KR20240052009A - 신경염증성 장애의 치료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 뇌 정신 질환 치료용 치료 화합물의 개발에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료에 유용한 NLRP3 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 적합한 조성물을 제공한다. 이러한 중증이고 지속적인 질병에는 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태가 포함된다.

Description

신경염증성 장애의 치료
본 발명은 뇌 정신 질환 치료용 치료 화합물의 개발에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료에 유용한 NLRP3 억제제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 적합한 조성물에 관한 것이다. 이러한 중증이고 지속적인 질병에는 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태가 포함된다.
뉴클레오티드 결합 올리고머화 도메인(NOD)-유사 수용체 계열인 피린 도메인-함유 3(NLRP3 또는 NALP3) 인플라마솜(inflammasome)은 점막 인터루킨(IL)-1β의 주요 공급원이며 인플라마솜은 대부분 염증-관련 스트레스의 여러 양상에 의해 활성화된다. NLRP3은 외인성 및 내인성 위험 신호를 감지하는 세포질 패턴 인식 수용체(PRR)이다. NLRP3 단백질은 류신이 풍부한 반복 도메인(LRR), 카스파제 활성화 및 모집 도메인(recruitment domain)(CARD)을 포함하는 NOD(NACHT), 및 피린 도메인(PYD)의 세 가지 도메인으로 구성된다. 활성화되면, NLRP3은 PYD-PYD 상호작용을 통해 CARD(ASC)를 포함하는 어댑터 세포사멸-관련 얼룩-유사(speck-like) 단백질의 조립을 올리고머화하고 촉발한다. ASC 원섬유는 ASC 얼룩이라고 불리는 대형의 구조로 조립되고 프로-카스파제-1을 모집하여 자가단백질 분해 활성화를 유도한다. 활성화된 카스파제-1은 pro-IL-1β 및 pro-IL-18을 절단하여 염증성 사이토카인 IL-1β 및 IL-18을 생성할 수 있다(문헌[Guo et al., 2015]; [Dinarello et al., 2012]).
다양한 종류의 질병에서 NLRP3 인플라마솜의 관여는 NLRP3 인플라마솜을 표적으로 하는 약물을 설계하는 새로운 길을 제공한다. 현재까지, NLRP3-관련 질병의 임상 치료는 각각 IL-1β 항체 또는 재조합 IL-1β 수용체 길항제, 예컨대, 카나키누맙 및 아나킨라를 사용하여 IL-1β를 표적으로 한다. 또한, MCC950, β-하이드록시부티레이트(BHB), Bay 11-7082, 디메틸 설폭사이드(DMSO) 및 I형 인터페론을 비롯한 몇 가지 소분자 화합물이 시험관내에서 NLRP3 인플라마좀 활성화에 항염증 효과를 나타냈다. 그러나, 이들 억제제의 대부분은 상대적으로 비특이적이며 낮은 효능을 갖는다. IL-1β를 표적으로 하는 억제제의 경우, IL-1β 분비가 NLRP3 인플라마솜 활성화의 유일한 산물이 아니라는 점에 유의해야 하고, 대신, 고이동성 그룹 박스 1(mobility group box 1, HMGB1) 및 IL-18을 비롯한 다른 전염증성 사이토카인이 이러한 질병의 발병에 참여할 수 있다. 더욱이, IL-1β는 인플라마솜 독립적인 경로나 다른 인플라마솜에 의해 생산될 수 있다. 따라서, IL-1β를 표적으로 하는 억제제는 NLRP3 인플라마솜 활성화 자체를 방지하는 것 외에도 의도하지 않은 면역 억제 효과를 유발할 수 있다. NLRP3 인플라마좀에 특이적인 약리학적 억제제는 NLRP3-관련 질병 치료를 위한 최선의 선택이 될 수 있다(문헌[Yang et al., 2019]).
파킨슨병(PD)은 전 세계적으로 가장 널리 퍼진 시누클레인병증이자 두 번째로 흔한 신경퇴행성 장애로, 60세 이상 인구의 약 2%에 영향을 미친다(문헌[Nat. Rev. Dis. Primers 3, 17013 (2017)]).
인플라마솜은 환경 및 세포 스트레스의 세포내 센서로 기능하는 다중단백질 복합체이다(문헌[Nat. Rev. Neurosci. 15, 84-97 (2014)]). NLR 계열 피린 도메인 함유 3(NLRP3) 인플라마솜은 NLRP3 센서, 카스파제 모집 도메인(ASC)을 함유하는 신호 어댑터 세포사멸-관련 얼룩-유사 단백질 및 카스파제-1 프로테아제로 구성된다. 세포 스트레스 시 면역 세포에서 NLRP3 복합체의 조립은 카스파제-1 활성화 및 인터루킨-1β(IL-1β) 및 IL-18의 카스파제-1-매개 방출을 촉발함으로써 염증 반응을 개시한다. 알츠하이머병(AD)과 같은 신경퇴행성 병태에서, 잘못 접힌 단백질 응집체의 지속적인 축적은 인플라마솜 활성화를 촉발 및 유지하고, 이에 의해 중추신경계(CNS) 염증 및 신경병리학이 유발될 수 있다(19). AD 모델에서의 최근 연구 결과는 ASC 얼룩과 같은 미세아교세포-유래 인플라마솜 구성 요소가 병원성 아밀로이드 원섬유를 크로스-시딩(cross-seeding)할 수 있음을 입증하였다(20). PD 환자의 뇌에서, 인플라마솜 경로는 잠재적으로 산화 스트레스와 불용성 α-시누클레인 응집체에 의해 활성화될 수 있다(문헌[PLOS ONE 8, e55375 (2013)]).
NLRP3 인플라마솜은 설치류에서 PD-유사 병태생리학에서 중요한 역할을 하며 PD에서 신경독성 α-시누클레인 병리학 및 결과적인 흑질선조체 도파민성 뉴런 손실(nigrostriatal dopaminergic neuron loss)을 완화하기 위한 실행 가능한 치료 표적을 나타낼 수 있다(문헌[Sci. Transl. Med. 10, eaah4066 (2018)]).
이전에, 소분자 NLRP3 억제제인 MCC950의 나노몰 용량이 마우스 소교세포에서 원섬유형 α-시누클레인-매개 인플라마솜 활성화 및 ASC 방출을 폐지한 것으로 나타났다. 또한, 여러 설치류 PD 모델에서 MCC950의 경구 투여는 인플라마솜 활성화를 억제하고 운동 결핍, 흑질선조체 도파민 변성 및 α-시누클레인 응집체 축적을 효과적으로 완화하였다. 이러한 발견은 소교세포 NLRP3이 진행성 도파민성 신경병리학을 유발하고 NLRP3을 PD에 대한 질병 수정 치료의 잠재적 표적으로서 강조할 수 있는 신경염증의 지속적인 원인일 수 있음을 시사한다(문헌[Sci. Transl. Med. 10, eaah4066 (2018)]).
MCC950은 MWS 마우스 모델에서 NLRP3 활성화를 억제하였다. 낮은 침투성 NLRP3 변이체(Q703K 및 V198M)를 갖는 환자의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 건강한 대조군에 비해 인플라마솜 활성화 후 향상된 IL-1β 수준을 나타내는 것으로 나타났다. 더욱이, IL-1β의 방출은 MCC950에 의해 차단되었기 때문에 NLRP3-의존성인 것으로 나타났다(문헌[Schuh et al., 2019]). IL-1 수용체 길항제인 아나킨라는 통상적으로 증후군 증상을 조절하는 데 사용되지만, 치료가 철회될 때, 환자의 병이 재발한다.
NLRP3 인플라마솜을 표적으로 하는 I상 및 II상 개발의 다양한 단계에서 다양한 제제가 존재한다(문헌[Freeman et al., 2020]). MCC950, CY-09, OLT1177, Tranilast, Oridonin, NT-0167과 같은 제제는, NLRP3 자체를 직접 표적으로 하고 NLRP3 인플라마솜 활성화의 다른 구성 요소(NEK7, ASC, 카스파제-1 또는 IL-1β)의 상류/하류를 표적으로 하지 않기에 우수한 치료 특성을 나타냈다. 또한, 이들 억제제는 임상에서 사용되고 있거나 상대적으로 높은 안전성을 보여 II상 임상 시험에서 연구되고 있다(문헌[Yang et al., 2019]).
선천성 면역 세포의 NLRP3은 병원체-관련 분자 패턴 및 사망-관련 분자 패턴에 의해 활성화된다. 생성된 NLRP3 인플라마솜은 카스파제-1을 활성화하고 차례로 절단되고 IL-1β 및 IL-18을 방출한다. NLRP3 인플라마솜 억제제는 파킨슨병을 비롯한 IL-1-매개 신경퇴행성 장애를 무효화할 잠재성이 있다.
현재의 모든 치료법은 중추신경계(CNS) 침투가 제한된 주사 가능한 생물학적 제제로 제한되고, 이는 중증 CNS 질환이 있는 NOMID 환자에게 특히 중요하다. 따라서, IL-1 표적화 생물학적 제제에 대한 대안으로서 보다 표적화되고 바람직하게는 소분자 화합물에 대한 충족되지 않은 임상적 요구가 존재한다.
본 발명은 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태와 같은 신경염증 장애 또는 신경변성 장애 질환의 예방과 치료를 위한 화학식 (I)의 치료 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
발명의 양태
한 양태에서, 본 발명은 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료 및 예방에 적합한 하기 화학식 (I)의 치료 화합물을 제공한다:
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이러한 중증이고 지속적인 질병에는 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태가 포함된다.
한 양태에서, 본 발명은 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태와 같은 신경염증성 장애 또는 신경변성 장애 질환의 치료에 적합한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 단독으로, 또는 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태와 같은 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료 및 예방에 적합한 것과의 조합으로 화학식 (I)의 치료 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환, 예컨대 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태의 치료 및 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학 조성물을 사용하는 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태와 같은 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태와 같은 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료 및 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 적합한 약학 조성물을 포함하는 적합한 조성물을 제공한다.
정의:
"치료" 또는 "치료하다"라는 용어는 질병, 장애 또는 병태의 임상적 또는 진단적 증상의 감소 또는 제거에 의해 입증되는, 환자의 질병 또는 임상적 증상의 진행을 늦추거나, 중지하거나, 지연시키는 것을 의미한다.
"환자"에는 인간과 동물 둘 다 포함된다. "포유동물"은 인간 및 기타 포유동물을 의미한다.
"예방하는"이라는 용어는 대상체가 장애 또는 질병을 획득하는 것을 우선적으로 방지하는 것을 의미한다.
"대상체"는 포유동물, 바람직하게는 인간이지만, 수의학적 치료가 필요한 동물, 예를 들어, 반려 동물(예컨대, 개, 고양이 등), 농장 동물(예컨대, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험용 동물(예컨대, 래트(rat), 마우스, 기니피그 등)일 수도 있다.
본원에 사용된 "치료하는"은 하기 결과 중 하나 이상을 부분적으로 또는 실질적으로 달성하는 것을 포함한다: 질병, 장애 또는 증후군의 정도를 부분적으로 또는 전체적으로 감소시킴. 질병, 장애 또는 증후군의 진행을 지연, 억제 또는 예방하는 것은, 예를 들어, 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환, 예를 들어, 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태의 진행을 지연, 억제 또는 예방하는 것을 포함한다.
