KR20010086468A - 트롬빈 억제제 - Google Patents

트롬빈 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20010086468A
KR20010086468A KR1020017008401A KR20017008401A KR20010086468A KR 20010086468 A KR20010086468 A KR 20010086468A KR 1020017008401 A KR1020017008401 A KR 1020017008401A KR 20017008401 A KR20017008401 A KR 20017008401A KR 20010086468 A KR20010086468 A KR 20010086468A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
amide
prolyl
amidino
diphenylalanyl
Prior art date
Application number
KR1020017008401A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100462974B1 (ko
Inventor
이구
박철원
정원혁
이상구
이선화
박희동
Original Assignee
성재갑
금호산업 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 성재갑, 금호산업 주식회사 filed Critical 성재갑
Publication of KR20010086468A publication Critical patent/KR20010086468A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100462974B1 publication Critical patent/KR100462974B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기의 구조식(1)을 갖는 항응혈제로서 활성을 갖는 트롬빈 억제제에 관한 것으로서, 여기에서 A, B, C, D, E, F 및 n은 본 명세서에 기술된 의미를 갖는다. 보다 상세하게는 본 발명은 트롬빈 억제 효과와 경구 흡수성이 뛰어난 펩티드 유도체에 대한 것이다.

Description

트롬빈 억제제{Thrombin Inhibitors}
혈전증은 과도한 혈액 응고 작용에 기인한다. 혈전증이란 심혈관 질환 및 그에 관련된 질병에서 중요한 원인이 되며, 트롬빈의 기작은 심혈관 질환과 관계된 폐사율과 사망율에 중요한 근거가 된다. 혈전증은 혈액 응고가 형성되는 혈관의 위치에 의해 특징지워지는 다양한 질병을 야기할 수 있다.
트롬빈은 섬유소원(fibrinogen)의 불용성 섬유소(fibrin)로의 전환 반응을 촉매함으로써 혈액 응고 과정에서 중요한 역할을 하는 트립신 유사 세린 프로테아제이다. 또한, 이 효소는 효소 자체를 생성시키기 위해 혈액인자 Ⅴ와 혈액인자 Ⅷ를 활성화시키는 역할을 하며, 혈소판을 활성화시키기도 한다. 따라서, 트롬빈은 혈전증과 지혈 작용에 중요한 조절제로서 오랫동안 인식되어 왔으며 트롬빈 작용의 억제는 심근경색증과 협심증, 심각한 혈전증 및 폐혈전증과 같은 심혈관 질병에 주요 치료 목표가 되었다.
헤파린(heparin)과 워파린(warfarin, 쿠마린)과 같이 트롬빈을 간접적으로억제하는 억제제가 안티트롬빈(antithrombin) 치료법에 사용되어 왔으나, 몇 가지 한계점이 있다. 헤파린은 동맥 혈전에 효과가 적을 뿐 아니라 출혈과 연관된 안정성이 낮다. 또한 워파린은 경구용 항혈액 응고제로 효과적이나 치료의 범위가 좁아 환자를 주의깊게 관찰해야 한다. 천연 단백질 억제제인 히루딘(hirudin)은 출혈 합병증(beeding complications)에 관련이 있다.
저분자형 트롬빈 억제제의 대부분은 주로 펩티드와 목적 효소에 대해 직접적인 작용 기작을 통해 작용하는 펩티드 유사 골격체(peptidomimetic template)로부터 비롯된다. 디-페닐알라닌-프롤린-아르기닌-수소(D-Phe-Pro-Arg-H)와 메틸-디-페닐알라닌-프롤린-아르기닌-수소(Me-D-Phe-Pro-Arg-H)와 같은 3개의 아미노산이 결합된 알데히드(tripeptidic aldehyde)가 트롬빈 억제 효과가 있는 것으로 보고된 최초의 예이다(Bajusz et al. J. Med. Chem. 1990,33,1729).
최근에는, 디-페닐알라닌-프롤린-아그마틴(D-Phe-Pro-Agmatine)과 이들의 유도체가 미국특허 제 4,346,078호와 국제특허공개 제 93/11152호(아그마틴 (agmatine)이란 1-아미노-4-구아니딘노부탄(guanidinobutane)을 의미한다.)에서는 트롬빈 억제제로서 개시되었다. 이러한 아그마틴계 화합물에는 아르기닌(Arg) 측쇄(sidechain)를 갖는 유사화합물들에서 발견되는 카르보닐기(carbonyl moiety)가 존재하지 아니한다다는 점이 앞서 공지된 트리펩티드 화합물과 다르다.
보다 최근에는, 아그마틴 대신에 P1위치에 4-아미디노벤질아마인(4-amidinobenzyl amaine)이 결합된 트리펩티드 트롬빈 억제제가 개시되었다(국제특허공개 제 94/29336호). 이러한 아미딘계(amidine-based) 화합물들은 좋은 항응고효과를 갖는것으로 보고되어 있다(국제특허공개 제95/23609호).
그러나, 이러한 화합물들은 일반적으로 경구 투여시 흡수도가 낮거나 거의 흡수되지 아니한다는 문제점이 있다. P3위치에 특정 아미노산-D-디페닐알라닐기를 갖는 트롬빈 억제제들이(국제특허공개 제 95/11152호, 미국특허출원 제 5510369호, 국제특허공개 제 97/15190호) 개시되어 있다. 이들 트롬빈 억제제들은 이에 상응하는 D-페닐알라닐 유사체들에 비해서 더 높은 트롬빈 억제 효능을 갖는 것으로 보고되고 있다. 또한, 이러한 계통의 몇몇 트롬빈 억제제들은 경구 투여 효과가 높은 것으로 알려지고 있다(J. Med. Chem. 1997, 40, 3687; J. Med. Chem. 1997, 40, 3726).
어떠한 트롬빈 억제제들과 혈액인자 Xa 억제제들에 있어서, 아미디노티오펜기(amidimothiophene groups)는 더 좋은 파라-벤즈아미딘(para-benzamidine)기의 대체기로 알려져 왔다(국제특허공개 제 95/23609호, 국제특허공개 제 98/24784호, Bloorg. Med. Chem Lett. 1998, 8, 1683). 또한, 2,5-티오펜(2,5-thiophene) 및 기타 다른 5-원환의 이원고리(heterocyclic moieties)는, 티미딜산 합성효소(thymidylate synthase) 및 글리신아마이드 리보뉴클레오티드 포밀트랜스퍼라아제(glycinamide riobonuceotide formytransferase)와 같이 약물의 표적이 되는 기타 다른 효소 억제제들에 있어서는, 파라-페닐렌(para-phenylene) 생체내 균등 역할체(isostere)로서 효과적으로 기능한다(J.Med. Chem. 1991, 34, 1594, Cancer Research 1994, 54, 1021; 국제공개 97/41115호).
따라서, 당업계에는 전술한 화합물에 비교하여, 보다 안정하고 개선된 경구투여 효과를 갖는 트롬빈 억제제의 개발이 요청되고 있다. 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 생체외 및 생체내에서 트롬빈 억제 효과를 가지며, 보다 상세하게는, 본 발명의 화합물이 경구 투여에 따른 흡수율이 높다는 사실을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 항응혈제로서 활성을 갖는 트롬빈 억제제에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 높은 트롬빈 억제 효과와 경구 흡수성이 뛰어난 펩티드 유도체에 대한 것이다.
본 발명은 세린 프로테아제 트롬빈을 조절 또는 억제하는 하기 화학식 1의 화합물, 약물학적으로 허용되는 그의 염, 약학적으로 활성을 갖는 대사산물, 전구약물에 관한 것이다. 본 명세서에서는 이러한 화합물, 전구약물, 대사산물 및 그 염은 포괄적으로 약물(agent)이라고 약칭한다. 본 발명은 또한 이러한 약물을 함유하는 조성물 및 이들 조성물의, 혈액응고 및 혈액응고인자와 관련된 다른 질병뿐만 아니라 심혈관질병과 불안전한 협심증, 심한 혈전증 및 폐질환성 색전증과 같이 트롬빈에 의해 매개되는 질병 치료 용도에 대한 것이다.
본 발명은 화학식 1의 트롬빈 억제제 및 약물학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기식에서, n은 1, 2 또는 3이고, A는 수소, 알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, -SO2R1, -SO3R1, COR1, CO2R2, -PO(OR1)2, -(CH2)mCO2R1, -(CH2)mSO2R1, -(CH2)mSO3R1내지 -(CH2)mPO(OR1)2을 나타내고, 여기에서, R1는 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, -(CH2)m아릴 내지 -NR3R4, 그리고 R2는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, -(CH2)m아릴과 알케닐이며, m은 1, 2 또는 3을 나타내고, 여기에서 아릴은 비치환되거나 치환된 페닐이거나 5-6원환 방향족 이원고리이며, R3와 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 또는 C3-7시클로알킬을 나타내고, B는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내며, C와 D는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬과 C1-4알콕시와 CF3, 메틸렌디옥시, 할로겐, 히드록시 또는 -NR3R4, C3-7시클로알킬 또는 질소, 산소, 황으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 내지 세개의 이원자 및 탄소 원자로 구성된 포화되거나 불포화된 5 내지 6원 이원자고리에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내고,
E는
여기에서, X는 황, 산소, 또는 NR5을 나타내며 , Y 및 Z는 각각 독립적으로 질소 또는 CR6을 나타내고,
여기에서 R5는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내며, R6는 수소, 할로겐, CF3또는 C1-4알킬을 나타내고, F는 -C(NH)N(R7)2, -C(NH2)NN(R7)2, -C(NH2)NOH 또는 -C(NH2)NH(R7)2을 나타내며, 여기에서 R7은 같거나 다르고, R7은 수소, C1-4과플루오로알킬 또는 C1-4알킬을 나타낸다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 및 약물학적으로 허용되는 염, 약물학적으로 활성을 갖는 대사산물, 약물학적으로 허용되는 그의 전구 약물 및 이러한 약품을 위한 약물학적으로 허용되는 전달체로 부터 선택된 약품의 유효량을 함유하는 약물학제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 과도한 혈액응고에 관계되는 다른 질병뿐만 아니라, 심혈관 질병, 불안정 후두 협심증, 심각한 혈전증내지 폐질환 색전증과 같은 심혈관계 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
화학식 1의 본 발명의 화합물은 트립신유사 세린프로테아제의 활성을 조절하는데 유용하다. 보다 상세하게는, 이 화합물들은 항 응고제와 트립신유사 세린 프로테아제의 활성을 억제하거나 조절하는데 유용하게 사용되어 혈전증 치료제 및 심근의 질병, 불안정한 협심증, 심각한 혈전증과 폐질환 색전증과 같은 심장혈관계 질병의 치료제로서 제공된다.
본 명세서에 사용된 용어들과 약어들은 달리 정의되지않는 한, 그 본래의 의미를 갖는다.
본 명세서에서는 다음과 같이 정의된 개념들이 적용된다. 당업계의 관행에 따라 ()는 골격 또는 주사슬 구조에 관능기 또는 치환체가 결합되는 부위의결합을 나타내는 구조식이다.
비대칭 탄소들이 화학 구조에 포함되는 경우는, 방향이 별도로 기재되어 있지 아니하는 한, 입체 이성질체들 모두가(stereo isomericforms)포함된다는 것을 의미한다.
"알킬기"는 아래 정의된(예를들어, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 플루오르, 염소와 같은 하나 이상의 할로겐 원소)바와 같이, 한개 내지 그 이상의 치환체에 의해 치환되거나(즉, 단지 수소 원자와 산소 원자만을 함유하는 경우), 비치환된 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필, 이소프로필, 부틸(Bu), 이소부틸, t-부틸(t-bu), 에테닐, 펜테닐, 부테닐, 프로페닐, 에티닐, 부티닐, 프로피닐, 펜티닐, 헥시닐과 같이 포화또는 불포화 1가의 직쇄 또는 측쇄의 탄화 수소 사슬을 의미한다.
"저급(lower)알킬기"는 1내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다.
"시클로알킬기"는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14개의 원자로 이로어진 탄소 고리를 포함하는 1가의 비방향족 단일 고리, 이중 고리, 삼중 고리 라디칼을 의미한다. 이들 각각은 포화되거나 불포화된 것이며, 또한 이원고리알킬기, 아릴기 내지 헤테로아릴기는 한개 내지 그 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 것들이다.
"헤테로고리알킬기"는 질소, 산소 및 황에서 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 이종원자(heteroatom)를 포함하는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18원환의 포화 또는 불포화의 비방향족 단일 고리, 이중 고리, 삼중 고리 1가(monovalent)라디칼을 의미하고, 여기서 라디칼은 치환되지 아니하였거나 하기에 정의된 하나 또는 두개의 치환체로 치환되어 있고, 하나 또는 그 이상의 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기들과 융합(fused)되어 있다.
"아릴기"은 6, 10, 14, 또는 18개의 탄소원자고리를 포함하는 방향족의 단일 고리, 이중 고리, 삼중 고리의 1가 라디칼이고, 상기 아릴기는 치환되지 아니하였거나 하기에 정의된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환되어 있다. 상기 아릴기는 치환되지 않았거나 한개 또는 그 이상의 적당한 치환체로 그 자체가 치환된 한개 내지 그 이상의 시클로알킬기, 헤테로알킬기 또는 헤테로아릴기들과 융합될 수 있다. 따라서 "아릴기"이라는 용어는 치환되지 아니하였거나 아래에 정의된 하나 또는 그 이상의 적당한 치환체로 치환된 질소, 산소, 그리고 황으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 이종원자를 포함하는 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 원자 고리를 포함하는 벤질(Benzyl)기 또는 삼중 고리 라디칼를 포함하며, 치환되지 아니하였거나 그 자체가 한개 또는 그 이상의 적당한 치환체로 치환된 하나 내지 그 이상의 시클로알킬기들, 헤테로고리알킬기들 또는 아릴기들과 융합될 수 있다.
"헤테로고리(heterocycle)"는 헤테로아릴 또는 헤테로고리알킬기이며, 이것은 상기에서 정의된 것과 같이 선택적으로 치환되어 있다.
"아실기"는 하기에서 정의된 치환체 R을 치환체로 갖는 -C(O)-R 라디칼을 의미한다.
"티오아실(thioacyl)"는 하기에서 정의된 치환체 R을 치환체로 갖는 -C(S)-R을 의미한다.
"술포닐(sulfonyl)기"는 하기에서 정의된 치환체 R을 치환체로 갖는 -SO2R 라디칼을 의미한다.
"히드록시(hydroxy)기"는 -OH 라디칼을 의미한다.
"아미노(amino)기"는 -NH2라디칼을 의미한다.
"알킬아미노(alkylamino)기"는 Ra가 알킬기인 -NHRa라디칼을 의미한다.
"디알킬아미노(dialkylamino) 기"는 Ra와 Rb가 각각 알킬기인 -NRaRb라디칼을 의미한다.
"알콕시(alkoxy)기"는 Ra가 알킬기인 -ORa라디칼을 의미한다. 알콕시기의 예를들면, 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프록시(propoxy)와 같은 것들이다.
"알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl)기"는 Ra가 알킬기인 -C(O)ORa라디칼을 의미한다.
"알킬술포닐(alkylsulfonyl)기"는 Ra가 알킬기인 -SO2라디칼을 의미한다.
"알콕시아미노카르보닐(alkylaminocarbonyl)기"는 Ra가 알킬기인 -C(O)NHRa라디칼을 의미한다.
"디알킬아미노카르보닐(dialkylaminocarbonyl)기"는 Ra와 Rb가 각각 알킬기인 -C(O)NRaRb라디칼을 의미한다.
"머캅토(mercapto)기"는 -SH 라디칼을 의미한다.
"알킬티오(alkylthio)기"는 Ra가 알킬기인 -SRa라디칼을 의미한다.
"카르복시(carboxy)기"는 -C(O)OH 라디칼을 의미한다.
"카바모일(carbamoyl)기"는 -C(O)NH2라디칼을 의미한다.
"아릴옥시(aryloxy)기"는 Rc가 아릴기인 -ORc 라디칼을 의미한다.
"헤테로아릴옥시(heteroaryloxy)기"는 Rd가 헤테로아릴기인 -SRd라디칼을 의미한다.
"아릴티오(arylthio)기"는 Rc가 아릴기인 -SRc라디칼을 의미한다.
"헤테로아릴티오(heteroarylthio)기"는 Rd가 헤테로아릴기인 -SRd라디칼을 의미한다.
"이탈기(Lv, leaving group)"는 치환 반응에 의해서 분리되는 적당한 기를 의미한다. 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 강산의 짝염기가 이탈기로 작용할 수 있다는 것을 알고 있다. 이탈기는 하기의 군에서 선택되는 것이지만,이들만으로 한정되지는 않는다. -불소(F), -염소(Cl), -브롬(Br), 염화 알킬(alkyl chlorides), 브롬화 알킬(alkyl bromides), 요오드화 알킬(iodides alkyl), 알킬 술포네이트(alkyl sulfonates), 알킬 벤젠술포네이트(alkyl benzenesulfonates), 알킬 p-톨루엔술포네이트(alkyl p-toluenesulfonates), 알킬 메탄술포네이트, 트리플레이트(triflate), 그리고 중황산염(bisulfate), 메틸술페이트(methyl sulfate) 또는 술포네이트 이온을 가지는 기를 의미한다.
이 기술분야에서 잘 알려진 전형적인 반응성 차단 보호기, 시약 및 용매가 사용되며, 당업자라면, 사용 가능한 반응성 차단 보호기, 시약 그리고 용매를 인식할 수 있으며, 이들 모두가 본 발명의 범위내에서 사용될 수 있다. 적당한 유기 관능기(organic moiety)란 당업자라면 통상적인 실험을 통하여 본 발명 화합물의 억제 활성에 반하는(adversely) 영향을 주지 아니하는 것으로 판단될 수 있는 유기관능기를 의미한다. 적당한 유기체의 예를들면, 이들만으로 제한하는 것은 아니지만, 히드록시기들, 알킬기들, 시클로알킬기들, 옥소기들, 시클로알킬기들, 이원고리알킬기들, 아릴기들, 헤테로아릴기들, 아실기들, 술포닐기들, 머캅토기들, 알킬티오기들, 알콕시기들, 카르복시기들, 아미노기들, 알킬아미노기들, 디알킬아미노기들, 카바모일기들, 아릴티오기들, 헤테로아릴티오기들과 같은 것들이다.
