CN1332737A - 凝血酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作抗凝剂的式(Ⅰ)的凝血酶抑制剂,其中A,B,C,D,E,F和n的含义如说明书中所述。具体说,本发明涉及具有高抗血栓形成活性和高口服生物可利用率的肽衍生物。

Description

凝血酶抑制剂
技术领域
本发明涉及一种可用作抗凝剂的凝血酶抑制剂。具体说，本发明涉及具有高抗血栓形成活性和高口服生物可利用率的肽衍生物。
背景技术
血栓形成的特征是过度的血液凝固。这种症状在心血管和相关疾病中起主要作用，并且血栓形成现象是造成高比例心血管疾病死亡和发病的主要原因。血栓形成可以引起很多疾病，这些疾病的特征是血管的某一位置中形成凝块。
凝血酶是一种类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶，其在血液凝固级联中通过将纤维蛋白原催化转化成不溶解的纤维蛋白而起关键作用。这种酶还可以活化凝血因子V和凝血因子VIII使其自身产生，并且还可有效活化血小板。因此，凝血酶长期以来被认为是血栓形成和止血的中枢调节剂，并且抑制凝血酶成为治疗心血管疾病的主要治疗性目标，所说的心血管疾病诸如心肌梗死，不稳定心绞痛，深层静脉血栓和肺栓塞。
间接凝血酶抑制剂，诸如肝素和丙酮苄羟香豆素(香豆素)，已被用作抗血栓形成的治疗剂，然而，它们具有很多局限性。肝素据证实其生物可利用率低，并且会带来诸如出血问题的副作用，另外不能抑制与凝块结合的凝血酶。丙酮苄羟香豆素是一种口服抗凝剂，但其治疗性范围窄，并且还需要患者监控。一种天然蛋白质抑制剂，水蛭素，与出血并发症有关。
大部分低分子量凝血酶抑制剂概括来说是以肽或肽结构域模板为基础的，通过对靶酶直接作用的机理来操作。稍早的实例是三肽醛类，诸如D-Phe-Pro-Arg-H和Me-D-Phe-Pro-Arg-H，据报道它们是有效的凝血酶抑制剂(Bajusz等J.Med.Chem.1990，33，1729)。
近来，在US 4,346,078和WO93/11152中描述了D-Phe-Pro-胍丁胺及其衍生物作为凝血酶抑制剂(胍丁胺＝1-氨基-4-胍基丁烷)。这些化合物与早先的三肽型化合物不同之处是胍丁胺化合物缺乏含Arg侧链相似化合物中的羰基部分。
更近来，公开了一种确定的三肽型凝血酶抑制剂，其中在P1位掺入了4-脒基苄胺以代替胍丁胺(WO94/29336)。据报道这种脒基的化合物具有良好的抗血栓形成活性(WO95/23609)。然而，这类化合物的口服生物可利用率通常来说较差或较低。
WO93/11152，US5510369，WO97/15190中公开了一种确定的凝血酶抑制剂，在P3位上带有独特的氨基酸D-二苯基丙氨酸。据报道这些化合物与相应的D-苯基丙氨酸类似物相比，具有较高的抗凝血酶能力(J.Med.Chem.1992，35，3365；J.Med.Chem.1997，40，830)。除此之外，这类化合物中的一些具有良好的口服生物可利用率(J.Med.Chem.1997，40，3687；J.Med.Chem.1997，40，3726)。
在某些凝血酶抑制剂和凝血因子Xa抑制剂中，据显示脒基噻吩基团是较好的对-苯甲脒替代物(WO95/23609，WO98/24784，Bioorg.Med.Chem.Lett，1998，8，1683)。此外，2，5-噻吩和其它5-元杂环部分在其它药物靶向酶诸如胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶的抑制剂中，可有效充当对-亚苯基电子等排物(j.Med.Chem.1991，34，1594；癌症研究1994，54，1021；WO97/41115)。
因此，本领域中需要一种凝血酶抑制剂，其与上述的抑制剂相比具有改进的口服生物可利用率和稳定性，我们发现本发明的化合物(如下定义)是凝血酶的体外和体内有效抑制剂。具体说，本发明的确定的化合物在口服施用之后具有高生物可利用率。
发明公开
本发明涉及属于下式I范围的化合物，其可调制和/或抑制丝氨酸蛋白酶凝血酶，以及涉及其可接受的前体药物、药用活性代谢物和可药用的盐(这种化合物、前体药物、代谢物和盐通称为“药剂”)。本发明还涉及含有这些药剂的药物组合物以及它们在治疗凝血酶性疾病以及其它与血液凝固和相关凝固因子有关疾病中的治疗性用途，所说的凝血酶性疾病诸如心肌梗死，不稳定心绞痛，深层静脉血栓和肺栓塞。
在一个总的方面，本发明涉及下式I的凝血酶抑制剂：
Figure A9981518100161
及其可药用的盐，其中：
n是1、2或3，
A是氢、烷基、C3-7环烷基、芳基、-SO2R1、-SO3R1、-COR1、-CO2R2、PO(OR1)2、-(CH2)mCO2R1、-(CH2)mSO2R1、-(CH2)mSO3R1或-(CH2)mPO(OR1)2，
其中：
R1是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、-(CH2)m芳基或-NR3R4，并且
R2是C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、-(CH2)m芳基或链烯基，
m是1、2或3，
其中：
芳基是未取代或取代的苯基或5-6元芳族杂环，
R3和R4独立地是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基，并且
B是氢或C1-6烷基、，且
C和D独立地是氢、未取代或取代的有一个或两个取代基的苯基，所说的取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、亚甲基二氧基、卤素、羟基或-NR3R4；C3-7环烷基或5-6元杂环体系，其可以是饱和或不饱和的、并且由碳原子和1-3个杂原子组成，所说的杂原子选自N、O和S，以及
E是
Figure A9981518100171
或
其中
X是S、O或NR5，
Y和Z独立地是N或CR6，
其中
R5是氢或C1-4烷基，并且
R6是氢、卤素、CF3或C1-4烷基，并且
F是-C(NH)N(R7)2、-C(NH2)NN(R7)2、-C(NH2)NOH或-CH2NH(R7)2
其中R7相同或不同，R7是氢、C1-4全氟烷基或C1-4烷基。
本发明还涉及药物组合物，其各自含有：有效量的选自式I化合物、其可药用的盐、药用活性代谢物和药学可接受的前体药物的药剂以及用于这种药剂的可药用载体或媒介物。本发明还提供心血管疾病诸如心肌梗死，不稳定心绞痛，深层静脉血栓和肺栓塞以及其它与凝血酶过量有关的疾病的治疗方法。
本发明式I的化合物可用于介导类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶的活性。更具体说，本发明化合物可用作抗凝剂和用于调制和/或抑制类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶活性的药剂，由此治疗血栓形成和其它心血管疾病，诸如心肌梗死，不稳定心绞痛，深层静脉血栓和肺栓塞。
除非另有说明，本发明中公开的术语和缩写具有它们标准的含义。
本发明中，使用以下定义：
按照本技术领域的惯例，这里在结构式中使用
Figure A9981518100181
，用于描绘基团部分或取代基与核心或主链结构连接点处的键。
其中化学结构中包括手性碳，除非描绘了特别的取向，同时还包含立体异构的形式。
“烷基”是指饱和和/或不饱和碳原子和氢原子的直链或支链一价残基，诸如甲基(Me)，乙基(Et)，丙基，异丙基，丁基(Bu)，异丁基，叔丁基(t-Bu)，乙烯基，戊烯基，丁烯基，丙烯基，乙炔基，丁炔基，丙炔基，戊炔基，己炔基等等，其可以是未取代的(即，只含碳和氢)或被一个或多个适宜的如下定义的取代基(如，一个或多个卤素，诸如F，Cl，Br或I，优选F和Cl)所取代。
“低级烷基”是指碳链上具有1-8碳原子的烷基。
“环烷基”是指非芳族的含有3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13或14个碳环原子的一价单环，双环或三环残基，每种都可以是饱和或不饱和的，并且可以是未取代的或取代有一个或多个适宜的如下定义的取代基，并且可以与一个或多个杂环烷基，芳基或杂芳基稠合，所说的杂环烷基，芳基或杂芳基本身可以是未取代或取代有一个或多个取代基。
“杂环烷基”是指非芳族的一价单环，双环或三环残基，其是饱和或不饱和的，含有3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17或18个环原子，其包括1，2，3，4或5个杂原子，选自氮，氧和硫，其中该残基是未取代的或取代有一个或多个适宜的如下定义的取代基，并且可以与一个或多个环烷基，芳基或杂芳基稠合，所说的杂环烷基，芳基或杂芳基本身可以是未取代或取代有一个或多个适宜的取代基。
“芳基”是指含有6，10，14或18个碳环原子的芳族一价单环，双环或三环残基，其可以是未取代的或取代有一个或多个适宜的如下定义的取代基，并且可以与一个或多个环烷基，杂环烷基或杂芳基稠合，所说的杂环烷基，芳基或杂芳基本身可以是未取代的或取代有一个或多个适宜的取代基。因此，术语“芳基”包括苄基(Bzl)或含有4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17或18个环原子的三环残基，包括1，2，3，4或5个杂原子，选白氮，氧和硫，其可以是未取代的或取代有一个或多个适宜的如下定义的取代基，并且可以与一个或多个环烷基，杂环烷基或芳基稠合，所说的环烷基，杂环烷基或芳基本身可以是未取代或取代有一个或多个适宜的取代基。
“杂环”是指杂芳基或杂环烷基(其中每种如上定义，可选择性地被取代)。
“酰基”是指-C(O)-R残基，其中R是如下定义的取代基。
“硫代酰基”是指-C(S)-R残基，其中R是如下定义的取代基。
“磺酰基”是指-SO2R残基，其中R是如下定义的取代基。
“羟基”是指残基-OH。
“氨基”是指残基-NH2。
“烷基氨基”是指残基-NHRa，其中Ra是烷基。
“二烷基氨基”是指残基-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是烷基。
“烷氧基”是指残基-ORa，其中Ra是烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基等等。
“烷氧基羰基”是指残基-C(O)ORa，其中Ra是烷基。
“烷基磺酰基”是指残基-SO2Ra，其中Ra是烷基。
“烷基氨基羰基”是指残基-C(O)NHRa，其中Ra是烷基。
“二烷基氨基羰基”是指残基-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是烷基。
“巯基”是指残基-SH。
“烷硫基”是指残基-SRa，其中Ra是烷基。
“羧基”是指残基-C(O)OH。
“氨基甲酰基”是指残基-C(O)NH2。
“芳氧基”是指残基-ORc，其中Rc是芳基。
“杂芳基氧基”是指残基-ORd，其中Rd是杂芳基。
“芳硫基”是指残基-SRc，其中Rc是芳基。
“杂芳硫基”是指残基-SRd，其中Rd是杂芳基。
“离去基团”(Lv)是指通过取代反应被置换的任何适宜的基团。本领域技术人员知道强酸的任何共轭碱可以起离去基团的作用。适宜的离去基团的举例说明性实例包括，但不限制于，-F，-Cl，-Br，烷基氯，烷基溴，烷基碘，烷基磺酸根，烷基苯磺酸根，烷基对甲苯磺酸根，烷基甲磺酸根，三氟甲磺酸根和含有酸式硫酸根、甲基硫酸根或磺酸根离子的任何基团。
典型的保护基，试剂和溶剂是本领域公知的。本领域技术人员知道可能的保护基，试剂和溶剂；这些都在本发明的范围之内。
术语“适宜的有机部分”是指可被本领域技术人员公知的，诸如通过常规的测试的不会不利地影响本发明化合物抑制剂活性的任何有机部分。适宜的有机部分的举例说明性实例包括，但不限制于，羟基，烷基，氧代基团，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，酰基，磺酰基，巯基，烷硫基，烷氧基，羧基，氨基，烷氨基，二烷基氨基，氨基甲酰基，芳硫基，杂芳硫基等等。
术语“取代基”或“适宜的取代基”是指可被本领域技术人员公知的，诸如通过常规的测试的任何适宜的取代基。适宜的取代基的举例说明性实例包括羟基，卤素，氧代基团，烷基，酰基，磺酰基，巯基，烷硫基，烷基氧基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，羧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基甲酰基，芳基氧基，杂芳基氧基，芳硫基，杂芳硫基等等。
术语“选择性地取代”特意指特定的基团未被取代或取代有一个或多个适宜的取代基，除非清楚地指定了可选择的取代基，则该术语表示基团未被取代或被特定的取代基取代。如上定义，各种基团是未取代或取代的(即，它们是选择性地取代的)，除非以别的方式说明(如，指明具体的基团是未取代的)。
术语“含有”和“包括”是指以开放式、非限定性的含义使用。
“药学可接受的前体药物”是指在生理的环境下或通过溶剂分解可以转变成具体化合物或这种化合物的可药用盐的化合物。
“药用活性代谢物”是指具体化合物或其盐在体内通过代谢产生的药理学活性产物。化合物的代谢物可以通过本领域已知的常规技术及其活性测定来识别，使用诸如本发明所述的测试。
“可药用的盐”是指仍保持具体化合物游离酸和碱的生物学有效性并且不是生物学或其它不期望的盐。本发明的化合物具有足够的酸性，足够的碱性或具有两者的官能基团，并由此与任何各种无机或有机碱以及无机和有机酸反应形成药学可接受的盐。示例性可药用的盐包括，通过将本发明化合物与无机或有机酸或无机碱反应形成的盐，本发明的盐例如是硫酸盐，焦硫酸盐，酸式硫酸盐，亚硫酸盐，酸式亚硫酸盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，丁二酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，延胡索酸盐，顺丁烯二酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯基乙酸盐，苯基丙酸盐，苯基丁酸盐，枸橼酸盐，乳酸盐，羟基丁酸盐，乙醇酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐和杏仁酸盐。
本申请中出现的一些缩写如下：
Boc：叔丁氧羰基
Pro：脯氨酸
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐
HOBT：1-羟基苯甲腈水合物
TFA：三氟乙酸
AcOH：乙酸
DMF：二甲基甲酰胺
EtOAc：乙酸乙酯
HCl：盐酸
rt：室温
TEA：三乙胺
FAB MS：快速原子轰击质谱
如果本发明的化合物是碱，则所需的可药用盐可以通过本领域可利用的任何适宜的方法来制备，例如将游离碱性用无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等等来处理，或者用有机酸如乙酸，马来酸，琥珀酸，杏仁酸，富马酸，丙二酸，甲基丁二酸，草酸，乙醇酸，水杨酸，吡喃糖苷酸诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羟基酸诸如柠檬酸或酒石酸，氨基酸诸如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸诸如苯甲酸或肉桂酸，磺酸诸如对甲苯磺酸或乙烷磺酸等等来处理。
如果本发明的化合物是酸，则所需的可药用的盐可以任何适宜的方法来制备，例如，将游离酸用无机或有机碱如胺(伯，仲或叔)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等等来处理。适宜的盐的举例说明性实例包括得自氨基酸诸如甘氨酸和精氨酸，氨水，伯，仲和叔胺以及环状胺诸如哌啶，吗啉和哌嗪的有机盐以及得自钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂的无机盐。
当药剂是固体时，本领域技术人员理解本发明的化合物和盐可以不同的晶体或多晶型的形式存在，所有均属于本发明和特定式的范围。
本发明的优选化合物包括，但不限制于：
1.N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
2.N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氨基甲基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
3.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
4.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氨基腙基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
5.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氨基甲基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
6.N-苄基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
7.N-叔丁氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
8.N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
9.N-氨基磺酰基-D-3，4-二氯苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
10.N-甲氧羰基-D-二环己基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
11.N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
12.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
13.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-氨基甲基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
14.N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
15.N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-噻吩基)甲基]酰胺，