본 발명은 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태와 같은 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 기재한다.
한 양태에서, 본 발명은 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환, 예컨대 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태의 치료 또는 예방에 적합한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태와 같은 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 적합한 약학 조성물의 용도를 제공한다.
바람직한 양태에서, 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환은 파킨슨병(PD)이다.
이 방법은 대상체에게 효과량의 하기 화학식 (I)에 따른 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 거울상이성질체, 이의 대사산물, 이의 중수소 유사체, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이를 함유하는 약학 조성물 또는 이들의 혼합물을 투여하는 단계를 포함한다:
.
상기 식에서,
X는 O, NH 또는 N-R3이고, 이때 R3은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 할로알킬, 아민, 및 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C10)알켄일, (C2-C10)알킨일, SO2(C1-C6)알킬, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, SO(C1-C6)알킬, 벤질, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이고;
Y는 O 또는 S이고;
R1은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬SO2(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬N(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬N(C3-C7)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 벤질, tert-부틸옥시카보닐, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2, NH(C2-C6)알켄일, N((C2-C6)알켄일)2, -N-헤테로사이클릴, N(C1-C6)알킬-헤테로사이클릴, NR'R", 티올, 머캅토알킬, SO2(C1-C6)알킬, SO2(C3-C7)사이클로알킬, SO2-아릴, SO2-헤테로사이클릴, (C1-C6)티오알킬, (C1-C6)티오알콕시, (C1-C6)알킬SO2NH2, -CONH2, -CO(C1-C6)알킬, -CO(C1-C6)할로알킬, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, -CO-헤테로사이클릴, 4원 내지 7원 헤테로환형 고리, 7원 내지 14원 이환형 헤테로환형 고리 시스템, 및 임의적으로 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 가교 또는 스피로 고리 시스템으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이고;
한 양태에서, R1은
,, 또는
이고;
n은 독립적으로 정수 0 내지 3이고;
각각의 R', R", R1', R1", R2' 및 R2"은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬SO2(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬N(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬N(C3-C7)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 벤질, tert-부틸옥시카보닐, 티올, 머캅토알킬, SO2(C1-C6)알킬, SO2(C3-C7)사이클로알킬, SO2-아릴, SO2-헤테로사이클릴, (C1-C6)티오알킬, (C1-C6)티오알콕시, (C1-C6)알킬SO2NH2, -CONH2, -CO(C1-C6)알킬, -CO(C1-C6)할로알킬, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, -CO-헤테로사이클릴, 4원 내지 7원 헤테로환형 고리, 7원 내지 14원 이환형 헤테로환형 고리 시스템, 및 임의적으로 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 가교 또는 스피로 고리 시스템으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이고; 한 양태에서, R' 및 R"은 임의적으로 4원 내지 7원 헤테로환형 고리 시스템을 형성하고;
R2는 고리 시스템 , 및 로부터 선택되고;
이때 X, Y 및 Z는 각각의 경우 독립적으로 C, N, S, SO2 또는 O이고, 이는 임의적으로 치환될 수 있고;
R4는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 벤질, 이환형 헤테로환형 고리 시스템, 치환된 아민, 티올, 머캅토 알킬 및 (C1-C6)티오알콕시 기로부터 선택된 임의적으로 치환된 기이고;
각각의 R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각의 경우 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아미드, 설폰아미드, 아실, 하이드록실, 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로부터 선택되고; 한 양태에서, 각각의 R8 및 R9, R9 및 R10, R10 및 R11 및 R11 및 R12는, 가능한 경우마다, 함께 N, O 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가적인 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 고리를 형성할 수 있고; p는 1 또는 2이고;
Rx 및 Ry는 각각의 경우 독립적으로 수소, 할로겐, 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로부터 선택되고; 다르게는, Rx 및 Ry는 함께 4원 내지 7원 헤테로환형 고리 시스템을 형성할 수 있고;
M은 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
상기 정의된 기 중 임의의 기가 치환될 때, 이에 대한 치환은 상기 기재된 기로부터 선택될 수 있거나, 수소, 하이드록시, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알킬티오, 및 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -COR11, -CSR11, C(O)OR11, C(O)-R11, -C(O)-NR11R12, -C(S)-NR11R12 및 -SO2R11 기로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로부터 선택될 수 있고, 이때, 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, 및 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로부터 선택되고;
바람직한 양태에서, 상기 기재된 기, 라디칼은 하기로부터 선택될 수 있다:
알콕시 및 알카노일과 같이 접두사 "알크"를 갖는 다른 기뿐만 아니라 "알킬"은 당업자가 잘 이해하는 바와 같이 산소 원자로 추가로 치환될 수 있는 탄소 쇄를 의미하며, 이는 탄소 쇄가 달리 정의되지 않는 한 추가로 선형 또는 분지형, 및 이들의 조합일 수도 있다. 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 특정된 수의 탄소 원자가, 예를 들어, C3-10을 허용하는 경우, 용어 알킬에는 사이클로알킬 기, 및 사이클로알킬 구조와 결합된 선형 또는 분지형 알킬 쇄의 조합도 포함된다. 탄소 원자 수가 특정되지 않을 때, C1-6이 의도된다. 치환된 알킬은 할로(예를 들어, Cl, F, Br 및 I); 할로겐화 알킬(예를 들어, CF3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3 또는 CF2CF3); 하이드록실; 아미노; 카르복실레이트; 카르복스아미도; 알킬아미노; 아릴아미노; 알콕시; 아릴옥시; 니트로; 아지도; 시아노; 티오; 설폰산; 설페이트; 포스폰산; 포스페이트; 및 포스포네이트, 및 "임의적으로 치환된"의 정의하에 기재된 것을 포함한다.
"알켄일"은 탄소 쇄가 달리 정의되지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 선형, 분지형 또는 이들의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알켄일의 예에는 비닐, 알릴, 이소프로펜일, 헥센일, 펜텐일, 헵텐일, 1-프로펜일, 2-부텐일, 2-메틸-2-부텐일 등이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 특정된 수의 탄소 원자가, 예를 들어, C5-10을 허용하는 경우, 알켄일이라는 용어에는 사이클로알켄일 기 및 선형, 분지형 및 환형 구조의 조합도 포함된다. 탄소 원자 수가 특정되지 않을 때, C2-6이 의도된다.
"알킨일"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 선형, 분지형 또는 이들의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알킨일의 예에는 에틴일, 프로파르길, 3-메틸-1-펜틴일 등이 포함된다. 탄소 원자 수가 특정되지 않을 때, C2-6이 의도된다.
단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 사용되는 "티오알킬" 기는 상기 정의한 바와 같이 화학식 -SR'(황 및 이의 산화된 형태) 기에 부착된 알킬 기를 나타내며, 이때 R'은 수소, 알킬 또는 아릴 기, 예를 들어, 임의적으로 치환될 수 있는 티오메틸, 메틸티오메틸, 페닐티오메틸 등을 나타낸다.
본원에 사용된 "탄소환" 또는 "탄소환 잔기"는 임의의 안정한 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리를 의미하는 것으로 의도되고, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 탄소환의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥탄, [4.3.0]바이사이클로노난, [4.4.0]바이사이클로데칸(데칼린), [2.2.2]바이사이클로옥탄, 플루오렌일, 페닐, 나프틸, 인단일, 아다만틸 또는 테트라하이드로나프틸(테트랄린)이 포함된다. 더 넓은 관점에서, 탄소환이라는 용어는 적용가능한 경우 사이클로알킬, 페닐 및 기타 포화, 부분 포화 또는 방향족 잔기를 나타내는 기를 포함하도록 의도된다.
"사이클로알킬" 및 "사이클로알켄일"이라는 용어는 임의적으로 치환된 포화 및 불포화 일환형, 이환형 또는 삼환형 탄소 기를 의미한다. 적절한 경우, 사이클로알킬 또는 사이클로알켄일 기는 특정된 수의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 예를 들어, C3-C6 사이클로알킬 또는 사이클로알켄일은 이의 범주 내에 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소환형 기를 포함한다. 이러한 치환기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헥사디에닐 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알켄일은 할로(예를 들어, Cl, F, Br 및 I); 할로겐화 알킬(예를 들어, CF3, 2-Br-에틸, CH2F, CH2Cl, CH2CF3 또는 CF2CF3); 하이드록실; 아미노; 카르복실레이트; 카르복스아미도; 알킬아미노; 아릴아미노; 알콕시; 아릴옥시; 니트로; 아지도; 시아노; 티오; 설폰산; 설페이트; 포스폰산; 포스페이트; 및 포스포네이트, 및 "임의적으로 치환된"의 정의하에 기재된 것을 포함한다.
"알콕시"는 특정된 탄소 원자 수의 직쇄 또는 분지쇄 알콕사이드를 의미한다.
"아릴"은 탄소 고리 원자를 함유하는 일환형 또는 다환형 방향족 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴은 일환형 또는 이환형 6원 내지 10원 방향족 고리 시스템이다. 페닐 및 나프틸이 바람직한 아릴이다.
"헤테로사이클릴"은 질소, 황 및 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 추가로 임의적으로 황의 산화된 형태, 즉, SO 및 SO2 헤테로사이클릴을 포함하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 방향족 또는 비방향족 일환형, 이환형 또는 삼환형 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릴 시스템은 라디칼의 임의 개수의 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 또 다른 부분에 부착될 수 있으며 포화되거나 불포화될 수 있다. 헤테로사이클의 예에는 테트라하이드로퓨란(THF), 디하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피롤리딘, 피롤린, 테트라하이드로피란, 디하이드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-다이옥산, 1,3-다이티안, 옥사티안, 티오모르폴린 등이 포함된다. 용어 "헤테로사이클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에 연결된 상기 정의된 바와 같은 헤테로환형 기를 의미한다.
"헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 부분 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 따라서, 헤테로아릴에는 다른 종류의 고리에 융합된 헤테로아릴, 예를 들어, 아릴, 사이클로알킬 및 방향족이 아닌 헤테로사이클이 포함된다. 헤테로아릴 기의 예는 하기를 포함한다: 피롤릴, 이속사졸일, 이소티아졸일, 피라졸일, 피리딜, 옥사졸일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 퓨릴, 트리아진일, 티엔일, 피리미딜, 벤즈이속사졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈티아졸일, 벤조티아디아졸일, 디하이드로벤조 퓨란일, 인돌린일, 피리다진일, 인다졸일, 이소인돌일, 디하이드로벤조티엔일, 인돌린일, 피리다진일, 인다졸일, 이소인돌일, 디하이드로벤조티엔일, 인돌리진일, 신놀리닐, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 카르바졸일, 벤조디옥솔릴, 퀴녹살린일, 퓨리닐, 푸라자닐, 이소벤질퓨란일, 벤즈이미다졸일, 벤조퓨란일, 벤조티엔일, 퀴놀일, 인돌일, 이소퀴놀일, 디벤조퓨란일 등. 헤테로사이클릴의 경우; 3 내지 15개의 탄소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기, 고리 및 고리 시스템이 포함되어 1 내지 3개의 고리를 형성한다.
"할로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 수소가 할로겐 원자로 대체된 알킬 구조를 의미한다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체되는 특정 양태에서, 할로겐 원자는 모두 서로 동일하다.