"치환기" 또는 "적당한 치환기"란 당업자가 통상적인 실험을 통해서, 선택하거나 인식할 수 있는 적당한 치환 물질을 말한다. 적당한 치환기의 예를들면, 히드록시기들, 할로겐들, 옥소기들, 알킬기들, 아실기들, 술포닐기들, 머캅토기들, 알킬티오기들, 알킬옥시기들, 시클로알킬기들, 이원고리알킬기들, 아릴기들, 헤테로아릴기들, 카르복시기들, 아미노기들, 알킬아미노기들, 디알킬아미노기들, 카바모일기들, 아릴옥시기들, 헤테로아릴옥시기들, 아릴티오기들, 헤테로아릴티오기들 같은 기들이다.
"선택적으로 치환된"이란 특정군이 치환되지 않았거나 하나 또는 그 이상의 적당한 치환기로 치환된다는 것을 의미한다. 만일 선택적인 치환기가 명시되지 않았다면, 이런 경우는 그 기가 치환되지 아니하였거나 특정 치환기로 치환되었다는 것을 나타낸다. 상기에 정의된 것처럼, 특정 치환기로 치환되지 않았다는 명시가 없는 한, 다양한 치환기들로 치환되지 아니하였거나 선택적으로 치환된 것일 수 있다.
본 명세서의 "구성되는" 또는 "포함하는"이란 용어는 제한적인 의미를 갖지 아니한다.
"약학적으로 허용되는 전구약물(prodrug)"은 생리학적 조건에서 가용매분해 (solvolysis)반응에 의해 특정 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 염으로 전환가능한 화합물을 말한다.
"약학적 활성을 가진 대사산물(metabolite)"은 특정 화합물 또는 그 염이 몸안에서의 대사를 통해서 생산된 약학적으로 활성을 가진 생성물을 말한다. 하나의 화합물의 대사산물은 일반적으로 알려진 기술을 사용하여 확인할 수 있으며 그들의 활성도는 본 명세서에 기술된 실험방법을 사용하여 결정된다.
"약학적으로 허용되는 염(phamaceutically acceptable salt)"은 생물학적으로 바람직한 특정 화합물의 자유 염기와 자유 산의 생물학적 효능(biologicaleffectiveness)을 가지면서, 생물학적 또는 달리 해롭지 아니한 염을 의미한다. 본 발명의 화합물은 충분한 산성, 충분한 염기성, 또는 산성, 염기성 두 가지의 작용기(functional group)를 모두 가질 수 있고, 따라서 많은 유기 염기, 무기 염기와 유기 산, 무기 산과 약학적으로 허용되는 염으로 제조될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 본 발명에 속하는 화합물과 미네랄 또는 황산염(sulfate), 피로황산염 (pyrosulfate), 이중황산염(bisulfate), 아황산염(sulfite), 이중아황산염 (bisulfite), 인산염(phosphate), 모노히드로겐포스포레이트 (monohydrogenphosphate), 디히드로겐포스페이트(dihydrogenphosphate), 메타포스페이트(metaphosphate), 피로포스페이트(pyrophosphate), 염소(chloride), 브롬 (bromide), 요오드(iodide), 아세테이트(acetate), 프로피오네이트 (propionate), 데카노에이트(decanoate), 카프릴레이트(caprylate), 아크릴레이트 (acylate), 포름에이트(formate), 이소부틸에이트(isobutyrate), 카프로에이트 (caproate), 헵타노에이트(heptanoate), 프로피오에이트(propiolate), 옥살레이트 (oxalate), 말론에이트(malonate), 숙신에이트(succinate), 수베르에이트 (suberate), 세바스에이트(sebacate), 푸마에이트(fumarate), 말론에이트 (maleate), 부틴-1,4-디오에이트 (butyne-1,4-dioate), 헥신-1,6-디오레이트 (hexyne-1,6-dioate), 벤조산 (benzoate), 염화벤조에이트(chlorobenzoate), 메틸벤조에이트(methylbenzoate), 디니트로벤조에이트(dinitrobenzoate), 히드록시벤조에이트(hydroxybenzoate), 메톡시벤조에이트(methoxybenzoate), 프탈레이트 (phthalate), 술폰에이트 (sulfonate), 자이렌술폰에이트(xylenesulfonate), 페닐아세테이트(phenylacetate), 페닐프로피오네이트(phenylpionate), 페닐부틸에이트 (phenylbytyrate), 시트레이트(citrate), 락테이트(lactate), 히드록시부틸레이트 (hydroxybutyrate), 글리콜레이트(glycollate), 타르타르에이트(tartrate), 메탄-술폰에이트(methane-sulfonate), 프로판술폰에이트(propanesulfate), 나프탈렌-1-술폰에이트(naphthalene-1-sulfonate), 나프탈렌-2-술폰에이트(naphthalene-2-sulfonate), 그리고 만델에이트(mandelate)를 포함하는 염과 같은 유기 산, 무기 염기와의 반응을 통해 생성된 염을 포함한다.
본 명세서에 표기된 약어는 아래와 같다.
Boc : t-부톡시카르보닐(t-butoxycarbonyl)
Pro : 프롤린(proline)
EDC : 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염화수소(1-ethyl-
3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochlrolide)
HOBT : 1-히드록시벤조니트릴 수화물(1-hydroxybenzonitrile hydrate)
TFA : 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)
AcOH: 아세트산(acetic acid)
EtOAc: 에틸 아세테이트(ethyl acetate)
HCl: 염화수소(hydrochlrolide)
rt: 실온(room temperature)
TEA: 트리에틸아민(tirethylamine)
FAB MS: 빠른 원자 충격 질량 스펙트럼(fast atom bombardment mass spectrum)
만일, 본 발명 화합물이 염기성이면, 요구되는 약학적으로 허용되는 염은 공지의 방법을 통해서 얻을 수 있다. 예를 들면, 염산(hydrochloric acid), 브롬산(hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 질산(nitric acid), 인산 (phosphoric acid)같은 무기 산 또는 아세트산, 말레산(maleic acid), 숙신산 (succinic acid), 만델산(mandelic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말론산 (malonic acid), 피로빅산(pyrovic aicd), 옥살산(oxalic acid), 글리콜산 (glycolic acid), 살리실산(salicylic acid)같은 유기 산, 글루쿠론산(glucuronic acid), 갈락투론산(galacturonic acid)과 같은 피라노시딜산(pyranosidyl acid), 시트르산(citric acid), 타르타르산(tartaric acid)같은 알파-히드록시산(alpha-hydroxy acid), 아스파르트산(aspartic acid), 글루탐산(glutamic acid)같은 아미노산, 벤젠산(benzoic acid), 시나믹산(cinnamic acid)같은 방향족산(aromatic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid)같은 술폰산(sulfonic acid)을 자유 염기에 처리함으로써 얻을 수 있다.
만일, 본 발명 화합물이 산성이라면, 요구되는 약학적으로 허용되는 염은 공지의 방법을 통해서 얻을 수 있다. 예를 들면, 자유 산에 아민(1차, 2차, 또는 3차), 알칼리금속 히드록시, 또는 알칼리토금속 히록시같은 유기 혹은 무기 염기를 가함으로써 얻을 수 있다. 적당한 염의 예는 글리신, 아르기닌, 암모니아, 1, 2, 3차 아민같은 아미노산, 피페리딘(piperidine), 모르포린 (morpholine), 피페라진(piperazine)같은 고리 아민들로 부터 유래된 유기산, 그리고 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄과 리튬으로부터 유래된 무기산을 포함한다.
고체 화합물인 경우에, 본 발명 화합물과 염들이 다양한 결정 또는 다형(polymorphic form)으로 존재할 수 있고, 그 모든 것들은 본 발명의 범위에 속하는 것임을 당업자라면 이해할 수 있다.
본 발명에 있어서, 선호되는 화합물이 제한적이지는 않지만 다음을 포함한다.
1.N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
2.N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미노메틸-2-티에닐)메틸]아미드,
3.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
4.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미드라조노-2-티에닐)메틸]아미드,
5.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미노메틸-2-티에닐)메틸]아미드,
6.N-벤질술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
7.N-t-부톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
8.N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
9.N-아미노술포닐-D-3,4-디클로로페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
10.N-메톡시카르보닐-D-디시클로헥실알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
11.N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
12.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
13.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미노메틸-2-티에닐)메틸]아미드,
14.N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[4-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
15,N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-티에닐)메틸]아미드,
16.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-티에닐)메틸]아미드,
17.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미드라조노-3-티에닐)메틸]아미드,
18.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미노메틸-3-티에닐)메틸]아미드,
19.N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-티에닐)메틸]아미드,
20.N-시클로헥실술파모일-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
21.N-아릴옥시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
22.N-벤질술포닐-D-시클로헥실알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
23.N-시클로헥실술파모일-D-시클로헥실알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
24.N-메틸술파모일-D-시클로헥실알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
25.N-메틸술포닐-D-시클로헥실글리시닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-티에닐)메틸]아미드,
26.N-(t-부톡시카르보닐)메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
27.N-(t-부톡시카르보닐)메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-히드록시아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
28.N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
29.N-메틸-N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
30.N-히드록시술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
31.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-아제티딘-2-카르복실-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
32.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-5-메틸-2-티에닐)메틸]아미드,
33.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-푸란일)메틸]아미드,
34.N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-푸란일)메틸]아미드,
35.N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-푸란일)메틸]아미드,
36.N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-티아졸일)메틸]아미드,
37.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-1-메틸-2-피롤릴)메틸]아미드,
38.N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-티에닐)메틸]아미드,
39.N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-티아졸일)메틸]아미드,
40.N-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
41.N-(2-카르복시에틸)-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
42.N-Boc-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미드라조노-2-티에닐)메틸]아미드,
43.D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미드라조노-2-티에닐)메틸]아미드,
44.N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-아제티딘-2-카르복실-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
45.N-(2-카르복시에틸)-D-디페닐알라닐-L-아제티딘-2-카르복실-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
46.N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-히드록시아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
47.N-(메톡시카르보닐)메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-히드록시록시아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
48.D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
49.N-(3-카르복시프로필)-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
50.N-(MeO)2P(O)-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
51.N-(Me)2P(O)-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
52.N-(HO)2P(O)-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
53.N-메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
54.N-페닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
55.N-[(N,N-디에틸카르복스아미도)메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
56.N-[(N,N-디에틸카르복스아미도)에틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
57.N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티아졸일)메틸]아미드,
58.N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-티아졸일)메틸]아미드,
59.N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-티아졸일)메틸]아미드,
60.N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-5-티아졸일)메틸]아미드,
61.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티아졸일)메틸]아미드,
62.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-티아졸일)메틸]아미드,
63.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-티아졸일)메틸]아미드,
64.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-5-티아졸일)메틸]아미드,
65.N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티아졸일)메틸]아미드,
66.N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-티아졸일)메틸]아미드,
67.N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-티아졸일)메틸]아미드,
68.N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-5-티아졸일)메틸]아미드,
69.N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티아졸일)메틸]아미드,
70.N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-티아졸일)메틸]아미드,
71.N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-5-티아졸일)메틸]아미드,
72.N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-옥사졸일)메틸]아미드,
73.N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-옥사졸일)메틸]아미드,
74.N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-옥사졸일)메틸]아미드,
75.N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-5-옥사졸일)메틸]아미드,
76.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-옥사졸일)메틸]아미드,
77.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-옥사졸일)메틸]아미드,
78.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-옥사졸일)메틸]아미드,
79.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-5-옥사졸일)메틸]아미드,
80.N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-옥사졸일)메틸]아미드,
81.N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-옥사졸일)메틸]아미드,
82.N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-옥사졸일)메틸]아미드,
83.N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-5-옥사졸일)메틸]아미드,
84.N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-옥사졸일)메틸]아미드,
85.N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-옥사졸일)메틸]아미드,
86.N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-옥사졸일)메틸]아미드,
87.N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-5-옥사졸일)메틸]아미드,
88.N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-이소옥사졸일)메틸]아미드,
89.N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-이소옥사졸일)메틸]아미드,
90.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-이소옥사졸일)메틸]아미드,
91.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-이소옥사졸일)메틸]아미드,
92.N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-이소옥사졸일)메틸]아미드,
93.N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-이소옥사졸일)메틸]아미드,
94.N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-이소옥사졸일)메틸]아미드,
95.N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-이소옥사졸일)메틸]아미드,
96.N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-피라졸일)메틸]아미드,
97.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-피라졸일)메틸]아미드,
98.N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-피라졸일)메틸]아미드,
99.N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-피라졸일)메틸]아미드,
100.N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-피롤릴)메틸]아미드,
101.N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-피롤릴)메틸]아미드,
102.N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-피롤릴)메틸]아미드,
103.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-피롤릴)메틸]아미드,
104.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-피롤릴)메틸]아미드,
105.N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-피롤릴)메틸]아미드,
106.N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-피롤릴)메틸]아미드,
107.N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-피롤릴)메틸]아미드,
108.N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-피롤릴)메틸]아미드,
109.N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-피롤릴)메틸]아미드,
110.N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-피롤릴)메틸]아미드,
111.N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-피롤릴)메틸]아미드,
112.N-아미노술포닐-D-디시클로헥실알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
113.N-메틸술포닐-D-디시클로헥실알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
114.N-카르복시메틸-D-디시클로헥실알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
115.N-아미노술포닐-D-비스-(파라-메톡시페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
116.N-메틸술포닐-D-비스-(파라-메톡시페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
117.N-메톡시카르보닐-D-비스-(파라-메톡시페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
118.N-카르복시메틸-D-비스-(파라-메톡시페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
119.N-아미노술포닐-D-비스-(파라-아미노페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
120.N-메틸술포닐-D-비스-(파라-아미노페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
121.N-메톡시카르보닐-D-비스-(파라-아미노페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
122.N-카르복시메틸-D-비스-(파라-아미노페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
123.N-아미노술포닐-D-비스-(파라-염화페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
124.N-메틸술포닐-D-비스-(파라-염화페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
125.N-메톡시카르보닐-D-비스-(파라-염화페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
126.N-카르복시메틸-D-비스-(파라-염화페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
본 발명의 화합물은 하기의 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 1과 8(반응식 1)에서 나타낸 바와 같이, N-Boc-D-디페닐알라닌(N-Boc-D-diphenylalanine)같이 보호된 아미노산은 EDC와 HOBT같은 커플링시약(coupling agent)을 사용해서 프롤린 메틸 에스테르(proline methyl ester)로 결합 된다. 결과물인 디펩티드는 t-부톡시카르보닐(Boc) 보호기를 제거하기 위하여 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)이나 염산같은 강산으로 처리된다. 결과물인 자유 아민은 염화술파모일(sulfamoyl chloride) 같은 술폰화 시약(sulfoylating agent)이나 트리에틸아민(triethryamine) 같은 염기와 반응한다. 카바메이트(carbamate)를 포함하는 화합물은 클로로포름산(chlorofomage)를 이용하여 제조한다. 생성물은 수산화리튬같은 염기로 가수 분해되고, 그 결과 생성된 산은 5-(아미노메틸)티오펜-2-카르보니트릴(5-(aminomethy)thiophene-2-carbonitrile)같은 원하는 아민과 결합 된다. 결합된 생성물은 황화 수소, 요오드화메틸, 그리고 암모늄아세테이트에 의한 순차적인 처리를 포함하는 3단계 순서(sequence)에 의해 아미딘(amidine)으로 전환된다. 아미드라존(amidrazone) 화합물은 첫 단계에서 암모늄아세테이트 대신 히드라진(hydrazine)을 처리함으로써 얻어진다. 니트릴 중간체 또한 염산과 같은 강산의 존재하에서 수소화 촉매 반응(catalytic hydrogenation)에 의해 메틸알라닌으로 전환된다.
반응식 2에 도시된 바와 같이, 또 다른 경로는 아민기를 활성화 시키기 전에 Boc로 보호된 디펩티드를 가수분해하는 것이고, 그 다음에 상기의 결과로 생성된 산을 원하는 아민과 결합시키는 것이다. 결합된 생성물의 보호 그룹이 제거된 다음, 자유 아민은 술폰화(sulfonylation)된다.
N-Boc-D-디페닐알린은 실시 예 32(반응식 3)에서 보여진 것처럼 아민이 결합된 프롤린과 직접적으로 결합될 수 있다. 그 결과 생성된 생성물의 보호그룹은 제거되고 순차적으로 술포닐화된다.
본 발명의 화합물, 특히 N-카르복시알킬로 치환된 화합물을 합성하는 방법은 실시 예 28과 29(반응식 4)에 나타내었다. 이 화합물을 포함하는 자유 아민은 t-부틸브로모아세테이트같은 알킬화 시약이나 디이소프로필렌아민(DIPEA) 같은 염기와 반응한다. 그 결과 생성되는 화합물은 탄산나트륨 같은 염기의 존재하에서 히드록시아민 염화수소(hydrochloride)로 처리되고, 그 결과 생기는 아미독심 (amidoxime)은 아미딘(amidin)을 생성하기 위해 아세트산 무수물의 존재하에서 촉매을 사용하여 수소화된다. t-부틸기는 트리플루오로아세트산과 염화수소산과 같은 산의 존재하에서 제거되어 최종 생성물을 만든다.
본 발명의 화합물을 만들기 위해 사용되는 아미드 결합은 보통 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드같은 시약을 사용하는 카르보디이미드 방법으로 수행된다. 아미드 또는 펩티드 결합을 만드는 또 다른 방법 에시드 클로라이드, 아자이드, 혼합된 무수 또는 활성화된 에스테르를 통한 합성 경로를 포함하지만 제한적이지는 않다. 하나 또는 그 이상의 보호기의 첨가 또는 제거는 종래의 공지된 방법을 사용한다. 적당한 보호기를 만드는 것이나 만들어진 보호기를 제거하는 방법은 "유기 합성에서의 보호기"(3rd Edition, T.W. Green and Peter G. M. Wuts(1995), John Wiley & Wons, Inc., publishers)에 기재되어 있다.
아미드 결합반응은 디메틸포름아미드(dimethylformamide), 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름 같은 용매나 제시된 용매의 혼합액 같은 비반응성 유기용매에서 수행된다.
섬유소원(fibrinogen)의 불용성 섬유소(fibrin)으로의 변환을 강력하게 조절, 변형, 억제하는 화합물, 즉 혈전의 형성과 응고를 억제하는 화합물은 본 발명에서 선호하는 바람직하고도 구체적인 것이다. 본 발명은 본 발명의 약물을 투약함으로써 포유류의 조직 같은 곳에 존재하는 트립신과 비슷한 세린 프로테아제(protease)의 활성을 조율하는 방법도 포함한다. 트롬빈과 같이 트립신과 비슷한 세린 프로테아제의 활성을 조율하는 조율제(modulator)을 역할을 하는 본 발명 화합물의 활성은 당업자에 의한 생체외 실험(in vitro)이나 생체 내(in vivo)실험을 통해서 측정될 수 있다. 이 같은 특성들은 하나 또는 그 이상의 하기의 실시 예에서 보인 생물학적 실험 절차들은 사용해서 확인될 수 있다.
