DE2641746A1

DE2641746A1 - 1,4-dihydropyridin-zuckerderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2641746A1
Application number: DE19762641746
Authority: DE
Inventors: Friedrich Dipl Chem Dr Bossert; Arend Dr Heise; Bodo Dipl Chem Dr Junge; Stanislav Dr Kazda; Horst Dipl Chem Dr Meyer; Kurt Dr Stoepel; Wulf Dr Vater; Egbert Dipl Chem Dr Wehinger
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-09-16
Filing date: 1976-09-16
Publication date: 1978-03-23
Also published as: BE858781A; US4179500A; ATA666777A; JPS5337669A; JPS5730120B2; FI772707A; ES462387A1; SE7710348L; NL7710036A; GB1538705A; DE2641746C2; JPS5353666A; AT368519B; FR2364927A1; JPH0134971B2; FR2364927B1; CH630390A5

Description

Bayer Aktiengesellschaft 2641746

Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen

5090 Leverkusen, Bayerwerk KS /AB Ib (Pha)

1,4-Dihydropyridin-Zuckerderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,4-Dihydropyridin-Zuckerderivate, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als kreislaufbeeinflussende Mittel.

Es ist bereits bekannt geworden, daß man 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diäthylester erhält, wenn man Benzaldehyd mit ß-Amino-crotonsäureäthylester und Äcetessigsäureäthylester umsetzt (Literaturstelle: Fox, Lewis, Wenner, J. Org. Chem. 1_6, 1259 (1951)

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Weiterhin ist bekannt, daß bestimmte 1,^Dihydropyridine interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen (F.Bossert, W.Vater, Die Naturwissenschaften 58, 578 (1971) ).

Die Erfindung betrifft neue 1^-Dihydropyridin-Zucker-Derivate der Formel I,

in welcher

R für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Nitro, Cyano, Azido, Carbal koxy, Carbonamido, Carboxy, Sulfonamido oder SO -Alkyl (m = 0 bis 2) enthält,

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für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder . Chinoxalylrest steht, wobei die genannten Heterocyclen gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Carbalkoxy, Carbonamido, Carboxy, Sulfonamido oder S0_m-Alkyl (m = 0 -

'bis 2) enthalten,

R₁ für die Reste -C-R₆, -G-OR₆, -S-S₆ (in = O₁ 1 oder 2) oder

-C-O-R₅ steht, wobei

R₆ einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff rest darstellt,.der gegebenenfalls durch 1 oder Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe oder durch eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Amino, Alkylaitiino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe oder durch eine O^ -, ß oder y -Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert seip kann, wobei die.se Aminogruppe gegebenenfalls entweder Wasserstoff und einen Substituenten oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxyalkyl/ Aryl und Aralkyl trägt und wobei diese Substi-

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tuenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7 gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff oder Schwefelatom enthalten kann,

für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy/ Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Alkylamino oder Nitro enthält,

R₂und R₄ gleich oder verschieden sind und für VJasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest stehen,

R₃ Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch ein oder zwei Sauerstoffatome in der Alkylkette unterbrochen ist, oder für einen Aryl- oder Aralkylrest steht, und

R₅ für einen Zuckerrest ^Tono- oder Oligosaccharidrest/ oder einen mit Schutzgruppen versehenen Zuckerrest oder für die Gruppe -O-X-Z steht, in welcher

Z ein Zuckerrest ^FFono- oder Oligosaccharidesjt7 oder ein mit Schutzgruppen verseher Zuckerrest ist und X für eine Alkylenkette aus 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome unterbrochen ist, steht, und in welcher gegebenenfalls ein oder mehrere

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Wasserstoffatome durch niedere Alkylreste oder doppelt gebundene Sauerstoffatome ersetzt sind.

Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen 1,4-Dihydropyridin· Zuckerderivate der Formel I erhält, wenn man

A) Enamxnoverbindungen der Formel II

¹W=CH-R_{1 XI}

R₃-NH

mit Aldehyden der Formel III

H
R-C=O ill

und ß-Carbonylverbindungen der Formel IV

R₄ -C-CH₂ -C-R₅ 0

wobei R, R₁, R₈, R₃ und R₄ und R₅ die oben gegebene Bedeutung haben, in Wasser oder inerten organischen

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Lösungsmitteln umsetzt und gegebenenfalls anschließend Schutzgruppen der Zuckerreste abspaltet.

B) Enaminoverbindungen der Formel V

^ C=CH-COR₅ V R₃NH

mit Aldehyden der Formel III

R-CHO III und Carbonylverbindungen der Formel VI

R₁ -CH₂ -CO-R₂

wobei R, R₁, R₂, R₃ , R₄ und R₅ die unter Verfahrensvariante A) gegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls anschließend Schutzgruppen der Zuckerreste entfernt, oder

C) Ylidenverbindungen der Formel VII

^CO-R₂
R-CH=C_n VII

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mit Aminen der Formel VIII

R₃ -NH₂ VIII

und ß-Carbonylverbindungen der Formel IV

R₄ -C-CH₂ -C-R₅ IV 6

wobei R, R₁, R₂ , R₃ , R₄ und R₅ die unter A) gegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls anschließend Schutzgruppen der Zuckerreste entfernt, oder

D) Ylidenverbindungen der Formel IX

/CO-R₅ ^COR₄

R-CH=C_x IX

mit Aminen der Formel VIII R₃ -NH₂ VIII und Carbonylverbindungen der Formel VI

R₁ -CH₂ -C-R₂ VI

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wobei R, R₁, R₂, R₃ , R₄ und R₅ die unter A) gegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls anschließend Schutzgruppen der Zuckerreste entfernt, oder

E) Ylidenverbindungen der Formel VII

.COR₂
R-CH=C^ VII

mit Enaminoverbindungen der Formel V

^C=CH-CO-R₅ ν R₃-NH

umsetzt und gegebenenfalls anschließend Schutzgruppen der Zuckerreste entfernt, oder

F) Ylidenverbindungen der Formel IX

^CO-R₅

R-CH=C IX

^COR₄

mit Enaminoverbindungen der Formel II

^R^ C=CH-R₁ II

R₃-NH

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umsetzt und gegebenenfalls anschließend Schutzgruppen
der Zuckerreste entfernt.

Die neuen erfindungsgemäßen 1,4-Dihydropyridin-Derivate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Auf Grund ihrer Kreislaufbeeinflussenden Wirkung können sie als
antihypertensive Mittel, als Vasodilatatoren sowie als
Coronartherapeutika Verwendung finden und sind somit als
Bereicherung der Pharmazie anzusehen.