"할로알콕시" 기는 산소 원자에 직접 부착된 상기 정의된 적합한 할로알킬, 보다 바람직하게는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 플루오로에톡시, 클로로에톡시 등으로부터 선택된 기로부터 선택된다.
2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체되는 특정 다른 양태에서, 할로겐 원자는 모두 서로 동일하지 않다.
"아릴옥시알킬"은 본원에 정의된 아릴옥시 기로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다.
"아릴옥시아릴"은 본원에 정의된 아릴옥시 기로 치환된 아릴 라디칼을 의미한다.
"아릴옥시헤테로아릴"은 본원에 정의된 아릴옥시 기로 치환된 헤테로아릴 라디칼을 의미한다.
"할로/할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 요오드를 의미한다. 일반적으로 염소와 불소가 바람직하다.
적합한 기 및 기 상의 치환기는 본원에 기재된 것으로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고 치환이 안정한 화합물을 야기하는 전제하에 지정된 기로부터 선택된 것으로 대체됨을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고 치환이 안정한 화합물을 야기하는 전제하에 지정된 기로부터 선택된 것으로 대체됨을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 생성함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 의미한다. 약학적으로 허용되는 염의 예에는 염기성 잔류물의 무기산염 또는 유기산염이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 이러한 통상적인 비-독성 염에는 1,2-에탄디설폰산, 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디설폰산, 에탄 설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루타민산, 글리콜산, 글리콜릴아르사닐산, 헥실레조르신산, 히드라밤산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토바이온산, 라우릴 설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프실산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산(subacetic acid), 숙신산, 설팜산, 설파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산 및 톨루엔설폰산으로부터 선택된 무기산 및 유기산으로부터 유도된 염이 포함되나 이에 한정되지는 않는다.
"임의적" 또는 "임의적으로"라는 용어는 후속 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있음을 의미하며, 상기 기재는 해당 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우도 포함된다. 예를 들어, "임의적으로 치환된 알킬"은 "알킬" 또는 "치환된 알킬"을 의미한다. 추가로, 임의적으로 치환된 기는 비치환된 기를 포함한다.
본원에서 달리 언급되지 않는 한, 본원에 표시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소가 풍부한 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
특히 유용한 화합물은 하기로부터 선택될 수 있지만 이에 한정되지는 않는다:
N'-시아노-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰이미드아미드;
N'-시아노-4-플루오로-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)벤젠설폰이미드아미드;
N'-시아노-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)퓨란-2-설폰이미드아미드;
(E)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-(티아졸-2-일)에텐설폰아미드;
(E)-2-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐설폰아미드;
(E)-2-(1-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐설폰아미드;
(R,E)-2-(1-에틸피롤리딘-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-에탄설폰아미드;
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-(피롤리딘-2-일)에텐-1-설폰아미드;
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에텐-1-설폰아미드;
(S,E)-2-(1-에틸피롤리딘-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-에탄설폰아미드;
(R,E)-2-(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐-1-설폰아미드;
(S,E)-2-(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐-1-설폰아미드;
나트륨 (S,E)-((2-(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)비닐)설포닐)((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)아미드;
칼륨 (R,E)-((2-(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)비닐)설포닐)((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)아미드;
나트륨 (R,E)-((2-(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)비닐)설포닐)((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)아미드;
(E)-N'-시아노-2-((S)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐-1-설폰이미드아미드;
(E)-N'-시아노-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)에텐-1-설폰이미드아미드;
(E)-N'-시아노-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)에텐-1-설폰이미드아미드;
(E)-N'-시아노-2-((R)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐-1-설폰이미드아미드;
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-((1S,8aR)-3,3,8a-트리메틸옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1-일)메탄설폰아미드;
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-((4S,8aS)-2,3,3,8a-테트라메틸옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-4-일)메탄설폰아미드;
(E)-3-(디메틸아미노)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)프로프-1-엔-1-설폰아미드;
나트륨 (E)-((3-(디메틸아미노)-3-메틸부트-1-엔-1-일)설포닐)((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)아미드;
(S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-(2-메틸-1-(메틸-d)피롤리딘-2-일)에텐-1-설폰아미드;
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-(2-메틸-1-(메틸-d)피롤리딘-2-일)에텐-1-설폰아미드;
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-(1-(메틸-d)피롤리딘-2-일)에텐-1-설폰아미드;
(E)-3-(비스(메틸-d)아미노)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-3-메틸부트-1-엔-1-설폰아미드;
나트륨 (R,E)-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)((2-(2-메틸-1-(메틸-d)피롤리딘-2-일)비닐)설포닐)아미드;
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-((1S,8aR)-3,3,8a-트리메틸-2-(메틸-d)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1-일)메탄설폰아미드;
(R,E)-2-(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-N-((1,2,3,5-테트라하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐-1-설폰아미드;
(E)-2-((R)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-N-((2-하이드록시-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐-1-설폰아미드;
(E)-2-((R)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-N-((3-하이드록시-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐-1-설폰아미드;
(E)-2-((R)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-N-((1-하이드록시-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐-1-설폰아미드; 또는
임의의 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염.
하기는 본 발명의 화합물의 제조 설명에 사용된 약어 목록이다:
μg: 마이크로그램
1H NMR: 양성자 핵자기공명
bs: 넓은 단일항(siglet)
CDCl3: 중수소화 클로로포름
CHCl3: 클로로포름
d: 이중항(doublet)
DAMP: 손상-관련 분자 패턴
DBU: 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)운데크-7-엔
DCM: 디클로로메탄
dd: 이중항의 이중항
DMAC: N,N-(디메틸아세트아미드)
DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF: N,N-디메틸 포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
dt: 삼중항의 이중항
EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
HCl(g): 염화수소(가스)
IL1β: 인터루킨-1 베타
K2CO3: 탄산칼륨
m: 다중항
MeOH: 메탄올
mmol: 밀리몰
MS: 질량 스펙트럼
N2: 질소
Na2CO3: 탄산나트륨
ng: 나노그램
NIS: 니오도숙신이미드
PAMP: 병원체-관련 분자 패턴;
PMA: 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트
POCI3: 포스포릴클로라이드
RM: 반응 혼합물
rt, RT: 실온
s: 단일항
t: 삼중항
td: 이중항의 삼중항
THF: 테트라하이드로퓨란
TLC: 박층 크로마토그래피
TLR: Toll-유사 수용체
TNF α: 종양 괴사 인자 알파
한 양태에서, 본 발명은 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태와 같은 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료 및 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 적합한 약학 조성물을 포함하는 적합한 조성물을 제공한다.
"약학 조성물"이라는 용어는 NLRP3 길항제 또는 본원에 기재된 다른 화합물과 기타 화학 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제 및/또는 증점제(본원에서 "부형제"로 통칭됨)와의 혼합물을 의미한다. 약학 조성물은 유기체에 대한 NLRP3 길항제 또는 다른 화합물의 투여를 촉진한다. 직장, 경구, 정맥내, 에어로졸, 비경구, 안과, 폐 및 국소 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는 화합물을 투여하는 다양한 기법이 당업계에 존재한다.
한 양태에서, 본 발명은 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료 및 예방을 위한 효과량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하고, 이는 1 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 1 mg 내지 150 mg으로부터 선택될 수 있다.
특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 150 mg 범위의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 예를 들어, 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 25 mg 범위의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 25 mg 내지 약 50 mg 범위의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 50 mg 내지 약 75 mg 범위의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 75 mg 내지 약 100 mg 범위의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 100 mg 내지 약 125 mg 범위의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 125 mg 내지 약 150 mg 범위의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 150 mg 내지 약 175 mg 범위의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 175 mg 내지 약 200 mg 범위의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 200 mg 내지 약 225 mg 범위의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 225 mg 내지 약 250 mg 범위의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다.
특정 다른 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 25 mg 범위의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 75 mg 범위의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 125 mg 범위의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 150 mg 범위의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 175 mg 범위의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 200 mg 범위의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 225 mg 범위의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 250 mg 범위의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다.
한 양태에서, 본 발명은 경구, 국소, 비경구, 정맥내 또는 근육내 투여 경로로 투여될 수 있는 효과량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 바람직한 양태에서, 본 발명은 경구 투여 경로로 투여되는 효과량의 화학식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 주치의가 이를 필요로 하는 사람에게 처방한 대로 매일, 매주 대상체에게 제공될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태, 바람직하게는 파킨슨병(PD)과 같은 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공하고, 이는 이러한 치료가 필요한 환자를 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이를 함유하는 적합한 약학 조성물에 의해 치료하는 것을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료를 위한 치료제로서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 기타 적합한 제제의 조합을 제공한다.
한 양태에서, 사용되는 추가 치료제는 인터루킨-1β 억제제(예컨대, 릴로나셉트, 카나키누맙 및 아나킨라); 면역 억제제(예컨대, 메토트렉세이트, 머캅토퓨린, 사이클로포스파미드), 대사 장애 약물, 글루코코르티코이드, 비스테로이드성 항염증제, 가스더민 D 억제제(예컨대, 네크로설폰아미드); Cox-2 특이적 억제제, TNF-α 결합 단백질(예컨대, 인플릭시맙, 에타너셉트), 인터페론-13, 인터페론, 인터루킨-2, 항히스타민제, 베타 작용제, BTK 억제제, 항콜린제, 항암제; 항바이러스제, 예를 들어, 렘데시비르, 로피나비르/리토나비르, 파비피라비르, 몰누피라비르, 타미플루; 항말라리아제, 예를 들어, 클로로퀴논, 하이드록실 클로로퀴논; 또는 이들의 적합한 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다. 비알코올성 지방간염(NASH) 및 섬유증 약물; 항암제; 항생제, 예를 들어, 아지스로마이신; 호르몬, 아로마타제 억제제, 콜히친, 항응고제, 항체, 사이토카인, 항IL6 약물; 항기생충제; 백신; 인터페론; 약물 접합체; 원래 SARS용으로 개발된 약물(ACE2 단백질 데코이(decoy)) 정맥 비타민 C; 미토겐-활성화된 단백질 키나제 신호전달 억제제(예컨대, BAY 43-9006); Syk 억제제; mTOR 억제제; 항체(리툭산); 및 BCR/ABL 길항제와 조합으로 사용하기 위한 추가적인 예는 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료를 위해 화학식 (I)의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 추가로 하기 치료제로부터 선택된 하나 이상의 적합한 약학적 활성제와 임의의 조합으로 사용될 수 있다. MAO B 억제제, 셀레길린(Zelapar), 라사길린(Azilect) 및 사피나미드(Xadago); 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제, 엔타카폰(Comtan) 및 오피카폰(Ongentys); 벤즈트로핀(Cogentin), 트리헥시페니딜, 아만타딘; 콜린에스테라제 억제제, 도네페질(Aricept), 갈란타민(Razadyne) 및 리바스티그민(Exelon), 메만틴(Namenda), 아두카누맙(Aduhelm); 리루졸(Rilutek), 에다라본(Radicava); 오크렐리주맙(Ocrevus), 프레드니손 및 메틸프레드니솔론; 테트라베나진(Xenazine) 및 듀테트라베나진(Austedo), 할로페리돌(Haldol) 및 플루페나진, 리스페리돈(Risperdal), 올란자핀(Zyprexa) 및 퀘티아핀(Seroquel), 레베티라세탐(Keppra, Elepsia XR, Spritam) 및 클로나제팜(Klonopin); 시탈로프람(Celexa), 에스시탈로프람(Lexapro), 플루옥세틴(Prozac, Sarafem) 및 세르트랄린(Zoloft), 퀘티아핀(Seroquel), 리스페리돈(Risperdal) 및 올란자핀(Zyprexa), 디발프로엑스(Depakote), 카바마제핀(Carbatrol, Epitol) 및 라모트리진(Lamictal).
