JP2022548869A - 新規な置換スルホキシミン誘導体 - Google Patents

新規な置換スルホキシミン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2022548869A
JP2022548869A JP2022516358A JP2022516358A JP2022548869A JP 2022548869 A JP2022548869 A JP 2022548869A JP 2022516358 A JP2022516358 A JP 2022516358A JP 2022516358 A JP2022516358 A JP 2022516358A JP 2022548869 A JP2022548869 A JP 2022548869A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hexahydro
carbamoyl
cyano
indacen
sulfonimidamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022516358A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021048809A5 (ja
Inventor
ラジヴ・シャルマ
サミール・アガルワル
Original Assignee
カディラ・ヘルスケア・リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by カディラ・ヘルスケア・リミテッド filed Critical カディラ・ヘルスケア・リミテッド
Publication of JP2022548869A publication Critical patent/JP2022548869A/ja
Publication of JPWO2021048809A5 publication Critical patent/JPWO2021048809A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、一般式(I)の新規な複素環式化合物、それらの互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩及び医薬組成物に関する。一般式(I)の化合物は、受容体ファミリー(NLR)タンパク質NLRP3モジュレーターのようなNODのファミリーに属する。本発明は、したがって、新規なNLRP3モジュレーター、及び疾患又は状態の処置、並びにNLRP3によって媒介される疾患状態の処置、並びにインターロイキン1β活性及びインターロイキン-18(IL-18)が関係する疾患又は状態の処置におけるこれらの新規な阻害剤化合物の使用に関する。TIFF2022548869000063.tif52161

