KR20090057324A - 신규 헤테로아릴 카복스아마이드 - Google Patents

신규 헤테로아릴 카복스아마이드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 헤테로아릴 카복스아마이드 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009024661248-PCT00031
상기 식에서,
A, R1, R2, X, Y, Z 및 m은 명세서 및 청구범위에 정의된 바와 같다.
이 화합물은 응고 인자 Xa를 억제하고 약제로서 사용될 수 있다.

Description

신규 헤테로아릴 카복스아마이드{NOVEL HETEROARYL CARBOXAMIDES}
본 발명은 응고 인자 Xa 억제제인 화학식 I의 신규 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 응고 인자 Xa를 예측할 수 없을 정도로 억제하고 당업계에 공지되어 있는 다른 화합물에 비해 개선된 약리학적 성질을 나타낸다.
응고 인자 Xa의 다른 억제제는 트롬빈의 형성 억제 및 관련 질환의 치료에서 사용될 수 있는 것으로 이미 공지되어 있다. 그러나, 개선된 약리학적 성질, 예를 들어, 트롬빈에 대한 개선된 선별성을 나타내는 신규 응고 인자 Xa 억제제가 여전히 필요하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 헤테로아릴 카복스아마이드, 또는 이의 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112009024661248-PCT00001
상기 식에서,
A는 1개의 산소 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자 및 나머지 고리 원자로서 탄소 원자를 함유하는, 5개 고리 원자로 구성된 일환 방향족 고리인 헤테로아릴 고리이고;
R1은 수소 또는 C1 -6 알킬이며;
R2는 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
X는 결합, 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌이고, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌은 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐, 사이아노, 니트로, 아미노, -N(R')-CO-(1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬)(이때, R'는 수소, C1-6 알킬 또는 플루오로 C1-6 알킬임), -N(R')-CO-O-(1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬)(이때, R'는 수소, C1-6 알킬 또는 플루오로 C1-6 알킬임), -N(R')-CO-N(R")(R'")(이때, R', R" 및 R'"는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬임), -C(O)-N(R')(R")(이때, R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이거나, R'와 R"는 이들이 결합된 질소 원자와 함 께 헤테로사이클릴을 형성함), -NR'R"(이때, R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이거나, R'와 R"는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성함),
Figure 112009024661248-PCT00002
(이때, R' 및 R"는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 플루오로 C1-6 알킬이거나, R'와 R"는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성함),
Figure 112009024661248-PCT00003
(이때, R' 및 R"는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 플루오로 C1-6 알킬이거나, R'와 R"는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성함),
Figure 112009024661248-PCT00004
(이때, R'는 플루오로 C1-6 알킬임), 및
Figure 112009024661248-PCT00005
(이때, R'는 플루오로 C1-6 알킬임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌의 1 또는 2개의 탄소 원자는 카보닐 기로 치환되거나 비치환되고;
Y는 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환된 C1-6 알콕시, 할로겐, 사이아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노(이때, C1 -6 알킬은 1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환됨), 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬 (이때, C1-6 알킬은 1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환됨), -SO2-C1 -6 알킬(이때, C1 -6 알킬은 1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환됨), -SO2-NH2, -SO2-NH-C1 -6 알킬(이때, C1 -6 알킬은 1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환됨) 및 -SO2-N(C1 -6 알킬)2(이때, C1 -6 알킬은 1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소 원자는 카보닐 기로 치환되거나 비치환되며;
Z는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬, 1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환된 C1-6 알콕시, 할로겐, 사이아노, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노(이때, C1 -6 알킬은 1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환됨) 및 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬(이때, C1 -6 알킬은 1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 헤테로아릴의 1 또는 2개의 탄소 원자는 카보닐 기로 치환되거나 비치환되며;
m은 1 또는 2이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법 및 제조 중간체, 상기 화합물을 함유하는 약학 제제, 상기 약학 제제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도, 및 상기 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 활성 화합물이고 응고 인자 Xa를 억제한다. 결과적으로, 상기 화합물은 혈액 응고에 영향을 준다. 따라서, 상기 화합물은 트롬빈의 형성을 억제하고 혈전 질환, 예컨대, 특히 동맥 및 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환(PAOD), 불안정성 협심증, 심근경색, 관상 동맥 질환, 폐 색전증, 심방 세동으로 인한 졸중(뇌 색전증), 염증 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 예를 들어, 경혈관심장동맥확장술(PTCA) 및 관상 또는 말초 동맥의 우회 이식 후 혈전용해 요법 및 재협착증과 관련된 급성 혈관 폐쇄의 치료, 및 장기 혈액투석 환자에서의 혈관 접근 개방의 유지에 있어서도 잠재적으로 유용하다. 본 발명의 응고 인자 Xa 억제제는 상이한 작용 방식을 가진 항응고제, 혈소판 응집 억제제 또는 혈전용해제와 병용될 수 있다. 나아가, 상기 화합물은 종양 세포에 영향을 주고 전이를 방지한다. 따라서, 상기 화합물은 항종양제로서도 사용될 수 있다.
