BRPI0718064A2 - Heteroaril carboxamidas - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "HETEROA- RIL CARBOXAMIDAS".

A presente invenção refere-se a novas heteroaril carboxamidas de fórmula (I),

O

(!)

em que

A é um anel heteroarila, que é um anel monocíclico aromático de cinco átomos no anel, que contém um átomo de oxigênio e um ou dois áto- mos de nitrogênio, os átomos restantes no anel sendo C;

R1 é hidrogênio ou Ci_6 alquila; R2 é hidrogênio ou Ci.6 alquila;

X é uma ligação, arileno, heteroarileno ou heterociclileno, o dito arileno, heteroarileno e heterociclileno sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci.6 alquila, Ci.6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, -N(R> CO-(C-i_6 alquila opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor), em que R' é hidrogênio, Ci.6 alquila ou flúor Ci.6 alquila, -N(R1)-CO-CKC!^ alquila opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor), em que R' é hidrogênio, C1^ alquila ou flúor C1^ alquila, -N(R')-CO-N(R") (R'"), em que R', R" e R'" são independentemente hidrogênio, Ci„6 alquila ou flúor C^6 alquila, -C(O)-N(R1)(Rn), em que R' e R" são independentemente hidrogênio, C1-Galquila ou flúor Ci_6 alquila, ou R' e R", juntamente com o átomo de nitro- gênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila, -NR1R", em que R1 e R" são independentemente hidrogênio, Ci.6 alquila ou flúor Ci_6 alquila, ou R1 e R", juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, for-

mam heterociclila, v K em que R1 e R" são independentemente C1^ alquila ou flúor C1-6 alquila, ou R1 e R", juntamente com o átomo de nitrogê- R" I

R'

nio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila, 0 em que R' e R" são independentemente Ci.6 alquila ou flúor C1^ alquila, ou R' e R", jun- tamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam hete-

rociclila, H , em que R' é flúor C-i-6 alquila e H ,em que R' é flúor Ci_6 alquila,

e um ou dois átomos de carbono dos ditos heteroarileno ou hete- rociclileno sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila;

Y é hidrogênio, arila, heteroarila ou heterociclila, os ditos arila, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C-i. 6 alquila opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, C1-6 al- cóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, halogênio, ciano, nitro, amino, amino mono- ou di-Ci_6 alquila substituído, em que Ci_6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, mono- ou di-Ci-6 alquila substituídos amino-Ci-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcio- nalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, -SO2-C1-6 alquila, em que C-1.6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, -SO2-NH2, -S02-NH-Ci_6 alquila, em que Ci-6 alquila é opcionalmente substi- tuído por um ou mais átomos de flúor, e -S02-N(Ci-6 alquila)2, em que Ci„6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, e um ou dois átomos de carbono os ditos heteroarila e heterociclila sendo opcional- mente substituídos com um grupo carbonila;

Z é arila ou heteroarila, os ditos arila e heteroarila sendo opcio- nalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente se- lecionados do grupo que consiste em Ci.6 alquila opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, Ci.6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, halogênio, ciano, amino mono- ou amino di-C^ alquila substituído, em que Ci^ alquila é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, amino-Ci-6 alquila mono- ou di-Ci-6 alquila substitu- ido, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, e um ou dois átomos de carbono do dito heteroarila sendo opcio- nalmente substituído com um grupo carbonila; m é 1 ou 2;

ou pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos

mesmos;

contanto que sejam excluídos os seguintes compostos: N-[(3-fenilaminocarbonil-5-isoxazolil)metil]-4-metoxibenzamida, N-[(3-(4-difluorometiloxifenil)aminocarbonil-5-isoxazolil)metil]-4- metoxibenzamida,

N-[(3-(4-metiloxifenil)aminocarbonil-5-isoxazolil)metil]-4-

metoxibenzamida,

N-[(3-(4-fluorofenil)aminocarbonil-5-isoxazolil)metil]-4- metoxibenzamida,

N-[(3-(2-clorofenil)aminocarbonil-5-isoxazolil)metil]-4- metoxibenzamida,

N-[(3-(4-cianofenil)aminocarbonil-5-isoxazolil)metil]-4- metoxibenzamida,

N-[(3-(3-clorofenil)aminocarbonil-5-isoxazolil)metil]-4- metoxibenzamida, N-[(3-(4-clorofenil)aminocarbonil-5-isoxazolil)metil]-4-

metoxibenzamida,

N-[(3-(2,4-difluorofenil)aminocarbonil-5-isoxazolil)metil]-4- metoxibenzamida,

N-[(3-(4-tolil)aminocarbonil-5-isoxazolil)metil]-4- metoxibenzamida,

N-[(3-(2-cianofenil)aminocarbonil-5-isoxazolil)metil]-4- metoxibenzamida,

N-[(3-fenilaminocarbon N-[(3-fenilaminocarbon N-[(3-fenilaminocarbon

N-[(3-fenilaminocarbon N-[(3-fenilaminocarbon

l-5-isoxazolil)metil]-4-metoxibenzamida,

l-5-isoxazolil)metil]-4-clorobenzamida,

l-5-isoxazolil)metil]-4-metilbenzamida,

l-5-isoxazolil)metil]-3-metilbenzamidae

l-5-isoxazolil)metil]-2-metilbenzamida. Além disso, a invenção refere-se a um processo e a um interme- diário para a fabricação dos compostos acima, das preparações farmacêuti- cas que contenham tais compostos, ao uso destes compostos para a produ- ção de preparações farmacêuticas assim como a um processo para a fabri- cação do intermediário.

Os compostos de fórmula (I) são compostos ativos e inibem o fator de coagulação Xa. Estes compostos consequentemente influenciam a coagulação do sangue. Eles portanto inibem a formação de trombina e po- dem ser usados para o tratamento e/ou para a prevenção de distúrbios trombóticos, tais como, entre outros, trombose arterial e venosa, trombose venosa profunda, doença oclusiva arterial periférica (PAOD), angina do peito instável, infarto do miocárdio, doença arterial coronariana, embolia pulmonar, derrame (trombose cerebral) devido à fibrilação atrial, inflamação e arterios- clerose. Eles têm potencialmente vantagem no tratamento de oclusão vascu- lar aguda associada à terapia trombolítica e restenose, por exemplo, depois da angioplastia coronariana transluminal (PTCA) ou enxerto de ponte das artérias coronarianas ou periféricas e na manutenção da desobstrução do acesso vascular em pacientes sob hemodiálise a longo termo. Os inibidores de F.Xa desta invenção podem fazer parte de uma combinação de terapias com um anticoagulante com um modo de ação diferente ou com um inibidor de agregação de plaquetas ou com um agente trombolítico. Além disso, es- tes compostos têm um efeito sobre as células de tumor e evitam metástases. Eles podem portanto também ser usados como agentes antitumorais.