Je nach der Art der verwendeten Ausgangsstoffe kann die
Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen durch folgende Formelschemata wiedergegeben werden, wobei 2-(1,4-Dihydrο-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-o-nitrophenyl-3-pyridylcarbonyloxy)-äthyl-ß-D-glucopyranosid und 3-0-(l,4-Dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-m-nitrophenyl-3-pyridylcarbonyl)-D-glucose als Beispiele gewählt seien.

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H₃C00C

_CH C

NO₂ Ή CH₂ CH₂ OCOCH^ .COO-CH₂-CH₂-0-( V OCOCH, __.

OCOCH, OCOCH

H₃C NH₂

H₃COOC
H, C

NO₂

COO-CH₂-CH₂-0-( ^ν

CH₃ OCOCH,

OCOCH_{3 Na}ocH₃/MeOH

^CH^ ^C00CH'

(Cr-

¹S^

NO₂

^J*

H₃ COOCv^ A^ COO-CH₂ -CH₂ -0-(

H₃ C^N ^ CH₃ H CH₂ OH

NO,

C=O

H, C

⁺ H₂ N'^Cv CH₃ ₀ _^CH₂ OH

Κ_>^0Η

0Η~~^0Η -2 HgO

NO₂ H₃ COOC γ-^ν^ COO-CH₂ -CH₂ -0-< )-0Η

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H₃ COOCU₀ ^CH

H₃C_VC

CH,

H₃

-2 CH₃-C-CH₃

ÖL—CH₂ OH H₃ COOO^/S^ C00-( 0

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H. COOC.

NH₃

-2 H₂O

-2 CH₃-CO-CH₃

H₃COOC H,

NO₂

OH X COO-(O

CH₃ OH OH

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E)

H₃COOC

H,C

CH₂OH

HC-COO-CH₂-CH₂-O-^ VOH

HO OH

-H₂O

H₅ COOC

NO₂

COO-CH₂-CH₂-O-/ Vi CH, ΟΗ^-ΛΐΗ

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- 13 -

JJ 12/0

H₃C

H₃COOC-

H₃C NH₂

H₃ COOC

COO CH₃

H₃

-2 CH₃COCH₃

CH₂OH

H, COOC

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Die Ausgangsstoffe sind durch die Formeln II, III, IV, V, VI, VII, VIII und IX allgemein definiert.

In diesen Formeln steht

R vorzugsweise für einen Phenyl- oder Naphthylrest, insbesondere für einen Phenylrest, der 1 oder 2gleiche oder verschiedene Substituenten tragen kann, wobei als Substituenten vorzugsweise Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkenoxy und Alkinoxy mit 2 bis 6, insbesondere 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Mono- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Carbalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Carbonamido,Carboxy, Sulfonamido oder

SO -Alkyl, worin ra O oder 2 bedeutet und Alkyl vorzugsweise m ■*

1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, aufgeführt seien,

oder

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für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazoly-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder Chinoxalylrest. Die genannten Heterocyclen können 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen, wobei als Substituenten vorzugsweise Phenyl,geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ins>besondere 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkenoxy und Alkinoxy mit 2 bis 6, insbesondere 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Halogen wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Mono- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Carbalkoxy

mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Carbonamido, Carboxy, SuIfonamido oder SO_m-Alkyl, worin m O oder 2 bedeutet und Alkyl vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, aufgeführt seien.

R¹ steht vorzugsweise für die Reste -C-R₆, -C-OR₆, -S(O)₁₁₁-R₆

0 0 (m = 0, 1 oder 2) oder für -C-OR₅ ,

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einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff rest darstellt, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-

atom in der Kette unterbrochen ist, oder in dem ein Wasserstoff atom durch eine Hydroxygruppen oder¹ durch eine gegebenenfalls durch Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Amino, Mono- und Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlen-. sotffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe, oder durch eine <$<*> -, ß- oder ty -Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diese Aminogruppe gegebenenfalls entweder Wasserstoff und einen Substituenten oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffat omen,,. Alkoxy alkyl mit bis 2U 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl mad Aralkyl," insbesondere "Benzyl,-trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit; dem Stielestoffatonreinen 5 Ms-7-gliedrigen Ring-bilden, der als weiteres -Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, -" oder einen

Arylrest darsteQ±,insbesondere einen Phenylrest, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen kann, wobei als Substituenten geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Amino, Mono- und Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe oder Nitro genannt seien,

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*) F\ I 1 7 L R

fig und R₄ stehen vorzugsweise

für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4,insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Aralkylrest, insbesondere einen Benzylrest,

R₃ steht vorzugsweise

für ein Wasserstoffatom oder für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkylrest gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Alkylkette unterbrochen ist, oder für einen Phenylrest oder für einen Aralkylrest, insbesondere für einen Benzylrest,.

R₅ steht vorzugsweise

für einen Hexose-, Pentose- oder Disaccharidrest die gegebenenfalls durch Acyl-, Alkyl-, Acetal- oder Ketalschutzgruppen derivatisiert sind

oder

für die Gruppe -O-X-Z, in welcher Z vorzugsweise ein Hexose-, Pentose- oder Disaccharidrest oder ein entsprechender durch Acyl-, Alkyl-, Acetal- oder Ketalschutzgruppen derivatisierter Zuckerrest ist und X vorzugsweise für eine kurze lineare oder verzweigte,

gesättigte Kohlenstoffkette, insbesondere für die Gruppe -CHp_--CH₂- steht.

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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel IV sind bisher nicht bekannt, können aber nach literaturbekannten Verfahren zur Darstellung von ß-Ketosäureestern hergestellt werden (Vgl. z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie VII/4, 230 ff (1968) )

Zur Verdeutlichung seien die Umsetzung geeigneter Zuckerderivate mit Diketen, die Spaltung von Acylacetessigestem und-malonestern und die Esterkondensation als Herstellungsverfahren beispielhaft genannt :

^P + HO-R₅ ► H₃C-CO-CH₂-COOR₅

+ H₂O R₄-C-CH-COOR₅ ► R₄-CO-CH₂-COOR₅ + CH₃COOH

0 CO CH₃

TT (fc/

R₄-C-CH-COOR₅ 1 R₄-CO-CH₂-COOR₅ + CO₂ +

Ö C00(CH₃)₃

R₄-C-O-(Q) + H₃C-C-OR₅ Hi₄-CO-CH₂-COOR₅ +

HO

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Ist R₄ in den Verbindungen der Formel IV Methyl, so wird ala Darstellungsverfahren die Umsetzung geeigneter Zuckerderivate mit Diketen besonders bevorzugt. Dies sei an zwei konkreten Beispielen aufgeführt :

+ HOH₂C-CH₂-O-

OCOCH, ^OCOCH₃

Diketen

CH₃ -C-CH₂ -C-O-CH₂ -CH₂ -0-Ä"

CH₂ OCOCH₃ OCOCH₃

Diketen

H₃C.