16.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-噻吩基)甲基]酰胺，
17.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氨基腙基-3-噻吩基)甲基]酰胺，
18.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氨基甲基-3-噻吩基)甲基]酰胺，
19-N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-噻吩基)甲基]酰胺，
20.N-环己基氨磺酰-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
21.N-烯丙氧基羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
22.N-苄基磺酰基-D-环己基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
23.N-环己基氨磺酰-D-环己基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
24.N-甲基氨磺酰-D-环己基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
25.N-甲基磺酰基-D-环己基甘氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-噻吩基)甲基]酰胺，
26.N-(叔丁氧羰基)甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
27.N-(叔丁氧羰基)甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-羟基脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
28.N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
29.N-甲基-N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
30.N-羟基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
31.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-氮杂环丁烷-2-羧基1-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
32.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-5-甲基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
33.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-呋喃基)甲基]酰胺，
34.N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-呋喃基)甲基]酰胺，
35.N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-呋喃基)甲基]酰胺，
36.N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噻唑基)甲基]酰胺，
37.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-1-甲基-2-吡咯基)甲基]酰胺，
38.N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-噻吩基)甲基]酰胺，
39.N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噻唑基)甲基]酰胺，
40.N-[2-(甲氧羰基)乙基]-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺
41.N-(2-羧基乙基)-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
42.N-Boc-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氨基腙基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
43.D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氨基腙基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
44.N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-氮杂环丁烷-2-羧基-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
45.N-(2-羧基乙基)-D-二苯基丙氨酰-L-氮杂环丁烷-2-羧基-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
46.N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-羟基脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
47.N-(甲氧羰基)甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-羟基脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
48.D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
49.N-(3-羧基丙基)-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
50.N-(MeO)2P(O)-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
51.N-(Me)2P(O)-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
52.N-(HO)2P(O)-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
53.N-甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
54.N-苯基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
55.N-[(N，N-二乙基甲酰氨基)甲基]-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
56.N-[(N，N-二乙基甲酰氨基)乙基]-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
57.N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻唑基)甲基]酰胺，
58.N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(2-脒基-4-噻唑基)甲基]酰胺，
59.N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噻唑基)甲基]酰胺，
60.N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(2-脒基-5-噻唑基)甲基]酰胺，
61.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻唑基)甲基]酰胺，
62.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(2-脒基-4-噻唑基)甲基]酰胺，
63.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噻唑基)甲基]酰胺，
64.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(2-脒基-5-噻唑基)甲基]酰胺，
65.N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻唑基)甲基]酰胺，
66.N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(2-脒基-4-噻唑基)甲基]酰胺，
67.N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噻唑基)甲基]酰胺，
68.N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(2-脒基-5-噻唑基)甲基]酰胺，
69.N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻唑基)甲基]酰胺，
70.N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(2-脒基-4-噻唑基)甲基]酰胺，
71.N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(2-脒基-5-噻唑基)甲基]酰胺，
72.N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噁唑基)甲基]酰胺，
73.N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(2-脒基-4-噁唑基)甲基]酰胺，
74.N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噁唑基)甲基]酰胺，
75.N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(2-脒基-5-噁唑基)甲基]酰胺，
76.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噁唑基)甲基]酰胺，
77.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(2-脒基-4-噁唑基)甲基]酰胺，
78.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噁唑基)甲基]酰胺，
79.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(2-脒基-5-噁唑基)甲基]酰胺，
80.N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噁唑基)甲基]酰胺，
81.N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(2-脒基-4-噁唑基)甲基]酰胺，
82.N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噁唑基)甲基]酰胺，
83.N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(2-脒基-5-噁唑基)甲基]酰胺，
84.N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噁唑基)甲基]酰胺，
85.N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(2-脒基-4-噁唑基)甲基]酰胺，
86.N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噁唑基)甲基]酰胺，
87.N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(2-脒基-5-噁唑基)甲基]酰胺，
88.N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(2-脒基-4-异噁唑基)甲基]酰胺，
89.N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-异噁唑基)甲基]酰胺，
90.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(2-脒基-4-异噁唑基)甲基]酰胺，
91.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-异噁唑基)甲基]酰胺，
92.N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(2-脒基-4-异噁唑基)甲基]酰胺，
93.N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-异噁唑基)甲基]酰胺，
94.N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-异噁唑基)甲基]酰胺，
95.N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(2-脒基-4-异噁唑基)甲基]酰胺，
96.N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-吡唑基)甲基]酰胺，
97.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-吡唑基)甲基]酰胺，
98.N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2吡唑基)甲基]酰胺，
99.N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-吡唑基)甲基]酰胺，
100.N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-吡咯基)甲基]酰胺，
101.N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-吡咯基)甲基]酰胺，
102.N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-吡咯基)甲基]酰胺，
103.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-吡咯基)甲基]酰胺，
104.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-吡咯基)甲基]酰胺，
105.N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-吡咯基)甲基]酰胺，
106.N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-吡咯基)甲基]酰胺，
107.N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-吡咯基)甲基]酰胺，
108.N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-吡咯基)甲基]酰胺，
109.N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-吡咯基)甲基]酰胺，
110.N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-吡咯基)甲基]酰胺，
111.N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-吡咯基)甲基]酰胺，
112.N-氨基磺酰基-D-二环己基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
113.N-甲基磺酰基-D-二环己基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
114.N-羧基甲基-D-二环己基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
115.N-氨基磺酰基-D-二(对-甲氧基苯基)丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
116.N-甲基磺酰基-D-二(对-甲氧基苯基)丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
117.N-甲氧羰基-D-二(对-甲氧基苯基)丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
118.N-羧基甲基-D-二(对-甲氧基苯基)丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
119.N-氨基磺酰基-D-二(对-氨基苯基)丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
120.N-甲基磺酰基-D-二(对-氨基苯基)丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
121.N-甲氧羰基-D-二(对-氨基苯基)丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
122.N-羧基甲基-D-二(对-氨基苯基)丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
123.N-氨基磺酰基-D-二(对-氯苯基)丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
124.N-甲基磺酰基-D-二(对-氯苯基)丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
125.N-甲氧羰基-D-二(对-氯苯基)丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