본 발명의 활성을 가진 약물은 하기에 기술된 바와 같이 약학적 조성물로 만들어질 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 화학식 1과 반응성이 없고 약학적으로 수용 가능한 전달체(carrier) 또는 희석제(diluent)의 화합물을 효과적으로 조율, 조절, 억제할 수 있는 양의 본 발명 화합물을 포함한다. 약학적 조성물의 한 예를 들면, 본 발명 약물의 효과적인 양은 트립신 같은 세린 프로테아제의 활성을 조율하는 치료적인 측면의 이점을 제공하기 위해 제공된다. 효과적이 양은 트롬빈을 포함한 트립신 같은 세린 프로테아제의 효과가 조절되는 양을 의미한다. 이런 약학적 조성물은 경구 복용 또는 비 경구 복용 같은 복용의 형태에 적합한 단위 복용량을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성은 혼합, 용해, 과립화, 당의정화(dragee-making), 균질화(levigating), 유화(emulsifying), 캡슐화(encapsulating), 인트랩핑 (entrapping), 냉동진공건조(lyophilizing) 등의 전통적인 방법을 사용하여 약학적 조성물을 만드는 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 생리학적으로 허용되는 전달체를 사용한 전통적인 방법으로 생체 내에 전달되는데, 이러한 전달체는 활성을 가전 화합물이 약학적으로 사용될 수 있게 되는 처리 단계를 촉진시키는 부형제(excipient)와 보조제로부터 선택될 수 있다.
약학적 조성물은 또한 적당한 고체 혹은 겔 상태의 부형물을 포함한다. 이런 전달체의 예는 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 그리고 폴리에틸렌 글리콜 같은 중합체(polymer)를 포함한다. 따라서, 고체 전달체가 사용된 경우에, 조제품은 가루, 환약의 형태로 혹은 구내정(troche), 또는 약용 박하 드롭스(lozenge)의 형태로 정제된다. 고체 전달체의 양은 다양하게 사용할 수 있지만 일반적으로 약 25mg에서 1g사이이다. 만약 액체 전달체가 사용된 경우에는, 조제품은 시럽, 유화, 부드러운 젤라틴 캡슐, 앰플 혹은 작은 약병 안에 멸균된 주입 용액 또는 현탁액, 또는 비수용성 용액 현탁액의 형태로 조제된다.
적당한 수용성 투여 형태를 얻기 위해, 본 발명 약물의 약학적으로 수용 가능한 염은 0.3M 숙신산 또는 시트르산 같은 유기 혹은 무기산의 수용액에 녹인다. 만일 수용성 염의 형태를 이용할 수 없는 경우라면, 약물은 적당한 공용매 (cosolvent) 또는 공용매의 적절할 조합물에 용해시킨다. 적절한 공용매의 예는 최종 부피 비율로 0 내지 60%의 농도 범위의 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리솔베이트(polysorbate) 80, 글리세린 같은 것들을 포함하지만 이들만에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 화학식 1의 화합물은 디메틸술폭사이드 (DMSO, dimethyl sulfoxide)에 용해시키고 물로 희석시킨다. 조성물은 물, 이소토닉 살린(isotonic saline), 또는 덱스트로스(dextrose) 용액 같은 적당한 수용성 전달체 내에 활성이 있는 염 형태의 용액 상태로 만들어질 수 있다.
소수성 화합물의 약학적 전달체는 벤질 알코올, 비극성 표면활성제 (surfactant), 물에서 미셀(micell)을 형성할 수 있는 유기 중합체, 그리고 수용성 상태로 구성되는 공용매 시스템이다. 이 공용매 시스템은 브이피디(VPD)-공용매 시스템일 수도 있다. VPD는 순수 에탄올에 섞여진 3%(w/v) 벤질 알코올, 8%(w/v) 비극성 표면활성제(surfactant) 폴리솔베이트 80, 그리고 65%(w/v) 폴리에틸렌 글리콜 300의 혼합용액이다. VPD 공용매 시스템(VPD : 5W)은 물에 5%의 덱스트로스 (dextrose)가 1:1로 희석된 VPD를 포함한다. 이 공용매 시스템은 소수성 화합물을 잘 녹이며 그 자체로도 계속적인 복용에 의해서 낮은 독성을 나타낸다. 자연적으로, 공용매 시스템의 비율은 수용성과 독성을 없애지 않고도 상당히 다양해질 수 있다. 더욱이, 공용매 조성물의 자체가 다양해질 수 있는데, 예를 들면 낮은 독성을 가진 비극성 표면활성제(surfactant)가 폴리솔베이트 80 대신 사용될 수 있다; 폴리에틸렌 글리콜 크기의 비율을 다양하게 할 수 있으며, 폴리비닐피롤리돈 (ployvinyl pyrrolidone) 같은 다른 생물학적으로 호환 가능한 중합체로 폴리에틸렌 글리콜을 대치할 수 있으며, 다른 당이나 폴리당이 덱스트로오즈(dextrose)를 대신 할 수도 있다.
한편, 소수성을 가진 약학적 화합물들에 대한 다른 전달 체계가 이용될 수있다. 리포좀(liposome)과 에멀젼이 소수성 약의 전달체의 예로 알려져 있다. 비록 큰 독성을 나타내지만 디메틸술폭사이드(dimethylsulfoxide)같은 특정 유기 용매 또한 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 치료제 성분을 함유하는 소수성 중합체로 이루어진 반투과성 매질(semipermeable matrices)과 같은 서방정 (sustained-release system)을 사용하여 투여될 수도 있다. 다양한 서방정 형태가 이 기술분야에 이미 알려져 있다. 화학적인 특성에 따라 사빙 캡슐은 몇 주, 많게는 100일 이상 동안 유효화합물을 방출할 수 있다. 치료제의 화학적인 특성과 생물학적 안전성에 따라 단백질 안정화에 관한 또 다른 방법이 동원될 수도 있다.
본 발명의 조제물에 사용되는 약물의 실질적인 복용량은 사용되는 특정 복합물, 제제화에 사용되는 특정 화합물, 투여 경로, 치료 표적, 치료 대상의 질병의 종류나 환자에 따라서 다양하게 선택될 수 있다. 일정한 조건에 따른 최적의 투여량은, 약물에 대한 실험 데이터를 고려하여, 당업계에 공지된 투여량 결정 방법에 의해 확인될 수 있다. 경구 투여에 있어서는, 일일 투여량의 적절한 예는, 적당한 간격으로 반복되는 치료 과정에 있어서, 환자 체중 kg당 약 0.001내지 약 1000mg이며, 체중 1kg 당 약 0.001내지 약 50mg가 바람직하고, 체중 1kg당 1 내지 20mg이 가장 바람직하다. 전구 약물의 투여량은 일반적으로, 완전 활성을 보이는 체중에 화학적으로 균등한 정도의 체중에 따라 결정된다. 정맥을 통한 투여에서는 가장 선호되는 투여량은 일정한 속도로 주입하는 동안 분당 약 0.01 내지 10mg 이다. 트롬빈 억제제는 일일 2, 3, 또는 4회로 분할된 양으로 투여 될 수 있다는 것이 장점이다. 더욱이, 트롬빈 억제제는 적당한 비강속의 전달체의 국소(topical)사용을통한 비강내에 적당한 형태(intranasal form)로, 혹은 당업자에게 잘 알려진 피부 투여 패치(transdermal skin patches)를 이용한 피부 투여 경로를 통해서도 투여 될 수 있다. 피부 투여 전달 방식으로 형태로 투여되는 경우는, 여러가지 간헐적 투여 방식에 따른 경우보다 투여량이 지속적일 것이다.
본 발명 약물의 치료에 있어서 치료 유효량은 트립신 같은 세린 프로테아제의 조절 및 변화에 의해 야기되는 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. "치료 유효량"이란 치료가 필요한 포유류에 투여 되었을 경우, 하나 또는 그 이상의 트롬빈을 포함한 트립신 같은 세린 프로티아제의 활성으로 야기된 질병에 대한 효과적이 치료가 가능할 때의 약물의 양을 의미한다. 따라서, 화학식 1의 화합물, 염, 활성 대사산물, 또는 전구약물의 치료 유효량은 활성의 감소 또는 완화로 인해 야기되는 질병에서와 같이 하나 이상의 단백질 인산화 효소의 활성을 조절, 조정, 억제하기에 충분한 양을 말한다.
유효 성분의 양은 특정 화합물, 질병 상태와 심각성, 치료가 필요한 포유류의 체중과 같은 인자등 여러가지 요인에 따라 달라질 것이지만, 이들은 당업자에 의해 적의 조정될 수 있다. 치료는 하나 또는 그 이상의 트롬빈을 포함한 트립신 같은 프로티아제의 활성에 최소한 부분적으로 영향을 받은 인간같은 포유류의 질병 상태의 최소한의 완화를 의미하며 예를들면, 질병에 대한 포유류에서의 발생을 억제하는 경우, 특히 포유류가 질병을 가지고 있으리라 짐작되지만 그 질병을 가지고 있다고 진단 받지 않은 경우, 질병을 변화시키거나 억제하는 경우, 질병 상태를 완화시킨 경우를 포함한다.
적당한 구성(formulation)은 선택된 투여 경로에 따라 결정된다. 발명 화합물은 근육, 피하 조직, 환약 또는 주입을 혈관, 복막(intraperitoneal)내로 투여 될 수 있고, 이 모든 경우는 종래의 약학 분야에 공지되어 있다. 원하는 화합물의 효과적이고 독성을 갖지않는 양은 항응집 약물로서 이용될 수 있다. 불용성 섬유소(fibrin)에 형성된 눈의 치료에 대해서, 화합물은 경구 또는 비경구 뿐만 아니라 눈을 통해서도 투여 될 수 있다.
주사 주입의 경우에, 본 발명의 약물은 수용액에서, 보다 바람직하게는 생리학적 살린 완충용액, 한키스(Hankss)용액 및 링거(Ringers)용액 같은 생리학적으로 호환 가능한 완충용액에서 제조될 수 있다. 근육 내 투여의 경우에는 장벽을 투과하기에 적당한 침투물이 제조에 사용되고, 이런 침투물은 종래에 공지되어 있다.
경구 투여를 하는 경우에, 화합물은 활성을 가진 화합물을 약학적으로 허용 되는 종래의 전달체와 결합시킴으로서 쉽게 제조할 수 있다. 이러한 전달체는 본 발명의 화합물들이 치료해햐 할 환자에 대한 경구 섭취(oral ingestion)를 위해 정제물, 환약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽 및 현탁액 같은 형태로 제조될 수 있다. 경구 사용을 위한 약학적 제조물은 활성을 가진 약물과 혼합된 고체 부형제를 사용해서 얻을 수 있다. 상기에서 제조된 혼합물을 파쇄하거나 당의정핵(dragee core)나 정제물이 필요한 경우 과립의 혼합물을 처리하여 만들 수도 있다. 적당한 부형제는 락토오즈, 수크로오즈, 만니톨(mannitol), 또는 솔비톨(sorbitol)같은 당과 옥수수 전분(maize starch), 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검(gum),메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로오즈, 소듐 카르복시메틸셀룰로오즈, 또는 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone, PVP)같은 셀룰로오즈 조제물을 포함한다. 분해제가 필요한 경우에는, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 아가(agar), 알긴산(alginic acid), 또는 알긴산 나트륨(sodium alginate) 같은 염을 첨가한다.
당의정핵이 적당한 외투막(coating)와 같이 제공되기 위해서, 선택적으로 아라빅 검(gum arabic) , 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 카보폴 겔(carbopol gel), 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이산화 티타늄, 락커(lacquer) 용액, 그리고 적당한 유기 용매나 용매 혼합액 같은 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 활성을 가진 약물의 다른 혼합물의 검출이나 확인을 위해서 당의정 외투나 정제물에 염료나 색소를 첨가할 수도 있다.
경구 복용으로 이용할 수 있는 약학적 제조물은 글리세롤 또는 솔비톨 같은 가소제(plasticizer)와 젤라틴으로 이루어진 부드럽고 봉인된 캡슐뿐만 아니라 푸쉬-핏 캡슐(push-fit capsule)을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 락토오즈 같은 섬유소, 전분 같은 바인더(binder), 활석 또는 마그네슘 같은 윤활제, 그리고 선택적으로 안정제의 혼합물로 된 활성 있는 약물을 포함할 수 있다. 부드러운 캡슐 내에 활성을 가진 약물은 지방성 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 같은 적당한 액체에 현탁되거나 용해될 수 있다. 또한 안정제가 더해질 수도 있다. 경구 투약을 위한 모든 조제물은 경구 투약에 적당한 복용량을 포함하여야 한다. 경구 투약을 위해, 조제물은 전통적이 방법으로 조제된 정제물 또는 약용 박하 드롭스의 형태를 취할 수도 있다.
비강 내 또는 흡입의 경로로 투약하기 위해서, 본 발명에 따른 이용을 위한 화합물은 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적당한 기체를 사용한 압력 팩이나 분무기를 사용하는 에어로졸 스프레이 프리젠테이션(aerosol spray presentation)의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 압력 에어로졸(pressurized aerosol)의 경우에, 투여량은 측정된 양을 전달하기 위한 밸브를 마련함으로써 결정될 수 있다. 흡입기나 취입기(insufflator)의 사용을 위한 젤라틴의 캡슐이나 카트리지는 화합물의 가루 혼합 또는 락토오즈 또는 전분 같은 적당한 가루 염기를 함유하게 제조될 수 있다.
비 경구 투약을 위한 화합물은 환약 주입(bolus injection) 또는 지속적인 주사(continuous infusion)와 같은 주입에 의해서 위해 제조될 수 있다. 주입에 대한 포뮬레이션은 첨가된 방부제와 함께 앰풀과 같은 단위-투약 형태(unit-dosage form), 또는 멀티-투약 콘테이너(mult-dose container)내에 나타낼 수 있다. 조제물은 현탁액(suspension), 용액, 오일 또는 수용성 전달체내의 에멀젼의 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정제, 확산제 같은 조제에 필요한 약물(formulatory agent)를 포함할 수 있다.
비 경구적 투약을 위한 약학적 조제물은 수용성 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 약물의 현탁액은 적당한 오일 주입 현탁액(oily injection suspension)으로서 제조될 수 있다. 적당한 리포필릭(lipophilic) 용매나 전달체는 참기름 같은 지방 오일, 또는 에틸올레이트(ethyl oleate) 또는 트리글리세리드(triglycerides), 리포좀 같은 합성 지방산 에스테르를 포함한다.수용성 주입 현탁액은 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈, 솔비톨(sorbitol), 또는 덱스트란(dextran) 같이 현탁액의 점성을 증가시키는 물질들을 함유한다. 선택적으로, 현탁액은 적당한 안정제 또는 높은 농도의 농축 액의 제조를 가능하게 하기 위한 화합물의 용해도를 증가시키는 시약을 포함할 수 있다.
다른 대안으로서, 활성을 가진 성분은 사용하기 전에 멸균된 피로겐 없는 물과 같은 적당한 전달체와 구성되기 위해 가루의 형태를 가질 수도 있다. 이 화합물은 코코아 버터나 다른 글리세리드 같은 전통적인 좌약 염기를 포함하는 좌약이나 리텐션(retention) 관장제 같은 직장의 콤포지션(composition)에 조제될 수 있다.
위에서 서술된 조제와 더불어, 화합물은 또한 디팟 제조(depot preparation)으로 제조될 수 있다. 이런 장기 작용 조제물(long-acting formulation)은 피하 내 또는 근육 내에 이식함으로써 투약 될 수 있고, 또한 근육 내 주사를 통해서도 가능하다. 따라서, 예를 들면, 상기 화합물은 수용 가능한 오일 내의 에멀젼과 같은 적당한 중합체 또는 소수성 물질, 이온 교환 수지, 또는 잘 녹지 않는 염(sparingly soluble salt) 같은 잘 녹지 않는 유도체와 함께 제조될 수 있다.
트롬빈 억제제는 다양한 에스큘라 병리현상(ascular pathologies)을 치료하는데 있어서 시너지(synergistic) 효과를 이루기 위해 적당한 항 응고제 또는 플리스미노겐(plasminogen) 활성제, 또는 스트렙토키나제 같은 혈전제(thrombotic agent)와 같이 투약 될 수 있다. 예를 들면, 트롬빈 억제제는 조직 필리스미노겐 활성제로 매개되는 혈전 재환류(tissue plasminogen activator-mediatedthrombolytic reperfusion)의 효과를 강화한다. 트롬빈 억제제는 혈전 형성에 따라 1차로 투약 될 수 있고, 조직 플리스미노겐 활성제 또는 다른 플라스미노겐 활성제가 그 이후에 투약 될 수 있는데, 이들은 또한 헤파린, 아스피린, 또는 웨파린(warparin)과 같이 투약 될 수 있다.
항 응고 치료는 다양한 혈전 증상, 특히 관상 동맥과 뇌혈관 질환의 예방과 치료에 관계된다. 이 분야에 경험이 있는 사람은 쉽게 항 응고 치료가 필요한 상황을 인식할 수 있다. 여기서 사용된 환자 라는 용어는 사람, 양, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 집쥐, 생쥐를 포함하는 영장목 같은 포유류를 의미한다.
트롬빈 억제제를 이용하는 투약 요법은 형태, 종, 나이, 체중, 성별, 그리고 환자의 병적인 상태, 즉 치료될 상태의 심각성, 투약 경로, 환자의 신장과 간 기능, 사용된 특정 화합물과 염등 다양한 요인에 따라서 선택된다. 숙련된 외과의사 또는 수의사는 질병 상태의 진전을 억제하고 발병을 막는데 요구되는 약의 효과적인 양을 쉽게 결정하고 처방 할 수 있다.
트롬빈 억제제는 혈전 증상을 가지는 개인의 항 응고 치료뿐만 아니라 저장된 전혈의 응고를 막을 필요가 있을 경우, 그리고 저장과 실험을 위한 다른 생물학적 시료의 응고를 막을 필요가 있을 경우에도 유용하게 사용 될 수 있다. 따라서, 트롬빈 억제제는 트롬빈이 함유되었을 것이라고 예상되는 어떠한 배지에도 첨가 될 수 있고, 트롬빈 억제제가 첨가되거나 접촉된 곳, 예를 들면 포유류의 혈액이 혈관 이식용 조직편(vascular grafts), 스탠트(stents), 올도페딕 프로테시스 (orthopedic prothesis), 카디악 프로테시시(cardiac prothesis), 그리고 체외 순환계로 이루이진 군으로부터 선택된 물질과 접촉할 때에는 혈액의 응고가 억제되었다고 생각하는 것이 바람직하다.