CH₃

H₃C /⁰^CH₁

CH₃ -C-I

Il 0

CH₃ ³

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Die Reaktion mit Diketen wird bevorzugt ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 80 und 14O°C und Normaldruck durchgeführt.

Neu sind auch die Enaminoverbindungen der Formel V. Sie können durch Wasserabspaltung aus ß-Ketoestern der Formel IV und primären Aminen auf literaturbekanntem Wege hergestellt werden : (Vgl. A.C. Cope, J. Amer. Chem. Soc. 67, 1017 (1945))

R₄-C-CH₂-CO-OR₅ + R₃NH₂ ► _4x

¹O ~^rt2U C=CH-COOR₅

R₃NH

Ebenfalls neu sind die Ylidenverbindungen der Formel IX, die auf literaturbekanntem Wege durch Wasserabspaltung aus den ß-Ketoestern der Formel IV und den Aldehyden der Formel III zugänglich sind : (Vgl. Org. Reactions XV, 204 ff (1967))

R₄-C-CH₂-COOR₅ + R-CHO » R₄-COs_n-

0 ⁿ2 ^u R₅

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Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Enamino verbindungen der Formel II sind bereits literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt v/erden

(vgl. A.C.Cope, J.Amer.chem.Soc. 67, 1017 (1945)JN.Guruswanv et al., Indian, J.Chem.ll, 882 (1973) ). "*u*>wany

Als Beispiele seien genannt :

4-Amino-3-penten-2-on,
3-Amino-l,3-diphenyl-acrolein, ß-Aminocrotonsäurecyclobutylester, ß-Aminocrotonsäurecyclopentylester, ß-Aminocrotonsäurecyclohexylester, ß-Arainocrotönsäurecyclopropylrüethylester, ß-Aminocrotonsäurecyclohexehylester, ß~Arainocrotonsäurephenylester, ß-Aminocrotonsäureallylester, ß-Aminocrotonsäuremethallylester, ß-Aminocrotonsäurebutenylester, ß-Aminocrotonsäurepropargylester, ß-Aminocrotonsäurebutinylester, ß-Aminocrotonsäure-(2-methoxyäthyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(2-propoxyäthyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(2-butoxyäthyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(2-hydroxyäthyl)-ester, ß-Aminocrotonsäurebenzylester, ß-Aminocrotonsäure-(2-phenyläthyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(2-phenoxyäthyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(4-chlorbenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(4-niethylbenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(4-methoxybenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure"-(4-nitrobenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(4-cyanobenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(4-dimethylaminobenzyl)-ester,

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ß-Aminocrotonsäure^3,4-dichlorbenzyl)-ester, ß~Aminocrotonsäure-(2,4-dichlorbenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(3-chlor-4-trifluormethylbenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(4-chlor-3-trifluormethylbenzyl)-ester, ß-Aminocrotonsäure-(pyridyl-2-methyl)-ester, ß-Arainocrotonsäure-(2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl)-ester, ß-Arnino-ß-phenylacrylsäurebenzylester, ß-Amino-ß-benzylacrylsäureallylester.

2-Amino-l-methylsulfonyl-propen-1-, 2-Amino-l-methylsulfpnylbuten-1, a-Amino-ß-methylsulfonylstyrol, 2-Amino-l-äthylsulfonyl-buten-1, 2-Amino-l-isobutylsulfonyl-propen-1, 2-Amino-l-cyclopentylsulfonyl-propen-1, 2-Amino-l-(2-methoxyäthylsulfonyl)-propen-l, 2-Amino-l-(2-propoxyäthylsulfonyl)-propen-1, 2-Amino-l-(benzylsulfonyl)-propen-1, 2-Amino-l-(2-phenoxyäthylsulfonyl)-propen-1, 2-Amino-l-(2-dimethylaminoäthylsulfonyl)-propen-1, 2-Amino-l-(2-N-benzyl-N-methylaminoäthylsulfonyl)-propen-1, 2-Methylamino-l-methylsulfonylpropen-1, 2-Methylamino-l-äthylsulfonyl-propen-1, 2-AethylaminD-1-benzylsulfonyl-propen-1, 2-Amino-l-phenylsuliOnylpropsn-1, 2-Amino-l-(4-chlorphenylsulfonyl)-propen-1, 2-Amino-l- (4~-methylphenylsulfonyl) -propen-1, 2-Amino-l-( 4-methoxyphenylsulfonyl)-propen-1, 2-Amino-l-(4-trifluormethylphenylsulfor.yi) -propen-1, 2-Amino-l-(4-nitroph.enylsulfonyl)-propen-I, 2-Amino-l-(4-trifluormethoxyphenylsulfonyl)-propen-1, 2-Amino-l-(3,4-dichlorphenylsulfonyl)-propen-1, 2-Aminol-(4-chlor-3-trifluormethylphenylsulfonyl)-propen-1.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der Formel sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B. E.Mosettig, Org.Reactions VIII, 218 ff (1954) ).

Als Beispiele seien genannt :

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Benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Phenylbenzaldehyd, α- oder ß-Naphthylaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylbenzaldehyd, 2- oder 4-n-Butylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Isppropylbenzaldehyd,· 2- oder 4-Cyclopropylbenzaldehyd, 2-Vinylbenzaldehyd, 2-Aethinylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methoxybenzaldehyd, 2-Cyclopropylmethyloxybenzaldehyd, 2-Propargyloxybenzaldehyd, 2-Allyloxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Chlor/Brom/Fluorbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Trifluorm.ethylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Trifluorraethoxybenzaldehyd, 4-pydroxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Cyanöbenzaldehyd,'3-Azidobenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Dimethylaminobenzaldehyd, 3-Carb-■äthoxybenzaldehyd, 3- oder ^-Carbamoylbenzaldehyc., 2-, 3- oder 4-Methylmercaptobenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylsuifinylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylsulfony!benzaldehyd, 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Dichlorbenzaldehyd, ■ 2,4-Dimethylbenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Dinitrobenzaldehyd, 2-Chlor-6-nitrobenzaldehyd, 4-Chlor-2-nitrobenzaldehyd, · 2-Nitro-4-iaethoxybenzaldehyd, 2-Nitro-4-cyanobenzaldehyd, 2-Chior-4-cyanobenzaldehyd, 4-Cyano-2-methylbenzaldehyd, 3-Me'thyl-4-trifluormethylbenzaldehyd, 3-Chlor-4-trifluormethylbenzaldehyd, 4-Chlor-3-sulfamoylbenzaldehyd. Thiophen-2-aldehyd, Furan-2-aldehyd, Pyrrol-2-aldehyd, Pyrazol-4-aldehyd, Iraidazol-2-aldehyd, Oxazol-2-aldehyd, Isoxazol-3-aldehyd, Thiazol-2-aldehyd, Pyridin-2-aldehyd, Pyridin-3-aldehyd, Pyridin-4-aldehyd, 4-Methyl-pyridin-2-aldehyd, 6-Methylpyridin-2-aldehyd, Pyridazin-4-aldehyd, Pyrimidin-4-aldehyd, Pyrazin-2-aldehyd, Chinolin-4-aldehyd, Isochinolin-1-aldehyd, Indol-3-aldehyd, Benzimidazol-2-aldehyd, Ghinazolin-2-aldehyd, Chinoxalin-2-aldehyd.