126.N-羧基甲基-D-二(对-氯苯基)丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺。
本发明的化合物可以按照以下大致的过程来制备：
如实施例1和实施例8举例所示(方案1)，将保护的氨基酸如N-Boc-D-二苯基丙氨酸使用偶联剂如EDC和HOBT偶联至脯氨酸甲酯上。将所得的二肽用诸如盐酸气体或三氟乙酸的强酸处理，以除去叔丁氧羰基(Boc)保护基。将所得的游离胺与磺酰化试剂如氨磺酰氯和碱如三乙胺反应。使用氯甲酸盐制备含氨基甲酸酯的化合物。然后，将该产物用诸如氢氧化锂的碱水解，并且将所得的酸偶联到所需的胺上，如5-(氨基甲基)噻吩-2-甲腈。通过三步将偶联产物转化成脒，所说的三步顺序包括用硫化氢，甲基碘和乙酸铵顺序进行处理。最后一步通过用肼代替乙酸铵进行处理获得用氨基腙化合物。通过在强酸如盐酸的存在下催化氢化还使腈中间体转化成甲基胺。方案1
另一种供选择的路径如方案2所示，是在将氨基功能化之前将Boc保护的二肽水解，然后所得的酸与所需的胺偶联。除去偶联产物的保护基然后将游离胺磺酰化。方案2
可以将N-Boc-D-二苯基丙氨酸直接偶联到胺-偶联的脯氨酸上，如实施例32举例所示(方案3)。然后将产物脱保护，随后磺酰化。方案3
Figure A9981518100341
实施例28和实施例29(方案4)举例说明了合成本发明化合物的另一种方法，特别是N-羧基烷基取代的化合物。将游离的含氨基化合物与烷基化剂如叔丁基溴乙酸盐和碱如二异丙基乙基胺(DIPEA)反应。将所得的化合物用盐酸羟胺在碱如碳酸钠的存在下处理，并且将所得的偕胺肟在乙酸酐的存在下催化氢化，产生脒。用诸如三氟乙酸和盐酸的酸除去叔丁基，获得产品。方案4
Figure A9981518100351
用于形成本发明化合物的酰胺偶联一般来说通过碳化二亚胺方法来进行，使用诸如二环己基碳化二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)的试剂。其它形成酰胺或肽连接的方法包括，但不限于，经酸氯化物，叠氮化物，混合酸酐或活化酯的合成路径。添加并且除去一个或多个保护基是典型的实践方法。保护和脱保护的适宜方法可参见“有机合成中的保护基团”，第3版，T.W.Green和Peter G.M.Wuts(1999)，出版商：John Wiley & Sons，Inc.。
酰胺偶联反应在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿等普通溶剂或这些溶剂的混合物中进行。
经凝血酶来有效调节，调制或抑制纤维蛋白原转变成纤维蛋白并因此抑制血栓形成和凝固的化合物是所期望的并且是本发明的优选实施方案。本发明还涉及通过施用本发明的药剂来调制类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶活性的方法，例如在哺乳动物组织中。
本发明化合物作为类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶活性(如凝血酶活性)调制剂的活性可以通过本领域技术人员可利用的任何方法来测定，包括体内和/或体外试验。这些特性可以通过例如使用一个或多个下述实施例所举的生物学测试过程来评价。
可以将本发明的活性药剂配制成如下所述的药物组合物。本发明的药物组合物含有有效调制、调节或抑制量的式I化合物和惰性的药学可接受的载体或稀释剂。在一个药物组合物的实施方案中，提供有效量的本发明药剂以便提供治疗性效果，包括调制类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶。“有效量”是指类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶如凝血酶的效果在最低量下调节的含量。将这些组合物制备成适合给药方式的单位剂量形式，如肠胃外给药或口服给药。
本发明的组合物可以按照通常已知的制备药物组合物的方式来制造，例如使用常规技术，诸如混合，溶解，粒化，制糖衣丸，磨细，乳化，包胶，包埋或冻干。药物组合物可以按照常规方式使用一种或多种生理学可接受的载体来配制，所说的载体可以选自赋形剂和有助于将活性化合物加工成药物用制剂的辅剂。
药物组合物还可以含有适宜的固体或凝胶相载体或赋形剂。这些载体或赋形剂的实例包括碳酸钙，磷酸钙，糖类，淀粉类，纤维素衍生物，明胶和诸如聚乙二醇的聚合物。因此，如果使用固体载体的话，则可以将制剂压片，以粉末或小丸的形式放入硬质明胶胶囊或者制成锭剂或糖锭的形式。固体载体的量可以改变，但通常来说为约25mg-约1g。如果使用液体载体，则制剂可以是糖浆，乳剂，软明胶胶囊，无菌注射溶液或者放入安瓿或小瓶中的悬浮液或非水液体悬浮液的形式。
为获得稳定的水溶性剂量形式，将本发明药剂的可药用的盐溶解于有机或无机酸的水溶液中，诸如0.3M琥珀酸或柠檬酸的溶液。如果可溶性盐的形式不可获得，则可以将药剂溶解于适宜的共溶剂或共溶剂的组合中。适宜的共溶剂的实例包括，但不限制于，乙醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚山梨醇酯80，丙三醇等等，浓度为总体积的0-60％。在一个示例性的实施方案中，将式I的化合物溶解于DMSO并且用水稀释。组合物可以是活性成分的盐形式存在在适宜含水赋形剂中的溶液的形式，所说的含水赋形剂例如水或等渗盐水或葡萄糖溶液。
用于疏水化合物的药用载体是共溶剂体系，其中含有苯甲醇，非极性表面活性剂，水-可溶混性有机聚合物和含水相。共溶剂体系可以是VPD共溶剂体系。VPD是3％w/v苯甲醇，8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80和65％w/v聚乙二醇300的溶液，其接近纯乙醇的体积。VPD共溶剂体系(VPD：5W)含有用5％葡萄糖水溶液1∶1稀释的VPD。该共溶剂体系可溶解疏水化合物，而且当施用该体系后还自身产生低毒性。当然，可以改变共溶剂体系的比例而不破坏其溶解能力和毒性特征。此外，可以改变共溶剂组分的特性，例如可以使用其它低毒性非极性表面活性剂代替聚山梨醇酯80；可以改变聚乙二醇的级分大小；可以使用其它生物相容性聚合物代替聚乙二醇，如使用聚乙烯基吡咯烷酮；以及使用其它糖类或多糖代替葡萄糖。
或者，可以使用用于疏水药物化合物的其它给药体系。微脂粒和乳液是用于疏水药物的给药赋形剂或载体的已知实例。还可以使用某些有机溶剂，诸如二甲基亚砜，但代价是具有较大毒性。此外，可以使用缓释体系来给药化合物，诸如含有治疗剂的固体疏水聚合物的半透性基质。各种缓释材料是已得到确认和为本领域技术人员已知的。缓释胶囊取决于其化学性质可以持续几周至100天以上释放化合物。取决于治疗剂的化学性质和生物稳定性，可以使用使蛋白质稳定的附加策略。
可以理解，本发明组合物中所用的药剂的真实剂量要根据针对的具体综合征，所配制的组合物，施用方式和治疗的具体位置，宿主和疾病来改变。本领域技术人员可以通过使用剂量测定试验根据药剂的实验数据来确定确诊疾病的最佳剂量。对于口服施用来说，通常使用的一个示例性每日剂量为约0.001-约1000mg/kg体重，更优选约0.001-约50mg/kg体重，并且首选1-20mg/kg，以适宜的间隔进行重复治疗过程。前体药物的施用一般来说以重量含量用药，所说的重量含量化学等价于全活性形式的重量含量。静脉灌输时，首选的剂量在恒定速率灌输期间为约0.01-约10mg/kg/分钟。将凝血酶抑制剂按每天两次、三次或四次进行分次用药是有利的。此外，它们可以通过局部使用适宜鼻内用赋形剂以鼻内形式施用，或者使用本领域技术人员公知的经皮补片经皮施用。为以经皮给药体系的形式施用，整个用药过程中剂量施用自然是连续的，而不是间歇的。
可以使用治疗有效量的本发明药剂通过调制或调节类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶来治疗疾病。“有效量”是指药剂当给需要治疗的哺乳动物施用时，足够有效治疗因一种或多种类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶(如凝血酶)活性引起的疾病的量，如治疗有效量的式I化合物，其盐，活性代谢物或前体药物是足以调制，调节或抑制一种或多种蛋白激酶活性以致减轻或缓解因这种活性引起的疾病的量。
一定药剂相当于有效量的量取决于诸如特定化合物，疾病状况和其严重程度，需要治疗的哺乳动物的个性如体重来改变，但可以由本领域技术人员常规确定。“治疗”是指至少减轻哺乳动物例如人的疾病状况，所说的疾病至少部分地受一种或多种类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶如凝血酶活性的影响，并且包括：防止哺乳动物中疾病的发生，特别是当发现哺乳动物易感染患这种疾病但还没有诊断患病时；调制和/或抑制疾病状况和/或缓解疾病状况。
合适的制剂依赖于所选择的给药路径。本发明化合物可以是以静脉内(大丸剂或灌输)，腹膜内，皮下或肌内的形式施用，所有使用形式均为药物领域的技术人员公知的。可以使用有效但无毒量的所需化合物作为抗凝剂。为治疗纤维蛋白在眼内的增大，可以眼内或者局部以及口服或非肠道施用化合物。
为注射，可以将本发明的药剂配制成水溶液，优选于生理学相容的缓冲剂如Hanks氏溶液，Ringer氏溶液或生理盐水缓冲剂。为经粘膜施用，制剂中可以使用渗透剂，该渗透剂适合于待渗透的屏障。这种渗透剂为本领域公知的。
为口服施用，可以通过简单地将活性化合物与本领域已知的药用载体结合来配制组合物。所说的载体能够将本发明的化合物配制成片剂，丸剂、糖衣丸，胶囊剂，液体，凝胶，糖浆剂，淤浆剂，悬浮液等等，以便被待治疗的患者口服摄入。可以使用固体赋形剂与活性成分(药剂)掺混，选择性地将所得的混合物研磨并且在添加适宜的辅剂之后加工颗粒混合物来获得口服使用的药物制剂，如果需要，获得片剂或糖衣药丸心。适宜的赋形剂包括充填剂如糖类，包括乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇以及纤维素制品例如玉米淀粉，小麦淀粉，稻米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，树胶，甲基纤维素，羟丙基甲基-纤维素，羧甲基纤维素钠或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，诸如交联的聚乙烯基吡咯烷酮，琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。
用适宜的包衣料包衣糖衣药丸心。为此，可以使用浓缩的糖溶液，其中可以选择性地含有阿拉伯树胶，聚乙烯基吡咯烷酮，卡波母(Carbopol)凝胶，聚乙二醇和/或二氧化钛，紫胶漆溶液和适宜的有机溶剂或溶剂混合物。片剂或糖衣药丸包衣中可以添加染料或颜料，以便区别或表征活性剂的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制作的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂制作的软密封胶囊，所说的增塑剂诸如甘油或山梨糖醇。推入配合胶囊可以含有与充填剂如乳糖，粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及选择性的稳定剂掺混的活性成分。在软胶囊中，可以将活性剂溶解或悬浮于适宜的液体如脂肪油，液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。用于口服施用的所有制剂应当是适合这种施用方式的剂量形式。为颊部施用，组合物可以按常规方式配制成片剂或锭剂。
为鼻内或通过吸入施用，本发明所用的化合物可以方便地以气溶胶喷剂的形式给药，所说的喷剂从加压包或喷雾器中喷出，借助使用适宜的推进剂，如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它适宜的气体。当使用加压气溶胶时，可以通过提供释放计量的阀来确定剂量单位。可以配制在吸入器或吹入器等中使用的含有化合物与适宜粉末基料如乳糖或淀粉混合粉末的明胶胶囊剂和药筒。
可以将化合物配制成用于注射方式的非肠道施用，如大丸剂注射或连续灌输。注射用制剂可以单位剂量的形式存在，如在安瓿瓶中或者在多剂量容器中，同时添加防腐剂。组合物可以采用存在于含油或含水赋形剂中的悬浮液，溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。
肠胃外施用的药用制剂包括活性化合物的水溶性水溶液形式。此外，可以将活性剂的悬浮液制备成适宜的含油注射悬浮液。适宜的亲油性溶剂或赋形剂包括脂肪油如芝麻油，或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酸酯或微脂粒。含水注射悬浮液中可以含有增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。选择性地，悬浮液中还可以含有适宜的稳定剂或增加化合物溶解度的试剂，以便允许制备高浓溶液。
或者，活性成分可以是在使用前呈粉末的形式，以便用适宜的赋形剂配制，如用无菌的无热原水。还可以将化合物配制在直肠用组合物中，如栓剂或保留灌肠，例如含有常规的栓剂基料如可可脂或其它甘油酯。
除上述的制剂外，还可以将化合物配制成贮存制剂。这种长效制剂可以通过植入法(例如皮下或肌内)或通过肌内的注射来施用。因此，例如，可以用适宜的聚合物或疏水材料(例如，在可接受油的乳液)或离子交换树脂或作为低溶性衍生物如作为低溶性盐配制化合物。
凝血酶抑制剂也可以与合适的抗凝固剂或溶解血栓剂如纤溶酶源活化剂或链激酶共同施用以达到在各种子囊病理学的治疗中的协同效果。例如，凝血酶抑制剂增强了组织纤溶酶源活化剂介导的溶解血栓的再灌注的有效性。凝血酶抑制剂可以在血栓形成后首先施用，然后，再施用组织纤溶酶源活化剂或其它纤溶酶源活化剂。它们也可以与肝素、阿司匹林和华法林(苄丙酮香豆素)结合使用。
抗凝治疗是指对各种血栓病症，特别是冠状动脉和脑血管疾病的治疗和预防。本领域中富有经验的技术人员容易知道需要抗凝剂治疗的情形。这里所说的术语“患者”是指哺乳动物，如灵长目包括人，羊，马，牛，猪，狗，猫，大鼠和小鼠。
根据各种因素来选择使用凝血酶抑制剂的剂量方案，包括患者的类型，物种，年龄，体重，性别和医学状况；需要治疗的病症的严重程度；给药路径；患者的肾和肝功能以及所用的具体化合物或其盐。普通技术医师或兽医可以容易地确定和指定防止、对抗或阻止病症发展所需要的药物的有效量。
凝血酶抑制剂不仅适用于患有血栓形成病症的个体的抗凝剂治疗，而且还适用于需要抑制血凝固的任何情况，诸如防止贮藏全血的凝固和防止其它测试用或贮藏的生物样品的凝固。因此，凝血酶抑制剂可以添加到或与任何含有或可能含有凝血酶并且期望血液凝固得到抑制的介质接触，如当哺乳动物血液与选自血管移植物、矫形假体、心脏假体、体外循环体系的材料接触时。
本发明的药剂可以通过使用如下所述的反应路径和合成方案来制备，其中利用了本领域可获得的技术，使用可容易获得的起始原料。
以下实施例将详细描述本发明的优选化合物，但技术人员理解所述的化学反应可以稍作改动，以制备很多本发明的其它蛋白激酶抑制剂。例如，通过本领域技术人员显而易见的改进，可以成功地合成本发明中非示例的化合物，例如通过适宜地保护阻碍基团，通过改变成本领域已知的其它适宜试剂和通过常规改良反应条件。或者，可以理解，这里所公开的或本领域已知的其它反应具有适合制备本发明其它化合物的能力。
实施例1制备N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
Figure A9981518100421
A)5-(溴甲基)噻吩-2-甲腈
将5-甲基噻吩-2-甲腈(9.9g，80.5mmol)，苯甲酰基过氧化物(0.23g，0.95mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(15g，84.3mmol)存在于四氯化碳(200mL)中的混合物加热回流6h。将所得的悬浮液过滤并且将滤液用二氯甲烷(400mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并且真空浓缩。将残余物通过色谱柱纯化(EtOAc∶正己烷，1∶4)，得到黄色油状的标题化合物(14.0g，86％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.50(d，1H)，7.13(d，1H)，4.68(s，2H)
FAB MS：203[M＋1]+B)5-(氨基甲基)噻吩-2-甲腈.HCl
向5-(溴甲基)噻吩-2-甲腈(4.2g，20.8mmol)的THF(500mL)冷溶液中逐份添加氢化钠(60％分散于油中，1.0g，25mmol)、向该悬浮液中逐份添加亚氨二羧基二叔丁酯(4.9g，22.9mmol)。搅拌3小时之后，将所得的溶液用乙酸乙酯(400mL)稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥并且真空浓缩。将残余物通过色谱柱纯化(EtOAc∶正己烷，1∶4)，得到黄色泡沫状的5-(N，N-Boc2-氨基甲基)噻吩-2-甲腈。将该固体溶解于乙酸乙酯(150mL)并且冷却至0℃。使HCl气体在溶液中鼓泡10分钟并且将混合物加温至室温。真空除去溶剂，得到呈淡黄色固体的标题化合物(2.4g，86％)。
1H NMR(CD3OD)δ7.48(d，1H)，7.20(d，1H)，4.21(s，2H)
FAB MS：175[M＋1]+C)N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸甲基酯
向异氰酸氯磺酰酯(6.3g，45mmol)的二氯甲烷(25mL)搅拌溶液中滴加甲酸(2.13g，45mmol)。将混合物加热回流5小时并且冷却，获得1.8N氨磺酰氯的二氯甲烷溶液。向D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸甲基酯.HCl(2.5g，6.47mmol)的二氯甲烷(100mL)冷(0℃)溶液中添加1.8N氨磺酰氯溶液(6mL)和三乙胺(2.7mL)。待反应完成之后，将所得的溶液用二氯甲烷(40mL)稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且真空浓缩。将残余物通过色谱柱纯化(EtOAc∶正己烷，2∶1)，得到标题化合物(1.88g，67％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.20(m，4H)，7.18(m，6H)，5.85(d，1H)，5.29(s，2H)，4.95(dd，1H)，4.75(m，1H)，4.14(d，1H)，3.67(s，3H)，2.70(m，1H)，1.74(m，3H)，1.38(m，1H).