본 발명의 화합물 및 조성물은 또한 비경구 유체(덱스트로스 식염수 및 링거 락테이트 포함) 및 영양, 항생제(메트로니다졸 및 세팔로스포린 항생제, 예를 들어, 세프트리악손 및 세푸록심 포함) 및/또는 항진균 예방약, 해열제 및 진통제, 항구토제(예컨대, 메토클로프라미드) 및/또는 지사제, 비타민 및 미네랄 보충제(비타민 C 또는/및 K 및 아연 설페이트 포함), 항염증제(예컨대, 이부프로펜), 진통제, 및 항말라리아제(아르테메터(artemether) 및 아르테수네이트-루메팬트린(artesunate-lumefantrine) 조합 치료 포함), 장티푸스제(퀴놀론 항생제, 예컨대 시프로플록사신, 매크롤리드 항생제, 예컨대 아지트로마이신, 세팔로스포린 항생제, 예컨대 세프트리악손, 또는 아미노페니실린, 예컨대 앰피실린 포함) 또는 이질증제와 같은 환자 집단의 기타 일반적인 질병에 대한 약물을 비롯한, 아레나비리다에 바이러스 감염이 있는 환자에게 제공되는 일반적인 치료와 함께 사용하도록 의도된다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학 조성물의 형태로 제공된다.
한 양태에서, 본 발명은 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환, 예를 들어, 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태, 바람직하게는 파킨슨병(PD)의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 화학식 (I)의 화합물은 하기와 같다:
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한 양태에서, 본 발명은 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환, 예컨대 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태, 바람직하게는 파킨슨병(PD)의 치료를 위해 화학식 (I)의 화합물 및 적합한 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
약학적으로 허용되는 부형제는 희석제, 담체, 결합제, 붕해제, 윤활제, 표면활성제 등으로부터의 적어도 하나로부터 선택될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 이때 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효과량은 1 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 1 mg 내지 150 mg이다.
한 양태에서, 본 발명은 경구, 국소, 비경구, 정맥내 또는 근육내 투여 경로로 투여될 수 있는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 바람직한 양태에서, 약학 조성물은 경구 투여 경로로 투여될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 안정한 약학 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
안정한 약학 조성물은 당업자에게 공지된 기법에 의해 건식 혼합, 습식 과립화 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조될 수 있다.
습식 과립화 공정에서, 상기 기재한 바와 같이 약물은 하나 이상의 약학적 부형제와 혼합되고 적합한 결합 용액에 의해 과립화되어 습식 과립을 형성하고, 습식 과립은 건조되고 임의적으로 체질된다. 건조된 과립은 본원에 기재된 것으로부터의 하나 이상의 적합한 부형제와 혼합된 후 정제로 압축되거나 캡슐에 충전된다.
건식 혼합 공정에서, 약물은 필요한 모든 약학 부형제와 혼합된다. 블렌드는 본원에 기재된 것으로부터의 하나 이상의 적합한 부형제와 혼합된 후 최종 블렌드가 정제로 압축되거나 캡슐에 충전된다.
건식 과립화 공정에서, 약물은 하나 이상의 의약품 부형제와 혼합되고 슬러그로 압축되고 상기 슬러그는 필요한 체에 통과된다. 체질된 과립은 본원에 기재된 것으로부터의 하나 이상의 적합한 부형제와 혼합된 후 정제로 압축되거나 캡슐에 충전된다.
제형에 사용되는 하나 이상의 용매 또는 비히클은 물, 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 알코올, 에틸 아세테이트, 메틸 알코올, 이소프로필 알코올 및 이들의 조합 및 당업자에게 공지된 기타 물질로부터 선택된다.
본 발명은 또한 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태, 바람직하게는 파킨슨병(PD)과 같은 신경염증성 장애 또는 신경변성 장애 질환의 치료를 위한 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 적합한 약학 조성물의 용도를 개시한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학 조성물을 사용하여 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 사용하여 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환을 치료하는 방법이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료에 적합한 하기 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
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이러한 중증이고 지속적인 질병에는 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태가 포함된다.
바람직한 양태에서, 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환은 파킨슨병(PD)이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태, 바람직하게는 파킨슨병(PD)과 같은 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료를 위한 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 적합한 약학 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료를 위한 효과량의 화학식 (11)의 화합물을 제공하고, 이는 1 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 1 mg 내지 150 mg으로부터 선택될 수 있다.
특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 250 mg 범위의 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 예를 들어, 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 25 mg 범위의 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 25 mg 내지 약 50 mg 범위의 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 50 mg 내지 약 75 mg 범위의 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 75 mg 내지 약 100 mg 범위의 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 100 mg 내지 약 125 mg 범위의 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 125 mg 내지 약 150 mg 범위의 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 150 mg 내지 약 175 mg 범위의 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 175 mg 내지 약 200 mg 범위의 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 200 mg 내지 약 225 mg 범위의 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 225 mg 내지 약 250 mg 범위의 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다.
특정 다른 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 25 mg 범위의 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 50 mg 범위의 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 75 mg 범위의 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 100 mg 범위의 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 125 mg 범위의 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 150 mg 범위의 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 175 mg 범위의 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 200 mg 범위의 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 225 mg 범위의 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물이 대상체에게 투여되는 각각의 날에 약 1 mg 내지 약 250 mg 범위의 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 양으로 경구 투여된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 경구, 국소, 비경구, 정맥내 또는 근육내 투여 경로로 투여될 수 있는 효과량의 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 바람직한 양태에서, 본 발명은 경구 투여 경로로 투여되는 화학식 (11) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 효과량을 제공한다.
화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 주치의가 이를 필요로 하는 사람에게 처방한 대로 매일, 매주 대상체에게 제공될 수 있다.
바람직한 양태 중 하나에서, 본 발명은 신경염증성 장애 또는 신경변성 장애 질환의 치료를 위한 치료제로서 화학식 (11)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염과 기타 적합한 제제의 조합을 제공한다.
다른 적합한 치료제는 인터루킨-1β 억제제(예컨대, 릴로나셉트, 카나키누맙 및 아나킨라); 면역 억제제(예컨대, 메토트렉세이트, 머캅토퓨린, 사이클로포스파미드), 대사 장애 약물, 글루코코르티코이드, 비스테로이드성 항염증제, 가스더민 D 억제제(예컨대, 네크로설폰아미드); Cox-2 특이적 억제제, TNF-α 결합 단백질(예컨대, 인플릭시맙, 에타너셉트), 인터페론-13, 인터페론, 인터루킨-2, 항히스타민제, 베타 작용제, BTK 억제제, 항콜린제, 항암제; 항바이러스제, 예를 들어, 렘데시비르, 로피나비르/리토나비르, 파비피라비르, 몰누피라비르, 타미플루; 항말라리아제, 예를 들어, 클로로퀴논, 하이드록실 클로로퀴논; 또는 이들의 적합한 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다. 비알코올성 지방간염(NASH) 및 섬유증 약물; 항암제; 항생제, 예를 들어, 아지스로마이신; 호르몬, 아로마타제 억제제, 콜히친, 항응고제, 항체, 사이토카인, 항IL6 약물; 항기생충제; 백신; 인터페론; 약물 접합체; 원래 SARS용으로 개발된 약물(ACE2 단백질 데코이) 정맥 비타민 C; 미토겐-활성화된 단백질 키나제 신호전달 억제제(예컨대, BAY 43-9006); Syk 억제제; mTOR 억제제; 항체(리툭산); 및 BCR/ABL 길항제와 조합으로 사용하기 위한 추가적인 예 또한 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료를 위해 화학식 (11)의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 추가로 다음 치료제로부터 선택된 하나 이상의 적합한 약학적 활성제와 임의의 조합으로 사용될 수 있다. MAO B 억제제, 셀레길린(Zelapar), 라사길린(Azilect) 및 사피나미드(Xadago); 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제, 엔타카폰(Comtan) 및 오피카폰(Ongentys); 벤즈트로핀(Cogentin), 트리헥시페니딜, 아만타딘; 콜린에스테라제 억제제, 도네페질(Aricept), 갈란타민(Razadyne) 및 리바스티그민(Exelon), 메만틴(Namenda), 아두카누맙(Aduhelm); 리루졸(Rilutek), 에다라본(Radicava); 오크렐리주맙(Ocrevus), 프레드니손 및 메틸프레드니솔론; 테트라베나진(Xenazine) 및 듀테트라베나진(Austedo), 할로페리돌(Haldol) 및 플루페나진, 리스페리돈(Risperdal), 올란자핀(Zyprexa) 및 퀘티아핀(Seroquel), 레베티라세탐(Keppra, Elepsia XR, Spritam) 및 클로나제팜(Klonopin); 시탈로프람(Celexa), 에스시탈로프람(Lexapro), 플루옥세틴(Prozac, Sarafem) 및 세르트랄린(Zoloft), 퀘티아핀(Seroquel), 리스페리돈(Risperdal) 및 올란자핀(Zyprexa), 디발프로엑스(Depakote), 카바마제핀(Carbatrol, Epitol) 및 라모트리진(Lamictal).
본 발명의 화학식 (11)의 화합물 및 이의 조성물은 또한 비경구 유체(덱스트로스 식염수 및 링거 락테이트 포함) 및 영양, 항생제(메트로니다졸 및 세팔로스포린 항생제, 예를 들어, 세프트리악손 및 세푸록심 포함) 및/또는 항진균 예방약, 해열제 및 진통제, 항구토제(예컨대, 메토클로프라미드) 및/또는 지사제, 비타민 및 미네랄 보충제(비타민 C 또는/및 K 및 아연 설페이트 포함), 항염증제(예컨대, 이부프로펜), 진통제, 및 항말라리아제(아르테메터 및 아르테수네이트-루메팬트린 조합 치료 포함), 장티푸스제(퀴놀론 항생제, 예컨대 시프로플록사신, 매크롤리드 항생제, 예컨대 아지트로마이신, 세팔로스포린 항생제, 예컨대 세프트리악손, 또는 아미노페니실린, 예컨대 앰피실린 포함) 또는 이질증제와 같은 환자 집단의 기타 일반적인 질병에 대한 약물을 비롯한, 아레나비리다에 바이러스 감염이 있는 환자에게 제공되는 일반적인 치료와 함께 사용하도록 의도된다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료를 위한 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 이러한 중증이고 지속적인 질병에는 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태가 포함된다.
바람직한 양태에서, 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환은 파킨슨병이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료를 위한 화학식 (11)의 화합물 및 적합한 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
약학적으로 허용되는 부형제는 희석제, 담체, 결합제, 붕해제, 윤활제, 표면활성제 등으로부터의 적어도 하나로부터 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태, 바람직하게는 파킨슨병과 같은 신경염증 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료를 위한 상기 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 적합한 약학 조성물의 용도를 추가로 개시한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 약학 조성물을 사용하여 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 양태에서, 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 사용하여 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환을 치료하는 방법이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 (11)의 화합물의 안정한 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
안정한 약학 조성물은 당업자에게 공지된 기법에 의해 건식 혼합, 습식 과립화 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조될 수 있다.