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Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Carboxylverbindungen der Formel VI sind bereits literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie VII/4, 230 ff (1968) u.
H.O.House u. J.K.Larson, J.Org.Chem. 33, 61 (1968) ).

Als Beispiele seien genannt :

Acetylaceton, to-Benzoylacetophenon, Formylessigsäurecyclopentylester, Acetessigsäurecyclopentylester, Acetessigsäurecyclopropylmethylester, Acetessigsäurecyclohexenylester, Acetessigsäureallylester, Acetessigsäurepropargylester, Acetessigsäure-(2-methoxyäthyl)-ester, Acetessigsäure-(2-butoxyäthyl)-ester, Acetessigsäurebenzylester, Acetessigsäure-(2-phenyläthyl)-ester, Acetessigsäure-(2-phenoxyäthyl)-ester, Acetessigsäure-(4-chlorbenzyl)-ester, Acetessigsäure-(3>4-dichlorbenzyl)-ester, Acetessigsäure-(4-methoxybenzyl)-ester, Acetessigsäure-^ 4-nitrobenzyl)-ester, Acetessigsäure-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-ester, Acetessigsäure-(pyridyl-2-methyl)-ester, Acetessigsäure-(2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthyl)-ester ,Methylsulfonylaceton, n-Butylsulfonylaceton, Isobutylsulfonylaceton, Cyclopentylsulfonylaceton, (2-Methoxyäthylsulfonyl)-aceton, (2-Propoxyäthylsulfonyl)-aceton, Benzylsulfonylaceton, 4-Chlorbenzylsulfonylaceton, 4~Trifluormethylbenzylsulfonylaceton, (2-Phenyläthylsulfonyl)-aceton, (2-Phenoxyäthylsulfonyl)-aceton, (2-Dimethylaminoäthylsulfonyl)-aceton, (2-N-Benzyl-N-methylamino-äthylsulfonyl)-aceton, (2-(Piperidino-1)-äthylsulfonyl)-aceton·, Phenylsulfonylaceton, 4-Chlorphenylsulfonylaceton, 4-Fluorphenylsulfonylaceton, 3,4-Dichlorphenylsulionylaceton, 4-Trifluormethylsulfonylaceton, 4-Trifluormethoxyphenylsulfonylaceton, 4-Chlor-3-trifluormethylphenylsulfonylaceton, 4-Methylphenylsulfonylaceton, 4-tert.-Butylphenylsulfonylaceton, 4-Methoxyphenylsulfonylaceton, 4-Nitrophenylsulf onylaceton, w -Methylsulf önylacetophenon. Le A 17 402 - 25 -

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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Yliden- verbindungen der Formel VlE sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. Org.Reactions XV, 204 ff (1967)? V.Baiiah u. C.Natarajan, Indian, J. Chem. 8, 694 (1970) ).
Als Beispiele seien genannt :

Benzylidenacetylaceton, β,ß-Dibenzoylstyrol, 2*-Nitrobenzylidenacetessigsäurecyclobutylester, 3'-Nitrobenzyliden-acetessigsäurecyclopentylester, 2'-Trifluormethylbenzyliden-acetessigsäurecyclohexylester, 2'-Cyanobenzylidenacetessigsäure-cyclopropylmethylester, 2'-Methoxybenzylidenacetessigsäurecyclohexenylester, 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäureallylester, 3*-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylallylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäurepropargylester, 2'-Nitrobenzylidenacet'essigsäure-(2-methoxyäthyl)-ester, 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2~propoxyäthyl)-ester, 3'-Cyanobenzylidenacetessigsäure-(2-butoxyäthyl)-ester, 2'-Trifluormethylbenzylidenacetessigsäurebenzylester, 3'-Azidobenzylidenacetessigsäuri-(2-phenyläthyl)-ester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-)2-phenoxyäthyl)-ester, 2*-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(4-chlorbenzyl)-ester, 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(4-fluorbenzyl)-ester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(4-methoxybenzyl)-ester, 2*-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(4-nitrobenzyl)-ester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(4-dimethylaminobenzyl)-ester, 2»-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(3,4-dichlorbenzyl)-ester, 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(4-chlor-3-trifluormethylbenzyl)-ester, 2'-Nitrobenzylidenbenzoylessigsäureallylester. ·.

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l-Phenyl-2-methylsulfonyl-buten-l-on-3, 1-(2'-Nitrophenyl)-2-methylsulfonyl-buten-l-on-3, 1_(3»-Nitrophenyl)-2-äthylsulfonyl-buten-l-on-3, 1_(2»-Trifluormethylphenyl)-2-methylsulfonyl-buten-l-on-3, 1-(2^f-Cyanophenyl)-2-methylsulfonyl-buten-l-on-3, l-(2»-Methylphenyl)-2-methylsulfonyl-buten-l-on-3, 1- ( 2'-Methoxyphenyl)-2-methylsulfonyl-buten-l-on-3, l-( 2' -Chlorphenyl) -2-methylsulf onyl-buten-l-on-31 l-(3·-Cyanophenyl)-2-n-butylsulfonyl-buten-l-on-3, 1-(2'-Nitrophenyl)-2-(2-methoxyäthylsulfonyl)-buten-l-on-3, 1- ( 3'-Nitrophenyl)-2-cyclopentylsulfonyl-buten-l-on-3, 1-(2'-Trifluormethylphenyl)-2-(2-dimethylaminoäthylsulfonyl)-

buten-l-on-3,
1_(2'-Cyanophenyl)-2-(2-(piperidino-1)-äthylsulfonyl)-buten-

l-on-3,
1-(2»-Nitrophenyl)-2-(2-(N-benzyl-N-methylamino)-äthylsulfonyl) ■

buten-l-on-3, " "-.· .