달리 명시하지 않은 한, 하기 정의는 본 명세서에서 본 발명을 기술하기 위해 사용되는 다양한 용어들의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 기재된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하며, 불소 및 염소가 더 바람직하다.
용어 "C1-6 알킬"은 단독으로 다른 기와 조합되어 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 분지쇄 또는 직쇄 일가 알킬 라디칼을 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n- 프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸과 같은 라디칼로 더 예시된다. C1-4 알킬이 더 바람직하다.
용어 "플루오로 C1 -6 알킬"은 1개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 불소 원자로 치환된 C1 -6 알킬을 의미한다.
용어 "C1-6 알콕시"는 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 R'가 C1-6 알킬인 기 R'-O-를 의미한다.
용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
용어 "아릴렌"은 이가 아릴 기를 의미한다.
용어 "페닐렌"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 이가 페닐 기를 의미한다. 1,4-페닐렌이 바람직하다.
용어 "헤테로사이클릴"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 1 또는 2개의 고리 원자가 N, O 및 S(O)n(이때, n은 0 내지 2임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 탄소 원자인, 3 내지 8개 고리 원자를 가진 비-방향족 일환 또는 이환 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴렌"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 상기 정의된 이가 헤테로사이클릴 기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하며 나머 지 고리 원자가 탄소 원자인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 5 내지 12개의 고리 원자로 구성된 일환 또는 이환 라디칼을 의미하고, 이때 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 방향족 고리 상에 있을 것이다.
용어 "헤테로아릴렌"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어 상기 정의된 이가 헤테로아릴 기를 의미한다.
정의가 전술되어 있는 화학적 기에 바람직한 라디칼은 실시예에 구체적으로 예시된 것들이다.
화학식 I의 화합물은 약리학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 약리학적으로 허용가능한 염의 예는 생리학적으로 허용가능한 무기 산, 예컨대, 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기산, 예를 들어, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 젖산, 삼불화아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 석신산 또는 살리실산과 화학식 I의 화합물의 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이러한 염도 지칭한다. 전술한 산 부가 염이 바람직하다.
"임의적으로" 또는 "경우에 따라"는 후술한 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 반드시 일어날 필요는 없고 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "경우에 따라 알킬 기로 치환되는 아릴 기"는 알킬이 존재할 수 있으나 반드시 존재할 필요는 없고 아릴 기가 알킬 기로 치환된 경우 및 아릴 기가 알킬 기로 치환되지 않은 경우를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 약학 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제로서, 일반적으로 안전하고 무독성을 나타내며 생물학적 또는 다른 바람직하지 않은 성질을 나타내지 않는 부형제를 의미하고 동물 및 인간을 위한 약학적 사용에 대해 허용가능한 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구범위에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 이러한 부형제 1종 및 2종 이상을 모두 포함한다.
동일한 분자식을 갖지만 그들의 원자 결합의 성질 또는 순서 또는 공간에서의 그들의 원자의 재배열에 있어서 상이한 화합물들은 "이성질체"로 지칭된다. 공간에서의 그들의 원자 재배열에서 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 지칭된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 지칭되고 서로 포개질 수 없는 거울상인 이성질체는 "거울상이성질체"로 지칭된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어, 탄소 원자가 4개의 상이한 기들에 결합된 경우, 1쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 입체구조를 특징으로 할 수 있고 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프렐로그(Prelog)의 R- 및 S-시퀀싱 규칙에 의해 기술되거나, 분자가 편광의 평면을 회전하고 우선성(dextrorotatory) 또는 좌선성(levorotatory)(즉, 각각 (+)- 또는 (-)-이성질체)으로서 명명되는 방식에 의해 기술된다. 키랄 화합물은 개개의 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동등한 비율의 거울상이성질체들을 함유하는 혼합물은 "라세미체 혼합물"로 지칭된다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있다. 달리 명시하지 않은 한, 명세서 및 청구범위에서 특정한 화합물의 기술 또는 명명은 개별 이성질체 및 이들의 혼합물, 라세미체 또는 그 반대를 모두 포함한다. 입체화학적 구조 및 입체이성질체의 분리를 확인하는 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다(문 헌["Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992]의 제4장에 기재된 논의 단락 참조).
