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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 4-Dihydropyridin-Zuckerderivaten, die als Arzneimittel, insbesondere als kreislaufbeeinflussende Mittel Verwendung, finden können.
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Acetessigsäureäthylester umsetzt (Literaturstelle : Fox, Lewis, Wenner, J. Org. Chem. 16, 1259 [1951]).
Weiterhin ist bekannt, dass bestimmte 1, 4-Dihydropyridine interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen (F. Bossert, W. Vater, Die Naturwissenschaften 58, [1971]).
In der AT-PS Nr. 330175 ist die Herstellung von neuen Dihydropyridinpolyestern der allgemeinen Formel
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in welcher R für Wasserstoff oder einen geradlinigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest steht, RI für einen geradlinigen oder verzweigten Alkylrest oder für einen (CHj-COOR-Rest steht, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl und n für eine Zahl von 0 bis 3 steht, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch 1 bis 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen
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tung haben, und X für einen Phenylrest,
der gegebenenfalls durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Cyan, Azido, Alkyl, Alkoxy, Acyloxy, Carbalkoxy, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkyl-Amino, SOn -Alkyl (n = 0 bis 2), Phenyl, Trifluormethyl oder Halogen substituiert ist, oder für einen Benzyl-, Phenäthyl-, Styryl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Nitro oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Thenyl-, Diphenyl-, Furyl- oder Pyrryl-Rest steht, beschrieben. Die Verbindungen als solche oder in Form ihrer Salze besitzen starke Coronarwirkung.
Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 4-Dihydropyridin-Zucker- - Derivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls durch eine Nitro-, Cyano- oder Tri-
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verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, Ra und R 4 gleich oder verschieden sind und für Methyl oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest stehen, R3 für Wasserstoff und R5 für einen am 0 bis 3 verknüpften Hexoserest steht, der auch mit Schutzgruppen versehen sein kann.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man Enaminoverbindungen der Formel
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mit Aldehyden der Formel
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und ss-Carbonylverbindungen der Formel
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wobei R, R , R , R, und R,, und R. die oben gegebene Bedeutung haben, in Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt und gegebenenfalls anschliessend Schutzgruppen der Zuckerreste abspaltet.
Die neuen, erfindungsgemäss hergestellten 1, 4-Dihydropyridin-Derivate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Auf Grund ihrer kreislaufbeeinflussenden Wirkung können sie als antihypertensive Mittel, als Vasodilatatoren sowie als Coronartherapeutika Verwendung finden und sind somit als Bereicherung der Pharmazie anzusehen.
Die Ausgangsstoffe für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind durch die Formeln (II), (III) und (IV) allgemein definiert.
Die Schutzgruppen des Hexoserestes können beispielsweise Acyl-, Alkyl-, Acetal- oder Ketalschutzgruppen sein.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel (IV) sind bisher nicht bekannt, können aber nach literaturbekannten Verfahren zur Darstellung von ss-Ketosäureestern hergestellt werden (vgl. z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie VII/4,230 ff [1968]).
Zur Verdeutlichung seien die Umsetzung geeigneter Zuckerderivate mit Diketen, die Spaltung von Acylacetessigestern und-malonestern und die Esterkondensation als Herstellungsverfahren beispielhaft genannt :
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Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der Formel (III) sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z. B. E. Mosettig, Org. Reactions VIII, 218 ff [1954 ]).