FAB MS：431[M＋1]+D) N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸
向N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸甲基酯(1.88g，4.36mmol)存在于水(100mL)和甲醇(150mL)混合物中的悬浮液中添加0.5N氢氧化锂(40mL)并且将混合物在室温下搅拌过夜。通过添加1N HCl将所得的溶液酸化至pH2并且通过真空蒸发部分除去溶剂。过滤收集沉淀物，得到呈白色晶状固体的标题化合物(1.68g，92％)。
1H NMR(CD3OD)δ7.40(m，2H)，7.33(m，2H)，7.24(m，6H)，4.95(dd，1H)，4.29(d，1H)，4.05(m，1H)，3.75(m，1H)，2.87(m，1H)，1.83-1.72(m，3H)，1.43(m，1H).
FAB MS：417[M＋1]+E)N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]酰胺
将N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸(0.2g，0.48mmol)，5-(氨基甲基)噻吩-2-甲腈.HCl(0.1g，0.57mmol)，EDC(0.14g，0.72mmol)，HOBT(0.08g，0.62mmol)和三乙胺(0.2mL，1.44mmol)存在于DMF(2mL)中的混合物室温下搅拌2小时。真空除去溶剂并且将残余物溶解于EtOAc并且顺序用饱和碳酸氢钠溶液，1N HCl和盐水洗涤。将溶液经硫酸镁干燥和真空浓缩之后，将残余物通过色谱柱纯化(EtOAc∶正己烷，2∶1)，得到标题化合物(0.2g，78％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.38(m，1H)，1.50(m，1H)，1.92(m，2H)，2.61(m，1H)，3.63(m，1H)，4.12(m，1H)，4.40(m，2H)，4.52(m，1H)，4.89(m，1H)，5.25(m，2H)，6.87(m，1H)，7.15-7.55(m，11H).
FAB MS：537[M＋1]+F)N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
将步骤E制备的偶联化合物(0.2g，0.37mmol)存在于吡啶(2mL)中的溶液用H2S气体饱和。将混合物放置1天之后，真空除去溶剂，获得黄色固体状硫酰胺。向该物料添加丙酮(2mL)和碘甲烷(0.07mL，1.12mmol)并且将混合物加热回流1小时。将溶剂真空蒸发之后，将所得的甲基硫代酰胺化物溶解于乙腈(2mL)。使用10分钟的时间向该溶液添加乙酸铵(0.09g，1.12mmol)并且将混合物加热回流1小时。将溶液冷却和浓缩，并且使用10％存在于氯仿中的甲醇将残余物通过色谱柱纯化，得到标题化合物，将其通过制备型HPLC(TFA(0.1％)-H2O-MeOH梯度)进一步纯化。将纯级分冻干，得到白色固体(0.15g，60％)状的TFA盐。
1H NMR(CD3OD)δ1.46(m，1H)，1.62(m，1H)，1.73(m，1H)，1.85(m，1H)，2.90(m，1H)，3.76(m，1H)，4.05(q，1H)，4.31(d，1H)，4.59(m，1H)，4.62(m，1H)，4.98(m，1H)，7.25-7.51(m，11H)，7.77(m，1H).
FAB MS：555[M＋1]+
实施例2
制备N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氨基甲基-2-噻吩基)甲基]酰胺.HCl
将实施例1步骤E制备的N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]酰胺(0.1g，0.19mmol)溶解于甲醇(2mL)。向该溶液添加10％载钯碳(100mg)和3滴浓HCl并且将混合物在H2环境下(60psi)搅拌2天。将反应混合物经塞力特硅藻土过滤，并且将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(TFA(0.1％)-H2O-MeOH梯度)纯化，得到白色固体状的标题化合物(40mg，36％)。
1H NMR(CD3OD)δ1.41(m，1H)，1.50(m，1H)，1.72(m，1H)，1.82(m，1H)，2.98(m，1H)，3.75(m，1H)，4.05(m，3H)，4.38(m，3H)，4.98(m，1H)，7.20-7.51(m，12H).
FAB MS：542[M＋1]+
实施例3制备N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFAA)N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸
向D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸甲基酯.HCl(2g，5.67mmol)的二氯甲烷(100mL)冷(0℃)溶液添加甲磺酰氯(0.52mL，6.8mmol)和三乙胺(3.1mL，22.7mmol)并且将混合物室温下搅拌2小时。
待反应完成之后，将所得的混合物用1N HCl洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且真空浓缩。将残余物通过色谱柱纯化(EtOAc∶正己烷，1∶2)，得到N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸甲基酯(2.1g，86％)。然后，基本上按照实施例1步骤D的过程，将该化合物水解，得到标题化合物(1.8g，90％)。
uH NMR(CD3OD)δ1.45(m，1H)，1.70-1.90(m，3H)，2.91(m，4H)，3.85(m，1H)，4.11(m，1H)，4.32(m，1H)，4.98(m，1H)，7.18-7.42(m，10H).
FAB MS：417[M＋1]+B)N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]酰胺
基本上按照实施例1步骤E的偶联过程，由N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸和5-(氨基甲基)噻吩-2-甲腈.HCl制备标题化合物；产率88％。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(m，2H)，1.72(m，1H)，2.06(m，1H)，2.56(m，1H)，2.80(s，3H)，3.61(m，1H)，4.28(m，1H)，4.36(d，1H)，4.50(m，2H)，4.83(m，1H)，5.44(m，1H)，6.96(m，1H)，7.22-7.51(m，11H)，
FAB MS：537[M＋1]+C)N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
使用实施例1步骤F所述的过程，由步骤B获得的化合物制备标题化合物；产率54％。
1H NMR(CD3OD)δ1.42(m，1H).1.64(m，1H)，1.81(m，2H)，2.87(s，3H)，2.95(m，1H)，3.72(m，1H)，4.04(m，1H)，4.31(d，1H)，4.58(m，2H)，5.02(m，1H)，7.18-7.42(m，9H)，7.50(m，2H)，7.78(m，1H).
FAB MS：554[M＋1]+
实施例4制备N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氨基腙基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
将实施例3步骤B制备的N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA(0.2g，0.37mmol)存在于吡啶(2mL)中的溶液用H2S气体饱和。将混合物放置1天之后，真空除去溶剂。将获得的黄色固体溶解于丙酮(2mL)和碘甲烷(0.07mL，1.12mmol)中，并且将混合物加热回流1小时。待将溶剂真空蒸发之后，将残余物溶解于乙腈(2mL)。使用10分钟的时间向该溶液添加80％的肼(0.07mL，1.12mmol)并且将混合物搅拌1小时。将溶液浓缩并且将粗产物通过制备型HPLC(TFA(0.1％)-H2O-MeOH梯度)纯化，得到白色固体状的标题化合物(0.14g，55％)。
1H NMR(CD3OD)δ1.39(m，1H)，1.52(m，1H)，1.80(m，2H)，2.92(m，4H)，3.69(m，1H)，4.03(m，1H)，4.31(d，1H)，4.50(m，2H)，5.02(m，1H)，7.02(m，1H)，7.21-7.55(m，11H).
FAB MS：569[M＋1]+实施例5制备N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氨基甲基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
Figure A9981518100481
基本上使用实施例2所述的过程，由N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA(参见实施例3，步骤B)制备标题化合物；产率42％。
1H NMR(CD3OD)δ1.47(m，1H).1.60(m，1H)，1.79(m，2H)，2.84(s，3H)，2.93(m，1H)，3.71(m，1H)，4.03(m，1H)，4.31(m，3 H)，4.46(m，2H)，4.98(m，1H)，7.25-7.50(m，12H).
FAB MS：541[M＋1]+
实施例6制备N-苄基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
Figure A9981518100482
A)N-苄基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸
通过实施例3步骤A的相同过程制备该化合物，不同之处是使用苄基磺酰氯代替甲磺酰氯；产率46％
1H NMR(CD3OD)δ1.40(m，1H)，1.68-1.88(m，3H).2.88(m，1H)，3.93(m，1H)，4.15(m，1H)，4.37-4.43(m，3H)，5.02(m，1H).7.17-7.48(m，15H)。
FAB MS：493[M＋1]+B)N-苄基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]酰胺
采用实施例1步骤E所述的过程，由N-苄基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸制备该化合物；产率85％。
1H NMR(CDCl3)δ1.38(m，1H)，1.46(m，1H)，1.69(m，1H)，2.15(m，1H)，2.57(m，1H)，3.60(m，1H)，3.99(d，1H)，4.13(d，1H)，4.28(m，2H)，4.47(m，2H)，4.69(m，1H)，4.88(m，1H)，6.89(m，1H)，7.18(m，2H)，7.18-7.52(m，14H).
FAB MS：613[M＋1]+C)N-苄基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
使用实施例1步骤F所述的过程，由步骤B制备的化合物制备标题化合物；产率45％。
1H NMR(CD3OD)δ1.46(m，1H)，1.62(m，1H)，1.82(m，2H)，3.00(m，1H)，3.78(m，1H)，4.03(m，1H)，4.21(s，2H)，4.32(d，1H)，4.59(s，2H)，5.12(d，1H)，7.09(m，1H)，7.15-7.45(m，15H)，7.57(m，1H).
FAB MS：630[M＋1]+
实施例7制备N-叔丁氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFAA)N-Boc-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺
向N-Boc-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸(2g，4.8mmol)的DMF(20mL)溶液中添加5-(氨基甲基)噻吩-2-甲腈.HCl(1g，5.7mmol，制备于实施例1步骤B中)、EDC(1.4g，7.2mmol)，HOBT(0.8g，6.2mmol)和三乙胺(2mL，14.4mmol)，并且将混合物室温下搅拌过夜。真空除去溶剂并且将残余物溶解于EtOAc中并且顺序用饱和碳酸氢钠溶液，1N HCl和盐水洗涤。将溶液经硫酸镁干燥和真空浓缩之后，将残余物通过色谱柱纯化(EtOAc∶正己烷，2∶1)，得到标题化合物(2.3g，86％)。
1H NMR(CD3OD)δ7.44(m，2H)，7.21(m，1H)，4.98(s，2H)，4.40(m，2H)，3.79(m，1H)，3.10-2.97(m，3H)，2.17-1.88(m，3H)，1.74(m，1H).
FAB MS：558[M＋1]+B)N-叔丁氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
使用实施例1步骤F所述的过程，由步骤A获得的化合物制备标题化合物；产率54％。
1H NMR(CD3OD)δ7.78(d，1H)，7.45(m，2H)，7.22(m，1H)，7.16(d，1H)，4.94(s，2H)，4.59(s，2H)，4.40(m，2H)，3.81(m，1H)，3.09(m，1H)，2.96(m，2H)，1.98
FAB MS：576[M＋1]+
实施例8制备N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFAA)D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]酰胺.HCl
向实施例7步骤A制备的N-Boc-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]酰胺(0.2g，0.37mmol)存在于甲醇(20mL)中的冷溶液滴加乙酰氯(2mL)。室温下搅拌3小时之后，除去溶液至干，得到白色固体状的标题化合物(0.271g，100％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.52(m，1H)，7.55-7.12(m，11H)，6.84(d，1H)，4.77(d，1H)，4.57(d，1H)，4.50(dd，1H)，4.23(d，1H)，4.18(dd，1H)，3.77(t，1H)，2.43(q，1H)，1.94(m，1H)，1.62(m，1H)，1.48(m，1H)，1.30(m，1H)
FAB MS：459[M＋1]+B)N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]酰胺
将D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]酰胺.HCl(0.271g)溶解于二氯甲烷(2mL)，并且冷却至0℃。向该溶液添加三乙胺(0.22mL，1.59mmol)和氯甲酸甲酯(0.04mL，0.67mmol)并且将混合物在室温下搅拌2小时。将溶液浓缩并且将残余物通过色谱柱纯化(EtOAc∶正己烷，2∶1)，得到标题化合物(0.18g，67％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(m，1H)，1.67(m，1H)，1.88(m，2H)，3.01(m，1H)，3.20(s，3H)，3.81(m，1H)，4.09(m，1H)，4.29(d，1H)，4.55(m，1H)，4.63(m，1H)，4.93(m，1H)，5.18(m，1H)，7.12-7.54(m，11H)，7.68(m，1H).