본 발명의 가장 넓은 정의는 전술되어 있지만, 화학식 I의 일부 화합물이 바람직하다.
i) X가 바람직하게는 결합 또는 페닐렌이고, 상기 페닐렌이 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
더 바람직하게는, X는 할로겐 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되거나 비치환된 1,4-페닐렌이고, 특히 X는 2-플루오로-1,4-페닐렌이다.
ii) Y가 바람직하게는, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴이 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소 원자가 카보닐 기로 치환되거나 비치환된 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
더 바람직하게는, Y는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 고리 원자가 N 또는 O인 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 탄소 원자인, 6개의 고리 원자로 구성된 일환 라디칼이고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1개 탄소 원자는 카보닐 기로 치환되고, 더욱 더 바람직하게는 Y는 피리딜, 피라지닐 또는 모르폴리닐이고, 상기 피리딜, 피라지닐 및 모르폴리닐의 1개 탄소 원자는 카보닐 기로 치환되고, Y는 특히 2-옥소-1-피리딜, 2-옥소-1-피라지닐 또는 3-옥소-4-모르폴리닐이다.
iii) Z가 바람직하게는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 헤텔로아릴인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 더 바람직하게는, Z는 5-클로로-2-티에닐이다.
iv) A가
Figure 112009024661248-PCT00006
또는
Figure 112009024661248-PCT00007
인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 더 바람직하게는, A는
Figure 112009024661248-PCT00008
이다.
v) m이 바람직하게는 1인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
vi) R1이 바람직하게는 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
vii) R2가 바람직하게는 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
viii) 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된다:
3-{[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸}-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카르복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드,
3-{[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸}-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카르복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일-페닐]-아마이드,
3-{[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸}-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 [2-플루오로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아마이드, 및
3-{[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸}-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 [4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아마이드.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 후술한 일반적 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적 합성 방법
약어
BOP: 벤조트라이아졸릴-N-옥시-트라이스(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
BOP-Cl: 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드
CDI: 카보닐다이이미다졸
DCC: N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드
DIC: N,N'-다이아이소프로필카보다이이미드
DIPEA: 다이아이소프로필에틸아민
DMA: N,N-다이메틸아세트아마이드
DMF: N,N-다이메틸포름아마이드
EDC: N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드
EEDQ: N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-다이하이드로퀴놀린
HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU: O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt: N-하이드록시벤조트라이아졸
NMP: N-메틸피롤리돈
PyBOP: 벤조트라이아졸-1-일-옥시트라이피롤리딘포스포늄 헥사플루오로포스페이트
PyBrOP: 브롬-트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
TBTU: O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트
THF: 테트라하이드로푸란
일반적 방법
Figure 112009024661248-PCT00009
상기 반응식 1에서,
A, R1, R2, X, Y, Z 및 m은 상기 정의된 바와 같고, R4는 메틸 또는 에틸이다.
화학식 II의 아민과 화학식 Z-COOH의 산은 -20 내지 120℃에서 NEt3, 후니그스 염기 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기, 및 EDC, DIC, DCC, CDI, TBTU, HBTU, EEDQ, HOBt, HATU, PyBOP, PyBrOP, BOP 또는 BOP-Cl과 같은 아민 커플링제의 존재 하에 다이클로로메탄, DMF, 아세톤나이트릴, THF, NMP 또는 DMA와 같은 적절한 용매 중에서 반응시킴으로써 커플링시킬 수 있다. 화학식 II의 아마이드는 -20 내지 120℃에서 0.5 내지 120시간 동안 반응시킨 후 수득한다. 별법으로, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 아이소부틸카바모일 클로라이드 또는 관련 시약, 및 NEt3, 후니그스 염기, N-메틸모르폴린 등과 같은 염기를 사용하여 화학식 Z-COOH의 산을 상응하는 산 염화물 또는 무수물로 전환시키고 화학식 II의 아민과 반응시켜 화학식 III의 아마이드를 수득한다. 바람직한 조건은 18시간 동안 실온에서 DMF 중의 BOP 및 DIPEA의 사용을 포함한다.
화학식 IV의 산을 수득하기 위한 화학식 III의 에스터의 사포닌화는 MeOH, EtOH, THF, 1,4-다이옥산, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매, 및 LiOH, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3과 같은 염기 중에 화학식 III의 에스터를 용해시킴으로써 수행한다. 바람직한 조건은 EtOH/물 중의 NaOH이다.
화학식 IV의 산과 화학식 HN(R1)(X-Y)의 아민은 화학식 III의 제조에 기재된 바와 같이 커플링될 수 있다. 바람직한 조건은 18시간 동안 실온에서 아세토나이트릴/DMF 중의 BOP-Cl 및 DIPEA의 사용이다.
