WO2023101115A1 - 고순도의 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘 단일 이성질체의 제조방법 - Google Patents

고순도의 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘 단일 이성질체의 제조방법 Download PDF

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문치장
박신영
문유나
김소희
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주식회사 브이에스팜텍
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine

Definitions

  • the present invention relates to a method for preparing single isomer of 1-(1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl)-2-methylpiperidine with high purity.
  • cancer metastasis like cancer development, is achieved through the complex action of various genes and factors involved in migration and invasion of cancer cells.
  • Cancer cell migration plays an important role in cancer metastasis.
  • vascular endothelial cells migrate from the new blood vessels when cancer cells migrate from the initial primary site through the extracellular matrix (ECM) into the blood vessels or out of the blood vessels in the second metastatic tissue. get involved when In migrating cells, polarity is induced by signal receptors activated by cell migration inducers.
  • ECM extracellular matrix
  • the cell membrane in front of the cell is extended forward by polymerization of actin, and the cell attaches to the interstitium through integrin. At this time, a strong contractile force is formed between the actin polymers by myosin bound to the actin polymer, thereby imparting a strong contractile force to the entire cell.
  • cell migration inhibitors suppress cancer cell migration to prevent further spread of metastasis, and allow the administration of anticancer drugs that induce the death of cancer cells in a state where migration is inhibited, thereby prolonging the life of cancer patients. approach is considered.
  • benproperine which is commercially available as an antitussive expectorant, can effectively inhibit cancer metastasis by blocking cancer cell migration and inhibiting angiogenesis (Korean Patent No. 10-1323728, US Patent Registration). 8716288, etc.). Furthermore, by synthesizing various derivatives of the benproperine and confirming their activity, double CG-609, especially (S,R)-form (R)-1-((S)-1-(2-benzylphenone) It has been confirmed that si)propan-2-yl)-2-methylpiperidine exhibits remarkably excellent activity.
  • (R)-propylene oxide which is a reactant used to selectively synthesize the (S,R)-form CG-609
  • (R) -2-methylpiperidine or (S) -2-methylpiperidine, which are other reactants used together are not only very expensive, but also difficult to obtain, so there is a limit to their use in mass production.
  • purification using column chromatography is inevitable, making mass production difficult.
  • the present inventors utilize an inexpensive and easy-to-handle alternative material, such as specific isomers, such as (S,R)-form CG-609, (R)-1-((S)-1-(2-benzylphenoxy)
  • specific isomers such as (S,R)-form CG-609, (R)-1-((S)-1-(2-benzylphenoxy)
  • (R)-propylene carbonate was used instead of (R)-propylene oxide to synthesize an intermediate.
  • racemic 2-methylpiperidine instead of (R)-2-methylpiperidine to obtain a mixture mainly containing (S,R)-form and (S,S)-form.
  • Example 2 is a diagram showing chiral HPLC results of a crude product obtained according to Method 1-1 of Example 1 of the present invention.
  • Figure 3 is a diagram showing the C18 HPLC result of the crude product obtained according to Method 1-1 of Example 1 of the present invention.
  • Figure 5 shows the C18 HPLC results of a composition containing (R,R), (S,S), (R,S), and (S,R) isomers of CG-609 isolated with high purity alone or in combination. It is also
  • 6 to 10 are views showing 1 H-NMR results of intermediates and separated products in the production method of the present invention.
  • 11 to 15 are diagrams showing MS results of intermediates and separated products in the production method of the present invention.
  • the present inventors reacted one (R)- or (S)-isomer and a racemic mixture as a reactant, or reacted both (R)- or (S)-isomers, (S,R) Obtaining a crude product containing a total of 80% or more of diomers of -form and (S,S)-form, or (R,S)-form and (R,R)-form, which is treated with hydrochloric acid, and/or optionally bromine It was found that the desired compound can be obtained as a single isomer with high purity of 99% or more, and furthermore, 99.9% or more by solidifying by treatment with acid (hydrobromic acid; HBr) and substituting the hydrochloride and/or bromate with phosphate.
  • acid hydrochloric acid
  • the first aspect of the present invention is 1-(1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl)-2-methylpiperidine having two chiral centers (1-(1-(2-benzylphenoxy) Propan-2-yl) -2-methylpiperidine) provides a method for preparing a single isomer of phosphate with a purity of 99% or more from a mixture of two or more isomers among the four isomers.
  • a feature of the present invention is that by performing the second step and step 2-a in an acetone solution and the third step in an ethanol solution, it is possible to provide an optimized manufacturing method in which the yield and quality of the final product are significantly improved. has been identified
  • the selectivity is remarkably lowered, making it impossible to purely separate a desired single isomer.
  • the selectivity may be lowered, and the yield and quality of the desired product may be lowered.
  • the filtrate from the second step may be a solution obtained by dissolving a crude product obtained by neutralizing the acidic solution from which hydrochloride was removed from the second step and extracting with an organic solvent in acetone.
  • Neutralization of the solution may be performed using sodium hydroxide, but is not limited thereto.
  • the extraction may be performed using water and methylene chloride, but is not limited thereto.
  • (R)- or (S)-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-ol in which the hydroxy group is activated may be activated with methylsulfonyl or methylbenzenesulfonyl, but is not limited thereto.
  • it may be a compound in which a halogen is substituted instead of a hydroxyl group, but is not limited thereto.
  • (R)- or (S)-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-ol in which the hydroxy group is activated is triethylamine (TEA) as a base and dimethylaminopyridine as a catalyst in an organic solvent.
  • TAA triethylamine
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • commercially available compounds may be purchased and used, or compounds synthesized by appropriately utilizing reactions known in the art may be used.
  • the (R)- or (S)-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-ol is used as a catalyst to convert 2-benzylphenol to (R)- or (S)- in the presence of TBAF.3H 2 O. It may be prepared by reacting with propylene carbonate at a temperature of 170 ° C or higher, but is not limited thereto. Alternatively, commercially available compounds may be purchased and used, or compounds synthesized by appropriately utilizing reactions known in the art may be used. Korean Registration No. 10-2259291 discloses an example of synthesis using (R)-propylene oxide.
  • the present invention is a method for preparing (R)-1-((S)-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl)-2-methylpiperidine, wherein the hydroxy group is activated (R )-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-ol was reacted with 2-methylpiperidine racemic mixture to obtain 1-(1-(2-benzylphenoxy)propan-2, including the desired isomers -A first step of preparing a mixture containing two or more isomers of -yl)-2-methylpiperidine; A solid form formed by treating a solution of a mixture containing two or more isomers of 1-(1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl)-2-methylpiperidine in acetone with hydrochloric acid A second 'step of obtaining a hydrochloride of; and a 3′ step of replacing the hydrochloride or bromate with phosphate by adding phosphoric acid to a solution obtained by dissolving the hydroch
  • the present invention is a method for preparing (S)-1-((S)-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl)-2-methylpiperidine, wherein the hydroxy group is activated (R )-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-ol was reacted with 2-methylpiperidine racemic mixture to obtain 1-(1-(2-benzylphenoxy)propan-2, including the desired isomers -A first step of preparing a mixture containing two or more isomers of -yl)-2-methylpiperidine; A solid form formed by treating a solution of a mixture containing two or more isomers of 1-(1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl)-2-methylpiperidine in acetone with hydrochloric acid A second 'step of obtaining a hydrochloride of; a step 2′-a of recovering the filtrate from step 2′ and recrystallizing the filtrate from hydrobromic acid one or more times to obtain a bromine
  • the present invention is a method for producing (S)-1-((R)-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl)-2-methylpiperidine, wherein the hydroxy group is activated (S )-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-ol was reacted with 2-methylpiperidine racemic mixture to obtain 1-(1-(2-benzylphenoxy)propan-2, including the desired isomers
  • the present invention is a method for preparing (R)-1-((R)-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl)-2-methylpiperidine, wherein the hydroxyl group is activated (S )-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-ol was reacted with 2-methylpiperidine racemic mixture to obtain 1-(1-(2-benzylphenoxy)propan-2, including the desired isomers
  • a 2-1 step of recrystallizing the hydrochloride obtained from the second step, the 2′ step, or the 2′′ step with hydrochloric acid may be additionally included one or more times, but is not limited thereto.