l-(3*-Nitrophenyl)-2-benzylsulfonyl-buten-l-on-3, l-(3*-Cyanophenyl)-2-(2-phenoxyäthylsulfonyl)-buten-l-on-3, l-(3'-Nitrophenyl)-2-(2-(pyridyl-2)-äthylsulfonyl)-buten-lon-3, ·

l-(2'-Trifluormethylphenyl)-2-phenylsulfonyl-buten-l-on-3,. l-(2'-Nitrophenyl)-2-(3-chlorphenylsulfonyl)-buten-l-on-3, 1-(3'-Nitrophenyl)-2-(4-methylphenylsulfonyl)-buten-l-on-3, 1-(3'-Nitrophenyl)-2-(4-methoxyphenylsulfonyl)-buten-l-on-3, 1-(2'-Trifluormethylphenyl)-2-(4-nitrophenylsulfonyl)-butenl-on-3,

1-(2'-Nitrophenyl)-2-(4-trifluormethylphenylsulfonyl)-butenl-on-3,

l-(2'-Nitrophenyl)-2-methylsulfonyl-penten-l-on-3,

l-(3'-Nitrophenyl)-2-methylsMlfonyl-4-phenyl-buten-l-on-3,

1-(2'-Nitrophenyl)-2-phenylsulfonyl-3-phenylpropen-l-on-3!

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Die erfindungsgemäß verwendbaren Amine der Formel IV sind bereits bekannt. Als Beispiele seien genannt : Ammoniak, Methylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, sec-Butylamin, Isobutylamin, ß-Methoxyäthylamin, Benzylamin, _% Anilin.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach den Verfahrensvarianten A) bis F) kommen als Verdünnungsmittel Wasser und inerte organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Aethanol, Methanol, Isopropanol, Aether wie Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethyläther, Glykoldimethyläther oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethylphosphorsäuretrxamxd.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20⁰C und 150⁰C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.

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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahren werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe im allgemeinen in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt.

Bei den Verfahrensvarianten C) und D) wird das Amin der Formel VIII vorzugsweise im Ueberschuß eingesetzt.

Gegebenenfalls, vorhandene Schutzgruppen der Zuckerreste lassen sich nach an sich bekannten Verfahren entfernen. Beispielsweise werden Acylschutzgruppen vorzugsweise durch Umesterung unter basischen Bedingungen (z.B. mit katalytischen Mengen NaOCH., in Methanol; Zemplen-Methode) bei Raumtemperatur entfernt, Acetal- oder Ketalschutzgruppen durch Hydrolyse in Wasser/Alkohol- oder Wasser/Dioxangemischen unter sauren Bedingungen bei Temperaturen zwischen 60° und 100⁰C

(Vgl. z. B. Whistler, Wolfram, Methoden in Carbohydrate Chemistry II, S. 215 ff u. S. 318 ff)

Eine Reinigung der rohen Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise mit Hilfe chromatographischer Methoden. Im Falle der Verbindungen der Formel I mit ungeschützten Zuckerresten wird

eine Säulenchromatographie an Cellulosepulver oder an Kieselgel bevorzugt. Als Fließmittel werden Butanol bzw. Butanol/Wassergemische oder Chloroform/Äthanolgemische bevorzugt verwendet.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen auftreten. Gegenstand der Erfindung sind sowohl Diastereomerengemische als auch einheitliche Stereoisomere.

Von besonderem Interesse sind 1,4-Dihydropyridine der Formel I, in welcher

R für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls ein oder zwei Substituenten aus der Gruppe Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Cyano trägt,
oder

für einen Pyridyl-, Chinolyl-, oder Isochinolylrest steht, wobei der Pyridylrest gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere durch Methyl substituiert ist,

R₁ für die Gruppen -C-R₆, -C-OR₆ und -S(O) -R₆ (m = 0, oder 2) steht, wobei ° °

R₆ einen Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder einen Alkoxyalkylrest mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder wobei R₆ für Benzyl, Phenäthyl, Phenoxyäthyl, oder für einen ß-Aminoäthylrest steht, der am Stickstoff eine Methyl- und eine Benzylgruppe trägt,

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R₂ und R₄ gleich oder verschieden und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Benzyl stehen,

R₃ für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht und

und R₅ für einen D-Glucose-, D-Fructose-, D-Mannose-, D-Galactose-, D-Ribose-, 2-Desoxy-D-ribose-, D-Xylose, D- und L-Arabinose-, Maltose-, Lactose-, Saccharose-, Isomaltose-, und Cellobioserest steht, der entweder direkt oder über eine kurze Brücke -0-X-,

wobei X für eine Alkylenkette aus 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, an die Carbonylgruppe des 1,4-Dihydropyridinrests gebunden ist, wobei die Bindung zum Zucker über alle Hydroxylgruppen der Zuckereinheit erfolgen kann und sowohl eine Esterbindung als auch eine glykosidische Bindung sein kann.

Zusätzlich zu den unten angeführten Herstellungsbeispielen seien folgende erfindungsgemäßen Wirkstoffe genannt :

2-(1,4-Dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-A—m-nitrophenyl-

3-pyridylcarbonyloxy)-äthyl-ß-glucopyranosid 2.-/T, 4-Dihydro-5-(l-propen-2-yl) oxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-o-cyanophenyl-3-pyridylcarbonylox3r7-äthyl-ß-D-glucopyranosid

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2-(1,4-Dihydro-5-phenylsulfonyl-2,6-dimethyl-4-o-nitrophenyl-

3-pyridylcarbonyloxy)-äthyl-ß-D-glucopyranosid 2-(1,4-Dihydro-5-äthylsulf onyl-2, 6-dimethyl-4-o-nitrophenyl-

3-pyridylcarbonyloxy)-äthyl-ß-D-glucopyranosid 2-/1,4-Dihydro-5-äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl—4-(pyridyl-2)-

3-pyridylcarbonyloxyJ-äthyl-ß-glucopyranosid 2-/l,4-Dihydro-5-(2-propyl)-oxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-o-nitro-

phenyl-3-pyridylcarbonyloxy7-äthyl-ß-D-galactopyranosid 2- (1,4-Dihydro-5-niethoxycarbonyl-2,6-d±me thyl-4-m-nit roplienyl-

3-pyri dylgarbonyloxy)-äthyl-β-D-xylopyrano sid 2-(1,4-Dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-o-nitroρhenyl-

3-pyridylcarbonyloxy)-äthyl-ß-D-ribofurano sid 2-(1,4-Dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-o-nitrophenyl-S-pyridylcarbonyloxyJ-äthyl-^-a-D-glucopyranosyl-(l—* 4) /-