습식 과립화 공정에서, 상기 기재한 바와 같이 약물은 하나 이상의 약학적 부형제와 혼합되고 적합한 결합 용액에 의해 과립화되어 습식 과립을 형성하고, 습식 과립은 건조되고 임의적으로 체질된다. 건조된 과립은 본원에 기재된 것으로부터의 하나 이상의 적합한 부형제와 혼합된 후 정제로 압축되거나 캡슐에 충전된다.
건식 혼합 공정에서, 약물은 필요한 모든 약학 부형제와 혼합된다. 블렌드는 본원에 기재된 것으로부터의 하나 이상의 적합한 부형제와 혼합된 후 최종 블렌드가 정제로 압축되거나 캡슐에 충전된다.
건식 과립화 공정에서, 약물은 하나 이상의 의약품 부형제와 혼합되고 슬러그로 압축되고 상기 슬러그는 필요한 체에 통과된다. 체질된 과립은 본원에 기재된 것으로부터의 하나 이상의 적합한 부형제와 혼합된 후 정제로 압축되거나 캡슐에 충전된다.
제형에 사용되는 하나 이상의 용매 또는 비히클은 물, 아세톤, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 알코올, 에틸 아세테이트, 메틸 알코올, 이소프로필 알코올 및 이들의 조합 및 당업자에게 공지된 기타 물질로부터 선택된다.
한 양태에서, 약학적으로 허용되는 본 발명에 기재된 부형제는 희석제, 담체, 결합제, 붕해제, 윤활제, 표면활성제 등으로부터의 적어도 하나로부터 선택된다.
희석제는 락토스 모노하이드레이트, 유드라지트(Eudragit)로부터 선택된 폴리메트아크릴레이트, 칼륨 클로라이드, 설포부틸에터 b-사이클로덱스트린, 나트륨 클로라이드 및 분무 건조된 락토스, 이들의 조합 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
담체는 락토스, 백설탕, 나트륨 클로라이드, 글루코스, 우레아, 전분, 칼슘 카보네이트 및 카올린, 결정질 셀룰로오스 및 규산, 이들의 조합 및 당업자에게 공지된 기타 이러한 물질을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
결합제는 카보폴(carbopol)로부터 선택된 카보머(carbomer), 젤란, 아라비아 검, 수소화 식물성 오일, 유드라지트로부터 선택된 폴리메트아크릴레이트, 잔탄, 락토스 및 제인(Zein), 이들의 조합 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
붕해제는 바이카보네이트, 키틴, 젤란검, 폴라크릴린 칼륨, 도큐세이트 나트륨, 이들의 조합 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
사용되는 윤활제는 글리세린 베헤네이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 미리스트산, 이들의 조합 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
표면활성제는 알킬 폴리글루코사이드, 코카마이드 DEA, 코카마이드 MBA, 코카마이드 TEA, 데실 말토사이드 및 옥틸 글루코사이드로부터 선택된 비이온성 계면활성제; 아라크니단산 및 아라키돈산으로부터 선택된 음이온성 계면활성제; 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드로부터 선택된 양이온성 계면활성제, 이들의 조합 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
일반적인 제조 과정
본 발명의 신규 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 기법, 또는 당업자가 이해하는 바와 같은 이에 대한 변형과 함께 하기 기재된 반응 및 기법을 사용하여 제조될 수 있다.
반응은 사용된 시약 및 물질에 적합하고 영향을 받는 변환에 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 바람직한 방법은 아래에 설명된 방법을 포함하지만 이에 한정되지는 않으며, 이때 모든 기호는 아래에 달리 정의되지 않는 한 앞서 정의된 것과 같다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자의 범위 내에 있는 적합한 변형/변경과 함께 하기 반응식에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 1
상기 식에서, 각각의 R1, R2, X 및 Y는 앞서 정의한 바와 같다. 화합물 1 및 화합물 2는 보고된 절차를 사용하여 당업자에게 친숙한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 나트륨 하이드라이드와 같은 염기 및 적절한 용매의 존재하에 적합한 조건하에 이소시아네이토 유도체 (2)로 처리하여 화합물 (1)을 생성하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하였다.
상기 기재된 바와 같은 공정 단계를 수행하는 데 필요한 특정 반응 조건, 용매 및 기타 매개변수는 당업자의 능력 내에 있다.
본 발명은 본 발명을 수행하는 바람직한 방식을 기재하는 하기의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 예시된다. 이들은 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 한정함 없이 제공된다.
실시예(아래 참조)에 제공된 1H NMR 스펙트럼 데이터는 400 MHz 분광계(Bruker AVANCE-400)를 사용하여 기록되고 δ 스케일로 보고된다. 달리 언급할 때까지 및 달리 언급이 없는 한, NMR에 사용되는 용매는 TMS를 내부 표준으로 사용하는 CDCl3이다.
실시예 1
N'-시아노-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-2-설폰이미드아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ = 7.95(bs, 1H), 7.23(d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.82(d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 5.63(s, 2H), 2.77(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.68 - 2.65(m, 4H), 1.94(qui, J = 7.2 Hz, 4H), 1.49(s, 6H); MS( ESI ): m/z( % ) = 445.10(100%)(M+H)+, 443.10(100%)(M-H).
실시예 2
N'-시아노-4-플루오로-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)벤젠설폰이미드아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO ): δ = 8.13(dd, J=2.4 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 8.00(bs, 1H), 7.68 - 7.64(m, 1H), 7.24 - 7.19(m, 2H), 6.79(s, 1H), 2.76 - 2.60(m, 8H), 1.95- 1.85(m, 4H), 1.50(s, 3H), 1.48(s, 3H); MS(ESI): m/z(%) = 456.88(100%)(M+H)+.
실시예 3
N'-시아노-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)퓨란-2-설폰이미드아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ = 8.10(bs, 1H), 7.55(s, 1H), 6.82(s, 1H), 6.79(s, 1H), 5.03(s, 1H), 2.77(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.68(t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.94(qui, J = 7.2 Hz, 4H), 1.38(s, 6H); MS( ESI ): m/z( % ) = 429.20(100%)(M+H)+, 427.30(100%)(M-H).
실시예 4
(E)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-(티아졸-2-일)에텐설폰아미드
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, D2O-X): δ = 10.7(br, s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.05(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74(d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.58(d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 2.79(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.66(t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.98 - 1.91(m, 4H); MS(ESI): m/z(%) = 389.92(100%)(M+H)+, 411.90(20%)(M+Na+).
실시예 5
(E)-2-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐설폰아미드
1H NMR(400 MHz, DMSO): δ = 10.55(bs, 1H), 8.20(s, 1H), 7.46 - 7.42(m, 2H), 7.29(d, J=14.8 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.16(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.82 - 2.78(m, 4H), 2.67 - 2.64(m, 4H), 1.98 - 1.91(m, 4H), 4.16 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS(ESI): m/z(%) = 401.15(100%)(M+H)+; 423.15 (50%)(M+Na)+.
실시예 6
(E)-2-(1-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐설폰아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ = 10.55(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.36(d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.21(d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.08(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.66(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.12(s, 3H), 1.98 - 1.91(m, 4H), 1.27(d, J = 7.2 Hz, 3H); MS(ESI): m/z(%) = 415.18(100%)(M+H)+.
실시예 7
(R,E)-2-(1-에틸피롤리딘-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-에탄설폰아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ= 8.03(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.87(d, J=14.8 Hz, 1H), 6.60 - 6.54(m, 1H), 3.27 - 3.16(m, 3H), 2.80(t, J =7.2 Hz, 4H), 2.67(t, J=7.2 Hz, 4H), 2.35 - 2.33(m, 2H), 2.09 - 1.94(m, 6H), 1.81 - 1.73(m, 2H), 1.03(t, J=7.2 Hz, 3H); MS(ESI): m/z(%) = 404.20(100%)(M+H)+.
실시예 8
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-(피롤리딘-2-일)에텐-1-설폰아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ= 9.71(brs, 1H), 7.49(s, 1H), 6.95(d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 6.36(dd, J = 7.2 Hz, J = 15.2 Hz, 1H), 4.08 - 4.02(m, 1H), 3.18 - 3.03(m, 2H), 2.77(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.70(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.14 - 2.07(m, 4H)), 2.03 - 1.80(m, 6H), 1.70 - 1.60(m, 1H); MS(ESI): m/z(%) = 376.10(100%)(M+H)+, 374.05(100%)(M-1).
실시예 9
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에텐-1-설폰아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ= 10.53(brs, 1H), 7.97(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.84(d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.53(dd, J = 7.6 Hz, J = 15.2 Hz, 1H), 3.13 - 3.04(m, 1H), 3.05 - 2.92(m, 1H), 2.80(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.33 - 2.28(m, 1H)), 2.26(s, 3H), 2.05 - 1.91(m, 5H), 1.79 - 1.72(m, 2H), 1.59 - 1.54(m, 1H); MS(ESI): m/z(%) = 390.17(100%)(M+H)+, 388.07(30%)(M-1).
실시예 10
(S,E)-2-(1-에틸피롤리딘-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-에탄설폰아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ= 8.03(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.87(d, J=14.8 Hz, 1H), 6.60 - 6.54(m, 1H), 3.27 - 3.16(m, 3H), 2.80(t, J =7.2 Hz, 4H), 2.67(t, J=7.2 Hz, 4H), 2.35 - 2.33(m, 2H), 2.09 - 1.94(m, 6H), 1.81 - 1.73(m, 2H), 1.03(t, J=7.2 Hz, 3H); MS(ESI): m/z(%) = 404.20(100%)(M+H)+.
실시예 11
(R,E)-2-(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐-1-설폰아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ = 8.04(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.74(d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.65(d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.86(m, 1H), 2.80(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.19(s, 3H), 1.99 - 1.91(m, 5H), 1.80 - 1.69(m, 4H), 1.13(s, 3H), MS(ESI): m/z(%) = 404.16(100%)(M+H)+.
실시예 12
(S,E)-2-(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐-1-설폰아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ =8.04(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.73(d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.65(d, J= 15.2 Hz, 1H), 2.80(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.68(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.20(s, 3H), 1.96(m, 4H), 1.72(m, 4H), 1.13(s, 3H); MS(ESI): m/z(%) = 404.25(100%)(M+1).
실시예 13
나트륨 (S,E)-((2-(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)비닐)설포닐)((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ =7.33(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.56(d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.16(d, J= 16 Hz, 1H), 2.76(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.69(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.62(m, 1H), 2.08(s, 3H), 1.90(m, 4H), 1.72(m, 4H), 1.60(m, 3H), 1.01(s, 3H); MS(ESI): m/z(%) = 404.20(100%)(M+1).
실시예 14
칼륨 (R,E)-((2-(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)비닐)설포닐)((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ = 7.33(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.58(d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.18(d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.77 - 2.72(m, 5H), 2.69(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.64 - 2.58(m, 1H), 2.08(s, 3H), 1.90(quin, J = 7.6 Hz, 4H), 1.75 - 1.70(m, 3H), 1.62 - 1.60(m, 1H), 1.01(s, 3H); MS(ESI): m/z(%) = 404.21(100%)(M-K)+.