Description

本発明は、一般式(I)の新規な複素環式化合物、それらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び多形体に関する。本発明は、その上、本発明の化合物の調製のための方法、該化合物を含有する医薬組成物、及びNOD様受容体ファミリー(NLR)タンパク質NLRP3モジュレーターのファミリーに属する本発明の化合物としてのそれらの使用に関する。本発明は、したがって、新規なNLRP3モジュレーター、並びにインターロイキン1β活性が関係する疾患又は状態の処置における新規な阻害剤化合物の使用に関する。
NOD様受容体ファミリー(NLR)タンパク質NLRP3は、多くの病原体、環境及び宿主誘導因子を感知する細胞内シグナル伝達分子である。(Wen.ら、Immunity。2013; 39:432～441頁)。NLRP3の活性化は、CARDを含有するアポトーシス関連スペック様タンパク質(ASC)との結合に至る。更にASCは、システインプロテアーゼカスパーゼ-1と相互作用して、インフラマソームと名付けられた複合体を形成する。これは、炎症促進性サイトカインIL-1β及びIL-18をそれらの活性形態に切断するとともにピロトーシスとして知られている炎症細胞死の型を媒介するカスパーゼ-1の活性化をもたらす。他の細胞内パターン認識受容体(PRR)も、インフラマソームを形成することができる。これらは、他のNLRファミリーメンバー、例えばNLRP1及びNLRC4、並びに非NLRPRR、例えば二本鎖DNA(dsDNA)センサーabsent in melanoma 2 (AIM2)及びインターフェロン、ガンマ誘発性タンパク質16 (IFI16)を含む(Latzら、NatRevImmunol。2013; 13:397～411頁)。NLRP3依存性IL-1βプロセシングは、その上、カスパーゼ-1の間接的な非カノニカル経路下流によって活性化され得る(Lamkanfiら、Cell. 2014; 157:1013～1022頁)。
インフラマソーム成分、例えばNLRP3、ASC及びカスパーゼ1は、クッパー細胞、浸潤性マクロファージ、肝実質細胞及び肝星細胞を含む、肝臓における免疫細胞中に発現される。インフラマソーム活性化は、2種の連続シグナルに依存性である。シグナル1は、TLR及びIL-1Rシグナル伝達によって駆動され、NLRP3、ASC、プロカスパーゼ1、プロIL-1β及びプロIL-18を含む成分タンパク質の発現を含む。シグナル2は、NASH発症中に、ストレスを受けた若しくは死滅しつつある肝実質細胞によって、又は「リーキー」ガット(PAMP)を介して主に放出される危険シグナル(DAMPS)によって提供される。このプロセスは、インフラマソーム成分のオリゴマー化及びプロ-カスパーゼ1の切断に至って、活性炎症促進性サイトカインの放出に至る。
NLRP3インフラマソームは、炎症促進性サイトカインインターロイキン-1β (IL-1β)及びインターロイキン-18 (IL-18)のプロセシング及び放出に至るカスパーゼ-1の活性化を介して炎症応答の鍵となるメディエーターとして作用する。NLRP3インフラマソームは、炎症プロセスの成分であり、それの異常な活性化は、遺伝性障害、例えば希少な周期性発熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)及び複合疾患、例えば多発性硬化症、2型糖尿病、アテローム動脈硬化症、喘息、痛風性関節炎、炎症性腸疾患(IBD)、及び炎症性中枢神経系(CNS)疾患における病原性である。(Mastersら、Annu Rev Immunol. 2009; 27:621～668頁; Strowigら、Nature 2012、481、278～286頁; Guoら、Nat. Med. 2015、21、677頁。)
炎症は、感染及び損傷に対する必須の宿主応答である。感染に対する宿主応答の中心となる炎症促進性サイトカインインターロイキン-1β (IL-1β)の調節は、その上、不適切に活性化された場合に組織損傷を引き起こす。(Dinarelloら、Nat. Rev. Drug Discovery 2012、11、633～652頁。) NLRP3インフラマソーム活性化は、炎症促進性シグナル伝達、肝細胞損傷及び細胞死の誘発、並びにコラーゲン沈着及び肝臓線維症の原因となる肝星細胞(HSC)の活性化を含む、成分の各々において鍵となる役割を果たす。特に、NAFLDからNASHへの移行は、NLRP3-インフラマソーム活性化、並びにカルボキシ末端CARD (ASC)、カスパーゼ-1 (CASP-1)及びパネキシンを含有するアポトーシス関連スペック様タンパク質を含むインフラマソーム関連成分の発現の増加と関連する。(Mridhaら、Journal of Hepatology、2017、66 (5)、1037～1046頁)
NLRP3関連疾患のための現在の処置は、IL-1を標的化する生物学的薬剤を含む。これらは、組換えIL-1受容体アンタゴニストアナキンラ、中和性IL-1β抗体カナキヌマブ及び可溶性デコイIL-1受容体リロナセプトである。
Wipo特許公報WO98/32733、同WO2001/019390、同WO2014/190015、同WO2016/123229、同WO2016/131098は、NLRP3インフラマソーム阻害剤としてスルホニル尿素剤誘導体及び関連化合物を開示した。WO2017/017469は、インターロイキン1β活性が関係する疾患又は状態の処置のためのNLRP3インフラマソーム阻害剤として、ある特定の環式ジアリールボロン誘導体を開示した。近年の特許出願の一部、例えばWO2017/031161、WO2017/079352、WO2017/129897、WO2017/140778、WO2017/184623、WO2018/225018、WO2019/043610、WO2019/023147、WO 2019/008025、WO2019/008029、WO2019/034696、WO2019/068772, WO2020/035464、WO2020/102576、WO2020/104657、WO2020/148619は、その上、NLRP3阻害剤として、ある特定のクラスの化合物を開示している。
本発明者らは、本明細書において、炎症、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、痛風性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患(IBD)、2型糖尿病、アテローム動脈硬化症、肝臓線維症、炎症性中枢神経系(CNS)疾患、例えば、NLRP3経路を介して媒介されるパーキンソン病、アルツハイマー病及び他の脳疾患を含む、NLRP3によって媒介される疾患状態又はインターロイキン1β活性が関係する状態の防止及び処置のためのNLRP3モジュレーターである、一般式(I)の新規な複素環式化合物を開示する。更に特に、本発明の実施形態は、(以下に限定されないが)リンパ腫、自己免疫疾患、異種免疫疾患、炎症性疾患、がん、及び神経変性疾患又は状態を含む様々な病態の処置における治療薬として有用である。更に、NLRP3インフラマソーム阻害剤を使用するIL-1β及びIL-18の抑制は、サイトカインストームの間の有効な治療であり、高レベルのインターロイキン(IL)-1β及び/又はIL-18が炎症及び病態形成に関連付けられている重症急性呼吸器症候群(SARS)、中東呼吸器症候群(MERS)、スペイン風邪、COVID19 (コロナウイルス疾患2019)、C型肝炎ウイルス、チクングニアウイルス、A型インフルエンザウイルス、単純ヘルペスウイルス1型及び日本脳炎ウイルスのような疾患のためのあり得る処置選択肢であり得る(Lancet 2020、395、(10223)、497～506頁)。
Wipo特許公報WO98/32733 Wipo特許公報WO2001/019390 Wipo特許公報WO2014/190015 Wipo特許公報WO2016/123229 Wipo特許公報WO2016/131098 WO2017/017469 WO2017/031161 WO2017/079352 WO2017/129897 WO2017/140778 WO2017/184623 WO2018/225018 WO2019/043610 WO2019/023147 WO2019/008025 WO2019/008029 WO2019/034696 WO2019/068772 WO2020/035464 WO2020/102576 WO2020/104657 WO2020/148619
Wen.ら、Immunity. 2013; 39:432～441頁 Latzら、Nat Rev Immunol. 2013; 13:397～411頁 Lamkanfiら、Cell. 2014; 157:1013～1022頁 Mastersら、Annu Rev Immunol. 2009; 27:621～668頁 Strowigら、Nature 2012、481、278～286頁 Guoら、Nat. Med. 2015、21、677頁 Dinarelloら、Nat. Rev. Drug Discovery 2012、11、633～652頁 Mridhaら、Journal of Hepatology、2017、66 (5)、1037～1046頁 Lancet 2020、395、(10223)、497～506頁 Synthesis 2003、15、2321～24頁 Org. Lett. 2008、10、4、3045～3048頁
本発明は、NLRP3によって媒介される疾患状態の防止及び処置、並びにインターロイキン1β活性が関係する疾患又は状態の処置のためのNLRP3モジュレーターである、一般式(I)によって定義されている通りの複素環式化合物を開示する。本発明の化合物は、NLRP3の阻害によるヒト又は動物の体の処置において有用である。本発明の化合物は、そのため、NLRP3によって媒介される疾患状態の防止及び処置に適当である。
本発明の形態
本発明の実施形態は、一般式(I)によって表される新規な複素環式化合物、それらの互変異性体形態、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオ異性体、それらの立体異性体、それらの薬学的に許容される塩及びそれら又はそれらの混合物を含有する医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる実施形態において、こうした組成物を調製する際に通常用いられる適当な担体、溶媒、希釈剤及び他の媒体との組合せにおける、一般式(I)の化合物、それらの互変異性体形態、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオ異性体、それらの立体異性体、それらの薬学的に許容される塩又はそれらの混合物を含有する医薬組成物が提供される。
またさらなる実施形態において、一般式(I)の化合物又はそれらの薬学的に許容される組成物の治療的に有効な及び非毒性の量を哺乳動物に投与することよる、NLRP3モジュレーターとして本発明の複素環式化合物の使用が提供される。
またさらなる実施形態において、本発明の新規な化合物を調製するための方法が提供される。
したがって、本発明は、一般式(I)
Figure 2022548869000002
の化合物、それらの互変異性体形態、それらの立体異性体、それらのエナンチオマー、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらを含有する医薬組成物に関し、式中
「A」は、(C1～C6)アルキル基、(C2～C6)アルケニル基、(C3～C8)シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基から選択される置換されていない又は置換されている基を表し、これらの各々は、任意選択により、1個又は1個より多いヘテロ原子で更に置換されていてよく;
R1は、「A」上の1個又は複数の置換基から選択され、各出現で、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、以下から選択される任意選択により置換されている基: (C1～C6)アルキル、(C2～C6)アルケニル、(C1～C6)アルコキシ、(C3～C6)シクロアルキル、CO(O)(C1～C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンジル、チオール、(C1～C6)メルカプトアルキル、硫黄及びそれの酸化形態、C1～C6(チオ-アルコキシ)、任意選択により1個又は1個より多いヘテロ原子を有する架橋又はスピロ環系を表し;
ある実施形態において、「A」が環を表す場合、R1は、各出現で、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、以下から選択される任意選択により置換されている基: (C1～C6)アルキル、(C2～C6)アルケニル、(C1～C6)アルコキシ、(C1～C6)メルカプトアルキル、(C3～C6)シクロアルキル、CO(O)(C1～C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンジル、チオール、硫黄及びそれの酸化形態、C1～C6(チオ-アルコキシ)、任意選択により1個又は1個より多いヘテロ原子を有する架橋又はスピロ環系から選択される1個又は複数の置換基を表すことができ;
「B」は、任意選択により置換されている(C3～C6)シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基を表し;
好ましい実施形態において、「B」は、以下の環系から選択され
Figure 2022548869000003
(式中、X、Y、Zは、各出現で、C、N、S、SO2及びOから独立して選択され、これらは、任意選択により置換されていてよい);
R2は、各出現で、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、以下から選択される任意選択により置換されている基: (C1～C6)アルキル、(C2～C6)アルケニル、(C1～C6)アルコキシ(C3～C6)シクロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、チオール、チオアルキル、硫黄及びそれの酸化形態、チオ-アルコキシ、任意選択により1個又は1個より多いヘテロ原子を有する架橋又はスピロ環系を表し;
n=0～3であり;
R3は、各出現で、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、以下から選択される任意選択により置換されている基: (C1～C10)アルキル、(C1～C10)アルコキシ、(C3～C10)シクロアルキル、(C2～C10)アルケニル、(C2～C10)アルキニル、SO2(C1～C6)アルキル、チオール、チオアルキル、チオ-アルコキシ、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、任意選択により1個又は1個より多いヘテロ原子を有するヘテロシクリル基を表し;代替として、R3及びR4、又はR3及びR5は、それらが付着されている原子と一緒になって、任意選択により1個又は1個より多いヘテロ原子を有する任意選択により置換されている4員から8員の複素環式環系を形成することができ;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11の各々は、各出現で、水素、ハロゲン、シアノ、アミド、スルホンアミド、アシル、アルキル、分岐アルキル、ヒドロキシル、以下から選択される任意選択により置換されている基: (C1～C6)アルキル、(C1～C6)ハロアルキル、(C3～C6)シクロアルキル、(C1～C6)アルコキシ、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから独立して選択され;代替として、R4及びR5は、結合を形成することができ;代替として、R4及び「A」は、それらが付着されている原子と一緒になって、任意選択により1個又は1個より多いヘテロ原子を有する任意選択により置換されている4員から8員の複素環式環系を形成することができ;代替として、R7及びR8、R8及びR9、R9及びR10、又はR10及びR11の各々は、可能な場合は常に、一緒になって、N、O及びS(O)pからなる群から選択される0～2個の追加のヘテロ原子を含有する4員から7員の飽和環又は部分飽和環を形成することができ;p=1～2である。
上記で定義されている基のいずれかが置換されている場合、それらにおける置換は、上に記載されているものから追加として選択することができるか、又は水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ(C1～C6)アルキル、(C2～C6)アルケニル、(C2～C6)アルキニル、(C3～C7)シクロアルキル、(C1～C6)アルコキシ、-COR12、-CSR12、C(O)OR12、C(O)-R12、-C(O)-NR12R13、-C(S)-NR12R13、-SO2R12の基から選択することができ、ここで、R12及びR13の各々は、水素、以下から選択される任意選択により置換されている基: (C1～C6)アルキル、(C2～C6)アルケニル、(C2～C6)アルキニル、(C3～C7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルの基から独立して選択され;
好ましい実施形態において、R1は、各出現で、水素、ハロゲン、ハロアルキル、以下から選択される任意選択により置換されていない又は置換されている基: (C1～C6)アルキル、(C3～C6)シクロアルキル、CO(O)(C1～C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、(C1～C6)メルカプトアルキル、硫黄及びそれの酸化形態、C1～C6(チオ-アルコキシ)から選択され;
好ましい実施形態において、R2は、各出現で、水素、ハロゲン、ハロアルキル、以下から選択される任意選択により置換されている基: (C1～C6)アルキルから選択され;
好ましい実施形態において、R3は、水素及びシアノ、以下から選択される任意選択により置換されている基: (C1～C6)アルキルから選択され;
好ましい実施形態において、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11の各々は、各出現で、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、以下から選択される任意選択により置換されている基: (C1～C6)アルキルを表し;
好ましい実施形態において、上に記載されている基は、以下から選択することができる:
「アルキル」、並びにアルコキシ及びアルカノイル等、接頭辞「alk」を有する他の基は、当業者によって良く理解される通り、酸素原子で更に置換されていてよい炭素鎖を意味し、更に、炭素鎖が別段に定義されていない限り、直鎖状又は分岐のいずれか及びその組合せであってよい。アルキル基の例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。特定されている炭素原子数が、例えばC(3～10)を可能にする場合、アルキルという用語は、シクロアルキル基、及びシクロアルキル構造と組み合わされる直鎖状又は分岐のアルキル鎖の組合せも含む。炭素原子の数が特定されていない場合、C(1～6)が意図される。「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含有する炭素鎖を意味し、炭素鎖が別段に定義されていない限り直鎖状若しくは分岐又はその組合せであってよい。アルケニルの例としては、以下に限定されないが、ビニル、アリル、イソプロペニル、ヘキセニル、ペンテニル、ヘプテニル、l-プロペニル,:2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。特定されている炭素原子数が、例えばC(5～10)を可能にする場合、アルケニルという用語は、シクロアルケニル基、並びに直鎖状、分岐及び環式構造の組合せも含む。炭素原子の数が特定されていない場合、C(2～6)が意図される。
「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含有するとともに直鎖状若しくは分岐又はその組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、3-メチル-l-ペンチニル等が挙げられる。炭素原子の数が特定されていない場合、が意図される。
単独又は他の基との組合せのいずれかで使用される「チオアルキル」基は、式-SR'の基に付着されている、上記で定義されている通りのアルキル基を示し、ここで、R'は、水素、アルキル基又はアリール基、例えばチオメチル、メチルチオメチル、フェニルチオメチル等を表し、これらは、任意選択により置換されていてよい。
本明細書で使用される場合、「炭素環」又は「炭素環式残基」は、任意の安定な単環式環又は二環式環又は三環式環を意味すると意図され、これらのいずれも、飽和、部分的不飽和又は芳香族であってよい。こうした炭素環の例としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン(デカリン)、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、又はテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。より広い観点で、炭素環という用語は、適用可能な場合は常に、シクロアルキル、フェニル及び他の飽和、部分飽和又は芳香族の残基を表す基を含むと意図され;
「シクロアルキル」は、アルキルのサブセットであり、特定された炭素原子数、好ましくは3～6個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。シクロアルキル基は、一般に、別段に明記されていない限り単環式である。好ましい実施形態において、シクロアルキル基は、別段に明記されていない限り飽和されている。
「アルコキシ」という用語は、特定された炭素原子の数の直鎖又は分岐鎖アルコキシドを指す。
「アリール」は、炭素環原子を含有する単環式又は多環式の芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式の6～10員の芳香族環系である。フェニル及びナフチルは、好ましいアリールである。
「ヘテロシクリル」は、窒素、硫黄及び酸素から選択される1個又は複数のヘテロ原子を含有する、更に任意選択により硫黄の酸化形態、すなわち、SO & SO2を含む飽和、部分飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族の一環式基、二環式基又は三環式基を意味する。複素環の例としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジヒドロフラン、1,4-ジオキサン、モルホリン、1,4-ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、1,3-ジオキソラン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、1,3-ジオキサン、1,3-ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン等が挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上記で定義されている通りのアルキル基に接続されている、上記で定義されている通りの複素環式基を指し;
「ヘテロアリール」は、O、S及びNから選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を含有する芳香族又は部分芳香族の複素環を意味する。ヘテロアリールは、したがって、他の種類の環に縮合されたヘテロアリール、例えばアリール、シクロアルキル、及び芳香族でない複素環を含む。ヘテロアリール基の例としては、以下が挙げられる;ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル(napthyridinyl)、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル等。ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基について、3～15個の炭素原子を含有する環及び環系が含まれ、1～3環を形成する。
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも1つの水素がハロゲン原子と置き換えられているアルキル構造を意味する。2個以上の水素原子がハロゲン原子と置き換えられている、ある特定の実施形態において、ハロゲン原子は、全てが互いに同じである。
「ハロアルコキシ」基は、酸素原子に直接付着されている、上記で定義されている通りの適当なハロアルキル、より好ましくはフルオロメトキシ、クロロメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ等から選択される基から選択され;
2つ以上の水素原子がハロゲン原子と置き換えられている、ある特定の他の実施形態において、ハロゲン原子は、全てが互いに同じであるわけではない。
「アリールオキシアルキル」は、本明細書において定義されている通りのアリールオキシ基で置換されているアルキル基を意味する。
「アリールオキシアリール」は、本明細書において定義されている通りのアリールオキシ基で置換されているアリール基を意味する。
「アリールオキシヘテロアリール」は、本明細書において定義されている通りのアリールオキシ基で置換されているヘテロアリール基を意味する。
「ハロ/ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指す。塩素及びフッ素が一般に好ましい。
適当な基及び該基上の置換基は、本明細書のどこかで記載されているものから選択することができる。
「置換されている」という用語は、本明細書で使用される場合、指定されている原子上の任意の1つ又は複数の水素が、示されている基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、ただし、指定されている原子の通常の原子価を超えず、置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。「置換されている」という用語は、本明細書で使用される場合、指定されている原子上の任意の1つ又は複数の水素が、示されている基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、ただし、指定されている原子の通常の原子価を超えず、置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。