β-D-glucopyrano sid
3-0-(l,4-Dihydro-5-äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-o-nitrophenyl-

3-pyridylcarbonyl)-D-glucose
3-0-(1,4-Dihydro-5-cyclopentyloxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-o-

nitrophenyl-3-pyridylcarbonyl)-D-gluGose 6-0- (1,4-Dihydro'-5-niethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-m-nitrophenyl-

3-pyridylcarbonyl)-D-glucose
6-0-(1,4-Dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-o-nitrophenyl-

3-pyridylcarbonyl)-D-glucose
6-0-(l,4-DihydΓO-5-cyclopentyloxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-onitrophenyl-3~pyridylcarbonyl)-D-glucose

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2-0-(l,4-Dihydro-5-äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-m-nitrO-

phenyl-3-pyridylcarbonyl)-D-glucose 4-0-(l,4-Dihydro-5-cyclopentyloxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-o-

nitrophenyl-3-pyridylcarbonyl)-D-glucose 6-0-(l,4-Dihydro-5-äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl~4-m-nitrophenyl-

3-pyridylcarbonyl)-D-galactose
3-0-/1,4-Dihydro-5-(2-propyl-)oxyc arbonyl-2,6-dimethyl-4-o-

nitrophenyl-3-pyridylcarbonyl7-D-fructose l-0-(l,4-Dihydro-5-methocycarbonyl-2,6-dimethyl-4-m-nitrophenyl-3-pyridylcarbonyl)-D-frueto se.

* Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges phannakologisches Wirkungsspektrum.

Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden :

1) Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zugabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung dir Coronargefäße.

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Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitritähnlichen herzentlastenden Effektverstärkt.

Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.

2) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.

3) Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z.B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.

4) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen

und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittv?l verwendet werden.

5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkung, dies an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtra'stes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich aufgrund dieser Eigenschaften besonders zur Prophylaxe -und Therapie der akuten und chronischen ischämischen Herzkrankheit ^im weitesten Sinne, zur Therapie' des Hochdrucks sowie zur Behandlung von cerebralen und peripheren Durchblutungsstörungen.

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Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 ibs 90 Gewichtsprozent der'Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt :

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche OeIe (z.B. Erdnuß-/ Sesamöl),'Alkohole (z.B. Aethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle, (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthy.Len-Fett-alkohol-Aether, Alkylsulfonate und

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Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magenesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den gena;inten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagsstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Träger» materialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0, Ol bis 15 mg/kg vorzugsweise etwa 0, 05 bis 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, lind bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0, 05 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0, 1 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

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Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich, sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen-

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Herstellungsbeispiele Beispiel 1

^a) 2-/T, 4-Dihydro-5-(2-propyl)-oxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-mnitro-phenyl-3-pyridylcarbonyloxy7-äthyl-ß-D-glucopyranosid

CH₃ \ „ \^S

„ _n CH -0-C-^V-COO-CH₂-CH₂-O-

"3 ν/ -^ Il I I « e

H₃ C ΑνΛ CH₃ ^{ΟΗ 0Η} H

2,4 g (5m Mol) (2-Acetonylcarbonyloxyäthyl)-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-ß-D-glucopyranosid, 0,75 g (5 m Mol) m-Nitrobenzaldehyd und 0,72 g (5 m Mol) ß-Aminocrotonsäureisopropylester werden in 10 ml Aethanol 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.

Der Rückstand wird in 100 ml einer 0,l#igen Lösung von Natriummethanolat in Methanol aufgenommen und 12 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt.

Anschließend verdünnt man mit 30 ml Wasser, neutralisiert mit schwach saurem Ionenaustauscher (H⁺-Form), filtriert vom Ionenaustauscher ab und bringt die Lösung am Rotationsverdampfer zur Trockne. Der Rückstand wird in wenig Butanol, das mit Wasser, -gesättigt ist, gelöst und auf eine mit Cellulose (Avicel; Merck, Darmstadt) gefüllte Säule (Länge : 50 cm; 0 : 2,5 cm)-aufgetragen.

Als Fließmittel wird wassergesättigtes n-Butanol verwendet. Es werden Fraktionen von jeweils 200 Tropfen gesammelt,, Die eineelnen Fraktionen werden nach dem Ergebnis einer dtlnnschichtchromatographischen Prüfung auf Kieselgelplatten (Fließmittel : CHCl₃/Aethanol,, 2 : 1) zusammengefaßt.

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Ausbeute : 2,2 g (nicht kristallin)

C₂₆ H ₃₄ N ₂ O ₁₂ (566,6)

Ber. : C 55,1 H 6,05 N 4,9 Get.'i C 55,S H 5,8 N 5,1

Analog zu dieser Vorschrift wurden folgende Verbindungen hergestellt :

b) 2-(l, A-Dihydro-S-methoxycarbonyl·^, o-dimethyl-^-o-nitrophenyl-jJ-pyridylcarbonyloxyJ-äthyl-ß-D-glucopyranosid

CH₂OH

NO₂ .Q-<

COOCH₂-CH₂-O-^ VOH

CH₃ ÖH^OH

Ci₄Hj₀NgO₁₁ (538,5)

Ber. : C 53,5 H 5,61 N 5,2 Gef. : C 53,3 H 5_r6 N 5,1

c) 2-(l,4-Dihydro-5-cyclopentyloxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-o-nitrophenyl-3-pyridylcarbonyloxy)-äthyl-ß-D-glucopyranosid

₂ COOCH₂-CH₂-04 /-0H

CH₃

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C₂₆H₃₆N₂O₁₂ (592,6)

Ber. : C 56,7 H 6,13 N 4,7 Gef. : C 56,7 H 6,5 N 4,2

2-(l, 4-Dihydro-5-n-butyloxycart»onyl-2,6-dimethyl-4-m-nitro phenyl-3-pyridylcarbonyloxy)-äthyl-ß-D-glucopyranosid

(cT ^N°²

H₅ C-( CH₂ ) 3 -0-C \_r- <\^ C-O-CH₂ -CH₂ -0-^

Γι ιΓ >-<

H₃C -^- N-^CH₃ OH OH

₂₇ H ₃₆ N₂ O ₁₂

(580,6)

Ber. : C 55,9 H 6,3 N 4,8 Gef. : C 56,5 H 6,3 N 4,5

e) 2-(1,4-Dihydro-5-äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-o-trifluormethylphenyl-3-pyridylcarbonyloxy)-äthyl-ß-D-glucopyriinosid

₂₆H₅₂

NO

(575,6)