실시예 15
나트륨 (R,E)-((2-(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)비닐)설포닐)((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ = 7.36(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.57(d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.19(d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.76(t, J = 7.2 Hz, 5H), 2.69(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.64 - 2.59(m, 1H), 2.08(s, 3H), 1.91(quin, J = 7.6 Hz, 4H), 1.74 - 1.68(m, 3H), 1.62 - 1.60(m, 1H), 1.01(s, 3H); MS(ESI): m/z(%) = 404.17(100%)(M-Na)+.
실시예 16
(E)-N'-시아노-2-((S)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐-1-설폰이미드아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ = 9.94(s, 1H), 8.06(s, 1H), 6.97(d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 6.56 - 6.48(m, 1H), 3.58(br s, 1H), 3.24 - 3.12(m, 1H), 2.77(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.69(t, J = 7.2 Hz, 7H), 2.10 - 1.99(m, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 5H), 1.53 - 1.36 (m, 3H); ESI-Q-TOF-MS: [C22H30N5O2S]+에 대해 계산된 m/z [M-HCl+H]+: 428.2120; 실측치: 428.2052.
실시예 17
(E)-N'-시아노-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)에텐-1-설폰이미드아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ = 9.82(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.11 - 7.02(m, 1H), 6.83(s, 1H), 6.43 - 6.35(m, 1H)), 4.99(br s, 1H), 3.62 - 3.61(m, 1H), 3.09 - 3.07(m, 1H), 2.77(t, J = 7.2 Hz, 7H), 2.70(t, J = 7.2 Hz, 4H)), 2.33 - 2.27(m, 1H), 2. 1 - 1.88(m, 7H); MS( TOF ): m/z( % ) = 414.1897(100%)(M+H)+, 412.1765(100%)(M-1)-.
실시예 18
(E)-N'-시아노-2-((R)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐-1-설폰이미드아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ = 9.98(s, 1H), 8.03(s, 1H), 6.94 - 6.90(m, 1H), 6.83(s, 1H), 6.54 - 6.51(m, 1H), 2.77(t, J = 7.2 Hz, 5H), 2.70(t, J = 7.2 Hz, 5H), 2.62(br s, 3H), 1.99 - 1.90(br s, 2H), 1.97 - 1.93(m, 6H), 1.48 - 1.46(m, 3H); MS(TOF): m/z(%) = 428.2097(100%)(M+H)+, 426.1941(60%)(M-1)-.
실시예 19
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-((1S,8aR)-3,3,8a-트리메틸옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1-일)메탄설폰아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ = 7.92(s, 1H), 6.87(s, 1H), 3.42 - 3.26(m, 5H), 3.07 - 3.01(m, 1H), 2.89 - 2.80(m, 1H), 2.89 - 2.80(m, 1H), 2.77(t, J=7.2 Hz, 4H), 2.73 - 2.67(m, 4H), 2.58 - 2.44(m, 1H), 2.38 - 2.33(m, 1H)), 1.98 - 1.92(m, 4H), 1.69 - 1.61(m, 2H), 1.31(s, 3H), 1.18(s, 3H), 0.78(s, 3H); MS(TOF): m/z(%) = 461.2537(100%)(M+H)+.
실시예 20
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-((4S,8aS)-2,3,3,8a-테트라메틸옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-4-일)메탄설폰아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ= 8.03(s, 1H), 6.93(s, 1H), 3.52 - 3.48(m, 2H), 3.18 - 3.09(m, 1H), 3.09 - 3.01(m, 1H), 3.00 - 2.88(m, 1H), 2.81(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.70(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.36 - 2.33(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.01 - 1.93(m, 4H), 1.76 - 1.69(m, 1H), 1.67 - 1.54(m, 3H), 1.01 - 1.04(m, 6H), 0.86(s, 3H); MS(TOF): m/z(%) = 475.2709(100%)(M+H)+, 473.2593(20%)(M-1).
실시예 21
(E)-3-(디메틸아미노)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)프로프-1-엔-1-설폰아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ= 10.22(brs, 1H), 7.94(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.86(d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.62 - 6.55(m, 1H), 3.27(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.30(s, 6H), 1.99 - 1.91(m, 4H); MS(ESI): m/z(%) =364.1513 (100%)(M+H)+.
실시예 22
나트륨 (E)-((3-(디메틸아미노)-3-메틸부트-1-엔-1-일)설포닐)((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ= 7.36(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.51(d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.23(d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.76(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.69(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.11(s, 1H), 1.94 - 1.87(m, 4H), 1.06(s, 6H); MS( TOF ): m/z( % ) = 392.1987(100%)(M+H)+, 390.1841(20%)(M-1).
실시예 23
(S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-(2-메틸-1-(메틸-d)피롤리딘-2-일)에텐-1-설폰아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ = 7.93(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.71(d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.60(d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.83(m, 1H), 2.80(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.73 - 2.71(m, 1H), 2.67(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.15(s, 2H), 1.95(quin, J = 7.2 Hz, 4H), 1.81 - 1.69(m, 4H), 1.10(s, 3H). ESI-Q-TOF-MS: m/z 405.2268(100%) [M+H]+, 403.1901(100%) [M-H]-.
실시예 24
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-(2-메틸-1-(메틸-d)피롤리딘-2-일)에텐-1-설폰아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ = 7.94(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.72(d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.61(d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.88 - 2.83(m, 1H), 2.80(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.75 - 2.71(m, 1H), 2.67(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.15(s, 2H), 1.95(quin, J = 7.2 Hz, 4H), 1.82 - 1.69(m, 4H), 1.11(s, 3H), ESI-Q-TOF-MS: m/z 405.2104(100%) [M+H]+, 403.1915 (100%) [M-H]-.
실시예 25
(R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-(1-(메틸-d)피롤리딘-2-일)에텐-1-설폰아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ = 10.5(br s, 1H), 7.99(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.86(d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.56(dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 15.2 Hz, 1H), 3.12 - 3.06(m, 2H), 2.80(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.38 - 2.32 (m, 1H), 2.25(s, 2H), 2.08 - 2.01(m, 1H), 1.95(quin, J = 7.2 Hz, 4H), 1.80 - 1.73(m, 2H), 1.63 - 1.54(m, 1H)), ESI-Q-TOF-MS: m/z 391.1956(100%) [M+H]+, 389.1756(100%) [M-H]-.
실시예 26
(E)-3-(비스(메틸-d)아미노)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-3-메틸부트-1-엔-1-설폰아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ = 7.87(s, 1H), 6.89(s, 1H), 6.73(d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.61(d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.79(t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.67(t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.30(s, 4H), 1.97 - 1.93(m, 4H), 1.21(s, 6H), ESI-Q-TOF-MS: m/z 394.2150(100%) [M+H]+, 392.1980(100%) [M-H]-.
실시예 27
나트륨 (R,E)-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)((2-(2-메틸-1-(메틸-d)피롤리딘-2-일)비닐)설포닐)아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ= 7.35(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.55(d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.18(d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.78 - 2.68(m, 9H), 2.64 - 2.59(m, 1H), 2.06(s, 2H), 1.94 - 1.87(m, 4H), 1.74 - 1.70(m, 3H), 1.60 - 1.57(m, 1H), 1.01(s, 3H); MS(ESI): m/z(%) = 405.2101(100%)(M+H)+, 403.1921(100%)(M-1).
실시예 28
N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-((1S,8aR)-3,3,8a-트리메틸-2-(메틸-d)옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1-일)메탄설폰아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ= 8.01(bs, 1H), 6.94(s, 1H), 3.54(s, 2H), 2.98 - 2.50(m, 10H), 2.45 - 2.09(m, 5H), 1.99 - 1.91(m, 4H), 1.81 - 1.65(m, 4H), 1.10(s, 6H), 0.8(s, 3H); MS( TOF ): m/z( % ) = 476.2797(100%)(M+H)+; 474.2623 (100%)(M-1)-.
실시예 29
(R,E)-2-(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-N-((1,2,3,5-테트라하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐-1-설폰아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ= 8.27(bs, 1H), 7.18(s, 1H), 6.79 - 6.73(m, 2H), 6.66 - 6.62(m, 1H), 6.46 - 6.45(m, 1H), 3.34 - 3.22(m, 2H), 2.90 - 2.86(m, 3H), 2.78 - 2.72(m, 3H), 2.22(s, 3H), 2.03 - 1.96(m, 2H), 1.88 - 1.73(m, 4H), 1.15(s, 3H) ; MS(TOF): m/z(%) = 402.25(100%)(M+H)+.
실시예 30
(E)-2-((R)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-N-((2-하이드록시-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐-1-설폰아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ= 10.5(bs, 1H), 8.10(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.77 - 6.65(m, 2H), 4.79(d, J=3.6 Hz, 1H), 4.43(d, J=2.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.97(m, 3H), 2.81 - 2.78(m, 7H), 2.33(s, 3H), 1.99 - 1.76(m, 6H), 1.16(s, 3H); MS(TOF): m/z(%) = 420.19(100%)(M+H)+.
실시예 31
(E)-2-((R)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-N-((3-하이드록시-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐-1-설폰아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ= 8.05(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.75(t, J = 15.2 Hz, 1H), 6.60(t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.01(t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.18 - 2.89(m, 2H), 2.87 - 2.67(m, 3H), 2.68 - 2.60(m, 2H), 2.32 - 2.19(m, 4H), 2.07 - 1.93(m, 2H), 1.90 - 1.79(m, 6H), 1.17(s, 3H); MS( TOF ): m/z( % ) = 420.1937(50%)(M+H)+, 418.1843(5%)(M-1).
실시예 32
(E)-2-((R)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-N-((1-하이드록시-1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐-1-설폰아미드
1 H NMR( 400 MHz , DMSO -d 6 ): δ= 10.4(br·s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.75(t, J = 15.2 Hz, 1H), 6.65(t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.13(d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.98(d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.79(m, 3H), 2.77 - 2.60(m, 4H), 2.56 - 2.54(m, 1H), 2.30 - 2.24(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.00 - 1.91(m, 2H), 1.84 - 1.67(m, 5H), 1.13(s, 3H); MS( TOF ): m/z( % ) = 420.1947(100%)(M+H)+, 418.1800(20%)(M-1).
생물학적 활동:
시험관내 분석:
THP1 단핵구를 PMA(100ng/ml)에 의해 분화하고 5% CO2 존재하에 37℃에서 20시간 동안 인큐베이션하였다. 2X105개의 분화된 세포를 96웰 조직 배양 플레이트의 웰당 플레이팅하였다. 세포를 500ng/mL 지질다당류를 사용하여 프라이밍하고 동일한 조건에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 다양한 농도의 화합물로 30분 동안 처리한 후, 5mM ATP로 1시간 동안 처리하였다. 상청액을 수집하고 IL-1b(Mabtech Cat # 3415-1H-20) 또는 TNF-α(Mabtech; Cat # 3510-1H-20) 검출 키트로 분석하였다. 데이터는 GraphPad Prism V7.0을 사용하여 분석하였다. 용량 반응 곡선(DRC)을 구성하여 비선형 회귀 분석을 사용하여 GraphPad Prism에 세포 생존율 데이터를 피팅(fitting)하여 IC50 값을 결정하였다. 대표적인 화합물에 대한 시험관내 IL-1β 억제 활성(IC50)이 표 1에 나열되어 있다.