  • the 2-1 step may be performed on a solution dissolved in a polar organic solvent such as ketones or lower alcohols, specifically, on a solution dissolved in ethanol, but is not limited thereto.
  • a polar organic solvent such as ketones or lower alcohols
  • a mixture containing two or more isomers of 1-(1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl)-2-methylpiperidine used as a reactant in the production method of the present invention is (S It may be a mixture in which the sum of the contents of ,R)-form and (S,S)-form is 80% or more, but is not limited thereto.
  • a mixture containing two or more isomers of the 1-(1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl)-2-methylpiperidine used as a reactant in the production method of the present invention is (R It may be a mixture in which the sum of the contents of ,S)-form and (R,R)-form is 80% or more, but is not limited thereto.
  • the C18 HPLC and chiral HPLC driving conditions used in the first half of the present invention are as follows.
  • solvent B 0.1% Trifluoroacetic acid (TFA) & 0.1% Diethylamine (DEA) in Ethanol
  • FIGS. 2 and 3 HPLC results using the chiral column and the C18 column are shown in FIGS. 2 and 3, respectively.
  • Figure 2 when separated by a chiral column, both (S,R)-form and (S,S)-form as well as a small amount of (R,S)-form and (R,R)-form
  • Each of the four isomers was present in a ratio of (R,R) 3.5%, (S,S) 50%, (R,S) 4.6%, and (S,R) 42%.
  • the separation result with the C18 column shown in FIG. 3 showed only two peaks at a ratio of about 50:50, respectively, a mixture of (R,R) and (S,S) and (R,S) and Corresponds to a mixture of (S,R), indicating that HPLC using a C18 column can separate diastereomers but not enantiomers.
  • (R)-propylene carbonate was used as a reactant instead of (R)-propylene oxide to synthesize (R)-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-ol.
  • (Adv. Synth. Catal., 2019, 361: 1-7) Specifically, synthesis was performed by reacting 1.0 to 1.3 equivalents of (R)-propylene carbonate with respect to 1 equivalent of 2-benzylphenol as a starting material. As a result, the reaction was completed when 1.2 equivalents were used.
  • Method 3-1 (R)-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl methanesulfonate ((R)-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl methanesulfonate; (R)-Ben -OMs) manufacturing
  • the object of the present invention is to produce a chiral compound with high purity
  • the optical purity of the synthesized (R) -Ben-OMs was analyzed using a chiral HPLC column, and it was confirmed that they were synthesized with an optical purity of 99.9% or more.
  • the chemical purity was also found to be 99.9% or more.
  • the obtained product was confirmed by chiral HPLC, and the results are shown in FIG. 1 .
  • Example 1 reactant Chiral HPLC purity (%) note (R,R)-form (S,S)-form (R,S)-form (S,R)-form Method 1-1 Racemic 2-MP 4.0 49.1 4.4 42.5 Excluding unreacted Method 1-2 (R)-2-MP 18.2 2.1 0.5 79.2 Excluding unreacted
  • (D)- or (L)-mandelic acid which is a chiral reagent widely used for separating optically active substances; (D)- or (L)-tartaric acid; Alternatively, tests were performed to separate pure (S,R)-form from crude products using (R)- or (S)-camphorsulfonic acid.
  • the separation by crystallization using the chiral reagent can be useful for separating one optical isomer from a mixture in which two optical isomers exist, but it is difficult to apply to a crude product containing all four isomers used in the present invention.
  • the present inventors first removed the two isomers present in relatively small amounts through recrystallization from the crude product containing all four isomers, obtained a relatively pure mixture of the two isomers, and then used a chiral reagent. Separation through recrystallization was considered.
  • (R,S)-form and (R,R)-form could be purified to a high purity of 99.9% or more, respectively, with a final yield of 20.5% (theoretical yield 50.6%). %) and 21.2% (theoretical yield 45.4%).
  • the HCl salt of the crude CG-609 (S,R)-form was added to 100 mL of ethanol, heated to reflux for 30 minutes, cooled, and the resulting precipitate was filtered. The precipitate produced at this time was classified as HCl salt of purified CG-609 (S,R)-form.
  • the HCl salt of the purified CG-609 (S,R)-form was put into 100 mL of MC and 100 mL of water, neutralized with NaOH solution, and the organic layer was separated. After concentrating the recovered organic layer under reduced pressure, 100 mL of ethanol was added to dissolve it, and 2.16 g of 85% phosphoric acid was added to form a precipitate, which was filtered and dried to obtain 6.7 g (26.5%) of purified CG-609 (S, R)-form phosphate. ) was obtained.
  • the product was analyzed by 1 H NMR and MS, and the results are shown in FIGS. 10 and 15, respectively. In addition, the purity at each step was analyzed by chiral HPLC, and the results were the same as in Table 3.
  • the filtrate obtained by filtering the (S,R)-form recovered and stored in step 2 of Example 5 was concentrated under reduced pressure. 100 mL of MC and 100 mL of water were added to the concentrate, neutralized with NaOH, and the organic layer was separated. The recovered organic layer was concentrated under reduced pressure, and 100 mL of acetone was added to the remaining residue to dissolve it, and 8.9 g of a 48% HBr solution was added to form a precipitate. After heating under reflux for 30 minutes, the precipitate was filtered. The precipitate produced at this time was classified as HBr salt of crude (S,S)-form.
  • the crude (S,S)-form HBr salt was put into 100 mL of ethanol, heated under reflux for 30 minutes, cooled, and the resulting precipitate was filtered. The precipitate produced at this time was classified as HBr salt of purified (S,S)-form.
  • the purified HBr salt of (S,S)-form was put into 100 mL of MC and 100 mL of water, neutralized with NaOH solution, and the organic layer was separated. After concentrating the recovered organic layer under reduced pressure, 100 mL of ethanol was added to dissolve it, and 2.16 g of 85% phosphoric acid was added to form a precipitate, which was filtered and dried to obtain 6.1 g (23.2%) of a purified (S,S)-form phosphate. did The product was analyzed by 1 H NMR and MS, and the results are shown in FIGS. 8 and 13, respectively. In addition, the purity at each step was analyzed by chiral HPLC, and the results were the same as in Table 4.

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Abstract

본 발명은 고순도의 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘 단일 이성질체의 제조방법에 관한 것이다.

Description

고순도의 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘 단일 이성질체의 제조방법
본 발명은 고순도의 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘 단일 이성질체의 제조방법에 관한 것이다.
암이 생명에 위협이 되는 가장 큰 원인은 암 세포의 전이성에 있다. 현재 보편적인 암 치료 방법으로는 외과 수술이 있으나, 암 세포는 원발암 부위 이외의 여러 다른 곳으로 전이되기 때문에, 초기 시기에만 수술을 통한 완치를 기대할 수 있다.
한편, 암 전이도 암 발생과 마찬가지로, 다양한 유전자들과 암 세포의 이동 및 침윤 등에 관여하는 요소들이 복합적으로 작용하여 이루어진다.
암 전이에 있어 암 세포의 이동은 중요한 역할을 한다. 예를 들어 암 세포가 초기의 원발암 위치에서 세포간질(extracellular matrix; ECM)을 지나 혈관으로 이동하거나 제2의 전이 조직에서 혈관 밖으로 이동할 때, 신생혈관에서 혈관 내피세포(vascular endothelial cell)가 이동할 때 관여한다. 이동하는 세포는, 세포이동 유도물질에 의해 활성화된 신호수용체에 의해 극성(polarity)이 유도된다. 또한 액틴(actin)의 중합에 의해 세포 앞쪽의 세포막이 앞으로 확장되며 세포는 인테그린(integrin)을 통해 세포간질에 부착한다. 이 때, 액틴 폴리머에 결합된 마이오신(myosin)에 의해 액틴 폴리머들 사이에 강한 수축력이 형성되어, 세포 전체에 강한 수축력이 부여된다. 따라서 세포의 앞부분 및 뒷부분의 부착력의 차이에 의해 세포이동의 방향이 결정되어, 세포가 이동하게 된다. 따라서 세포이동 억제제는 더 이상의 전이가 확산되지 않도록 암 세포이동을 억제하고, 이동이 억제된 상태에서 암 세포의 사멸을 유도하는 항암제를 투여할 수 있도록 하여, 암 환자의 생명을 연장할 수 있는 현실적인 접근 방법으로 여겨지고 있다.