「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を作製することによって修飾されている、開示されている化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、以下に限定されないが、塩基性残基の鉱物塩又は有機酸塩が挙げられる。こうした従来の非毒性塩としては、以下に限定されないが、1,2-エタンジスルホン塩酸、2-アセトキシ安息香塩酸、2-ヒドロキシエタンスルホン塩酸、酢塩酸、アスコルビン塩酸、ベンゼンスルホン塩酸、安息香塩酸、重炭塩酸、炭素の、クエン塩酸、エデト塩酸、エタンジスルホン塩酸、エタンスルホン塩酸、フマル塩酸、グルコヘプタン塩酸、グルコン塩酸、グルタミン塩酸、グリコール塩酸、グリコリルアルサニル塩酸、ヘキシルレゾルシン塩酸、ヒドラバミン塩酸、臭化水素酸塩、塩酸、ヒドロヨージド、ヒドロキシマレイン塩酸、ヒドロキシナフトエ塩酸、イセチオン塩酸、乳塩酸、ラクトビオン塩酸、-ラウリルスルホン塩酸、マレイン塩酸、リンゴ塩酸、マンデル塩酸、メタンスルホン塩酸、ナプシル塩酸、硝塩酸、シュウ塩酸、パモン塩酸、パントテン塩酸、フェニル酢塩酸、リン塩酸、ポリガラクツロン塩酸、プロピオン塩酸、サリチル塩酸、ステアリン塩酸、塩基性酢塩酸、コハク塩酸、スルファミン塩酸、スルファニル塩酸、硫塩酸、タンニン塩酸、酒石塩酸、及びトルエンスルホン酸塩から選択される、無機酸及び有機酸から誘導されるものが挙げられる。
「任意選択の」又は「任意選択により」という用語は、後続の記載事象又は状況が出現し得る又は出現し得ないことを意味し、該記載は、該事象又は状況が出現する例及びそれが出現しない例を含む。例えば、「任意選択により置換されているアルキル」は、「アルキル」又は「置換アルキル」のいずれかを意味する。さらなる任意選択により置換されている基としては、置換されていない基が挙げられる。
本明細書において別段に明記されていない限り、本明細書において図示されている構造は、その上、1個又は複数の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むと意味される。
特に有用な化合物は、以下から選択することができるが、限定されない:
tert-ブチル(2R)-2-((E)-2-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)ピロリジン-1-カルボキシレート;
tert-ブチル(2S)-2-((E)-2-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート;
tert-ブチル(2S)-2-((E)-2-(N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド塩酸塩;
(E)-2-((S)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-2-((S)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-N'-メチルエテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-((S)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-((R)-1-(シクロヘキシルスルホニル)ピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-((R)-1-((2-シアノフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((R)-ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド塩酸塩;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((R)-1-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
tert-ブチル(2R)-2-((E)-2-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート;
tert-ブチル(2R)-2-((E)-2-(N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((R)-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド塩酸塩;
(E)-N'-シアノ-2-((R)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
tert-ブチル(2-((2S)-2-((E)-2-(N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1イル)エチル)(メチル)カルバメート;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-1-イソプロピル-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-((S)-1-シクロペンチル-2-メチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-((S)-1-シクロブチル-2-メチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-((S)-1-(シクロプロピルメチル)-2-メチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-1-イソブチル-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-2-((S)-1-アセチル-2-メチルピロリジン-2-イル)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-((S)-1-エチル-2-メチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-((S)-1-シクロヘキシル-2-メチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-1-(2-メトキシエチル)-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチル-1-(チアゾール-2-イルメチル)ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチル-1-(2-メチル-2-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(2S)-2-((E)-2-(N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキサミド;
ナトリウム((E)-N-シアノ-2-((S)-1-イソブチル-2-メチルピロリジン-2-イル)ビニルスルホンイミドイル)((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)アミド;
ナトリウム((E)-N-シアノ-2-((S)-1-シクロヘキシル-2-メチルピロリジン-2-イル)ビニルスルホンイミドイル)((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)アミド;
tert-ブチル(2R)-2-((E)-2-(N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)ピロリジン-1-カルボキシレート;
(E)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-N'-メチル-2-((R)-ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;
(E)-2-((S)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-N'-メチルエテン-1-スルホンイミドアミド;
tert-ブチル(2R)-2-((E)-2-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)ピロリジン-1-カルボキシレート;
(E)-N'-シアノ-2-((R)-1-(シクロヘキシルスルホニル)ピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-((R)-1-((2-シアノフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((R)-1-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((R)-1-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-((R)-1-エチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((R)-1-イソプロピルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-((R)-1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-((S)-1-(シクロプロピルメチル)ピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((R)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-((R)-1-(エチルスルホニル)ピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((R)-1-プロピオニルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-2-((R)-1-アセチルピロリジン-2-イル)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-(チアゾール-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-(チオフェン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-フェニルエテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチル-1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-1-イソプロピル-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-((S)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-((R)-1-(シクロヘキシルスルホニル)-2-メチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((R)-2-メチル-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-2-((R)-1-アセチル-2-メチルピロリジン-2-イル)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-((R)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5-テトラヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-((R)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,7-テトラヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-((R)-1,2-ジメチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((R)-2-メチル-1-(メチル-d3)ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((R)-1-(メチル-d3)ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-1-(メチル-d3)ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチル-1-(メチル-d3)ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチル-1-(メチル-d3)ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-1-(メチル-d3)ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((R)-1-(メチル-d3)ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-3-(((S)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)プロパ-1-エン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-3-(((S)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)プロパ-1-エン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-(((S)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)メトキシ)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-(2-メチルイソインドリン-1-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-(イソインドリン-1-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-(1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-(1,3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン-1-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-(2-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-(オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-1-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-(ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]フラン-1-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-(5-メチルヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-1-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-(5-メチルヘキサヒドロ-1H-2l2-ピロロ[3,4-c]ピロール-1-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-(2,5-ジメチルオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((R)-1-イソブトキシ-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-(2-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-(2-メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-(ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]フラン-5-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-(ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]チオフェン-5-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
ナトリウム((E)-N-シアノ-2-((R)-1-(メチル-d3)ピロリジン-2-イル)ビニルスルホンイミドイル)((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)アミド;
N-((E)-N-シアノ-2-((R)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)ビニルスルホンイミドイル)-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アセトアミド;
N-((E)-N-シアノ-2-((S)-1-イソプロピル-2-メチルピロリジン-2-イル)ビニルスルホンイミドイル)-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アセトアミド;
1-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-3-(4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)-1-オキシド-3-オキソ-1l6-イソチアゾリジン-1-イリデン)尿素;
1-(4-(((R)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)メチル)-1-オキシド-3-オキソ-1l6-イソチアゾリジン-1-イリデン)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素;
1-(4-(((R)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)メチル)-1-オキシド-3-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-1l6-イソチアゾール-1-イル)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素;
(E)-N'-シアノ-N-((2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)-2-((S)-1-イソプロピル-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-((S)-1-イソプロピル-2-メチルピロリジン-2-イル)-N-((5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-N-((4-フルオロ-2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)-2-((S)-1-イソプロピル-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-((S)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロジシクロペンタ[b,e]ピリジン-8-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
(E)-N'-シアノ-2-((S)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((3-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロジシクロペンタ[b,e]ピリジン-8-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
1-(5-(((R)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)メチル)-1-オキシド-3-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-1l6,2-チアジン-1-イル)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素;
1-(5-(((R)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)メチル)-1-オキシド-3-オキソ-1l6,2-チアジナン-1-イリデン)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素;
1-((5S)-5-((R)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-1-オキシド-3-オキソ-1l6,2-チアジナン-1-イリデン)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素;
又は上記の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
以下に続くのは、本発明の化合物の調製の記載において使用される略語の列挙である:
bs:ブロードシングレット
CDC13:重水素化クロロホルム
CHC13:クロロホルム
d:ダブレット
dd:ダブレットのダブレット
dt:トリプレットのダブレット
DCM:ジクロロメタン
DMAC: N,N-(ジメチルアセトアミド)
DMAP: 4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
HCl(g):塩化水素(ガス)
K2CO3:炭酸カリウム
MeOH:メタノール
m:マルチプレット
mmol:ミリモル
μg:マイクログラム
MS:質量スペクトル
Na2CO3:炭酸ナトリウム
ng:ナノグラム
NIS: N-ヨードコハク酸イミド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
POCI3:ホスホリルクロリド
s:シングレット
t:トリプレット
td:ダブレットのトリプレット
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
RT:室温
N2:窒素
PMA=ホルボール12-ミリステート13-アセテート
IL1β:インターロイキン1ベータ
TNFα:腫瘍壊死因子アルファ
DAMP:損傷関連分子パターン;
PAMP:病原体関連分子パターン;
TLR:トール様受容体。
調製のための一般的プロセス
本発明の新規な化合物は、有機合成の当業者に知られている従来技術又は当業者によって認められているそれへの変更と共に、下に記載されている反応及び技法を使用して調製することができる。
該反応は、用いられる試薬及び材料に適切な及び影響される変換に適当な溶媒中で行うことができる。好ましい方法としては、下に記載されているものが挙げられるが限定されず、ここで、全ての記号は、下記に別段に定義されていない限り初期に定義されている通りである。
一般式(I)の化合物は、十分に当業者の範疇内である適当な修飾/変更と共に、下記のスキームに記載されている通りに調製することができる。
Figure 2022548869000004
式中、PGは、tert-ブチルジフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、トリメチルシリルのようなシリル基、又は9-フルオレニルメチルカルバメート、Fmoc (フルオレニルメチルオキシカルボニル)、t-ブチルカルバメート、Boc無水物;カルバミン酸ベンジル、アセトアミド、ベンジルアミン、p-トルエンスルホンアミドから選択される。「A」、「B」、R1、R2、R3、R4及びR5の各々は、初期に定義されている通りである。
化合物(2)は、市販で利用可能なメタンスルホンアミド(1)から、Boc無水物のような試薬を使用して、当業者に精通した様々な方法によって調製することができる。化合物(2)は、適当な条件及び適切な溶媒下でジフェニルホスフィン酸クロリドを用いる処理にて、化合物3を提供した(Synthesis 2003、15、2321～24頁を参照のこと)。化合物3は、水素化ナトリウムのような塩基及び適切な溶媒の存在において適当な条件下でアルデヒド又はケトン誘導体(4)を用いる処理にて、化合物(5)を提供し、これは適当な条件下で脱保護されることで、化合物(6)を得ることができる。
置換塩化シリルのような適当な保護基を用いる6のアミン基の保護で、7を得た。化合物7は、適当な条件及び適切な溶媒下でトリフェニルホスフィン及びヘキサクロロエタン、続いてアンモニアを用いる処理にて、化合物8の化合物を提供する。化合物8は、適当な条件、ブチルリチウム又は水酸化ナトリウムのような塩基及び適切な溶媒下でイソシアナート誘導体(9)を用いる処理にて、式10の化合物をもたらした。化合物10を適当な条件下で適当な試薬を用いる脱保護、続いて、任意選択により置換されているハロゲン化物との反応にかけることで、式(I)の化合物を得た。式(I)の化合物のキラル分離は、HPLCのような技法を介してキラルカラムのような適当な方法を使用して;又は当業者によって適当なキラル試薬を使用することによって達成することができる。上に記載されている通りのプロセス工程を実施するのに必要な特定の反応条件、溶媒及び他のパラメータは、十分に当業者の能力内である。
本発明は、本発明を実施する好ましいやり方を記載する以下の非限定的な実施例によって更に例示されている。これらは、本発明の範疇を決して制限することなく提供されている。