Outros inibidores de factor Xa tinham sido sugeridos anterior- mente para a inibiação da formação de trombina e para o tratamento de do- enças relacionadas. No entanto, há ainda uma necessidade de novos inibi- dores de fator Xa que exibam propriedades farmacológicas melhoradas, por exemplo, uma seletividade melhorada em relação à trombina.

A presente invenção fornece novos compostos de fórmula (I) que são inibidores do fator Xa. Os compostos da presente invenção inespe- radamente inibem o fator de coagulação Xa e também inibem as proprieda- des farmacológicas melhoradas comparados a outros compostos já conheci- dos na técnica.

A não ser se for indicado de outra maneira, as definições a se- guir são apresentadas para ilustrar e definir o significado e o âmbito dos vá- rios termos usados para descreve aqui a invenção.

O termo "halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo e iodo,

com flúor, cloro e bromo sendo preferidos e flúor e cloro sendo mais preferi- dos.

O termo "Ci-6 alquila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um radical alquila monovalente com cadeia ramificada ou reta, tendo um a seis átomos de carbono. Este termo é ainda exemplificado por radicais tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s-butila, t- butila. C1.4 alquila é mais preferido.

O termo "flúor C^6 alquila" significa C1^ alquila substituído por um ou mais, de preferência um, dois ou três átomos de flúor. O termo "Ci-6 alcóxi", sozinho ou em combinação com outros

grupos, significa o grupo R'-0-, em que R1 é um C^6 alquila.

O termo "arila" significa fenila ou naftila.

O termo "arileno" significa um grupo arila divalente.

O termo "fenileno", sozinho ou em combinação com outros gru- pos, significa um grupo fenila divalente. 1, 4-fenileno é preferido.

O termo "heterociclila", sozinho ou em combinação com outros

grupos, significa radicais mono- ou bicíclicos não-aromáticos de três a oito

átomos no anel em que um ou dois átomos no anel são heteroátomos sele- cionados entre Ν, O ou S(O)n (em que η é um número inteiro de 0 a 2), os

átomos restantes no anel sendo C.

O termo "heterociclileno", sozinho ou em combinação com ou- tros grupos, significa um grupo heterociclila divalente como definido acima.

O termo "heteroarila", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos no anel que tenham pelo menos um anel aromático que contenha um, dois ou três heteroátomos no anel selecionados entre N, O, e S, os átomos restantes no anel sendo C, com o entendimento de que o ponto de ligação do radical heteroarila estará sobre um anel aromático.

O termo "heteroarileno", sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo heteroarila divalente como definido acima.

Os radicais preferidos para os grupos químicos cujas definições são dadas acima são aqueles exemplificados especificamente nos Exem- plos.

Os compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais sais farmaceutica- mente aceitáveis são sais de compostos de fórmula (I) com ácidos minerais fisiologicamente compatíveis, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, áci- do sulfuroso ou ácido fosfórico ou com ácidos orgânicos, tais como ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tar- tárico, ácido succínico ou ácido salicílico. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" também se refere a tais sais. Os sais de adição de ácido como descrito acima são preferidos.

"Opcional" ou "opcionalmente" significa que pode não precisar ocorrer o evento ou a circunstância subseqüentemente descrito e que a des- crição inclui casos em que ocorre o evento ou a circunstância e casos em que não ocorre. Por exemplo, "grupo arila opcionalmente substituído com um grupo alquila" significa que pode não precisar estar presente o alquila e a descrição inclui situações em que o grupo arila é substituído com um grupo alquila e situações em que o grupo arila não é substituído com o grupo alqui- la.

"Excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipiente

que é útil no preparo de uma composição farmacêutica que seja geralmente segura, não-tóxica e nem biologicamente nem de outra maneira indesejável e inclui excipiente que é aceitável para uso em veterinária assim como em uso farmacêutico para seres humanos. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" como usado no relatório descritivo e nas reivindicações inclui tanto um como mais do que um tal excipiente.

Os compostos que têm a mesma fórmula molecular porém dife- rem na natureza ou na seqüência de ligação de seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço são denominados "isômeros." Os isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são denominados "estereoi- sômeros". Os estereoisômeros não são imagens especulares um do outro são denominados "diaestereômeros" e aqueles não são imagens especula- res que se superpõem são denominados "enantiômeros". Quando um com- posto tem um centro assimétrico, por exemplo, se um átomo de carbono es- tiver ligado a quatro grupos diferentes, é possível um par de enantiômeros. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito por regras de sequenciamente R- e S- de Cahn, Ingold e Prelog ou pela maneira pela qual a molécula gira o plano da luz polarizada e designada como dextrorrotatória ou levorrotatória (isto é, como isômeros (+) ou (-), respectivamente). Um composto quiral pode existir como um enantiômero individual ou como uma mistura dos mesmos. Uma mistura que contém proporções iguais dos enantiômeros é denomina uma "mistura racêmica".

Os compostos de fórmula (I) podem possuir um ou mais centros assimétricos. A não ser se for indicado de outra maneira, a descrição ou a citação de um composto em particular no relatório descrito e nas reivindica- ções pretende incluir tanto enantiômeros individuais como misturas, racêmi- cas ou de outra maneira, dos mesmos. Os processos para a determinação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (ver discussão no Capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4a. edição J. March, John Wiley e Sons, Nova York, 1992). Embora a mais ampla definição desta invenção seja descrita an-

tes, certos compostos de fórmula (I) são preferidos.

i) No composto de fórmula (I),

X é de preferência uma ligação ou fenileno, o dito fenileno sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1^ alquila, C-i-6 alcóxi e halogênio.