한편, 진해 거담제로 상용되고 있는 벤프로페린이라는 약물은 암 세포이동을 차단하고 신생혈관 형성을 저해하여 암 전이를 효과적으로 억제할 수 있음이 규명되었다(한국등록특허 제10-1323728호, 미국등록특허 제8716288호 등). 나아가, 상기 벤프로페린의 다양한 유도체를 합성하고 그 활성을 확인하여, 이중 CG-609, 특히 (S,R)-form의 (R)-1-((S)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘이 현저히 우수한 활성을 나타냄을 확인한 바 있다.
그러나, 상기 (S,R)-form의 CG-609를 선택적으로 합성하기 위하여 사용한 반응물인 (R)-프로필렌 옥사이드는 비점이 34℃로 낮아 폭발 및 화재 위험성이 있어 취급이 어렵고 이러한 안전성의 문제로 취급시 여러 법적 제재를 받는다. 또한, 이와 함께 사용되는 다른 반응물인 (R)-2-메틸피페리딘이나 (S)-2-메틸피페리딘은 상당한 고가일 뿐만 아니라 구하기도 어려워 양산에 이용하기에는 한계가 있다. 특히 순수한 CG-609를 합성하기 위해서는 컬럼크로마토그래피를 이용한 정제가 불가피하여 대량생산이 어렵다.
본 발명자들은 저렴하면서도 취급이 용이한 대체 물질을 활용하여 특정 이성질체, 예컨대, (S,R)-form의 CG-609, (R)-1-((S)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘을 고순도로 제조할 수 있는 방법을 발굴하고자 예의 연구 노력한 결과, (R)-프로필렌 옥사이드 대신에 (R)-프로필렌 카보네이트를 사용하여 중간체를 합성하고, (R)-2-메틸피페리딘 대신에 라세믹 2-메틸피페리딘을 사용하여 (S,R)-form과 (S,S)-form을 주로 포함하는 혼합물을 수득한 후 이를 염산으로 처리한 후, 인산염으로 치환함으로써 원하는 특정 이성질체의 CG-609 즉, (R)-1-((S)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘을 단일종으로 99% 이상, 나아가, 99.9% 이상의 높은 순도로 제공할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 제조방법을 적용함으로써 그 비율은 적지만 4종 이성질체를 모두 포함하여 분리가 어려운 조 생성물을 염산으로 처리한 후 인산염으로 치환함으로써 추가적인 재결정 없이도 원하는 단일 이성질체, 예컨대, (S,R)-form의 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘(1-(1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl)-2-methylpiperidine) 인산염을 99% 이상, 나아가 99.9% 이상의 순도로 수득할 수 있다.
도 1은 본 발명의 제조예 3에 따라 합성한 중간체 (R)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일 메탄설포네이트((R)-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl methanesulfonate; (R)-Ben-OMs)의 카이랄 HPLC 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1의 방법 1-1에 따라 수득한 조 생성물의 카이랄 HPLC 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1의 방법 1-1에 따라 수득한 조 생성물의 C18 HPLC 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 고순도로 분리된 CG-609의 (R,R), (S,S), (R,S), 및 (S,R) 이성질체를 단독 또는 조합으로 포함하는 조성물의 카이랄 HPLC 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 고순도로 분리된 CG-609의 (R,R), (S,S), (R,S), 및 (S,R) 이성질체를 단독 또는 조합으로 포함하는 조성물의 C18 HPLC 결과를 나타낸 도이다.
도 6 내지 10은 본 발명의 제조방법에 있어서 중간체 및 분리된 생성물의 1H-NMR 결과를 나타낸 도이다.
도 11 내지 15는 본 발명의 제조방법에 있어서 중간체 및 분리된 생성물의 MS 결과를 나타낸 도이다.
본 발명에서 개시되는 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술되는 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 할 수 없다.
또한, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 통상의 실험만을 사용하여 본 발명에 기재된 본 발명의 특정 양태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있다. 또한, 이러한 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
아울러, 본 발명의 명세서 전체에 있어서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은, 암전이 억제 활성을 갖는 것으로 알려진 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘(1-(1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl)-2-methylpiperidine; CG-609)을 제조함에 있어, 특히 우수한 활성을 갖는 (S,R)-form 이성질체를 보다 높은 순도로 제공하되, 양산에 유리한 최적화된 반응 조건을 발굴하고자 고안된 것으로, i) 원하는 이성질체를 선택적으로 제공할 수 있도록 반응물로서 1종 또는 2종의 (R)- 또는 (S)-이성질체를 조합하여 반응시키더라도 그 생성물은, 비율의 차이는 있으나, 이론적으로 예측되지 않는 이성질체를 포함하여 총 4종 이성질체의 혼합물로 형성되는 것과, ii) 종래 이성질체의 분리에 사용되는 카이랄 시약을 이용한 재결정 방법이 상기와 같이 4종 이성질체를 모두 포함하는 혼합물에 대해서는 적용하기 어려운 점을 확인한 것에서 출발한다.
이에 본 발명자들은 반응물로서 1종의 (R)- 또는 (S)-이성질체와 라세미 혼합물을 반응시키거나, 2종 모두 (R)- 또는 (S)-이성질체를 반응시켜, (S,R)-form과 (S,S)-form, 또는 (R,S)-form과 (R,R)-form의 부분이성질체를 총 80% 이상 포함하는 조 생성물을 얻고 이를 염산, 및/또는 선택적으로 브롬산(hydrobromic acid; HBr)으로 처리하여 고체화하고, 상기 염산염, 및/또는 브롬산염을 인산염으로 치환함으로써 원하는 화합물을 단일 이성질체로 99% 이상, 나아가 99.9% 이상의 고순도로 수득할 수 있음을 발견하였다.
본 발명의 제1양태는 2개 카이랄 중심을 갖는 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘(1-(1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl)-2-methylpiperidine)의 4종 이성질체 중 2종 이상의 이성질체 혼합물로부터 단일 이성질체를 99% 이상의 순도의 인산염으로 제조하는 방법을 제공한다.
구체적으로, 상기 제조방법은 히드록시기가 활성화된 (R)- 또는 (S)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-올(1-(2-benzylphenoxy)propan-2-ol)을 2-메틸피페리딘(2-methylpiperidine) 라세믹 혼합물과 반응시켜 목적하는 이성질체를 포함하여 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘의 2종 이상의 이성질체를 포함하는 혼합물을 준비하는 제1단계; 상기 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘의 2종 이상의 이성질체를 포함하는 혼합물을 아세톤에 용해시킨 용액에 염산으로 처리하여 형성되는 고체 형태의 염산염을 수득하는 제2단계; 선택적으로 상기 목적하는 이성질체가 (S,S)-form 또는 (R,R)-form인 경우 제2단계로부터 여액을 브롬산으로 1회 이상 재결정하여 브롬산염을 수득하는 제2-a단계; 및 이전 단계로부터 수득한 염산염 또는 브롬산염을 에탄올에 용해시킨 용액에 인산을 첨가하여 염산염 또는 브롬산염을 인산염으로 치환하는 제3단계;를 포함한다.
본 발명의 특징은 상기 제2단계, 및 제2-a단계를 아세톤 용액 상에서, 제3단계를 에탄올 용액 상에서 수행함으로써 최종 생성물을 수율은 물론 품질이 현저히 향상된 최적화된 제조방법을 제공할 수 있음을 규명한데 있다.
예컨대, 상기 제2단계, 및 제2-a단계에서 아세톤 이외의 용매를 사용하는 경우 선택성이 현저히 저하되어 원하는 단일 이성질체를 순수하게 분리해 낼 수 없다. 나아가, 상기 제3단계에서, 에탄올 이외의 용매를 사용하는 경우에도 선택성이 저하됨은 물론, 원하는 생성물의 수율 및 품질을 저하시키는 결과를 초래할 수 있다.
