KR102600044B1

KR102600044B1 - 에독사반 신규 염

Info

Publication number: KR102600044B1
Application number: KR1020180089858A
Authority: KR
Inventors: 진세호; 김문종
Original assignee: 제이더블유중외제약 주식회사
Priority date: 2018-08-01
Filing date: 2018-08-01
Publication date: 2023-11-08
Also published as: KR20200014553A

Abstract

본 발명은 에독사반 신규 염에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 에독사반의 오로틴산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

에독사반 신규 염 {Novel Salt Form of Edoxaban}

최근, 와파린을 대체하는 경구 항응고약의 개발이 활발하게 이루어지고 있다. 경구 항응고약의 작용기전에 따라 분류하면, 직접적 트롬빈 억제제(direct thrombin inhibitor) 계열에는 자이멜라가트란(ximelagatran), 다비가트란(dabigatran)이 있고, 혈액응고인자 Xa 억제제(factor Xa inhibitor) 계열에는 리바록사반(rivaroxaban), 아픽사반(apixaban), 에독사반(edoxaban) 등이 있다.

이 중, 에독사반은 하기 화학식 1의 N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드로, 국제특허공개 제2003/000680호에 기재되어 있다:

[화학식 1]

.

에독사반은 활성화 혈액응고 제X인자 저해제, 혈액응고 억제제, 혈전 또는 색전의 예방 및/또는 치료제, 혈전성질환의 예방 및/또는 치료제, 더 나아가서는 뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐색전, 버거병(Buerger's disease), 심부정맥혈전증, 범발성 혈관내 응고증후군, 인공밸브/관절치환 후의 혈전 형성, 혈행재건 후의 혈전형성 및 재폐색, 다장기부전(MODS), 체외순환시의 혈전 형성 또는 채혈시의 혈액응고의 예방 및/또는 치료제로서 사용될 수 있음이 알려져 있다.

에독사반 토실레이트 수화물(화학식 2)을 주성분으로 함유하는 의약품은 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신색전증을 가지거나, 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증, 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증이 재발된 환자의 치료를 적응증으로 하여, 릭시아나(등록상표)정으로 판매되고 있다.

[화학식 2]

이러한 에독사반은 실제 수중 용해도가 25℃, <100 mg/l 정도로 매우 낮은 것으로 알려져 있으며, 더욱이 에탄올 등을 포함한 몇몇 주요 유기용매에서도 용해도가 낮은 것으로 알려져 있다.

이와 관련하여, 에독사반의 토실산염 이외에도 약학적으로 유용한 염을 통해 이의 독특한 물리화학적 특성을 토대로 용해도 등의 문제를 해결하고, 약효 또는 성능을 개선시킬 수 있음에도 불구하고, 이에 대한 연구는 미비한 실정이다.

이러한 기술적 배경하에서, 본 출원의 발명자들은 에독사반의 오로틴산염을 신규하게 개발하고, 에독사반의 오로틴산염 화합물은 특이적 물리화학적 특성을 나타내며, 용해도가 에독사반의 토실산염에 비해 매우 향상됨을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 목적은 에독사반토실산염수화물과 동등한 물리화학적 장점을 가지면서 용해도는 극대화 할 수 있는 신규의 에독사반 오로틴산염 화합물, 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드의 오로틴산염을 제공한다.

본 발명은 또한, N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드의 오로틴산염 일수화물을 제공한다.