実施例において示されている1H NMRスペクトルデータ(下記参照)は、400MHz分光計(Bruker社AVANCE-400)を使用して記録され、δスケールで報告されている。別段に記述されていない限り、NMRのために使用される溶媒は、CDCl3であり、内部標準としてTMSを使用する。
中間体の合成
中間体-1a: tert-ブチル(R,E)-2-(2-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-スルファモイル)-ビニル)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2022548869000005
500mLの3口丸底フラスコは、磁気撹拌機、サーモポケット、ドライアイス浴が備えられていた。tert-ブチル((ジフェニルホスホリル)メチル)スルホニルカルバメート(Synthesis 2003、15、2321～24頁) (10g、25.3mmol)を窒素雰囲気下にてDMF (100mL)中に溶解させた。それを-20℃に冷却し、NaH (2.023g、50.6mmol)を添加した。それを25℃に徐々に加温し、30分間撹拌した。-20℃に再び冷却し、DMF (50mL)中の(R)-tert-ブチル2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(Org. Lett. 2008、10、4、3045～3048頁)(6.05g、30.3mmol)の溶液を、1時間の期間をかけて-20℃の温度で滴下により添加した。添加後、反応混合物をr.t.に加温し、17時間の間更に撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和クエン酸溶液(30mL)及び水(200mL)で酸性化し、固体を沈殿させ、これを濾過、洗浄及び乾燥させることで、(R,E)-tert-ブチル2-(2-(N-(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル)ビニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4.6g、12.22mmol、48%の収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.33 (s, 1H), 6.78 - 6.67 (m, 1H), 6.52 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 2.1 (br s, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 3H), 1.44 - 1.35 (m, 18H); MS (ESI): m/z (%) = 375.30 (100%) (M-H)-.
中間体-1b: tert-ブチル(S,E)-2-(2-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-スルファモイル)-ビニル)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2022548869000006
中間体-1bは、(S)-tert-ブチル2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを使用して、中間体-1aの合成について記載されている手順により調製した。
中間体-2a: tert-ブチル(R,E)-2-(2-スルファモイルビニル)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2022548869000007
(R,E)-tert-ブチル2-(2-(N-(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル)ビニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4g)をDMSO (40mL)中に溶解させ、85℃に加熱した(出発材料の消失をTLCによってモニタリングした)。反応物を冷却し、水(100mL)に注ぎ入れ、EtOAc (3×100mL)で抽出した。溶媒を真空中で濃縮し、シリカゲル(EtOAc:n-ヘキサン)上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.99 (s, 2H), 6.40 - 6.38 (m, 1H), 6.34 - 6.30 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 2.21 - 1.99 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 3H), 1.38 (m, 9H); MS (ESI): m/z (%) = 299.09 (50%) (M+Na)+, 275.09 (100%) (M-1).
中間体-2b: tert-ブチル(S,E)-2-(2-スルファモイルビニル)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2022548869000008
(S,E)-tert-ブチル2-(2-(N-(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル)ビニル)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用して、中間体-2aの合成について記載されている手順により、中間体-2bを調製した。
中間体-3a: tert-ブチル(R,E)-2-(2-(N-(tert-ブチルジフェニルシリル)スルファモイル)ビニル)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2022548869000009
100mL丸底フラスコ(水凝縮器及び無水CaCl2ガードチューブが備えられている)におけるTHF (30mL)中のtert-ブチル(R,E)-2-(2-スルファモイルビニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.0g、10.86mmol)の撹拌溶液に、TEA (3.78mL、27.1mmol)を0℃で添加した。結果として得られた反応混合物を50℃で30分間撹拌し、次いで、TBDPS-Cl (4.18mL、16.28mmol)を50℃で滴下により添加した。添加後、反応混合物を50℃で17時間の間撹拌した。反応をTLCによってモニタリングした(反応混合物+EtOAc+水、TLCを有機層からスポットした)。反応混合物をEtOAc (20mL)+水(20mL)で希釈した。有機層を分離し、水性層をEtOAc (20mL)で再び抽出した。全ての有機層を一緒に混合し、水(2×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した(3.80g、7.38mmol; 68.0%の収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.80 (bs, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 4H), 7.49 - 7.42 (m, 6H), 6.18 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.07 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 14.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 3.26 (bs, 2H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.42 - 1.39 (m, 9H), 0.96 (s, 9H); MS (ESI): m/z (%) = 513.15 (100%) (M-1);
中間体-3b: tert-ブチル(S,E)-2-(2-(N-(tert-ブチルジフェニルシリル)スルファモイル)ビニル)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2022548869000010
tert-ブチル(S,E)-2-(2-スルファモイルビニル)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用して、中間体-3aの合成について記載されている手順により、中間体-3bを調製した。
中間体-4a: tert-ブチル(2R)-2-((E)-2-(N-(tert-ブチルジフェニルシリル)スルファミドイミドイル)ビニル)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2022548869000011
乾燥クロロホルム(30mL)中のトリフェニルホスフィン(1.529g、5.83mmol)及びパークロロエタン(1.380g、5.83mmol)の溶液を70℃に6時間の間窒素ガス雰囲気下で加熱した。それを室温に冷却し、トリエチルアミン(1.015mL、7.29mmol)を添加し、10分間撹拌し、0℃の温度に冷却し、CHCl3 (5mL)中のtert-ブチル(R,E)-2-(2-(N-(tert-ブチルジフェニルシリル)スルファモイル)ビニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.5g、4.86mmol)の溶液を添加した。それを30分間0℃で撹拌し、アンモニアガスを0℃の温度で1時間の間パージした。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。(1.52g、2.96mmol、61%の収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.75 - 7.72 (m, 4H), 7.38 - 7.35 (m, 6H), 6.58 (s, 2H), 6.38 - 6.31 (m, 2H), 4.29 - 4.27 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 1.99 - 1.98 (m, 1H), 1.74 - 1.71 (m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.41 - 1.39 (m, 9H), 0.97 (s, 9H); MS (ESI): m/z (%) = 514.29 (60%) (M+H)+.
中間体-4b: tert-ブチル(2S)-2-((E)-2-(N-(tert-ブチルジフェニルシリル)スルファミドイミドイル)ビニル)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2022548869000012
tert-ブチル(S,E)-2-(2-(N-(tert-ブチルジフェニルシリル)スルファモイル)ビニル)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用して、中間体-4aの合成について記載されている手順により、中間体-4bを調製した。
中間体-5a: tert-ブチル(2R)-2-((E)-2-(N'-(tert-ブチルジフェニルシリル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2022548869000013
tert-ブチル(2R)-2-((E)-2-(N-(tert-ブチルジフェニルシリル)スルファミドイミドイル)ビニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(5.0g、9.73mmol)をTHF (50mL)中に窒素ガス雰囲気下で溶解させた。それを-78℃の温度に冷却し、n-ブチルリチウム(4.67mL、11.68mmol)を10分の期間をかけて滴下により添加した。添加後、反応混合物を更に30分間、及び次いで室温で別の30分間撹拌した。その後、THF (10mL)中の4-イソシアナート-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(2.327g、11.68mmol)の溶液を一度に添加した。結果として得られた懸濁液を更に3時間の間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(15mL)及び酢酸エチル(20mL×2)で希釈し、層を分離させ、有機層を水(20mL)、及びブライン(20mL)で洗浄し、次いで、それをNa2SO4上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。(7.59g、10.64mmol)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.8 (bs, 1H), 7.95 (bs, 1H), 7.78 - 7.77 (m, 4H), 7.34 - 7.30 (m, 6H), 6.87 (s, 1H), 6.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 - 6.34 (m, 1H), 4.40 (bs, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.69 - 2.50 (m, 4H), 1.99 - 1.89 (m, 5H), 1.72 - 1.60 (m, 3H), 1.41 - 1.39 (m, 9H), 0.97 (s, 9H); MS (ESI): m/z (%) = 713.51 (100%) (M)+.
中間体-5b: tert-ブチル(2S)-2-((E)-2-(N'-(tert-ブチルジフェニルシリル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2022548869000014
tert-ブチル(2S)-2-((E)-2-(N-(tert-ブチルジフェニルシリル)スルファミドイミドイル)ビニル)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用して、中間体-5aの合成について記載されている手順により、中間体-5bを調製した。
中間体-6a: tert-ブチル(S,E)-2-(2-(N-(tert-ブチルジフェニルシリル)スルファモイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2022548869000015
THF (38mL)中のtert-ブチル(S,E)-2-メチル-2-(2-スルファモイルビニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(カタログ:2455521-72-7) (6.6g、22.73mmol)の溶液に、窒素ガス雰囲気下で、TEA (7.92mL、56.8mmol)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を30分間50℃で撹拌した。次いで、TBDPS-Cl (7.30mL、28.4mmol)を50℃で滴下により添加した。添加後、反応混合物を50℃で17時間の間撹拌した。TLCが出発材料を示したので、TEA (7.92mL、56.8mmol)及びTBDPS-Cl (7.30mL、28.4mmol)を2回、8時間の間隔にわたって添加した。反応の完了をTLCによってチェックした。反応物を真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー、(酢酸エチル:n-ヘキサン) (勾配)によって精製することで、tert-ブチル(S,E)-2-(2-(N-(tert-ブチルジフェニルシリル)スルファモイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(8.5g、16.07mmol、71%の収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.79 (bs, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 4H), 7.49 - 7.38 (m, 6H), 6.36 - 6.21 (m, 1H), 6.06 - 5.98 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 3H), 1.60 - 1.60 (m, 1H), 1.53 - 1.48 (m, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 6H), 1.33 - 1.29 (m, 6H), 0.97 (s, 9H), 0.88 - 0.81 (m, 1H); ESI-Q-TOF-MS: m/z [M-H]+ [C28H39N2O4SSi]+の計算値: 527.2400; 実測値: 527.2740
中間体-6b: tert-ブチル(R,E)-2-(2-(N-(tert-ブチルジフェニルシリル)スルファモイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2022548869000016
tert-ブチル(R,E)-2-メチル-2-(2-スルファモイルビニル)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用して、中間体-6aの合成について記載されている手順により、中間体-6bを調製した。
中間体-7a: tert-ブチル(2S)-2-((E)-2-(N-(tert-ブチルジフェニルシリル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2022548869000017
乾燥CHCl3 (55mL)中のトリフェニルホスフィン(5.48g、20.90mmol)及びパークロロエタン(4.95g、20.90mmol)の溶液を70℃で6時間の間窒素ガス雰囲気下で加熱した。固体を沈殿させ、それをRTに冷却し、TEA (3.97mL、28.5mmol)を添加し、反応混合物を10分間撹拌した。次いで、それを0℃の温度に冷却し、CHCl3 (45mL)中のtert-ブチル(2S)-2-((E)-2-(N-(tert-ブチルジフェニルシリル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレートの溶液を、1つのロット中で添加した。次いで、反応混合物を60分間0℃で撹拌し、アンモニアガスを0℃の温度で1時間の間パージした。反応の完了をTLCによってチェックした。反応物を真空中で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー、(酢酸エチル:n-ヘキサン) (勾配)によって精製することで、tert-ブチル(2S)-2-((E)-2-(N-(tert-ブチルジフェニルシリル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(7.6g、14.40mmol、90%の収率)が得られた
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.76 - 7.73 (m, 4H), 7.35 - 7.34 (m, 6H), 6.55 (s, 2H), 6.46 - 6.24 (m, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 3H), 1.41 - 1.37 (m, 6H), 1.33 - 1.24 (m, 6H), 0.98 (s, 9H); ESI-Q-TOF-MS: m/z [M-H]- [C28H42N3O3SSi]+の計算値: 528.2716; 実測値: 528.3496
中間体-7b: tert-ブチル(2R)-2-((E)-2-(N-(tert-ブチルジフェニルシリル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2022548869000018
tert-ブチル(2R)-2-((E)-2-(N-(tert-ブチルジフェニルシリル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレートを使用して、中間体-7aの合成について記載されている手順により、中間体-7bを調製した。
中間体-8a: tert-ブチル(2S)-2-((E)-2-(N'-(tert-ブチルジフェニルシリル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2022548869000019
THF (32mL)中のtert-ブチル(2S)-2-((E)-2-(N-(tert-ブチルジフェニルシリル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(8.5g、16.10mmol)の溶液を、窒素ガス雰囲気下で、-78℃の温度に冷却し、n-ブチルリチウム(9.66mL、24.16mmol)を10分の期間をかけて滴下により添加した。添加後、反応混合物を更に30分間、次いで室温で別の30分間撹拌した。その後、THF (3mL)中の4-イソシアナート-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン(3.85g、19.33mmol)の溶液を一度に添加した。結果として得られた懸濁液を更に3時間の間RTで撹拌した。反応の完了をTLCによってチェックした。反応物を水(50mL)及び酢酸エチル(50mL)で希釈し、水性層を酢酸エチル(2×50mL)で逆抽出し、合わせた有機層をNa2SO4 (硫酸ナトリウム)上で乾燥させた。溶媒を蒸発させることで、tert-ブチル(2S)-2-((E)-2-(N'-(tert-ブチルジフェニルシリル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(11.70g、16.09mmol、100%の収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.79 - 7.78 (m, 4H), 7.32 - 7.19 (m, 6H), 6.88 - 6.65 (m, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 2.77 - 2.71 (m, 4H), 2.69 - 2.66 (m, 4H), 1.99 - 1.90 (m, 5H), 1.76 - 1.71 (m, 4H), 1.43 - 1.33 (m, 12H), 0.97 (s, 9H); ESI-Q-TOF-MS: m/z [M+H]+ [C41H55N4O4SSi]+の計算値: 727.3713; 実測値: 727.3699
中間体-8b: tert-ブチル(2R)-2-((E)-2-(N'-(tert-ブチルジフェニルシリル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレートの調製
Figure 2022548869000020
tert-ブチル(2R)-2-((E)-2-(N-(tert-ブチルジフェニルシリル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレートを使用して、中間体-8aの合成について記載されている手順により、中間体-8bを調製した。
中間体-9a: (E)-N'-(tert-ブチルジフェニルシリル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミドHClの調製
Figure 2022548869000021
tert-ブチル(2S)-2-((E)-2-(N'-(tert-ブチルジフェニルシリル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(0.5g、0.688mmol)に、EtOAc:HCl (5mL、165mmol)溶液を0℃で添加した。反応物を2時間の間撹拌した。TLCをチェックし、SMは観察されなかった。反応混合物を真空中で濃縮することで、粗生成物を得た。DIPE (25mL)からトリチュレートすることによって、残渣を固化し、DIPE (10mL×3)で洗浄し、真空中で乾燥させることで、生成物を得た。(E)-N'-(tert-ブチルジフェニルシリル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド塩酸塩。MS (ESI): m/z (%) = 626.9 (20%) (M-TFA)-;
中間体-9b: (E)-N'-(tert-ブチルジフェニルシリル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((R)-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミドHClの調製
Figure 2022548869000022
tert-ブチル(2R)-2-((E)-2-(N'-(tert-ブチルジフェニルシリル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレートを使用して、中間体-9aの合成について記載されている手順により、中間体-9bを調製した。
tert-ブチル(2R)-2-((E)-2-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022548869000023
tert-ブチル(2R)-2-((E)-2-(N'-(tert-ブチルジフェニルシリル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.8g、3.93mmol)をTHF (28mL)中に窒素ガス雰囲気下で溶解させた。それを0℃の温度に冷却し、TBAF (4.71mL、4.71mmol)を10分の期間をかけて滴下により添加した。添加後、反応混合物を更に48分間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。(1.°°01g、2.091mmol、53.3%の収率)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ = 8.30 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.64 (dd, J1 = 5.6 Hz, J2 = 14.8 Hz, 1H), 6.54 - 6.51 (m, 1H), 4.47 (br s, 1H), 3.29 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.09 - 2.06 (m, 1H), 1.93 (五重線, J = 7.2 Hz, 4H), 1.80 - 1.71 (m, 3H), 1.36 (s, 9H); MS (ESI): m/z (%) = 475.22 (100%) (M+H)+.