예컨대, 상기 제2단계로부터 여액은 제2단계로부터 염산염을 제거한 산성 용액을 중화시키고 유기 용매로 추출하여 수득한 조 생성물을 아세톤에 용해시킨 용액일 수 있다. 상기 용액의 중화는 수산화나트륨을 이용하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 한편, 상기 추출은 물과 메틸렌클로라이드를 이용하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 히드록시기가 활성화된 (R)- 또는 (S)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-올은 메틸설포닐 또는 메틸벤젠설포닐로 활성화된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 히드록시기 대신에 할로겐이 치환된 화합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 히드록시기가 활성화된 (R)- 또는 (S)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-올은 유기 용매 상에서 염기로서 트리에틸아민(triethylamine; TEA) 및 촉매로서 디메틸아미노피리딘(dimethylaminopyridine; DMAP) 존재 하에 (R)- 또는 (S)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-올을 활성화기의 염화물과 반응시켜 준비할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또는 시판되는 화합물을 구매하여 사용하거나, 당업계에 공지된 반응을 적절히 활용하여 합성한 것을 사용할 수 있다.
예컨대, 상기 (R)- 또는 (S)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-올은 촉매로서 TBAF·3H2O 존재 하에 2-벤질페놀을 (R)- 또는 (S)-프로필렌 카보네이트(propylene carbonate)와 170℃ 이상의 온도에서 반응시켜 준비할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또는 시판되는 화합물을 구매하여 사용하거나, 당업계에 공지된 반응을 적절히 활용하여 합성한 것을 사용할 수 있다. 한국등록공보 제10-2259291호에는 (R)-프로필렌 옥사이드를 사용하여 합성하는 예를 개시하고 있다.
이하, 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘의 (S,R)-form, (S,S)-form, (R,S)-form 및 (R,R)-form을 각각 99% 이상의 순도로 제조할 수 있는 방법을 예시한다.
구체적으로, 본 발명은 (R)-1-((S)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘의 제조방법으로서, 히드록시기가 활성화된 (R)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-올을 2-메틸피페리딘 라세믹 혼합물과 반응시켜 목적하는 이성질체를 포함하여 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘의 2종 이상의 이성질체를 포함하는 혼합물을 준비하는 제1'단계; 상기 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘의 2종 이상의 이성질체를 포함하는 혼합물을 아세톤에 용해시킨 용액에 염산으로 처리하여 형성되는 고체 형태의 염산염을 수득하는 제2'단계; 및 이전 단계로부터 수득한 염산염 또는 브롬산염을 에탄올에 용해시킨 용액에 인산을 첨가하여 염산염 또는 브롬산염을 인산염으로 치환하는 제3'단계;를 포함하는 것인, 제조방법을 제공할 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 (S)-1-((S)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘의 제조방법으로서, 히드록시기가 활성화된 (R)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-올을 2-메틸피페리딘 라세믹 혼합물과 반응시켜 목적하는 이성질체를 포함하여 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘의 2종 이상의 이성질체를 포함하는 혼합물을 준비하는 제1'단계; 상기 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘의 2종 이상의 이성질체를 포함하는 혼합물을 아세톤에 용해시킨 용액에 염산으로 처리하여 형성되는 고체 형태의 염산염을 수득하는 제2'단계; 제2'단계로부터 여액을 회수하여 브롬산으로 1회 이상 재결정하여 브롬산염을 수득하는 제2'-a단계; 및 이전 단계로부터 수득한 염산염 또는 브롬산염을 에탄올에 용해시킨 용액에 인산을 첨가하여 염산염 또는 브롬산염을 인산염으로 치환하는 제3'단계;를 포함하는 것인, 제조방법을 제공할 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 (S)-1-((R)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘의 제조방법으로서, 히드록시기가 활성화된 (S)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-올을 2-메틸피페리딘 라세믹 혼합물과 반응시켜 목적하는 이성질체를 포함하여 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘의 2종 이상의 이성질체를 포함하는 혼합물을 준비하는 제1''단계; 상기 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘의 2종 이상의 이성질체를 포함하는 혼합물을 아세톤에 용해시킨 용액에 염산으로 처리하여 형성되는 고체 형태의 염산염을 수득하는 제2''단계; 및 이전 단계로부터 수득한 염산염 또는 브롬산염을 에탄올에 용해시킨 용액에 인산을 첨가하여 염산염 또는 브롬산염을 인산염으로 치환하는 제3''단계;를 포함하는 것인, 제조방법을 제공할 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 (R)-1-((R)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘의 제조방법으로서, 히드록시기가 활성화된 (S)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-올을 2-메틸피페리딘 라세믹 혼합물과 반응시켜 목적하는 이성질체를 포함하여 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘의 2종 이상의 이성질체를 포함하는 혼합물을 준비하는 제1''단계; 상기 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘의 2종 이상의 이성질체를 포함하는 혼합물을 아세톤에 용해시킨 용액에 염산으로 처리하여 형성되는 고체 형태의 염산염을 수득하는 제2''단계; 제2'단계로부터 여액을 회수하여 브롬산으로 1회 이상 재결정하여 브롬산염을 수득하는 제2''-a단계; 및 이전 단계로부터 수득한 염산염 또는 브롬산염을 에탄올에 용해시킨 용액에 인산을 첨가하여 염산염 또는 브롬산염을 인산염으로 치환하는 제3''단계;를 포함하는 것인, 제조방법을 제공할 수 있다.
예컨대, 상기 제2단계, 제2'단계, 또는 제2''단계로부터 수득한 염산염을 염산으로 재결정하는 제2-1단계를 1회 이상 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이때, 상기 제2-1단계는 케톤류 또는 저급 알코올류의 극성 유기 용매에 용해시킨 용액 상에서, 구체적으로는 에탄올에 용해시킨 용액 상에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 본 발명의 제조방법에서 반응물로 사용되는 상기 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘의 2종 이상의 이성질체를 포함하는 혼합물은 (S,R)-form 및 (S,S)-form의 함량의 합이 80% 이상인 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또는, 본 발명의 제조방법에서 반응물로 사용되는 상기 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘의 2종 이상의 이성질체를 포함하는 혼합물은 (R,S)-form 및 (R,R)-form의 함량의 합이 80% 이상인 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실험예 1: 이성질체의 동정
이성질체 혼합물로부터 특정 이성질체를 높은 수율로 분리하고자 하는 본 발명의 목적상 생성물 중에 함유된 각 이성질체를 분리 및/또는 동정할 수 있는 방법을 확립하는 것이 중요하다. 이에, 본 발명의 화합물인 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘의 단일 또는 이성질체 혼합물을 카이랄 컬럼 및 C18 컬럼을 이용한 HPLC로 분석하였다.
본 발명의 전반에서 사용한 C18 HPLC 및 카이랄 HPLC 구동 조건은 다음과 같다.
[C18 HPLC 조건]
컬럼: Aegispak C18 150 mm×4.6 mm, 5 μm
용리액 : Isogratic, A:B=50:50
(solvent A: 메탄올, solvent B: 0.1 mol 암모늄 아세테이트)
검출기: 270 nm
컬럼 온도: 40℃
흐름 속도: 1.0 mL/min
주입 부피: 5 μL
총 수행 시간(total run time): 80분
샘플링 방법: 100 mg 시료를 10 mL 메탄올에 용해
[카이랄 HPLC 조건]
컬럼: IB-N5 250 mm×4.6 mm, 5 μm
용리액 : Isogratic, A:B=90:10
(solvent A: 0.15% Trifluoroacetic acid(TFA) & 0.05% Diethylamine(DEA) in Hexane:Ethanol=99:1, solvent B: 0.1% Trifluoroacetic acid(TFA) & 0.1% Diethylamine(DEA) in Ethanol)
검출기: 270 nm
컬럼 온도: 25℃
흐름 속도: 1.2 mL/min
주입 부피: 5 μL
총 수행 시간(total run time): 40분
샘플링 방법: 100 mg 시료를 10 mL 메탄올:에탄올:헥산=1:1:1 혼합 용매에 용해
나아가, 카이랄 컬럼 및 C18 컬럼을 이용한 HPLC 결과를 각각 도 2 및 도 3에 나타내었다. 도 2에 나타난 바와 같이, 카이랄 컬럼으로 분리시, (S,R)-form 및 (S,S)-form은 물론 소량의 (R,S)-form 및 (R,R)-form을 모두 포함하는 것으로 확인되었으며, 4개 이성질체 각각은 (R,R) 3.5%, (S,S) 50%, (R,S) 4.6%, 및 (S,R) 42%비율로 존재하였다.
한편, 도 3에 나타난 C18 컬럼으로의 분리 결과는, 약 50:50의 비율로 2개의 피크만을 나타내었으며, 각각은 (R,R)과 (S,S)의 혼합물 및 (R,S)과 (S,R)의 혼합물에 상응하는 것으로, 이는 C18 컬럼을 이용한 HPLC로는 부분이성질체(diastereomers)의 분리는 가능하나, 거울상이성질체(enantiomers)의 분리는 불가능함을 나타내는 것이다.
이를 뒷받침 하기 위하여, 고순도로 분리된 CG-609의 (R,R), (S,S), (R,S), 및 (S,R) 이성질체를 단독 또는 조합하여 카이랄 HPLC 및 C18 HPLC를 이용하여 분리하고, 각각의 결과를 도 4 및 5에 나타내었다. 도 4 및 5에 나타난 바와 같이, 카이랄 HPLC로는 4종 이성질체 모두가 독립적인 피크를 나타내었으나, C18 HPLC에서는 (R,R) 및/또는 (S,S)로부터 (R,S) 및/또는 (S,R)의 분리는 가능하였으나, (R,R)로부터 (S,S), 및 (R,S)로부터 (S,R)의 분리는 불가능하였다.
제조예 1: (R)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-올((R)-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-ol; (R)-Ben-OH)의 제조
방법 1-1: 반응물로서 (R)-프로필렌 옥사이드((R)-propylene oxide)의 사용
Figure PCTKR2022007010-appb-img-000001
K2CO3(1.2g, 8.68 mmol, 4당량)를 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide; DMF, 0.85 M, 5mL, 12당량)에 첨가하여 교반하였다. 5분 후, 상온에서 2-벤질페놀(2-benzylphenol)을 400 mg(2.17 mmol, 1당량) 첨가하였다. 30분 후, (R)-프로필렌 옥사이드((R)-propylene oxide, 13.91 mmol, 0.9 mL, 6당량)를 주사기를 이용해서 빠르게 넣어 주고, 120℃ 오일배쓰에서 17시간 동안 반응시켰다. 이를 상온이 되도록 식힌 후, 물을 넣어 반응을 종결 시킨 뒤 에칠아세테이트(ethyl acetate) 와 물을 이용하여 3번 추출하였다. 그 후, 유기 층을 물로 3번 씻어 준 뒤, 소금물로 한 번 더 씻어 내었다. 이를 MgSO4를 이용하여 건조한 뒤, 필터 하고 감압 하에 농축시켰다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피(EA:Hex=1:9)를 이용하여 정제하여, 표제 화합물(970 mg, 92.4%, bright yellow oil)을 얻었다.
상기 반응시 과량으로 사용된 (R)-프로필렌 옥사이드의 비점이 34℃에 불과하여 반응초기에는 외부에서 120℃의 열을 가해도 내부 반응 온도는 70℃ 정도였다. 이 온도에서는 반응이 완결되지 못하였고, 시간이 지나면서 점차 내부 반응온도가 상승하여 최종 120℃에 도달하였을 때 반응이 완결되었다.
이는 상기 반응시 외부에서 높은 온도의 열을 가하고 시간이 지날수록 낮은 비점의 (R)-프로필렌 옥사이드가 증발하여 반응온도가 올라가는 것으로 판단되었고, 이에 따라 6당량의 (R)-프로필렌 옥사이드 사용량을 3당량으로 줄였을 때 6시간 이내에 반응이 완결되었으나, 3당량 이하인 경우에는 반응이 완결되지 못하였다.
한편, 상기 반응물인 (R)-프로필렌 옥사이드의 낮은 비점으로 인한 폭발. 화재 위험성 및 소량의 시약도 냉장 상태를 유지해야하는 취급시의 어려움의 문제로 이를 대체할 수 있는 물질을 발굴하고자 하였다.
방법 1-2: 반응물로서 (R)-프로필렌 카보네이트((R)-propylene carbonate)의 사용
Figure PCTKR2022007010-appb-img-000002
Shih Chieh Kao 등에 의해 개시된 방법을 참고하여 (R)-프로필렌 옥사이드 대신에 (R)-프로필렌 카보네이트를 반응물로 사용하여 (R)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-올을 합성하였다(Adv.Synth.Catal., 2019, 361: 1-7). 구체적으로, 출발 물질인 1당량의 2-벤질페놀에 대해 1.0 내지 1.3당량의 (R)-프로필렌 카보네이트와 반응시켜 합성을 수행한 결과, 1.2당량 사용시 반응이 완결되었다. 또한 (R)-프로필렌 카보네이트는 비점이 높은 액체이므로, 상기 문헌에서와 같이 최소한의 DMF 용매를 사용하였으며 반응촉매인 TBAF·3H2O의 사용량도 최소화하였다. 고온의 반응온도를 낮추기 위하여 시험한 결과 150℃ 이하에서는 반응이 완결되지 않았으며, 170℃ 이상을 유지했을 때, 4 내지 6시간 이내에 반응이 완결되었다. 반응을 확인하기 위하여 HPLC로 IPC(In process contol)를 실시하였다. 그 결과, 출발 물질은 거의 존재하지 않았으며 표제 화합물에 앞서 약 5 내지 10%의 반응부산물이 생성되었음을 확인하였다.
상기 반응 생성물로부터 표제 화합물을 분리하기 위하여 물과 유기용매 하에서 처리하여 고체상태의 목적물을 분리할 수 있었으나 고체 상태로 분리하기 위해선 처리 공정이 추가되고 수율이 60% 이하로 저하되었다.
한편, 반응 후 조 생성물 중의 표제 화합물의 함량이 90% 이상인 것을 고려하여, 오일 상태의 조 생성물을 분리과정 없이 이후 반응에 사용한 결과, 높은 수율과 순도의 결정으로 원하는 생성물을 수득할 수 있음을 확인하였는 바, 별도의 분리 정제공정 없이 조 생성물을 이후 단계의 반응에 사용하였다.
구체적으로, 5000 mL 반응기에 1500 g 벤질페놀을 825 mL DMF에 용해시켰다. 상기 반응 용액에 997.5 g의 (R)-(+)-프로필렌카보네이트와 25.7 g의 TBAF·3H2O를 투입하고, 170℃까지 승온한 후 4시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료되면, 20 내지 30℃까지 냉각시킨 후, 7500 mL 에틸아세테이트와 7500 mL 물을 투입하여 유기층을 분리하였다. 회수한 유기층을 황산 마그네슘으로 탈수하고 여과한 후 감압농축하였다. 농축된 (R)-Ben-OH는 전량 이후 반응에 사용하였다.
제조예 2: (S)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-올((S)-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-ol; (S)-Ben-OH)의 제조
(R)-(+)-프로필렌카보네이트 대신에 (S)-(-)-프로필렌카보네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 제조예 1의 방법 1-2와 동일한 방법으로 반응시켜 (S)-Ben-OH를 수득하였다.
제조예 3: 중간체로서 1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일 메탄설포네이트(1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl methanesulfonate; Ben-OMs)의 제조
방법 3-1: (R)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일 메탄설포네이트((R)-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl methanesulfonate; (R)-Ben-OMs)의 제조
Figure PCTKR2022007010-appb-img-000003
상기 단계 1로부터 수득한 (R)-Ben-OH를 포함하는 조 생성물을 염기 존재 하에 염화 메탄설포닐(methanesulfonyl chloride; MsCl)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 구체적으로, 반응 용매로는 에틸 아세테이트를 사용하였으며, 염기로는 1.5당량의 트리에틸아민을, 촉매로는 0.1당량의 DMAP(dimethylaminopyridine)을 첨가하여, 1.1당량의 MsCl과 반응시켰다. 반응을 완료한 후, HPLC로 IPC를 진행하여 생성물을 확인하였다. 그 결과, 상기 단계 1의 조 생성물에서 나타난 반응부산물은 모두 사라졌음을 확인하였으며, 표제 화합물, (R)-Ben-OMs가 70 내지 80% 수율로 합성된 것을 확인하였다.