본 발명은 또한, 하기 (i), (ii) 또는 (iii)의 X선 분말 회절 피크값(2θ)을 가지는 에독사반 오로틴산염을 제공한다: (i) 8.1±0.2, 12.1±0.2, 12.6±0.2, 13.1±0.2, 14.7±0.2, 15.9±0.2, 16.5±0.2, 17.0±0.2, 17.2±0.2, 17.9±0.2, 20.5±0.2, 20.9±0.2, 22.1±0.2, 23.3±0.2, 23.8±0.2, 25.8±0.2, 26.8±0.2, 28.0±0.2, 및 37.1±0.2 (°); (ii) 7.6±0.2, 12.1±0.2, 13.1±0.2, 14.3±0.2, 15.8±0.2, 16.6±0.2, 17.3±0.2, 17.9±0.2, 19.6±0.2, 20.1±0.2, 20.9±0.2, 21.6±0.2, 23.1±0.2, 23.8±0.2, 25.6±0.2, 및 26.1±0.2 (°); 또는 9.1±0.2, 9.8±0.2, 10.8±0.2, 15.2±0.2, 17.3±0.2, 18.8±0.2, 19.8±0.2, 21.6±0.2, 21.9±0.2, 23.1±0.2, 23.8±0.2, 24.7±0.2, 25.2±0.2, 26.5±0.2, 및 28.4±0.2 (°).

본 발명은 또한, 하기의 ¹H 핵자기 공명 스펙트럼(NMR) 피크를 가지는 에독사반 오로틴산염을 제공한다:

¹H NMR(500MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.19 (brs, 1H), 9.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 5.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 1H)

본 발명은 또한, 시차주사열량계(DSC)로 분석한 스펙트럼상에서 230±2℃, 249±2℃ 또는 263±2℃에 적어도 1 개의 흡열 피크를 가지는 시차 열 분석 프로파일을 나타내는 에독사반 오로틴산염을 제공한다.

본 발명은 또한, N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 용해액과 오르틴산 일수화물을 반응시키는 단계를 포함하는 에독사반 오로틴산염의 제조방법을 제공한다.

본 발명은 더욱이, N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드의 오로틴산염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 에독사반 오로틴산염은 우수한 용해도를 가짐으로써, 에독사반의 물리화학적 성질을 크게 개선시켜 약물의 흡수 및 용출에 유리하게 작용할 수 있도록 한다.

도 1 내지 도 3 각각은 에독사반 오르틴산염의 X선 분말 회절 피크값(2θ)을 나타낸 결과이다.
도 4는 시차주사열량계(DSC)로 측정한 에독사반 오르틴산염의 시차 열 분석 프로파일을 나타낸 결과이다.

다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.

본 발명은 N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드(에독사반)의 오로틴산염에 관한 것이다.

본 발명은 또한, N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드(에독사반)의 오로틴산염 일수화물에 관한 것이다.

본 명세서에서 오로틴산(orotic acid)은 비타민 B₁₃효력을 갖는 성분으로써 미토콘드리아 또는 피리미딘 합성경로의 세포질 효소를 통해 체내에서 생산되며 때때로 일부 식이 보조제에서 미네랄 전달체 (mineral carrier)로 사용될 정도로 안전한 유기산이다.

열역학적으로 가장 안정한 것을 선별하거나, 의약원료 및 완제 제조에 최적화된 것을 선별하거나, 약물의 용해도 및 용해 속도를 개선하거나 약동학적 특성의 변화를 주기 위해, 물리화학적 특성에 기인하여 최적의 염을 선정할 수 있다.

본 출원의 발명자들은 열역학적 안정성, 물리화학적 특성이 우수하면서도, 약물의 용해도가 현저하게 향상된 에독사반 오로틴산염을 확인하였다.