tert-ブチル(2S)-2-((E)-2-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022548869000024
tert-ブチル(2S)-2-((E)-2-(N'-(tert-ブチルジフェニルシリル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(0.4g、0.550mmol)をアセトニトリル(19mL)及び水(1mL)の混合物中に窒素ガス雰囲気下で溶解させた。それを0℃温度に冷却し、DBU (0.083mL、0.550mmol)を5分の期間をかけて滴下により添加し、添加後、RMを更に17時間の間RTで撹拌した。反応の完了をTLCによってチェックした。R.Mを減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン) (勾配)によって精製することで、tert-ブチル(2S)-2-((E)-2-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(0.14g、0.282mmol、51.2%の収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.3 (br s, 1H), 7.2 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.70 - 6.55 (m, 2H), 3.37 (br s, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.94 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 1.81 - 1.75 (m, 3H), 1.51 - 1.47 (m, 3H), 1.40 - 1.36 (m, 9H); ESI-Q-TOF-MS: m/z [M+H]+ [C25H37N4O4S]+の計算値: 489.2536; 実測値: 489.2338
tert-ブチル(2S)-2-((E)-2-(N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022548869000025
tert-ブチル(2S)-2-((E)-2-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(0.64g、1.310mmol)をDMF (5mL)中に窒素ガス雰囲気下にて取り込んだ。TEA (0.730mL、5.24mmol)及び臭化シアン(0.277g、2.62mmol)を添加し、RMを更に17時間の間RTで撹拌した。TLCをチェックし、出発材料は観察されなかった。R.Mを濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー、(メタノール:ジクロロメタン) (勾配)によって精製することで、tert-ブチル(2S)-2-((E)-2-(N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(0.564g、1.073mmol、82%の収率)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.50 - 6.45 (m, 2H), 3.37 - 3.35 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.74 (br s, 2H), 1.49 - 1.45 (m, 3H), 1.39 - 1.37 (m, 9H); ESI-Q-TOF-MS: m/z [M+H]+ [C26H36N5O4S]+の計算値: 514.2488; 実測値: 514.3010
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド塩酸塩
Figure 2022548869000026
tert-ブチル(2S)-2-((E)-2-(N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(0.5g、0.973mmol)をジオキサン:HCl溶液(5mL)中に溶解させ、RMを更に2時間の間撹拌した。TLCをチェックし、出発材料は観察されなかった。R.MをDIPE固体pptで希釈し、それを濾過し、DIPEで洗浄することで、(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド塩酸塩(0.472g、0.997mmol)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.10 (s, 1H), 9.79 - 9.4 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.91 - 6.77 (m, 2H), 3.39 - 3.16 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.12 - 1.91 (m, 8H), 1.51 - 1.46 (m, 3H); ESI-Q-TOF-MS: m/z [M-HCl+H]+ [C21H28N5O2S]+の計算値: 414.1964; 実測値: 414.2505
(E)-2-((S)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド
Figure 2022548869000027
MeOH (10mL)中の(E)-N'-(tert-ブチルジフェニルシリル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド塩酸塩(0.5g、0.754mmol)の溶液に、窒素ガス雰囲気下で、TEA (0.197mL、1.412mmol)を添加し、RMを10分間RTで撹拌し、次いで、パラホルムアルデヒド(0.071g、2.353mmol)を添加し、RMを10分間RTで撹拌した。次いで、RMを0℃の温度に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.089g、1.412mmol)を少量ずつ添加した。添加後、RMをRTに加温し、17時間の間撹拌した。TLCをチェックし、出発材料は観察されなかった。反応物を35℃で減圧下にて濃縮し、(MeOH:DCM) (勾配)を使用するカラムクロマトグラフィーによって粗製物を精製することで、実施例5及び実施例6を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.31 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 6.58 - 6.54 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 2.18 (br s, 3H), 1.93 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 1.78 (br s, 3H), 1.24 - 1.12 (m, 3H); MS (TOF): m/z (%) = 403.2044 (100%) (M+H)+
(E)-2-((S)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-N'-メチルエテン-1-スルホンイミドアミド
Figure 2022548869000028
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.40 (br s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.56 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J1 = 6.4 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.94 (五重線, J = 7.2 Hz, 6H), 1.77 - 1.72 (m, 4H), 1.24 - 1.10 (m, 3H); MS (TOF): m/z (%) = 417.2207 (100%) (M+H)+;
(E)-N'-シアノ-2-((S)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド
Figure 2022548869000029
(E)-2-((S)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド(0.090g、0.224mmol)をDMF (5mL)中に窒素ガス雰囲気下で取り込んだ。TEA (0.125mL、0.894mmol)及び臭化シアン(BrCN) (0.047g、0.447mmol)を添加し、RMを更に17時間の間RTで撹拌した。TLCをチェックし、出発材料は観察されなかった。R.Mを濾過し、EAで洗浄し、真空下で濃縮した。粗製物を分取HPLCによって精製することで、(E)-N'-シアノ-2-((S)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミドを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.94 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.97 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.56 - 6.48 (m, 1H), 3.58 (br s, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 7H), 2.10 - 1.99 (m, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 5H), 1.53 - 1.36 (m, 3H); ESI-Q-TOF-MS: m/z [M-HCl+H]+ [C22H30N5O2S]+の計算値: 428.2120; 実測値: 428.2052
代替として、実施例7は、以下のように調製することもできる:
MeOH (9mL)中の(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド塩酸塩(0.235g、0.522mmol)の溶液に、TEA (0.087mL、0.627mmol)を窒素ガス雰囲気下で添加し、反応混合物を10分間室温で撹拌した。次いで、パラホルムアルデヒド(0.031g、1.044mmol)を添加し、反応混合物を10分間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を0℃の温度に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.039g、0.627mmol)を少量ずつ添加した。添加後、反応混合物を室温に加温し、17時間の間撹拌した。TLCをチェックし、出発材料は観察されなかった。反応物を35℃で減圧下にて濃縮し、粗生成物を分取HPLCによって精製することで、(E)-N'-シアノ-2-((S)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミドを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.94 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.97 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.56 - 6.48 (m, 1H), 3.58 (br s, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 7H), 2.10 - 1.99 (m, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 5H), 1.53 - 1.36 (m, 3H); ESI-Q-TOF-MS: m/z [M-HCl+H]+ [C22H30N5O2S]+の計算値: 428.2120; 実測値: 428.2052.
プロセスの適切な出発材料、及び必要であり得る場合、十分に当業者の範疇内である工程、例えば、適当な条件下で適当な試薬を用いる脱保護、続いて、任意選択により置換されているハロゲン化物との反応の適当な追加及び/又は削除を含む、実施例1-7に記載されている適当な修飾を使用して、以下の化合物を類似の方式で調製した。
(E)-N'-シアノ-2-((R)-1-(シクロヘキシルスルホニル)ピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド
Figure 2022548869000030
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.88 (s, 1H), 7.21 - 6.96 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.71 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 15.2 Hz, 1H), 6.40 - 6.33 (m, 1H), 4.51 (bs, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 8H), 1.77 - 1.67 (m, 3H), 1.51 - 1.49 (m, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 3H), 1.26 - 1.18 (m, 1H), 1.17 - 1.05 (m, 1H); MS (ESI): m/z (%) = 546.24 (100%) (M+H)+.
(E)-N'-シアノ-2-((R)-1-((2-シアノフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド
Figure 2022548869000031
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ = 8.11 - 8.08 (m, 2H), 7.94 - 7.83 (m, 3H), 7.21 - 6.95 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.72 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 15.2 Hz, 1H), 6.33 - 6.27 (m, 1H), 4.58 (bs, 1H), 3.46 - 3.43 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.95 - 1.83 (m, 6H), 1.75 - 1.73 (m, 2H); MS (ESI): m/z (%) = 565.19 (100%) (M+H)+.
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((R)-ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド塩酸塩
Figure 2022548869000032
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.54 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), ), 7.15 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 6H), 1.79 - 1.72 (m, 1H); MS (ESI): m/z (%) = 400.20 (100%) (M+H)+, 398.15 (100%) (M-1)-.
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((R)-1-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド
Figure 2022548869000033
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.82 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.43 - 6.35 (m, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.62 - 3.61 (m, 1H), 3.09 - 3.07 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 7H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2. 1 - 1.88 (m, 7H); MS (TOF): m/z (%) = 414.1897 (100%) (M+H)+, 412.1765 (100%) (M-1)-.
tert-ブチル(2R)-2-((E)-2-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022548869000034
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.31 (br s, 1H), 7.2 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.70 - 6.51 (m, 2H), 3.43 (br s, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.96 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 1.84 - 1.70 (m, 3H), 1.51 - 1.47 (m, 3H), 1.40 - 1.36 (m, 9H); MS (TOF): m/z (%) = 489.3021 (100%) (M+H)+, 487.2582 (100%) (M-1)-;
tert-ブチル(2R)-2-((E)-2-(N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022548869000035
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.49 - 6.44 (m, 2H), 3.37 - 3.35 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.91 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.72 (br s, 2H), 1.48 - 1.44 (m, 3H), 1.38 - 1.36 (m, 9H); MS (TOF): m/z (%) = 514.2476 (40%) (M+H)+, 512.2289 (100%) (M-1)-.
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((R)-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド塩酸塩
Figure 2022548869000036
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.99 (s, 1H), 9.53 - 9.25 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 5.32 (br s, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 7H); 1.52 (br s, 3H); MS (TOF): m/z (%) = 414.1941 (100%) (M-HCl+H)+, 412.1773 (100%) (M-HCl-1)-.
(E)-N'-シアノ-2-((R)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド
Figure 2022548869000037
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.98 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.54 - 6.51 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 2.62 (br s, 3H), 1.99 - 1.90 (br s, 2H), 1.97 - 1.93 (m, 6H), 1.48 - 1.46 (m, 3H); MS (TOF): m/z (%) = 428.2097 (100%) (M+H)+, 426.1941 (60%) (M-1)-.
tert-ブチル(2-((2S)-2-((E)-2-(N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート
Figure 2022548869000038
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.13 (bs, 1H), 7.84 (br s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.66 - 6.50 (m, 1H), 6.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.11 - 3.21 (m, 2H), 2.84 - 2.81 (m, 1H), 2.76 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.70 - 2.68 (m, 6H), 2.5 (s, 3H) 1.91 (五重線, J = 7.2 Hz, 4H), 1.75 (br s, 3H), 1.66 - 1.63 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.06 (s, 3H); MS (TOF): m/z (%) = 571.3033 (100%) (M+H)+, 569.2888 (100%) (M-1)-.
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-1-イソプロピル-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド
Figure 2022548869000039
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41 - 9.10 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.45 - 3.41 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.95 - 1.88 (m, 8H), 1.49 (s, 3H), 1.26 - 1.22 (m, 6H); MS (TOF): m/z (%) = 482.2570 (100%) (M+H)+.
(E)-N'-シアノ-2-((S)-1-シクロペンチル-2-メチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド
Figure 2022548869000040
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.60 - 9.40 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 3.61 - 3.59 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.08 - 2.06 (m, 1H), 1.99 - 1.97 (m, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 6H), 1.65 - 1.61 (m, 4H), 1.50 - 1.48 (m, 5H); MS (TOF): m/z (%) = 482.2570 (100%) (M+H)+.
(E)-N'-シアノ-2-((S)-1-シクロブチル-2-メチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド
Figure 2022548869000041
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.87 - 9.67 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.51 - 3.49 (m, 1H), 3.18 - 3.16 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.70 - 2.69 (m, 4H), 2.25 - 2.11 (m, 5H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 5H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.55 - 1.40(m, 3H); MS (TOF): m/z (%) = 468.2407 (100%) (M+H)+.
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド
Figure 2022548869000042