Mais preferivelmente X é 1, 4-fenileno opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em halogênio e C1-6 alquila e especialmente X é 2-flúor-1, 4-fenileno. ii) No composto de fórmula (I),

Y é de preferência fenila, heteroarila ou heterociclila, os ditos fenila, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em 01_6 alquila, Ci_6 alcóxi e halogênio e um ou dois átomos de carbono dos ditos heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila.

heteroarila e heterociclila sendo um radical monocíclico de seis átomos no anel em que um ou dois átomos no anel são heteroátomos selecionados en- tre N e O, os átomos restantes no anel sendo C e um átomo de carbono dos ditos heteroarila e heterociclila sendo substituídos com um grupo carbonila; também mais preferivelmente

ditos piridila, pirazinila e morfolinila sendo substituídos com um grupo carbo- nila; e Y é especialmente 2-oxo-1-piridila, 2-oxo-1 -pirazinila ou 3-oxo-4- morfolinila.

ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consis- te em C1-6 alquila, C^ alcóxi e halogênio. Mais preferivelmente Z é 5-cloro- 2-tienila.

Mais preferivelmente Y é heteroarila ou heterociclila, os ditos

Y é piridila, pirazinila ou morfolinila, um átomo de carbono dos

iii) No composto de fórmula (I),

Z é preferivelmente heteroarila opcionalmente substituído por um

iv) No composto de fórmula (I)

N

-ÍV

N

ou ° N . Mais preferivelmente A é

O-N

N-O

v) No composto de fórmula (I), m é preferivelmente 1.

vi) No composto de fórmula (I), R1 é preferivelmente hidrogênio. vii) No composto de fórmula (I), R2 é preferivelmente hidrogênio.

viii) Os compostos particularmente preferidos da presente inven-

ção são:

a [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida de ácido 3-{[(5-

cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-[1, 2, 4] oxadiazol-5-carboxílico,

a [2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 3-{[(5- Cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-[1, 2, 4] oxadiazol-5-carboxílico,

a [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida de ácido 3-{[(5- Cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-[1, 2, 4] oxadiazol-5-carboxílico ou

a [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida de ácido 3-{[(5-Cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-[1, 2, 4] oxadiazol-5-carboxílico.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados, por exemplo, pelos procedimentos gerais sintéticos descritos a seguir. Procedimentos Gerais Sintéticos Abreviações

BOP: Hexafluorofosfato de benzotriazolil-N-óxi-tris (dimetilamino)-fosfônio BOP-CI: Cloreto do ácido bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico CDI: Carbonildiimidazol

DCC: N, Ν'-Diciclo-hexilcarbodiimida DIC: N1 N-Di-isopropilcarbodiimida DlΡΕΑ: Di-isopropiletilamina DMA: N, N-Dimetilacetamida DMF: N, N-Dimetilformamida

EDC: Cloridrato da N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida EEDQ: N-Etoxicarbonil-2-etóxi-1, 2-di-hidroquinolina

HATU: Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N, N, N', N'- tetrametilurônio

HBTU: Hexafluorofosfato de 0-(Benzotriazol-1-il)-N, N, N', Ν'-tetrametilurônio HOBt: N-Hidroxibenzotriazol NMP: N-metilpirrolidona PyBOP: Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinafosfônio PyBrOP: Hexafluorofosfato de bromo-tripirrolidinofosfônio TBTU: Terafluoroborato de 0-(Benzotriazol-1-il)-N, N, N', Ν'-tetrametilurônio THF: Tetrahidrofurano

Procedimentos gerais Esquema 1

υ

H2N-(CH2)XA Is0-

Acoplamento com

(II)

O

(III)

Ativação com AIMe3

Hidrólise

Z-C-N-(CH„m Il H 2m O

O")

Acoplamento com

N-X-Y

JLi

H

N-X-Y

R1

(V)

O

(IV)

No esquema 1, A, R11 R21 Χ, Y, Z e m são como definidos antes e R4 é metila ou etila.

Uma amina Il e um ácido Z-COOH podem ser acoplados por re- ação dos dois componentes em um solvente adequado como diclorometano, DMF1 acetonitrila, THF, NMP, DMA, na presença de um reagente de aco- plamento de amida tais como EDC, DIC, DCC1 CDI1 TBTU, HBTU, EEDQ, HOBt, HATU, PyBOP, PyBrOP, BOP ou BOP-CI na presença de uma base como NEt3, base de Hünig ou N-metilmorfolina a temperaturas de desde -20 0C até 120 °C. A amida Il é obtida depois da reação durante 0,5 a 120 horas a desde - 20 0C até 120 °C. Alternativamente, a transformação do ácido Z- COOH no cloreto ou no anidrido de ácido correspondente por meio de clore- to de oxalila, cloreto de tionila, cloreto de isobutilcarbamoíla ou reagentes relacionados e uma base como NEt3, base de Hünig, N-metilmorfolina etc. e reação com a amina Il para fornecer a amida III. As condições preferidas envolvem BOP e DIPEA em DMF à temperatura ambiente durante 18 horas. A saponificação de um éster Ill para fornecer um ácido IV é efe- tuada por dissolução do mesmo em um solvente adequado como MeOH1 EtOH1 THF, 1,4-dioxana, água ou misturas dos mesmos e uma base como LiOH1 NaOH1 KOH1 Na2CO3, K2CO3 ou Cs2CO3. As condições preferidas são NaOH em Et0H/H20.

Um ácido IV e uma amina HN(R1)(X-Y) podem ser acoplados como descrito na preparação da amida III. As condições preferidas são BOP-CI e DIPEA em acetonitrila/DMF à temperatura ambiente durante 18 horas.

Alternativamente, um éster Ill pode ser reagido diretamente com

uma amida Γ, quando HN(R1)(X-Y) for uma anilina. Tais anilinas são pré- ativadas com AIMe3 em um solvente tal como tolueno ou dioxana à tempera- tura ambiente e subseqüentemente tratado com éster Ill à temperatura ele- vada (habitualmente a 90 0C) para fornecer a amida Γ. Os materiais de partida são either comercialmente disponíveis,

são conhecidois de outra maneira na literatura química ou podem ser prepa- rados de acordo com métodos bem conhecidos na técnica.