구체적으로, 하기 (i), (ii) 또는 (iii)의 X선 분말 회절 피크값(2θ)을 가지는 에독사반 오로틴산염에 관한 것이다: (i) 8.1±0.2, 12.1±0.2, 12.6±0.2, 13.1±0.2, 14.7±0.2, 15.9±0.2, 16.5±0.2, 17.0±0.2, 17.2±0.2, 17.9±0.2, 20.5±0.2, 20.9±0.2, 22.1±0.2, 23.3±0.2, 23.8±0.2, 25.8±0.2, 26.8±0.2, 28.0±0.2, 및 37.1±0.2 (°); (ii) 7.6±0.2, 12.1±0.2, 13.1±0.2, 14.3±0.2, 15.8±0.2, 16.6±0.2, 17.3±0.2, 17.9±0.2, 19.6±0.2, 20.1±0.2, 20.9±0.2, 21.6±0.2, 23.1±0.2, 23.8±0.2, 25.6±0.2, 및 26.1±0.2 (°); 또는 9.1±0.2, 9.8±0.2, 10.8±0.2, 15.2±0.2, 17.3±0.2, 18.8±0.2, 19.8±0.2, 21.6±0.2, 21.9±0.2, 23.1±0.2, 23.8±0.2, 24.7±0.2, 25.2±0.2, 26.5±0.2, 및 28.4±0.2 (°). 이러한 X선 분말 회절 피크값(2θ) 각각은 도 1 내지 도 3에 기재되어 있다.

또한, 하기의 ¹H 핵자기 공명 스펙트럼(NMR) 피크를 가지는 에독사반 오로틴산염에 관한 것이다:

더욱이, 시차주사열량계(DSC)로 분석한 스펙트럼상에서 230±2℃, 249±2℃ 또는 263±2℃에 적어도 1 개의 흡열 피크를 가지는 시차 열 분석 프로파일을 나타내는 에독사반 오로틴산염에 관한 것이다. 이러한 결과는 도 4에 기재되어 있다.

구체적으로, 에독사반을 에탄올 등과 같은 유기용매에 용해하고, 오르틴산 일수화물을 첨가한 반응물을 냉각하여 결정을 수득함으로써 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 일 실시예에서, N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드를 에탄올과 혼합하여 65±5℃로 가열하고, 오르틴산 일수화물을 첨가한 다음 65±5℃에서 교반 및 용해한 다음, 용해액을 필터 여과하고, 실온까지 냉각하여 1일 교반한 후, 석출된 결정을 여과하여 모아 에탄올로 세척한 후, 실온에서 감압 건조하여, 에독사반 오로틴산염을 제조할 수 있다.

본 발명은 더욱이, N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드, 즉 에독사반의 오로틴산염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

상기 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 상기 '약학적으로 허용되는'이란 생리학적으로 허용되고 동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 의미한다. 상기 약학적으로 유효한 양은 질환 및 이의 중증 정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.

상기 약학적으로 허용가능한 담체의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다.

상기 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 성분들은 에독사반 오로틴산염에 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 투여 경로를 통하여 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여, 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 내피 투여, 비강내 투여, 폐내투여, 직장내 투여, 경막내 투여될 수 있으며, 이에 제한되지 않으며 바람직하게는 경구 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은, 이는 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도에 따라 다양하다. 본 발명의 상기 약학 조성물의 활성 성분의 일일 투여량 또는 복용량은 0.1 내지 1000 mg 이고, 바람직하게는 50 내지 500 mg이며, 하루 일회 내지 수회 나누어 투여할 수 있다.

상기 에독사반 오로틴산염을 포함하는 제제는 과립제, 산제, 액제, 정제, 캅셀제, 또는 건조시럽제 등의 경구용 제제 또는 주사제 등의 비경구용 제제일 수 있으나, 이러한 제제에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 본 발명의 조성물은 정제 또는 캅셀제 형태이거나, 액제 또는 주사제의 제제일 수 있다.

본 발명에 따른 에독사반 오로틴산염을 포함하는 약학 조성물은 혈액응고 억제제, 혈전 또는 색전의 예방 또는 치료를 위한 용도로 사용될 수 있으며, 뇌경색, 뇌색전, 심근경색, 협심증, 폐경색, 폐색전, 버거씨병, 심부 정맥 혈전증, 범발성 혈관내 응고증후군, 인공밸브/관절 치환 후의 혈전형성, 혈행 재건 후의 혈전형성 및 재폐색, 전신성 염증성 반응증후군(SIRS), 다장기부전(MODS), 체외순환시의 혈전형성 또는 채혈시 혈액응고의 예방 또는 치료를 위한 용도로 사용될 수 있다.