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.99 (s, 1H), 6.95 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.63 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.12 - 1.81 (m, 8H), 1.48 (s, 3H); MS (TOF): m/z (%) = 417.1950 (100%) (M+H)+.
(E)-N'-シアノ-2-((S)-1-(シクロプロピルメチル)-2-メチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド
Figure 2022548869000043
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.53 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.63 - 6.41 (m, 1H), 3.74 (br s, 1H), 2.97 (br s, 1H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 2.10 - 2.08 (m, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 5H), 1.58 - 1.35 (m, 3H), 1.02 (br s, 1H), 0.56 (br s, 2H), 0.34 - 0.27(m, 2H); MS (TOF): m/z (%) = 468.2419 (100%) (M+H)+.
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド2,2,2-トリフルオロアセテート
Figure 2022548869000044
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.98 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 6.97 (dd, J1 = 3.2 Hz, J2 = 15.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.64 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.14 - 1.83 (m, 8H), 1.48 (m, 3H); MS (TOF): m/z (%) = 414.1925 (100%) (M+H)+, 412.1799 (50%) (M-1).
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド
Figure 2022548869000045
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.57 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.97 - 6.75 (m, 3H), 3.91 - 3.89 (m, 1H), 3.65 (br s, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 4H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.09 - 1.97 (m, 4H), 1.92 (五重線, J = 7.2 Hz, 5H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.52 (s, 3H); MS (TOF): m/z (%) = 498.2515 (100%) (M+H)+, 496.2353 (50%) (M-1)-.
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-1-イソブチル-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド
Figure 2022548869000046
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.97 - 8.77 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.63 - 6.45 (m, 1H), 3.73 (br s, 1H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 2.84 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.75 (m, 4H), 2.71 (br s, 4H), 2.34 - 2.33 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 2.03 - 2.00 (m, 2H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.60 - 1.38 (m, 3H), 0.99 - 0.85 (s, 6H); MS (TOF): m/z (%) = 470.3124 (100%) (M+H)+, 468.2752 (50%) (M-1)-;
(E)-2-((S)-1-アセチル-2-メチルピロリジン-2-イル)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド
Figure 2022548869000047
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.84 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.61 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.51 - 6.46 (m, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.01 - 1.88 (m, 8H), 1.79 - 1.76 (m, 3H), 1.51 - 1.50 (m, 3H); MS (TOF): m/z (%) = 456.2050 (100%) (M+H)+, 454.1904 (50%) (M-1)-.
(E)-N'-シアノ-2-((S)-1-エチル-2-メチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド
Figure 2022548869000048
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.54 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.98 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.60 - 6.54 (m, 1H), 3.65 (br s, 1H), 3.34 - 3.10 (m, 2H), 2.92 (br s, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.10 - 2.08 (m, 4H), 1.96 - 1.88 (m, 4H), 1.57 - 1.37 (m, 3H), 1.18 (br s, 3H); MS (TOF): m/z (%) = 442.2255 (100%) (M+H)+, 440.2115 (50%) (M-1)-
(E)-N'-シアノ-2-((S)-1-シクロヘキシル-2-メチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド
Figure 2022548869000049
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.37 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 3H), 3.65 - 3.64 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.10 - 2.07 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 8H), 1.76 - 1.72 (m, 1H), 1.63 (br s, 2H), 1.49 (br s, 3H), 1.34 - 1.14 (m, 5H), 1.05 - 1.02 (m, 1H); MS (TOF): m/z (%) = 496.2716 (100%) (M+H)+, 494.2576 (50%) (M-1)-.
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-1-(2-メトキシエチル)-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド
Figure 2022548869000050
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.91 (s, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 6.54 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06 - 3.05 (m, 2H), 2.81 - 2.78 (m, 4H), 2.76 - 2.61 (m, 4H), 1.98 - 1.99 (m, 4H), 1.91 - 1.86 (m, 7H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.34 (s, 3H); MS (TOF): m/z (%) = 472.2357 (100%) (M+H)+, 440.2115 (50%) (M-1)-.
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチル-1-(チアゾール-2-イルメチル)ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド
Figure 2022548869000051
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 6.50 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.86 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 5H), 2.70 - 2.60 (m, 5H), 1.95 - 1.84 (m, 8H), 1.23 (b s, 3H); MS (TOF): m/z (%) = 511.1927 (100%) (M+H)+, 509.1764 (50%) (M-1)-.
(E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチル-1-(2-メチル-2-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド
Figure 2022548869000052
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.81 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.51 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 4H), 2.77 (d, J = 15.6 Hz, 5H), 2.70 - 2.66 (m, 7H), 2.02 - 1.86 (m, 6H), 1.79 - 1.53 (m, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.06 (d, J = 2.8 Hz, 6H); MS (TOF): m/z (%) = 539.3143 (100%) (M+H)+, 537.2990 (50%) (M-1)-.
(2S)-2-((E)-2-(N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシアミド
Figure 2022548869000053
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.86 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.61 (dd, J1 = 5.6, J2 = 15.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 15.2, 1H), 5.57 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.31 (br s, 2H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.95 - 1.90 (m, 5H), 1.88 (br s, 3H), 1.48 - 1.47 (m, 3H);
ナトリウム((E)-N-シアノ-2-((S)-1-イソブチル-2-メチルピロリジン-2-イル)ビニルスルホンイミドイル)((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)アミド
Figure 2022548869000054
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.83 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.38 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 15.6, 1H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.11 - 2.08 (m, 2H), 1.91 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.75 - 1.72 (m, 3H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.05 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 0.85 - 0.80 (m, 6H); MS (TOF): m/z (%) = 470.2568 (100%) (M-Na+H)+.
ナトリウム((E)-N-シアノ-2-((S)-1-シクロヘキシル-2-メチルピロリジン-2-イル)ビニルスルホンイミドイル)((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)アミド
Figure 2022548869000055
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.81 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.60 (dd, J1 = 3.2, J2 = 15.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.6, 1H), 2.92 - 2.89 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 4H), 1.76 - 1.66 (m, 6H), 1.61 - 1.56 (m, 3H), 1.52 - 1.48 (m, 1H), 1.26 - 1.13 (m, 4H), 1.04 (s, 3H), 1.01 - 0.98 (m, 1H); MS (TOF): m/z (%) = 496.2710 (100%) (M-Na+H)+.
tert-ブチル(2R)-2-((E)-2-(N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022548869000056
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.80 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.54 - 6.46 (m, 1H), 6.33 - 6.28 (m, 1H), 4.32 - 4.30 (m, 1H), 3.28 - 3.25 (m, 2H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.91 (五重線, J = 7.2 Hz, 4H), 1.79 - 1.70 (m, 4H), 1.40 (s, 9H); MS (TOF): m/z (%) = 500.2700 (100%) (M+H)+.
(E)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-N'-メチル-2-((R)-ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド2,2,2-トリフルオロアセテート
Figure 2022548869000057
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.3 (br s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 - 6.84 (m, 1H), 6.72 - 6.67 (m, 1H), 4.33 (br s, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.55 - 2.51 (m, 3H), 2.21 - 2.19 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 6H), 1.82 - 1.74 (m, 1H); MS (ESI): m/z (%) = 389.4 (90%) (M+H)+.
(E)-2-((S)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-N'-メチルエテン-1-スルホンイミドアミド
Figure 2022548869000058
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.40 (br s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.56 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J1 = 6.4 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.94 (五重線, J = 7.2 Hz, 6H), 1.77 - 1.72 (m, 4H), 1.24 - 1.10 (m, 3H); MS (TOF): m/z (%) = 417.2207 (100%) (M+H)+.
生物学的活性:
インビトロアッセイ:
THP1単球をPMA (100ng/mL)で分化させ、37℃で20時間の間5% CO2の存在においてインキュベートした。96ウェル組織培養プレートの1ウェル当たり、2×105分化細胞を平板培養した。500ng/mLのリポ多糖類を使用して細胞をプライミングし、4時間の間同条件下でインキュベートした。細胞を次いで、様々な濃度の該化合物で30分間処置し、続いて、5mM ATPで1時間の間処置した。上澄みを回収し、IL-1b (Mabtech社カタログ番号3415-1H-20)又はTNF-a (Mabtech社;カタログ番号3510-1H-20)検出キットによって分析した。グラフパッドプリズムV7.0を使用して、データを分析した。非線形回帰分析を使用して、百分率細胞生存データをグラフパッドプリズムにフィットさせることによって、IC50値を決定するために用量応答曲線(DRC)を構築した。代表的な化合物についてのインビトロIL-1β阻害活性(IC50)は、表1に列挙されている。
Figure 2022548869000059
Figure 2022548869000060
インビボ効力研究:
ラット、マウスにおける試験化合物のインビボ効力、経口投与経路の実証。
動物
全ての動物実験は、自家で飼育した雌性のラット及びマウスで実施した。動物を1ケージ当たり6匹の動物の群に分けて収容して、1週間、それらを動物飼育条件(25±4℃、60～65%相対湿度、12:12時間の明:暗サイクル、午前7.30に点灯)に馴化させた。全ての動物実験は、「Zydus研究センター動物倫理委員会」による認可に続いて、国際的に妥当なガイドラインに従って実施した。
インビボLPS及びATP誘発IL-1βアッセイ:
雌性C57マウス(6～8週)は、PBS中のリポ多糖類(LPS) 50μg/マウスの腹腔内注射を受けた。動物を試験化合物又はビヒクルで直ちに処置した。LPS注射の2時間後、動物に、腹腔内経路を介して、PBS中に溶解させたATPを12.5mg/マウスで投与した。ATP注射の30分後、血清をELISAによるIL-1β概算のために回収した。
本発明の新規な化合物は、周知の通りの技法及びプロセス及び濃度により適当な賦形剤と組み合わせることによって、適当な薬学的に許容される組成物に製剤化することができる。
式(I)の化合物又はそれらを含有する医薬組成物は、NLRP3活性の阻害のための並びにヒト及び他の温血動物に適当な医薬として有用であり、経口、局所的又は非経口投与のいずれかよって投与することができる。
したがって、本発明の化合物を含む医薬組成物は、適当なバインダー、適当なバルキング及び/又は希釈液、及び必要であり得る通りの任意の他の適当な薬剤を含むことができる。任意選択により、該医薬組成物は、適当には、適当なコーティング剤でコーティングすることができる。
本発明の化合物、式(I)は、NLRP3阻害剤であり、NLRP3によって媒介される疾患状態、好ましくは、炎症、痛風性関節炎、炎症性腸疾患(IBD)、2型糖尿病、アテローム動脈硬化症、及び肝臓線維症を含む、インターロイキン1β活性が関係する疾患又は状態、及び関連障害の処置において有用である。更に特に、本発明の実施形態は、(以下に限定されないが)リンパ腫、自己免疫疾患、異種免疫疾患、炎症性疾患、1型糖尿病、慢性炎症、がん、及び神経変性疾患又は状態を含む、様々な病態の処置における治療薬として有用である。
該医薬組成物及びその単位剤形における活性成分、つまり、この発明による式(I)の化合物の分量は、特別な適用方法、特別な化合物の効力、及び所望の濃度に広く依存して、変更又は調整することができる。一般に、活性成分の分量は、該組成物の0.5質量%から90質量%の間を範囲とする。
本発明、式(I)の化合物は、単独で、又は熟練医療実務者が容易に同定できる1種若しくは複数の他の治療剤との任意の組合せで使用することができる。こうした他の治療剤は、処置されている疾患の型、重症度、患者によって摂取されている他の薬物療法等に依存して選択することができる。したがって、例えば、関節リウマチの処置のため、1種又は複数のDMARDが、本発明の化合物との組合せで使用することができる。
実施形態の1つにおいて、本発明の式(I)の化合物は、任意の組合せにおける以下の治療剤、例えば、インターロイキン-1βの阻害剤(例えばリロナセプト、カナキヌマブ及びアナキンラ);免疫抑制薬(例えば、メトトレキセート、メルカプトプリン、シクロホスファミド)、メサラミン、シクロスポリン、代謝障害薬、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、Cox-2特異的阻害剤、TNF-α結合性タンパク質(例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト)、インターフェロン-13、インターフェロン、インターロイキン-2、抗ヒスタミン薬、ベータ-アゴニスト、BTK阻害剤、抗コリン薬、抗がん剤又はそれらの適当な薬学的に許容される塩から選択される1種又は複数の適当な薬学的に活性な薬剤との組合せで使用することができる。組合せにおける使用のためのさらなる例は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び線維症薬物、抗がん性抗生物質、ホルモン、アロマターゼ阻害剤、抗体、サイトカイン、ワクチン、薬物コンジュゲート、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤(例: BAY43-9006)、Syk阻害剤、mTOR阻害剤、抗体(リツキサン)、及びBCR/ABLアンタゴニストである。
本発明の組成物は、その上、他の活性成分との組合せで使用される。アレナウイルス科ウイルス感染症の処置のため、好ましくは、他の活性治療剤は、アレナウイルス科ウイルス感染症、特にラッサウイルス及びフニンウイルス感染症に対して活性である。これらの他の活性治療剤の非限定的な例は、リバビリン、ファビピラビル(T-705又はアビガンとしても知られている)、T-705モノホスフェート、T-705ジホスフェート、T-705トリホスフェート、ST-193、及びその混合物である。本発明の化合物及び組成物は、その上、非経口流体(デキストロース生理食塩水及び乳酸リンゲル液を含める)及び栄養法、抗生物質(メトロニダゾール及びセファロスポリン抗生物質、例えば、セフトリアキソン及びセフロキシムを含める)及び/又は抗真菌予防法、発熱及び疼痛薬物療法、制吐剤(メトクロプラミド等)及び/又は止痢剤、ビタミン及びミネラルサプリメント(ビタミンC又は/及びK並びに硫酸亜鉛を含める)、抗炎症剤(イブプロフェン等)、疼痛薬物療法、及び患者集団における他の共通の疾患、例えば、抗マラリア薬(アルテメテル及びアーテスネート-ルメファントリン組合せ治療を含める)、腸チフス(キノロン抗生物質、例えば、シプロフロキサシン、マクロライド抗生物質、例えば、アジスロマイシン、セファロスポリン抗生物質、例えば、セフトリアキソン、又はアミノペニシリン、例えば、アンピシリンを含める)、又は細菌性赤痢のための薬物療法を含む、アレナウイルス科ウイルス感染症を有する患者に提供される一般のケアとともの使用が意図される。
本発明は、それの特定の実施形態の観点で記載されてきた一方で、ある特定の修飾及び均等物は、当業者に明らかであり、本発明の範疇内に含まれると意図される。