본 발명의 목적은 카이랄 화합물을 고순도로 생산하는 것임을 고려하여, 카이랄 HPLC 컬럼을 사용하여 상기 합성된 (R)-Ben-OMs의 광학 순도를 분석한 결과 99.9% 이상의 광학 순도로 합성되었음을 확인하였으며, 화학적 순도 역시 99.9% 이상으로 나타났다. 수득한 생성물을 카이랄 HPLC로 확인하여 그 결과를 도 1에 나타내었다.
구체적으로, 20 L 반응기에 상기 제조예 1의 방법 1-2에 따라 준비한 (R)-Ben-OH 농축잔사를 넣고 9.84 L 에틸아세테이트를 투입하여 용해시켰다. 1235.8 g TEA 및 99.5 g DMAP를 투입하고 10℃ 이하로 냉각시켰다. 1026.0 g MsCl을 서서히 적가한 후 상온으로 승온하여 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종료되면, 7891 mL 물을 투입하고, 418.7 g 농축 염산을 서서히 적가하였다. 적가 완료 후, 30분 더 교반하고 유기층을 분리하여 5% NaHCO3 용액으로 처리한 후, 황산 마그네슘으로 탈수하고 여과하여 여액을 감압농축하였다. 농축된 잔사에 5918 mL 메탄올을 투입하여 용해시켰다. 결정이 생성되면 여과 및 건조시켜 (R)-Ben-OMs를 수득하였다(2107 g, 80.8%). 수득한 생성물을 1H NMR 및 MS로 동정하고, 그 결과를 각각 도 6 및 11에 나타내었다.
방법 3-2: (S)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일 메탄설포네이트((S)-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl methanesulfonate; (S)-Ben-OMs)의 제조
Figure PCTKR2022007010-appb-img-000004
(R)-Ben-OH 대신에 제조예 2에 따라 준비한 (S)-Ben-OH를 사용하는 것을 제외하고는 상기 방법 3-1과 동일한 방법으로 반응시켜 (S)-Ben-OMs를 수득하였다(2090 g, 80.1%).
실시예 1: (R)-1-((S)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘의 제조
방법 1-1: 반응물로서 라세믹 2-메틸피페리딘(racemic 2-methylpiperidine)의 사용
Figure PCTKR2022007010-appb-img-000005
1당량의 (R)-Ben-OMs를 3당량의 라세믹 2-메틸피페리딘에 용해시킨 뒤, 6시간 동안 120℃에서 환류시켰다. 반응이 완결된 후, 메틸렌클로라이드(MC)와 물로 처리하고 유기층을 분리하였다. 회수한 유기층을 감압 농축하여 조 생성물을 수득하였다.
방법 1-2: 반응물로서 (R)-2-메틸피페리딘((R)-2-methylpiperidine; (R)-2-MP)의 사용
Figure PCTKR2022007010-appb-img-000006
반응물로서 라세믹 2-메틸피페리딘 대신에 (R)-2-메틸피페리딘((R)-2-methylpiperidine)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 방법 1-1과 동일한 방법으로 반응시켜 조 생성물을 얻었다.
상기 실시예 1의 방법 1-1 및 1-2로부터 수득한 생성물의 성분을 보다 구체적으로 확인하고자 카이랄 HPLC 분석을 수행하고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 1 반응물 카이랄 HPLC 순도 (%) 비고
(R,R)-form (S,S)-form (R,S)-form (S,R)-form
방법 1-1 라세믹 2-MP 4.0 49.1 4.4 42.5 미반응 제외
방법 1-2 (R)-2-MP 18.2 2.1 0.5 79.2 미반응 제외
상기 표 1에 나타난 바와 같이, (S,R)-form의 단일 이성질체만이 생성될 것으로 예상되는, 실시예 1의 방법 1-2로부터 수득한 생성물 또한 (S,R)-form의 비율이 가장 높기는 하였으나, 4종 이성질체를 모두 포함하는 것으로 나타났으며, 부 생성물인 (R,R), (S,S), 및 (R,S) 화합물의 총합은 20%를 상회하였다. 따라서, 실시예 1의 방법 1-2의 합성방법을 사용하더라도 표제 화합물을 고순도로 얻기 위해서는 추가적인 분리/정제 과정이 불가피한 것으로 확인되었다. 이는 상업적으로 확보하기도 어렵고 비용도 높은 (R)-2-메틸피페리딘을 사용하는 대신 라세믹 2-메틸피페리딘을 사용하는 방법이 표제 화합물의 대량생산에 보다 유리할 수 있음을 시사하는 것이다. 따라서, 이하 이들 이성질체의 혼합물로부터 특정 이성질체를 90% 이상, 나아가 99% 이상의 높은 순도로 수득하기 위한 분리 방법을 발굴하고자 하였다.
비교예 1: 카이랄 시약을 이용한 분리 정제
광학활성 물질을 분리하기 위하여 널리 사용되는 카이랄 시약인 (D)- 또는 (L)-만델산(mandelic acid); (D)- 또는 (L)-타르타르산(tartaric acid); 또는 (R)- 또는 (S)-캄포술폰산(camphorsulfonic acid)을 이용하여 조 생성물로부터 순수한 (S,R)-form을 분리하기 위한 시험을 수행하였다.
구체적으로, 조 생성물을 메탄올에 용해시킨 후, 각각에 (D)- 또는 (L)-만델산; (D)- 또는 (L)-타르타르산; 또는 (R)- 또는 (S)-캄포술폰산을 당량만큼 가하여 반응시켰다. 반응 후 메탄올을 감압 농축하여 결정이 생성되는지를 관찰하였다. 그러나, 4종 이성질체를 모두 포함하는 본 발명의 시료에 대해서는 상기 농축 후 어떠한 결정도 생성되지 않았으며, 농축 잔사에 사용 가능한 10여 종의 유기용매를 단독 또는 혼합 용매로 사용하여 추가적인 결정화를 시도하였으나, 모두 실패하였다. 이는 상기 카이랄 시약을 이용한 결정화에 의한 분리는 2종의 광학 이성질체가 존재하는 혼합물로부터 1종을 분리하는 데는 유용할 수 있으나, 본 발명에서 사용한 4종 이성질체를 모두 포함하는 조 생성물에는 적용하기 어려움을 나타내는 것이다. 따라서, 본 발명자들은 4종의 이성질체를 모두 포함하는 조 생성물로부터 재결정을 통해 상대적으로 소량 존재하는 2종의 이성질체를 먼저 제거한 후 상대적으로 보다 순수한 2종의 이성질체 혼합물을 얻은 후, 카이랄 시약을 이용하는 재결정을 통해 분리하는 것을 고려하였다.
실시예 2: 강산을 이용한 (S,R)-form의 분리 정제
상기 비교예 1에서 제안된 상대적으로 순수한 2종 이성질체 혼합물을 재결정 방법으로 제조하고자, 실시예 1의 방법 1-1에 따라 수득한 오일 상태의 조 생성물을 아세톤에 용해시킨 후, 당량 만큼의 산, HCl, HBr, 인산(H3PO4), 및 황산(H2SO4)을 가한 후, 생성된 고체를 여과하여 카이랄 컬럼으로 분석하고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
시료 카이랄 HPLC 순도 (%) 고찰
(R,R)-form (S,S)-form (R,S)-form (S,R)-form
조 생성물 5.3 48.6 4.6 41.5
HCl 염 0.1 1.8 0.5 97.6
HBr 염 0.2 52.8 0.4 46.6
H3PO4 염 23.2 45.4 4.7 26.7
표 2에 나타난 바와 같이, 다른 산류에 비해 HCl 염에서 목적 화합물인 (S,R)-form의 순도가 41.5%로부터 97.6%로 증가하는 현저히 높은 선택성을 나타낸 반면, HBr 염 및 인산염에서는 특정 이성질체에 대한 뚜렷한 선택성을 나타내지 못하였으며, 황산을 가한 경우 아예 염이 생성되지 않았다. 따라서, HCl 염을 이용하여 석출한 경우 카이랄 시약을 이용한 추가적인 재결정은 불필요하게 되었다. 한편, 아세톤 이외의 용매를 이용하여 동일한 방법으로 재결정을 수행한 바, 생성된 HCl 염은 아세톤 사용시 보다 선택성이 현저히 떨어져 높은 순도의 (S,R)-form을 제조할 수 없었다.
상기 표에 나타난 바와 같이, HCl 염의 보다 높은 순도로 목적 화합물을 얻기 위하여 에탄올을 이용한 재결정을 수행하고, 최종적으로 인산염의 형태로 변환시켜 99.92%의 높은 순도로 (S,R)-form을 수득하였다. 이 과정에서 나타난 각각의 염에 대해 산출한 카이랄 순도를 하기 표 3에 나타내었다.
시료 카이랄 HPLC 순도 (%) 수율(%) 고찰
(R,R)-form (S,S)-form (R,S)-form (S,R)-form
조 생성물
(라세믹 2-MP)		 5.3 48.6 4.6 41.5
1차 HCl 염 0.1 1.8 0.5 97.6 31.6 아세톤 사용
2차 HCl 염 0.01 0.21 0.07 99.71 에탄올 사용
H3PO4 염 N/D 0.028 0.055 99.92 26.5 에탄올 사용
표 3에 나타난 바와 같이, 최종 목적물의 수율은 26.5%이나, 조 생성물에서 (S,R)-form의 비율이 41.5%였음을 고려할 때, 이론적 수율은 63.9%로 우수한 수율을 나타내었다.
실시예 3: (S,R)-form의 부산물인 (S,S)-form의 분리 정제
앞서 살펴본 바와 같이, 실시예 1의 방법 1-1에 따라 라세믹 2-메틸피페리딘을 반응물로 사용하는 경우 목적 화합물인 (S,R)-form 이외에 이의 부분입체이성질체인 (S,S)-form이 다량 생성되었다. 이에 본 발명자들은 상기 (S,S)-form을 고순도로 분리 정제하고자 시도하였다.
앞서 표 3에 나타난 바와 같이, 조 생성물 중의 (S,S)-form의 비율이 48.6%이고, 조 생성물 중의 (S,R)-form의 HCl 염이 이론적으로 63.9% 분리되었다면 1차 (S,R)-form 염산염을 분리한 여액에는 상대적으로 (S,S)-form의 조성이 높아질 수 있다는 논리로부터 출발하여 여액을 분석하였다. 그 결과, (S,S)-form은 48.6%로부터 76.3%로 증가하였으며, (S,R)-form은 41.5%로부터 9.4%까지 감소하였다. 이에 본 발명자들은 강산을 이용하여 조 생성물로부터 (S,R)-form은 분리한 것과 유사하게, 이의 여액으로부터 (S,S)-form을 분리하고자 하였다.
이에, 상기 (S,R)-form의 HCl 염을 제거한 강산성의 여액을 물과 메틸렌클로라이드 용액에서 수산화나트륨으로 중화한 후 유기층을 분리하고 농축하여 (S,S)-form이 과량 함유된 오일 형태의 조 생성물을 수득하였다.
상기 수득한 조 생성물을 아세톤에 용해시킨 후, 상기 실시예 2에서와 유사하게 당량 만큼의 산, 예컨대, HCl, HBr, 인산(H3PO4), 및 황산(H2SO4)을 가하였다. 그 결과, HBr을 첨가한 경우에만 고체 상태의 염이 생성되었으며, 나머지 산에서는 염이 생성되지 않았다. 이는 상기 HBr 사용에 따른 (S,S)-form에 대한 현저한 선택성을 나타내는 것이다. 나아가, 아세톤 이외의 용매를 사용하여 동일하게 실험하였으나, 실시예 2에서와 마찬가지로 아세톤에서만 높은 선택성을 나타내었으며, 다른 용매를 사용한 경우에는 높은 순도의 목적물을 제조할 수 없었다. 이후 보다 순도를 높이기 위하여 상기 실시예 2에서와 동일하게 추가적인 재결정을 수행하였으며, 최종적으로 99.96%의 높은 순도로 목적 화합물인 (S,S)-form 인산염을 수득하였다. 이에 각 단계에서 산출된 순도를 하기 표 4에 나타내었다.
시료 카이랄 HPLC 순도 (%) 수율(%) 고찰
(R,R)-form (S,S)-form (R,S)-form (S,R)-form
조 생성물 5.3 48.6 4.6 41.5
(S,R) HCl 염 분리한 여액 8.0 76.3 6.3 9.4 조 생성물
1차 HBr 염 0.27 97.7 0.5 1.5 아세톤 사용
2차 HBr 염 0.05 99.44 0.11 0.4 에탄올 사용
H3PO4 염 N/D 99.96 0.04 N/D 23.2 에탄올 사용
표 4에 나타난 바와 같이, (S,S)-form의 분리 수율은 23.2%였으나, 조 생성물 중의 비율이 48.6%였음을 고려할 때, 이론적 수율은 47.8%로 매우 높은 수준이었다.
실시예 4: 강산을 이용한 (R,S)-form 및 (R,R)-form의 분리 정제
(R)-Ben-OMs 대신에 (S)-Ben-OMs를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 방법 1-1과 유사한 방법으로 반응시켜 (R,S)-form 및 (R,R)-form을 주로 포함하는 조 생성물을 수득하고, 이에 대해서도 실시예 2 및 3에서와 유사하게 2차에 걸친 HCl을 이용한 염 형성 및 인산염으로의 치환을 수행하였다. 상기 실시예 2 및 3에서와 마찬가지로, 조 생성물의 아세톤 용액을 HCl로 결정화하고 인산염을 치환한 경우 선택적으로 (R,S)-form 인산염을 고순도로 수득할 수 있었으며, 상기 HCl염 결정 후 여액으로부터의 수득한 (R,R)-form을 과량 함유하는 조 생성물의 아세톤 용액을 HBr로 결정화하고 인산염으로 치환했을 때 선택적으로 (R,R)-form 인산염을 고순도로 수득할 수 있었다. 상기 각 단계에서의 순도 변화를 산출하여 하기 표 5 및 6에 나타내었다.
시료 카이랄 HPLC 순도 (%) 수율(%) 고찰
(R,R)-form (S,S)-form (R,S)-form (S,R)-form
조 생성물 46.7 6.9 40.5 5.9
1차 HCl 염 1.4 0.3 97.8 0.5 아세톤 사용
2차 HCl 염 0.02 0.01 99.9 0.07 에탄올 사용
H3PO4 염 N/D N/D 99.97 0.03 20.5 에탄올 사용
시료 카이랄 HPLC 순도 (%) 수율(%) 고찰
(R,R)-form (S,S)-form (R,S)-form (S,R)-form
조 생성물 46.7 6.9 40.5 5.9
(R,S) HCl 염 분리한 여액 68.5 9.3 12.5 9.7 조 생성물
1차 HBr 염 97.5 1.12 0.5 0.88 아세톤 사용
2차 HBr 염 99.5 0.12 0.11 0.27 에탄올 사용
H3PO4 염 99.99 0.01 N/D N/D 21.2 에탄올 사용
상기 표 5 및 6에 나타난 바와 같이, (R,S)-form 및 (R,R)-form을 각각 99.9% 이상의 높은 순도로 정제할 수 있었고, 이때 각각의 최종 수율은 20.5%(이론적 수율 50.6%) 및 21.2%(이론적 수율 45.4%)였다.
실시예 5: 고순도 (R)-1-((S)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘 인산염의 제조
단계 1
200 mL 반응기에 건조된 (R)-Ben-OMs 20.0 g(1당량), 및 2-메틸피페리딘 18.6 g(3당량)을 투입하고, 승온하여 6시간 동안 환류 교반하였다. 반응을 종료하면 냉각하고 MC 100 mL 및 물 100 mL을 투입하여 교반하였다. c-HCl 14 g(2당량)을 서서히 적가한 후 유기층을 분리하였다. 회수한 유기층에 물 66 mL을 투입하고 NaOH 용액으로 중화시킨 후 유기층을 분리하였다.