바람직하게는 본 발명에 따른 에독사반 오로틴산염을 포함하는 약학 조성물은 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신색전증의 위험 감소, 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 치료 및 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 재발 위험 감소를 위한 용도로 사용될 수 있다.

[실시예]

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

[ 제조예 ] N ¹ -(5-클로로피리딘-2-일)-N ² -((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 오로틴산염의 제조

N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 (5.0g), 85% 에탄올 (40ml)의 혼액을 65±5℃로 가열하였다. 혼액에 오르틴산 일수화물 (orotic acid monohydrate: 1.9g)을 첨가하고 65±5℃에서 교반하여 용해하였다. 용해액을 필터 여과하고, 실온까지 냉각하여 1일 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 모아 에탄올로 세척한 후, 실온에서 4시간 감압하에 건조하여 표제 화합물(5.5g)을 얻었다.

[실시예 1] X선 회절분석 결과

제조예에서 제조된 에독사반 오로틴산염은 하기 (i) 또는 (ii)의 X선 분말 회절 피크값(2θ)을 가지며, X선 분말 회절 피크값(2θ)에 대한 결과는 각각 도 1 내지 도 3에 나타내었다.

(i) 에독사반 오르틴산염 A:

8.1±0.2, 12.1±0.2, 12.6±0.2, 13.1±0.2, 14.7±0.2, 15.9±0.2, 16.5±0.2, 17.0±0.2, 17.2±0.2, 17.9±0.2, 20.5±0.2, 20.9±0.2, 22.1±0.2, 23.3±0.2, 23.8±0.2, 25.8±0.2, 26.8±0.2, 28.0±0.2, 및 37.1±0.2 (°),

(ii) 에독사반 오르틴산염 B:

7.6±0.2, 12.1±0.2, 13.1±0.2, 14.3±0.2, 15.8±0.2, 16.6±0.2, 17.3±0.2, 17.9±0.2, 19.6±0.2, 20.1±0.2, 20.9±0.2, 21.6±0.2, 23.1±0.2, 23.8±0.2, 25.6±0.2, 및 26.1±0.2 (°),

(iii) 에독사반 오르틴산염 C:

9.1±0.2, 9.8±0.2, 10.8±0.2, 15.2±0.2, 17.3±0.2, 18.8±0.2, 19.8±0.2, 21.6±0.2, 21.9±0.2, 23.1±0.2, 23.8±0.2, 24.7±0.2, 25.2±0.2, 26.5±0.2, 및 28.4±0.2 (°).

[실시예 2] ¹ H 핵자기 공명 스펙트럼(NMR) 피크

제조예에서 제조된 에독사반 오로틴산염은 하기의 ¹H 핵자기 공명 스펙트럼(NMR) 피크를 가진다:

¹H NMR(500MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.19 (brs, 1H), 9.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 5.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 1H).

[실시예 3] 시차주사열량계(DSC) 측정

제조예에서 제조된 에독사반 오로틴산염은 230±2 ℃, 249±2 ℃ 또는 263±2 ℃ 어느 하나에 적어도 1 개의 흡열 피크를 갖는 시차 열 분석 프로파일을 나타내는 결정이다. 시차주사열량계(DSC) 측정 결과는 도 4에 나타내었다.

[ 실시예 4] 용해도 평가

생물약제학적 분류체계 BCS(Biopharmaceutics Classification System)에 따르면, 표 1에서와 같이 약물의 용해도와 투과성에 따라 4등급으로 분류될 수 있다.