본 발명의 약물은 쉽게 이용할 수 있는 물질을 출발 물질로 사용한 이용 가능한 방법을 통해서 아래 기술된 합성 방법과 반응 경로를 이용해서 제조될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물의 제조는 아래 실시 예에서 자세하게 기술되어 있다. 그러나, 숙련된 실험자는 기술된 화학 반응들은 본 발명의 많은 단백질 인산화 효소의 억제제의 제조에 쉽게 적용될 수 있다는 것을 알 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 예시화 되지 않은 화합물의 합성은 작용기들을 보호, 방해하거나, 알려진 적당한 시약으로 바꾸는 것, 또는 반응 조건에 일반적인 변화를 만들어 주는 것과 같은 변형된 방법으로 성공적을 수행될 수 있다. 대안적으로, 여기에 밝혀진 또는 이 분야에 잘 알려진 다른 반응들은 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 있어서 응용가능성이 인식될 수 있을 것이다.
실시예 1: N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
A) 5-(브로모메틸)티오펜-2-카르보니트릴
사염화탄소(200㎖)에 5-메틸티오펜-2-카르보니트릴(9.9g, 80.5mmol), 벤조닐퍼옥사이드(0.23g, 0.95mol) 및 N-브로모숙신이미드(15.0g, 84.3mmol)를 가한 후 6시간 가열환류시켰다. 6시간 후, 녹지 않는 현탁액을 여과하고, 여과된 용액을 디클로로메탄(400㎖)으로 묽히고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 진공상태(in vacuo)에서 농축시켰다. 잔류물은 컬럼크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 4)로 정제하여 노란색 오일의 표제화합물 14.0g(수율 85.9%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ7.50(d, 1H), 7.13(d, 1H), 4.68(s, 2H)
FAB MS: 203 [M+1]+
B) 5-(아미노메틸)티오펜-2-카르보니트릴 염산염
냉각시킨 5-(브로모메틸)티오펜-2-카르보니트릴(4.2g, 20.8mmol)을 테트라하이드로(THF, tetrahydro furan) (500m)에 녹힌후, 여기에 60% 오일에 녹인 수소화 나트륨(1.0g, 25mmol)을 조금씩(in portion)가하였다. 이 현탁액에 디-t-부틸 이미노디카르복시산(4.9g, 22.9mmol)을 조금씩(in portion) 가한후 3시간 동안 교반시킨 결과 얻은 용액을 에틸아세테이트(400㎖)로 희석시키고 물로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공상태(in vacuo)에서 농축시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토트래피(에틸아세테이트 : n- 헥산 = 1 : 4, 부피비)로 정제하여 노란색 거품같은 5-(N,N-BOC2-아미노메틸)티오펜-2-카르보니트릴을 얻었다. 이 고체를 에틸아세테이트(150㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 염화수소 기체를 상기 용액내로 약 10분간 버블링(bubbling)시키면서 실온이 될때까지 두었다. 이 용액을 진공상태(in vacuo)로 용매를 제거하여 연한 노란색의 표제 화합물 2.4g(수득률 86%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ7.48(d, 1H), 7.20(d, 1H), 4.21(s, 2H)
FAB MS: 175 [M+1]+
C) N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤린 메틸 에스테르
디클로로메탄(25㎖)용액에 염화술포닐 이소시안산염(6.3g, 45mmol)를 첨가하고 교반하면서 포름산(2.13g, 45mmol)을 한방울씩 가하였다. 이 용액을 5시간 이상 가열환류 한 다음 냉각시켜 1.8N의 염화술파모일의 디클로로메탄 용액을 수득하였다. D-디페닐알라닌-L-프롤린 메틸에스테르 염산염(2.5g, 6.47mmol)의 디클로로메탄(100㎖) 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 상기에서 수득한 1.8N 염화술파모일 용액(6㎖)을 가하고 트리에틸아민 (2.7㎖)을 가하였다. 반응 완결 후 용액을 디클로로메탄(40㎖)로 희석시키고, 소금물로 세척한 후, 무수 황산마그네슘로 건조, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액: 에틸아세테이트: n-헥산=2:1, 부피비)로 정제하여 표제화합물 1.88g(수율 67%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl₃) δ7.38-7.20(m, 4H), 7.18(m, 6H), 5.85(d, 1H), 5.29(s, 2H), 4.95(dd, 1H), 4.75(m, 1H), 4.14(d, 1H), 3.67(s, 3H), 2.70(m, 1H), 1.74(m, 3H), 1.38 (m, 1H)
FAB MS: 431 [M+1]+
D) N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤린
N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤린 메틸 에스테르(1.88g, 4.36mmol)를 물(100㎖)과 메탄올(150㎖)의 혼합용액에 현탁(suspension)시키고 여기에 0.5N의 수산화리튬(40㎖)을 가한 다음 실온에서 하루 동안 교반하였다. 1N 염산을 사용하여 반응용액의 pH를 약 2로 산성화시킨 후 감압증류하여 용매를 완전히 제거하였다. 생성된 침전물을 여과하여 흰색 결정의 표제화합물 1.68g(수득률92%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ7.40(m, 2H), 7.33(m, 2H), 7.24(m, 6H), 4.95(dd, 1H), 4.29(d, 1H), 4.05(m, 1H), 3.75(m,1H), 2.87(m, 1H), 1.83-1.72(m, 3H), 1.43(m, 1H)
FAB MS: 417 [M+1]+
E) N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-시아노-2-티에닐)메틸]아미드
N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤린(0.2g, 0.048mmol), 5-(아미노메틸)티오펜-2-카르보니트릴 염산염(0.1g, 0.57mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(EDC, 0.14g, 0.72mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT, 0.08g, 0.62mmol) 및 트리에틸아민(0.2㎖, 1.44mmol)을 디메틸포름아미드(DMF, 2㎖)에 녹이고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매는 감압하여 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 포화 탄산나트륨 용액, 1N의 염산 및 소금물로 차례로 세척하였다. 무수 황산마그네슘로 건조, 진공상태에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 2 : 1)로 정제하여 표제화합물 0.2g(수율 78%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl₃) δ1.38(m, 1H), 1.50(m, 1H), 1.92(m, 2H), 2.61(m, 1H), 3.63(m, 1H), 4.12(m, 1H), 4.40(m,2H), 4.52(m, 1H), 4.89(m, 1H), 5.25(m, 2H), 6.87(m, 1H), 7.15-7.55(m, 11H)
FAB MS: 537 [M+1]+
F) N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염
피리딘 2㎖에 단계 E에서 수득한 짝지음 화합물(coupling compound)(0.2g, 0.37mmol)을 용해시키고 황화수소(H2S) 가스로 포화시켰다. 이 혼합물을 하루동안 방치한 후 이를 진공상태에서 용매를 제거하여 노란색 고체의 티오아미드를 얻었다. 이 물질에 아세톤(2㎖)과 요오드메탄(0.07㎖, 1.12mmol)을 가한후 1시간 동안 가열환류시켰다. 이 용액을 진공상태로 감압하고 얻은 메틸티오아미데이트(methylthioamidate)를 아세토니트릴(2㎖)에 녹였다. 이 용액에 암모늄아세테이트 (0.09g, 1.12mmol)을 10분에 걸쳐 넣고, 1시간 동안 가열환류시켰다. 반응 완결 후 냉각시키고 농축하였고, 잔여물은 메탄올 10%가 포함된 클로로포름의 분취용 HPLC 컬럼크로마토그래피(트리플루오로아세트산염 0.1%가 포함된 물-메탄올 구배)로 표제화합물을 정제하였다. 정제물은 동결 건조(lyophilized)하여 트리플루오로아세트산염(TFA)같은 백색의 고체 0.15g(수율 60%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ1.46(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.85(m, 1H), 2.90(m, 1H), 3.76(m, 1H), 4.05(q,1H), 4.31(d, 1H), 4.59(m, 1H), 4.62(m, 1H), 4.98(m, 1H), 7.25-7.51(m, 11H), 7.77(m, 1H)
FAB MS: 555 [M+1]+
실시예 2: N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미노메틸-2-티에닐)메틸]-아미드 염산염의 제조
실시예 1의 단계 E에서 수득한 N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-시아노-2-티에닐)메틸]아미드 화합물(0.1g, 0.19mmol)을 메탄올(2㎖)에 용해시키고, 여기에 10% 팔라듐-탄소(100mg)와 진한 염산 3방울을 가한 다음 이 용액을 60피사이(psi)의 수소압하에 이틀 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 셀라이트 (Celite)로 여과하고, 여과액을 진공시켜 농축시켰다. 잔류물을 분취용 고성능액체크로마토그래피(HPLC, 트리플루오로아세트산염 0.1%가 포함된 물-메탄올 구배)로 정제하여 백색의 표제화합물 40mg(수율 36%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ1.41(m, 1H), 1.50(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.82(m, 1H), 2.98(m, 1H), 3.75(m, 1H), 4.05(m, 3H), 4.38(m, 3H), 4.98(m, 1H), 7.20-7.51(m, 12H)
FAB MS: 542 [M+1]+
실시예 3: N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
A) N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤린
D-디페닐알라닐-L-프롤린 메틸 에스테르 염산염(2g, 5.67mmol)을 디클로로메탄(100㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 메탄술포닐클로라이드(0.52㎖, 6.8mmol) 및 트리에틸아민(3.1㎖, 22.7mmol)을 가하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완결 후, 얻어진 혼합액을 1N의 염산, 소금물로 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 진공상태에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 2)로 정제하여 N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤린 메틸 에스테르 2.1g(수율 86%)을 수득하였다. 이 화합물을 실시예 1의 단계 D에서와 동일한 반응을 수행하여 가수분해하여 표제화합물 1.8g(수득률 90%)를 얻었다.
1H NMR(CD3OD) δ1.45(m, 1H), 1.70-1.90(m, 3H), 2.91(m, 4H), 3.85(m, 1H), 4.11(m, 1H), 4.32(m, 1H), 4.98(m, 1H), 7.18-7.42(m, 10H)
FAB MS: 417 [M+1]+
B) N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-시아노-2-티에닐)메틸]아미드
N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤린과 5-(아미노메틸)티오펜-2-카르보니트릴 염산염에 대해 실시예 1의 단계 E에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 88%).
1H NMR(CDCl3) δ1.45(m, 2H), 1.72(m, 1H), 2.06(m, 1H), 2.56(m, 1H),2.80(s, 3H), 3.61(m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.36(d, 1H), 4.50(m, 2H), 4.83(m, 1H), 5.44(m, 1H), 6.96(m, 1H), 7.22-7.51(m, 11H)
FAB MS: 537 [M+1]+
C) N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아마디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염
단계 B에서 수득한 화합물에 대해 실시예 1의 단계 F에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 54%).
¹H NMR(CD3OD) δ1.42(m, 1H), 1.64(m, 1H), 1.81(m, 2H), 2.87(s, 3H), 2.95(m, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.04(m, 1H), 4.31(d, 1H), 4.58(m, 2H), 5.02(m, 1H), 7.18-7.42(m, 9H), 7.50(m, 2H), 7.78(m, 1H)
FAB MS: 554 [M+1]+
실시예 4: N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-5-아미드라조노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
실시예 3의 단계 B에서 수득한 N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-시아노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염(0.2g, 0.37mmol)을 피리딘 2㎖에 용해시키고, 황화수소(H2S) 가스로 용액을 포화시켰다. 이 혼합용액을 하루동안 방치한 후, 용매는 진공상태로 제거하였다. 수득된 노란색 고체에 아세톤(2㎖)과 요도메탄(iodomethane, 0.07㎖, 1.12mmol)을 함께 가하고 1시간 동안 가열환류시켰다. 이를 다시 진공으로 감압하여 용매를 제거하고, 수득된 잔류물을 아세토니트릴(2㎖)에 녹였다. 여기에 80% 히드라진(0.07㎖, 1.12mmol)을 10분에 걸쳐 가하고 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 분취용 고성능액체크로마토그래피(HPLC, 트리플루오로아세트산 0.1%가 포함된 물-메탄올 구배)로 정제하여 백색 고체의 표제화합물 0.14g(수율 55%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ1.39(m, 1H), 1.52(m, 1H), 1.80(m, 2H), 2.92(m, 4H), 3.69(m, 1H), 4.03(m, 1H), 4.31(d, 1H), 4.50(m, 2H), 5.02(m, 1H), 7.02(m, 1H), 7.21-7.55(m, 11H)
FAB MS: 569[M+1]+
실시예 5: N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미노메틸-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
실시예 3의 단계 B에서 수득한 N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-시아노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염 화합물에 대해 실시예 2에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 42%).
1H NMR(CD3OD) δ1.47(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.79(m, 2H), 2.84(s, 3H), 2.93(m, 1H), 3.71(m, 1H), 4.03(m, 1H), 4.31(m, 3H), 4.46(m, 2H), 4.98(m, 1H), 7.25-7.50(m, 12H)
FAB MS: 541 [M+1]+
실시예 6: N-벤질술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
A) N-벤질술포닐-D-페닐알라닐-L-프롤린
실시예 3의 단계 A에서 메탄술포닐클로라이드 대신에 벤질술포닐클로라이드를 사용하는 점을 제외하고는 동일한 방법으로 반응을 수행하여 화합물을 수득하였다(수율 46%).
1H NMR(CD3OD) δ1.40(m, 1H), 1.68-1.88(m, 3H), 2.88(m, 1H), 3.93(m, 1H), 4.15(m, 1H), 4.37-4.43(m, 3H), 5.02(m, 1H), 7.17-7.48(m, 15H)
FAB MS: 493 [M+1]+
B) N-벤질술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-시아노-2-티에닐)메틸]아미드
N-벤질술포닐-D-페닐알라닐-L-프롤린에 대해 실시예 1의 단계 E에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 화합물을 수득하였다(수율 85%).
1H NMR(CDCl3) δ1.38(m, 1H), 1.46(m, 1H), 1.69(m, 1H), 2.15(m, 1H), 2.57(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.99(d,1H), 4.13(d, 1H), 4.28(m, 2H), 4.47(m, 2H), 4.69(m, 1H), 4.88(m, 1H), 6.89(m, 1H), 7.18(m, 2H), 7.18-7.52(m, 14H)
FAB MS: 613 [M+1]+
C) N-벤질술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염
단계 B에서 수득한 화합물에 대해 실시예 1의 단계 F에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 45%).
1H NMR(CD3OD) δ1.46(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.82(m, 2H), 3.00(m, 1H), 3.78(m, 1H), 4.03(m, 1H), 4.21(s, 2H), 4.32(d, 1H), 4.59(s, 2H), 5.12(d, 1H), 7.09(m, 1H), 7.15-7.45(m, 15H), 7.57(m, 1H)
FAB MS: 630[M+1]+
실시예 7: N-t-부톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
A) N-t-부톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드
N-t-부톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤린(2g, 4.8mmol)을 디메틸포름아미드(DMF, 20㎖)에 녹인 후, 여기에 실시예 1의 단계 B에서 수득한 5-(아미노메틸)티오펜-2-카르보니트릴 염산염(1g, 5.7mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(EDC, 1.4g, 7.2mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT, 0.8g, 6.2mmol) 및 트리에틸아민(2㎖, 14.4mmol)을 가하고 실온에서 하루동안 동안 교반하였다. 용매를 진공상태로 제거하고, 수득된 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 포화 탄산나트륨 수용액, 1N 염산 및 소금물로 차례로 씻어주었다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 2 : 1)로 정제하여 표제화합물 2.3g(수율 86%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ7.44(m, 2H), 7.21(m, 1H), 4.98(s, 2H), 4.40(m, 2H), 3.79(m, 1H), 3.10-2.97(m, 3H), 2.17-1.88(m, 3H), 1.74(m, 1H)
FAB MS: 558 [M+1]+
B) N-t-부톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염
단계 A에서 수득한 화합물에 대해 실시예 1의 단계 F에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 54%).
1H NMR(CD3OD) δ7.78(d, 1H), 7.45(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.16(d, 1H), 4.94(s, 2H), 4.59(s, 2H), 4.40(m, 2H), 3.81(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.96(m, 2H), 1.98
FAB MS: 576 [M+1]+
실시예 8: N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
A) D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-시아노-2-티에닐)메틸]아미드 염산염
실시예 7의 단계 A에서 수득한 화합물 N-t-부톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-시아노-2-티에닐)메틸]아미드(0.2g, 0.37mmol)을 메탄올(20㎖)에 용해시키고, 아세틸클로라이드 2㎖를 천천히 떨어뜨린 후 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 건조시켜 백색의 표제화합물 0.271g(수율 100%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl₃) δ8.52(m, 1H), 7.55-7.12(m, 11H), 6.84(d, 1H), 4.77(d, 1H), 4.57(d, 1H), 4.50(dd, 1H), 4.23(d, 1H), 4.18(dd, 1H), 3.77(t, 1H), 2.43(q, 1H), 1.94(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.48(m, 1H), 1.30(m, 1H)
FAB MS : 459[M+1]+
B) N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-시아노-2-티에닐)메틸]아미드
D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-시아노-2-티에닐)메틸]아미드 염산염(0.271g)을 디클로로메탄(2㎖)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 트리에틸아민(0.22㎖, 1.59mmol)과 메틸클로로포름산(metyl chloroformate, 0.04㎖, 0.67mmol)를 가하고 실온으로 온도를 상승시켜 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 2 :1)로 정제하여 표제화합물 0.18g(수율 67%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ1.50(m, 1H), 1.67(m, 1H), 1.88(m, 2H), 3.01(m, 1H), 3.20(s, 3H), 3.81(m, 1H), 4.09(m,1H), 4.29(d, 1H), 4.55(m, 1H), 4.63(m, 1H), 4.93(m, 1H), 5.18(m, 1H), 7.12-7.54(m, 11H), 7.68(m, 1H)
FAB MS: 516 [M+1]+
C) N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아마디노-2-티에닐)메틸]아미드
단계 B에서 수득한 표제화합물에 대해 실시예 1의 단계 F에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 63%).
1H NMR(CD3OD) δ1.49(m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.85(m, 2H), 2.91(m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.84(m, 1H), 4.07(m,1H), 4.36(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.66(m, 1H), 5.14(m, 1H), 7.18-7.52(m, 11H), 7.81(m, 1H)
FAB MS: 533 [M+1]+
실시예 9: N-아미노술포닐-D-3,4-디클로로페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
A) N-아미노술포닐-D-3,4-디클로로페닐알라닐-L-프롤린
D-3,4-디클로로페닐알라닐-L-프롤린 메틸 에스테르(참조 J. Med. Chem. 1997, 40, 3726)에 대해 실시예 1의 단계 C 및 D에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 60%).