FAB MS：516[M＋1]+C) N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺
基本上按照实施例1步骤F的过程，由步骤B获得的化合物制备标题化合物；产率63％。
1H NMR(CD3OD)δ1.49(m，1H)，1.65(m，1H)，1.85(m，2H)，2.91(m，1H)，3.30(s，3H)，3.84(m，1H)，4.07(m，1H)，4.36(m，1H)，4.52(m，1H)，4.66(m，1H)，5.14(m，1H)，7.18-7.52(m，11H)，7.81(m，1H)。
FAB MS：533[M＋1]+
实施例9制备N-氨基磺酰基-D-3，4-二氯苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2噻吩基)甲基]酰胺.TFA
Figure A9981518100521
A)N-氨基磺酰基-D-3，4-二氯苯基丙氨酰-L-脯氨酸
使用实施例1步骤C和D所述的过程，由D-3，4-二氯苯基丙氨酰-L-脯氨酸甲基酯(参见J.Med.Chem.1997，40，3726)制备标题化合物；产率60％。
1H NMR(CD3OD)δ1.30(m，1H)，1.74(m，1H)，1.88-1.93(m，2H)，2.78(m，3H)，3.71(m，1H)，4.30-4.42(m，2H)，5.23(m，1H)，7.11-7.42(m，3H)。
FAB MS：410[M＋1]+B)N-氨基磺酰基-D-3，4-二氯苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
使用实施例1步骤E和F所述的过程，由步骤A获得的化合物制备标题化合物；产率32％。
1H NMR(CD3OD)δ1.38(m，1H)，1.67(m，1H)，1.84-2.01(m，2H)，2.84(m，2H)，3.02(m，1H)，3.88(m，1H)，4.25-4.52(m，4H)，7.18-7.62(m，5H)。
FAB MS：547[M＋1]+
实施例10制备N-甲氧羰基-D-二环己基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
使用实施例7步骤A和实施例8的过程，由D-二环己基丙氨酰-L-脯氨酸甲基酯.HCl(参见J.Med.Chem，1997，40，3726)制备标题化合物；产率24％。
1H NMR(CD3OD)δ1.09-2.18(m，27H)，3.19-3.34(m，4H)，3.92(m，1H)，4.21-4.52(m，3H)，5.05(m，1H)，7.47(m，1H)，7.71(m，1H)
FAB MS：546[M＋1]+
实施例11制备N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2噻吩基)甲基]酰胺.TFAA)4-溴-2-(羟基甲基)噻吩
将4-溴噻吩-2-甲醛(4g，18.8mmol)溶解于二氯甲烷/甲醇(9/1，v/v，100mL)并且将溶液冷却至0℃。向该溶液添加氢硼化钠(0.35g，9.4mmol)并且将混合物室温下搅拌3小时。通过添加1N HCl中和反应混合物，由二氯甲烷萃取，并且将萃取物经硫酸镁干燥和真空浓缩。将残余物通过色谱柱纯化(EtOAc∶正己烷，1∶4)，得到标题化合物(3.5g，97％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.52(s，2H)，7.19(m，1H)，7.42(m，1H).
FAB MS：194[M＋1]+B)2-(羟基甲基)-噻吩-4-甲腈
将4-溴-2-(羟基甲基)噻吩(3.5g，18.1mmol)和氰化亚铜(2.5g，28.2mmol)存在于DMF(100mL)的混合物加热回流6小时。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用氨水洗涤，经硫酸镁干燥并且真空浓缩。将残余物通过色谱柱纯化(EtOAc正己烷，2∶1)，得到标题化合物(1.88g，75％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.46(s，2H)，7.12(m，1H)，7.46(m，1H)
FAB MS：140[M＋1]+C)2-(溴甲基)-噻吩-4-甲腈
向2-(羟基甲基)-噻吩-4-甲腈(1.14g，8.2mmol)的二氯甲烷(50mL)冷(0℃)溶液添加三苯膦(2.8g，10.6mmol)和四溴化碳(3.3g，9.9mmol)。室温下搅拌3小时之后，真空除去溶剂，并且使用EtOAc和正己烷(1∶4)将残余物色谱纯化，得到标题化合物(1.6g.96％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.38(s，2H)，7.15(m，1H)，7.40(m，1H)
FAB MS：203[M＋1]+D)2-(氨基甲基)噻吩-4-甲腈.HCl
使用实施例1步骤B所述过程，由2-(溴甲基)噻吩-4-甲腈(1.6g，8.0mmol)制备该化合物；产率80％。
1H NMR(CD3OD)smδ(m，1H)
FAB MS：139[M＋1]+E)N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
使用实施例1中步骤E和F所述过程，由2-(氨基甲基)噻吩-4-甲腈.HCl和N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸制备该化合物；产率40％。
1H NMR(CD3OD)δ1.47(m，1H)，1.65(m，1H)，1.74(m，1H)，1.89(m，1H)，2.92(m，1H)，3.86(m，1H)，4.15(m，1H)，4.31(m，1H)，4.61(m，2H)，4.99(m，1H)，7.25-7.51(m，1H)，7.77(m，1H)
FAB MS：555[M＋1]+
实施例12制备N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
基本上按照实施例1步骤E和F的过程，由N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸(实施例3，步骤A)和2-(氨基甲基)噻吩-4-甲腈.HCl(实施例11，步骤D)制备该化合物；产率59％。
1H NMR(CDCl3)δ1.51(m，1H)，1.64(m，1H)，1.92(m，2H)，2.91-3.01(m，4H)，3.72(m，1H)，4.12(m，1H)，4.28(d，1H)，4.55(m，2H)，5.07(m，1H)，7.18-7.52(m，11H)，7.74(m，1H)
FAB MS：554[M＋1]+
实施例13制备N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-氨基甲基-2-噻吩基)甲基]酰胺.HCl
根据实施例2的过程，由N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰[(4-氰基-2-噻吩基)甲基]酰胺(实施例12)制备该化合物；产率38％。
1H NMR(CD3OD)δ1.42(m，1H)，1.65(m，1H)，1.81(m，2H)，2.78(s，3H)，2.90(m，1H)，3.82(m，1H)，4.11(m，1H)，4.35(m，3H).4.45(m，2H)，5.02(m，1H)，7.20-7.55(m，12H)
FAB MS：541[M＋1]+
实施例14制备N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
Figure A9981518100561
使用实施例1中步骤E和F所述的过程，由N-Boc-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸和2-(氨基甲基)噻吩-4-甲腈.HCl(实施例11，步骤D)制备该化合物；产率32％。
1H NMR(CD3OD)δ1.49(m，1H)，1.65(m，1H)，1.82(m，2H)，2.92(m，1H)，3.45(s，3H)，3.83(m，1H)，4.07(m，1H)，4.36(m，2H)，4.59(m，1H)，5.14(m，1H)，7.18-7.48(m，11H)，7.75(m，1H)
FAB MS：516[M＋1]+
实施例15制备N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
Figure A9981518100562
A) 2-碘噻吩-4-甲醛
向3-噻吩甲醛(500mg，4.46mmol)存在于乙酸和水1∶1混合物(10mL)中的溶液添加95％硫酸(0.31mL)。向该溶液顺序添加HIO4(305mg，1.34mmol)和碘(680mg，2.67mmol)并且将混合物在60℃下搅拌3小时。待反应完成之后，加入NaHSO3水溶液(6mL)，并且通过添加10N NaOH将混合物碱化至pH12并且用二氯甲烷提取。提取物经硫酸镁干燥和真空浓缩。将残余物通过色谱柱纯化(EtOAc∶正己烷，3∶97)，得到标题化合物(390mg，37％)。
1H NMR(CDCl3)δ9.76(s，1H)，8.08(d，1H)，7.68(d，1H).
FAB MS：239[M＋1]+B)4-(羟基甲基)-2-碘噻吩
将2-碘噻吩-4-甲醛(5g，21mmol)的甲醇(100mL)溶液冷却至0℃。向该溶液添加饱和氢硼化钠(1.2g，31.5mmol)并且将混合物在0℃下搅拌30分钟。通过添加氯化铵使反应混合物淬火并且浓缩。将残余物溶解于EtOAc，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且真空浓缩。将粗物料通过色谱柱纯化(EtOAc∶正己烷.1∶4)；产率4.53g(90％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.15(s，2H)，4.52(s，2H).
FAB MS：241[M＋1]+C)4-(羟基甲基)-噻吩-2-甲腈
使用实施例11步骤A所述的过程，由4-(羟基甲基)-2-碘噻吩(1.2g，5mmol)制备该化合物；产率536mg(77％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.48(s，1H)，4.47(s，2H).
FAB MS：140[M＋1]+D)4-(溴甲基)-噻吩-2-甲腈
使用实施例11步骤C所述的过程，由4-(羟基甲基)-噻吩-2-甲腈(536mg，3.85mmol)制备该化合物；产率754mg(97％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.49(s，1H).4.89(s，2H).
FAB MS：203[M＋1]+E)4-(氨基甲基)-噻吩-2-甲腈.HCl
使用实施例1步骤B所述的过程，由4-(溴甲基)-噻吩-2-甲腈(188mg，4.7mmol)制备该化合物；产量231mg(95％)。
1H NMR(CD3OD)δ7.75(s.1H)，7.64(s，1H)，4.65(s，2H).
FAB MS：139[M＋1]+F)N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
使用实施例1步骤E和F所述的过程，由4-(氨基甲基)-噻吩-2-甲腈.HCl和N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸制备该化合物；产率41％。
1H NMR(CD3OD)δ7.83(d，1H)，7.82(d，1H)，7.43(m，2H)，7.36(m，2H)，7.24(m，6H)，4.45(dd，1H)，4.32(d，1H)，4.21(dd，1H)，4.04(m，1H)，3.76(m，1H)，2.88(m，1H)，1.83-1.45(m，4H)
FAB MS：555[M＋1]+
实施例16制备N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
Figure A9981518100581
A) N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氰基-3-噻吩基)甲基]酰胺
使用实施例1步骤E所述的过程，由N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸(实施例3，步骤A)和4-(氨基甲基)噻吩-2-甲腈.HCl(实施例15，步骤E)制备该化合物；产率89％。
1H NMR(CDCl3)δ7.60(d，1H)，7.38(m，5H)，7.23(m，6H)，4.81(dd，1H)，4.39-4.36(m，3H)，4.23(m，1H)，3.58(m，1H)，2.83(s，3H)，2.55(m，1H)，1.70(m，2H)，1.41(m，2H).
FAB MS：537[M＋1]+B)N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
使用实施例1步骤F所述的过程，由步骤A获得的化合物制备该化合物；产率53％。
1H NMR(CD3OD)δ7.62(d，1H)，7.51(d，1H)，7.54-7.23(m，10H)，4.99(d，1H)，4.39(m，4H)，4.11(dd，1H)，3.78(m，1H)，2.95(m，1H)，2.90(s，3H)，1.82-1.43 (m，4H).
FAB MS：554[M＋1]+
实施例17制备N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氨基腙基-3-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
Figure A9981518100591
使用实施例4所述的过程，由N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰[(5-氰基-3-噻吩基)甲基]酰胺(实施例16，步骤A)制备该化合物；产率63％。
1H NMR(CD3OD)δ7.52(d，1H)，7.42(d，1H)，7.34-7.10(m，10H)，4.99(d，1H)，4.29(m，3H)，4.00(dd，1H)，3.68(m，1H)，3.27(m，1H).2.91(m，1H)，2.80(s，3H)，1.79-1.32(m，4H).
FAB MS：569[M＋1]+
实施例18制备N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氨基甲基-3-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
Figure A9981518100592
使用实施例2所述的过程，由N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰[(5-氰基-3-噻吩基)甲基]酰胺(实施例16，步骤A)制备该化合物；产率75％。
1H NMR(CD3OD)δ7.47(d，2H)，7.36(m，2H)，7.26(m，6H)，6.93(d，1H)，6.87(d，1H)，5.00(d，1H)，4.44(s，2H)，4.30(m，2H)，4.12(s，2H)，3.79(m，1H)，2.92(m，1H)，2.85(s，3H)，1.78-1.32(m，4H)
FAB MS：541[M＋1]+
实施例19制备N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
使用实施例7步骤A所述的过程，接着使用实施例8所述的过程，由N-Boc-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸和4-(氨基甲基)噻吩-2-甲腈.HCl(实施例15，步骤E)制备该化合物；产率47％。
1H NMR(CD3OD)δ1.48(m，1H)，1.61(m，1H)，1.83(m，2H)，2.92(m，1H)，3.45(s，3H)，3.81(m，1H)，4.08(m，1H)，437(d，1H)，4.55(q，2H)，515(m，1H).7.15-7.49(m，12H)
FAB MS：516[M＋1]+
实施例20制备N-环己基氨磺酰-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
Figure A9981518100602
A)环己基氨磺酰氯
向环己基氨基磺酸(5g.27.9mmol)的苯(30mL)溶液滴加五氯化磷(6.4g，30.7mmol)，并且将混合物加热回流4小时。除去溶剂之后，将残余物减压蒸馏，得到标题化合物(5g，91％)。B)N-环己基氨磺酰-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
基本上按照实施例3的过程，由环己基氨磺酰氯制备该化合物；产率41％。
1H NMR(CD3OD)δ7.76(d，1H)，7.49-7.10(m，10H)，7.03(d，1H)，4.97(m，1H)，4.60(dd，1H)，4.50(dd，1H)，4.30(d，1H)，4.04(m，1H)，3.85(m，1H)，3.05(m，1H)，2.73(m，1H)，1.86(m，3H)，1.75(m，2H).1.55(m，3H)，1.28-1.00(m，6H).
FAB MS：637[M＋1]+
实施例21制备N-烯丙氧基羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
Figure A9981518100611
基本上按照实施例8的过程，由氯甲酸烯丙酯制备该化合物；产率56％。
1H NMR(CD3OD)δ7.79(d，1H)，7.41-7.18(m，10H)，7.12(d，1H)，5.74(m，1H)，5.15(d，2H)，5.08(d，1H)，4.86(dd，1H)，4.65(m，1H)，4.53(dd，1H)，4.36(d.2H)，4.23(dd，1H)，4.09(dd，1H)，3.81(m，1H)，2.92(m，1H)，1.85-1.49(m，4H).