별법으로, 화학식 III의 에스터는 화학식 HN(R1)(X-Y)가 아닐린인 경우 화학식 I'의 아마이드로 직접 반응될 수 있다. 이러한 아닐린은 실온에서 톨루엔 또는 다이옥산과 같은 용매 중의 AlMe3으로 예비활성화시킨 후 승온(통상 90℃)에서 화학식 III의 에스터로 처리하여 화학식 I'의 아마이드를 수득한다.
출발 물질은 시판되거나 화학 문헌에 공지되어 있거나, 당업계에 잘 공지되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 활성 화합물이고 응고 인자 Xa를 억제한다. 따라서, 이 화합물은 상기 인자에 의해 유도되는 혈소판 활성화, 및 혈장 혈액 응고 둘다에 영향을 준다. 따라서, 상기 화합물은 혈전의 형성을 억제하고 혈전 질환, 예컨대, 특히 동맥 및 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, PAOD, 불안정성 협심증, 심근경색, 관상 동맥 질환, 폐 색전증, 심방세동으로 인한 졸중(뇌 혈전증), 염증 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 PTCA 및 관상 또는 말초 동맥의 우회 이식 후 혈전용해 요법 및 재협착증과 관련된 급성 혈관 폐쇄의 치료, 및 장기 혈액투석 환자에서의 혈관 접근 개방의 유지에 있어서도 사용될 수 있다. 본 발명의 응고 인자 Xa 억제제는 상이한 작용 방식을 가진 항응고제, 혈소판 응집 억제제 또는 혈전용해제와 병용될 수 있다. 나아가, 상기 화합물은 종양 세포에 영향을 주고 전이를 방지한다. 따라서, 상기 화합물은 항종양제로서도 사용될 수 있다.
혈전 질환, 특히 동맥 또는 심정맥 혈전증의 예방 및/또는 치료가 바람직한 용도이다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질, 특히 혈전 질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, PAOD, 불안정한 협심증, 심근경색, 관상 동맥 질환, 폐 색전증, 심방세동으로 인한 졸중, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄, 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용되는 전술한 화합물들을 포괄한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 응고 인자 Xa와 관련된 질환, 특히 혈전 질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, PAOD, 불안정한 협심증, 심근경색, 관상 동맥 질환, 폐 색전증, 심방세동으로 인한 졸중, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄, 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 응고 인자 Xa와 관련된 질환, 특히 혈전 질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, PAOD, 불안정한 협심증, 심근경색, 관상 동맥 질환, 폐 색전증, 심방세동으로 인한 졸중, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄, 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의된 화합물의 용도를 포괄한다.
또한, 본 발명은 응고 인자 Xa와 관련된 질환, 특히 혈전 질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, PAOD, 불안정한 협심증, 심근경색, 관상 동맥 질환, 폐 색전증, 심방세동으로 인한 졸중, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄, 및/또는 종양의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기 정의된 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 제조 중간체뿐만 아니라 상기 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물에 의한 응고 인자 Xa의 억제는 후술된 발색 펩티드 기질 분석법을 이용하여 입증할 수 있다.
응고 인자 Xa의 활성은 하기 조건을 이용하여 150 ㎕의 최종 부피로 마이크로 플레이트 중에서 분광학적 측정법으로 측정하였다: 인간 응고 인자 Xa(Enzyme Research Laboratories)의 억제는 200 nM에서 발색 기질 S-2222(Chromogenix AB, 스웨덴 몰른달 소재)를 사용하여 3 nM의 효소 농도에서 시험하였다. 상기 효소와 상기 기질의 반응 속도는 시간 및 효소 농도에 비례하였다. 억제제를 DMSO 중에 용해시키고 100 μM까지 다양한 농도에서 시험하였다. 억제제를 HEPES 100 mM, NaCl 140 mM, PEG 6000 0.1% 및 트윈 80 0.02%로 구성된 HNPT 완충제(pH 7.8)를 사용하여 희석하였다. 이어서, 인간 응고 인자 Xa에 의한 S-2222의 절단을 실온에서 405 nM에서 5분 동안 측정하였다. 반응 속도는 선형 회귀 피트(fit)의 기울기로부터 7개 시점(1분)까지 자동판독기로 측정하였다. 각 억제제 농도의 초기 속도는 선형 회귀 피트에 의해 선형 상(phase)에서 4개 이상의 시점의 기울기에 의해 측정되었다(mOD/분2). 겉보기 해리 상수 Ki는 IC50 및 미리 결정된 K1n을 기초로 하여 문헌[Cheng, Y. C; Prusoff, W. H. Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of the inhibitor that causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzyme reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108]에 따라 계산하였다(Ki = IC50/(1+S/Km)). 기질에 대한 Km은 0.5 내지 15배 Km에 걸친 5종 이상의 기질 농도를 이용한 시험 조건 하에 측정하였다[Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM., The action of thrombin on peptide p- nitroanilide substrates. Substrate selectivity and examination of hydrolysis under different reaction conditions. Biochim Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3):539-57]. 문헌[Eadie CS. The inhibition of cholinesterase by physostigmine and prostigmine. J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93.]에 따를 때, S-2222에 대한 Km은 613 μM이었다.