1H NMR(CD3OD) δ1.30(m, 1H), 1.74(m, 1H), 1.88-1.93(m, 2H), 2.78(m, 3H), 3.71(m, 1H), 4.30-4.42(m, 2H), 5.23(m, 1H), 7.11-7.42(m, 3H)
FAB MS: 410 [M+1]+
B) N-아미노술포닐-D-3,4-디클로로페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염
단계 A에서 수득한 화합물에 대해 실시예 1의 단계 E 및 F에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 32%)
1H NMR(CD3OD) δ1.38(m, 1H), 1.67(m, 1H), 1.84-2.01(m, 2H), 2.84(m, 2H), 3.02(m, 1H), 3.88(m, 1H), 4.25-4.52(m, 4H), 7.18-7.62(m, 5H)
FAB MS: 547 [M+1]+
실시예 10: N-메톡시카르보닐-D-디시클로헥실알라닐-L-프롤릴-[5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
D-디시클로헥실알라닐-L-프롤린 메틸 에스테르 염산염(참조: J. Med. Chem.1997, 40, 3726)에 대해 실시예 7의 단계 A 및 실시예 8에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 24%).
1H NMR(CD3OD) δ1.09-2.18(m, 27H), 3.19-3.34(m, 4H), 3.92(m, 1H), 4.21-4.52(m, 3H), 5.05(m, 1H), 7.47(m,1H), 7.71(m, 1H)
FAB MS: 546 [M+1]+
실시예 11: N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
A) 4-브로모-2-(히드록시메틸)티오펜
4-브로모티오펜-2-카르복시알데히드(4g, 18.8mmol)를 디클로로메탄/메탄올의혼합액(9/1,부피비, 100㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시킨 후 수소화붕소 나트륨(0.35g, 9.4mmol)를 조금씩 가하였다. 실온으로 서서히 승온시킨 후 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 염산 수용액을 가하여 중화시키고 디클로로메탄으로 추출한 후, 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 진공상태에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 4)로 정제하여 표제화합물 3.5g(수율 97%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ4.52(s, 2H), 7.19(m, 1H), 7.42(m, 1H)
FAB MS: 194 [M+1]+
B) 2-(히드록시메틸)티오펜-4-카르보니트릴
4-브로모-2-(히드록시메틸)티오펜(3.5g, 18.1mmol)과 시안화구리(cuprous cyanide, 2.5g, 28.2 mmol)의 혼합물을 디메틸포름아미드(DMF, 100㎖)에 가하고 6시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(100㎖)으로 희석시키고, 암모니아수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 진공상태에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 2)로 정제하여 표제화합물 1.88g(수율 75%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ4.46(s, 2H), 7.12(m, 1H), 7.46(m, 1H)
FAB MS: 140 [M+1]+
C) 2-(브로모메틸)티오펜-4-카르보니트릴
2-(히드록시메틸)티오펜-4-카르보니트릴(1.14g, 8.2mmol)을 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시킨 후 트리페닐포스핀 (triphenylphosphine, 2.8g, 10.6mmol)과 사브롬화탄소(3.3g, 9.9mmol)을 가하였다. 반응액을 실온으로 서서히 승온시킨 후 3시간 동안 교반 후 용매를 진공상태에서 제거하고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 4)로 정제하여 표제화합물 1.6g(수율 96%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ4.38(s, 2H), 7.15(m, 1H), 7.40(m, 1H)
FAB MS: 203 [M+1]+
D) 2-(아미노메틸)티오펜-4-카르보니트릴 염산염
2-(브로모메틸)티오펜-4-카르보니트릴(1.6g, 8.0mmol)에 대해 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 화합물을 수득하였다.(수율 80%)
1H NMR(CD3OD) sm δ(m, 1H)
FAB MS: 139 [M+1]+
E) N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염
2-(아미노메틸)티오펜-4-카르보니트릴 염산염과 n-아미노술포닐-D-페닐알라닐-L-프롤린에 대해 실시예 1의 단계 E 및 F에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 40%).
1H NMR(CD3OD) δ1.47(m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.74(m, 1H), 1.89(m, 1H), 2.92(m, 1H), 3.86(m, 1H), 4.15(m,1H), 4.31(m, 1H), 4.61(m, 2H), 4.99(m, 1H), 7.25-7.51(m, 11H), 7.77(m, 1H)
FAB MS: 555 [M+1]+
실시예 12 : N-메틸술포닐-D-페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
실시예 3의 단계 A에서 수득한 N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤린과 실시예 11의 단계 D에서 수득한 2-(아미노메틸)티오펜-4--카르보니트릴 염산염에서 수득한 화합물로부터 실시예 1의 단계 E 및 F에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 59%).
1H NMR(CDCl3) δ1.51(m, 1H), 1.64(m, 1H), 1.92(m, 2H), 2.91-3.01(m, 4H), 3.72(m, 1H), 4.12(m, 1H), 4.28(d, 1H), 4.55(m, 2H), 5.07(m, 1H), 7.18-7.52(m, 11H), 7.74(m, 1H)
FAB MS: 554 [M+1]+
실시예 13 : N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미노메틸-2-티에닐)메틸]아미드 염산염의 제조
실시예 12에서 수득한 N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-시아노-2-티에닐)메틸]아미드를 실시예 2에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 38%).
1H NMR(CD3OD) δ1.42(m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.81(m, 2H), 2.78(s, 3H), 2.90(m, 1H), 3.82(m, 1H), 4.11(m,1H), 4.35(m,3 H), 4.45(m, 2H), 5.02(m, 1H), 7.20-7.55(m, 12H)
FAB MS : 541 [M+1]+
실시예 14 : N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-티에닐메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
N-t-부톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤린과 실시예 11의 단계 D에서 수득한 2-(아미노메틸)티오펜-4-카르보니트릴 염산염에 대해 실시예 1의 단계 E 및단계 F에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 32%).
1H NMR(CD3OD) δ1.49(m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.82(m, 2H), 2.92(m, 1H), 3.45(s, 3H), 3.83(m, 1H), 4.07(m, 1H), 4.36(m, 2H), 4.59(m, 1H), 5.14(m, 1H), 7.18-7.48(m, 11H), 7.75(m, 1H)
FAB MS : 516 [M+1]+
실시예 15 : N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
A) 2-요도티오펜-4-카르복시알데히드
3-티오펜카르복시알데히드(500mg, 4.46mmol)를 아세트산과 물을 1 : 1로 혼합한 용액(10㎖)에 용해시킨 후 95% 황산(0.31㎖)을 가해주었다. 여기에 과요오드산(HIO4, 305mg, 1.34mmol)과 요오드(iodine, 680mg, 2.67mmol)를 연속적으로 가하고 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 아황산수소나트륨(NaHSO3) 수용액(6㎖)을 가하고 10N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH12까지 염기성화 시킨 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 진공상태에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트: n-헥산 = 3 : 97)로 정제하여 표제화합물 390mg(수율 37%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ9.76(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.68(d, 1H)
FAB MS : 239[M+1]+
B) 4-(히드록시메틸)-2-요도티오펜
2-요도티오펜-4-카르복시알데히드(5g, 21mmol)를 메탄올(100㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각시켰다. 여기에 수소화붕소 나트륨(1.2g, 31.5mmol)를 가하고 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응물에 포화 염화암모늄 수용액으로 냉각시키고(quenched) 농축시켰다. 잔유물을 에틸아세테이트로 녹이고, 소금물로 세착하고 무수 황산마그네슘으로 건조, 진공상태에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 4)로 정제하여 표제화합물 4.53g(수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.15(s, 2H), 4.52(s, 2H)
FAB MS : 241[M+1]+
C) 4-(히드록시메틸)티오펜-2-카르보니트릴
4-(하이드록시메틸)-2-요도티오펜(1.2g, 5mmol)에 대해 실시예 11의 단계 A와 같은 방법을 실시하여 화합물 536mg(수득율 77%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ7.58(s, 1H), 7.48(s, 1H), 4.47(s, 2H)
FAB MS: 140 [M+1]+
D) 4-(브로모메틸)티오펜-2-카르보니트릴
4-(히드록시메틸)티오펜-2-카르보니트릴(536mg, 3.85mmol)에 대해 실시예 11의 단계 C에서와 동일한 절차로 수행하여 화합물 754mg(수율 97%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ7.59(s, 1H), 7.49(s, 1H), 4.89(s, 2H)
FAB MS: 203 [M+1]+
E) 4-(아미노메틸)티오펜-2-카르보니트릴 염산염
4-(브로모메틸)티오펜-2-카르보니트릴(188mg, 4.7mmol)에 대해 실시예 1의 단계 B에서와 동일한 방법으로 수행하여 화합물 231mg(수율 95%)을 얻었다.
1H NMR(CD3OD) δ7.75(s, 1H), 7.64(s, 1H), 4.65(s, 2H)
FAB MS: 139 [M+1]+
F) N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염
4-(아미노메틸)티오펜-2-카르보니트릴 염산염과 N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤린을 사용하여 실시예 1의 단계 E 및 F에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 화합물을 수득하였다(수율 41%).
1H NMR(CD3OD) δ7.83(d, 1H), 7.82(d 1H), 7.43(m, 2H), 7.36(m, 2H), 7.24(m, 6H), 4.45(dd, 1H), 4.32(d, 1H), 4.21(dd, 1H), 4.04(m, 1H), 3.76(m, 1H), 2.88(m, 1H), 1.83-1.45(m, 4H)
FAB MS: 555 [M+1]+
실시예 16: N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
A) N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-시아노-3-티에닐)메틸]아미드
실시예 3의 단계 A에서 수득한 화합물 N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤린과 실시예 15의 단계 E에서 수득한 화합물 4-(아미디노메틸)티오펜-2-카르보니트릴 염산염에 대해 실시예 1의 단계 E에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 89%).
1H NMR(CDCl3) δ7.60(d, 1H), 7.38(m, 5H), 7.23(m, 6H), 4.81(dd, 1H), 4.39-4.36(m, 3H), 4.23(m, 1H), 3.58(m, 1H), 2.83(s, 3H), 2.55(m, 1H), 1.70(m, 2H), 1.41(m, 2H)
FAB MS: 537 [M+1]+
B) N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염
단계 A에서 수득한 화합물에 대해 실시예 1의 단계 F에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 53%).
1H NMR(CD3OD) δ7.62(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.54-7.23(m, 10H), 4.99(d, 1H), 4.39(m, 4H), 4.11(dd, 1H), 3.78(m,1H), 2.95(m, 1H), 2.90(s, 3H), 1.82-1.43(m, 4H)
FAB MS: 554[M+1]+
실시예 17: N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미드라조노-3-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
실시예 16의 단계 A에서 수득한 N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-시아노-3-티에닐)메틸]아미드에 대해 실시예 4에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 63%).
1H NMR(CD3OD) δ7.52(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.34-7.10(m, 10H), 4.99(d, 1H), 4.29(m, 3H), 4.00(dd, 1H), 3.68(m,1H), 3.27(m, 1H), 2.91(m, 1H), 2.80(s, 3H), 1.79-1.32(m, 4H)
FAB MS: 569 [M+1]+
실시예 18: N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미노메틸-3-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염 제조
실시예 16의 단계 A에서 수득한 N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-시아노-3-티에닐)메틸]아미드에 대해 실시예 2에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 화합물을 수득하였다(수율 75%).
1H NMR(CD3OD) δ7.47(d, 2H), 7.36(m, 2H), 7.26(m, 6H), 6.93(d,1H), 6.87(d, 1H), 5.00(d, 1H), 4.44(s, 2H), 4.30(m, 2H), 4.12(s, 2H), 3.79(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.85(s, 3H), 1.78-1.32(m, 4H)
FAB MS: 541 [M+1]+
실시예 19: N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
N-t-부톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤린과 실시예 15의 단계 E에서 수득한 4-(아미노메틸)티오펜-2-카르보니트릴 염산염에 대해 실시예 7의 단계 A 및 실시예 8에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 화합물을 수득하였다(수율 47%).
1H NMR(CD3OD) δ1.48(m, 1H), 1.61(m, 1H), 1.83(m, 2H), 2.92(m, 1H), 3.45(s, 3H), 3.81(m, 1H), 4.08(m,1H), 4.37(d, 1H), 4.55(q, 2H), 5.15(m, 1H), 7.15-7.49(m, 12H)
FAB MS: 516 [M+1]+
실시예 20: N-시클로헥실술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
A) 시클로헥실술파모일클로라이드
시클로헥실술팜산(cyclohexylsulfamic acid, 5g, 27.9mmol)을 벤젠(30㎖)에 용해시킨 용액에 오염화인(6.4g, 30.7mmol)을 조금씩 가한 후 4시간 동안 가열환류시켰다. 반응 후 용매를 제거하고, 잔유물은 감압증류하여 표제화합물 5g을 수득하였다.(수율 91%)
B) N-시크로헥실술파모일-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)-메틸]아미드 트리플루오로아세트산
시클로헥실술파모일클로라이드를 사용하여 실시예 3에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 41%).
1H NMR(CD3OD) δ7.76(d, 1H), 7.49-7.10(m, 10H), 7.03(d, 1H), 4.97(m, 1H), 4.60(dd, 1H), 4.50(dd, 1H), 4.30(d, 1H), 4.04(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.73(m, 1H), 1.86(m, 3H), 1.75(m, 2H), 1.55(m, 3H), 1.28-1.00(m, 6H)
FAB MS: 637 [M+1]+
실시예 21: N-알릴옥시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
알릴클로로포름산에 대해 실시예 8에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 화합물을 수득하였다(수율 56%).
1H NMR(CD3OD) δ7.79(d, 1H), 7.41-7.18(m, 10H), 7.12(d, 1H), 5.74(m, 1H), 5.15(d, 2H), 5.08(d, 1H), 4.86(dd, 1H), 4.65(m, 1H), 4.53(dd, 1H), 4.36(d, 2H), 4.23(dd, 1H), 4.09(dd, 1H), 3.81(m, 1H), 2.92(m,1H), 1.85-1.49(m, 4H)
FAB MS: 560 [M+1]+
실시예 22: N-메틸술포닐-D-시클로헥실알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
D-시클로헥실알라닐-L-프롤린 메틸 에스테르 염산염에 대해 실시예 3에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 화합물을 수득하였다(수율 41%).
1H NMR(CD3OD) δ7.77(d, 1H), 7.18(d, 1H), 5.05(m, 1H), 4.58(m, 2H), 4.41 (dd, 1H), 4.30(dd, 1H), 3.85(m,1H), 3.39(m, 1H), 2.85(s, 3H), 2.23(m, 1H), 2.12-1.15(m, 15H), 1.10(m, 2H)
FAB MS: 484 [M+1]+
실시예 23: N-벤질술포닐-D-시클로헥실알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
D-시클로헥실알라닐-L-프롤린 메틸 에스테르 염산염과 벤질술포닐클로라이드를 사용하여 실시예 3에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 화합물을 수득하였다(수율 45%).
1H NMR(CD3OD) δ7.68(d, 1H), 7.52-7.30(m, 5H), 7.12(d, 1H), 4.98(m, 1H), 4.56(s, 2H), 4.42(d, 1H), 4.32(d, 1H), 4.22(d, 1H), 4.12(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.46(m, 1H), 2.21(m, 1H), 2.04(m, 3H), 1.92-1.12(m, 11H), 0.95(m, 2H)
FAB MS: 560 [M+1]+
실시예 24: N-시클로헥실술파모일-D-시클로헥실알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
D-시클로헥실알라닐-L-프롤린 염산염과 시클로헥실술파모일클로라이드를 사용하여 실시예 3의 절차와 동일한 방법으로 수행하여 화합물을 수득하였다.(수율 39%)
1H NMR(CD3OD) δ7.43(d, 1H), 6.95(d, 1H), 4.62(m, 3H), 4.45(dd, 1H), 4.27(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.37(m, 1H), 2.20-1.10(m, 24H), 0.91(m, 2H)
FAB MS: 567[M+1]+
실시예 25: N-메틸술파모일-D-시클로헥실알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
A) 메틸술파모일클로라이드
메틸술팜산(5g, 45.9mmol)을 실시예 20의 단계 A의 절차와 동일한 방법을 수행하여 표제화합물을 수득하였다.(수율 70%)
B) N-메틸술파모일-D-시클로헥실알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염
D-시크로헥실알라닐-L-프롤린 염산염과 메틸술파모일클로라이드를 사용하여 실시예 3의 절차와 동일한 방법을 수행하여 화합물을 수득하였다.(수율 30%)
1H NMR(CD3OD) δ7.84(d, 1H), 7.20(d, 1H), 4.59(m, 2H), 4.42(m, 1H), 4.18(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.55(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.22(m, 1H), 2.02(m, 3H), 1.91-1.15(m, 11H), 1.01(m, 2H)
FAB MS: 499 [M+1]+
실시예 26: N-메틸술포닐-D-시클로헥실글리신-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
D-시클로헥실글리신-L-프롤린 메틸 에스테르 염산염과 실시예 15의 단계 F에서 수득한 4-(아미노메틸)티오펜-2-카르보니트릴 염산염을 사용하여 실시예 3의 절차와 동일하게 수행하여 화합물을 수득하였다(수율 46%).
1H NMR(CD3OD) δ7.85(s, 1H), 7.84(s, 1H), 4.45(dd, 1H), 4.37(d, 2H), 4.01(d, 1H), 3.89(m, 1H), 3.68(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.24-1.05(m, 14H)
FAB MS: 470 [M+1]+
실시예 27: N-메톡시카르보닐-D-시클로헥실글리신-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
N-t-부톡시카르보닐-D-시클로헥실글리신-L-프롤린과 실시예 15의 단계 F에서수득한 4-(아미노메틸)티오펜-2-카르보니트릴 염산염에 대해 실시예 7의 단계 A와 실시예 8에서와 동일한 절차를 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 42%).