Als Beispiele seien genannt : Benzaldehyd, 2-, 3-oder 4-Phenylbenzaldehyd, a-oder ss-Naphthylaldehyd, 2-, 3-oder 4-Methylbenzaldehyd, 2- oder 4-n-Butylbenzaldehyd, 2-, 3-oder 4-Isopropylbenzaldehyd, 2-oder 4-Cyclopropylbenzaldehyd, 2-Vinylbenzaldehyd, 2-Äthinylbenzaldehyd, 2-, 3-oder 4-Methoxybenzaldehyd, 2-Cyclopropylmethyloxybenzaldehyd, 2-Propargyloxybenzaldehyd, 2-Allyloxybenzaldehyd, 2-, 3-oder 4-Chlor/Brom/Fluorbenzaldehyd, 2-, 3-oder 4-Trifluormethylbenzaldehyd, 2-, 3-oder 4-Trifluormethoxybenzaldehyd, 4-Hydroxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Nitro- benzaldehyd, 2-, 3-oder 4-Cyanobenzaldehyd, 3-Azidobenzaldehyd, 2-, 3-oder 4-Dimethylaminobenzaldehyd, 3-Carbäthoxybenzaldehyd, 3-oder 4-Carbamoylbenzaldehyd, 2-, 3-oder 4-Methylmercaptobenzaldehyd, 2-, 3-oder 4-Methylsulfinylbenzaldehyd, 2-, 3-oder 4-Methylsulfonylbenzal-
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4,
5-Trimethoxybenzaldehyd, 2, 4-- 3-sulfamoylbenzaldehyd. Thiophen-2-aldehyd, Furan-2-aldehyd, Pyrrol-2-aldehyd, Pyrazol-4-aldehyd, Imidazol-2-aldehyd, Oxazol-2-aldehyd, Isoxazol-3-aldehyd, Thiazol-2-aldehyd, Pyridin- - 2-aldehyd, Pyridin-3-aldehyd, Pyridin-4-aldehyd, 4-Methyl-pyridin-2-aldehyd, 6-Methylpyridin- - 2-aldehyd, Pyridazin-4-aldehyd, Pyrimidin-4-aldehyd, Pyrazin-2-aldehyd, Chinolin-4-aldehyd, Isochinolin-l-aldehyd, Indol-3-aldehyd, Benzimidazol-2-aldehyd, Chinazolin-2-aldehyd, Chinoxalin- - 2-aldehyd.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen kommen als Verdünnungsmittel Wasser und inerte organische Lösungsmittel in Frage. Hiezu gehören vorzugsweise Alkohole, wie Äthanol, Methanol, Isopropanol, Äther, wie Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther, Glykoldimethyläther oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 150 C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden.
Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe im allgemeinen in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt.
Gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen der Zuckerreste lassen sich nach an sich bekannten Verfahren entfernen. Beispielsweise werden Acylschutzgruppen vorzugsweise durch Umesterung unter basischen Bedingungen (z. B. mit katalytischen Mengen NaOCH3 in Methanol ; Zemplen-Methode) bei Raumtemperatur entfernt, Acetal- oder Ketalschutzgruppen durch Hydrolyse in Wasser/Alkohol-oder
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Eine Reinigung der rohen Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise mit Hilfe chromatographischer Methoden. Im Fall der Verbindungen der Formel (I) mit ungeschützten Zuckerresten wird eine Säulenchromatographie an Cellulosepulver oder an Kieselgel bevorzugt. Als Fliessmittel werden Butanol bzw. Butanol/Wassergemische oder Chloroform/Äthanolgemische bevorzugt verwendet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in stereoisomeren Formen auftreten, u. zw. als Diastereomerengemische oder auch als einheitliche Stereoisomeren.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens sieht vor, dass ss-Carbonylverbindungen (IV) eingesetzt werden, worin R'* die oben genannte Bedeutung hat und R5 für einen D-Glucoserest steht, der über das 0-3-Atom an die Carbonylgruppe des Moleküls der genannten Verbindung (IV), gebunden ist.
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erhitzt und danach eine chromatographische Reinigung anschliesst.
Zusätzlich zu den unten angeführten Herstellungsbeispielen seien folgende erfindungsgemäss hergestellte Wirkstoffe genannt :
3-0- (1, 4-Dihydro-5-äthoxycarbonyl-2, 6-dimethyl-4-o-nitrophenyl-3-pyridylcarbonyl)- - D-glucose
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4-Dihydro-5-cyclopentyloxycarbonyl-2, 6-dimethyl-4-0-nitrophenyl-3-pyridyl-carbonyl) -D-fructose.
Die neuen Verbindungen sind für Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.
Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden :
1. Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zugabe eine deutli- che und langanhaltende Erweiterung der Coronargefässe.
Diese Wirkung auf die Coronargefässe wird durch einen gleichzeitigen nitritähnlichen herz- entlastenden Effekt verstärkt.
Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
2. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so dass eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
3. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefässe wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefässspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefässsystem statt- finden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefässgebieten (wie z. B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.
4. Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
5. Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkung, die an der glatten Mus- kulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deut- lich werden.
Die neuen Verbindungen eignen sich auf Grund dieser Eigenschaften besonders zur Prophylaxe
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dgl.4, 8 g (13, 9 mmol) 3-0-Acetonylcarbonyl-1, 2 : 5, 6-di-O-isopropyliden-ct-D-glucofuranose, 1, 6 g (13, 9 mMol) ss -Aminocrotonsäuremethylester und 2, 1 g (13,9 Mol) m-Nitrobenzaldehyd werden in 30 ml Äthanol 24 h unter Rückfluss erhitzt.
Anschliessend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.
Das Rohprodukt wird durch Chromatographie auf einer mit Al, 03 gefüllten Säule gereinigt.
Als Fliessmittel dient Chloroform. Die einzelnen Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch auf Kieselgelplatten geprüft (Fliessmittel : Chloroform/Essigester 2 : 1 ; Rf-Wert : 0, 5 bis 0, 6). Ausbeu- te : 5, 5 g.