뿐만 아니라, 저분자량 물질의 활성은 "프로트롬빈 시간"(PT) 응고 시험에서 특징규명될 수 있다. 상기 물질은 DMSO 중의 10 mM 용액으로서 제조된 후 상기 용매 중에 원하는 희석비까지 희석된다. 이어서, 0.25 ㎖의 인간 혈장(1/10 부피의 108 mM 시트르산나트륨으로 항응고화된 전혈로부터 수득됨)을 장치-특이적 샘플 용기 내에 배치하였다. 이어서, 각 경우 일련의 물질-희석물의 각 희석물 5㎕를 제공된 혈장과 혼합하였다. 이 혈장/억제제 혼합물을 37℃에서 2분 동안 항온처리하였다. 그 다음, 측정 용기 내의 혈장/억제제 혼합물 50 ㎕를 반자동 장치(ACL, Automated Coagulation Laboratory(Instrument Laboratory))에 피펫팅하였다. 응고 반응은 0.1 ㎖의 Dade® 및 Innovin®(칼슘 완충제 및 합성 인지질과 조합된 재조합 인간 조직 인자(Dade Behring, Inc., Cat. B4212-50)) 0.1 ㎖를 첨가하여 개시하였다. 피브린 가교-결합까지의 시간은 ACL로부터 광학적으로 측정하였다. PT 응고 시간이 약 2배가 되게 하는 억제제 농도는 데이터를 지수 회귀(XLfit)에 피팅시켜 확인하였다.
나아가, 본 발명의 화합물은 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)을 특징으로 할 수 있다. 이 응고 시험은 예를 들어, ACL 300 응고 시스템(Instrumentation Laboratory) 자동화 분석기 상에서 수행할 수 있다. 물질은 DMSO 중의 10 mM 용액으로서 제조된 후 상기 용매 중에 원하는 희석비까지 희석된다. 시험은 Dade® Actin® FS 활성화 PTT 시약(1.0 x 10-4 M 엘라그산 중의 정제된 대두 포스파타이드, 안정화제 및 방부제(Dade Behring, Inc., Cat. B4218-100))을 사용하여 수행하였다. 이어서, 인간 혈장(1/10 부피의 108 mM 시트르산나트륨으로 항응고화된 전혈로부터 수득됨)의 0.25 ㎖ 분취물을 6종 이상의 농도로 5 ㎕의 시험 화합물로 처리하였다. 용매 중에 1/50 부피의 억제제를 함유하는 4℃의 혈장 50 ㎕를 37℃의 물 중의 Dade® Actin® FS 활성화 PTT 시약 50 ㎕와 함께 3분 동안 항온처리한 후, 37℃의 물 중의 25 mM CaCl2.2H2O 50 ㎕를 첨가하였다. 피브린 가교-결합까지의 시간은 ACL로부터 광학적으로 측정하였다. APPT 응고 시간이 약 2배가 되게 하는 억제제 농도는 데이터를 지수 회귀(XLfit)에 피팅시켜 확인하였다.
본 발명의 활성 화합물의 Ki 값은 바람직하게는 약 0.001 내지 50 μM, 특히 약 0.001 내지 1 μM이다. PT 값은 바람직하게는 약 0.5 내지 100 μM, 특히 약 0.5 내지 10 μM이다. aPTT 값은 바람직하게는 약 0.5 내지 100 μM, 특히 약 0.5 내지 10 μM이다.