[표 1]

에독사반(릭시아나)은 수용해도가 0.0114mg/ml로 낮아, Class IV로 분류된다. 다만, 표 2에 나타낸 바와 같이, 에독사반 오로틴산염은 정제수에서 높은 용해도를 갖는 것으로 나타났으며, 대조군인 에독사반, 에독사반 토실산염 보다 5배 내지 300배 이상의 월등한 용해도를 갖는다. 또한, 에독사반 나프토산과 에독사반 오로틴산을 비교해 보았을 때, 50배 정도의 용해도 차이를 나타내어 에독사반 오로틴산이 용해도 측면에서 우월함을 확인하였다.

[표 2]

따라서, 본 발명의 에독사반 오로틴산염은 에독사반의 물리화학적 성질을 크게 개선시킴으로써 약물의 흡수 및 용출에 유리하게 작용할 수 있을 것이며 낮은 용해도로 분류된 BSC Class IV에서 Class III로의 발전 가능할 것이다.

또한, 표 3에 나타낸 바와 같이, 에독사반 오로틴산염은 가혹 조건에서 3주 동안의 안정성 실험결과 0.04%의 매우 작은 순도의 변화를 나타내었으며, 에독사반 토실산염과 유사한 순도의 변화를 나타내어 에독사반 토실산염과 동등한 안정성을 가진 것으로 확인되었다.

[표 3]

이상으로 본 발명의 내용을 상세히 기술하였는바, 당 업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드(에독사반)의 오로틴산염 또는 이의 수화물.
제1항에 있어서, 상기 수화물은 일수화물인 것을 특징으로 하는 N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드(에독사반)의 오로틴산염 또는 이의 수화물.
제1항에 있어서, 하기 (i), (ii) 또는 (iii)의 X선 분말 회절 피크값(2θ)을 가지는 에독사반 오로틴산염 또는 이의 수화물:
(i) 8.1±0.2, 12.1±0.2, 12.6±0.2, 13.1±0.2, 14.7±0.2, 15.9±0.2, 16.5±0.2, 17.0±0.2, 17.2±0.2, 17.9±0.2, 20.5±0.2, 20.9±0.2, 22.1±0.2, 23.3±0.2, 23.8±0.2, 25.8±0.2, 26.8±0.2, 28.0±0.2, 및 37.1±0.2 (°);
(ii) 7.6±0.2, 12.1±0.2, 13.1±0.2, 14.3±0.2, 15.8±0.2, 16.6±0.2, 17.3±0.2, 17.9±0.2, 19.6±0.2, 20.1±0.2, 20.9±0.2, 21.6±0.2, 23.1±0.2, 23.8±0.2, 25.6±0.2, 및 26.1±0.2 (°); 또는
(iii) 9.1±0.2, 9.8±0.2, 10.8±0.2, 15.2±0.2, 17.3±0.2, 18.8±0.2, 19.8±0.2, 21.6±0.2, 21.9±0.2, 23.1±0.2, 23.8±0.2, 24.7±0.2, 25.2±0.2, 26.5±0.2, 및 28.4±0.2 (°).
제1항에 있어서, 하기의 ¹H 핵자기 공명 스펙트럼(NMR) 피크를 가지는 에독사반 오로틴산염 또는 이의 수화물:
¹H NMR(500MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.19 (brs, 1H), 9.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 5.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 3H), 1.54 - 1.42 (m, 1H).
제1항에 있어서, 시차주사열량계(DSC)로 분석한 스펙트럼상에서 230±2℃, 249±2℃ 또는 263±2℃에 적어도 1 개의 흡열 피크를 가지는 시차 열 분석 프로파일을 나타내는 에독사반 오로틴산염 또는 이의 수화물.
N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드 용해액과 오르틴산 일수화물을 반응시키는 단계를 포함하는 에독사반 오로틴산염 또는 이의 수화물의 제조방법.
N¹-(5-클로로피리딘-2-일)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥실)에탄디아미드의 오로틴산염 또는 이의 수화물을 포함하는 혈액응고, 혈전 또는 색전의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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제7항에 따른 약학 조성물을 포함하는 정제.