Das nichtkristalline Produkt ist ein Gemisch zweier diastereomerer Verbindungen. Eine teilweise Auftrennung der Diastereomeren erfolgt an der AIOa-Säule.
Eine bessere Auftrennung wird durch Craig-Verteilung erreicht. Fig. 1 und 2 zeigen die bei 100 MHz in Deuterochloröform gemessenen Protonenresonanzspektren der beiden Diastereomeren.
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: 1, 2-0- Isopropyliden-3-0- (1, 4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2, 6-dimethyl-5, 5 g des Diastereomerengemisches aus Beispiel 1 werden in 35 ml Äthanol, 25 ml Ha O und
1 ml konz. Schwefelsäure 20 min auf 600C erwärmt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 40 ml Wasser. Den ausgefallenen Niederschlag saugt man ab, wäscht ihn mit Wasser neutral und nimmt ihn in Chloroform auf. Die Chloroformlösung wird mit Na. SO. getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht.
Der Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst auf eine mit neutralem Al. 03 beschickte Säule (Länge : 25 cm ; 0 2, 5 cm) aufgetragen. Zuerst wird mit Chloroform, dann mit Chloroform/Äthanol 20 : 1, schliesslich mit Chloroform/Äthanol 10 : 1 eluiert.
Die einzelnen Fraktionen werden durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten (Lauf- mittel : CHCl./MeOH 10 : 1, Rf-Wert : 0, 4 bis 0, 5) geprüft. Ausbeute : 3, 5 g.
Das nicht kristalline Produkt ist ein Gemisch diastereoisomerer Verbindungen. Eine teilweise Auftrennung der Diastereomeren erfolgt an der Als Oa-Säule, wenn die Säule mit nur sehr wenig Substanz beladen und sehr kleine Fraktionen aufgefangen werden. Eine Auftrennung der Diastereomeren erfolgt auch durch Kristallisation aus Dioxan/Wasser 1 : 1.
Das aus diesem Lösungsmittelgemisch auskristallisierende Diastereomere besitzt einen Festpunkt von 220 bis 221 C.
Fig. 3 zeigt das bei 100 MHz in CDCIa/wenig Dimethylsulfoxyd gemessene Protonenresonanzspektrum dieser Verbindung. Fig. 4 zeigt das Protonenresonanzspektrum bei 100 MHz in CDCIa des andern Diastereomeren. Es wurde nach der Vorschrift des Beispiels 2 aus dem durch Fig. 2 charakteri- sierten Diastereomeren des Beispiels 1 hergestellt.
Beispiel 3 : 3-0- (1, 4-Dihydro-5-methoxycarbonyl-2, 6-dimethyl-4-m-nitrophenyl- -3-pyridylcarbonyl)-D-glucose
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2, 8 g des Diastereomerengemisches aus Beispiel 1 werden in 15 ml 2 n H2SO. und 15 ml Dioxan 30 min unter Rückfluss erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit BaCO 3 neutralisiert. Es wird vom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat am Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird auf eine mit Kieselgel 60 (Merck, Darmstadt) gefüllte Säule mit CHCla/Äthanol 5 : 1 eluiert.
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Die einzelnen Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch auf Kieselgelplatten geprüft (Lauf- mittel : CHCl./MeOH 10 : 1 oder CHCl3/MeOH 3:1, Rf-Wert: 0,1bzw. 0,6). Ausbeute: 1,1 g.
Fig. 5 zeigt das in CDa OD bei 100 MHz gemessene Protonenresonanzspektrum dieses Produkts.
Herstellung der Ausgangsverbindung: 3-O-Acetonylcarbonyl-1,2: 5,6-Di-O-isopropyliden-α-D-glu- cofuranose
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Zu 39 g (150 mMol) 1,2:5,6-Di-O-isopropyliden-α-D-glucofuranose gibt man 1, 2 ml Triäthylamin und erwärmt auf 100 C. Man tropft 14, 4 ml 94%iges Diketen (175 mMol) zu, wobei die Temperatur rasch auf 1300C ansteigt. Man rührt noch 15 min bei 100 C nach. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Petroläther versetzt und gut durchgerührt. Der Petroläther wird abdekantiert und die Reinigungsoperation mehrfach wiederholt. Zum Schluss wird restlicher Petroläther am Rotationsverdampfer entfernt.
Die Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten mit CHCl /CHaCOOCH s 2 : 1 als Laufmittel zeigt ein einheitliches Reaktionsprodukt (Rf-Wert : 0, 63). Ausbeute : 49 g (nicht kristallin).
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