실시예 Ki[μM] 응고 인자 Xa
실시예 1E 0.005
실시예 3 0.007
실시예 5 0.016
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 장 투여, 비경구 투여 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어, 정제, 피복정, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있거나, 예를 들어, 좌제의 형태로 직장 투여될 수 있거나, 예를 들어, 주사 용액제, 주사 현탁액 또는 관주 용액의 형태로 비경구 투여될 수 있거나, 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국소 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 다른 치료 활성 물질과 조합하거나 조합하지 않은 상태로 적절한 무독성 불활성 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요한 경우 통상적인 약학적 보조제와 함께 생약 투여 제형으로 제형화함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예를 들어, 식물성 오일, 지방, 반고체 폴리올 및 액체 폴리올이다(그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 활성 성분의 성질에 따라 담체가 요구되지 않을 수 있음). 용액제 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 불활성 당이다. 주사 용액제에 적합한 담체 물질은 예를 들어, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제에 적합한 담체 물질은 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 수소첨가된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상의 안정화제, 방부제, 습윤화제, 유화제, 점도 개선제, 풍미 개선제, 삼투압을 다양하게 하기 위한 염, 완충제 물질, 가용화제, 착색제, 마스킹제 및 항산화제를 약학적 보조제로서 고려할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 제어될 질환, 환자의 연령 및 개개의 상태, 및 투여 방식에 따라 넓은 한계치 내에서 다양할 수 있지만, 각 구체적인 경우에서 개개의 요건에 맞추어질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 1000 mg, 특히 약 1 내지 300 mg의 1일 투여량이 고려될 수 있다. 질환의 심각도 및 정확한 약동학적 프로필에 따라 화합물은 1 내지 수개의 1일 투여량 유니트, 예를 들어, 1 내지 3개의 1일 투여량 유니트로 치료될 수 있다.
약학 제제는 편리하게는 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 것이다. 그러나, 하기 실시예는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다.
실시예 1
1A
Figure 112009024661248-PCT00010
실온에서 아르곤 대기 하에 에탄올(40 ㎖) 중의 N-Boc-2-아미노-아세토나이트릴(4.32 g)의 교반 용액에 물(40 ㎖), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.92 g) 및 탄산칼륨(3.82 g)을 첨가하였다. 혼합물(곧 투명 용액으로 변함)을 환류 온도까지 가열하고 2일 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에탄올을 진공 중에서 제거하였다. 갈색 잔류물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 모은 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고, 여과하고 농축하였다. 미정제 (N-하이드록시카밤이미도일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(3.74 g)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 백색 고체. MS 190.4([M+H]+).
IB
Figure 112009024661248-PCT00011
실온에서 아르곤 대기 하에 에탄올(25 ㎖) 중의 (N-하이드록시카밤이미도일메틸)-카밤산 tert-부틸 에스터(2.73 g)의 교반 용액에 NaOEt(290 mg), 다이에틸 옥살레이트(7.80 g) 및 예비 건조된 분말 분자체 4Å(5.5 g)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도까지 가열하고 5시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉 각시키고 여과하였다. 케이크를 에탄올로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3, 2 N HCl, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 1:1)로 정제하여 회백색 고체로서 3-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-[l,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 에틸 에스터(1.6 g)를 수득하였다. MS 294.3([M+H]+).
IC
Figure 112009024661248-PCT00012
다이옥산(12 ㎖) 중의 4 M HCl 용액 중의 3-(tert-부톡시카보닐아미노-메틸)-[l,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 에틸 에스터(660 mg) 용액을 아르곤 대기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 미정제 3-아미노메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 에스터 다이하이드로클로라이드(562 mg)를 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다. 연황색 고무. MS 172.3([M+H]+).
ID
Figure 112009024661248-PCT00013
아르곤 대기 하에 실온에서 DMF(10 ㎖) 중의 3-아미노메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 에스터 다이하이드로클로라이드(555 mg)의 교반 용액에 N-에틸다 이아이소프로필아민(1.82 ㎖), 5-클로로-2-티오펜카복실산(565 mg) 및 BOP(1.54 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 수층을 EtOAc 및 염수로 다시 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배: 사이클로헥산 -> 사이클로헥산/EtOAc 1:1)로 정제하여 회백색 고체로서 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸}-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 에틸 에스터(586 mg)를 수득하였다. MS 316.0([M+H]+).
IE
Figure 112009024661248-PCT00014
실온에서 아르곤 대기 하에 다이옥산(4 ㎖) 중의 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-1H-피리딘-2-온(259 mg; CAS 536747-52-1, 국제특허출원 공개 제WO 2003/045912호(C. F. Bigge et al.)에 따라 제조됨)의 교반 용액에 트라이메틸알루미늄(0.63 ㎖; 헵탄 중의 2 M 용액)을 첨가하였다(기포 발생). 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이옥산(4 ㎖) 중의 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸}-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 에틸 에스터(100 mg) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 100℃까지 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키 고, 물(0.8 ㎖)을 첨가하였다(기포 발생). 15분 동안 교반한 후, MgSO4를 첨가하고 15분 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 케이크를 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 구배 CH2Cl2 -> CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 연황색 고체로서 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸}-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드를 수득하였다. 474.1([M+H]+).
실시예 2
Figure 112009024661248-PCT00015
실시예 1E와 유사하게, 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸}-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 에틸 에스터(실시예 1D)를 5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4]피리딘-2-일아민(CAS 17899-48-8)과 반응시켜 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸}-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 (5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-아마이드를 수득하였다. 황색 고체. MS 439.3([M+H]+).
실시예 3
Figure 112009024661248-PCT00016
실시예 1E와 유사하게, 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸}-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 에틸 에스터(실시예 1D)를 1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-피라진-2-온(CAS 863015-77-4)과 반응시켜 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸}-[l,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일)-페닐]-아마이드를 수득하였다. 황색. MS 475.0([M+H]+).
실시예 4
Figure 112009024661248-PCT00017
실시예 1E와 유사하게, 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸}-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 에틸 에스터(실시예 1D)를 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모르폴린-3-온(CAS 742073-22-9)과 반응시켜 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸}-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 [2-플루오로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아마이드를 수득하였다. 연황색 고체. MS 480.0([M+H]+).
실시예 5
Figure 112009024661248-PCT00018
실시예 1E와 유사하게, 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸}-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 에틸 에스터(실시예 1D)를 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-모르폴린-3-온(CAS 438056-69-0)과 반응시켜 3-{[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸}-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 [4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아마이드를 수득하였다. 연황색 고체. MS 462.0([M+H]+).
실시예 A
하기 성분들을 함유하는 필름 피복정을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112009024661248-PCT00019
활성 성분을 체질하고 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화한다. 과립물을 소듐 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압착하여 120 또는 350 mg의 핵을 수득하였다. 상기 핵을 상기 필름 코트의 수용액/현탁액으로 피복하였다.
실시예 B
하기 성분들을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 캡슐 당 함량
화학식 I의 화합물 25.0 mg
락토스 150.0 mg
옥수수 전분 20.0 mg
탈크 5.0 mg
성분들을 체질하고 혼합한 후 크기 2의 캡슐 내로 충전시켰다.
실시예 C
주사 용액제는 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0 mg
폴리에틸렌 글리콜 400 150.0 mg
아세트산 pH 5.0으로 조절하기에 충분한 양
주사 용액수 1.0 ㎖로 조절하기 위한 양
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400과 주사용수(부)의 혼합물 중에 용해시켰다. pH를 아세트산으로 5.0으로 조절하였다. 잔류량의 물을 첨가하여 부피를 1.0 ㎖로 조절하였다. 용액을 여과하고 적절한 오버레이지를 사용하여 바이알 내로 충전시키고 멸균하였다.
실시예 D
하기 성분들을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
캡슐 함량
화학식 I의 화합물 5.0 mg
황색 왁스 8.0 mg
수소첨가된 대두 오일 8.0 mg
부분적으로 수소첨가된 식물 오일 34.0 mg
대두 오일 110.0 mg
캡슐 함량의 중량 165.0 mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0 mg
글리세롤 85% 32.0 mg
카리온 83 8.0 mg(건조 물질)
이산화티탄 0.4 mg
산화철(황색) 1.1 mg
활성 성분을 나머지 다른 성분들의 가온 용융물 중에 용해시키고 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐 내로 충전시켰다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분들을 함유하는 샤세를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
화학식 I의 화합물 50.0 mg
락토스, 미세 분말 1015.0 mg
미세결정질 셀룰로스(AVICEL PH 102) 1400.0 mg
소듐 카복시메틸 셀룰로스 14.0 mg
폴리비닐피롤리돈 K 30 10.0 mg
마그네슘 스테아레이트 10.0 mg
풍미 첨가제 1.0 mg
활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고 물 중의 폴리비닐피롤리돈 혼합물을 사용하여 과립화하였다. 과립물을 마그네슘 스테아레이트 및 풍미제와 혼합하고 샤세 내로 충전시켰다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112009024661248-PCT00020
    상기 식에서,
    A는 1개의 산소 원자 및 1 또는 2개의 질소 원자 및 나머지 고리 원자로서 탄소 원자를 함유하는, 5개 고리 원자로 구성된 일환 방향족 고리인 헤테로아릴 고리이고;
    R1은 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    R2는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    X는 결합, 아릴렌, 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌이고, 상기 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로사이클릴렌은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 사이아노, 니트로, 아미노, -N(R')-CO-(1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬)(이때, R'는 수소, C1-6 알킬 또는 플루오로 C1-6 알킬임), -N(R')-CO-O-(1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬)(이때, R'는 수소, C1-6 알킬 또는 플루오로 C1-6 알킬임), -N(R')-CO-N(R")(R'")(이때, R', R" 및 R'"는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 플루오로 C1-6 알킬임), -C(O)-N(R')(R")(이때, R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이거나, R'와 R"는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성함), -NR'R"(이때, R' 및 R"는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬 또는 플루오로 C1 -6 알킬이거나, R'와 R"는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성함),
    Figure 112009024661248-PCT00021
    (이때, R' 및 R"는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 플루오로 C1-6 알킬이거나, R'와 R"는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성함),
    Figure 112009024661248-PCT00022
    (이때, R' 및 R"는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 플루오로 C1-6 알킬이거나, R'와 R"는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성함),
    Figure 112009024661248-PCT00023