Como descrito acima, os compostos de fórmula (I) são compos- tos ativos e inibem o fator de coagulação Xa. Estes compostos consequen- temente influenciam tanto a ativação das plaquetas que é induzida por este fator como a coagulação do sangue plasmático. Eles portanto inibem a for- mação de trombos e podem ser usados para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios trombóticos, tais como entre outros, trombose arterial e venosa, trombose venosa profunda, doença oclusiva arterial periférica (PAOD), angi- na do peito instável, infarto do miocárdio, doença arterial coronariana, embo- lia pulmonar, derrame (trombose cerebral) devido à fibrilação atrial, inflama- ção e arteriosclerose. Os compostos da presente invenção também podem ser usados no tratamento de oclusão vascular aguda associada à terapia trombolítica e restenose, por exemplo, depois da angioplastia coronariana transluminal (PTCA) ou enxerto de ponte das artérias coronarianas ou perifé- ricas e na manutenção da desobstrução do acesso vascular em pacientes sob hemodiálise a longo termo. Os inibidores de F.Xa desta invenção podem fazer parte de uma combinação de terapias com um anticoagulante com um modo de ação diferente ou com um inibidor de agregação de plaquetas ou com um agente trombolítico. Além disso, estes compostos têm um efeito so- bre as células de tumor e evitam metástases. Eles podem portanto também ser usados como agentes antitumorais.

A prevenção e/ou o tratamento de distúrbios trompóticos, parti- cularmente trombose arterial ou trombose venosa profunda, é a indicação preferida.

A invenção portanto também se refere a composições farmacêu- ticas que compreendem um composto como definido acima e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

A invenção similarmente abrange compostos como descritos acima para uso como substâncias terapeuticamente ativas, especialmente como as substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças que estejam associadas ao fator de coagulação Xa1 particularmente como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou para a profilaxia de distúrbios trombóticos, trombose venosa, trombose venosa profunda, doença oclusiva arterial periférica, angina do peito instável, infarto do miocárdio, doença arterial coronariana, embolia pulmonar, derra- me devido à fibrilação atrial, inflamação, arteriosclerose, oclusão vascular aguda associada à terapia trombolítica e restenose e/ou tumor.

Em uma outra modalidade preferida, a invenção refere-se a um processo para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que este- jam associadas ao fator de coagulação Xa, particularmente para o tratamen- to terapêutico e/ou profilático de distúrbios trombóticos, trombose arterial, trombose venosa, trombose venosa profunda, doença oclusiva arterial peri- férica, angina do peito instável, infarto do miocárdio, doença arterial corona- riana, embolia pulmonar, derrame devido à fibrilação atrial, inflamação, arte- riosclerose, oclusão vascular aguda associada à terapia trombolítica e reste- nose e/ou tumor, cujo processo compreende administrar um composto como definido acima a um ser humano ou a um animal.

A invenção também abrange o uso de compostos como definido acima para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que estejam associadas ao fator de coagulação Xa1 particularmente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de distúrbios trombóticos, trombose arterial, trombose venosa, trombose venosa profunda, doença oclusiva arterial peri- férica, angina do peito instável, infarto do miocárdio, doença arterial corona- riana, embolia pulmonar, derrame devido à fibrilação atrial, inflamação, arte- riosclerose, oclusão vascular aguda associada à terapia trombolítica e reste- nose e/ou tumor. A invenção também se refere ao uso de compostos co- mo descrito acima para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que estejam associadas ao fator de coagulação Xa1 particularmente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de distúrbios trombóticos, trombose arterial, trombose venosa, trombose ve- nosa profunda, doença oclusiva arterial periférica, angina do peito instável, infarto do miocárdio, doença arterial coronariana, embolia pulmonar, derra- me devido à fibrilação atrial, inflamação, arteriosclerose, oclusão vascular aguda associada à terapia trombolítica e restenose e/ou tumor. Tais

medicamentos compreendem um composto como descrito aci- ma.

A invenção também se refere ao processo e aos intermediários para a fabricação dos compostos de fórmula (I) assim como ao processo para a fabricação dos intermediários.

A inibição do fator de coagulação Xa pelos compostos da pre- sente invenção pode ser demonstrada com o auxílico de um ensaio com o substrato peptídeo cromogênico como descrito aqui a seguir.

A atividade do Fator Xa foi medida espectrofotometricamente em placas de microtítulo em um volume final de 150 μΙ usando as seguintes condições: a inibição do fator humano Xa (Enzyme Research Laboratories) foi testada a uma concentração de enzima de 3 nM que usa o substrato cromogênico S-2222 (Chromogenix AB, Mõlndal, Suécia) a 200 nM. A cinéti- ca da reação da enzima e do substrato era linear tanto em relação ao tempo como à concentração da enzima. Os inibidores foram dissolvidos em DMSO e testados a várias concentrações até 100 μΜ. Os inibidores foram diluídos usando tampão HNPT que consiste de HEPES 100 mM, NaCI 140 mM, PEG 6000 0,1 % e Tween 80 0,02 %, pH 7,8. A clivagem de S-2222 pelo fator Xa humano foi seguida a 405 nm durante 5 minutos à temperatura ambiente. A velocidade da reação foi determinada pelo Autoreader partindo da curva de ajuste de regressão linear até 7 pontos no tempo (1 minuto). A velocidade inicial para cada conceentração de inibidor foi determinada pela inclinação da curva de pelo menos 4 pontos no tempo na fase linear por um ajuste de regressão linear (mOD/min2). As constantes de dissociação K, aparentes foram calculadas de acordo com Cheng e Prusoff [Cheng, Y. C.; Prusoff, W. H. Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of the inhibitor that causes 50 percent inhibition (IC5o) of an enzyme reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108.] baseadas na IC50 e no respecti- vo Km, determinado anteriormente (Ki= IC50/ (1+S/Km)). O Km para o substra- to usado foi determinado sob as condições do teste com pelo menos 5 con- centrações de substrato na faixa de desde 0,5 até 15 vezes Km. [Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM., The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substrates. Substrate selectivity e examination of hy- drolysis under different reaction conditions. Biochim Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3):539-57] . De acordo com Eadie [Eadie G.S. The inhibition of cho- Iinesterase by physostigmine and prostigmine. J. Biol. Chem. 1942, 146, 85- 93.], o Km para S-2222 chegava até 613 μΜ.