단계 2
상기 분리한 유기층을 감압 농축한 후 잔사에 아세톤 100 mL를 가하여 용해시키고, c-HCl 5.7 g을 가하여 침전이 생성되면 다시 30분 동안 가열 환류하고 냉각하여 생성된 침전물을 여과하였다. 이때, 여과된 침전물을 crude CG-609 (S,R)-form의 HCl 염으로 구분하였다. 여액은 이후 (S,S)-form 분리에 사용하기 위하여 회수하여 별도로 보관하였다.
상기 crude CG-609 (S,R)-form의 HCl 염을 에탄올 100 mL에 넣고 30분 동안 가열 환류한 후 냉각하여 생성된 침전물을 여과하였다. 이때 생성된 침전물은 정제된 CG-609 (S,R)-form의 HCl 염으로 구분하였다.
단계 3
상기 정제된 CG-609 (S,R)-form의 HCl 염을 다시 MC 100 mL와 물 100 mL에 넣고 NaOH 용액으로 중화한 후 유기층을 분리하였다. 회수한 유기층을 감압 농축한 후 에탄올 100 mL를 가하여 용해시키고, 85% 인산 2.16 g을 가하여 침전물이 생성되면 여과하고 건조하여 정제된 CG-609 (S,R)-form의 인산염 6.7 g(26.5%)을 수득하였다. 생성물은 1H NMR, 및 MS로 분석하고, 그 결과를 도 10 및 15에 각각 나타내었다. 아울러 각 단계에서의 순도를 카이랄 HPLC로 분석하였으며, 그 결과는 표 3과 동일하였다.
[α]25 D : -24.6 (C=1, MeOH).
실시예 6: 고순도 (S)-1-((S)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘 인산염의 제조
단계 2-a
상기 실시예 5의 단계 2에서 회수하여 보관한 (S,R)-form을 여과한 여액을 감압 농축하였다. 상기 농축액에 MC 100 mL 및 물 100 mL을 가하고, NaOH로 중화한 후 유기층을 분리하였다. 회수한 유기층을 감압 농축하고 남은 잔사에 아세톤 100 mL를 가하여 용해시킨 후, 48% HBr 용액 8.9 g을 가하여 침전물이 생성되면 다시 30분 동안 가열 환류한 후 침전물을 여과하였다. 이때 생성된 침전물을 crude (S,S)-form의 HBr 염으로 구분하였다. 상기 crude (S,S)-form의 HBr 염을 에탄올 100 mL에 넣고 30분 동안 가열 환류한 후 냉각하여 생성된 침전물을 여과하였다. 이때 생성된 침전물을 정제된 (S,S)-form의 HBr 염으로 구분하였다.
단계 3
상기 정제된 (S,S)-form의 HBr 염을 다시 MC 100 mL 및 물 100 mL에 넣고 NaOH 용액으로 중화한 후 유기층을 분리하였다. 회수한 유기층을 감압 농축한 후 에탄올 100 mL를 가하여 용해시키고, 85% 인산 2.16 g을 가하여 침전물이 생성되면 여과하고 건조하여 정제된 (S,S)-form의 인산염 6.1 g(23.2%)을 수득하였다. 생성물은 1H NMR, 및 MS로 분석하고, 그 결과를 도 8 및 13에 각각 나타내었다. 아울러 각 단계에서의 순도를 카이랄 HPLC로 분석하였으며, 그 결과는 표 4와 동일하였다.
[α]25 D : -18.9 (C=1, MeOH).
실시예 7: 고순도 (S)-1-((R)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘 인산염의 제조
(R)-Ben-OMs 대신에 (S)-Ben-OMs를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 합성 및 분리 정제하여, (R,S)-form의 인산염 5.4 g(20.5%)을 수득하였다. 생성물은 1H NMR, 및 MS로 분석하고, 그 결과를 도 9 및 14에 각각 나타내었다. 아울러 각 단계에서의 순도를 카이랄 HPLC로 분석하였으며, 그 결과는 표 5와 동일하였다.
[α]25 D : +24.2 (C=1, MeOH).
실시예 8: 고순도 (R)-1-((R)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘 인산염의 제조
(S,R)-form을 여과한 여액 대신에 상기 실시예 6으로부터 수득한 (R,S)-form을 여과한 여액을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 분리 정제하여, (R,R)-form의 인산염 5.6 g(21.2%)을 수득하였다. 생성물은 1H NMR, 및 MS로 분석하고, 그 결과를 도 7 및 12에 각각 나타내었다. 아울러 각 단계에서의 순도를 카이랄 HPLC로 분석하였으며, 그 결과는 표 5와 동일하였다.
[α]25 D : +19.0 (C=1, MeOH).
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (9)

  1. 2개 카이랄 중심을 갖는 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘(1-(1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl)-2-methylpiperidine)의 4종 이성질체 중 2종 이상의 이성질체 혼합물로부터 단일 이성질체를 99% 이상의 순도의 인산염으로 제조하는 방법으로서,
    히드록시기가 활성화된 (R)- 또는 (S)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-올(1-(2-benzylphenoxy)propan-2-ol)을 2-메틸피페리딘(2-methylpiperidine) 라세믹 혼합물과 반응시켜 목적하는 이성질체를 포함하여 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘의 2종 이상의 이성질체를 포함하는 혼합물을 준비하는 제1단계;
    상기 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘의 2종 이상의 이성질체를 포함하는 혼합물을 아세톤에 용해시킨 용액에 염산으로 처리하여 형성되는 고체 형태의 염산염을 수득하는 제2단계;
    선택적으로 상기 목적하는 이성질체가 (S,S)-form 또는 (R,R)-form인 경우 제2단계로부터 여액을 브롬산으로 1회 이상 재결정하여 브롬산염을 수득하는 제2-a단계; 및
    이전 단계로부터 수득한 염산염 또는 브롬산염을 에탄올에 용해시킨 용액에 인산을 첨가하여 염산염 또는 브롬산염을 인산염으로 치환하는 제3단계;를 포함하는 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제2단계로부터 여액은 제2단계로부터 염산염을 제거한 산성 용액을 중화시키고 유기 용매로 추출하여 수득한 조 생성물을 아세톤에 용해시킨 용액인 것인, 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 히드록시기가 활성화된 (R)- 또는 (S)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-올은 메틸설포닐, 또는 메틸벤젠설포닐로 활성화된 (R)- 또는 (S)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-올인 것인, 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 히드록시기가 활성화된 (R)- 또는 (S)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-올은 유기 용매 상에서 염기로서 트리에틸아민(triethylamine; TEA) 및 촉매로서 디메틸아미노피리딘(dimethylaminopyridine; DMAP) 존재 하에 (R)- 또는 (S)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-올을 활성화기의 염화물과 반응시켜 준비한 것인, 제조방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 (R)- 또는 (S)-1-(2-벤질페녹시)프로판-2-올은 촉매로서 TBAF·3H2O 존재 하에 2-벤질페놀을 (R)- 또는 (S)-프로필렌 카보네이트(propylene carbonate)와 170℃ 이상의 온도에서 반응시켜 준비한 것인, 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 제2단계로부터 수득한 염산염을 염산으로 재결정하는 제2-1단계를 1회 이상 추가로 포함하는 것인, 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 제2-1단계는 케톤류 또는 저급 알코올류의 극성 유기 용매에 용해시킨 용액 상에서 수행하는 것인, 제조방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘의 2종 이상의 이성질체를 포함하는 혼합물은 (S,R)-form 및 (S,S)-form의 함량의 합이 80% 이상인 것인, 제조방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘의 2종 이상의 이성질체를 포함하는 혼합물은 (R,S)-form 및 (R,R)-form의 함량의 합이 80% 이상인 것인, 제조방법.
PCT/KR2022/007010 2021-11-30 2022-05-17 고순도의 1-(1-(2-벤질페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘 단일 이성질체의 제조방법 WO2023101115A1 (ko)

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