화합물 IL-1β(IC50)(nM)
실시예 1 4.8
실시예 2 7.8
실시예 3 3.3
실시예 4 35
실시예 5 25
실시예 6 20
실시예 7 3.9
실시예 8 7.1
실시예 9 2.0
실시예 10 4.3
실시예 11 12
실시예 12 2.7
실시예 16 1.5
실시예 17 2.3
실시예 18 2.1
실시예 19 11
실시예 20 7.2
실시예 21 3.2
실시예 23 1.4
실시예 24 4.7
실시예 25 3.1
소교세포에서 시험관내 MPTP 유도된 NLRP3 검정: 성체 래트의 뇌를 이용하여 본 연구를 수행하였다. 뇌를 PBS로 세척하고 조각으로 자른 다음 기계적으로 균질화하였다. 이어서, 균질화된 현탁액을 0.25% 트립신 EDTA 용액으로 37℃에서 10분 동안 소화시켰다. 이어서, 현탁액을 세포 스트레이너(strainer)를 통해 여과하고, 실온에서 5분 동안 365g으로 원심분리하였다. 펠릿을 RPMI 완전 배지에 재현탁하고 30% 스톡 등장성 퍼콜(stock isotonic percoll, SIP) 위에 층을 이루었다. 상기 구배 혼합물을 실온에서 700g으로 10분 동안 원심분리하였다. PBS와 미엘린을 함유하는 30% 퍼콜 사이의 중간층을 폐기하였다. 폴리-L-리신 코팅된 96웰 플레이트에서 미세아교세포 및 시드(seed) 50000개 세포/웰을 함유하는 펠릿화된 세포를 세척하고 5% CO2 인큐베이터에서 370℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 밤새 인큐베이션한 후, 시험 화합물을 첨가하고 1시간 동안 추가로 인큐베이션하였다. 이이서, LPS(1μg/mL)를 첨가하고 4시간 동안 인큐베이션하였다. 이후, 20 μm 나이게리신(nigericin)을 각각의 웰에 첨가하고 플레이트를 다시 1시간 동안 인큐베이션하였다. 1시간 후, 상청액을 수집하고 IL-1β 분비를 Mouse R&D 시스템 ELISA 키트(MLB00C)로 측정하였다.
마우스 소교세포 IC50(nM)
화합물 11 43
MCC950 108
결과:
NLRP3의 실질적인 유도가, 소교세포가 LPS로 프라이밍되고 나이게리신으로 활성화되었을 때 분비된 IL-1β의 증가를 통해 관찰되었다. 시험 화합물인 본 발명의 화합물 11과 MCC950 둘 다 인플라마솜 활성화를 억제하였다. 본 발명의 화합물 11은 108nM의 MCC950에 대해 43nM의 절반 최대 억제 농도로 MCC950에 비해 더 우수한 활성을 나타냈다.
생체내 효능 연구:
래트, 마우스, 경구 투여 경로에서 시험 화합물의 생체내 효능 입증.
동물: 모든 동물 실험은 사내에서 사육된 암컷 래트와 마우스에서 수행하였다. 동물을 사육장 조건(25 ± 4℃, 60 내지 65% 상대 습도, 12:12시간 명:암 주기, 오전 7:30에 조명 있음)에 적응시키기 위해 일주일 동안 케이지당 6마리씩 군으로 사육하였다. 모든 동물 실험은 Zydus Research Center 동물 윤리 위원회의 승인을 받아 국제적으로 유효한 가이드라인에 따라 수행하였다.
생체내 LPS 및 ATP 유도 IL-1β 검정:
암컷 C57 마우스(6 내지 8주)에 PBS에 용해된 지질다당류(LPS)를 50μg/마우스로 복강내 주사하였다. 동물을 즉시 시험 화합물 또는 비히클로 처리하였다. LPS 주입 2시간 후, 동물에게 PBS에 용해된 12.5 mg/마우스의 ATP를 복강내 경로를 통해 투여하였다. ATP 주입 30분 후, ELISA에 의한 IL-1β 추정을 위해 혈청을 수집하였다.
혈장 및 뇌 조직의 약동학적 분석: 본 연구의 목적은 C57 마우스에 시험 화합물을 단회 경구 투여한 후 시험 화합물의 뇌 분포를 조사하는 것이었다. 연구는 수컷 또는 암컷 C57 마우스(시점당 n=4)에서 수행되었다. 동물은 연구 기간 내내 음식과 물을 자유롭게 섭취할 수 있었다. 투여 제형은 정제수 중 1% v/v Tween® 80, 99% v/v 0.5% 메틸 셀룰로오스로 제조되었다. 동물에게 투여량 10.0 mL/kg의 경구 위관 영양법을 통해 30 mg/kg 투여량의 시험 화합물 현탁액 제형을 투여하였다. 제형 강도는 3.0 mg/mL였다. 총 6개의 혈액 및 뇌 조직 샘플을 서로 다른 시간 간격으로 수집하였다. 투여 후, 특정 시점에서 혈액 샘플을 수집한 후 뇌 조직을 위해 동물을 인간적으로 희생(humanly sacrificing)시켰다. 혈액 및 뇌 샘플을 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4 및 8시간에 수집하였다(n=4/시점). 혈액 샘플링은 Na-헤파린(혈액의 약 20 IU/mL)이 들어 있는 튜브에서 가벼운 이소플루란 마취하에 후안와 신경총으로부터 수행되었으며 빙냉(ice cold) 조건에 두었다. 혈액 샘플을 4000 rpm에서 15분 동안 원심분리하여 혈장을 채취하고 분석 전까지 -70±20℃에서 보관하였다. 혈액 샘플링 직후, 동물에게 심부 이소플루란 마취(deep isoflurane anesthesia)하에 4 mL의 1X PBS 완충액을 관류시킨 후 뇌 조직을 수집하였다. 수집된 뇌 샘플을 즉시 얼음 위에 놓고 균질화될 때까지 -70±20℃에서 보관하였다. 뇌 조직 샘플은 포스페이트 완충 식염수에서 Polytron 조직 균질기를 사용하여 균질화하고, 뇌 균질액 밀도는 0.2 g/mL로 유지하였다. 혈장 및 뇌 조직 균질액 샘플은 연구용 LC-MS/MS 분석을 위해 별도로 개발된 적합성을 사용하여 전체 및 결합되지 않은 시험 화합물 농도에 대해 분석되었다. 검량 범위(calibration range)는 전체에 대해 5 내지 2000 ng/mL, 시험 화합물에 대한 비결합 분획에 대해 0.2 내지 200 ng/mL에 걸쳐 선형이었다.
실시예 11: C57 마우스에서의 PK 매개변수
기질 Tmax (h) 미결합 Cmax (ng/mL 또는 ng/g) 미결합 AUClast (ng*h/mL 또는 ng*h/g) 미결합 AUCinf (ng*h/mL 또는 ng*h/g) T1/2 (h)
뇌 0.5 12.88 28.80 NC 1.24
혈장 0.25 191.9 290.53 296.29 1.42
뇌에 대한 Cmax 및 AUC의 단위는 각각 (ng/g) 및 (ng*h/g)이고; NC는 계산되지 않은 것이고; n=4; a는 AUCall임
기질 Tmax (h) 총 Cmax (ng/mL 또는 ng/g) 총 AUClast (ng*h/mL 또는 ng*h/g) 총 AUCinf (ng*h/mL 또는 ng*h/g) T1/2 (h)
뇌 0.5 453.84 1127.97 1166.38 1.6
혈장 0.5 38082.9 54682.47 56012.72 1.71
뇌에 대한 Cmax 및 AUC의 단위는 각각 (ng/g) 및 (ng*h/g)이고; n=4임
실시예 21: C57 마우스에서의 PK 매개변수
기질 Tmax (h) 미결합 Cmax (ng/mL 또는 ng/g) 미결합 AUClast (ng*h/mL 또는 ng*h/g) 미결합 AUCinf (ng*h/mL 또는 ng*h/g) T1/2 (h)
뇌 0.5 79.79 188.47 192.72 1.46
혈장 0.5 1221.32 1784.31 1805.76 1.31
뇌에 대한 Cmax 및 AUC의 단위는 각각 (ng/g) 및 (ng*h/g)이고; n=4임
기질 Tmax (h) 총 Cmax (ng/mL 또는 ng/g) 총 AUClast (ng*h/mL 또는 ng*h/g) 총 AUCinf (ng*h/mL 또는 ng*h/g) T1/2 (h)
뇌 0.5 372.79 848.024 877.64 1.63
혈장 0.5 39001.22 64731.66 65582.51 1.33
뇌에 대한 Cmax 및 AUC의 단위는 각각 (ng/g) 및 (ng*h/g)이고; n=4임
2a상 POC 연구:
파킨슨병 환자의 시험 화합물(본 발명의 화합물 11)의 2a상 POC 연구. 임상적으로 진단된 45 내지 75세의 파킨슨병을 갖는 환자와 3 미만의 수정된 횐 및 야르 단계(Modified Hoehn and Yahr Stage)를 갖는 환자가 연구에 포함되었다. 파킨슨병을 갖는 약 15명의 환자가 연구에 등록되었다. 연구는 14일 동안 1일 2회 약 25 내지 75 mg의 용량 범위로 수행된다. 적격 환자는 1일부터 13일까지 조식 전 아침 시간, 및 석식 전 저녁 시간에 27회 용량의 시험 화합물(본 발명의 화합물 11)을 매일 2회 투여받았다. 14일차에는, 조식 전 아침 시간에 단일 용량이 투여된다.
스크리닝 기간 28일 이내에 적격 환자는 (-1)일에 임상 병동에 입원한다. 환자는 안전성 평가와 약동학 및 약력학 샘플링을 위해 1일차와 14일차에 첫 번째 투여 후 12시간 동안 임상 병동에 입원한다. 환자는 2일차, 4일차, 7일차, 10일차, 14일차, 15일차, 21일차(후속 조치)에 안전성 평가와 약동학 및 약력학 혈액 샘플링을 위해 시설에 다시 보고된다.
연구의 1차 목적은 파킨슨병 환자에게 경구 투여된 시험 화합물(본 발명의 화합물 11)의 안전성 및 관용성(tolerability)을 평가하는 것이다. 2차 및 탐구 목적은 14일 동안 1일 2회 경구 투여된 시험 화합물(본 발명의 화합물 11)의 약동학 및 약력학의 평가를 포함한다. 약동학 및 약력학 평가를 위해 여러 시점에서 혈액 샘플이 수집된다. 뇌척수액(CSF)은 CSF 및 혈장 내 시험 화합물(본 발명의 화합물 11)의 농도를 연관시키기 위해 마지막 투여 후 2시간 후에 수집된다. α-시누클레인 수준, NLRP3, 가용성 LAG-3, Toll-상호작용 단백질 및 hs C-반응성 단백질과 같은 탐색적 매개변수는 정의된 시점에 혈액에서 측정된다.
안전성은 AE/SAE의 연구 및 문서화 동안 다양한 시점에서 신체 검사, 신경학적 검사, 활력 징후, 임상 실험실 시험 및 ECG를 통해 평가된다.