A atividade das substâncias de baixo peso molecular podem, além disso, ser caracterizada no teste de coagulação de "tempo de protrom- bina" (PT). As substâncias são preparadas como uma solução 10 mM em DMSO e depois disso completadas até a diluição desejada no mesmo sol- vente. Depois disso, 0,25 ml de plasma humano (obtida de sangue total anti- coagulado com 1/10 volume de citrato de Na 108 mM) foi colocado no reci- piente da amostra instrumento-específico. Em cada caso 5 μΙ de cada dilui- ção da série de diluição das substâncias foram então misturados com o plasma fornecido. Estas mistura de plasma/inibidor foi incubada a 37° C du- rante 2 minutos. Depois disso, foram pipetados para o dispositivo semiauto- mático (ACL, Automated Coagulation Laboratory (lnstrument Laboratory)) 50 μΙ de mistura de plasma/inibidor no recipiente para medição. A reação de coagulação foi iniciada pela adição de 0,1 ml de Dade® Innovin® (fator de tecido humano recombinante combinado com tampão de cálcio e fosfolipí- deos sintéticos, Dade Behring, Inc., Cat. B4212-50). O tempo até a reticula- ção da fibrina foi determinado foto opticamente pelo ACL. A concentração de inibidor, que provocou uma duplicação do tempo de coagulação PT1 foi de- terminada por adaptação dos dados a uma regressão exponencial (XLfit).

Os compostos da presente invenção podem, além disso, ser ca- racterizados pelo tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (Activated Partial Thromboplastin) (aPTT). Este teste de coagulação pode, por exemplo, ser realizado no analisador automático ACL 300 Coagulation System (Instru- mentation Laboratory). As substâncias são preparadas como uma solução mM em DMSO e depois disso completadas até a diluição desejada no mesmo solvente. O teste é realizado com o reagente Dade® Actin® FS Acti- vated PTT (fosfatídeos de soja purificados em ácido elágico 1,0 χ 10"4 Μ, estabilizadores e conservante, Dade Behring, Inc., Cat. B4218-100). Depois disso, alíquotas de 0,25 ml de plasma humano (obtidas de sangue total anti- coagulados com 1/10 de volume de citrato de Na 108 mM) são misturados com 5 μΙ de composto para teste em pelo menos 6 concentrações. 50 μΙ de plasma a 4o C contendo 1/50 vol. de inibidor em solvente são incubados com 50 μΙ de reagente Dade® Actin® FS Activated PTT em água a 37° C durante 3 minutos, então são adicionados 50 μΙ de CaCI2.2H20 25 mM em água a 37° C. O tempo até a reticulação de fibrina foi determinado foto opticamente pelo ACL. A concentração de inibidor, que provocou uma duplicação do tempo de coagulação do APTT, foi determinada por adaptação dos dados a uma regressão exponencial (XLfit).

Os valores de Ki dos compostos ativos da presente invenção de preferência chegam até aproximadamente 0,001 a 50 μΜ, especialmente desde aproximadamente 0,001 até 1 μΜ. Os valores de PT de preferência chegam até aproximadamente 0,5 a 100 μΜ, especialmente até 0,5 a 10 μΜ. Os valores de aPTT de preferência chegam até aproximadamente 0,5 a 100 μΜ, especialmente até aproximadamente 0,5 a 10 μΜ. Exemplo Ki [μΜ] fator Xa Exemplo 1E 0,005 Exemplo 3 0,007 Exemplo 5 0,016

Os compostos de fórmula (I) e/ou sais dos mesmos sais farma- ceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exem- plo, na forma de preparações farmacêuticas para administração enteral, pa- renteral ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, por via oral, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e moles, soluções, emulsões ou suspensões, pelo reto, por exemplo, na forma de supositórios, parenteralmente, por exemplo, na forma de injeção com soluções ou suspensões ou infusão com soluções ou topicamente, por exemplo, na forma de pomadas, cremes ou óleos. A administração oral é preferida.

A produção das preparações farmacêuticas pode ser efetuada de uma maneira que será familiar a qualquer pessoa perita na técnica pondo os compostos de fórmula I descritos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, opcionalmente em combinação com outras substâncias tera- peuticamente valiosas, em uma forma de administração galênica juntamente com materiais veículos sólidos ou líquidos adequados, não-tóxicos, inertes, terapeuticamente compatíveis e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos ha- bituais.

Os materiais veículos adequados não são apenas materiais veí- culos inorgânicos, mas também materiais veículos orgânicos. Desse modo, por exemplo, podem ser usados lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou sais dos mesmos como materiais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e moles. Os materiais veículos adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semissóli- dos e líquidos (dependendo da natureza do ingrediente ativo, nenhum veícu- lo podia, entretanto, ser necessário no caso de cápsulas de gelatina mole). Os materiais veículos adequados para a produção de soluções e de xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido. Os materiais veículos adequados para soluções para injeção são, por exemplo, água, ál- coois, polióis, glicerol e óleos vegetais. Os materiais veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semilíquidos ou líquidos. Os materiais veículos adequados para preparações tópicas são glicerídeos, glicerídeos semissintéticos e sin- téticos, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e derivados de celulose.

Estabilizadores, conservantes, agentes umidificadores e emulisi- ficantes habituais, agentes para a melhoria da consistência, agentes para a melhoria do sabor, sais para a variação da pressão osmótica, substâncias tamponadoras, solubilizadores, colorantes e agentes para mascaração e antioxidantes entram em consideração como adjuvantes farmacêuticos.

A dosagem dos compostos de fórmula (I) pode variar dentro de amplos limites dependendo da doença a ser controlada, da idade e do esta- do de saúda individual do paciente e o modo de administração e será, evi- dentemente adaptado aos requisitos individuais em cada caso em particular. Para pacientes adultos entra em consideração uma dosagem diária de des- de aproximadamente 1 até 1000 mg, especialmente aproximadamente 1 a 300 mg. Dependendo da gravidade da doença e do perfil farmacocinético preciso o composto podia ser administrado com uma ou diversas unidades de dosagem diária, por exemplo, em 1 a 3 unidades de dosagem.

As preparações farmacêuticas convenientemente contêm em torno de 1 a 500 mg, de preferência de 1- 100 mg de um composto de fór- mula (I).

Os Exemplos a seguir servem para ilustrar a presente invenção com mais detalhes. Entretanto, eles não pretendem limitar o seu âmbito de maneira alguma. Exemplos Exemplo 1 1A ι 0

^0A

A uma solução agitada de N-Boc-2-amino-acetonitrila (4,32 g) à

temperatura ambiente em etanol (40 ml) sob uma atmosfera de argônio fo- ram adicionados H2O (10 ml), cloridrato de hidroxilamina (1,92 g) e carbona- to de potássio (3,82 g). A mistura (que logo se transforma em uma solução transparente) foi aquecida até refluxo e a agitação continuou durante 2 dias. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o etanol foi removido a vácuo.

Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos, filtrados e concentrados. O tert-butil éster do ácido (N- hidroxicarbamimidoilmetil)-carbâmico (3,74 g) foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Sólido branco. MS 190,4 ([M+H] +)

hidroxicarbamimidoilmetil)-carbâmico (2.73 g) à temperatura ambiente em etanol (25 ml) sob uma atmosfera de argônio foram adicionados NaOEt (290 mg), oxalato de dietila (7,80 g) e peneiras moleculares em pó pré-secas 4 A (5,5 g). A mistura foi aquecida até refluxo e a agitação continuou durante 5 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. A torta foi lavada com etanol. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi extraído em CH2CI2, lavado com NaHCO3 saturado aquoso, HCI 2 N, H2O e salmoura, seco sobre MgS04, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; gradiente: ciclo-hexano -> ciclo- hexano/EtOAc 1:1) para fornecer o etil éster do ácido 3-(tert- butoxicarbonilamino-metil)-[1, 2, 4] oxadiazol-5-carboxílico (1,6 g) como sóli- do esbranquiçado. MS 294,3 ([M+H] +)

O resíduo castanho foi diluído com H2O e extraído com EtOAc.

1B

A uma solução agitada de tert-butil éster de ácido (Ν-

ΙΟ N-O 0-χ .Cl ..,Cl N

H H

Uma solução de etil éster do ácido 3-(tert-butoxicarbonilamino- metil)-[1, 2, 4] oxadiazol-5-carboxílico (660 mg) em uma solução de HCI 4 M em dioxana (12 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio durante 4 horas. A mistura foi concentrada. O dicloridrato do etil éster do ácido 3-aminometil-[1, 2, 4] oxadiazol-5-carboxílico (562 mg) foi u- sada na próxima etapa da reação sem purificação adicional. Goma amarela clara. MS 172,3 ([M+H] +) ID

-CrVt^

A uma solução agitada de dicloridrato do etil éster do ácido 3- aminometil-[1, 2, 4] oxadiazol-5-carboxílico (555 mg) à temperatura ambiente em DMF (10 ml) sob uma atmosfera de argônio foram adicionados N-etildi- isopropilamina (1,82 ml), ácido 5-cloro-2-tiofenocarboxílico (565 mg) e BOP (1,54 mg). A mistura foi agitada durante toda a noite, então diluída com EtO- Ac e lavada com H2O. A fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc e sal- moura, seca sobre MgS04, filtrado e concentrado. O produto bruto foi purifi- cado por cromatografia em coluna (sílica-gel; gradiente: ciclo-hexano -> ci- clo-hexano/EtOAc 1:1) para fornecer o metil éster do ácido 3-{[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino] -metil}-[1, 2, 4] oxadiazol-5-carboxílico (586 mg) como sólido esbranquiçado. MS 316,0 ([M+H] +) 1E

o

A uma suspensão de 1-(4-amino-3-flúor-fenil)-1H-piridin-2-ona (259 mg; CAS 536747-52-1, preparada de acordo com C. F. Bigge e outros, pedido de patente WO 2003045912) à temperatura ambiente em dioxana (4 ml) sob uma atmosfera de argônio foi adicionado trimetil alumínio (0,63 ml; solução 2 M em heptano) --> formação de espuma. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi então adicionada uma solução de etil éster do ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino] -metil}-[1, 2, 4] oxa- diazol-5-carboxílico (100 mg) em dioxana (4 ml). A mistura foi aquecida até 100° C durante toda a noite. A mistura foi resfriada até a temperatura ambi- ente e foi adicionada H2O (0,8 ml) (--> borbulhamento). Depois de 15 minu- tos de agitação, foi adicionado MgSO4 e a agitação continuou durante mais minutos. A mistura foi então filtrada e a torta foi lavada com diclorometa- no. O filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatogra- fia em coluna (sílica-gel; gradiente: CH2CI2 -> CH2CI2/MeOH 9:1) para forne- cer a 3-{[(5-c!oro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-[1, 2, 4] [2-flúor-4-(2-oxo- 2H-piridin-1-il)-fenil]-amida do ácido oxadiazol-5-carboxílico como um sólido amarelo claro. 474,1 ([M+H]+) Exemplo 2

o

.s^ JL...^ ^N ρ

N

\

Em analogia ao exemplo 1E o etil éster do ácido 3-{[(5-cloro-

tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-[1, 2, 4] oxadiazol-5-carboxílico (exemplo 1D) foi reagido com 5-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-tiazol [5, 4] piridin-2-ilamina (CAS 17899-48-8) para fornecer a (5-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-tiazol [5, 4-c] piridin-2-il)-amida do ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino] -metil}-[1, 2, 4] oxadiazol-5-carboxílico. Sólido amarelo. MS 439,3 ([M+H]+) Exemplo 3 Em analogia ao exemplo o etil éster do ácido 1E 3-{[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-[1, 2, 4] oxadiazol-5-carboxílico (exemplo 1D) foi reagido com a 1-(4-amino-3-flúor-fenil)-pirazin-2-ona (CAS 863015- 77-4) para fornecer a [2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-amida do ácido 3-{[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-[1, 2, 4] oxadiazol-5-carboxílico. Sólido amarelo. MS 475.0 ([M+Hf) Exemplo 4

___

Em analogia ao exemplo o etil éster do ácido 1E 3-{[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-[1, 2, 4] oxadiazol-5-carboxílico (exemplo 1 D) foi reagido com a 4-(4-amino-3-flúor-fenil)-morfolin-3-ona (CAS 742073- 22-9) para fornecer a [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida do ácido 3- {[(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-[1, 2, 4] oxadiazol-5-carboxílico. Sólido amarelo claro. MS 480,0 ([M+H]+) Exemplo 5

Em analogia ao exemplo o etil éster do ácido 1E 3-{[(5-cloro-

tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-[1, 2, 4] oxadiazol-5-carboxílico (exemplo 1 D) foi reagido com a 4-(4-amino-3-flúor-fenil)-morfolin-3-ona (CAS 438056- 69-0) para fornecer a [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida do ácido 3-{[(5- cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-[1, 2, 4] oxadiazol-5-carboxílico. Sólido amarelo claro. MS 462,0 ([M+H]+) Exemplo A Os comprimidos revestidos com filme que contêm os ingredien- tes a seguir podem ser fabricados de uma maneira convencional:

Ingredientes Por comprimido

Cerne:

Composto de fórmula (I) 10,0 mg 200,0 mg

Celulose microcristalina 23,5 mg 43,5 mg

Lactose hidratada 60,0 mg 70,0 mg

Povidone K30 12,5 mg 15,0 mg

Glicolato de sódio e amido 12,5 mg 17,0 mg

Estearato de magnésio 1,5 mg 4,5 mg

(PesodoCerne) 120,0 mg 350,0 mg Camada de Filme:

Hidroxipropil metil celulose 3,5 mg 7,0 mg

Polietileno glicol 6000 0,8 mg 1,6 mg

Talco 1,3 mg 2,6 mg

Óxido de ferro (amarelo) 0,8 mg 1,6 mg

Dióxido de titânio 0,8 mg 1,6 mg

O ingrediente ativo é peneirado e misturado com celulose micro- cristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com glicolato de sódio e amido e estearato de magnésio para fornecer cernes de 120 ou 350 mg respectivamente. Os cernes são camuflados com uma solução aquosa / suspensão da camada de filme mencionada acima. Exemplo B

Cápsulas contendo os ingredientes a seguir podem ser fabrica-

das de uma maneira convencional:

Ingredientes Por cápsula

Composto de fórmula (I) 25,0 mg

Lactose 150,0 mg

Amido de milho 20,0 mg Talco 5,0 mg

Os componentes são peneirados e misturados e colocados para

encher cápsulas de tamanho 2. Exemplo C

As soluções para injeção podem ter a composição a seguir: Composto de fórmula (I) 3,0 mg

Polietileno glicol 400 150,0 mg

Ácido acético q.s. até pH 5,0

Água para soluções para injeção até 1,0 ml

O ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura de Polietileno glicol 400 e água para injeção (parte). O pH é ajustado até 5,0 com ácido acético. O volume é ajustado até 1,0 ml por adição da quantidade residual de água. A solução é filtrada, colocada para encher pequenos frascos usan- do um excesso e esterilizada. Exemplo D

Cápsulas de gelatina mole contendo os ingredientes a seguir

podem ser fabricadas de uma maneira convencional: Conteúdo da cápsula

Composto de fórmula (I) 5,0 mg

Cera amarela 8,0 mg

Óleo de soja hidrogenado 8,0 mg

Óleos vegetais parcialmente hidrogenados 34,0 mg

Óleo de soja 110,0 mg

Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mg Cápsula de gelatina

Gelatina 75,0 mg

Glicerol 85 % 32,0 mg Karion 83 8,0 mg (matéria seca) Dióxido de titânio 0,4 mg Óxido de ferro amarelo 1,1 mg

O ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura fundida morna dos outros ingredients e a mistura é colocada para encher cápsulas de gela- tina mole de tamanho apropriado. AS cápsulas de gelatina mole cheias são tratadas de acordo com os procedimentos habituais: Exemplo E

Podem ser fabricados, de uma maneira convencional, sachês contendo os ingredientes a seguir: Composto de fórmula (I) 50,0 mg

Lactose, pó fino 1015,0 mg

Celulose microcristalina (AVICEL PH 102) 1400,0 mg

Carboximetil celulose de sódio 14,0 mg

Polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg

Estearato de magnésio 10,0 mg

Aditivos flavorizantes 1,0 mg

O ingrediente ativo é misturado com lactose, celulose microcris- talina e carboximetil celulose de sódio e granulado com uma mistura de poli- vinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com o estearato de mag- nésio e os aditivos flavorizantes e colocados dentro de sachês.

Claims (22)