FAB MS：560[M＋1]+
实施例22制备N-甲基磺酰基-D-环己基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
Figure A9981518100621
基本上按照实施例3的过程，由D-环己基丙氨酰-L-脯氨酸甲基酯.HCl制备该化合物；产率41％。
1H NMR(CD3OD)δ7.77(d，1H)，7.18(d，1H).5.05(m，1H)，4.58(m，2H)，4.41(dd，1H)，4.30(dd，1H)，3.85(m，1H)，3.39(m，1H)，2.85(s，3H)，2.23(m，1H)，2.12-1.15(m，15H)，1.10(m，2H)
FAB MS：484[M＋1]+
实施例23制备N-苄基磺酰基-D-环己基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2噻吩基)甲基[酰胺.TFA
使用实施例3所述的过程，由D-环己基丙氨酰-L-脯氨酸甲基酯.HCI和苄基磺酰氯制备该化合物；产率45％。
1H NMR(CD3OD)δ7.68(d，1H)，7.52-7.30(m，5H)，7.12(d，1H)，4.98(m，1H)，4.56(s，2H).4.42(d，1H)，4.32(d，1H)，4.22(d，1H).4.12(m，1H)，3.77(m，1H)，3.46(m，1H)，2.21(m，1H)，2.04(m，3H)，1.92-1.12(m，11H)，0.95(m，2H).
FAB MS：560 [M＋1]+实施例24制备N-环己基氨磺酰-D-环己基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2噻吩基)甲基]酰胺.TFA
使用实施例3所述的过程，由D-环己基丙氨酰-L-脯氨酸.HCl和环己基氨磺酰氯制备该化合物；产率39％。
1H NMR(CD3OD)δ7.43(d，1H)，6.95(d，1H)，4.62(m，3H)，4.45(dd，1H)，4.27(m，1H)，4.12(m，1H)，3.42(m，1H)，3.22(m，1H)，2.37(m，1H)，2.20-1.10(m，24H)，0.91(m，2H)
FAB MS：567[M＋1]+
实施例25制备N-甲基氨磺酰-D-环己基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
Figure A9981518100632
A)甲基氨磺酰氯
使用实施例20步骤A所述的过程，由甲基氨基磺酸(5g，45.9mmol)制备该化合物；产率70％。B)N-甲基氨磺酰-D-环己基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
使用实施例3所述的过程，由D-环己基丙氨酰-L-脯氨酸.HCl和甲基氨磺酰氯制备该化合物；产率30％。
1H NMR(CD3OD)δ7.84(d，1H)，7.20(d，1H)，4.59(m，2H)，4.42(m，1H)，4.18(m，1H)，3.92(m，1H)，3.55(m，1H)，2.53(s，3H)，2.22(m，1H)，2.02(m，3H)，1.91-1.15(m，11H)，1.01(m，2H)
FAB MS：499[M＋1]+
实施例26制备N-甲基磺酰基-D-环己基甘氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
Figure A9981518100641
基本上按照实施例3的过程，由D-环己基甘氨酰-L-脯氨酸甲基酯.HCl和4-(氨基甲基)噻吩-2-甲腈.HCl(实施例15，步骤F)制备该化合物；产率46％。
1H NMR(CD3OD)δ7.85(s，1H)，7.84(s，1H)，4.45(dd，1H)，4.37(d，2H)，4.01(d，1H)，3.89(m，1H)，3.68(m，1H)，2.90(s，3H)，2.24-1.05(m，14H).
FAB MS：470[M＋1]+
实施例27制备N-甲氧羰基-D-环己基甘氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
Figure A9981518100642
基本上按照实施例7步骤A和实施例8的过程，由N-Boc-D-环己基甘氨酰-L-脯氨酸和4-(氨基甲基)噻吩-2-甲腈.HCl(实施例15，步骤F)制备该化合物；产率42％。
1H NMR(CD3OD)δ7.82(s，1H)，7.75(s，1H)，4.55(d，2H)，4.48(d，1H)，4.33(d，1H)，4.14(d，1H)，4.02(m，1H)，3.69(m，1H)，3.39(s，3H)，2.40-1.05(m，14H).
FAB MS：450[M＋1]+
实施例28制备N-(叔丁氧羰基)甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2噻吩基)甲基]酰胺.2AcOH
Figure A9981518100651
A)N-(叔丁氧羰基)甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氰基-2噻吩基)甲基]酰胺
向实施例8步骤A制备的D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]酰胺.HCl(3.03g，6.06mmol)存在于乙腈(60mL)中的冷(0℃)溶液添加二异丙基乙基胺(4.22mL，24.24mmol)和叔丁基溴乙酸盐(4.22mL，9.09mmol)并且将混合物室温下搅拌2天。将反应混合物真空浓缩，之后将残余物通过色谱柱纯化(EtOAc∶正己烷.7∶3)，得到标题化合物(2.51g.72％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.12(t，1H)，7.37(m，5H)，7.19(m，5H)，6.93(d，1H)，4.61(dd，1H)，4.49(dd，1H)，4.25(d，2H)，4.12(dd，1H)，3.24(s，2H)，2.67(m，1H)，2.07(m，1H)，1.67(m，1H)，1.43(m，2H)，1.37(s，9H)，1.25(m，1H).
FAB573[M＋1]+B)N-(叔丁氧羰基)甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-羟基脒基-2噻吩基)甲基]酰胺
向步骤A获得的化合物(2.31g，4.03mmol)存在于乙醇和水4∶1混合物(60mL)的溶液中添加盐酸羟胺(1.04g，14.91mmol)和碳酸钠(726mg，6.85mmol)，并且将混合物加热回流1h。将反应混合物真空浓缩，之后将残余物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且真空干燥，得到标题化合物(2.36g，96％)。
1H NMR(CD3OD)δ8.13(t，1H)，7.42-7.35(m，4H)，7.27-7.11(m，6H)，7.01(d，1H)，6.83(d，1H)，4.87(s，1H)，4.56(dd，1H)，4.44(dd，1H)，4.27(m，3H)，3.32(m，1H)，3.25(dd，1H)，2.73(m，2H)，1.80-1.42(m，4H)，1.41(s，9H).
FAB MS：606[M＋1]+C)N-(叔丁氧羰基)甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.2AcOH
将步骤B制备的化合物(2.36g，3.89mmol)溶解于甲醇(45mL)。向该溶液添加10％载钯碳(240mg)，乙酸酐(0.74mL，7.78mmol)，并且将混合物在H2环境下(1atm)搅拌8小时。将反应混合物经Celite过滤并且将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(H2O-MeOH梯度淋洗)纯化，得到标题化合物(1.6g，70％)。
1H NMR(CD3OD)δ7.81(d，1H)，7.59(d，2H)，7.44(t，2H)，7.35-7.16(m，7H)，4.98(d，1H)，4.61(s，2H)，4.44(d，1H)，4.06(m，1H)，3.62(q，2H)，3.62(dd，1H)，2.91(m，1H)，1.77(m，3H)，1.47(s，9H)，1.35(m，1H).
FAB MS：590[M＋1]+
实施例29制备N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.2TFA
Figure A9981518100661
向N-(叔丁氧羰基)甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.2AcOH(1.4g，2.37mmol，参见实施例28)的二氯甲烷(15mL)冷(0℃)溶液添加TFA(15mL)，并且将混合物搅拌3.5小时。将反应混合物真空浓缩之后，将残余物通过制备型HPLC(TFA(0.1％)-H2O-MeOH梯度淋洗)纯化，得到标题化合物(1.2g，80％)。
1H NMR(CD3OD)δ7.80(d，1H)，7.62(d，2H)，7.48(m，2H)，7.39-7.22(m，6H)，7.18(d，1H)，5.32(d，1H)，4.60(dd，2H)，4.58(d，1H)，4.06(m，1H)，3.84(dd，2H)，3.49(m，1H)，2.84(m，1H)，1.80(m，3H)，1.30(m，1H).
FAB MS：534[M＋1]+
实施例30制备N-甲基-N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.2TFA
Figure A9981518100671
A)N-甲基-N-(叔丁氧羰基)甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.2TFA
将实施例28步骤A制备的(N-(叔丁氧羰基)甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]酰胺(0.18g，0.32mmol)存在于吡啶(2mL)中的溶液用H2S气体饱和。将混合物在室温下放置1天，之后真空除去溶剂，获得硫酰胺黄色固体。向该物料中添加乙腈(2mL)和碘甲烷(0.2mL，3.15mmol)，并且将混合物加热回流4小时。将溶剂真空蒸发之后，将所得的甲基硫代酰胺化物溶解于乙腈(2mL)中。向该溶液添加乙酸铵(0.24g，3.15mmol)，并且将混合物加热回流2小时。将溶液冷却和浓缩，并且将残余物通过制备型HPLC(TFA(0.1％)-H2O-MeOH梯度淋洗)纯化，得到标题化合物(0.14g.64％)。
1H NMR(CD3OD)δ7.79(d，1H)，7.50(m，2H)，7.41-7.10(m，9H)，5.01(d，1H)，4.70-4.40(m，3H)，4.02(m，1H)，3.59(m，1H)，3.37(s，2H)，3.20(m，1H)，2.91(s，3H)，1.78(m，3H)，1.56(m，10H)
FAB MS：604[M＋1]+B)N-甲基-N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.2TFA
使用实施例29所述的过程，由步骤A获得的化合物制备该化合物；产率64％。
1H NMR(CD3OD)δ7.81(d，1H)，7.62(d，1H)，7.43-7.12(m，10H)，5.22(d，1H)，4.69(d，1H)，4.61(m，2H)，3.93(m，1H)，3.71(s，2H)，3.50(m，1H)，3.13(m，1H)，2.84(s，3H)，1.81(m，3H)，
FAB MS：548[M＋1]+
实施例31制备N-羟基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2噻吩基)甲基]酰胺.TFA
Figure A9981518100681
A)N-羟基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]酰胺.DIPA
向D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]酰胺.HCl(175mg，0.344mmol)的二氯甲烷(10mL)冷(0℃)溶液添加氯磺酸(0.033mL，0.5mmol)和二异丙基乙基胺(DIPA，0.226mL，1.3mmol)，并且将混合物室温下搅拌3小时。待反应完成之后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用1N HCl洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且真空浓缩，得到标题化合物(230mg.99％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.35(m，15H)，1.44(m，2H)，1.63(m，1H)，2.00(m，1H)，2.62(m，1H)，2.91(m，2H)，3.44(m，2H)，3.80(m，1H)，4.24(d，1H)，4.29(d，1H)，4.40-4.58(m，2H).4.83(d，1H)，6.97(d，1H)，7.12-7.45(m，9H)，7.39(d，1H)，7.47(m，2H).
FAB MS：539[M＋1]+B)N-羟基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
向步骤A制备的化合物(230mg)存在于乙醇(5mL)中的溶液添加盐酸羟胺(74mg，1.03mmol)和二异丙基胺(195mg，1.4mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，得到白色固体(380mg)。将该固体溶解于甲醇(5mL)并且加入10％载钯碳(120mg)和乙酸(0.5mL)。将混合物在H2环境下(1atm)搅拌36小时之后，将反应混合物经Celite过滤并且将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(TFA(0.1％)-H2O-MeOH梯度淋洗)纯化，得到标题化合物(130mg，57％)。
1H NMR(CD3OD)δ1.45-1.90(m，4H)，2.88(m，1H)，3.86(m，1H)，4.06(m，1H)，4.23(d，1H)，4.43(m，1H)，4.64(m，1H)，5.00(d，1H)，7.11-7.40(m，9H)，7.45(m，2H)，7.70(d，1H).
FAB MS：556[M＋1]+
实施例32制备N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-氮杂环丁烷-2-羧基-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
Figure A9981518100691
A)N-Boc-L-氮杂环丁烷-2-羧基1-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]酰胺
向N-Boc-L-2-氮杂环丁烷羧酸(0.5g，4.94mmol)的DMF(3mL)冷(0℃)溶液添加5-(氨基甲基)-噻吩-2-甲腈.HCl(0.48g，2.74mmol)，EDC(0.62g，3.24mmol).HOBT(0.40g.2.99mmol)和三乙胺(1.04mL，7.47mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂并且将残余物溶解于EtOAc，顺序用饱和碳酸氢钠溶液，1N HCl和盐水洗涤。将溶液经硫酸镁干燥和真空浓缩，之后将残余物通过色谱柱纯化(EtOAc：正己烷，2∶1)，得到标题化合物(0.54g，68％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.46(d，1H)，6.97(d，1H)，4.75-4.50(m，3H)，3.92(m，1H)，3.79(m，1H)，2.52-2.40(m，2H)，1.42(s，9H).
FAB MS：322[M＋1]+B)N-Boc-D-二苯基丙氨酰-L-氮杂环丁烷-2-羧基-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]酰胺
向步骤A制备的化合物(1.4g，2.37mmol)存在于二氯甲烷(15mL)中的冷(0℃)溶液添加TFA(15mL)，并且将混合物室温下搅拌3小时。将所得的溶液真空浓缩，得到Boc-脱保护的化合物，作为TFA盐(0.52g，93％)。将该产物(0.2g，0.6mmol)溶解于DMF(6mL)，并且向该溶液添加Boc-D-二苯基丙氨酸(0.18g，0.54mmol)，EDC(0.13g，0.7mmol)，HOBT(0.09g，0.54mmol)。将混合物搅拌直至透明，然后冷却至0℃。添加三乙胺(0.3mL，2.16mmol)，之后将所得的混合物在室温下再搅拌2小时。真空除去溶剂并且将残余物溶解于EtOAc，顺序用饱和碳酸氢钠溶液.1N HCl和盐水洗涤。将溶液经硫酸镁干燥和真空浓缩之后，将残余物通过色谱柱纯化(EtOAc∶正己烷，2∶1)，得到标题化合物(0.2g，69％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.30(bs，1H)，7.45-7.14(m，11H)，6.96(d，1H)，4.83(bs，1H)，4.67-4.48(m，3H)，4.43(m，1H)，4.32(m，1H)，4.04(m，1H)，2.97(m，1H)，2.21(m，1H)，2.02(m，1H)，1.28(s，9H).
FAB MS：545[M＋1]+C)N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-氮杂环丁烷-2-羧基-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
使用实施例8的相同过程，由步骤B获得的化合物制备该化合物，不同之处是使用甲磺酰氯代替氯甲酸甲酯；产率47％。
1H NMR(CD3OD)δ7.78(d，1H)，7.45-7.18(m，11H)，4.65(d，1H)，4.61(s，2H)，4.34-4.19(m，3H)，3.48(m，1H)，2.81(s，3H)，2.09(m，2H).
FAB MS：540[M＋1]+
实施例33制备N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-5-甲基-2噻吩基)甲基]酰胺.TFAA)5-氨基甲基-2-甲基噻吩-3-甲腈.HCl
使用实施例11步骤A至D所述的过程，由4-溴-5-甲基噻吩-2甲醛制备该化合物；产率22％。
1H NMR(CD3OD)δ2.59(s，3H)，4.52(s，2H)，7.00(s，1H)，7.25(s，1H).
FAB MS：153[M＋1]+B)N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-5-甲基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
使用实施例1步骤E和F所述的过程，由N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸(实施例3，步骤A)和2-氨基甲基-5-甲基噻吩-4-甲腈.HCl制备该化合物；产率38％。
1H NMR(CD3OD)δ1.48(m，1H)，1.62(m，1H)，1.90(m，2H)，2.65(s，2H)，2.90-3.03(m，4H)，3.62(m，1H)，4.02(m，1H)，4.34(d，1H)，4.52(m，2H)，5.11(m，1H)，7.19-7.56(m，11H).
FAB MS：568[M＋1]+实施例34制备N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-呋喃基)甲基]酰胺.TFA
Figure A9981518100721
使用实施例1步骤E和F所述的过程，由N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸(参见实施例3，步骤A)和5-(氨基甲基)呋喃-2-甲腈.HCl制备该化合物，产率20％。
1H NMR(CD3OD)δ7.48(m，3H)，7.35(m，2H)，7.25(m，6H)，6.62(d，1H)，5.02(d，1H)，4.44(m，2H)，4.32(d，2H)，4.02(dd，1H)，3.71(m，1H)，2.93(m，1H)，2.85(s，3H)，1.79-1.39(m，4H).
FAB MS：538[M＋1]+
实施例35制备N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-呋喃基)甲基]酰胺.TFA
Figure A9981518100722
使用实施例7步骤A和实施例8所述的过程，由N-Boc-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸和5-(氨基甲基)呋喃-2-甲腈.HCl制备该化合物；产率35％。
1H NMR(CD3OD)δ7.49(d，1H)，7.39(d，2H)，7.34(t，2H)，7.25(m，6H)，6.57(d，1H)，5.15(d，1H)，4.59(d，1H)，4.37(dd，2H)，4.05(dd，1H)，3.85(m，1H)，3.39(s，3H)，2.89(m，1H)，1.82-1.46(m，4H).
FAB MS：518[M＋1]+
实施例36制备N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-呋喃基)甲基]酰胺.TFA
Figure A9981518100731
A)4-(氨基甲基)呋喃-2-甲腈.HCl
使用实施例11步骤B至D所述的过程，由2-溴-4-(羟基甲基)呋喃(参见Acta.Chemica.Scandinavica.1991，45，914)制备该化合物；产率61％。
1H NMR(CD3OD)δ7.54(s，1H)，7.12(s，1H)，4.32(s，2H).
FAB MS：159[M＋1]+B)N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-呋喃基)甲基]酰胺.TFA
使用实施例1步骤E和F所述的过程，由N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸(参见实施例1，步骤D)和4-(氨基甲基)呋喃-2-甲腈.HCl制备该化合物；产率36％。
1H NMR(CD3OD)δ7.83(s，1H)，7.47(s，1H)，7.43(d，2H)，7.35(t，2H)，7.25(m，6H)，4.93(d，1H)，4.31(d，2H)，4.11(dd，1H)，4.02(dd，1H).3.75(m，1H)，2.88(m，1H)，1.84-1.45(m，4H).
FAB MS：539[M＋1]+
实施例37制备N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噻唑基)甲基]酰胺.TFAA)2-(氨基甲基)噻唑-4-甲腈.HCl
向2-(N-Boc-氨基甲基)噻唑-4-甲酰胺(200mg，0.78mmol，参见Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996，35，1503)的二氯甲烷(7mL)冷(0℃)溶液添加三乙胺(0.32mL，2.34mmol)和乙酸酐(0.22mL，1.56mmol)，并且将混合物搅拌1小时。将溶剂除去之后，将残余物通过色谱柱纯化(EtOAc∶正己烷，3∶7)。将如此获得的2-(N-Boc-氨基甲基)噻唑-4-甲腈(150mg，0.627mmol)溶解于甲醇(10mL)并且冷却至0℃。向该溶液滴加乙酰氯(30当量)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，得到标题化合物(90mg.81％).
1H NMR(CD3OD)δ7.94(s，1H)，5.44(s，1H)，4.59(s，2H).
FAB MS：176[M＋1]+B)N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噻唑基)甲基]酰胺.TFA
使用实施例1步骤E和F所述的过程，由N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸(参见实施例1，步骤D)和2-(氨基甲基)噻唑-4-甲腈.HCl制备该化合物；产率48％。
1H NMR(CD3OD)δ8.56(s，1H)，7.45(d，2H)，7.35(t，2H)，7.25(m，6H)，4.95(d，1H)，4.67(m，2H)，4.34(d，1H)，4.11(dd，1H)，3.78(m，1H)，2.89(m，1H)，1.90-1.45(m，4H).
FAB MS：556[M＋1]+
实施例38制备N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-1-甲基-2-吡咯基)甲基]酰胺.TFA
Figure A9981518100751
使用实施例1步骤E和F所述的过程，由N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酸(参见实施例3，步骤A)和5-(氨基甲基)-1-甲基吡咯-2-甲腈制备该化合物；产率17％。使用实施例1步骤A和B所述的过程，由1，5-二甲基-吡咯-2-甲腈制备5-(氨基甲基)-1-甲基-吡咯-2-甲腈。
1H NMR(CD3OD)δ1.40(m，1H)，1.65(m，1H)，1.84(m，2H)，2.81(s，3H)，2.97(m，1H)，3.69(s，3H)，3.78(m，1H)，4.02(m，1H)，4.30(d，1H)，4.56(m，2H)，5.00(m，1H)，6.22(d，1H)，6.88(d，1H)，7.23-7.50(m，9H)，7.65(m，1H)
FAB MS：551[M＋1]+
实施例39制备N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3噻吩基)甲基]酰胺.2TFA
Figure A9981518100752
使用实施例28和29所述的过程，由D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氰基-3-噻吩基)甲基]酰胺.HCl(制备实施例19期间获得的)制备该化合物；产率41％。
1H NMR(CD3OD)δ7.91(s，1H)，7.88(s，1H)，7.67(d，2H)，7.50(t，2H)，7.38-7.25(m，6H)，5.34(d，1H)，4.58(d，1H)，4.42(dd，2H)，4.07(dd，1H)，3.78(dd，2H)，3.53(m，1H)，2.89(m，1H)，1.83-1.72(m，3H)，1.31(m，1H).
FAB MS：534 [M＋1]+实施例40制备N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噻唑基)甲基]酰胺.2TFA
Figure A9981518100761
A)D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-氰基-2-噻唑基)甲基]酰胺.HCl
使用实施例7步骤A和实施例8步骤A所述的过程，由2-(氨基甲基)噻唑-4-甲腈.HCl(参见实施例37，步骤A)制备该化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.56(s，1H)，7.54-7.23(m，10H)，4.77(d，1H)，4.57(d，1H)，4.55(dd，1H)，4.23(m，2H)，3.77(m，1H)，2.41(m，1H)，1.94(m，1H)，1.62-1.35(m，3H).
FAB MS：460[M＋1]+B) N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噻唑基)甲基]酰胺.2TFA
使用实施例28和29所述的过程，由步骤A获得的化合物制备该化合物；总产率35％。
1H NMR(CD3OD)δ8.63(s，1H)，7.65(d，2H)，7.52(t，2H)，7.45-7.23(m，6H)，5.31(d，1H)，4.74(s，2H)，4.55(d，1H)，4.13(m，1H)，3.78(dd，2H)，3.52(m，1H)，2.86(m，1H)，1.81(m，3H)，1.37(m，1H)
FAB MS：535[M＋1]+
实施例41制备N-(2-羧基乙基)-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2噻吩基)甲基]酰胺.2TFA
Figure A9981518100771
A)N-[2-(甲氧羰基)乙基]-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氰基-2-噻吩基)甲基]酰胺
将D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰[-(5-氰基-2-噻吩基)甲基]酰胺.HCl(400mg，0.81mmol，制备于实施例8步骤A)，碳酸钠(690mg，6.5mmol)，碘化钠(609mg，4.065mmol)，四丁基溴化铵(79mg，0.244mmol)和3-溴丙酸甲酯(0.2mL，1.626mmol)存在于甲苯(8mL)中的混合物加热回流5h。将反应混合物真空浓缩并且将残余物通过色谱柱纯化(EtOAc∶正己烷，7∶3)，得到标题化合物(180mg，41％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.97(t.1H)7.42(d，1H)，7 38-7.13(m，10H).6.93(d，1H)，4.52(dd，2H)，4.31(d，1H)，4.22(dd，1H)，4.14(dd，1H)，3.61(s，1H)，3.44(m，1H)，2.87(m，1H)，2.70(m，2H)，2.34(m，2H)，2.23(m，1H)，1.82(m，1H)，1.53(m，1H).1.24(m.1H).
FAB MS：545[M＋1]+B)N-[2-(甲氧羰基)乙基]-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.2AcOH
使用实施例28步骤B和C所述的过程，由步骤A获得的化合物(160mg)制备该化合物；产率54％。
1H NMR(CD3OD)δ7.74(d，1H)，7.35-7.11(m，10H)，6.98(d，1H)，4.72(dd，1H)，4.30(dd，1H).4.17(s，2H).4.16(dd，1H)，3.53(s.3H)，3.52(m，1H).2.89(m，2H)，2.75(m，1H)，2.38(m，2H)，1.89(m，2H)，1.62(m，1H)，1.40(m，1H).
FAB MS：562[M＋1]+C)N-(2-羧基乙基)-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺.2TFA
将步骤B制备的化合物(91mg，0.16mmol)，0.5N LiOH(10mL)和水(3mL)的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用1N HCl中和，并且真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(TFA(0.1％)-H2O-MeOH梯度淋洗)纯化，得到标题化合物(55mg，44％)。
1H NMR(CD3OD)δ7.81(d，1H)，7.62(d，2H)，7.50(t，2H)，7.42-7.32(m，6H)，7.21(d，1H)，5.12(d，1H)，4.61(dd，2H)，4.50(d，1H)，4.11(m，1H)，3.60(m，1H)，2.78(m，1H)，2.68(m，2H)1.83(m，3H)，1.30(m，1H).
FAB MS：548[M＋1]+
实施例42制备N-Boc-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氨基腙基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
Figure A9981518100781
使用实施例4所述的过程，由N-Boc-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺(实施例7，步骤A)制备该化合物。
1H NMR(CD3OD)δ7.67(d，1H)，7.49-7.17(m，10H)，7.12(d，1H)，5.10(d，1H)，4.60(dd，2H)，4.33(d，1H)，4.07(m，1H)，3.80(m，1H)，2.93(m，1H)，1.89-1.73(m，2H)，1.58(m，1H)，1.47(m，1H)，1.29(s，9H).
实施例43制备D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氨基腙基-2-噻吩基)甲基]酰胺.2TFA
Figure A9981518100782
步骤A获得的化合物(0.05g，0.071mmol)存在于甲醇中的溶液添加0.4N HCl的甲醇(0.9mL)溶液，并且将混合物搅拌2小时。真空除去溶剂，并且将残余物通过制备型HPLC(TFA(0.1％H2O-MeOH梯度淋洗)纯化，得到标题化合物(45mg，88％)。
1H NMR(CD3OD)δ7.69(d，1H)，7.59(m，2H)，7.47(m，2H)，7.40(m，2H)，7.30(m，4H)，7.19(d，1H)，5.10(d，1H)，4.61(dd，2H)，4.45(d，1H)，4.07(m，1H)，3.58(m，1H)，2.82(m，1H)，1.78(m，3H)，1.33(m，1H).
实施例44制备N-甲基磺酰基-D-苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氨基腙基-2-噻吩基)甲基]酰胺.TFA
Figure A9981518100791
使用实施例7，步骤A和B所述的过程，接着使用实施例4所述的过程，由D-苯基丙氨酰-L-脯氨酸甲基酯.HCl制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ8.52(m，1H)，7.72(d，1H)，7.19(d，1H)，4.58(m，2H)，4.41(dd，1H)，4.31(m，1H)，3.85(m，1H)，3.58(m，1H)，2.87(s，3H)，2.28-0.85(m，17H).实施例45：测定抑制常数的体外酶试验
使用甲苯磺酰基-Gly-Pro-Arg-对硝基苯胺乙酸盐(ChromozymTH，Boehringer Mannheim)作为底物，分光光度测定法测定凝血酶的活性。根据Ngai和Chang的方案(参见，Biochem.J.1991，280，805)，由人的血浆制备该试验所用的凝血酶。将各化合物溶解于DMSO，制成1mM原料溶液并且用试验缓冲剂(0.1M TrisHCl，0.15M NaCl，0.1％聚乙二醇8000，pH7.8)制作其稀释液。将不同浓度的抑制剂与0.3NIH单位的凝血酶在0.8mL缓冲剂中混合。将混合物在室温下保温10分钟，之后添加0.2mL的底物最终浓度为of 20μM。监测水解底物所释放的对硝基苯胺5分钟，用UV2100S分光光度计(Shimadzu)测定381nm下光密度的增加。通过使用线性回归程序填入数据，由进度曲线获得初始速度的倒数值对抑制剂浓度的曲线图。然后，从Dixon分布等式(参见，Biochem.J.1953，55，170)中获得抑制常数(Ki值)。在这些条件下，由假定Michaelis-Menten动力学的非线性回归分析测定初始速度，底物水解的Km值为5.2μM.
在某些高效力抑制剂(Ki＜0.1nM)的研究中，其中的凝血酶抑制程度非常高，需要使用更灵敏的试验。在该试验中，将Chromozym TH和凝血酶的浓度分别设定为80μM和1.5mU/mL，并且监测水解反应1.5小时。
表1显示了本发明示例性化合物的凝血酶抑制活性(Ki值)。可以看出本发明的化合物具有优越的凝血酶抑制活性。实施例46：测定口服生物可利用率的药动学研究
将雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g)个体拘制在手术台上(大宇仪器公司，韩国，汉城)呈仰卧位置。在醚轻度麻醉的条件下，于大鼠的股骨动脉和股骨静脉(仅静脉内给药)中插入聚乙烯套管(PE-50，Clay Adams，Parsippany，NJ，USA)。待从麻醉中恢复之后，通过口服管饲法给大鼠施用30mg/kg的溶于蒸馏水的测试化合物或者通过股骨静脉施用10mg/kg以作静脉内(iv)研究。在用药后的第0(对照)，1(仅静脉内给药)，5，15，30，60，90(仅静脉内给药)，120，180和240分钟，从股骨动脉中收集血样(0.25mL)。
将雄性长耳短腿小猎犬(7-10kg，Hazleton Research Product Inc.，Kalamazoo，MI，USA)个体饲养在代谢的笼中以作血浆处理研究。通过管饲法给狗口服施用10mg/kg溶于蒸馏水的测试化合物或通过头侧静脉使用INTROCAN注射2mg/0.2mL/kg。用药后的第0(对照)，1，5(仅静脉内给药)，15，30，60，90，120，180，240，360(仅口服给药)和480(仅口服给药)分钟，通过头侧静脉取血样。
将血样采入肝素化管(25U/mL)中，用2体积的甲醇去蛋白质并且离心。通过HPLC分析所得的上清液(60μL)，用0.1％三氟乙酸水溶液和乙腈以81％对19％的比例进行洗脱。记录测试化合物的血浆浓度并且用以计算药动学参数：测试化合物的最大血浆浓度(Cmax)，最大血浆浓度时间(Tmax)，曲线以下的面积(AUC)和被吸收的测试化合物的分数(F)。
本发明的化合物显示了在大鼠和狗中具有总体来说良好的口服吸收性。具体说，带有D-二苯基丙氨酸部分的化合物比含有D-环己基丙氨酸部分的相应化合物显出更高的吸收性。表2列出了当给大鼠口服用药后从本发明示例性化合物中获得的药动学结果。实施例47：使用以下过程进行本发明所要求保护的化合物的体内研究
通过腹膜内注射氨基甲酸乙酯溶液(1.25g/kg)，使雄性Sprague-Dawley大鼠(体重250-300g，3-4只/组)麻醉。将腹部的中线切开并且仔细切割下方的静脉腔，使周围没有相连的组织。将静脉的髂腰和精囊用丝线结扎。通过使用输液泵(Model 100，IITC Life Science，USA)经由股骨静脉以0.5mL/kg/分钟输入凝血致活酶制剂(Simplastin)，来引发血栓形成。用4mL蒸馏水将Simplastin(Organon Teknika，USA)复水，然后在蒸馏水中以1∶2.5进行稀释。输液30秒的开始时，将左肾静脉下面的静脉腔结扎。输液结束之后，将距离上面结扎处16mm远的髂骨静脉上面的静脉腔也结扎。停滞15分钟之后，仔细除去脉管内形成的血栓并且称重。称重前，通过将湿凝块印在湿Whatman滤纸上(参见，Millet，J.；Theveniaux，J.；Brown，N.L.Thromb.Haemost.1992，67，176)来除去过量的血液。
在输入凝血致活酶开始之前5分钟，将盐水(对照)或测试化合物(1mg/kg)通过股骨静脉作为大丸剂进行注射。大丸剂注射体积为0.5mL/kg。按以下百分数表达抗血栓形成活性，其中：
抗血栓形成活性(％)＝100×(A-B)/A
A＝对照组的平均凝块重量
B＝测试化合物组的平均凝块重量
结果说明本发明的化合物在防止血栓形成闭合中是有效的。具体说，既含有D-二苯基丙氨酸和含脒部分的化合物具有优越的抗血栓形成活性。例如，以1mg/kg的剂量，实施例1，3，11，15，19，29和41的化合物对大鼠静脉血栓形成模型中的抑制血栓形成是100％有效的。
               表1
  实施例     Ki(nM)
    1     0.003
    2     4.7
    3     0.004
    4     0.53
    5     5.80
    6     0.021
    7     0.007
    8     0.014
    9     0.065
    10     0.052
    11     0.022
    12     0.040
    13     0.073
    14     0.17
    15     0.056
    16     0.045
    17     0.41
    18     6.21
    19     0.060
    20     0.011
    21     0.017
    22     0.02
   实施例     Ki(nM)
    23     0.03
    24     0.024
    25     0.053
    26     4.6
    27     13.7
    28     0.062
    29     0.015
    30     0.003
    31     0.10
    32     0.053
    33     0.12
    34     1.4
    35     4.6
    36     0.013
    37     0.12
    38     0.23
    39     0.20
    40     0.60
    41     0.011
    42     84
    43     9.1
    44     395
                                          表2
                          大鼠中口服用药(30mg/kg)后的药动学参数
   实施例       Cmax(μg/mL)   Tmax(分钟)     AUC(μg.分钟/mL)
    1      2.2     60     253
    5      1.8     32     280
    8      9.6     60     1615
    11      2.1     45     254
    14      4.5     80     850
    19      5.2     80     1297
    29      9.5     15     1390
    35      7.1     45     965
    39      4.6     15     212
    40      11.1     25     1126
    41      4.9     20     503
本发明中所提及的所有文献、现有技术引入这里作为参考。
应当说明，前面的描述是示例性和解释说明性的，并且意在举例说明本发明及其优选的实施方案。通过常规实验，技术人员在不背离本发明实质的前提下将可以显而易见地改进和改变本发明。因此，本发明的范围不是上面的描述来定义的，而是通过所附的权利要求书及其等同物来定义的。

Claims (15)

1.一种下式I的化合物：
Figure A9981518100021
及其可药用的盐，其中：
n是1、2或3，
A是氢、烷基、C3-7环烷基、芳基、-SO2R1、-SO3R1、-COR1、-CO2R2、PO(OR1)2、-(CH2)mCO2R1、-(CH2)mSO2R1、-(CH2)mSO3R1或-(CH2)mPO(OR1)2，
其中：
R1是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、-(CH2)m芳基或-NR3R4，
R2是C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、-(CH2)m芳基或链烯基，并且
m是1、2或3，
其中：
芳基是未取代或取代苯基或5-6元芳族杂环，
R3和R4独立地是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基，
B是氢或C1-6烷基，
C和D独立地是氢、未取代或取代有一个或两个取代基的苯基，所说的取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、亚甲基二氧基、卤素、羟基和-NR3R4；C3-7环烷基或5-6元杂环体系；杂环体系可以是饱和或不饱和的、并且由碳原子和1-3个杂原子组成、所说的杂原子选自N、O和S，
E是 或
Figure A9981518100023
其中
X是S、O或NR5，
Y和Z独立地是N或CR6，
其中
R5是氢或C1-4烷基，并且
R6是氢、卤素、CF3或C1-4烷基，并且
F是-C(NH)N(R7)2、-C(NH2)NN(R7)2、-C(NH2)NOH或-CH2NH(R7)2
其中R7相同或不同、R7是氢、C1-4全氟烷基或C1-4烷基。
2.权利要求1的化合物，其中C和D独立地选自未取代或取代有一个或两个取代基的苯基，所说的取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、亚甲基二氧基、卤素、羟基或-NR3R4、其中R3和R4如前定义；C3-7环烷基和5-6元杂环体系，该杂环体系可以是饱和或不饱和的，并且由碳原子和1-3个杂原子组成，所说的杂原子选自N、O和S。
3.权利要求1的化合物，其中A选自氢，芳基，-SO2R1，-SO3H，-COR1，-CO2R2，-PO(OR1)2，-PO(OR1)2和-(CH2)mCO2R1，其中R1和R2如前定义。
4.权利要求3的化合物，其中A选自-SO2NR3R4，-PO(R1)2，-PO(OR1)2，-(CH2)mCO2R1或芳基。
5.权利要求2的化合物，其中A选自氢，-SO2R1，-PO(C1-6烷基)2，-PO(OC1-6烷基)2，-CO(C1-6烷基)，-CO2R2，-(CH2)mCO2H和-(CH2)mCO2(C1-6烷基)，其中m为1或2，和R1是C1-6烷基，芳基，-(CH2)m芳基，羟基或NR3R4其中R3和R4如前定义。
6.权利要求2的化合物，其中C和D独立地选自未取代或取代有一个或两个取代基的苯基、吡啶基或环己基，所说的取代基选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，亚甲基二氧基，卤素，羟基或-NR3R4，其中R3和R4如前定义。
7.权利要求2的化合物，其中C和D独立地选自苯基或环己基。
8.权利要求1的化合物，其中E选自
Figure A9981518100041
或
Figure A9981518100042
其中
当X是S，O或NR5时，Y是CH且Z是CR6，或Y是CR6且Z是CH；
当X是S，O或NH时，Y是N且Z是CR6，或Y是CR6且Z是N，其中R5和R6如前定义。
9.权利要求8的化合物，其中R5和R6独立地是氢或C1-4烷基。
10.权利要求1的化合物，其中F选自-C(NH)NH2，-C(NH2)NOH，-C(NH2)NNH2和-CH2NH2。
11.权利要求1的化合物，其中化合物选自：
N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氨基甲基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氨基腙基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氨基甲基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-苄基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-叔丁氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-氨基磺酰基-D-3，4-二氯苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-甲氧羰基-D-二环己基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-氨基甲基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-噻吩基)甲基]酰胺，
N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-噻吩基)甲基]酰胺，
N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氨基腙基-3-噻吩基)甲基]酰胺，
N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氨基甲基-3-噻吩基)甲基]酰胺，
N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-噻吩基)甲基]酰胺，
N-环己基氨磺酰-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-烯丙氧基羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-苄基磺酰基-D-环己基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-环己基氨磺酰-D-环己基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-甲基氨磺酰-D-环己基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-甲基磺酰基-D-环己基甘氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-噻吩基)甲基]酰胺，
N-(叔丁氧羰基)甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-(叔丁氧羰基)甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-羟基脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-甲基-N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-羟基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-氮杂环丁烷-2-羧基1-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-5-甲基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-呋喃基)甲基]酰胺，
N-甲氧羰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-呋喃基)甲基]酰胺，
N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-呋喃基)甲基]酰胺，
N-氨基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噻唑基)甲基]酰胺，
N-甲基磺酰基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-1-甲基-2-吡咯基)甲基]酰胺，
N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-3-噻吩基)甲基]酰胺，
N-羧基甲基-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(4-脒基-2-噻唑基)甲基]酰胺，
N-[2-(甲氧羰基)乙基]-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-(2-羧基乙基)-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-Boc-D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氨基腙基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
D-二苯基丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-氨基腙基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
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N-甲基磺酰基-D-二(对-氨基苯基)丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-甲氧羰基-D-二(对-氨基苯基)丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
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N-氨基磺酰基-D-二(对-氯苯基)丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-甲基磺酰基-D-二(对-氯苯基)丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-甲氧羰基-D-二(对-氯苯基)丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺，
N-羧基甲基-D-二(对-氯苯基)丙氨酰-L-脯氨酰-[(5-脒基-2-噻吩基)甲基]酰胺和它们的可药用盐。
12.一种调制类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶的方法，包括给哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。
13.一种抑制类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶的方法，包括给哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。
14.一种调制凝血酶的方法，包括给哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。
15.一种抑制凝血酶的方法，包括给哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。
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