    (이때, R'는 플루오로 C1-6 알킬임), 및
    Figure 112009024661248-PCT00024
    (이때, R'는 플루오로 C1-6 알킬임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 헤테로아릴렌 또는 헤테로사이클릴렌의 1 또는 2개의 탄소 원자는 카보닐 기로 치환되거나 비치환되고;
    Y는 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬, 1개 이 상의 불소 원자로 치환되거나 비치환된 C1 -6 알콕시, 할로겐, 사이아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노(이때, C1-6 알킬은 1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환됨), 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노-C1-6 알킬(이때, C1-6 알킬은 1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환됨), -SO2-C1-6 알킬(이때, C1-6 알킬은 1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환됨), -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-6 알킬(이때, C1-6 알킬은 1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환됨) 및 -SO2-N(C1-6 알)2(이때, C1-6 알킬은 1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소 원자는 카보닐 기로 치환되거나 비치환되며;
    Z는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환된 C1-6 알콕시, 할로겐, 사이아노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노(이때, C1-6 알킬은 1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환됨) 및 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노-C1 -6 알킬(이때, C1 -6 알킬은 1개 이상의 불소 원자로 치환되거나 비치환됨)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 상기 헤테로아릴의 1 또는 2개의 탄소 원자는 카보닐 기로 치환되 거나 비치환되며;
    m은 1 또는 2이고;
    이때, 달리 명시하지 않은 한, 용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸을 의미하고, 용어 "헤테로사이클릴"은 N, O 및 S(O)n(이때, n은 0 내지 2의 정수임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 및 나머지 고리 원자로서 탄소 원자를 함유하는, 3 내지 8개의 고리 원자로 구성된 비-방향족 일환 또는 이환 라디칼을 의미하고, 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자 및 나머지 고리 원자로서 탄소 원자를 함유하는 1개 이상의 방향족 고리를 갖는, 5 내지 12개의 고리 원자로 구성된 일환 또는 이환 라디칼을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 결합 또는 페닐렌이고, 상기 페닐렌이 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고, Y가 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴이 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되고 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1 또는 2개의 탄소 원자가 카보닐 기로 치환되거나 비치환된, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 할로겐 및 C1 -6 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되거나 비치환된 1,4-페닐렌인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 2-플루오로-1,4-페닐렌인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴이 N 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자 및 나머지 고리 원자로서 탄소 원자를 함유하는, 6개의 고리 원자로 구성된 일환 라디칼이고, 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴의 1개의 탄소 원자가 카보닐 기로 치환된, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 피리딜, 피라지닐 또는 모르폴리닐이고, 상기 피리딜, 피라지닐 및 모르폴리닐의 1개의 탄소 원자가 카보닐 기로 치환된, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 2-옥소-1-피리딜, 2-옥소-1-피라지닐 또는 3-옥소-4-모르폴리닐인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 5-클로로-2-티에닐인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가
    Figure 112009024661248-PCT00025
    또는
    Figure 112009024661248-PCT00026
    인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가
    Figure 112009024661248-PCT00027
    인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
    3-{[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸}-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카르복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-페닐]-아마이드,
    3-{[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸}-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카르복실산 [2-플루오로-4-(2-옥소-2H-피라진-1-일-페닐]-아마이드,
    3-{[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸}-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 [2-플루오로-4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아마이드, 및
    3-{[(5-클로로-티오펜-2-카보닐)-아미노]-메틸}-[1,2,4]옥사다이아졸-5-카복실산 [4-(3-옥소-모르폴린-4-일)-페닐]-아마이드.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  17. 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 커플링시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 IA의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112009024661248-PCT00028
    Figure 112009024661248-PCT00029
    Figure 112009024661248-PCT00030
    상기 식에서,
    A, R1, X, Y, Z 및 m은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  20. 응고 인자 Xa와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 제19항에 있어서,
    질환이 혈전 질환, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 심정맥 혈전증, 말초 동맥 폐쇄 질환, 불안정한 협심증, 심근경색, 관상 동맥 질환, 폐 색전증, 심방세동으로 인한 졸중, 염증, 동맥경화증, 혈전용해 요법 또는 재협착과 관련된 급성 혈관 폐쇄, 및/또는 종양인, 용도.
  22. 전술된 본 발명, 특히 신규 화합물, 중간체, 약제, 용도 및 제조 방법과 관련하여 기술된 본 발명.
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