1H NMR(CD3OD) δ7.82(s, 1H), 7.75(s, 1H), 4.55(d, 2H), 4.48(d, 1H), 4.33(d, 1H), 4.14(d, 1H), 4.02(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.39(s, 3H), 2.40-1.05(m, 14H)
FAB MS: 450[M+1]+
실시예 28: N-(t-부톡시카르보닐)메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 아세트산(N-t-butoxycarbonyl)methyl-D-diphenylalanyl-L-prolyl -[(5-amidino-2-thienyl)methyl]amide.2AcOH)의 제조
A) N-(t-부톡시카르보닐)메틸-D-페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-시아노-2-티에닐)메틸]아미드
실시예 8의 단계 A에서 수득한 화합물 D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-시아노-2-티에닐)메틸]아미드 염산염(3.03g, 6.06mmol)을 아세토니트릴(60㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 디이소프로필에틸아민(4.22㎖, 24.24mmol) 및 t-부틸브로모아세테이트(4.22㎖, 9.09mmol)을 가하고 실온에서 이틀동안 교반하였다. 반응 완결 후 진공상태로 농축시키고, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트: n-헥산 = 7 : 3)로 정제하여 표제화합물 2.51g(수율 72%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ8.12(t, 1H), 7.37(m, 5H), 7.19(m, 5H), 6.93(d, 1H), 4.61(dd, 1H), 4.49(dd, 1H), 4.25(d,2H), 4.12(dd, 1H), 3.24(s, 2H), 2.67(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.67(m, 1H), 1.43(m, 2H), 1.37(s, 9H), 1.25(m,1H)
FAB MS: 573[M+1]+
B) N-(t-부톡시카르보닐)메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-히드록시아미디노-2-티에닐)메틸]아미드
단계 A에서 수득한 화합물(2.31g, 4.03mmol)을 에탄올과 물의 4 : 1의 혼합액(60㎖)에 녹인 후 히드록실아민 염화수소(hydroxylamine hydrochlorid,1.04g, 14.91mmol)과 탄산나트륨(726㎎, 6.85mmol)를 가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 후에 감압 증류하여 농축시키고, 잔류액을 에틸아세테이트로 희석하고, 소금물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하여 표제화합물2.36g을 수득했다.(수율96%)
1H NMR(CD3OD) δ8.13(t, 1H), 7.42-7.35(m, 4H), 7.27-7.11(m, 6H), 7.01(d, 1H), 6.83(d, 1H), 4.87(s, 1H), 4.56(dd, 1H), 4.44(dd, 1H), 4.27(m, 3H), 3.32(m, 1H), 3.25(dd, 1H), 2.73(m, 2H), 1.80-1.42(m, 4H), 1.41(s, 9H).
FAB MS : 606[M+1]+
C) N-(t-부톡시카르보닐)메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 아세트산(N-(t-butoxycarbonyl)methyl-D-diphenylalanyl-L-prolyl-[(5-amidino-2-thienyl)methyl]amide.2AcOH)
단계 B에서 준비된 화합물(2.36g, 3.89mmol)을 메탄올 45㎖에 녹였다. 이 용액에 10% 팔라듐-탄소(240mg)와 아세트산 무수물(0.74㎖, 7.78mmol)과 가한후 수소 1기압하에서 8시간동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)로 여과하고, 여과액은 감압하여 농축시켰다. 잔유물은 고성능액체크로마토그래피(HPLC, 물-메탄올, 구배)로 정제하여 표제화합물 1.6g(수득율70%)을 얻었다.
1H NMR(CD3OD) δ7.81(d, 1H), 7.59(d, 2H), 7.44(t, 2H), 7.35-7.16(m, 7H), 4.98(d, 1H), 4.61(s, 2H), 4.44(d, 1H), 4.06(m, 1H), 3.62(q, 2H), 3.62(dd, 1H), 2.91(m, 1H), 1.77(m, 3H), 1.47(s, 9H), 1.35(m, 1H)
FAB MS: 590[M+1]+
실시예 29: N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-피롤린-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸] 아미드 트리플루오로아세트산염(N-carboxymetyl-D-diphenylalanyl-L-prolyl-[(5-amidino-2-thienyl)methyl]amide.2TFA)의 제조
N-(t-부톡시카르보닐)메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 아세트산((N-(t-butoxycarbonyl)methyl-D-diphenylalanyl-L-prolyl -[(5-amidino-2-thienyl)methyl]amide.2AcOH, 1.4g, 2.37mmol, 실시예 28 참고)을 0℃ 로 냉각시킨 후 디클로로메탄(15㎖)과 트리플루오로아세트산(15㎖)의 혼합 용액에 녹이고 3시간 30분동안 교반하였다. 반응 완결 후 감압증류하고, 잔류물은 고성능액체크로마토그래피(HPLC, 0.1% 트리플루오로아세트산-물-메탄올, 구배)로 정제하여 표제화합물(1.2g, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ7.80(d, 1H), 7.62(d, 2H), 7.48(m, 2H), 7.39-7.22(m, 6H), 7.18(d, 1H), 5.32(d, 1H), 4.60(dd, 2H), 4.58(d, 1H), 4.06(m, 1H), 3.84(dd, 2H), 3.49(m, 1H), 2.84(m, 1H), 1.80(m, 3H), 1.30(m, 1H)
FAB MS : 534[M+1]+
실시예 30: N-메틸-N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염(N-methyl-N-carboxylmethyl-D-diphenylalanyl-L-prolyl-[(5-amidino-2-thienyl)methyl]amide.2TFA)의 제조
A) N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염(N-methyl-N-(t-butoxycarbonyl)methyl-D-diphenylalanyl-L-prolyl-[(5-amidino-2-thienyl)methyl]amide.2TFA)
실시예 28의 단계 A에서 수득한 화합물 N-(t-부톡시카르보닐)메틸-D)디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-시아노-2-티에닐)메틸]아미드(0.18g, 0.32mmol)을 피리딘(2㎖)에 녹인 용액에 황화수소로 포화시킨 후 하루동안 실온에서 방치하였다. 반응 완결 후 감압하여 용매를 제거하고 노란색 고체에 티오아미드를 얻었다. 여기에 아세토니트릴(2㎖)과 요도메탄(iodometane, 0.2㎖, 3.15mmol)을 함께 가하고 4시간 동안 가열환류시켰다. 이를 다시 감압 증류하여 용매를 제거하고 진공펌프로 건조시킨 다음 얻어진 잔류물 메틸티오아미데이트(methylthioamidate)를 아세토니트릴(2㎖)에 녹여 교반하였다. 여기에 암모늄아세테이트(0.24g, 3.15mmol)를 가하고 2시간 동안 가열환류시켰다. 반응 완결 후 용액을 식힌후 농축하고 잔여물은 분취용 고성능액체크로마토그래피(HPLC, 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 물-메탄올, 구배)로 정제하여 표제화합물 0.14g(수율 64%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ7.79(d, 1H), 7.50(m, 2H), 7.41-7.10(m, 9H), 5.01(d, 1H), 4.70-4.40(m, 3H), 4.02(m, 1H), 3.59(m, 1H), 3.37(s, 2H), 3.20(m, 1H), 2.91(s, 3H), 1.78(m, 3H), 1.56(m, 10H)
FAB MS: 604[M+1]+
B) N-메틸-N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염(N-methyl-N-carboxylmethyl-D-diphenylalanyl-L-prolyl-[(5-amidino-2-thienyl)methyl]amide.2TFA)의 제조
단계 A)에서 수득한 화합물에 대해 실시예 29에서와 동일한 방법을 수행하여 화합물을 얻었다.(수율 64%)
¹H NMR(CD3OD) δ7.81(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.43-7.12(m, 10H), 5.22(d, 1H), 4.69(d, 1H), 4.61(m, 2H), 3.93(m, 1H), 3.71(s, 2H), 3.50(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.84(s, 3H), 1.81(m, 3H)
FAB MS: 548[M+1]+
실시예 31: N-히드록시술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
A) N-히드록시술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-시아노-2-티에닐)메틸]아미드디이소프로필에틸아민(DIPA)
N-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-시아노-2-티에닐)메틸]아미드 염산염(175mg, 0.344mmol)을 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고 0℃로 낮추었다. 여기에 염화 술폰산(chlorosulfornic acid)(0.033㎖, 0.5mmol)과 디이소프로필에틸아민(DIPEA, 0.226㎖, 1.3mmol)을 차례로 가하고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완결 후 반응 혼합액을 디클로로메탄으로 희석하였다. 1N의 염산 및 소금물을 이용하여 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공상태에서 농축하여 표제화합물 230㎎(수율 99%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ1.20-1.35(m, 15H), 1.44(m, 2H), 1.63(m, 1H), 2.00(m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.91(m, 2H), 3.44(m, 2H), 3.80(m, 1H), 4.24(d, 1H), 4.29(d, 1H), 4.40-4.58(m, 2H), 4.83(d, 1H), 6.97(d, 1H), 7.12-7.45(m,9H), 7.39(d, 1H), 7.47(m, 2H)
FAB MS: 538 [M+1]+
B) N-히드록시술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염
단계 A에서 수득한 화합물을 에탄올(5㎖)에 녹인 후 히드록시아민 히드로클로라이드(hydroxylamine hydrochororid, 74㎎, 1.03mmol)과 디이소프로필아민(195㎎, 1.4mmol)을 가하고 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공상태에서 농축하여 백색 고체 380㎎을 수득하였다. 이 고체를 메탄올(5㎖)에 녹이고여기에 10% 팔라듐-탄소(120㎎)과 아세트산(0.5㎖)를 가한 다음 36시간 동안 수소기체(1atm)하에서 교반시켰다. 생성된 용액을 셀라이트(Celite)로 여과하고 여과액은 진공상태에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 고성능액체크로마토그래피(HPLC, 트리플루오로아세트산 0.1%가 포함된 물-메탄올 구배)로 정제하여 표제화합물 130㎎(수율 57%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ1.45-90(m, 4H), 2.88(m, 1H), 3.86(m, 1H), 4.06(m, 1H), 4.23(d, 1H), 4.43(m, 1H), 4.64(m,1H), 5.00(d, 1H), 7.11-7.40(m, 9H), 7.45(m, 2H), 7.70(d, 1H)
FAB MS: 556[M+1]+
실시예 32: N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-아제티딘-2-카르복실-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
A) N-t-부톡시카르보닐-L-아제티딘-2-카르복실-[(5-시아노-2-티에닐)메틸)아미드
N-t-부톡시카르보닐-L-2-아제티딘카르복실산(0.5g, 4.94mmol)을 디메틸포름아미드(3ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후, 5-(아미노메틸)티오펜-2-카보니트릴 염산염(0.48g, 2.74mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(EDC, 0.62g, 3.24mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT, 0.40g, 2.99mmol) 및 트리메틸아민(1.04㎖, 7.47mmol)을 가하고 2시간동안 실온에서 교반하였다. 용매는 진공상태에서 제거하고 에틸아세테이트에 용해시키고, 포화 탄산나트륨 수용액과 1N 염산용액 및 소금물로 차례로 세척하였다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공상태에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세트산 : n-헥산 = 2 : 1)로 정제하여 표제화합물 0.54g(수율 68%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ7.46(d, 1H), 6.97(d, 1H), 4.75-4.50(m, 3H), 3.92(m, 1H), 3.79(m, 1H), 2.52-2.40(m, 2H), 1.42(s, 9H)
FAB MS: 322[M+1]+
B) N-t-부톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-아제티딘-2-카르복실-[(5-시아노-2-티에닐)메틸]아미드
단계 A에서 수득한 화합물(1.4g, 2.37mmol)을 디클로로메탄(15㎖)에 용해시킨 용액을 0℃로 냉각하였다. 여기에 트리플루오로아세트산(15㎖)를 가하고 3시간동안 실온에서 교반하였다. 그 결과 얻은 용액을 진공상태에서 농축하여 t-부틸옥시카르보닐이 탈착된(Boc-deprotected) 트리플루오로아세트산염(0.52g, 93%)을 얻었다. 이 생성물(0.2g, 0.6mmol)을 디메틸포름아미드(DMF, 6㎖)에 용해시키고, 이 용액에 t-부틸옥시카르보닐-D-디페닐알라닌(0.18g, 0.54mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(EDC, 0.13g, 0.7mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT, 0.09g, 0.54mmol)을 가하고 완전히 녹을 때까지 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 트리에틸아민(0.3㎖, 2.16mmol)을 가한 다음, 실온으로 서서히 승온시켜 2시간 동안 교반하였다. 용매는 진공상태에서 제거하고, 잔류액을 에틸아세테이트로 희석시킨 후, 탄산수소나트륨 용액, 1N 염산 및 소금물을 이용하여 차례로 세척해주었다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공상태에서 농축시킨 다음, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 2 : 1)로 정제하여 표제화합물 0.2g(수율 69%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ8.30(bs, 1H), 7.45-7.14(m, 11H), 6.96(d, 1H), 4.83(bs, 1H), 4.67-4.48(m, 3H), 4.43(m, 1H), 4.32(m, 1H), 4.04(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.21(m, 1H), 1.28(s, 9H)
FAB MS: 545[M+1]+
C) N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-아제티딘-2-카르복실-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플로아세트산염
단계 B에서 수득한 화합물에 대해 메틸클로로포메이트를 사용하는 대신에 메탄술포닐클로라이드를 사용하여 실시예 8에서와 동일한 과정을 수행하여 수율 47%의 화합물을 얻었다.
1H NMR(CD3OD) δ7.78(d, 1H), 7.45-7.18(m, 11H), 4.65(d, 1H), 4.61(s, 2H), 4.34-4.19(m, 3H), 3.48(m, 1H), 2.81(s, 3H), 2.09(m, 2H)
FAB MS: 540[M+1]+
실시예 33: N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-5-메틸-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
A) 5-아미노메틸-2-메틸티오펜-3-카르보니트릴 염산염
4-브로모-5-메틸티오펜-2-메틸-2-카르보알데히드로부터 실시예 11의 단계 A 및 D에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 22%).
1H NMR(CD3OD) δ2.59(s, 3H), 4.52(s, 2H), 7.00(s, 1H), 7.25(s, 1H)
FAB MS: 153 [M+1]+
B) N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-5-메틸-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염
실시예 3의 단계 A에서 수득한 화합물 N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤린과 2-아미노메틸-5-메틸티오펜-4-카르보니트릴 염산염에 대해 실시예 1의 단계 E 및 F에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 38%).
1H NMR(CD3OD) δ1.48(m, 1H), 1.62(m, 1H), 1.90(m, 2H), 2.65(s, 2H), 2.90-3.03(m, 4H), 3.62(m, 1H), 4.02(m, 1H), 4.34(d, 1H), 4.52(m, 2H), 5.11(m, 1H), 7.19-7.56(m, 11H)
FAB MS: 568 [M+1]+
실시예 34: N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[5-(아미디노-2-푸란일)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
실시예 3에서 수득한 N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤린과 5-(아미노메틸)푸란-2-카르보니트릴 염산염에 대해 실시예 1의 단계 E 및 F에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 20%).
1H NMR(CD3OD) δ7.48(m, 3H), 7.35(m, 2H), 7.25(m, 6H), 6.62(d, 1H), 5.02(d, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.32(d, 2H), 4.02(dd, 1H), 3.71(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.85(s, 3H), 1.79-1.39(m, 4H)
FAB MS: 538 [M+1]+
실시예 35: N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-메틸-푸란일)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
N-t-부톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤린과 5-(아미노메틸)푸란-2-카르보니트릴 염산염에 대해 실시예 7의 단계 A 및 실시예 8에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 화합물을 수득하였다(수율 35%).
1H NMR(CD3OD) δ7.49(d, 1H), 7.39(d, 2H), 7.34(t, 2H), 7.25(m, 6H), 6.57(d, 1H), 5.15(d, 1H), 4.59(d, 1H), 4.37(dd, 2H), 4.05(dd, 1H), 3.85(m, 1H), 3.39(s, 3H), 2.89(m, 1H), 1.82-1.46 (m, 4H)
FAB MS: 518 [M+1]+
실시예 36: N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-푸란일)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
A) 4-(아미노메틸)푸란-2-카르보니트릴 염산염
2-브로모-4-(히드록시메틸)푸란(참조: Acta. Chemica. Scandinavica. 1991, 45, 914)에 대해 실시예 11의 단계 B 내지 D에서와 동일한 방법으로 수행하여 화합물을 수득하였다.(수율 61%)
1H NMR(CDCl3) δ7.54(s, 1H), 7.12(s, 1H), 4.32(s, 2H)
FAB MS: 159[M+1]+
B) N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-푸란)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염
실시예 1의 단계 D에서 수득한 화합물 N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤린과 4-(아미노메틸)푸란-2-카르보니트릴 염산염에 대해 실시예 1의 단계 E 및 F에서와 동일하게 수행하여 화합물을 수득하였다.(수율 36%)
1H NMR(CDCl3) δ7.83(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.43(d, 2H), 7.35(t, 2H), 7.25(m, 6H), 4.93(d, 1H), 4.31(d, 2H), 4.11(dd, 1H), 4.02(dd, 1H), 3.75(m, 1H), 2.88(m, 1H), 1.84-1.45(m, 4H)
FAB MS: 539 [M+1]+
실시예 37: N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-티아졸일)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
A) 2-(아미노메틸)티아졸일-4-카르보니트릴 염산염
2-(N-Boc-아미노메틸)티아졸-4-카르복시아미드(200㎎, 0.78mmol, 참조: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 1503)를 디클로로메탄(7㎖)에 녹여서 0℃로 냉각시켰다. 여기에 트리에틸아민(0.32㎖, 2.34mmol)과 아세트산 무수물(0.22㎖, 1.56mmol)를 가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 3 : 7)로 정제하였다. 수득된 2-(N-Boc-아미노메틸)티아졸-4-카르보니트릴(150㎎, 0.627mmol)을 메탄올 (10㎖)에 녹인 후 0℃로 냉각시겼다. 여기에 아세틸클로라이드(30당량)를 천천히 가한 후, 실온으로 상승시켜 1시간 동안 교반하였다. 진공상태에서 용매를 제거하여 표제화합물 90㎎(수율 81%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ7.94(s, 1H), 5.44(s, 1H), 4.59(s, 2H)
FAB MS: 176[M+1]+
B) N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-티아졸)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염
실시예 1의 단계 D에서 수득한 N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤린과 2-(아미노메틸)티아졸-4-카르보니트릴 염산염에 대해 실시예 1의 단계 E 및 F에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 48%).
1H NMR(CD3OD) δ8.56(s, 1H), 7.45(d, 2H), 7.35(t, 2H), 7.25(m, 6H), 4.95(d, 1H), 4.67(m, 2H), 4.34(d, 1H), 4.11(dd, 1H), 3.78(m, 1H), 2.89(m,1H), 1.90-1.45(m, 4H)
FAB MS: 556 [M+1]+
실시예 38: N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-1-메틸-2-피롤릴)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
실시예 3의 단계 A에서 수득한 N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤린과 5-(아미노메틸)-1-메틸피롤-2-카르보니트릴에 대해 실시예 1의 단계 E 및 F에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 17%). 1,5-디메틸-피롤-2-카르보니트릴에 대해 실시예 1의 단계 A와 B에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 5-(아미노메틸)-1-메틸-피롤-2-카르보니트릴을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ1.40(m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.84(m, 2H), 2.81(s, 3H), 2.97(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.78(m,1H), 4.02(m, 1H), 4.30(d, 1H), 4.56(m, 2H), 5.00(m, 1H), 6.22(d, 1H), 6.88(d, 1H), 7.23-7.50(m, 9H), 7.65(m, 1H)
FAB MS: 551 [M+1]+
실시예 39: N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
실시예 19의 과정에서 수득한 화합물 D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-시아노-3-티에닐)메틸]아미드 염산염에 대해 실시예 28 및 실시예 29에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다(수율 41%).