본 발명은 특정 양태의 관점에서 기재되었지만, 특정 수정 및 등가물은 당업자에게 명백할 것이며 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환을 치료하는 방법:

    상기 식에서,
    X는 O, NH 또는 N-R3이고, 이때 R3은 독립적으로 각각의 경우 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 할로알킬, 및 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬, (C2-C10)알켄일, (C2-C10)알킨일, SO2(C1-C6)알킬, 티올, 티오알킬, 티오알콕시, SO(C1-C6)알킬, 벤질, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로부터 선택되고;
    Y는 O 또는 S이고;
    R1은 각각의 경우 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬SO2(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬N(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬N(C3-C7)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 벤질, tert-부틸옥시카보닐, NH(C1-C6)알킬, N((C1-C6)알킬)2, NH(C2-C6)알켄일, N((C2-C6)알켄일)2, -N-헤테로사이클릴, N(C1-C6)알킬-헤테로사이클릴, NR'R", 티올, 머캅토알킬, SO2(C1-C6)알킬, SO2(C3-C7)사이클로알킬, SO2-아릴, SO2-헤테로사이클릴, (C1-C6)티오알킬, (C1-C6)티오알콕시, (C1-C6)알킬SO2NH2, -CONH2, -CO(C1-C6)알킬, -CO(C1-C6)할로알킬, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, -CO-헤테로사이클릴, 4원 내지 7원 헤테로환형 고리, 7원 내지 14원 이환형 헤테로환형 고리 시스템, 및 임의적으로 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 가교 또는 스피로 고리 시스템으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로부터 선택되고,
    다르게는, R1은 ,, 및로부터 선택되고;
    n은 독립적으로 정수 0 내지 3으로부터 선택되고;
    각각의 R', R", R1', R1", R2' 및 R2"은 각각의 경우 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬SO2(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬N(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬N(C3-C7)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 벤질, tert-부틸옥시카보닐, 티올, 머캅토알킬, SO2(C1-C6)알킬, SO2(C3-C7)사이클로알킬, SO2-아릴, SO2-헤테로사이클릴, (C1-C6)티오알킬, (C1-C6)티오알콕시, (C1-C6)알킬SO2NH2, -CONH2, -CO(C1-C6)알킬, -CO(C1-C6)할로알킬, -CO-아릴, -CO-헤테로아릴, -CO-헤테로사이클릴, 4원 내지 7원 헤테로환형 고리, 7원 내지 14원 이환형 헤테로환형 고리 시스템, 및 임의적으로 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 가교 또는 스피로 고리 시스템으로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로부터 선택되고; 한 양태에서, R' 및 R"은 임의적으로 4원 내지 7원 헤테로환형 고리 시스템을 형성하고;
    R2는 고리 시스템 , 및 로부터 선택되고;
    이때 X, Y 및 Z는 각각의 경우 독립적으로 C, N, S, SO2 또는 O이고, 이는 임의적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각의 경우 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아미드, 설폰아미드, 아실, 하이드록실, 및 (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로부터 선택되고; 한 양태에서, 각각의 R8 및 R9, R9 및 R10, R10 및 R11, 및 R11 및 R12는 가능한 경우 함께 N, O 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고; p는 1 또는 2이고;
    Rx 및 Ry는 각각의 경우 독립적으로 수소, 할로겐, 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로부터 선택되고; 다르게는, Rx 및 Ry는 함께 4원 내지 7원 헤테로환형 고리 시스템을 형성할 수 있고;
    M은 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 이때 상기 정의된 기 중 임의의 기가 치환될 때, 이에 대한 치환은 상기 기재된 기로부터 선택되거나, 수소, 하이드록시, 시아노, 할로, 할로알킬, 할로알킬옥시, 알킬티오, 및 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C10)사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -COR11, -CSR11, C(O)OR11, C(O)-R11, -C(O)-NR11R12, -C(S)-NR11R12 및 -SO2R11 기로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로부터 선택될 수 있고, 이때 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 및 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C7)사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 기로부터 선택된 임의적으로 치환된 기로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환이 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태로부터 선택되는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환이 파킨슨병인, 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
    N'-시아노-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-5-(2-하이드록시프로판-2-N'-시아노-4-플루오로-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-3-(2-하이드록시프로판-2-일)벤젠설폰이미드아미드;
    N'-시아노-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)퓨란-2-설폰이미드아미드;
    (E)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-(티아졸-2-일)에텐설폰아미드;
    (E)-2-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐설폰아미드;
    (E)-2-(1-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐설폰아미드;
    (R,E)-2-(1-에틸피롤리딘-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-에탄설폰아미드;
    (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-(피롤리딘-2-일)에텐-1-설폰아미드;
    (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에텐-1-설폰아미드;
    (S,E)-2-(1-에틸피롤리딘-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-에탄설폰아미드;
    (R,E)-2-(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐-1-설폰아미드;
    (S,E)-2-(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐-1-설폰아미드;
    나트륨 (S,E)-((2-(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)비닐)설포닐)((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)아미드;
    칼륨 (R,E)-((2-(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)비닐)설포닐)((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)아미드;
    나트륨 (R,E)-((2-(1,2-디메틸피롤리딘-2-일)비닐)설포닐)((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)아미드;
    (E)-N'-시아노-2-((S)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐-1-설폰이미드아미드;
    (E)-N'-시아노-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)에텐-1-설폰이미드아미드;
    (E)-N'-시아노-2-((R)-1,2-디메틸피롤리딘-2-일)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)에텐-1-설폰이미드아미드;
    N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-((1S,8aR)-3,3,8a-트리메틸옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1-일)메탄설폰아미드;
    N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-1-((4S,8aS)-2,3,3,8a-테트라메틸옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-4-일)메탄설폰아미드;
    (E)-3-(디메틸아미노)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)프로프-1-엔-1-설폰아미드;
    나트륨 (E)-((3-(디메틸아미노)-3-메틸부트-1-엔-1-일)설포닐)((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)아미드;
    (S,E)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-(2-메틸-1-(메틸-d)피롤리딘-2-일)에텐-1-설폰아미드;
    (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-(2-메틸-1-(메틸-d)피롤리딘-2-일)에텐-1-설폰아미드;
    (R,E)-N-((1,2,3,5,6,7-헥사하이드로-s-인다센-4-일)카바모일)-2-(1-(메틸-d)피롤리딘-2-일)에텐-1-설폰아미드; 및
    임의의 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량이 1 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 1 mg 내지 150 mg으로부터 선택되는, 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 경구, 국소 또는 비경구 투여 경로로 투여되고, 바람직하게는 경구 투여 경로로 투여되는, 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 다른 적합한 치료제와 조합으로 투여되는, 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약학 조성물의 형태로 투여되는, 방법.
  9. 제1항 또는 제4항에 기재된 화학식 (I)의 화합물의, 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 용도.
  10. 1 mg 내지 500 mg으로부터 선택되고, 바람직하게는 1 mg 내지 250 mg으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 1 mg 내지 150 mg으로부터 선택된 1일 투여량 범위로 투여되는 제1항 또는 제4항에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  11. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료를 위한 약학 조성물:
    .
  12. 제11항에 있어서,
    신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환이 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태로부터 선택되는, 약학 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환이 파킨슨병인, 약학 조성물.
  14. 제11항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량이 1 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 1 mg 내지 150 mg으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  15. 제11항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물 및 다른 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료를 위한 약학 조성물.
  16. 제11항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 다른 적합한 치료제와 조합으로 투여되는, 약학 조성물.
  17. 제11항에 따른 약학 조성물의, 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 용도.
  18. 하기 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환을 치료하는 방법:
    .
  19. 제18항에 있어서,
    신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환이 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태로부터 선택되는, 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환이 파킨슨병인, 방법.
  21. 제18항에 있어서,
    화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량이 1 mg 내지 500 mg으로부터 선택되고, 바람직하게는 1 mg 내지 250 mg으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 1 mg 내지 150 mg으로부터 선택되는, 방법.
  22. 제18항에 있어서,
    화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 경구, 국소 또는 비경구 투여 경로로 투여되고, 바람직하게는 경구 투여 경로로 투여되는, 방법.
  23. 제18항에 있어서,
    화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 다른 적합한 치료제와 조합으로 투여되는, 방법.
  24. 제13항에 있어서,
    화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약학 조성물의 형태로 투여되는, 방법.
  25. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (11)의 화합물의, 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 용도.
  26. 1 mg 내지 500 mg으로부터 선택되고, 바람직하게는 1 mg 내지 250 mg으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 1 mg 내지 150 mg으로부터 선택된 1일 투여량 범위로 투여되는 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (11)의 화합물의 용도.
  27. 하기 화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료를 위한 약학 조성물:
    .
  28. 제27항에 있어서,
    신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환이 외상성 뇌 손상(TBI), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 헌팅턴병 및 장애의 다른 관련된 형태로부터 선택되는, 약학 조성물.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서,
    신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환이 파킨슨병인, 약학 조성물.
  30. 제27항에 있어서,
    화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량이 1 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 1 mg 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 1 mg 내지 150 mg으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  31. 제27항에 있어서,
    화학식 (11)의 화합물 및 다른 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료를 위한 약학 조성물.
  32. 제27항에 있어서,
    화학식 (11)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 다른 적합한 치료제와 조합으로 투여되는, 약학 조성물.
  33. 제27항에 따른 약학 조성물의, 신경염증성 장애 또는 신경퇴행성 장애 질환의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 용도.
  34. 제31항에 있어서,
    다른 약학적으로 허용되는 부형제가 희석제, 담체, 결합제, 붕해제, 윤활제 및 표면활성제로부터 선택되는, 약학 조성물.
  35. 제11항 내지 제16항 및 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    희석제가 락토스 모노하이드레이트, 유드라지트(Eudragit)로부터 선택된 폴리메트아크릴레이트, 칼륨 클로라이드, 설포부틸에터 b-사이클로덱스트린, 나트륨 클로라이드, 분무 건조된 락토스 및 이들의 적합한 조합으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  36. 제11항 내지 제16항 및 제27항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    담체가 락토스, 백설탕, 나트륨 클로라이드, 포도당, 우레아, 전분, 칼슘 카보네이트, 카올린, 결정질 셀룰로오스, 규산 및 이들의 적합한 조합으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  37. 제11항 내지 제16항 및 제27항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    결합제가 카보폴(carbopol)로부터 선택된 카보머(carbomer), 젤란, 아라비아검, 수소화 식물성 오일, 유드라지트로부터 선택된 폴리메트아크릴레이트, 잔탄, 락토스, 제인(Zein) 또는 이들의 적합한 조합인, 약학 조성물.
  38. 제11항 내지 제16항 및 제27항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    붕해제가 바이카보네이트, 키틴, 젤란검, 폴라크릴린 칼륨, 도쿠세이트 나트륨 및 이들의 적합한 조합으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  39. 제11항 내지 제16항 및 제27항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    윤활제가 글리세린 베헤네이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 미리스트산 및 이들의 적합한 조합으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  40. 제11항 내지 제16항 및 제27항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    표면활성제가 알킬 폴리글루코사이드, 코카마이드 DEA, 코카마이드 MBA, 코카마이드 TEA, 데실 말토사이드 및 옥틸 글루코사이드로부터 선택된 비이온성 계면활성제; 아라크니단산 및 아라키돈산으로부터 선택된 음이온성 계면활성제; 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸 피리디늄 클로라이드로부터 선택된 양이온성 계면활성제; 및 이들의 적합한 조합인, 약학 조성물.
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