kieselgelplatten geprüft (Laufmittel: CHCl3/MeOH 10:1 oder CHCl3/MeOH 3:1, Rf-Wert: 0,1 bzw. 0,6).
Ausbeute: 1,1 g.
Abb. 5 zeigt das in CD3OD bei 100 MHz gemessene Protoso nenresonanzspektrum dieses Produktes.
02N
to
HjC00C^~^C0(
H0CH2 JfiO-CI^
H,C
• N H
Herstellung der A usgangsverbindung
3-0-Acetonylcarbonyl-l,2 ; 5,6-Di-O-isopropyliden-ct-D-glucofuranose
55
60
5,5 g des Diastereomerengemisches aus Beispiel 2 werden in 35 ml Äthanol, 25 ml H20 und 1 ml konz. Schwefelsäure 20 Minuten auf 60 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 40 ml Wasser. Den ausgefallenen Niederschlag saugt man ab, wäscht ihn mit Wasser neutral und nimmt ihn in Chloroform auf. Die Chloroformlösung wird mit Na2S04 getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst auf eine mit neutralem A1203
/0-
y h3 c-c-h2 c-c
5 ô
\0yCH3
er ch3
Zu 39 g (150 m Mol) 1,2 ; 5,6-Di-O-isopropyliden- a-D-glucofuranose gibt man 1,2 ml Triäthylamin und erwärmt auf 100 °C. Man tropft 14,4 ml 94%iges Diketen (175 m Mol) zu, wobei die Temperatur rasch auf 130 °C ansteigt. Man rührt
630 390
noch 15 Minuten bei 100 °C nach. Anschliessend wird das Re-aktionsgemiseh mit Petroläther versetzt und gut durchgerührt. Der Petroliither wird abdekantiert und die Reinigungsoperation mehrfach wiederholt. Zum Schluss wird der restliche Petroläther am Rotationsverdampfer entfernt. Die Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten mit CHCl3/CH3COOC2H5 2:1 als Laufmittel zeigt ein einheitliches Reaktionsprodukt. (Rf-Wert: 0,63). Ausbeute: 49 g (nicht kristallin).
C
3 Blatt Zeichnungen
Claims (2)
- 630 390PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer 1,4-Dihydropyridin-Zuekerderivate der Formel Iatomen, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome unterbrochen ist, steht, und in welcher gegebenenfalls mehrere Wasserstoffatome durch niedere Alkylreste oder doppelt gebundene Sauerstoffatome ersetzt sind, dadurch gekennzeichnet, 5 dass man Enaminoverbindungen der Formel IIRR,R;N-i r3C-Rs■R»R,"C=CH-R1 IIIin welcherR für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Halogen, Tri-fluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Nitro, Cyano, Azido, Carbalkoxy, Carbonamido, Carboxy, Sul-fonamido oder SOm-Alkyl mit der Bedeutung von m=0 bis 2 enthält, oder für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imi-dazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazi-nyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest steht, wobei die genannten Heterocyclen gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Carbalkoxy, Carbonamido, Carboxy, Sulfonamido oder SOm-Alkyl mit der B edeutung von m=0 bis 2 enthalten,(0)mRi für die Reste -C-Râ, -C-OR6, -S-Rô mit der Bedeu-II II O Otung von m=0,1 oder 2 oder -C-0-R5 steht, wobeiIIORg einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe oder durch eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Amino, Alkylamino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenoxy- oder Phenyl-gruppe oder durch eine a-, ß oder y-Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe gegebenenfalls entweder Wasserstoff und einen Substituenten oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl und Aralkyl trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7 gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff oder Schwefelatom enthalten kann, oder für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Triflormethoxy, Amino, Alkylamino oder Nitro enthält,R2 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest stehen,R3 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch ein oder zwei Sauerstoffatome in der Alkylkette unterbrochen ist, oder für einen Aryl- oder Aralkylrest steht, undR5 für einen Zuckerrest oder einen mit Schutzgruppen versehenen Zuckerrest oder für die Gruppe -O-X-Z steht, in welcherZ ein Zuckerrest oder ein mit Schutzgruppen versehener Zuckerrest ist und X für eine Kette aus 2 bis 6 Kohlenstoff-HIio R3-NH mit Aldehyden der Formel III H15 IR-C = 0und ß-Carbonylverbindungen der Formel IV20 OIIR4-C-CH2-C-R5 IVIIo25wobei R, Rj, R2, R3, R4 und R5 die oben gegebene Bedeutung haben, in Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 30 dass man in erhaltenen Verbindungen, deren Zuckerreste geschützt sind, die Schutzgruppen der Zuckerreste abspaltet.
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