Ber. : C 54,3 H 5,6 N 2,4 Gef. r C 53,9 H 5,8 N 2,1

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f) 2-(l, ^Dihydro-S-methoxycarbonyl-^, ö-dimethyl^-o-chlorphenyl-3-pyridylcarbonyloxy)-äthyl-ß-D-glucopyranosid

	H	^Cl	₀_^CH₂0H
H₃COOC ^	^-COO-CH₂ -CI	j _0-( VOH

H₃C -	-^CH₃	OH OH

H ₃₀ Cl N 0 ₁₀ (528,0)

₂₄ H ₃₀

Ber. : C 54,6 H 5,7 N 2,7 Cl 6,7 Gef. : C 54,1 H 5,5 N 2,5 Cl 6,9

g) 2-(1,4-Dihydro-5-(2-propyl)-oxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-ochlorphenyl-3-pyridylcarbonyloxy)-äthyl-ß-D-glucopyranosid

HC SjO

^Ά* ^υ " CH-O-C yV C-O-CH₂ -CH₂ -0-/ V-OH

H₃ JJ^ >

H₃ C^ N^-CH₃ OH OH

C₂₆ H₁₄ Cl N O₁₀ (556,1)

Ber. : C 56,2 H 6,2 N 2,5 Cl 6,4 Gef. : C 54,8 H 6,2 N 2,4 Cl 6,6

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■JACHQEREICHT]

Herstellung der Ausgangsverbindung

(2-Acetonylcart)onyloxyäthyl)-2,3» ^+f 6-tetra-O-acetyl-ß—D— gluc opyrano s i d

₀-^- CH₂ -OCOCH₃ CH₃ -CO-CH₂ -COO-CH₂ -CH₂.-0 V YoCOCH₃

OCOCH, OCOCH,

Zu 23 g (59 m Mol) (2-Hydroxyäthyl)-2,3,4,6-tetra-0-acetylß-D-giucopyranosid gibt man 0,5 ml Triäthylamin und erwärmt auf 80⁰C. Zu dieser Mischung tropft man unter Feuchtigkeitsausschluß und Rühren 5 ml (65 m Mol) Diketen. Dabei steigt die Temperatur bis auf 110⁰C an. Kan erwärmt noch eine Stunde auf 100⁰C und versetzt den Rückstand nach dem Abkühlen mit Petroläther, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Ausbeute : 25,5 g.

Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 78-80⁰C.

Beispiel 2

1,2;5,6-Di-O-isopropyliden-30-(1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-m-nitrophenyl-3-pyridylcarbonyl)-OC-D-glucofuranose

H₃COOC

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4,8 g (13,9 m MoI) 3-0-Acetonylcarbonyl-l,2: 5,6-di-O-isopropylidenoc-D-glucofuranose, 1,6 g (13,9 m Mol) ß-Aminocrotonsäuremethylester und 2,1 g (13,9 m Mol) m-Nitrobenzaldehyd werden in 30 ml Aethanol 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Anschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt.

Das Rohprodukt wird durch Chromatographie auf eina^mit Al₂O₃' gefülltenSäule gereinigt. Als Fließmittel dient Chloroform.

Die einzelnen Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch auf Kieselgelplatten geprüft- (Fließmittel : Chloroform/Essigester 2:1; Rf-Wert : 0,5-0,6).

Ausbeute : 5,5 g.

Das nicht kristalline Produkt ist ein Gemisch zweier diastereomerer Verbindungen. Eine teilweise Auftrennung der Diastereomeren erfolgt an der Al₂O₃-Säule.

Eine bessere Auftrennung wird durch Craig-Verteilung erreicht.

Beispiel 3

l,2-0-Isopropyliden-3-0-(l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-m-nitrophenyl-'3-pyridylcarbonyl)-a-D-glucofuranose

O₉N

H, C

HOCH₂

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5"J

5,5 g des Diastereomerengemisches aus Beispiel 3 werden in 35 ml Aethanol, 25 ml H₂O und 1 ml konz. Schwefelsäure 20 Minuten auf 60⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 40 ml Wasser. Den ausgefallenen Niederschlag saugt man ab, wäscht ihn mit Wasser neutral und nimmt ihn in Chloroform auf. Die Chloroformlösung wird mit Na₂SO₄ getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst auf eine mit neutralem Al₂O₃ beschickte Säule (Länge : 25 cm; 0 2,5 cm) aufgetragen.

Zuerst wird mit Chloroform, dann mit Chloroform/Aethanol 20 : 1, schließlich mit Chloroform/Aethanol 10 : 1 eluiert.

Die einzelnen Fraktionen werden durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten (Laufmittel : CHCl₃/MeOH 10 : 1, RF-Wert:

0,4-0,5) geprüft.

Ausbeute : 3,5 g.

Das nicht kristalline Produkt ist ein Gemisch diastereoisomerer Verbindungen. Eine teilweise Auftrennung der Diastereomeren erfolgt an der Al₂O₃-Säule, wenn die Säule mit nur sehr wenig Substanz beladen und sehr kleine Fraktionen aufgefangen werden.

Eine Auftrennung der Diastereomeren erfolgt auch durch Kristallisation aus Dioxan/Wasser 1:1.

Das aus diesem Lösungsmittelgemisch auskristallisierende Diastereomere besitzt einen Festpunkt von 220-221⁰C.

Beispiel 4

3-0-(l,4-Dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-m-nitro-phenyl 3-pyridylcarbonyl)-D-glucose

0,N

H₃ COOCv^yCOO-^TO

H₅C^N^CH₃/^_0H
OH ^0H

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2,8 g des Diastereomerengemisches aus Beispiel 3 werden in 15 ml 2 η H₂SO^ xind 15 ml Dioxan 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt.

Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit BaCO, neutralisiert. Es wird vom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat am Rotationsverdampfer zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird auf eine mit Kieselgel 60 (Merck, Darmstadt) gefüllte Säule mit CHCl^/Äthanol 5:1 eluiert. Die einzelnen Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch auf Kieselgelplatten geprüft (Laufmittel: CHCWMeOH 10:1 oder CHCl^/MeOH 3:1,
Rf-Wert: 0,1 bzw. 0,6).

Ausbeute: 1,1 g.