1. Compostos de fórmula (I) <formula>formula see original document page 26</formula> em que A é um anel heteroarila, que é um anel monocíclico aromático of cinco átomos no anel, contendo um átomo de oxigênio e um ou dois átomos de nitrogênio, os átomos restantes no anel sendo C; R1 é hidrogênio ou C-i-6 alquila; R2 é hidrogênio ou C1.6 alquila; X é uma ligação, arileno, heteroarileno ou heterociclileno, os di- tos arileno, heteroarileno e heterociclileno sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halogênio, ciano, nitro, amino, -N(R')- CO-(Ci_6 alquila opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor), em que R' é hidrogênio, C-i-6 alquila ou flúor C1-6 alquila, -N(R')-C0-0-(Ci_6 alquila opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor), em que R' é hidrogênio, C-,.6 alquila ou flúor C1^ alquila, -N(R1)-CO-N(Rm) (Rm), em que R', R" e Rm são independentemente hidrogênio, Ci.6 alquila ou flúor Ci-e alquila, -C(0)-N(R')(R"), em que R' e R" são independentemente hidrogênio, Ci-6 alquila ou flúor Ci-e alquila ou R' e R", juntamente com o átomo de nitro- gênio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila, -NR1R", em que R' e R" são independentemente hidrogênio, Ci-6 alquila ou flúor Ci_6 alquila, ou R1 e R", juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, for- mam heterociclila, <formula>formula see original document page 26</formula> em que R1 e R" são independentemente C1^ alquila ou flúor Ci-6 alquila, ou R' e R", juntamente com o átomo de nitrogê- nio ao qual eles estão ligados, formam heterociclila, <formula>formula see original document page 26</formula> em que R' e R" são independentemente C^6 alquila ou flúor C1^ alquila, ou R' e R", jun- tamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam hete- rociclila, <formula>formula see original document page 27</formula> , em que R' é flúor C1-6 alquila e <formula>formula see original document page 27</formula> ,em que R' é flúor C1^ alquila, e um ou dois átomos de carbono do dito heteroarileno ou heterociclileno sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila; Y é hidrogênio, arila, heteroarila ou heterociclila, os ditos arila, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C1. β alquila opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor, Ci_6 alcóxi opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor, halogê- nio, ciano, nitro, amino, mono- ou di-Ci-6 alquila substituídos amino, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, mono- ou di-C-|.6 alquila substituídos amino-C-i-6 alquila, em que C^6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, -SO2-C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, -SO2-NH2, -S02-NH-Ci_6 alquila, em que Ci_6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, e -S02-N(Ci_6 alkyl)2, em que Ci-6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, e um ou dois átomos de carbono dos ditos heteroarila e heterociclila estando op- cionalmente substituídos com um grupo carbonila; Z é arila ou heteroarila, o dito arila e heteroarila sendo opcional- mente substituídos por um ou mais substituintes independentemente sele- cionados do grupo que consiste em C1^ alquila opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, Ci.6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, halogênio, ciano, mono- ou amino di-Ci_6 alquila substituídos, em que C^e alquila é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, amino-Ci-6 alquila mono- ou di-Ci-6 alquila substituí- dos, em que Ci.6 alquila é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor, e um ou dois átomos de carbono do dito heteroarila sendo opcio- nalmente substituídos com um grupo carbonila; m é 1 ou 2; ou pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; contanto que sejam excluídos os seguintes compostos: N-[(3-fenilaminocarbonil-5-isoxazolil) metil]-4-metoxibenzamida, N-[(3-(4-difluorometiloxifenil) aminocarbonil-5-isoxazolil) metil]-4- metoxibenzamida, N-[(3-(4-metiloxifenil) aminocarbonil-5-isoxazolil) metil]-4- metoxibenzamida, N-[(3-(4-fluorofenil) aminocarbonil-5-isoxazolil)metil]-4- metoxibenzamida, N-[(3-(2-clorofenil) aminocarbonil-5-isoxazolil)metil]-4- metoxibenzamida, N-[(3-(4-cianofenil) aminocarbonil-5-isoxazolil)metil]-4- aminocarbonil-5-isoxazolii)metil]-4- aminocarbonil-5-isoxazolil)metil]-4-metoxibenzamida, N-[(3-(3-clorofenil)metoxibenzamida, N-[(3-(4-clorofenil)metoxibenzamida, N-[(3-(2, 4-difluorofenil) aminocarbonil-5-isoxazolil) metil]-4- metoxibenzamida, N-[(3-(4-toli1) aminocarbonil-5-isoxazolil) metil]-4- metoxibenzamida, N-[(3-(2-cianofenil) aminocarbonil-5-isoxazolil) metil]-4- metoxibenzamida, N-[(3-fenilaminocarbonl-5-isoxazolil) metil]-4-benzamida, N-[(3-fenilaminocarbonl-5-isoxazolil) metil]-4-clorobenzamida N-[(3-fenilaminocarbonl-5-isoxazolil) metil]-4-metilbenzamida, N-[(3-fenilaminocarbonl-5-isoxazolil) metil]-3-metilbenzamida e N-[(3-fenilaminocarbonl-5-isoxazolil) metil]-2-metilbenzamida. em que a não ser se for indicado de outra maneira, o termo "arila" significa fenila ou naftila; o termo "heterociclila" significa radicais mono- ou bicíclicos não- aromáticos de três a oito átomos no anel em que um ou dois átomos no anel são heteroátomos selecionados entre N1 O ou S(O)n (em que η é um núme- ro inteiro de O a 2), os átomos restantes no anel sendo C; o termo "heteroarila" significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 to 12 átomos no anel que tem pelo menos um anel aromático contendo um, dois ou três heteroátomos no anel selecionados entre N, O e S, os áto- mos restantes no anel sendo C.

2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que X é uma ligação ou fenileno, o dito fenileno sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci_6 alquila, C1-6 alcóxi e halogênio; Y é fenila, heteroarila ou heterociclila, os ditos fenila, heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídos por um ou mais substituin- tes independentemente selecionados do grupo que consiste em C-i-e alquila, C1-6 alcóxi e halogênio e um ou dois átomos de carbono dos ditos heteroarila e heterociclila sendo opcionalmente substituídos com um grupo carbonila.

3. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, em que X é 1,4-fenileno opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em halogênio e C1-6 alquila.

4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que X é 2-flúor-1, 4-fenileno.

5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que Y é heteroarila ou heterociclila, os ditos heteroarila e heterociclila sendo um radical mono-cíclico de seis átomos no anel em que um ou dois átomos no anel são heteroátomos selecionados entre N e O, os átomos res- tantes no anel sendo C e um átomo de carbono dos ditos heteroarila e hete- rociclila sendo substituído com um grupo carbonila.

6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que Y é piridila, pirazinila ou morfolinila, um átomo de carbono dos ditos piridila, pirazinila e morfolinila sendo substituído com um grupo carboni- la.

7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que Y é 2-oxo-1-piridila, 2-oxo-1-pirazinila ou 3-oxo-4-morfolinila.

8. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que Z é heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci_6 al- quila, C-i-6 alcóxi e halogênio.

9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que Z é 5-cloro-2-tienila.

10. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que <formula>formula see original document page 30</formula>

11. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 10, em que<formula>formula see original document page 30</formula>

12. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que m é 1.

13. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que R1 é hidrogênio.

14. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações .1 a 13, em que R2 é hidrogênio.

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é a [2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida do ácido 3-{[(5- 5 cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-[1, 2, 4] oxadiazol-5-carboxílico, a [2-flúor-4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil-amida do ácido 3-{[(5- cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-[1, 2, 4] oxadiazol-5-carboxílico, a [2-flúor-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida do ácido 3-{[(5- cloro-tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-[1, 2, 4] oxadiazol-5-carboxílico ou a [4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-amida do ácido 3-{[(5-cloro- tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-[1, 2, 4] oxadiazol-5-carboxílico.

16. Composições farmacêuticas que compreendem um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a15, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

17. Processo para a fabricação dos compostos de fórmula (I), <formula>formula see original document page 31</formula> que compreende uma etapa de conduzir um acoplamento dos compostos de fórmula (IV), <formula>formula see original document page 31</formula> (IV) com os compostos de fórmula (V), <formula>formula see original document page 31</formula> (V) em que A, R1, Χ, Y, Z e m são como definidos na reivindicação 1.

18. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 15, para uso como substâncias terapêuticas ativas.

19. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 15, para uso como substâncias terapêuticas ativas para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças que estão associadas ao fator de coagulação Xa.

20. Uso de compostos como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 15, para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que estejam associadas ao fator de coagulação Xa.

21. Uso de acordo com a reivindicação 19, em que a doença é distúrbios trombóticos, trombose arterial, trombose venosa, trombose venosa profunda, doença oclusiva arterial periférica, angina do peito instável, infarto do miocárdio, doença arterial coronariana, embolia pulmonar, derrame devi- do à fibrilação atrial, inflamação, arteriosclerose, oclusão vascular aguda associada à terapia trombolítica e restenose e/ou tumor.

22. A invenção como definida aqui antes, particularmente com referência aos novos compostos, intermediários, medicamentos, usos e pro- cessos.