Claims (12)

  1. 一般式(I)
    Figure 2022548869000061
     の構造を有する化合物、それらの互変異性体形態、それらの立体異性体、それらのエナンチオマー、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらを含有する医薬組成物
    [式中、
    「A」は、(C1～C6)アルキル基、(C2～C6)アルケニル基、(C3～C8)シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基から選択される任意選択により置換されている基から選択され、これらの各々は、1個又は1個より多いヘテロ原子で任意選択により更に置換されており;
    「B」は、以下の環系から選択され、
    Figure 2022548869000062
     (式中、X、Y、Zは、各出現で、任意選択により置換されているC、N、S、SO2及びOから独立して選択され、可能な場合は常に、任意選択により置換されていてよい);
    R1は、各出現で、水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、以下から選択される任意選択により置換されている基: (C1～C6)アルキル、(C2～C6)アルケニル、(C1～C6)アルコキシ、(C3～C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ベンジル、チオール、(C1～C6)メルカプトアルキル、硫黄及びそれの酸化形態、C1～C6(チオ-アルコキシ)、CO(O)(C1～C6)アルキル、任意選択により1個又は1個より多いヘテロ原子を有する架橋又はスピロ環系から独立して選択され;
    R2は、各出現で、水素、ハロゲン、シアノ、以下から選択される任意選択により置換されている基: (C1～C6)アルキル、(C2～C6)アルケニル、(C1～C6)アルコキシ、(C3～C6)シクロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、チオール、チオアルキル、硫黄及びそれの酸化形態、チオ-アルコキシ、任意選択により1個又は1個より多いヘテロ原子を有する架橋又はスピロ環系から独立して選択され;
    nは、0～3から選択される整数であり;
    R3は、各出現で、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、以下から選択される任意選択により置換されている基: (C1～C10)アルキル、(C1～C10)アルコキシ、(C3～C10)シクロアルキル、(C2～C10)アルケニル、(C2～C10)アルキニル、SO2(C1～C6)アルキル、チオール、チオアルキル、チオ-アルコキシ、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから独立して選択され;代替として、R3及びR4、又はR3及びR5は、それらが付着されている原子と一緒になって、任意選択により1個又は1個より多いヘテロ原子を有する任意選択により置換されている4員から8員の複素環式環系を形成し;
    R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11の各々は、各出現で、水素、ハロゲン、シアノ、アミド、スルホンアミド、アシル、アルキル、分岐アルキル、ヒドロキシル、以下から選択される任意選択により置換されている基: (C1～C6)アルキル、(C1～C6)ハロアルキル、(C3～C6)シクロアルキル、(C1～C6)アルコキシ、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから独立して選択され;代替として、R4及びR5は、結合を形成し;代替として、R4及び「A」は、それらが付着されている原子と一緒になって、任意選択により1個又は1個より多いヘテロ原子を有する任意選択により置換されている4員から8員の複素環式環系を形成し;代替として、R7及びR8 、R8及びR9、R9及びR10、又はR10及びR11の各々は、可能な場合は常に、一緒になって、N、O及びS(O)pからなる群から選択される0～2個の追加のヘテロ原子を含有する4員から7員の飽和環又は部分飽和環を形成することができ;
    pは、1～2から選択される整数である]。
  2. 「A」が、非置換又は置換アリール基、ヘテロアリール基、(C3～C8)シクロアルキル基及びヘテロシクリル基から選択され、これらの各々が、1個又は1個より多いヘテロ原子で任意選択により更に置換されている、請求項1に記載の化合物。
  3. R1が、各出現で、水素、ハロゲン、ハロアルキル、以下から選択される任意選択により置換されている基: (C1～C6)アルキル、(C3～C6)シクロアルキル、CO(O)(C1～C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、(C1～C6)メルカプトアルキル、硫黄及びそれの酸化形態、C1～C6(チオ-アルコキシ)から選択される、請求項1に記載の化合物。
  4. R2が、各出現で、水素、ハロゲン、ハロアルキル、以下から選択される任意選択により置換されている基: (C1～C6)アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
  5. R3が、水素、シアノ、任意選択により置換されている基(C1～C6)アルキルの群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  6. R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11の各々が、各出現で、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、以下から選択される任意選択により置換されている基: (C1～C6)アルキルを表す、請求項1に記載の化合物。
  7. 上記で定義されている基のいずれかが置換されている場合、それらにおける置換は、上に記載されているものから選択することができるか、又は追加として、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ(C1～C6)アルキル、(C2～C6)アルケニル、(C2～C6)アルキニル、(C3～C7)シクロアルキル、(C1～C6)アルコキシ、-COR12、-CSR12、C(O)OR12、C(O)-R12、-C(O)-NR12R13、-C(S)-NR12R13、-SO2R12の基から選択することができ、ここで、R12及びR13の各々は、水素、以下から選択される任意選択により置換されている基: (C1～C6)アルキル、(C2～C6)アルケニル、(C2～C6)アルキニル、(C3～C7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基から独立して選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 以下を含む群から選択される、請求項1に記載の化合物;
    tert-ブチル(2R)-2-((E)-2-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)ピロリジン-1-カルボキシレート;
    tert-ブチル(2S)-2-((E)-2-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート;
    tert-ブチル(2S)-2-((E)-2-(N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート;
    (E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド塩酸塩;
    (E)-2-((S)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    (E)-2-((S)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-N'-メチルエテン-1-スルホンイミドアミド;
    (E)-N'-シアノ-2-((S)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    (E)-N'-シアノ-2-((R)-1-(シクロヘキシルスルホニル)ピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    (E)-N'-シアノ-2-((R)-1-((2-シアノフェニル)スルホニル)ピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    (E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((R)-ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド塩酸塩;
    (E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((R)-1-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    tert-ブチル(2R)-2-((E)-2-(N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート;
    tert-ブチル(2R)-2-((E)-2-(N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート;
    (E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((R)-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド塩酸塩;
    (E)-N'-シアノ-2-((R)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    tert-ブチル(2-((2S)-2-((E)-2-(N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート;
    (E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-1-イソプロピル-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    (E)-N'-シアノ-2-((S)-1-シクロペンチル-2-メチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    (E)-N'-シアノ-2-((S)-1-シクロブチル-2-メチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    (E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    (E)-N'-シアノ-2-((S)-1-(シクロプロピルメチル)-2-メチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    (E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;
    (E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    (E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-1-イソブチル-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    (E)-2-((S)-1-アセチル-2-メチルピロリジン-2-イル)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    (E)-N'-シアノ-2-((S)-1-エチル-2-メチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    (E)-N'-シアノ-2-((S)-1-シクロヘキシル-2-メチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    (E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-1-(2-メトキシエチル)-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    (E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチル-1-(チアゾール-2-イルメチル)ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    (E)-N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-2-((S)-2-メチル-1-(2-メチル-2-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    (2S)-2-((E)-2-(N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキサミド;
    ナトリウム((E)-N-シアノ-2-((S)-1-イソブチル-2-メチルピロリジン-2-イル)ビニルスルホンイミドイル)((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)アミド;
    ナトリウム((E)-N-シアノ-2-((S)-1-シクロヘキシル-2-メチルピロリジン-2-イル)ビニルスルホンイミドイル)((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)アミド;
    tert-ブチル(2R)-2-((E)-2-(N'-シアノ-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)スルファミドイミドイル)ビニル)ピロリジン-1-カルボキシレート;
    (E)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-N'-メチル-2-((R)-ピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;
    (E)-2-((S)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)カルバモイル)-N'-メチルエテン-1-スルホンイミドアミド;
    N-((E)-N-シアノ-2-((R)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)ビニルスルホンイミドイル)-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アセトアミド;
    N-((E)-N-シアノ-2-((S)-1-イソプロピル-2-メチルピロリジン-2-イル)ビニルスルホンイミドイル)-2-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)アセトアミド;
    1-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)-3-(4-((1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)-1-オキシド-3-オキソ-1l6-イソチアゾリジン-1-イリデン)尿素;
    1-(4-(((R)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)メチル)-1-オキシド-3-オキソ-1l6-イソチアゾリジン-1-イリデン)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素;
    1-(4-(((R)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)メチル)-1-オキシド-3-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-1l6-イソチアゾール-1-イル)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素;
    (E)-N'-シアノ-N-((2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)-2-((S)-1-イソプロピル-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    (E)-N'-シアノ-2-((S)-1-イソプロピル-2-メチルピロリジン-2-イル)-N-((5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    (E)-N'-シアノ-N-((4-フルオロ-2,6-ジイソプロピルフェニル)カルバモイル)-2-((S)-1-イソプロピル-2-メチルピロリジン-2-イル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    (E)-N'-シアノ-2-((S)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロジシクロペンタ[b,e]ピリジン-8-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    (E)-N'-シアノ-2-((S)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-N-((3-メチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロジシクロペンタ[b,e]ピリジン-8-イル)カルバモイル)エテン-1-スルホンイミドアミド;
    1-(5-(((R)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)メチル)-1-オキシド-3-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-1l6,2-チアジン-1-イル)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素;
    1-(5-(((R)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)メチル)-1-オキシド-3-オキソ-1l6,2-チアジナン-1-イリデン)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素;
    1-((5S)-5-((R)-1,2-ジメチルピロリジン-2-イル)-1-オキシド-3-オキソ-1l6,2-チアジナン-1-イリデン)-3-(1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロ-s-インダセン-4-イル)尿素;
  9. 請求項1から8のいずれか一項に記載の式(1)の化合物の治療有効量、及び任意選択により1種又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
  10. NLRP3モジュレーターが投薬される疾患を処置すること並びにインターロイキン1β活性及びインターロイキン-18 (IL-18)が関係する疾患又は状態の処置の方法であって、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(1)の化合物又はそれの適当な医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法。
  11. NLRP3モジュレーターが病態生理学的機能を有する疾患の処置に適当な、請求項1から9のいずれか一項に記載の式(1)の化合物又はそれの医薬組成物の使用。
  12. インターロイキン-1βの阻害剤;免疫抑制薬;代謝障害薬、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬、COX-2特異的阻害剤、抗炎症薬、TNF-α結合性タンパク質、インターフェロン-13、インターフェロン、インターロイキン-2、抗ヒスタミン薬、ベータ-アゴニスト、BTK阻害剤、抗コリン薬、抗がん剤又はそれらの適当な薬学的に許容される塩、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)及び線維症薬物、抗がん薬、抗生物質、ホルモン、アロマターゼ阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、Syk阻害剤、mTOR阻害剤、並びにBCR/ABLアンタゴニストから選択される1種又は複数の適当な薬学的に活性な薬剤との組合せにおける、請求項9に記載の医薬組成物。
JP2022516358A 2019-09-12 2020-09-11 新規な置換スルホキシミン誘導体 Pending JP2022548869A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201921036803 2019-09-12
IN201921036803 2019-09-12
PCT/IB2020/058464 WO2021048809A1 (en) 2019-09-12 2020-09-11 Novel substituted sulfoximine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022548869A true JP2022548869A (ja) 2022-11-22
JPWO2021048809A5 JPWO2021048809A5 (ja) 2023-08-01