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Herstellung der Ausgangsverbindung

3-0-Acetonylcarbonyl -1,2 ; 5,6-Di-O-isopropyliden-oc-D-gluc ο furane s e

H₃C"^XO-QH²

H₃C-C-H₂C-C'

O^ CH,

Zu 39 g (150 m Mol) !^^,ö-Di-O-isopropyliden-a-D-glucofuranose gibt man 1,2 ml Triäthylamin und erwärmt auf 100⁰C. Man tropft I4_r4 ml 94#iges Diketen (175 m Mol) zu, wobei die Temperatur rasch auf 130°C ansteigt. Man rührt noch 15 Minuten bei 100⁰C nach. Anschließend wirddas Reaktionsgemisch mit Petroläther versetzt und gut durchgerührt. Der Petroläther wird abdekantiert und die Reinigungsoperation mehrfach wiederholt. Zum Schluß wird restlicher Petroläther am Rotationsverdampfer entfernt. Die Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten mit CHCl₃ZCH₃COOCaH₅. 2 : 1 als Lauf mittel

zeigt ein einheitliches Reaktionsprodukt. (Rf-Wert : 0,63). Ausbeute : 49 g (nicht kristallin).

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Claims

Patentansprüche

1. 1 ^-Dihydrop'yridin-Zuckerderivate der Formel I

R₄

in welcher

R für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Nitro, Cyano, Azido, Carbalkoxy, Carbonamido, Carboxy, Sulfonamido oder SO_m-Alkyl _r (m = 0 bis 2) enthält,

für einen Thienyl-, Furyl-, Pyrryl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Chinazolyl- oder . Chinoxalylrest steht, wobei die genannten Heterocyclen gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkinyl,-Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Azido, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Carbalkoxy, Carbonamido, Carboxy, Sulfonamido oder SO^Alkyl (m= 0 'bis 2) enthalten,

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ORIGINAL INSPECTED

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(0)m

R₁ für die Reste -C-R₆, -Q-OR₆, -S-R₆ (m= 0, 1 oder 2) oder

0 υ

-C-O-R₅ steht, wobei

R₆ einen geradkettigen/ verzweigten oder cyclischen/ gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt,.der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, oder in dem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe oder durch eine gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Amino, Alkylainino, Alkoxy, Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro substituierte Phenoxy- oder Phenylgruppe oder durch eine O^ -, ß oder Ύ -Pyridylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, wobei diQ.se Aminogruppe gegebenenfalls entweder Wasserstoff und einen Substituenten oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl und Aralkyl trägt und wobei diese Substituenten gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7 gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom ein Sauerstoff oder Schwefelatom enthalten kann,

oder

für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Cyano, Tr if luormethyl, Trifluormethoxy, Ainino, Alkylamino oder Nitro enthält,

R₂und I^ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest stehen.

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2541748

R₅ für einen Zuckerrest ^ono- oder Oligosaccharides^/ oder einen mit Schutzgruppen versehenen Zuckerrest oder für die Gruppe -O-X-Z steht, in welcher

Z ein Zuckerrest /Ff°no- oder Oligosaccharidresj^ oder ein mit Schutzgruppen verseher Zuckerrest ist und X für., eine Kette aus 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome unterbrochen ist, steht, und in welcher gegebenenfalls mehrere Wasserstoffatome durch niedere Alkylreste oder doppelt

gebundene Sauerstoffatome ersetzt sind.

2) Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridin-Zuckerderivaten der Formel I

R₁ Y^

in welcher

12 3 4 5

R, R , R , R , R und R die oben angebene Bedeutung besitzt,
dadurch gekennzeichnet, daß man

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A) Enaminoverbindungen der Formel II

^"C=CH-R₁ J₁

R₃-NH

mit Aldehyden der Formel III

H
R-C=O II

und ß-Carbonylverbindungen der Formel IV

0 R₄ -C-CH₂ -C-R₅ iv

wobei R, R₁, R₂ , R₃ und R₄ und R₅ die oben gegebene Bedeutung haben, in Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt und gegebenenfalls anschließend Schutzgruppen der Zuckerreste abspaltet.

B) Enaminoverbindungen der Formel V

^ C=CH-COR₅ R₃NH

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264174g

mit Aldehyden der Formel III

R-CHO III und Carbonylverbindungen der Formel VI

R₁-CH₂-CO-R_{2 VI}

wobei R, R₁, R₂ , R₃, R₄ und R₅ die unter Verfahrensvariante A) gegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls anschließend Schutzgruppen der Zuckerreste entfernt, oder

C) Ylidenverbindungen der Formel VII

^CO-R₂
R-CH=C. VII

Ri
mit Aminen der Formel VIII

R₃ -NH₂ VIII

und ß-Carbonylverbindungen der Formel IV

R₄-C-CH₂-C-R₃- IV

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ic

264174^

D) Ylidenverbindungen der Formel IX

/CO-R₅

R-CH=C_n IX COR₄

mit Aminen der Formel VIII R₃ -NH₂ VIII lind Carbonylverbindungen der Formel VI

R₁-CH₂-C-R₂ VI

E) Ylidenverbindungen der Formel VII

^COR₂ R-CH=C "" VII

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2S41749

mit Enaminoverbindungen der Formel V

^ C=CH-CO-R₅ V R₃ -NH

F) Ylidenverbindungen der Formel IX

^CO-R₃

R-CH=C IX

COR₄

mit Enaminoverbindungen der Formel II

^R^ C=CH-R₁ II

R₃-NH

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O f\ L 1 7 A ß

3) 1,4-Dihydropyridin- Zuckerderivate der Formel I ^⁰

R₁

! 1

₂ ^ R₄

in welcher

R für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls ein oder zwei Substituenten aus der Gruppe Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Cyano trägt,

oder

für einen Pyridyl-, Chinolyl-, oder Isochinolylreßt steht, wobei der Pyridylrest gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere durch Methyl substituiert ist,

R₁ für die Gruppen -C-R₆, -C-OR₆ und -S(O) -R₆ Gn = O, oder 2) steht, wobei ° °

R₆ einen Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl oder einen Alkoxyalkylrest mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder wobei R₆ für Benzyl, Phenäthyl, Phenoxyäthyl, oder für einen ß-Aminoäthylrest steht, der am Stickstoff.eine Methyl- und eine Benzylgruppe trägt,

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Naohg

R₂ und Fl₄ gleich oder verschieden und für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Benzyl stehen,

und R₅ für einen D-Glucose-, D-Fructose-, D-Mannose-, D-

Galactose-, D-Riboser-, 2-Desoxy.-D-ribose-, D-Xylose, D- und L-Arabinose-, Maltose-, Lactose-, Saccharose-, Isomaltose-, und Cellobioserest steht, der entweder direkt oder über eine kurze Brücke -0-X—,

4) Arzneimittel enthaltend ein kreislaufbeeinflußendes 1,4-Dihydropyridin-Zuckerderivat gemäß Anspruch 1.

5) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln,dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4-Dihydropyridin-Zuckerderivate gemäß Anspruch 1 mit Inerten, nichtioxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

Lo A 17 402 - 55 -

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