1H NMR(CD3OD) δ7.91(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.67(d, 2H), 7.50(t, 2H), 7.38-7.25(m, 6H), 5.34(d, 1H), 4.58(d, 2H), 4.42(dd, 2H), 4.07(dd, 1H), 3.78(dd, 2H), 3.53(m, 1H), 2.89(m, 1H), 1.83-1.72(m, 3H), 1.31(m, 1H)
FAB MS: 534 [M+1]+
실시예 40: N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-티아졸일)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염(N-carboxymethyl-D-diphenylalanyl-L-prolyl-[(4-amidino-2-thiazoly)methyl]amide.2TFA)의 제조
A) D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-시아노-2-티아졸일)메틸]아미드 염산염
2-(아미노메틸)티아졸-4-카르보니트릴 염산염(참조 실시예 37의 단계 A)에대해 실시예 7의 단계 A 및 실시예 8의 단계 A에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 화합물을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ8.56(s, 1H), 7.54-7.23(m, 10H), 4.77(d, 1H), 4.57(d, 2H), 4.55(dd, 1H), 4.23(m, 2H), 3.77(m, 2H), 2.41(m, 1H), 1.94(m, 1H), 1.62-1.35(m, 3H)
FAB MS: 460[M+1]+
B) N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-티아졸일)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염(N-carboxymethyl-D-diphenylalanyl-L-prolyl-[(4-amidino-2-thiazoly)methyl]amide.2TFA)
단계 A에서 수득한 화합물에 대해 실시예 28 및 29에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 화합물을 수득하였다.(전체(overall)수율 35%)
1H NMR(CD3OD) δ8.63(s, 1H), 7.65(d, 2H), 7.52(t, 2H), 7.45-7.23(m, 6H), 5.31(d, 1H), 4.74(s, 2H), 4.55(d, 1H), 4.13(m, 1H), 3.78(dd, 2H), 3.52(m, 1H), 2.86(m, 1H), 1.81(m, 3H), 1.37(m, 1H)
FAB MS: 535[M+1]+
실시예 41: N-(2-카르복시에틸)-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염(N-(2-carboxymethyl)-D-diphenylalanyl-L-prolyl-[(5-amidino-2-thienyl)methyl]amide.2TFA)의 제조
A) N-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-시아노-2-티에닐)메틸]아미드
실시예 8의 단계 A에서 준비된 D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-시아노-2-티에닐)메틸]아미드 염산염(400㎎, 0.81mmol)과 탄산나트륨(690㎎, 6.5mmol), 요오드화 나트륨(609㎎, 4.065mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(tetrabutylammonium bromide, 79mg, 0.244mmol)과 메틸-3-브로모프로 프로피온산(0.2㎖, 1.626mmol)을 톨루엔(8㎖)에 녹이고, 5시간동안 가열환류시켰다. 반응 후 얻은 혼합물을 진공상태에서 농축하고, 잔류물은 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 7 : 3)로 정제하여 표제화합물 180mg을 수득하였다.(수율 41%)
1H NMR(CDCl3) δ7.97(t, 1H), 7.42(d, 1H), 7.38-7.13(m, 10H), 6.93(d,1H), 4.52(dd, 2H), 4.31(d, 1H), 4.22(dd, 1H), 4.14(dd, 1H), 3.61(s, 1H), 3.44(m, 1H), 2.87(m, 1H), 2.70(m, 2H), 2.34(m, 2H), 2.23(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.53(m, 1H), 1.24(m, 1H)
FAB MS : 545[M+1]+
B) N-[2-메톡시카르보닐)에틸]-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 아세트산(N-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-D-diphenyl-L-prolyl-[(5-amidino-2-thienyl)methyl]amide.2AcOH)
단계 A에서 제조된 화합물(160mg)에 대해 실시예 28의 단계 B 및 단계 C에서와 동일한 절차로 반응을 수행하여 화합물을 수득하였다(수율 54%).
1H NMR(CD3OD) δ7.74(d, 1H), 7.35-7.11(m, 10H), 6.98(d, 1H), 4.72(dd, 1H), 4.30(dd, 1H), 4.17(s, 2H), 4.16(dd, 1H), 3.53(s, 3H), 3.52(m, 1H), 2.89(m, 2H), 2,75(m, 1H), 2.38(m, 2H), 1.89(m, 2H), 1.62(m, 1H), 1.40(m, 1H)
FAB MS: 562[M+1]+
C) N-(2-카르복시에틸)-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염(N-2-(carboxyethyl]-D-diphenyl-L-prolyl-[(5-amidino-2-thienyl)methyl]amide.2TFA)
단계 B에서 제조된 화합물(91mg, 0.16mmol)과 0.5N의 수산화리튬(10㎖)를 물(3㎖)에 용해시키고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N의 염산으로 중화시키고, 진공상태에서 농축하였다. 잔유물은 분취용 고성능액체크로마토그래피(TFA(0.1%)가 포함된 물-메탄올 구배)로 정제하여 표제화합물 55mg(수율 44%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ7.81(d, 1H), 7.62(d, 2H), 7.50(t, 2H), 7.42-7.32(m, 6H), 7.21(d, 1H), 5.12(d, 1H), 4.61(dd, 2H), 4.50(d, 1H), 4.11(m, 1H), 3.60(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.68(m, 2H), 1.83(m, 3H), 1.30(m, 1H)
FAB MS: 548[M+1]+
실시예 42: N-Boc-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미드라조노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
실시예 7의 단계 A에서 수득한 화합물 N-Boc-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드에 대해 실시예 4에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ7.67(d, 1H), 7.49-7.17(m, 10H), 7.12(d, 1H), 5.10(d, 1H), 4.60(dd, 2H), 4.33(d, 1H), 4.07(m, 1H), 3.80(m, 1H), 2.93(m, 1H), 1.89-1.73(m, 2H), 1.58(m, 1H), 1.47(m, 1H), 1.29(s, 9H)
실시예 43: D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미드라조노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염(D-diphenylalanyl-L-prolyl-[(5-amidrazono-2-thienyl) methyl]amide.2TFA)의 제조
단계 A에서 수득한 화합물(0.05g, 0.071mmol)을 메탄올(9㎖)에 용해시키고,여기에 0.4N의 염산용액을 가하고 2시간동안 교반하였다. 용매는 진공상태(in vacuo)에서 제거하고, 잔유물은 분취용 고성능 액체크로마토그래피(HPLC, TFA(0.1%)가 포함된 물-메탄올, 구배)로 정제하여 표제화합물 45mg(수율 88%)을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ7.69(d, 1H), 7.59(m, 2H), 7.47(m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.30(m, 4H), 7.19(d, 1H), 5.10(d, 1H), 4.61(dd, 2H), 4.45(d, 1H), 4.07(m, 1H), 3.58(m, 1H), 2.82(m, 1H), 1.78(m, 3H), 1.33(m, 1H)
실시예 44: N-메틸술포닐-D-페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미드라조노-2-티에닐)메틸]아미드 트리플루오로아세트산염의 제조
D-페닐알라닐-L-프롤린 메틸 에스테르 염산염에 대해 실시예 7의 단계 A와단계 B 및 실시예 4에서와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ8.52(m, 1H), 7.72(m, 1H), 7.19(d, 1H), 4.58(m, 2H), 4.41(dd, 1H), 4.31(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.58(m, 1H), 2.87(s, 3H), 2.28-0.85(m, 17H)
실시 예 45 : 억제 상수를 결정하기 위한 생체외 효소 실험
트롬빈의 활성도는 기질로 토실-글리신-프롤린-아르기닌-파라-니트로아닐린 아세테이트(tosyl-Gly-Pro-Arg-p-nitroanilide acetate, Chromozym TH, Boehringer Mannheim)를 사용하여 분광학적방법으로 측정되었다. 상기 실험에 사용된 트롬빈은 나가이(Ngai)이와 창(Chang)(참조: Biochem, J. 1991, 280, 805)의 실험절차에 따라 사람 혈청으로부터 준비되었다. 각 화합물은 디메틸술폭사이드(DMSO)에 용해시켜 1mM의 저장 용액을 만든 다음, 실험 완충용액(0.1M 트리스염화수소(TrisHCl), 0.15M 염화나트륨, 0.1% 폴리에틸렌 글루콜(polyethylene glycol) 8000, pH 7.8)을 사용하여 희석하였다. 다양한 농도의 억제제를 완충용액 0.8㎖에 트롬빈 0.3엔아이에이치(NIH) 단위와 혼합하였다. 실온에서 10분간 반응 시킨후, 0.2㎖의 기질과 혼합하여 최종 농도 20μM로 맞추었다. 기질의 가수분해에 의해 생기는 파라-니트로아닐린(p-nitroaniline)의 방출은 UV2100S 광학계(Shimadzu)를 이용하여 381nm의 파장에서의 광학 밀도(optical density)의 증가를 측정 조사하였다. 억제제 농도에 대한 초기 속도의 상대적 수치(reciprocal value)에 대한 그래프는 선형 회귀 프로그램(linear regression program)에 자료를 적용함으로써 양적곡선(progessive curve)로부터 얻은 다음, 억제 상수(Ki)는 딕슨 플롯(Dixon plot) 방정식(Biochen. J. 1953, 55, 170)을 사용해서 구하였다. 이러한 조건하에서, 기질의 가수분해에 대한 Km값이 미첼-멘텐(Michaelis-Menten) 방정식에서 고려된 초기 속도의 비선형 회귀 분석으로부터 얻어진 5.2μM 이었다.
트롬빈 억제 정도가 높은 강력한 억제제를 사용한 연구에서는 더 민감한 실험이 도입되었다. 상기 실험에서, 트롬빈과 크로모짐(Chromozym) TH의 농도는 80μM과 1.5mU/㎖로 각각 정해놓고, 가수분해 반응은 1.5시간동안 모니터링하였다.
표 1은 본 발명의 예시 물질을 사용해서 얻어진 트롬빈 억제제 활성을 보여준다. 또한 본 발명의 화합물들이 트롬빈에 대해서 매우 우수한 억제능력을 보여준다는 것을 확인할 수 있었다.
실시 예 46 : 경구복용 이용가능성(oral bioavailibility) 를 측정하기 위한 약역학적 연구(pharmacokinetic strudies)
질량이 200 내지 300g인 수컷 스프랭그-데일(Sprague-Dawley) 쥐를 반듯하게 누인 상태로 수술대(Dae Jong Instrument Company, Seoul, Korea)위에 위를 향하게 하여 고정하였다. 쥐의 대퇴 정맥과 대퇴 동맥(iv only)은 묽은 에테르(light ether) 마취제의 존재하에서 폴리에틸렌 관으로 배관(cannulated)을 만들었다. 마취로부터 완전히 회복된 후, 물에 녹인 실험 화합물 30mg/kg을 입을 통하여 주입하거나 혈관을 통한 효과를 알아보기 위하여 대퇴 정맥(iv)을 통해서 10mg/kg을 주입하였고, 투입 후 0(대조군), 1(iv only), 5, 15, 30, 60, 90(iv only), 120, 180, 그리고 240분에 각각 대퇴 동맥으로부터 혈액 0.25㎖을 채취하였다.
질량이 7 내지 10kg인 수컷 배글(Beagle) 개(Hazleton Reasearch Product Inc., Kalamazoo, MI, USA)는 혈청 성질 연구(plasma disposition study)를 위해 영양 보호실(metabolic cage)에서 개별적으로 보관하였다. 개들에게는 증류수에 녹인 10mg/kg의 실험 화합물을 튜브를 통해서 경구 주입시켰거나 인트로캔(INTROCAN(R)) 을 이용해서 두부동맥(cephalic vein)을 통해서 2mg/0.2㎖/kg 을 주입하였다. 혈액 표본은 두부 동맥을 통해서 투약후 각각 1(대조군), 5(iv only), 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 360(po only), 480(po only)분에 채취하였다.
혈액 표본은 헤파린이 들어있는 튜브에 넣고(25 U/mL)혈액의 2배 부피의 메탄올을 이용해서 단백질을 제거하고 원심분리하였다. 상층액(60ul)은 HPLC로 분석하였고, 0.1 % 트리플루오로아세트산 수용액과 아세토니트릴을 81:19의 비율로 혼합된 혼합액을 사용해서 추출하였다. 실험 화합물의 혈청 농도는 약역학적 지표(pharmacokinetic parameters), 즉 실험 화합물의 최고 혈청 농도(Cmax), 최고 혈청 농도에 다다르는 시간(Tmax), 곡선 밑부분의 면적(AUG), 그리고 흡수된 실험 화합물의 비율(F)을 계산하기 위해서 사용되었다.
본 발명의 화합물들은 일반적으로 집쥐와 개의 경우에 좋은 구강 흡수를 보였다. 특히, D-디페닐알라인 단위체(D-diphenylalaine moiety)를 포함하고 있는 화합물은 D-시클로헥실알라닌(D-cyclohexylalanine) 단위체를 포함하고 있는 대응되는 화합물과 비교해서 높은 흡수를 보였다.
실시 예 47 : 청구된 화합물의 생체내 연구는 다음의 과정으로 진행되었다.
수컷 Sprague-Dawley 쥐(체중 250-300g, 3-4/집단)를 우레탄 용액 (urethane solution)을 내부복막 주입(intraperitoneal injection)으로 마취시켰다. 복부의 가운데를 가르고 하대정맥(inferior venae cava)을 조심스럽게 연결조직(connective tissue)로부터 분리하였다. 장골 및 요추(iliolumbar)와 고환(spermatica)을 실크 실을 사용하여 잡아매었다. 혈전 형성은 0.5 mL/kg/mind의 속도로 좌측 대퇴부 동맥을 통하여 주입펌프(Model 100, IITC Life Science, USA)를 이용한 트롬보플라스틴 조합제의 주입으로 시작되었다. 심플라스틴(Simplastin(R)) (Organon Teknika, USA)는 4㎖의 증류수로 재구성된 다음, 증류수로 1:2.5의 비율로 희석하였다. 30초동안 주입을 시작할 때, 대정맥이 신장 정맥 밑으로 결착되었다. 주입 말기 이후에 대정맥 또한 상기의 결착 부위로부터 16mm 부위의 외장골 정맥(iliac vein) 위로 결착되었다. 15분의 혈류 정지상태(stasis) 이후로 혈관안에 형성된 혈전은 조심스럽게 제거하고 무게를 측정하였다. 무게를 측정하기 전에 와트만(Whatman) 필터 종이위에 혈액 덩어리(wet clot)를 놓아서 충분한 양의 혈액이 흡수되도록 하였다. (see, Millet, J.; Theveniaux,J.; Browm, N, L. Thromb. Haemost. 1992, 67, 176)
함염물(Saline, 대조군)와 실험 화합물들(1mg/kg)은 트롬보플라스틴 주입전 5분부터 대퇴부 정맥을 통하여 환약(bolus)으로 주입하였고, 주입된 환약의 부피는 0.5㎖/kg이었다. 항트롬빈억제성(Antithrombotic activity)은 다음과 같이 퍼센트로 표시하였다.
항트롬빈억제성(Antithrombotic activity) = 100 x (A - B)/A
A = 대조군의 평균 혈액 덩어리(blood clot) 무게
B = 실험에 사용된 화합물군의 평균 혈액 덩어리 무게
상기의 결과는 본 발명의 화합물들이 혈전 폐쇄(thrombotic occlusion)를 막는데 효과적이라는 것을 보여준다. 특히, D-디페닐알라닌과 아미딘을 함유하고 있는 화합물은 항트롬빈 활성(Antithrombotic activity)을 나타냄을 알 수 있다. 예를들면, 실시 예 1, 3, 11, 15, 19, 29와 41의 화합물 1mg/kg의 양은 혈관 혈전증을 가진 쥐에서 혈전 형성을 억제하는데 100%의 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
실시 예 Ki(nM) 실시 예 Ki(nM)
1 0.003 23 0.03
2 4.7 24 0.024
3 0.004 25 0.053
4 0.53 26 4.6
5 5.80 27 13.7
6 0.021 28 0.062
7 0.007 29 0.015
8 0.014 30 0.003
9 0.065 31 0.10
10 0.052 32 0.053
11 0.022 33 0.12
12 0.040 34 1.4
13 0.073 35 4.6
14 0.17 36 0.013
15 0.056 37 0.12
16 0.045 38 0.23
17 0.41 39 0.20
18 6.21 40 0.60
19 0.060 41 0.011
20 0.011 42 84
21 0.017 43 9.1
22 0.02 44 395
쥐의 경두 복용(oral dosage)후에 측정된 pharmacokinetic 지표(30mg/Kg)
실시 예 Cmax(μg/mL) Tmax(min) AUC(μg·min/mL)
1 2.2 60 253
5 1.8 32 280
8 9.6 60 1615
11 2.1 45 254
14 4.5 80 850
19 5.2 80 1297
29 9.5 15 1390
35 7.1 45 965
39 4.6 15 212
40 11.1 25 1126
41 4.9 20 503
우선권 서류(foreign priority document)를 포함하여 여기에 제시된 모 든 문서는 참고자료에 첨부되어 있다.