Family

ID=74866664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022516358A Pending JP2022548869A (ja) 2019-09-12 2020-09-11 新規な置換スルホキシミン誘導体

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20220313657A1 (ja)
EP (1) EP4027986A4 (ja)
JP (1) JP2022548869A (ja)
CN (1) CN114746087A (ja)
WO (1) WO2021048809A1 (ja)

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666506A (en) * 1984-08-08 1987-05-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyrimidines
US5258406A (en) * 1991-12-20 1993-11-02 Eli Lilly And Company Sulfonimidamides
PL335052A1 (en) * 1997-01-29 2000-03-27 Pfizer Derivatives of sulphonylurea and their application in regulating activity of interleukin-1
US6906063B2 (en) * 2000-02-04 2005-06-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet ADP receptor inhibitors
CN113582889A (zh) * 2015-02-16 2021-11-02 昆士兰大学 磺酰脲和相关化合物及其用途
US11236045B2 (en) * 2017-06-09 2022-02-01 Cadila Healthcare Limited Substituted sulfoximine compounds
EP3668840A1 (en) * 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
WO2019043610A1 (en) * 2017-08-31 2019-03-07 Cadila Healthcare Limited NEW SUBSTITUTED SULFONYLUREA DERIVATIVES
EP3692020A1 (en) * 2017-10-03 2020-08-12 Inflazome Limited Novel compounds
JP7488267B2 (ja) * 2019-01-14 2024-05-21 ザイダス・ライフサイエンシーズ・リミテッド 新規な置換スルホニル尿素誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021048809A9 (en) 2023-01-19
EP4027986A1 (en) 2022-07-20
EP4027986A4 (en) 2023-10-04
US20220313657A1 (en) 2022-10-06
CN114746087A (zh) 2022-07-12
WO2021048809A1 (en) 2021-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE112021000413B4 (de) Funktionalisierte Peptide als antivirale Wirkstoffe
WO2019043610A1 (en) NEW SUBSTITUTED SULFONYLUREA DERIVATIVES
US11236045B2 (en) Substituted sulfoximine compounds
TWI480272B (zh) 藉由５，６－二氫－１ｈ－吡啶－２－酮與一或多種其他抗病毒化合物的組合物抑制ｃ型肝炎病毒的方法
RU2481332C2 (ru) Октагидропенталеновые соединения в качестве антагонистов хемокиновых рецепторов
JP5754040B2 (ja) ＴＮＦαシグナル伝達のモジュレータ
JP7488267B2 (ja) 新規な置換スルホニル尿素誘導体
CA2557785A1 (en) Hiv integrase inhibitors
JPH07504681A (ja) プリノン系の抗アンギナ薬
MX2010008269A (es) Inhibidores de hsp90.
WO2022070048A1 (en) Novel amide derivatives
TW201249834A (en) Hepatitis C virus inhibitors
JP2020531556A (ja) オレキシン受容体拮抗薬としての置換２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンおよび２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
WO2021111351A1 (en) Novel substituted sulfonylurea and sulfoximineurea derivatives
JP2023515209A (ja) 新規な置換スルホニル尿素及びスルホキシミン尿素誘導体
JP2022548869A (ja) 新規な置換スルホキシミン誘導体
EP3634951B1 (en) Novel substituted sulfoximine compounds
OA20271A (en) Novel substituted sulfonylurea derivatives.
JP5650324B2 (ja) ２，３，５−三置換チオフェン化合物およびそれらの使用
AU2022305809A1 (en) Treatment for cryopyrin associated periodic syndromes (caps)
JP6757332B2 (ja) ＲＯＲｃモジュレーターとしてのピリダジン誘導体
KR20240052009A (ko) 신경염증성 장애의 치료
JP2024524572A (ja) クリオピリン関連周期性症候群（ｃａｐｓ）のための処置

Legal Events

Date Code Title Description
A529 Written submission of copy of amendment under article 34 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A529

Effective date: 20220513

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221125

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230724

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230724

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20240614

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240624