앞의 설명은 실제로 자연에 존재하는 예시라고 이해할 수 있다. 보통 일상적인 실험을 통하여 실험자는 본 발명의 개념에서 분리되지 않은 분명한 차이와 변이를 인식할 것이다. 따라서 이 발명은 상기 설명을 정의하는 것이 아니라 다음의주장과들과 이에 상응하는 것들을 정의함을 목적으로 한다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식(1)의 화합물과 약물학적으로 허용되는 그의 염;
    상기식에서, n은 1, 2, 또는 3을 나타내고;
    A 는 수소, 알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, -SO2R1, -SO3R1, -COR1-CO2R2, -PO(OR1)2, -(CH2)mCO2R1, -(CH2)mSO2R1, -(CH2)mSO3R1, 또는 -(CH2)mPO(OR1)2을 나타내며, 여기에서, R1은 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, -(CH2)m아릴, 또는 -NR3R4을 나타내고, R2는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, -(CH2)m아릴 또는 알키닐을 나타내며, m은 1, 2, 또는 3을 나타내고, 여기에서 아릴은 비치환되거나 치환된 페닐 또는5-6원환 방향족이원고리(heterocyclic ring)를 나타내며, R3과 R4는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 또는 C3-7시클로알킬을 나타내고,
    B 는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내며;
    C 와 D는, 서로 독립적으로, 수소이거나, C1-4알킬, C1-4알콕시, CF3, 메틸렌디옥시, 할로겐, 히드록시 그리고 -NR3R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 아니한 페닐기 이거나, C3-7시클로알킬기이거나 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 종의 이원원자 (heteroatoms)와 탄소 원자로 구성되는 포화 또는 불포화의 5 내지 6원 이원고리기 (heterocyclic ring system)이고;
    E는
    여기에서, X는 황, 산소, 또는 NR5을 나타내며, Y와 Z는 독립적으로 질소 또는 CR6을 나타내고, 여기에서 R5는 수소, 또는 C1-4알킬, 그리고 R6는 수소, 할로겐, CF3, 또는 C1-4알킬을 나타내며, F는 -C(NH)N(R7)2, -C(NH2)NN(R7)2, -C(NH2)NOH, 또는 -CH2NH(R7)2을 나타내고, 여기에서 R7은 서로 같거나 다르며, 수소, C1-4과플루오로알킬(perfluoroalkyl), 또는 C1-4알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, C와 D가
    C1-4알킬, C1-4알콕시, 메틸렌디옥시, 할로겐, 히드록시 또는 NR3R4(여기에서 , R3와 R4는 이상에서 정의된 바와 같다)로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 페닐 또는 비치환 페닐기; C3-7시클로알킬; 그리고
    질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 내지 세개의 이종원자와 탄소원자로 구성되는 5 내지 6원 고리의 포화 또는 불포화 이원고리기들;
    로 이루어진 군으로부터, 서로 독립적으로 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 수소, 아릴, -SO2R1, -SO3H, -COR1, -CO2R2, -PO(R1)2및 (CH2)mCO2R1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이며, 여기에서 R1과 R2는 이상에서정의한 바와 같은 것임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있에서, A가 -SO2NR3R4, -PO(R1)2, -PO(OR1)2, -(CH2)mCO2R1또는 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제2항에 있어서, A가 수소, -SO2R1, -PO(C1-6알킬)2, -PO(OC1-6알킬)2, -CO2R2, -(CH2)mCO2H, 그리고 -(CH2)mCO2(C1-6알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 m은 1 또는 2를 나타내고, R1은 C1-6알킬, 아릴, -(CH2)m아릴, 히드록시 또는 -NR3R4를 나타내며, 여기에서 R3와 R4가 이상에서 정의된 바와 같은 것임을 특징으로 하는화합물.
  6. 제2항에 있어서, C와 D가, 페닐기, 피리딜기 또는
    C1-4알킬, C1-4알콕시, 메틸렌디옥시, 할로겐, 옥시 및 NR3R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 두개의 치환기로 치환된 시클로헥실기 또는 비치환된 시클로헥실기로
    이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 것들이며, 여기에서 R3과 R4는 이상에서 정의된 바와 같은 것들임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제2항에 있어서, C와 D가 페닐 또는 시클로헥실로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되는 것들임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, E는
    으로 이루어진 군에서 선택되며, 여기에서 X가 황, 산소 또는 NR5일때, Y가 CH이며 Z가 CR6이거나 Y가 CR6이며 Z는 CH이고; X가 황, 산소 또는 이미노(NH)n일때는, Y가 질소이고 Z가 CR6이거나 Y가 CR6이고 Z가 질소를 나타내며, 여기에서 R5, R6는 상기에서 정의된 바와 같은 것들임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R5와 R6가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬기인 것들임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, F가 -C(NH)NH2, -C(NH2)NOH, -C(NH2)NNH2및 -CH2NH2로 이루어진 군에서 선택되는 것들임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서,
    N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미노메틸-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미드라조노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미노메틸-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-벤질술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-t-부톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-아미노술포닐-D-3,4-디클로로페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-메톡시카르보닐-D-디시클로헥실알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미노메틸-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-티에닐)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-티에닐)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미드라조노-3-티에닐)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미노메틸-3-티에닐)메틸]아미드,
    N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-티에닐)메틸]아미드,
    N-시클로헥실술파모일-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-알릴옥시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-벤질술포닐-D-시클로헥실알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-시클로헥실술파모일-D-시클로헥실알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-메틸술파모일-D-시클로헥실알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-시클로헥실글리실-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-티에닐)메틸]아미드,
    N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-메틸-N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-히드록시술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-아제티딘-2-카르복실-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-5-티에닐)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-푸란일)메틸]아미드,
    N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-푸란일)메틸]아미드,
    N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-푸란일)메틸]아미드,
    N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-티아졸일)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-1-메틸-2-피롤릴)메틸]아미드,
    N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-티에닐)메틸]아미드,
    N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-티아졸일)메틸]아미드,
    N-2-(카르복시에틸)-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-Boc-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미드라조노-2-티에닐)메틸]아미드,
    D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미드라조노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-아제티딘-2-카르복실-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-(2-카르복시에틸)-D-디페닐알라닐-L-아제티딘-2-카르복실-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-(3-카르복시프롤필)-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-(MeO)2P(O)-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-(Me)2P(O)-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-(HO)2P(O)-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-페닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-[(N,N-디에틸카르복스아미도)메틸]-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-[(N,N-디에틸카르복스아미도)에틸]-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티아졸일)메틸]아미드,
    N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-티아졸일)메틸]아미드,
    N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-티아졸일)메틸]아미드,
    N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-5-티아졸일)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티아졸일)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-티아졸일)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-티아졸일)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-5-티아졸일)메틸]아미드,
    N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티아졸일)메틸]아미드,
    N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-티아졸일)메틸]아미드,
    N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-티아졸일)메틸]아미드,
    N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-5-티아졸일)메틸]아미드,
    N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티아졸일)메틸]아미드,
    N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-티아졸일)메틸]아미드,
    N-카보복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-5-티아졸일)메틸]아미드,
    N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-옥사졸일)메틸]아미드,
    N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-옥사졸일)메틸]아미드,
    N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-옥사졸일)메틸]아미드,
    N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-5-옥사졸일)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-옥사졸일)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-옥사졸일)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-옥사졸일)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-5-옥사졸일)메틸]아미드,
    N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-옥사졸일)메틸]아미드,
    N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-옥사졸일)메틸]아미드,
    N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-옥사졸일)메틸]아미드,
    N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-5-옥사졸일)메틸]아미드,
    N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-옥사졸일)메틸]아미드
    N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-옥사졸일)메틸]아미드
    N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-옥사졸일)메틸]아미드
    N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-5-옥사졸일)메틸]아미드
    N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-이소옥사졸일)메틸]아미드,
    N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-이소옥사졸일)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-이소옥사졸일)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-이소옥사졸일)메틸]아미드,
    N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-이소옥사졸일)메틸]아미드,
    N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-이소옥사졸일)메틸]아미드,
    N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-이소옥사졸일)메틸]아미드,
    N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(2-아미디노-4-이소옥사졸일)메틸]아미드,
    N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-피라졸일)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-피라졸일)메틸]아미드,
    N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-피라졸일)메틸]아미드,
    N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-피라졸일)메틸]아미드,
    N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-피롤릴)메틸]아미드,
    N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-피롤릴)메틸]아미드,
    N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-피롤릴)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-피롤릴)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-피롤릴)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-피롤릴)메틸]아미드,
    N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-피롤릴)메틸]아미드,
    N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-피롤릴)메틸]아미드,
    N-메톡시카르보닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-피롤릴)메틸]아미드,
    N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-피롤릴)메틸]아미드,
    N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(4-아미디노-2-피롤릴)메틸]아미드,
    N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-3-피롤릴)메틸]아미드
    N-아미노술포닐-D-비스-(파라-메톡시페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-비스-(파라-메톡시페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-메톡시카르보닐-D-비스-(파라-메톡시페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-카복시메틸-D-비스-(파라-메톡시페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-아미노술포닐-D-비스-(파라-아미노페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-비스-(파라-아미노페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-메톡시카르보닐-D-비스-(파라-아미노페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-카르복시메틸-D-비스-(파라-아미노페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-아미노술포닐-D-비스-(파라-염화페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-비스-(파라-염화페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-메톡시카르보닐-D-비스-(파라-염화페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-카르복시메틸-D-비스-(파라-염화페닐)알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-(t-부톡시카르보닐)메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-(t-부톡시카르보닐)메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-히드록시아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-[(2-메톡시카르보닐)에틸]-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-카르복시메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-히드록시아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-(메톡시카르보닐)메틸-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-히드록시아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-아미노술포닐-D-디페닐알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-메틸술포닐-D-디시클로헥실알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    N-카르복시메틸-D-디시클로헥실알라닐-L-프롤릴-[(5-아미디노-2-티에닐)메틸]아미드,
    및 이들의 약학적으로 허용되는 염들로 이루어진 군에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항의 화합물의 유효량을 포유류에게 투약하는 것을 포함하는 트립신-유사 세린 프로티아제 활성 조절 방법.
  13. 제1항의 화합물의 유효량을 포유류에게 투약하는 것을 포함하는 트립신-유사 세린 프로티아제 활성 억제 방법.
  14. 제1항의 화합물의 유효량을 포유류에게 투약하는 것을 포함하는 트롬빈 활성조절 방법.
  15. 제1항의 화합물의 유효량을 포유류에게 투약하는 것을 포함하는 트롬빈 활성억제 방법.





KR10-2001-7008401A 1998-12-29 1999-12-29 트롬빈 억제제 KR100462974B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019980060266 1998-12-29
KR19980060266 1998-12-29
KR1019990033490 1999-08-14
KR1019990033490A KR20000047461A (ko) 1998-12-29 1999-08-14 트롬빈 억제제
PCT/KR1999/000830 WO2000039124A1 (en) 1998-12-29 1999-12-29 Thrombin inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010086468A true KR20010086468A (ko) 2001-09-12
KR100462974B1 KR100462974B1 (ko) 2004-12-23

Family

ID=26634497

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019990033490A KR20000047461A (ko) 1998-12-29 1999-08-14 트롬빈 억제제
KR10-2001-7008401A KR100462974B1 (ko) 1998-12-29 1999-12-29 트롬빈 억제제

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019990033490A KR20000047461A (ko) 1998-12-29 1999-08-14 트롬빈 억제제

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6492402B1 (ko)
EP (1) EP1140918B1 (ko)
JP (1) JP3847092B2 (ko)
KR (2) KR20000047461A (ko)
CN (1) CN1149210C (ko)
AT (1) ATE273305T1 (ko)
AU (1) AU765417B2 (ko)
BR (1) BR9916678A (ko)
CA (1) CA2355281A1 (ko)
CZ (1) CZ20012429A3 (ko)
DE (1) DE69919397T2 (ko)
DK (1) DK1140918T3 (ko)
ES (1) ES2226482T3 (ko)
HK (1) HK1044936A1 (ko)
HU (1) HUP0104500A3 (ko)
IL (1) IL143545A (ko)
NO (1) NO321739B1 (ko)
NZ (1) NZ513174A (ko)
RU (1) RU2221808C2 (ko)
TR (1) TR200101899T2 (ko)
WO (1) WO2000039124A1 (ko)
ZA (1) ZA200104780B (ko)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1355810A (zh) * 1999-04-09 2002-06-26 巴斯福股份公司 凝血酶抑制剂的前体药物
DE19934066A1 (de) * 1999-07-23 2001-01-25 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-2-aminomethylthiazol
DE19933861A1 (de) 1999-07-23 2001-01-25 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-4-cyano-thiazol
DE10049937A1 (de) * 2000-10-06 2002-04-11 Knoll Ag Niedermolekulare Inhibitoren von Serinproteasen mit Polyhydroxyalkyl- und Polyhydroxycycloalkylresten
KR100447421B1 (ko) 2001-04-04 2004-09-07 주식회사 엘지생명과학 5-(아미노메틸)-2-티오펜카보니트릴 염산염의 연속반응에의한 새로운 제조방법
RU2004131204A (ru) * 2002-03-22 2005-04-10 Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. (Kr) НОВЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ (2S)-N-5-[АМИНО(ИМИНО)МЕТИЛ]-2-ТИЕНИЛМЕТИЛ-1-(2R)- [(КАРБОКСИМЕТИЛ)АМИНО]-3 ,3-Д ИФЕНИЛПРОПАНОИЛ-2-ПИРРОЛИДИНКАРБОКСАМИДА·nH2O
CN1642946A (zh) * 2002-03-22 2005-07-20 株式会社Lg生命科学 (2s)－n－{5－[氨基(亚氨基)甲基]－2－噻吩基}甲基－1－{(2r)－2－[(羧甲基)氨基]3，－二苯基丙酰}－2－吡咯烷甲酰胺的马来酸盐及其制备方法
WO2004002985A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Lg Life Sciences Ltd. Peptidic thrombin inhibitor compound
US7097967B2 (en) 2002-10-24 2006-08-29 Lg Life Sciences Ltd. Method of predicting drug-food interaction
US7399870B2 (en) * 2004-03-30 2008-07-15 Wyeth Synthesis of pyrrole-2-carbonitriles
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US7678917B2 (en) * 2005-09-01 2010-03-16 Hoffman-La Roche Inc. Factor Xa inhibitors
ATE504565T1 (de) 2005-10-07 2011-04-15 Exelixis Inc Azetidine als mek-inhibitoren bei der behandlung proliferativer erkrankungen
JP2009538327A (ja) 2006-05-23 2009-11-05 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤である化合物および組成物
JP2008115178A (ja) 2006-11-03 2008-05-22 Ajinomoto Co Inc ジフェニルアラニン−Ｎｉ（ＩＩ）錯体の製造方法
EA016327B1 (ru) 2007-02-09 2012-04-30 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы
WO2008135525A2 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted azetidines, manufacturing and use thereof as medicaments
NZ718622A (en) 2010-03-30 2018-03-23 Verseon Corp Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
EP2632898A4 (en) 2010-10-29 2014-04-02 Biogen Idec Inc HETEROCYCLIC TYROSINE KINASE HEMMER
BR112015008113B1 (pt) 2012-10-12 2022-05-24 Exelixis, Inc. Novo processo para preparar compostos para uso no tratamento de câncer
SG10201707486XA (en) 2013-03-15 2017-10-30 Verseon Corp Halogenopyrazoles as inhibitors of thrombin
EP2968297B1 (en) 2013-03-15 2018-09-26 Verseon Corporation Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors
JP2017528486A (ja) 2014-09-17 2017-09-28 ヴァーセオン コーポレイション セリンプロテアーゼ阻害剤としてのピラゾリル置換ピリドン化合物
HUE060104T2 (hu) 2015-02-27 2023-01-28 Verseon Int Corporation Szubsztituált pirazol vegyületek mint szerinproteázinhibitorok
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
MX2019010381A (es) 2017-03-01 2020-01-21 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos farmaceuticos de arilo, heteroarilo y heterociclicos para el tratamiento de trastornos medicos.
JP2021525728A (ja) * 2018-05-29 2021-09-27 オメロス コーポレーション Ｍａｓｐ−２阻害剤および使用方法
AU2019336238A1 (en) 2018-09-06 2021-04-08 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of Complement factor D inhibitors
CA3114039A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Morphic forms of complement factor d inhibitors
AU2020245434A1 (en) * 2019-03-22 2021-09-30 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement mediated disorders
AU2020398241A1 (en) 2019-12-04 2022-06-30 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use
WO2023183405A2 (en) * 2022-03-22 2023-09-28 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement mediated disorders

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
ZA951617B (en) * 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5726159A (en) * 1994-03-04 1998-03-10 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
KR19980702112A (ko) 1995-02-10 1998-07-15 페라 스타르크,요헨 카르크 트롬빈 억제제
US5914319A (en) 1995-02-27 1999-06-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
IL123986A (en) * 1997-04-24 2011-10-31 Organon Nv Medicinal compounds
JP2002501081A (ja) * 1998-01-26 2002-01-15 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト トロンビンインヒビター
EP1049673A1 (de) * 1998-01-26 2000-11-08 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclische amidine als kallikrein protease inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
ES2226482T3 (es) 2005-03-16
RU2221808C2 (ru) 2004-01-20
IL143545A0 (en) 2002-04-21
AU1895100A (en) 2000-07-31
WO2000039124A1 (en) 2000-07-06
DE69919397T2 (de) 2005-07-28
JP2002533460A (ja) 2002-10-08
AU765417B2 (en) 2003-09-18
NZ513174A (en) 2003-10-31
US20030134801A1 (en) 2003-07-17
DE69919397D1 (de) 2004-09-16
CN1149210C (zh) 2004-05-12
HUP0104500A2 (hu) 2002-04-29
KR20000047461A (ko) 2000-07-25
US6492402B1 (en) 2002-12-10
HUP0104500A3 (en) 2002-06-28
DK1140918T3 (da) 2004-12-20
CA2355281A1 (en) 2000-07-06
KR100462974B1 (ko) 2004-12-23
ZA200104780B (en) 2003-06-12
NO20013220L (no) 2001-08-27
BR9916678A (pt) 2001-10-16
EP1140918B1 (en) 2004-08-11
IL143545A (en) 2005-08-31
ATE273305T1 (de) 2004-08-15
US6864249B2 (en) 2005-03-08
NO321739B1 (no) 2006-06-26
EP1140918A1 (en) 2001-10-10
JP3847092B2 (ja) 2006-11-15
NO20013220D0 (no) 2001-06-27
HK1044936A1 (zh) 2002-11-08
CZ20012429A3 (cs) 2001-10-17
TR200101899T2 (tr) 2001-12-21
CN1332737A (zh) 2002-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100462974B1 (ko) 트롬빈 억제제
EP0833839B1 (en) Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
KR100337271B1 (ko) 항혈전제
AU720616B2 (en) Pyridinone thrombin inhibitors
NO861141L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av therapeutisk virksomme n,n[-dialkylguanidino-dipeptider.
JPH08502484A (ja) フィブリノゲンリセプタ拮抗剤
JP2002521386A (ja) ウロキナーゼおよび血管形成のインヒビター
NZ231578A (en) Acylamino boronic acid derivatives; medicaments
WO1996040741A1 (en) Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin related disorders
WO1996040742A1 (en) Peptidyl heterocycles useful in the treatment of thrombin relateddisorders
EP0858262B1 (en) Thrombin inhibitors
US5798377A (en) Thrombin inhibitors
JPH09509936A (ja) 抗血栓剤
JPH0741497A (ja) レトロ等立体性ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用
US5215968A (en) Dipeptide derivatives having an enzyme inhibitory action
US5644055A (en) Antihypertensive tricyclic azepine derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
JPH02180898A (ja) レニン阻害の、ジペプチドの尿素誘導体
US6774110B2 (en) Orally available peptidic thrombin inhibitors
JPH09509943A (ja) 抗血栓剤
KR100405650B1 (ko) 경구흡수가 뛰어난 펩티드성 트롬빈 억제제
MXPA01006708A (en) Thrombin inhibitors
KR100361827B1 (ko) 트롬빈 억제제로서 유용한 헤테로사이클릭알라닌 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee