CN101048405A - 芳基取代的哌嗪衍生物 - Google Patents

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李桂英
M·高希
J·G·塔兰特
尹泰龙
G·P·卢克
李京凯
M－Me·奥唐奈
W·C·普林格尔
J·M·彼得森
K·J·霍杰茨
C·K·斯廷斯特拉
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Abstract

本发明提供芳基取代的哌嗪衍生物。这样的化合物可用于调控MCH受体的体内或体外活性，并特别用于治疗人、驯养的陪伴型动物和牲畜体内代谢、进食和性功能障碍的多种疾病。本发明提供了治疗这类疾病的药物组合物方法，使用这样的配体检测MCH受体的方法(如，受体定位研究)。

Description

芳基取代的哌嗪衍生物
技术领域
总的来说，本发明涉及芳基取代的哌嗪衍生物。本发明还涉及这类化合物在治疗多种代谢作用、饮食和性失调方面的应用，以及用作检测和定位黑色素浓集激素受体的探针的应用。
背景技术
黑色素浓集激素，即MCH，是一种由19个氨基酸组成的环状神经肽，其首先被确认为鱼类和其它脊椎动物皮肤着色的调节器，后来被确认为高级脊椎动物中食物摄取和能量平衡的调节器。在包括人类在内的许多物种中，MCH产生于下丘脑。MCH也产生于多种周边位置，包括胃肠道和睾丸。
人们发现，与进行相同处理的对照动物相比，MCH的i.c.v.注射提高了大鼠体内的热量消耗，从而确定了MCH在进食行为和体重调节中的假定作用。此外，与瘦的ob/+基因型小鼠相比，具有ob/ob基因型的大鼠在MCH mRNA表达方面增长了50-80％，prepro-MCH knockout小鼠以及MCH受体knockout小鼠比正常小鼠瘦，这是由于hypophagia和增加的代谢比率。
通过结合到特定受体，可调节MCH活性。像其它G蛋白偶联受体(Gprotein-coupled receptors)(例如，神经肽Y和β肾上腺素受体)一样，MCH受体是通常存在于细胞表面的膜生成蛋白，其由单一邻近的氨基酸链组成，该氨基酸链包括细胞外N末端区域(domain)、七个膜生成α螺旋状区域(由与三个细胞外环区域交替的三个细胞内环区域连接)、和细胞内C末端区域。信号转换典型的由细胞外MCH与受体的结合开始，这引起细胞外区域的构象变化。当受体机能正常时，这些构象变化通过跨膜区域扩散，并在受体的细胞内部分产生同等变化。这种细胞内区域的准确改变用于引发相关的G蛋白复合物(complex)从而调控细胞内信号传送。
人类黑色素浓集激素受体-1(MCH1R)是具有353个氨基酸的、7-跨膜的、α螺旋状的G蛋白偶联受体，最初报道为孤单受体SLC-I。对大鼠(rat)脑部分的免疫组织化学研究表明MCH1R在脑中广泛表达。在嗅结节、大脑皮层、黑质、海马的基底前脑CA1、CA2、和CA3域、扁桃体中、以及在下丘脑、丘脑、中脑和后脑的核心处发现了MCH1R表达。在下丘脑的腹正中和背正中中心处，即在脑部与进食行为相关的两个部分检测到了强信号。通过结合MCH，在HEK 293细胞中重组表达的MCH1R调节细胞内钙的剂量依赖性释放。表达MCH1R的细胞也显示出对毛喉素(forskolin)-提高型环状AMP具有百日咳毒素敏感性剂量-依赖性的抑制作用，这表明受体与Gi/o G蛋白α亚单位相偶联。某些猴子和人类MCH1R序列以及多种嵌合MCH1R蛋白已经公开于美国专利申请10/309,515(公开号2003/0114644，于2003年6月19公开)。
已经鉴定出第二种MCH受体(标作MCH2R)。MCH2R的全部氨基酸中有超过30％的部分与MCH1R中相同，且明确检测到其与MCH1R位于脑的相同区域。猴子与犬科动物MCH2R序列以及多种嵌合MCH2R蛋白已经公开于美国专利申请10/291,990(公开号2003/0148457，于2003年8月7日公开)。
能够调控MCH受体活性的试剂高度适用于治疗多种疾病和失调，包括肥胖症、饮食失调(如易饿病和厌食症)、性功能障碍(如性感缺失病或心理性阳萎)和代谢失调如糖尿病。小分子，MCH受体的非肽拮抗剂对于此类治疗特别有价值。本发明满足了这种需要，并提供了进一步的相关优点。
发明内容
本发明提供通式I的芳基取代的哌嗪衍生物：
通式I
以及此类化合物的药学上可接受盐。在通式I中：
V不存在或是-(C＝O)-。
W是氮、CH或C-OH。
Y1、Y3、Y4和Y5独立的是任选取代的碳(如CR1)或氮。
Z是氮或任选取代的碳(如CR2)。
每个R1独立的是：(i)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、C1-C6烷硫基、氨基C1-C6烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基或(4至7元杂环烷基)C0-C6烷基；或(ii)与R2一起形成稠合的5或6元碳环或杂环，其中每个任选被取代，且优选其中每个被0至3个独立的选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代。
R2是卤素、硝基、氰基、氨基、乙酰基、氨基羰基、亚氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基C2-C6烷醇基、C2-C6烷基肟、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C4烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、单或二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、氨基C1-C6烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基或(C3-C7环烷基)C0-C6烷基；或
R2是(4至7元杂环烷基)C0-C6烷基、苯基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷氧基或(5或6元杂芳基)C0-C2烷基，其中每个任选被取代，且优选其中每个被0至3个独立的选自卤素、C1-C2烷氧基和C1-C2烷基的取代基取代；或
R2与R1一起形成稠合的任选取代的5或6元碳环或杂环。
变量n是1或2。
R3是：(i)氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或卤代C1-C6烷基；或(ii)与R6和R10中的一个或两个一起形成具有1或2个环的稠合碳环或杂环，其中每个环含有5至8个环原子和0、1或2个独立的选自N、O和S的杂原子，该稠合碳环或杂环任选被取代且优选被0至3个独立的选自卤素、氧代、C1-C2烷氧基、和C1-C2烷基的取代基取代，该稠合碳环或杂环被0至3个独立的选自卤素、氧代、C1-C2烷氧基和C1-C2烷基的取代基取代。
R4是氢、C1-C6烷基、或卤代C1-C6烷基。
R5是：(i)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基或氨基C1-C6烷基；或(ii)与R6一起形成稠合的、任选被取代的C5-C8碳环或5至8元杂环。
每个R5a独立的是：(i)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基或氨基C1-C6烷基；或(ii)与R6一起形成亚甲基或亚乙基桥。
R6是：(i)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基或氨基C1-C6烷基；(ii)与R3一起形成稠合的、任选被取代的杂环；(iii)与R5一起形成稠合的、任选取代的碳环或杂环；或(iv)与R5a一起形成亚甲基或亚乙基桥。
P是N或CR7；Q是N或CR8；U是N或CR9；且T是N或CR10。
R7是：(i)氢、卤素、硝基、氰基、-COOH或通式M-L-的基团；(ii)与R8一起形成稠合的、任选取代的C5-C6碳环或5至6元杂环；或(iii)与R12一起形成稠合的任选被取代的5或6元杂环，且优选被0至3独立的选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和氧代的取代基取代。
R8是：(i)氢、卤素、硝基、氰基、-COOH或通式M-L-的基团；或(ii)与R7一起形成稠合的、任选取代的C5-C8碳环或5-至6-元杂环。
R9是：(i)氢、卤素、硝基、氰基、-COOH或通式M-L-的基团；或(ii)与R10或R11一起形成稠合的C5-C10碳环或稠合的5-至10-元杂环，其中每个任选被取代且其中每个优选被0至3个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、氧代、乙酰基、氨基羰基、亚氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、(C1-C6烷氧基)C1-C4烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基。
R10是：(i)氢、卤素、硝基、氰基、-COOH、或通式M-L-的基团；或(ii)与R3或R9一起形成稠合的、任选取代的碳环或杂环。
R11是：
(i)通式G-L-的基团，其中G是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、饱和的C3-C10环烷基或饱和的3-至10-元杂环烷基，其中每个任选被取代；在某些实施方式中，G不是氢，G被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，且G进一步被0至5个(优选1至5个)独立的选自Ra、Rb和Rc的取代基取代，其中：
Ra是氧代、肟、羟基、氰基、-COOH、-(C＝O)NH2、-NH(C＝O)H、-SO2NH2、-(C＝N)OH、或亚氨基；
Rb是C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、单或二(C1-C8烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基、芳基C1-C6烷酰基氨基、杂芳基C1-C6烷酰基氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基或C1-C6烷基肟，其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、肟、C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C0-C4烷基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基；和
Rc是碳环C0-C6烷基、杂环C0-C6烷基、碳环C0-C6烷氧基、杂环C0-C6烷氧基、碳环C0-C6烷基氨基或杂环C0-C6烷基氨基，其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基；
(ii)C5-C10环烯基、苯基、萘基、5至10元杂环烯基或5至10元杂芳基，其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基；或
(iii)与R9一起形成稠合的、任选取代的碳环或杂环。在某些实施方式中，该稠合的碳环或杂环被至少一个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代。
R12是：(i)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基或氨基C1-C6烷基；或(ii)与R7一起形成稠合的、任选取代的杂环。
每个L独立的是单个共价键、N(R13)(即，
Figure A20058001995400661
)、O、S、C(＝O)(即，
Figure A20058001995400662
)、C(＝O)O(即，
Figure A20058001995400663
)、OC(＝O)(即，
Figure A20058001995400664
)、SO(即，
Figure A20058001995400665
)、SO2(即，
Figure A20058001995400666
)、SO2N(R13)(即，
Figure A20058001995400671
)、N(R13)SO2(即，
Figure A20058001995400672
)、C(＝O)N(R13)(即，
Figure A20058001995400673
)或N(R13)C(＝O)(即，
Figure A20058001995400674
)，其中每个R13独立的是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或卤代C1-C6烷基。
每个M独立的是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、C5-C10环烷基或5至10元杂环烷基，其中每个任选被取代。
在通式I的某些芳基取代的哌嗪衍生物中，W是CH或C-OH。这样的化合物在此称为通式I-a的化合物。
通式I的其他芳基取代的哌嗪衍生物还满足通式1-b：
Figure A20058001995400675
通式I-b
其中：
R5是：
(i)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基或氨基C1-C6烷基；或
(ii)与R6一起形成稠合的C5-C8碳环或5至8元杂环。
每个R5a独立的是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基或氨基C1-C6烷基。
R6是：
(iii)与R3一起形成稠合的、任选被取代的杂环；或
(iv)与R5一起形成稠合的碳环或杂环；
且其余变量如在通式I中所述。
通式I的另一些芳基取代的哌嗪衍生物还满足通式1-c：
Figure A20058001995400681
通式I-c
其中
R11是：
(i)通式G-L1-的基团，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、饱和的C3-C10环烷基或饱和的3-至10-元杂环烷基；其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，且其中G还被1至5个独立的选自Ra、Rb和Rc的取代基取代；
(ii)通式G1-O-的基团，其中G1是C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、饱和的C3-C10环烷基或饱和的3-至10-元杂环烷基；其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G1还被1至5个独立的选自Ra、Rb和Rc的取代基取代；
(iii)通式G2-O-的基团，其中G2是被0至3个氨基取代的C1-C6烷基，且其中G2还被1至5个独立的选自Ra、Rb和Rc的取代基取代；其中Rb不是N-甲基、N-环戊基氨基，且Rc不是(杂环)C0-C6烷基；
(iv)C5-C10环烯基、苯基、萘基、5至10元杂环烯基或5至10元杂芳基，其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基；或
(v)与R9一起形成稠合的任选取代的碳环或杂环。
L1独立的是单个共价键、N(R13)、C(＝O)、SO2、SO2NH、C(＝O)N(R13)或N(R13)C(＝O)；
且其余变量，包括Ra、Rb和Rc，如在通式I中所述。
在某些方面，本发明提供的芳基取代的哌嗪衍生物是MCH受体调控因子(modulator)，其在MCH受体结合检定中表现出不大于1微摩尔、500毫微摩尔、100毫微摩尔、或10毫微摩尔的Ki，和/或在测定MCH受体激动剂或拮抗剂活性的检定中具有不大于1微摩尔、500毫微摩尔、100毫微摩尔、或10毫微摩尔的EC50或IC50。
在某些方面，本发明提供的芳基取代的哌嗪衍生物用可检测的标记物进行标记(例如，用放射性同位素做标记或用荧光素共轭标记)。
在其他方面，本发明还提供药物组合物，包括至少一种本发明提供的芳基取代的哌嗪衍生物以及生理学上可接受的载体或赋形剂。在某些实施方式中，本发明提供的药物组合物还可以包括一种或多种额外的活性剂(即药物)。本发明提供的药物组合物可以配制成，例如，注射液、气雾剂、乳膏、口服液、片剂、凝胶、药丸、胶囊、糖浆或经皮贴片。
本发明还提供了调控配体(如MCH)与细胞MCH受体结合的方法，包括将表达MCH受体的细胞与上述的MCH受体调控因子接触，其量足以可检测的调控MCH与MCH受体的体外结合。这些细胞可以，但无需，存在于人中而不是非人动物中。
在其他方面，本发明提供了调控配体(如MCH)与细胞MCH受体结合的方法，包括MCH受体与上述的MCH受体调控因子，其量足以可检测的调控MCH与MCH受体的结合。
在另一些方面，本方面提供调控细胞中MCH受体的信号转换活性的方法，包括将体内或体外的表达MCH受体的细胞与上述的MCH受体调控因子接触，其接触条件和量足以可检测的改变细胞的电生理学。
在上述方法的某些实施方式中，MCH受体是MCH1R。
在其他方面，本方面还提供治疗与MCH受体活化相关的疾病或失调的方法，包括对需要此类治疗的患者施用治疗有效量的上述MCH受体调控因子。这种疾病或失调包括，例如，肥胖症、饮食失调(如易饿病(bulimia nervosa))、性功能障碍、糖尿病、心脏病和中风。MCH受体调控因子可通过口服给药或通过其他方式如鼻内、静脉内或局部方式进行给药。在某些实施方式，患者是人、陪伴型动物(如狗或猫)或牲畜。
本发明还提供治疗患者的方法，包括诊断患者具有与MCH受体活化相关的疾病或失调，将与MCH受体活化相关的疾病或失调的诊断结果与对MCH受体调控因子给药的需求相关联，和对患者给药有效量的上述MCH受体调控因子。
在其他方面，本发明提供测定样品中是否存在MCH受体的方法，包括：(i)将样品与上述化合物在允许该化合物与MCH受体结合的条件下接触；和(ii)检测与MCH受体结合的化合物的量。在某些实施方式中，该化合物用放射性同位素做标记，且检测步骤包括：(i)从结合的化合物中分离出未结合的化合物；和(ii)测定样品中结合的化合物的量。检测可采用例如放射自显影术实现。代表性样品包括，例如，组织切片。
本发明还提供了包装的药物制剂，包括：(a)在容器中的上述药物组合物；和(b)使用该组合物治疗患有或可能会患上与MCH受体活化相关的疾病或失调的患者的说明。
在另一方面，本发明还提供了制备本发明公开的化合物包括中间产物的方法。
本发明的这些和其他方面通过下面的详细描述将会是显而易见的。
具体实施方式
如上所述，本发明提供通式I的芳基取代的哌嗪衍生物。某些优选的化合物是MCH受体调控因子，其可在活体内或体外使用来抑制MCH结合至MCH受体、活化MCH受体、或者如上下文中多处提到的调控MCH受体活性，下文进一步详细讨论。
术语
在本发明中一般采用标准命名法来描述化合物。对于具有不对称中心的化合物，应该理解为涵盖了所有的光学异构体及其混合物(除非特别指出)。此外，具有碳-碳双键的化合物可以Z或E形式出现，除非特别指明，该化合物的所有异构形式都包括在本发明中。当化合物以多种互变异构形式存在时，所列举的化合物不局限于任何一种特定的互变异构体，而是包括所有互变异构形式。化合物描述意欲包括具有该化合物中出现的原子的所有可能同位素的化合物。同位素是具有相同原子但不同质量数的那些原子。为了一般举例，而非限制，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括11C、13C和14C。在本发明中某些化合物使用包括变量(如X，V，R3)的通式进行描述。除非特别指出，此类通式中的每一变量独立于任何其他变量而定义，且通式中任何出现多次的变量在每次出现时是独立定义的。通常，变量可具有文中描述的任何定义，条件是能产生稳定化合物。
术语“芳基取代的哌嗪衍生物”是指任何满足通式I的化合物，或其药学上可接受盐。某些芳基取代的哌嗪衍生物还满足文中提供的一种或多种额外通式；短语“通式X的芳基取代的哌嗪衍生物”意欲包括通式X的化合物和其药学上可接受盐。
文中所列化合物的“药学上可接受盐”是酸式或碱式盐，其适用于与人类或动物的组织接触的应用而没有过多毒性或致癌性，且优选没有刺激性、过敏反应、或者其他问题或并发症。这类盐包括碱部分(basic residue)如胺的无机或有机酸盐，以及酸部分如羧酸的碱性或有机盐。具体药物盐包括，但不限于，如下酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、富马酸、硫酸、氨基磺酸、磺胺酸、蚁酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、2-羟乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、pamoic、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙酸、羟基马来酸、氢碘酸、苯醋酸、alkanoic如醋酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0-4)、及其类似物。同样，药学上课接受阳离子包括，但不限于，钠离子、钾离子、钙离子、铝离子、锂离子、和铵离子。本发明的普通技术人员将会为本发明提供的化合物确认更多药学上可接受盐，包括Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th版，MackPublishing Company，Easton，PA，p.1418(1985)中所列的那些。通常，药学上可接受酸或碱盐可通过任何常规化学方法由含有碱或酸部分的母体化合物合成得到。简言之，这类盐可通过这些化合物的游离酸或碱形式与化学当量的适当碱或酸在水或在有机溶剂中或在二者的混合物中反应进行制备；通常，优选使用非水媒介物如醚、醋酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈。
很显然，每种芳基取代的哌嗪衍生物可以，但无需，配制成水合物、溶剂化物、或非共价复合物。此外，多种结晶形式和多形体包括在本发明范围内。本发明还提供本发明提供的芳基取代哌嗪衍生物的前药。“前药”是这样的化合物：其可以不完全满足本发明提供的化合物的结构要求，但在对患者给药后在活体内改变从而产生芳基取代的哌嗪衍生物。例如，前药可以是本发明提供化合物的酰化衍生物。前药包括这样的化合物：其中羟基、氨基或巯基连接至任何在对哺乳动物受试者给药后裂解分别形成游离羟基、氨基和巯基的基团。前药的例子包括，但不限于，本发明提供化合物的醇和胺功能团的醋酸盐、甲酸盐、磷酸盐和苯甲酸盐衍生物。本发明提供化合物的前药可以通过修饰化合物中存在的功能团来制备，其中该修饰在活体内裂解来产生母体化合物。
“乙酰基”是指式(C＝O)CH3的基团。
如在此所用的，术语“烷基”指直链或支链饱和脂肪族烃基。烷基包括具有1至8个碳原子的基团(C1-C8烷基)、1至6个碳原子的基团(C1-C6烷基)和1至4个碳原子的基团(C1-C4烷基)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。“C0-Cn烷基”指单个共价键(C0)或具有1至n个碳原子的烷基；例如，“C0-C6烷基”指单个共价键或C1-C6烷基。在某些情况下，烷基的取代基特别指出。例如，“羟基C1-C6烷基”指具有至少一个羟基取代基的C1-C6烷基；氨基C1-C6烷基指具有至少一个氨基取代基的C1-C6烷基。
“亚烷基”指二价的上述烷基。C0-C4亚烷基是单个共价键或具有1至4个碳原子的亚烷基。
“烯基”指包括至少一个不饱和碳-碳双键的直链或支链烯烃基团。烯基包括C2-C8烯基、C2-C6烯基和C2-C4烯基，其分别具有2至8个、2至6个、2至4个碳原子，例如乙烯基、烯丙基或异丙烯基。“炔基”指具有一个或多个不饱和碳-碳键且至少一个是三键的直链或支链炔基团。炔基包括C2-C8炔基、C2-C6炔基和C2-C4炔基，其分别具有2至8个、2至6个或2至4个碳原子。
“环烷基”是包括一个或多个饱和和/或部分饱和环且所有环原子是碳的基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、十氢萘基、八氢茚基和上述基团的部分饱和变体如环己烯基。某些环烷基是其中环含有3至7个环原子的C3-C7环烷基。包括至少一个碳-碳双键的环烷基特别定义为“环烯基”(如5至10元环烯基)。“环烷基C0-Cn烷基”是通过单个共价键或C1-Cn亚烷基连接的环烷基(如C3-C7环烷基)C0-C6烷基)。“C5-C10环烯基”指具有5至10个环原子的部分饱和环烷基。
在此使用的“烷氧基”是指通过氧桥连接的上述烷基。烷氧基包括C1-C6烷氧基和C1-C4烷氧基，其分别具有1至6个或1至4个碳原子。甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、和3-甲基戊氧基是代表性烷氧基。同样，“烷硫基”指通过硫桥连接的上述烷基。
“烷基磺酰基”指式-(SO2)-烷基的基团，其中硫原子是连接点。烷基磺酰基包括C1-C6烷基磺酰基和C1-C4烷基磺酰基，其分别具有1至6个或1至4个碳原子。甲基磺酰基是一个代表性烷基磺酰基。
在此使用的术语“氧代”是指酮基(C＝O)。作为非芳香族碳原子的取代基的氧代基团导致-CH2-转变成-C(＝O)-。作为芳香族碳原子的取代基的氧代基团导致-CH-转变成-C(＝O)-和芳香性的损失。
同样，“肟”指式C＝NOH的基团。作为非芳香族碳原子取代基的肟基团导致-CH2-转变成-C(＝NOH)-。“烷基肟”是通过-(C＝NOH)-连接键连接的上述烷基。
术语“烷酰基”指酰基(如-(C＝O)-烷基)。烷酰基具有指示数目的碳原子，其中酮基的碳包括在编号的碳原子中。例如，C2烷酰基是具有式-(C＝O)CH3的乙酰基。烷酰基包括，例如，C2-C8烷酰基、C2-C6烷酰基和C2-C4烷酰基，其分别具有2至8个、2至6个、或2至4个碳原子。“C1烷酰基”指-(C＝O)H，其(与C2-C8烷酰基一起)包括在术语“C1-C8烷酰基”中。
“(烷氧基)烷基”指线性或支链醚取代基(即，被烷氧基取代的烷基)。这类基团包括(C1-C4烷氧基)C1-C6烷基和(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基。(C1烷氧基)C1烷基具有结构-CH2-O-CH3。
术语“烷氧基羰基”指通过酮(-(C＝O)-)桥连接的烷氧基(即，具有一般结构-(C＝O)-O-烷基的基团)。烷氧基羰基包括C1-C8、C1-C6和C1-C4烷氧基羰基，其在该基团的烷基部分分别具有1至8、6或4个碳原子(即，酮桥的碳不包括在碳原子的指示数目中。“C1烷氧基羰基”指-C(＝O)-O-CH3；C3烷氧基羰基指-C(＝O)-O-(CH2)2CH3或-C(＝O)-O-(CH)(CH3)2。
此处使用的“烷酰基氨基”指通过氨基连接键连接的烷酰基(即，具有一般结构-N(R)-C(＝O)-烷基的基团)，其中R是氢或C1-C6烷基。烷酰基氨基包括C2-C8、C2-C6和C2-C4烷酰基氨基，其分别具有2至8、6或4个碳原子。
烷基氨基指具有一般结构-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的仲或叔胺，其中每个“烷基”独立的选自烷基、环烷基和(环烷基)烷基。这类基团包括，例如，单和二(C1-C8烷基)氨基，以及单和二(C1-C6烷基)氨基、和单和二(C1-C4烷基)氨基。
“烷基氨基烷基”指通过亚烷基连接的烷基氨基(即，具有一般结构-亚烷基-NH-烷基或-亚烷基-(烷基)(烷基)的基团)，其中每个烷基独立的选自烷基、环烷基和(环烷基)烷基。烷基氨基烷基包括，例如，单和二(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基、单和二(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基和单和二(C1-C6烷基)氨基C1-C4烷基。“单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基”指通过单个共价键或C1-C6亚烷基连接的单或二(C1-C6烷基)氨基。下面是代表性烷基氨基烷基：
Figure A20058001995400741
显然，在术语“烷基氨基”和“烷基氨基烷基”中使用的“烷基”的定义不同于所有其他含烷基基团包括环烷基和(环烷基)烷基(如(C3-C7环烷基)C0-C6烷基)中对“烷基”的定义。
术语“氨基羰基”指酰胺基团(即，-(C＝O)NH2)。“单或二(C1-C8烷基)氨基羰基”是其中一个或全部两个氢原子被C1-C8烷基代替的氨基羰基。如果两个氢原子都被代替，烷基可以相同或不同。
“氨基磺酰基”指式-SO2-NH2的基团，其中硫原子是连接点。术语“单或二(C1-Cn烷基)氨基磺酰基”指满足式-SO2-NR2的基团，其中硫原子是连接点，且其中一个R是C1-Cn烷基和另一R是氢或独立的选自C1-Cn烷基。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“卤烷基”是被1个或多个独立选择的卤素取代的烷基(如“C1-C8卤烷基”具有1至8个碳原子；“C1-C6卤烷基”具有1至6个碳原子)。卤烷基的例子包括，但不限于，单、二或三-氟甲基；单、二或三-氯甲基；单、二、三、四或五-氟乙基；单、二、三、四或五-氯乙基；和1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型的卤烷基是三氟甲基和二氟甲基。术语“卤烷氧基”指通过氧桥连接的上述卤烷基。“C1-C6卤烷氧基”具有1至6个碳原子。
不在两个字母或符号之间的短线(“-”)用于指取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
“碳环”或“碳环基”包括至少一个完全由碳-碳键形成的环(在此称作碳环)，且不含杂环。除非另外指出，碳环中的每个环可以独立的是饱和的、部分饱和的或芳香的，且如所指出的任选被取代。碳环通常具有1至3个稠合、侧连(pendant)或螺式环；在某些实施方式中的碳环具有一个环或两个稠合环。典型的，每个环含有3至8个环原子(即，C3-C8)；C5-C7环用于某些实施方式。包括稠合、侧连或螺式环的碳环典型的含有9至14个环原子。某些碳环是C4-C10(即，含有4至10环原子和1或两个环)。某些代表性碳环是上述环烷基。其他碳环是芳基(即，含有至少一个芳香族碳环，有或没有一个或多个额外的芳香族和/或环烷基)。这类芳基碳环包括，例如，苯基、萘基(如，1-萘基和2-萘基)、联苯基、芴基、茚满基和1，2，3，4-四氢-萘基。在某些实施方式中，优选的碳环是具有单一环的碳环，如苯基和3至7元环烷基。
某些碳环通过指示连接基团连接(如，(碳环)烷基、(碳环)烷氧基和(碳环)烷基氨基)。在每种情况下，碳环是指示连接基团的取代基，其中每个具有如上定义。“碳环C0-C6烷基氨基”指通过氨基(-NH-)连接基团或通过单或二(C1-C6烷基)氨基连接的碳环，其中碳环的连接点可以在单或二(C1-C6烷基)氨基的任何碳原子上或在单(C1-C6烷基)氨基的氮原子上。
如在此所用的，术语“芳基”指在芳香族环上只含有碳的芳香族基团。这类芳香族基团还可以被碳和/或非碳原子或基团取代。典型的芳基含有1或2个分离、稠合、或侧连的环和6至大约12个环原子，没有杂原子作为环原子。芳基包括其中芳香族环稠合到5至7元饱和或部分饱和的环状基团上的那些，其中该环状基团任选含有1或2个独立的选自N、O和S的杂原子(如，3，4-亚甲基二羟基-苯基)。
术语“芳基烷基”指通过亚烷基桥连接的芳基。例如，苯基C0-C2烷基指通过单一共价键连接的苯基(苯基C0烷基)或通过具有1或2个碳原子的亚烷基连接的苯基。同样，芳基可以通过其他连接基团连接；这类基团包括，例如，芳基C1-C6烷酰基氨基和烷基烷氧基，其中芳基通过指示连接基团连接。
“杂环”或“杂环基”具有1至3个稠合、侧连或螺式环，其中至少一个是杂环(即，一个或多个环原子是独立的选自O、S和N的杂原子，其余环原子是碳)。如果存在额外环，其可以是杂环或碳环。典型的，杂环包括1、2、3或4个杂原子；在某些实施方式中每个杂环具有1或2个杂原子/环。每个杂环通常含有3至8个环原子(具有4或5至7个环原子的环描述于某些实施方式中)且包括稠合、侧连或螺式环的杂环典型的含有9至14个环原子。某些杂环包括硫原子作为环原子；在某些实施方式中，硫原子被氧化成SO或SO2。杂环可任选被多个所指出的取代基取代。除非另外指出，杂环可以是杂环烷基(即，每个环是饱和的或部分饱和的)或杂芳基(即，该基团中的至少一个杂环是芳香族的)，例如5至10元杂芳基(其可以是单环或双环)或6元杂芳基(例如，吡啶基或嘧啶基)。N-连接杂环基通过组成性氮原子连接。4至7元杂环烷基包括，例如，哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、azepanyl、吗啉代、硫代吗啉代、和1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基。代表性芳香族杂环包括azocinyl、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、和四唑基。在某些实施方式中，优选的杂环是5至7元杂环，其为含有5至7个环原子的单个饱和、部分不饱和或芳香族杂环，其中1或2个环原子独立的选自N、O和S，其余环原子是碳。
某些杂环通过指示的连接基团连接(如，(杂环)烷基、(杂环)烷氧基和(杂环)烷基氨基)。在每种情况下，杂环共价连接到指示连接基上，其中每个具有如上定义。
如在此所用的，“杂芳基”指单环、双环或三环系统，其包括至少一个5或6元杂环芳香族环，该环含有1至4个(优选1至3个)独立的选自N、O和S的杂原子，其余环原子是碳。如果杂芳基中S和O原子的总数超过1，则这些杂原子彼此不相邻。通常优选杂芳基中S和O原子的总数不超过2；在某些实施方式中，芳香族杂环中S和O原子的总数不超过1。杂芳基的例子包括，但不限于，噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、pyridizinyl、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基吡唑基、苯硫基、三唑基、苯并[d]噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并苯硫基、苯并噁二唑基、二氢苯并二氧氧基(dihydrobenzodioxynyl)、呋喃基、咪唑基、吲哚基、和异噁唑基。
“杂环烷基”是上述杂环，其是完全或部分饱和的。在某些实施方式中，优选的杂环烷基是5至7元杂环烷基，其具有单个饱和环，该环含有5至7个环原子，其中1或2个环原子独立的选自N、O和S，其余环原子是碳。“杂环烷基C0-Cn烷基”是通过单个共价键或C1-Cn亚烷基如C1-C4亚烷基连接的杂环烷基。“5至10元杂环烯基”是具有5至10个环原子的部分饱和杂环烷基。
此处使用的“取代基”指共价连接至相关分子(molecule of interest)的原子上的分子部分。例如，环取代基可以是诸如卤素、烷基、卤烷基或此处讨论的其它基团，其共价连接至环原子(优选碳或氮原子)上。芳香族基团的取代基通常共价连接至环碳原子上。术语“取代”指用取代基代替分子结构中的氢原子，使得不超过指定原子的原子价，且使得取代产生化学稳定的化合物(即，可被分离、表征并测试生物活性的化合物)。
被“任选取代”的基团是不被取代的或在一个或多个有效位置，典型的1、2、3、4或5位被一个或多个非氢的适当基团(其可以相同或不同)取代。任选取代也指“被0至X个取代基取代”，其中X是可能取代基的最大数目。某些任选取代的基团被0至2、3或4个独立选择的取代基取代(即，不被取代或被高至所述最大数目的取代基取代)。
术语“MCH受体”指任何天然存在的哺乳动物(特别是人、猴、或犬类)MCH1型或2型受体，以及嵌合受体，其中天然存在的MCH1R或MCH2R的一个或多个区域被不同G蛋白偶联的受体的相应区域代替，这样嵌合受体结合MCH和介导细胞内钙的剂量依赖性释放的能力不会降低。在多种检定和此处所述的其它方法中使用的MCH受体包括，例如，重组表达的人MCH受体(如，Genbank登记号Z86090；美国专利申请公开号2003/0148457中的SEQ ID NO：29)、猴MCH受体(如，美国专利申请公开号2003/0114644中的SEQ ID NO：2、34或36)或犬MCH受体(如，美国专利申请公开号2003/0114644中的SEQ ID NO：39)。可如在此所述使用的嵌合MCH受体包括，例如，公开于美国专利申请公开号2003/0114644和2003/0148457中的那些。
“MCH受体调控因子”在此也称为“调控因子”，是改变(提高或降低)MCH受体活化和/或MCH受体介导的信号转换的化合物。在此特别提供的MCH受体调控因子是芳基取代的哌嗪衍生物。调控因子可以是MCH受体激动剂或拮抗剂。在某些实施方式中，在标准钙活动化检定(如在本发明实施例37中所述)和/或激动剂刺激的GTPγ35S结合检定(如本发明实施例35中所述)中，调控因子可表现出小于1微摩尔、500nM、200nM、100nM、50nM、25nM或10nM的MCH受体的EC50或IC50。调控因子可以是MCH受体激动剂或拮抗剂，但是为了本发明所述的某些目的，调控因子优选抑制由MCH结合产生的MCH受体活化(即，调控原子是拮抗剂)。
如果MCH受体的Ki值小于1微摩尔，优选小于500毫微摩尔，100毫微摩尔或10毫微摩尔，则MCH受体调控因子以“高亲和力”结合。如果调控因子以10倍，优选100倍，更优选1000倍的Ki值结合到MCH受体(总结合减去非特定结合)，该Ki值小于调控因子结合到其它G蛋白偶联受体时所测得的Ki值，则该调控因子“特定的”结合到MCH受体上。例如，调控因子在MCH受体配体结合检定可具有500毫微摩尔或更小的Ki，且在多巴胺受体配体结合检定中可具有至少1微摩尔的Ki，例如PCT国际公布号WO 02/094799的实施例7(第111-112页)中所述的检定，该申请在此引入作为参考。测定MCH受体的Ki的代表性检定提供于本发明的实施例33和36。
如果调控因子可检测的抑制MCH结合至MCH受体和/或MCH介导的信号转换(使用，例如，实施例33和36中提供的代表性检定)，则该调控因子被认为是“拮抗剂”；通常，这样的结抗剂在实施例33提供的检定和/或实施例36提供的检定中具有的IC50值小于1微摩尔，优选小于100毫微摩尔，更优选小于10毫微摩尔。MCH受体拮抗剂包括中性拮抗剂和反相激动剂。
“反相激动剂”是不存在额外配体情况下使MCH受体的活性降低到其基本活性水平之下的化合物。反相激动剂还可抑制MCH受体上的MCH活性，和/或还可抑制MCH结合至MCH受体。化合物抑制MCH结合至MCH受体的活性可通过结合检定如实施例33和36中的结合检定进行测定。MCH受体的基本活性，以及由于存在拮抗剂的MCH受体活性的降低，可由钙活动化检定如实施例37的检定确定，或由激动剂刺激的GTP受体γ35S结合检定如实施例35中所述的检定确定。
MCH受体的“中性拮抗剂”是抑制MCH受体上的MCH活性的化合物，但其不明显改变受体的基本活性(如，在不存在配体情况下进行的实施例35或实施例37中所述的检定中，MCH受体活性降低不超过10％，更优选不超过5％，甚至更优选不超过2％，最优选没有可检测的活性降低)。中性拮抗剂还可抑制配体结合至MCH受体。
如在此使用的，“MCH受体激动剂”是使受体活性提高至超过该受体基本活性水平的化合物(即，增加MCH受体活化和/或MCH受体介导的信号转换)。MCH受体激动剂活性可利用实施例35和37中提供的代表性检定来确定。通常，这类激动剂在实施例35和37提供的一个或全部两个检定中具有的EC50值小于1微摩尔，优选小于100毫微摩尔，更优选小于10毫微摩尔。
“治疗有效量”(或剂量)是给药时足以提供可辨别的患者益处的量。例如，治疗有效量可降低症状严重性或频率，和/或可导致可检测的体重下降。或者，或另外，治疗有效量可改善患者状态或结论和/或预防或延迟疾病或症状的发作。治疗有效量或剂量通常导致化合物在体液(如血液、血浆、血清、CSF、滑液、淋巴液、细胞间液、泪液或尿液)中的浓缩，其足以改变配体至MCH受体的体外结合(使用实施例33或实施例36中提供的检定)和/或MCH介导的信号转换(使用实施例35或实施例37中提供的检定)。
如在此使用的，“与MCH受体活化相关的疾病或失调”是由MCH受体的不适当刺激表征的任何状况，而不考虑MCH局部存在的量，和/或响应MCH受体活性的调控的任何状况(即，其状况或症状被这样的调控减轻)。这类状况包括，例如，代谢失调(如糖尿病)、心脏病、中风、饮食失调(如肥胖症和易饿病)和性功能障碍如性感缺失病或心理性阳萎，以及本发明所述的其他疾病和失调。
“患者”是任何用本发明提供的芳基取代的哌嗪衍生物治疗的个体。患者包括人，以及其他动物如陪伴型动物(如狗和猫)和牲畜。患者可能遭受一种或多种响应MCH受体调控的症状或状况的折磨，或者可没有此类症状(即，治疗可以是预防性的)。
芳基取代的哌嗪衍生物
如上所述，本发明提供通式I的芳基取代的哌嗪衍生物。某些这样的化合物是MCH受体调控因子，其可对具体MCH受体(如1型或2型)具有特异性或可抑制或增强配体与多个MCH受体的结合。MCH受体调控因子可用于调控MCH受体的体内活性，尤其是在治疗人、驯养的陪伴型动物和牲畜的代谢、进食失调和性功能障碍中。调控因子还可在多种体外检定中，如在用于受体活性的检定中，用作检测和定位MCH受体的探针并在MCH结合和MCH介导的信号转换的检定中用作标准物。本发明提供的MCH受体调控因子通常是多芳基(即，具有多个非稠合或稠合的芳基)、非肽和无氨基酸的，且在亚微摩尔浓度，优选在亚毫微摩尔浓度下可检测的调控MCH受体活性。
某些芳基取代的哌嗪衍生物还满足上述通式I-a、I-b或I-c。其他芳基取代的哌嗪衍生物还满足通式II-VII中的一个或多个：
Figure A20058001995400791
                  通式II                                          通式III
Figure A20058001995400792
                    通式IV-1                                      通式IV-2
Figure A20058001995400801
                    通式V-1                                       通式V-2
Figure A20058001995400802
                    通式VI                                       通式VII
在通式II-VII中：
(通式II-V)中的R3是氢、C1-C2烷基或卤代C1-C2烷基；
通式II和III中的R5，R5a和R6中每个独立的是氢、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；
R12是氢、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；
R14(在通式VI和VII中)代表0至3个独立的选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和氧代的取代基；在某些实施方式中R14不存在；和其他变量如上定义。
本发明还提供通式I-VII的芳基取代的哌嗪衍生物，其中变量满足一个或多个下述条件：
W是氮。
W是CH。
V不存在。
V是(C＝O)。
变量n是1。
R5是(a)氢、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；或(b)与R6一起形成亚甲基或亚乙基桥。
R6是(a)氢、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；或(b)与R3一起形成稠合杂环烷基；或(c)与R5一起形成亚甲基或亚乙基桥。
R12是(a)氢、卤素、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；或(b)氢、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。
R1是氢且R2是三氟甲基。
Y3是甲氧基取代的碳和R2是卤素。
Y3是甲氧基取代的碳；Y1、Y4和Y5每个是CH；和R2是卤素。
Y3是CR1，其中Y3的R1与R2一起形成6元芳基环，该环被0至3个独立的选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4万氧基的取代基取代。
Y3是N，且Y1、Y4和Y5每个是CH。
Y3和Y4是N，且Y1和Y5每个是CH。
R4是氢或甲基。
R3是甲基且R4是氢。
R5、R6(如果存在)和R12独立的是氢或甲基。
R5、R6和R12是氢。
Z是CR2。
Y1、Y3、Y4和Y5是CR1，且Z是CR2(即，通式VIII)：
Figure A20058001995400811
通式VIII
Y1、Y4和Y5是CH，Y3是CR1，且Z是CR2(即，通式IX)：
Figure A20058001995400812
通式IX
Y1是氮，Y3、Y4和Y5是CR1，且Z是CR2(即，通式X)：
Figure A20058001995400813
通式X
Y1和Y4是氮，Y3和Y5是CR1，且Z是CR2(即，通式XI)：
Figure A20058001995400821
通式XI
Y4是氮，Y1、Y3和Y5是CR1，且Z是CR2(即，通式XII)：
Figure A20058001995400822
通式XII
R1变量
在通式I及其子式的某些芳基取代的哌嗪衍生物中，每个R1独立的是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C8烷基醚、氨基C1-C6烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、单或二-C1-C6烷基氨基羰基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基或(4至7元杂环烷基)C0-C6烷基。在其他芳基取代的哌嗪衍生物中，每个R1独立的是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C2烷基、卤代C1-C2烷氧基、或者单或二(C1-C2烷基)氨基。此外，提供了芳基取代的哌嗪衍生物，其中每个R1独立的是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或三氟甲基。
R2变量
在通式I及其子式的某些芳基取代的哌嗪衍生物中，R2是卤素、硝基、氰基、氨基、乙酰基、氨基羰基、亚氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基C2-C6烷醇基、C2-C6烷基肟、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C4烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、单或二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、氨基C1-C6烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基或(C3-C7环烷基)C0-C6烷基。在进一步的这类芳基取代哌嗪衍生物中，R2是氢、氢、羟基、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷硫基、卤代C1-C2烷基、卤代C1-C2烷氧基、或单或二(C1-C2烷基)氨基。在其他这类芳基取代的哌嗪衍生物中，R2是卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或三氟甲基。例如，在某些化合物包括其中每个R1是氢的那些化合物中，R2是三氟甲基。在其他化合物中，R2是卤素且Y4是CR1；在某些这类化合物中，Y4位的R1是甲氧基。
变量P、Q、U和T
在通式I(及其子式)的某些芳基取代的哌嗪衍生物中，变量P、Q、U和T满足下述条件之一：
P是CR7，Q是CR8，U是CR9，且T是氮(即，通式XIII)：
Figure A20058001995400831
通式XIII
P是CR7，Q是CR8，U是氮，且T是CR10(即，通式XIV)：
Figure A20058001995400832
通式XIV
P是CR7，Q是氮，U是氮，且T是CR10(即，通式XV)：
Figure A20058001995400833
通式XV
P是氮，Q是CR8，U是氮，且T是CR10(即，通式XVI)：
Figure A20058001995400841
通式XVI
P是CR7，Q是CR8，U是CR9，且T是CR10(即，通式XVII)：
Figure A20058001995400842
通式XVII
在某些芳基取代的哌嗪衍生物中，R7、R8、R9和R10每个独立的是氢、卤素、硝基、氰基、-COOH或通式M-L-的基团；其中L和M如上所述。显然，通式M-L-的基团由通过L成分连接的M成分。如果L是单个共价键，则通式M-L-的基团是M-。
在其他这类芳基取代的哌嗪衍生物中，R7、R8、R9和R10每个独立的是氢、卤素、氰基或通式M-L-的基团；其中每个L独立的是单个共价键、N(R13)或O；每个R13独立的是氢或C1-C6烷基；且每个M独立的是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、卤代C1-C2烷基或氨基C1-C6烷基。
在另一些这类芳基取代的哌嗪衍生物中，R7、R8、R9和R10满足下述条件中的一个或多个：
R7、R8、R9和R10每个独立的是氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、单或二-C1-C6烷基氨基、卤代C1-C2烷基或卤代C1-C2烷氧基。
R7、R8、R9和R10每个独立的是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、卤代C1-C2烷基或卤代C1-C2烷氧基。
R10是氢。
R7和R10是氢，且R8和R9每个是甲基。
R7，R9和R10是氢，且R8是甲基或甲氧基。
R7和R8是甲基，且R9和R10都是氢。
R11变量
在本发明提供的某些芳基取代的哌嗪衍生物中，R11是通式G-L-或G-L1-的基团，其中：
G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C5-C10环烷基或5-至10-元杂环烷基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G还被1至5个独立的选自Ra，Rb和Rc的取代基取代；
Ra和Rb如上所述；
Rc是碳环C0-C6烷基、杂环C0-C6烷基、碳环C0-C6烷氧基、杂环C0-C6烷氧基、碳环C0-C6烷基氨基或杂环C0-C6烷基氨基，其中碳环是苯基、萘基或C3-C7环烷基，杂环是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基、异噻唑烷基(isothiazolidinyl)、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、茚满基、喹啉基、异喹啉基或苯并咪唑基；其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代；
L如上所述；且
L1是单个共价键、N(R13)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、SO2、SO2N(R13)、N(R13)SO2、C(＝O)N(R13)或N(R13)C(＝O)，其中R13如上所述。
在某些这类芳基取代的哌嗪衍生物中，G是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个被0至3个独立的选自卤素和氨基的取代基取代，且G还被1至5个独立的选自Ra和Rb的取代基取代。
在其他这类芳基取代的哌嗪衍生物中，G是C1-C6烷基、C2-C6烯基或卤代C1-C6烷基，其中每个被0至3个独立的选自卤素和氨基的取代基取代，G还被1至5个独立的选自Ra，Rb和Rc的取代基取代。代表性Rc基团包括，例如，苯基、萘基、C3-C7环烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、茚满基、喹啉基、异喹啉基或苯并咪唑基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
如上所述，在某些G基团中，至少一个取代基选自Ra和Rb；其中Rb是C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、单和二(C1-C8烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基或C1-C6烷基肟，其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、肟、C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C0-C4烷基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基。在代表性的这类化合物中，G是被0至3个独立的选自卤素和氨基的取代基取代的C1-C6烷基，且G还被1至5个独立的选自如下的取代基取代：
氧代、肟、羟基、氰基、-(C＝O)NH2、-NH(C＝O)H和亚氨基；和
C1-C6烷氧基、单和二(C1-C8烷基)氨基、C1-C6烷氧基羰基、和C2-C6烷酰基氨基，其中每个被0至5个独立的选自卤素、氧代、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
其他G基团包括被0至2个独立的选自氧代、氨基和羟基的取代基取代的C1-C6烷基；其中每个G还被一个选自Rc的取代基取代。代表性Rc基团包括，例如：
杂环烷基C0-C6烷基、杂环烷基C0-C6烷氧基或杂环烷基C0-C6烷基氨基，其中该杂环烷基是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代；
杂环烷基C0-C6烷基、杂环烷基C0-C6烷氧基或杂环烷基C0-C6烷基氨基，其中该杂环烷基是吡咯基、二氢吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代；和
苯基C0-C6烷基、苯基C0-C6烷氧基、苯基C0-C6烷基氨基、吡啶基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷氧基、吡啶基C0-C6烷基氨基、嘧啶基C0-C6烷基、嘧啶基C0-C6烷氧基或嘧啶基C0-C6烷基氨基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
在某些这类芳基取代的哌嗪衍生物中，G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、或卤代C1-C6烷基，其中每个被0至3个独立的选自氧代、肟，卤素、氨基、羟基、氰基、-COOH、-(C＝O)NH2、-SO2NH2、-(C＝N)OH、-NH(C＝O)H和亚氨基的取代基取代；G还被一个选自如下的取代基取代：苯基、萘基、C3-C7环烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、茚满基、喹啉基、异喹啉基和苯并咪唑基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
在某些这类化合物中，G是被0至2个独立的选自氧代、氨基和羟基的取代基取代的C1-C6烷基；且G还被一个选自如下的取代基取代：
吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、卤代C1-C2烷基、和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代；
吡咯基、二氢吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代；和
苯基和吡啶基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
还有一些G基团包括C5-C10环烷基和5-至10-元杂环烷基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中每个G还被1至5个独立的选自Ra和Rb的取代基取代。代表性的这类G基团包括，例如，C3-C7环烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、和硫代吗啉基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中每个G还被1至5个独立的选自Ra和Rb的取代基取代。在某些实施方式中，Rb是C1-C6烷氧基、单和二(C1-C8烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基或C1-C6烷基肟。
在本发明提供的其他芳基取代的哌嗪衍生物中，R11是通式G-L-的基团且L是O(即，R11是G-O-)。
在另一些本发明提供的芳基取代的哌嗪衍生物中，R11是通式G-L-的基团，且L是单个共价键(即，R11是G)。
在又一些本发明提供的芳基取代的哌嗪衍生物中，R11是C5-C10环烯基、苯基、萘基、5-至10-元杂环烯基或5-至10-元杂芳基，其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基。在某些实施方式中，R11是C5-C10环烯基、苯基、萘基、具有一个氮环原子和0或1个选自氮、氧和硫的额外环杂原子的5-至6-元杂环烯基、具有1，2，3或4个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-元杂芳基(其中不超过1个环原子是硫或氧)、或者具有2个稠合环其中至少一个环是芳香族环的9-至12-元杂芳基(其中至少一个环具有1，2，3或4个选自氮、氧和硫的环杂原子，其中不超过3个环原子是硫或氧)；其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基、和卤代C1-C2烷氧基。在其他实施方式中，R11是C5-C10环烯基、苯基、萘基、二氢吡咯烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、茚满基、喹啉基、异喹啉基或苯并咪唑基；其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基、和卤代C1-C2烷氧基。在另一些实施方式中，R11是四唑基、三唑基、咪唑基、或吡啶基；其中每个被0至3个独立的选自卤素、羟基、氧代、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、卤代C1-C2烷基、和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
在本发明提供的其他芳基取代的哌嗪衍生物中，R11与R9一起形成稠合的碳环或杂环，其被至少一个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基、和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。例如，在某些实施方式中，R11与R9一起形成：(i)稠合的C5-C7环烷基或稠合的苯基；或(ii)稠合的5-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂芳基，每个含有1或2个独立的选自氮、氧和硫的杂原子；其中(i)或(ii)中每个被1至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基、和卤代C1-C2烷氧基。在其他实施方式中，R11与R9一起形成稠合的双环杂环，其具有一个6元芳香族环和一个含1个氮原子的5元环，其中该双环杂环被至少一个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
本发明还提供了(如，通式I-c的)芳基取代的哌嗪衍生物，其中R11是通式G1-O-的基团，其中G1是C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-至10-元杂环烷基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代；且其中G1还被1至5个独立的选自上述Ra，Rb和Rc的取代基取代。在某些实施方式中，满足下述标准中的一个或多个：
G1是C2-C6烯基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基或5-至7-元杂环烷基；其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代，其中G1还被1至5个独立的选自上述Ra，Rb和Rc的取代基取代，Rc是苯基、萘基、C3-C7环烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、茚满基、喹啉基、异喹啉基或苯并咪唑基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
G1是C2-C6烯基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基或5-至7-元杂环烷基；其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代，其中G1还被1至5个独立的选自如下的取代基取代：(a)氧代、羟基、氰基、-(C＝O)NH2、-NH(C＝O)H和亚氨基；和(b)C1-C6烷氧基、单和二(C1-C8烷基)氨基、C1-C6烷氧基羰基和C2-C6烷酰基氨基，其中每个被0至5个独立的选自卤素、氧代、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
G1是C2-C6烯基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基或5-至7-元杂环烷基；其中每个被0至2个独立的选自氧代、氨基和羟基的取代基取代；其中G1还被一个选自如下的取代基取代：苯基、萘基、C3-C7环烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、茚满基、喹啉基、异喹啉基和苯并咪唑基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
G1是C2-C6烯基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基、或5-至7-元杂环烷基；其中每个被0至2个独立的选自氧代、氨基和羟基的取代基取代；其中G1还被一个选自如下的取代基取代：吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
G1是C2-C6烯基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基或5-至7-元杂环烷基；其中每个被0至2个独立的选自氧代、氨基和羟基的取代基取代；其中G1还被一个选自如下的取代基取代：吡咯基、二氢吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
G1是C2-C6烯基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基或5-至7-元杂环烷基；其中每个被0至2个独立的选自氧代、氨基和羟基的取代基取代；其中G1还被一个选自如下的取代基取代：苯基和吡啶基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
在本发明提供的又一些芳基取代的哌嗪衍生物(如，如通式I-c的那些)中，R11是通式G2-O-的基团，其中G2是被0至3个独立的选自卤素和氨基的取代基取代的C1-C6烷基，其中G2还被1至5个独立的选自上述Ra，Rb和Rc的取代基取代，Rb不是N-甲基、N-环戊基氨基。在某些实施方式中，满足下述标准中的一个或多个：
Rc不是(杂环)C0-C6烷基。
Rc是苯基、萘基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、茚满基、喹啉基、异喹啉基或苯并咪唑基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基、和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
G2被1至5个独立的选自如下的取代基取代：(a)氧代、羟基、氰基、-(C＝O)NH2、-NH(C＝O)H和亚氨基；和(b)C1-C6烷氧基、单和二(C1-C8烷基)氨基、C1-C6烷氧基羰基、和C2-C6烷酰基氨基，其中每个被0至5个独立的选自卤素、氧代、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
G2被至少一个选自如下的取代基取代：苯基、萘基、C3-C7环烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、茚满基、喹啉基、异喹啉基和苯并咪唑基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。在某些实施方式中，G2被恰好一个这样的取代基取代。
G2被至少一个选自如下的取代基取代：吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。在某些实施方式中，G2被恰好一个这样的取代基取代。
G2被至少一个选自如下的取代基取代：吡咯基、二氢吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。在某些实施方式中，G2被恰好一个这样的取代基取代。
G2被至少一个选自如下的取代基取代：苯基和吡啶基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。在某些实施方式中，G2被恰好一个这样的取代基取代。
本发明还提供了这样的芳基取代的哌嗪衍生物，其中R11是通式M-L-或M-L1-的基团。在某些实施方式中，L是O；在其他实施方式中，L是单个共价键。在某些这类芳基取代的哌嗪衍生物中，M是5-至10-元环烷基或杂环烷基。例如，在某些实施方式中，M是C3-C7环烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。在其他实施方式中，M是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基或氨基C1-C6烷基。
本发明还提供了通式XVIII-XXI的芳基取代的哌嗪衍生物：
Figure A20058001995400931
                    通式XVIII                                               通式XIX
Figure A20058001995400932
                    通式XX                                                  通式XXI
在通式XVIII-通式XXI中，变量n，R5，R6，R11，R12Y1，Y3，Y4，Y5，P，Q，U，T，W和Z具有上述任意定义。
在通式XXI的某些芳基取代的哌嗪衍生物中：
每个R1是氢或甲氧基；
R2是氯、氟或三氟甲基；
R7和R8独立的是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、-COOH或通式M-L-的基团；且
R11是：
通式G-L-的基团，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、饱和的C3-C10环烷基或饱和的3-至10-元杂环烷基；其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G还被1至5个独立的选自Ra，Rb和Rc的取代基取代；或
C5-C10环烯基、苯基、萘基、5至10元杂环烯基或5至10元杂芳基，其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基。
在通式XXI的其它芳基取代的哌嗪衍生物中：
R7和R8独立的是氢、卤素、C1-C2烷基或卤代C1-C2烷基；且
R11是通式G-L-的基团，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、饱和的C3-C10环烷基或饱和的3-至10-元杂环烷基；其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G还被1至5个独立的选自Ra和Rb的取代基取代。
另一些这类化合物满足下述标准之一：
Y1是N且Y3和Y4是CR1。
Y3和Y4是CR1(如，CH)。
Y3是N。
Y3和Y4是N。
在又一些实施方式中，提供通式XXII的芳基取代的哌嗪衍生物：
Figure A20058001995400941
通式XXII
在通式XXII中：
每个R1是氢或甲氧基；
R2是氯、氟或三氟甲基；
R3是：
氢或甲基；或
与R6一起形成稠合的5-至7-元具有0或1个选自N，S和O的额外杂原子的杂环烷基，该稠合的5-至7-元杂环烷基被0至2个独立的选自卤素、氧代、C1-C2烷氧基和C1-C2烷基的取代基取代；
R5是氢、甲基或甲氧基；
R5a是：
氢、甲基或甲氧基；
与R6一起形成亚甲基或亚乙基桥；
R6是：
氢、甲基或甲氧基；
与R3一起形成稠合的、任选被取代的5至7元杂环烷基；或
与R5a一起形成亚甲基或亚乙基桥；
R7和R8独立的是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、-COOH或通式M-L-的基团；
R11是：
通式G-L-的基团，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、饱和的C3-C10环烷基或饱和的3-至10-元杂环烷基；其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G还被1至5个独立的选自Ra，Rb和Rc的取代基取代；或
C5-C10环烯基、苯基、萘基、5至10元杂环烯基或5至10元杂芳基，其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基；和
R12是氢、甲基或甲氧基。
通式XXIII的另一些这类芳基取代的哌嗪衍生物满足通式XXIII：
Figure A20058001995400951
通式XXIII
其中：
R7和R8独立的是氢、卤素、C1-C2烷基或卤代C1-C2烷基；且
R11是通式G-L-的基团，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、饱和的C3-C10环烷基或饱和的3-至10-元杂环烷基；其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G还被1至5个独立的选自Ra和Rb的取代基取代。
又一些这样的化合物满足下述标准之一：
Y1是N且Y3和Y4是CR1。
Y3和Y4是CR1(如，CH)。
Y3是N和Y4是CR1(如，CH)。
Y3和Y4是N。
通式I-XXIII的代表性芳基取代的哌嗪衍生物包括，但不限于，实施例1-31中具体所列的那些。显然，本发明所述的化合物只是代表性的，不意欲限制本发明的范围。此外，如上所述，所有化合物可以游离碱、药学上可接受盐(如酸加成盐)或其他形式如水合物的形式存在。
在某些实施方式中，本发明提供的芳基取代的哌嗪衍生物可检测的改变(调控)MCH结合至MCH1R和/或MCH2R，使用标准体外MCH受体配体结合检定和/或功能检定来确定。此处的″MCH受体配体结合检定″是指实施例33和36种提供的检定中的任一种。在这些检定中，受体用标记MCH(或其他合适配体)和试验化合物培养。与不存在化合物下结合的标记物的量相比，可检测的调控配体结合至MCH受体的试验化合物导致与MCH受体制剂结合的标记物的量的增加或减少。优选的，这样的化合物在实施例33所述的检定和/或在实施例36所述的检定中表现出的在MCH受体处的Ki小于1微摩尔，更优选小于500nM，100nM，20nM或10nM。某些优选的化合物是MCH受体拮抗剂，在实施例37提供的标准体外MCH受体介导的钙活动性检定和/或实施例35描述的激动剂刺激的GTPγ35S结合检定中表现出的IC50值为约4微摩尔或更小，更优选1微摩尔或更小，再优选约100毫微摩尔或更小，或10毫微摩尔或更小。
如果需要，可评价本发明提供的芳基取代的哌嗪衍生物的某些药学性质，包括但不限于口服生物利用度(优选的化合物的口服生物利用度的程度使得口服剂量小于140mg/kg，优选小于50mg/kg，更优选小于30mg/kg，进一步优选小于10mg/kg，再优选小于1mg/kg)、毒性(当以治疗有效量对受试者给药时优选的化合物是无毒的)、副作用(当以治疗有效量对受试者给药时优选的化合物产生相当于安慰剂的副作用)，血清蛋白结合性以及体外和体内的半衰期(优选的化合物表现出的体外半衰期等于体内半衰期，允许Q.I.D.剂量，优选T.I.D.剂量，更优选B.I.D.剂量，最优选一天一次的剂量)。此外，对于用于治疗CNS疾病的化合物，可能需要不同的血脑屏障渗透，优选低脑水平的用于治疗周边疾病的化合物。可采用本领域公知的常规检定对这些性质进行测定，并鉴定用于特定用途的优质化合物。例如，预测生物利用度的检定包括运送通过人类肠细胞单层，该细胞单层包括Caco-2细胞单层。从施用化合物(如静脉给药)的实验动物的体内该化合物在脑中的水平，可预测人体中化合物的血脑屏障的渗透。可从白蛋白结合检定预测血清蛋白的结合性。化合物半衰期与化合物剂量的频率成反比。化合物的体外半衰期可通过实施例39描述的微粒体半衰期检定来预测。
如上所述，本发明提供的优选的芳基取代的哌嗪衍生物是无毒的。通常，术语″无毒″应当相对的理解，并指经过美国食品和药物局(″FDA″)批准用于对哺乳动物(优选人)给药，或与已建立的标准一致的，易于被FDA批准用于对哺乳动物(优选人)给药的任何物质。此外，非常优选的无毒化合物在以最小治疗有效量给药，或以足以抑制配体与MCH受体的体外结合的浓度与细胞接触时，通常满足下述标准中的一个或多个：(1)不实质上抑制ATP产生；(2)不实质上延长心脏QT间隔；(3)不引起实质的肝肿大和(4)不引起肝酶的实质释放。
如在此使用的，不实质上抑制细胞ATP产生的化合物是满足实施例38所列标准的化合物。换句话说，如实施例38所述用100μM这样的化合物处理的细胞表现出的ATP水平至少是在未处理细胞中检测到的ATP水平的50％。在更加优选的实施方式中，这样的细胞表现出的ATP水平至少是在未处理细胞中检测到的ATP水平的80％。在这些检定中使用的化合物的浓度通常至少是在实施例35或37的检定中对于调控因子的EC50或IC50的10倍，100倍或1000倍。
不显著延长心脏QT间隔的化合物是剂量给药后不导致统计学上显著延长豚鼠、小种猪或狗的心脏QT间隔(通过心电图学确定)的化合物，其中该剂量产生等于该化合物EC50或IC50的血清浓度。在某些优选的实施方式中，肠道外或口服给药的0.01，0.05，0.1，0.5，1，5，10，40或50mg/kg的剂量不导致统计学上显著延长心脏QT间隔。″统计学上显著″是指在使用统计学显著性的标准参数检定如学生T试验测定的显著性的p＜0.1水平或更优选在p＜0.05与对照物不同。
如果每天用一定剂量处理实验啮齿动物(如，小鼠或大鼠)持续5-10天导致肝对体重比率的增加不超过相配对照的100％，其中该剂量产生等于化合物的EC50或IC50的血清浓度，则该化合物不引起实质的肝肿大。在更加优选的实施方式中，这样的剂量不引起超过相配对照的75％或50％的肝肿大。如果使用非啮齿动物(如，狗)，这样的剂量不应当导致肝对体重比率的增加超过相配未处理对照的50％，优选不超过25％，更优选不超过10％。在这些检定中优选的剂量包括0.01，0.05.0.1，0.5，1，5，10，40或50mg/kg，通过肠胃外或口服给药。
同样，如果给药两倍最小剂量不提高实验啮齿动物的ALT，LDH或AST的血清水平超过相配的用仿品处理的对照的100％，其中该最小剂量产生等于化合物EC50或IC50的血清浓度，则该化合物不促进肝酶的实质释放。在更优选的实施方式中，这样的剂量不提高血清水平超过相配对照的75％或50％。或者，如果在体外肝细胞检定中，等于化合物EC50或IC50的浓度(在培养介质中或其他与体外肝细胞接触并培养的溶液中)不引起任何肝酶在基线水平之上的可检测释放到培养介质中，其中该基线水平从相配的用仿品处理的对照细胞的介质中得到，则该化合物不促进肝酶的实质释放。在更加优选的实施方式中，当该化合物浓度是化合物EC50或IC50的5倍，优选10倍时，任何肝酶没有在基线水平之上的可检测的释放到培养介质中。
在其他实施方式中，在等于化合物EC50或IC50的浓度下，某些优选的化合物不抑制或诱导微粒体细胞色素P450酶活性，如CYP1A2活性，CYP2A6活性，CYP2C9活性，CYP2C19活性，CYP2D6活性，CYP2E1活性，或CYP3A4活性。
在等于化合物EC50或IC50的浓度下，某些优选的化合物不具有染色体断裂性(not clastogenic)(如，使用小鼠红血球前体细胞微核检定，Ames微核检定，螺式微核检定或类似检定确定)。在其他实施方式中，某些优选的化合物在这样的浓度下不诱导姐妹染色单体交换(如，在仓鼠(Chinese hamster)卵巢细胞中)。
为检测目的，如下面更详细的讨论，本发明提供的芳基取代的哌嗪衍生物可以是同位素标记的或放射性标记的。例如，通式I的化合物含有的一个或多个原子可以被具有不同原子质量或质量数的相同元素的原子代替。可存在于本发明提供的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F和36Cl。此外，用重同位素如氘(即，2H)的取代由于其产生更大的代谢稳定性而会提供某些治疗益处，如体内半衰期增加或剂量需求减少，并因此在某些情况中可能是优选的。
药物组合物
芳基取代的哌嗪衍生物可以作为纯净化学品给药，但优选作为药物组合物给药，该药物组合物包括这类化合物，且还包括至少一种生理学上可接受载体或赋形剂。代表性载体包括，例如，水、缓冲剂(如，中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲液)、乙醇、矿物油、植物油、二甲亚砜、糖类(如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖或右旋糖酐)、甘露醇和蛋白质。额外的任选组分包括佐剂、稀释剂、多肽或氨基酸例如糖胶、抗氧化剂、螯合剂如EDTA或谷胱甘肽和/或防腐剂。优选的药物组合物配制成用于人或动物(如，陪伴型动物如狗)的口服剂型。
药物载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性以使得它们适用于对所治疗的动物给药。该载体可以是惰性的或者它可以具有药用益处。与该化合物一起使用的载体的量足以使每单位剂量的该化合物提供实用量的给药物质。代表性药学上可接受载体或其组分是糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；黄芪胶粉末；麦芽；凝胶；滑石；固体润滑剂如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；合成油；植物油如花生油、棉花籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；多元醇如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；褐藻酸；磷酸盐缓冲液；乳化剂如吐温(TWEENS)；润湿剂如十二烷基硫酸钠；着色剂；芳香剂；压片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗压盐水；和磷酸盐缓冲液。
为制备药物组合物，将有效浓度的本发明提供的一种或多种芳基取代的哌嗪衍生物与一种或多种合适的药物载体或赋形剂混合。在化合物溶解度不足的情况下，可以使用增溶化合物的方法。这样的方法是本领域技术人员公知的，并包括但不限于使用共溶剂如二甲亚砜(DMSO)，使用表面活性剂如吐温，或溶解于重碳酸钠水溶液中。混合或加入化合物后，形成的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液或类似物。形成的混合物的形式取决于多个因素，包括目的给药方式和化合物在所选载体中的溶解度。
药物组合物可以配制成以任何途径给药，包括口服、局部给药、肠胃外给药、通过吸入或喷雾、舌下给药、经皮给药、通过口腔给药、直肠给药、作为眼药水或由其他方式给药，且可以制成单位剂量配制剂。适用于口服的剂量配制剂包括，例如，药片、片剂、锭剂、透明溶液、水性或油性悬浮液、分散性粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、酊剂、糖浆或酏剂。用于口服的化合物还可含有一种或多种任选试剂如甜味剂(如，甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)、芳香剂、着色剂和防腐剂，以提供药学上合意和美味的制剂。这样的配置及还可含有镇痛剂。用于糖浆、酏剂、乳液和悬浮液的载体的典型组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。
口服给药的液体配制剂
本发明提供的化合物可被包括在口服液体制剂中，例如，水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂中。此外，含有这些化合物的配制剂可以以干产物存在，用于在使用前与水或其他适当媒介物组合。这类液体制剂还可含有一种或多种常规添加剂，如悬浮剂(如，山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖、糖浆、凝胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂肪)；乳化剂(如，卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯树胶)；和/或非水媒介物如食用油(如，杏仁油、分馏的椰子油、甲硅烷基酯、丙二醇和乙醇)以及防腐剂(如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和山梨酸)。
悬浮液
水性悬浮液含有与适用于生产水性悬浮液的赋形剂(如，悬浮剂、润湿剂和/或防腐剂)混合的活性物质。悬浮剂包括，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、加氢丙基甲基纤维素、AVICEL RC-591、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶。分散或润湿剂包括，例如，卵磷脂、聚山梨醇酯80、天然形成的磷脂如卵磷脂、环氧乙烷和脂肪酸的缩合产物(如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷和长链脂肪族醇的缩合产物(如，十七烷基乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与从脂肪酸和己糖醇得到的偏酯的缩合产物(如，聚氧乙烯山梨糖醇替代物)、或环氧乙烷与从脂肪酸和己糖醇酐得到的偏酯的缩合产物(如，聚乙烯去水山梨糖醇替代物)。代表性防腐剂包括，例如，对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯、苯甲酸钠和对羟基苯甲酸甲酯。
油性悬浮剂可以将活性成分悬浮在植物油(如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)、矿物油(如液体石蜡)或这类油的混合物中来配制。这类油性悬浮液还可含有增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂，如上述那些，和芳香剂来改善适口性。如果需要，这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来防腐。
乳液
本发明提供的药物组合物还可以是水包油型乳液。油相可以是上述的植物油、矿物油、或其混合物。合适的乳化剂包括天然形成的树胶(如，阿拉伯树胶或黄蓍胶)、天然形成的磷脂(如，大豆磷脂、卵磷脂以及从脂肪酸和己糖醇得到的酯或偏酯)、和酐(如，去水山梨糖醇单油酸酯以及上述偏酯和环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯)。
分散性粉末
适用于通过加入水制备水性悬浮液的分散性粉末或颗粒提供了与分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散或润湿剂和悬浮剂通过上述那些示例。
药片和胶囊
药片典型的包括常规的药物相容惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘结剂如淀粉、凝胶和蔗糖；崩解剂如淀粉、褐藻酸和croscarmelose；和/或润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。助流剂如二氧化硅可用于改善粉末混合物的流动性。可加入着色剂如FD&C染料改善外观。甜味剂和芳香剂如阿斯巴特(aspartame)、糖精、薄荷醇、胡椒薄荷和水果香料是咀嚼药片的有效佐剂。胶囊(包括延时释放和长效释放配制剂)典型的包括一种或多种上述固体稀释剂。载体组分的选择通常取决于次要考虑如味觉、成本和保质期。
这样的组合物还可通过常规方法包被，典型的用pH-依赖型或时间-依赖型包衣，这样主题化合物在所需局部涂敷的周边的胃和肠管道中或在不同时间释放来延长所需作用。这样的包衣典型的包括，但不限于，邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸盐、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和虫胶中的一种或多种。
用于口服的配制剂还可存在为硬凝胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者为软凝胶胶囊，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
注射或肠胃外配制剂
药物组合物可以是无菌注射用水性或油质悬浮液的形式。这样的悬浮液可以根据已知技术使用上述分散或润湿剂和悬浮剂来配制。该无菌注射制剂还可以是在无毒亲本可接受稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液(如，作为在1，3-丁二醇中的溶液)。在可接受媒介物和溶剂中，可采用的是水、林格溶液(Ringer′ssolution)和等渗压氯化钠溶液。此外，无毒、不易挥发的油常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的不易挥发的油合成物(如，合成的甘油一酯或二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于注射配制剂的制备。
药物组合物可在无菌介质中经肠胃外给药。肠胃外给药包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、鞘内注射或输液技术。根据所用的媒介物和浓度，活性剂可悬浮或溶解于媒介物中。佐剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可溶解于媒介物中。在许多肠胃外给药的组合物中，总组合物的至少约90wt％是载体。肠胃外给药优选的载体丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。。
栓剂
药物组合物还可以栓剂的形式经直肠给药。这样的组合物可通过将活性成分与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温时是固体但在直肠温度时是液体，并将因此在直肠中融化来释放药物。这样的物质包括可可豆油和聚乙二醇。
局部用配制剂
药物组合物还可配制用于局部涂敷，如用于局部涂敷至皮肤或粘膜。局部用组合物可以是任何适当的形式，包括，例如溶液、霜剂、药膏、凝胶、洗剂、乳状物、清洁剂、保湿剂、喷雾、皮肤贴片及类似物。这样的溶液可以，例如，与合适的盐配制成0.01％-10％等渗压溶液，pH约5-7。药物组合物还可配制成经皮贴片用于经皮给药。
含有活性化合物的局部用组合物可以与多种本领域公知的载体物质混合，该载体物质例如水、醇、芦荟胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、丙二醇、PPG-2、丙酸肉豆蔻酯及类似物。适用于局部用载体的其它物质包括，例如，缓和剂、溶剂、湿润剂、增稠剂和粉末。这些类型的物质可以单独或以一种或多种物质的混合物的形式使用，其中每种的例子如下：缓和剂如硬脂醇、单蓖麻醇酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、1，2-丙二醇、1，3-丁二醇、貂油、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、硬脂酸异鲸蜡酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、硬脂-2-醇、异鲸蜡醇、棕榈酸鲸蜡酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、石油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推进剂如丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳和亚硝酸氧化物；溶剂如乙醇、二氯甲烷、异丙烷、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二甘醇单丁醚、二甘醇单乙醚、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃；湿润剂如甘油、山梨糖醇、2-吡咯烷酮-5-甲酸钠、可溶性胶原质、邻苯二甲酸二丁酯和凝胶；以及粉末如白垩、滑石、漂白土、高岭土、淀粉、树胶、胶体二氧化硅、聚丙烯酸钠、四烷基蒙脱石铵、三烷基芳基蒙脱石铵、化学修饰的硅酸镁铝、有机修饰的蒙脱粘土、水合硅酸铝、发烟硅石(fumed silica)、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠和乙二醇单硬脂酸酯。
药物组合物还可以脂质体输送系统的形式局部给药，该脂质体输送系统如小型单一薄片状囊(small unilamellar vesicles)、大型单一薄片状囊和多薄片状囊。脂质体可由多种磷脂如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂形成。
其它配制剂和额外组分
用于达到主题化合物的系统性输送的其它组合物包括舌下、口腔和经鼻剂型。这样的组合物典型的包括一种或多种可溶性填充物质如蔗糖、山梨糖醇和甘露醇，和/或粘结剂如阿拉伯树胶微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可包括上述的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和芳香剂。
用于吸入的组合物典型的以可作为干粉给药的溶液、悬浮液或乳液形式提供，或使用常规推进剂(如，二氯二氟甲烷或三氯一氟甲烷)以气雾剂形式提供。
除了上述给药方式外，药物组合物还可以方便的加入到食物或饮用水中(如，用于对非人动物包括陪伴型动物如狗和猫和牲畜给药时)。动物饲料和饮用水组合物可以配制成使动物随饮食摄取合适量的组合物。还可以方便的将组合物制成预混合料用于添加到饲料和饮用水中。
药物组合物还可任选包括活性增强剂。该活性增强剂可从很多种以不同方式起作用来增强MCH受体调控因子效果的分子中选择。特定类别的活性增强剂包括皮肤渗透增强剂和吸收增强剂。
用于联合治疗的药物组合物
本发明提供的药物组合物还可含有额外的活性剂，其可从很多种分子中选择并能以不同方式起作用来增强MCH受体调控因子的治疗效果，或者提供部实质上干扰MCH受体调控因子活性的单独的治疗效果。当存在时，这类任选的活性剂典型的在本发明所述组合物中的用量水平为组合物的约0.01wt％至约50wt％，优选为组合物的0.1wt％至25wt％，0.2wt％至15wt％，0.5wt％至10wt％或0.5wt％至5wt％。例如，用于治疗肥胖症和/或饮食失调如易饿病的组合物还可包括瘦素(leptin)、瘦素受体激动剂、黑素皮质素受体4(MC4)激动剂、西布曲明(sibutramine)、右旋氟苯丙胺(dexfenfiuramine)、生长激素促分泌素、β-3激动剂、5HT-2激动剂、增食欲素(orexin)拮抗剂、神经肽Y1或Y5拮抗剂、甘丙肽(galanin)拮抗剂、CCK激动剂、GLP-1激动剂、大麻素受体拮抗剂(如，CB1拮抗剂)和/或促肾上腺皮质素释放激素激动剂。其他可用于本发明提供的组合物中的活性成分包括抗抑郁剂、二肽基肽酶IV(DPP IV)的抑制剂和/或利尿剂。
在某些实施方式中，额外的活性剂是CB1拮抗剂。代表性CB1拮抗剂包括，例如，某些嘧啶(如，PCT国际申请公开号WO 04/029,204)、吡嗪(如，PCT国际申请公开号WO 01/111,038；WO 04/111,034和WO 04/111,033)、吖丁啶衍生物(如，US专利号6,518,264；6,479,479和6,355,631；和PCT国际申请公开号WO03/053431)、吡唑衍生物(如，US专利号6,509,367和6,476,060；和PCT国际申请公开号WO 03/020217和WO 01/029007)、吡唑甲酸和吡唑甲酰胺衍生物(如，US专利号6,645,985；6,432,984；6,344,474；6,028,084；5,925,768；5,624,941和5,462,960；公开的US申请US 2004/0039024；US 2003/0199536和US 2003/0003145；和PCT国际申请公开号WO 03/078413；WO 03/027076；WO 03/026648和WO 03/026647)、芳酰基取代的苯并呋喃(如，LY-320135，US专利号5,747,524)、取代的嘧唑(如，公开的US申请US 2003/0114495和PCT国际申请公开号WO 03/063781和WO03/040107)、取代的呋喃并[2，3-b]吡啶衍生物(如，PCT国际申请公开号WO04/012671)、取代的芳基酰胺(如，PCT国际申请公开号WO 03/087037和WO03/077847)、取代的双环或螺环酰胺(如，PCT国际申请公开号WO 03/086288和WO 03/082190)、和取代的2，3-联苯基吡啶(如，PCT国际申请公开号WO03/082191)。其他CB1拮抗剂是大麻二醇及其衍生物。优选的CB1拮抗剂包括，例如，芳基取代的吡唑甲酰胺如SR-141716A(N-哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1-H-吡唑-3-甲酰胺，也称作RIMONABANTTM或ACOMPLIATM)及其相似物如AM251(N-哌啶-1-基)-5-(4-碘苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1-H-吡唑-3-甲酰胺)和AM281(N-(吗啉-4-基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-1-H-吡唑-3-甲酰胺)；各种吖丁啶化合物(如，US专利号6,518,264；6,479,479和6,355,631)和咪唑1-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-N-[(1S，2S)-2-羟基环己基]-1H-咪唑-4-甲酰胺和2-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N’-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-碳酰肼。
包装的药物制剂
药物组合物可以包装起来用于治疗或预防与MCH受体活化相关的疾病或失调(如，治疗代谢失调如糖尿病、心脏病、中风、肥胖症和饮食失调如易饿病、皮肤病如白癜风、或性功能障碍如性感缺失病或心理性阳萎)，或用于促进体重下降。包装的药物制剂包括容纳本发明所述的治疗有效量的MCH受体调控因子的容器和用法说明(如，标签)，该用法说明指明所包含的组合物用于促进体重下降或者用于治疗或预防患者体内与MCH受体活化相关的疾病或失调。规定性信息可单独提供给患者或卫生保健供应者；或可作为标签或包装插入物提供。规定性信息可包括，例如，与该药物配制剂有关的功效、剂量和给药方式、禁忌征候和不良反应信息。某些包装的药物制剂还包括上述的辅助治疗剂。
剂量
芳基取代的哌嗪衍生物通常以治疗有效量存在于药物组合物中。优选提供剂量水平范围为约0.1mg至约140mg每千克体重每天(约0.5mg至约7g每人患者每天)的组合物，特别优选范围为0.1mg至50mg、30mg或10mg的剂量。可与载体联合使用制备单个剂型的活性成分的量根据要治疗的患者和具体给药方式而变化。单位剂型通常含有约1mg至约500mg活性成分。但是，需要理解的是对任何特定患者的最佳剂量根据多个因素变化，这些因素包括所用具体药物的活性；患者的年龄、体重、总健康状况、性别和饮食结构；给药的时间和途径；排泄速度；任何同步治疗如药物联用；以及要进行治疗的特定疾病的类型和严重性。剂型通常含有约10μg至约500mg每种活性成分。最佳剂量可利用本领域公知的常规试验和规程建立。
使用方法
在某些方面，本发明提供抑制由于MCH受体调控引起的疾病或失调的发展或进展的方法。换句话说，本发明提供的治疗方法可用于治疗已经遭受这样的疾病或失调折磨的患者，或者可用于预防或延迟这种疾病或失调在没有可检测的与MCH受体活化相关的疾病或失调的患者中发作。如上所述，如果疾病或失调由MCH受体的不适当刺激表征，无论MCH局部存在的量，和/或是对MCH受体活性的调控作出响应，则该疾病或失调“与MCH受体活化有关”。这样的状况包括，例如，代谢失调(如糖尿病)、心脏病、中风、饮食失调(如肥胖症和易饿病)、皮肤病如白癜风、和性功能障碍如性感缺失病或心理性阳萎。这样的状况可以利用本领域中已经设立的标准进行诊断和监测。此外，本发明提供的MCH拮抗剂可用于促进患者的体重下降，且本发明提供的MCH激动剂可用于促进患者的体重增加。患者可包括人、驯养的陪伴型动物(宠物，如狗和猫)和牲畜，其所用剂量和治疗方案如上所述。
与MCH受体活化相关的额外状况包括：
认知损害和记忆障碍，如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、轻度认知损害(MCI)、年龄相关性认知衰退(ARCD)、中风、创伤性脑损伤、AIDS相关的痴呆、与抑郁症相关的痴呆、焦虑症和精神异常(包括精神分裂症和幻想症)；
焦虑症、抑郁症和其他情绪失调症，包括广泛性焦虑症(GAD)、广场恐怖症、伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐症、社交恐怖症、特殊恐怖症、创伤后应激障碍、强迫症(OCD)、精神抑郁症、伴随情绪问题和焦虑症的适应障碍、分离焦虑症、预期性焦虑急性应激障碍、适应障碍和循环性精神病；
奖赏系统障碍(Reward system disorder)如成瘾性(如，鸦片样物质、烟碱或酒精)；
疼痛如偏头痛、末梢炎性疼痛、神经痛和交感神经系统相关的疼痛；和
末梢适应症如呼吸失调(如，哮喘)、小便失调(如，小便失禁)、胃和肠失调、再生功能障碍和心血管疾病(如，动脉硬化和高血压)。
剂量频率可根据所用化合物和将要治疗或预防的特定疾病而改变。通常，对于大多数障碍的治疗来说，优选每日4次或更少的剂量方案。对于饮食失调和肥胖症的治疗来说，特别优选每日1或2次的剂量方案。对于阳痿的治疗，快速达到有效浓度的单次剂量是理想的。然而，要理解的是，对特定患者的特定剂量水平取决于多个因素，这些因素包括所用具体药物的活性；患者的年龄、体重、总健康状况、性别和饮食结构；给药的时间和途径；排泄速度；任何共同给药的药物；以及特定疾病的严重性。在某些实施方式中，优选在就餐时间给药。通常，优选使用足以提供有效治疗的最小剂量。通常可使用任何适合要治疗或预防的状况的检定对患者监测治疗有效性，这对本领域技术人员来说是熟知的。
在其它方面，提供了治疗患者的方法，包括诊断被看作患有与MCH受体活化相关的疾病或失调的患者，将该疾病或失调的诊断结果与对MCH调控因子给药的需要相关联，和给药有效量的本发明提供的芳基取代的哌嗪衍生物。本发明还提供了治疗患者的方法，包括对患有与MCH受体活化相关的疾病或失调的患者给药有效量的通式I的芳基取代的哌嗪衍生物。
在某些实施方式中，与MCH受体活化相关的疾病或失调是肥胖症、饮食失调、性功能障碍、糖尿病、心脏病或中风。
在本发明的某些实施方式中，通式I的芳基取代的哌嗪衍生物通过口服、鼻内、静脉内给药或局部给药。
在某些方面，本发明提供的MCH受体调控因子可用于治疗与MCH受体调控相关的状况的联合疗法中。在联合治疗中，MCH受体调控因子随辅助治疗剂对患者给药，该辅助治疗剂不是主要的MCH受体调控因子，但其适合于相关状况的治疗。MCH受体调控因子和辅助治疗剂可以存在于相同的药物组合物中，或者可以以任何顺序单独给药。合适的辅助治疗剂包括上面列出的那些。
MCH受体调控因子在这类联合治疗中的合适剂量通常如本申请中所述。其他治疗剂的给药剂量和方法可以，例如，在Physician′s Desk Reference的制造商用法说明中找到。在某些实施方式中，联合给药使得用于产生治疗效果的辅助治疗剂的剂量下降(即，最小治疗有效量的下降)。因而，优选的，辅助治疗剂在本发明的联合给药或联合疗法中的剂量小于制造商对于辅助治疗剂在MCH受体调控因子的非联合给药中建议的最大给药剂量。更优选，此剂量小于最大剂量的3/4，再优选小于1/2，且非常优选小于1/4，而最优选此剂量小于制造商建议的最大剂量的10％，其中该建议的最大剂量是针对在没有与MCH受体调控因子联合给药时辅助治疗剂的给药量。显然，达到理想效果所需的联合用药的MCH受体调控因子组分的剂量可类似的受到该联合用药的辅助治疗剂组分的剂量和效能的影响。
在某些优选的实施方式中，MCH受体调控因子与辅助治疗剂的联合给药通过在同一包装中包装一种或多种MCH受体调控因子和一种或多种辅助治疗剂来实现，其可以在包装中分离的容器内，或者以一种或多种MCH受体调控因子和一种或多种辅助治疗剂的混合物的形式在相同容器内。优选的混合物配制成用于口服给药(如，作为药丸、胶囊、药片或类似物)。在某些实施方式中，包装包括标签或包装插入物，指明一种或多种MCH受体调控因子和一种或多种辅助治疗剂一起服用来治疗与MCH受体活化相关的状况，如肥胖症。
在某些实施方式中，本发明提供的一种或多种MCH受体调控因子与一种或多种CB1拮抗剂一起用于联合疗法中。这类组合物特别用于体重管理，来降低食欲和/或食物摄入量或者预防或治疗肥胖症(如，促进体重下降)。患者可包括人、驯养的陪伴型动物和牲畜，剂量和治疗方案如上所述。MCH受体调控因子可以与CB1拮抗剂同时给药于患者(如，作为单次剂量单位)，或可以单独给药(在CB1拮抗剂之前或之后)。在优选的实施方式中，MCH受体调控因子和CB1拮抗剂最后同时以有效浓度存在于患者的体液(如，血液)中。MCH受体调控因子或CB1拮抗剂的有效浓度是这样一种浓度，当如本发明所述重复共同给药时，其足以降低患者的食物消耗、食欲和/或体重指数中的一个或多个。
在另一方面，本发明提供在此提供的化合物的多种体外应用。例如，这类化合物可用作用于检测和定位样品如组织切片中MCH受体的探针，用作受体活性检定中的阳性对照，用作用于确定候选试剂与MCH受体的结合能力的标准物和反应剂，或用作用于正电子成像术(PET)成像或用于单光子发射电脑化成像术(single photon emission computerized tomography，SPECT)的放射性示踪剂。这样的检定可用来表征活体中的MCH受体。本发明提供的化合物还可用作确定试验化合物与MCH受体结合的能力的标准物或反应剂。
在确定MCH受体在样品中存在与否的方法中，可以用本发明提供的化合物在允许该化合物与MCH受体结合的条件下培养样品。然后检测样品中结合到MCH受体的化合物的量。例如，可以使用众多公知技术中的任一种来标记化合物(如，用放射性核素如氚做放射性标记)，并用样品培养(其可以是，例如，培养的细胞的制剂、组织制剂或其片段)。合适的培养时间通常可通过测定一段时间后的结合水平来确定。培养后，除去未结合化合物，对采用的标记使用任何方法检测结合的化合物(如，用于放射性同位素标记的化合物的放射自显影术或闪烁计数(scintillation counting)；光谱法可用于检测发光基团和荧光基团)。作为对照，匹配的样品可同时与放射性同位素标记的化合物和更大量的未标记化合物接触。然后以相同方式除去未结合的标记和未标记化合物，检测结合的标记。试验样品中比对照中更大量的可检测标记表明MCH受体在样品中存在。检测检定，包括MCH受体在培养的细胞或组织样品中的受体放射自显影术(受体映射)可如Kuhar在Current Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley & Sons，New York的8.1.1至8.1.9部分所述进行。
本发明提供的化合物还可用于多种公知的细胞培养和细胞分离方法中。例如，混合物可以连接至组织培养板或其他组织培养支撑物的内表面，用于固定MCH受体表达的细胞用于培养中的筛分、检定和生长。化合物还可用于促进细胞的体外鉴别和分类，这样允许选择表达MCH受体的细胞。优选的，用于这类方法中的化合物如本发明所述进行标记。在一个优选实施方式中，化合物连接至荧光标记物，如荧光素，与细胞接触，然后通过激发荧光细胞分类(FACS)对其进行分析。
在其他方面，提供了用于调控MCH与MCH受体的体外或体内结合的方法，包括在适合MCH与受体结合的条件下将MCH受体与足量的本发明提供的调控因子接触。优选的，在这类方法中，结合到受体的MCH被调控因子抑制。该MCH受体可以存在于溶液中、培养的或分离的细胞制剂中或在患者体内。优选的，MCH受体是存在于下丘脑的MCH1R受体。通常，在例如实施例33和/或实施例36所述的结合检定中，与受体接触的化合物的量应当足以调控MCH与MCH受体的体外结合。如本发明所述，用于确定体外结合的MCH受体制剂可通过多种来源得到，如来自被MCH受体表达载体转染的HEK293细胞或仓鼠卵巢(CHO)细胞。
本发明还提供了调控细胞MCH受体的信号传导活性的方法，通过在适合MCH与受体结合的条件下将MCH受体在体外或体内与足够量的上述调控因子接触。优选的，在这类方法中，信号传导活性被调控因子抑制。MCH受体可以存在于溶液中、培养的或分离的细胞制剂中或在患者体内。通常，在例如实施例37描述的钙活动性检定和/或实施例35描述得激动剂刺激的GTPγ35S结合检定中，与受体接触的调控因子的量应当足以调控MCH受体在体外的信号传导活性。信号传导活性的作用可评价为细胞的电生理学改变，使用标准技术，如intracellularpatch clamp recording或patch clamp recording。如果受体存在于动物体内，细胞的电生理学改变可检测为动物进食行为的变化。
MCH受体调控因子的制备
本发明提供的化合物通常可利用标准合成方法制备。起始原料通常易于从商业来源，如Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)得到。例如，可以使用任何与下述方案的任一种相似的合成路线。显然，下述方案中显示的最终产物和中间体可以萃取，干燥，过滤和/或浓缩，且可进一步纯化(如，通过色谱法)。下述方案中的每个变量(如，″R″)指与本发明提供的化合物描述一致的任何基团。本领域的技术人员可能发现本发明描述的合成步骤中一个或多个的修改，但不会明显偏离总的合成方案。用于通过这些方案合成代表性化合物的进一步的实验细节提供于本发明实施例1-30。
在下述方案和本发明的其它地方，使用下述简写：
Ac       乙酰基
9-BBN    9-硼二环[3.3.1]壬烷
BINAP    [2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘]
BOP      苯并三唑-1-基-氧-三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐
DBU      1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC      二环己基碳二亚胺
DCM      二氯甲烷
DIPE     二异丙醚
DMA      二甲胺
DMAP     N，N-二甲基-4-氨基吡啶
DMSO     二甲亚砜
DMF         二甲基甲酰胺
DPPA        二苯基磷酰基叠氮化物
Et          乙基
EtOAc       醋酸乙酯
Et2O       二乙醚
EtOH        乙醇
Fe(acac)3  三(乙酰丙酮)铁
HOAc        醋酸
HMPA        六甲基磷酰三胺
LDA         二异丙基氨基锂
Me          甲基
MeOH        甲醇
MTBE        甲基叔丁基醚
NEt3       三乙胺
NMO         N-甲基吗啉N-氧化物
OiPr        异丙氧基
OTf         三氟甲磺酸盐
Pd2(dba)3 三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)
PPh3       三苯基膦
pyBrop      溴-三吡咯烷-膦-六氟磷酸盐
PTLC        预备性薄层色谱法
TBDMS       叔丁基-二甲基-甲硅烷基
TFA         三氟醋酸
THF         四氢呋喃
TLC         薄层色谱法
TPAP        四正丙基过钌酸铵
h           小时
min         分钟
方案A(还原性氨化)
Figure A20058001995401111
简单的说，分别为一当量的适当取代的哌嗪和适当取代的苯甲醛在酸性催化剂条件下在氮气氛中与过量NaBH(OAc)3反应，直到没有起始原料可被TLC检测到。那时，反应用饱和NaHCO3水溶液结束并用EtOAc萃取得到适当的1-苄基-4-取代的哌嗪相似物。萃取物可经无水MgSO4干燥，真空浓缩并色谱纯化。
方案B(还原性氨化)
Figure A20058001995401112
简单的说，分别为一当量的适当取代的哌嗪和适当取代的苯乙酮在Ti(OiPr)4中加热(如，70℃加热2小时)。将该反应溶液冷却，用MeOH稀释后，与NaBH4反应得到1-苄基-4-芳基哌嗪相似物。该反应通过加入1N NaOH结束且可用DCM萃取。DCM萃取物可经无水MgSO4干燥，真空浓缩，并进行色谱纯化。
方案C(代替还原性氨化的还原性烷基化)
Figure A20058001995401113
简单的说，将在EtOH和甲苯的混合物中含有适当取代的芳香族醛、苯并三唑和适当取代的芳香族哌嗪的溶液加热，并浓缩该溶液。剩余物用甲苯蒸发干燥，然后用THF溶解并用过量在乙醚中的甲基溴化镁处理，得到1-苄基-4-芳基哌嗪相似物。
方案D(通过拆分合成光学纯的{4-[(R)-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}衍生物)
Figure A20058001995401121
简单的说，在弗瑞德-克莱福特(Friedel-Crafts)反应条件下，将2，3-二甲基苯甲醚通过与乙酰氯和AlCl3反应而酰基化，得到1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙酮。将其送至还原性氨化反应条件下(方案B)从而得到外消旋4-[1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸乙酯，将其在含有水和醇如MeOH、EtOH、异丙醇或正丁醇的溶剂混合物存在下，在室温和反应混合物在大气压下的沸点之间的温度条件下，通过强碱如LiOH、NaOH、KOH及其类似物的皂化转化成外消旋1-[1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-乙基]-哌嗪。外消旋胺通过盐形成(如，与L-(-)-联苯甲酰酒石酸在溶剂如丙酮、丁酮、MeOH、EtOH、四氢呋喃等中)而分解。在将光学纯的盐转化成其游离碱后，在Schotten-Baumann反应条件下与适当酰氯的酰基化反应产生相应的1-苄基-4-芳酰基哌嗪相似物。用强的路易斯酸例如但不限于BBr3的脱甲基化产生相应的苯酚，接着用适当亲电子试剂将其烷基化从而得到最终目的化合物。
方案E(从(Nα-(叔丁氧基羰基)-β-(苄基酯)-L-天冬氨酸合成八氢-吡啶并[1，2-A]哌嗪衍生物)
Figure A20058001995401131
简单的说，(基本上如WO 98/20001和WO 99/65922所述)，将(Nα-(叔丁氧基羰基)-β-(苄基酯)-L-天冬氨酸)与N-苄基糖胶在DCC和丁醇存在下反应制备相应的N-苄基糖胶酰胺，其进一步与TFA反应除去BOC保护基团，得到((S)-4-苄基-3，6-二氧代-哌嗪-2-基)-醋酸乙酯。其通过与在THF中的LiAlH4反应还原成2-((S)-4-苄基-哌嗪-2-基)-乙醇。如WO 02/094799所述，游离胺与(BOC)2O反应制备相应的氨基甲酸酯，伯醇在NMO存在下用催化的TPAP氧化成相应的醛，((S)-4-苄基-哌嗪-2-基)-乙醛。其在格利雅反应条件下与MeMgCl反应制备仲醇，1-((S)-4-苄基-哌嗪-2-基)-丙基-2-醇，作为非对映异构体的混合物，其通过与催化的TPAP和NMO反应氧化成相应的甲酮，1-((S)-4-苄基-哌嗪-2-基)-丙基-2-酮。该甲酮通过在LiCl和DBU作为碱THF作为溶剂存在下，通过与1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-乙酮反应经历连续的(tandem)醇醛缩和/迈克尔共轭加成，得到双环(6R，9aS)-2-苄基-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-酮。其在三氟甲基磺酸锌(zinctriflate)存在下通过转化成相应的甲苯磺酰腙及后续利用NaBH3CN的还原而去氧化成(6R，9aS)-2-苄基-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]哌嗪。该苄基通过在存在于MeOH中的过量甲酸铵存在下由Pd(OH)2促进的催化转化加氢反应去除。最后，通过在Schotten-Bauman反应条件下与相应酰氯的反应将(6R，9aS)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]哌嗪转化成所需的杂芳酰基相似物。
方案F(合成外消旋(6，9A)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-A]哌嗪衍生物)
简单的说，在AlCl3存在下在弗瑞德-克莱福特反应条件下用3-氯丙酰基氯将2，3-二甲基苯甲醚酰基化，得到的3-氯-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-丙基-1-酮通过用碱如在溶剂中的DBU例如但不限于DCM处理脱去氯化氢制备乙烯酮1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-丙烯酮。吡嗪基甲基锂(通过甲基吡嗪与在THF中的LDA反应得到)的迈克尔加成产生1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-酮。重排为(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]哌嗪通过在催化量的亚当斯(Adams)催化剂存在下，在MeOH中的醋酸作为溶剂，在大气压下用H2的one-pot次序催化加氢来实现。最后，所需杂芳基相似物，[(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-杂芳基-甲酮通过在Schotten-Baumann反应条件下与相应的酰氯反应得到。
方案G(合成外消旋(6，9A)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-A]哌嗪衍生物)
Figure A20058001995401151
简单的说，在CuI作为催化剂和碱例如但不限于NEt3、哌啶、N-甲基吗啉及类似物存在下，通过与3-丁炔-1-醇的Pd催化反应将2-氯吡嗪转换成4-吡嗪-2-基-丁-3-炔-1-醇。该炔在Pd/C存在下通过催化加氢被还原成4-吡嗪-2-基-丁基-1-醇。该醇被氧化成相应的醛，4-吡嗪-2-基-丁醛。在无水溶剂例如但不限于Et2O，THF，DIPE，MTBE或丁醚的条件下与2，3-二甲基-4-甲氧基苯基溴化镁的格利雅反应给出1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-醇。琼斯氧化产生1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-酮。重排为(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]哌嗪通过在催化量的亚当斯催化剂存在下，在MeOH中的醋酸作为溶剂，在大气压下用H2的one-pot次序催化加氢来实现。最后，所需杂芳基相似物，[(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-杂芳基-甲酮通过在Schotten-Baumann反应条件下与相应的酰氯反应得到。或者，(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]哌嗪可以在Pd(0)催化剂条件下与芳基卤、三氟甲基磺酸芳基酯或甲苯磺酸芳基酯反应制备相应的(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-2-芳基-八氢-吡啶并[1，2-a]哌嗪。
方案H(通过硼氢化/PD(0)偶联合成外消旋(6，9A)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-A]哌嗪衍生物)
Figure A20058001995401161
简单的说，2，3-二甲基-4-甲氧基苯甲醛在格利雅反应条件下与烯丙基溴化镁在溶剂例如但不限于THF，Et2O或MTBE中在-78℃至20℃的温度下制备相应的醇，1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)丁-3-烯-1-醇。将其用9-BBN(或类似的硼氢化反应剂)进行硼氢化反应，随后与2-氯吡嗪在溶剂像THF或类似物中进行Pd(0)-催化的偶联反应得到1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-醇。将该醇在催化量的TPAP和4埃分子筛存在下在溶剂如无水DCM或Dess-Martin试剂中用例如，在H2SO4/丙酮中的CrO3(琼斯试剂)、N-甲基吗啉N-氧化物氧化成相应的酮。通过在催化量的亚当斯催化剂存在下，在MeOH中的醋酸作为溶剂，在大气压下用H2的one-pot次序催化加氢将1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-酮转化成(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]哌嗪。[(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-杂芳基-甲酮通过在Schotten-Baumann反应条件下与相应的酰氯反应得到。用强的路易斯酸例如但不限于BBr3的脱甲基化产生相应的苯酚，接着用适当亲电子试剂将其烷基化从而得到最终目的化合物。或者，(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]哌嗪可以在Pd(0)催化下与芳基卤、三氟甲基磺酸芳基酯或甲苯磺酸芳基酯反应制备相应的(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-2-芳基-八氢-吡啶并[1，2-a]哌嗪。
方案I(通过铃木秀茨(SUZUKI)路线外消旋合成八氢-吡啶并[1，2-A]哌嗪衍生物)
Figure A20058001995401171
简单的说，5-溴甲基吡啶酸与亚硫酰二氯反应，随后与乙醇胺反应得到相应的酰胺，6-溴吡啶-2-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺。然后将该酰胺在铃木秀茨反应条件下与芳基硼酸、KOtBu和催化的Pd2(dba)3反应直到TLC显示没有可检测的起始原料来制备6-芳基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺。将吡啶环还原成2，6-顺式二取代的哌啶化合物，随后对该酰氨基进行LiAlH4还原产生氨基醇2-[(6-芳基-吡啶-2-yl甲基)-氨基]-乙醇。使用PPh3和偶氮二甲酸二乙酯进行分子内Mitsunobu反应，得到(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]哌嗪。最后，在Schotten-Baumann反应条件下通过与相应的酰氯反应将(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]哌嗪转化成所需的杂芳酰基相似物。
方案J(通过6，5二环合成法合成八氢-吡咯并[1，2-A]哌嗪衍生物)
简单的说，在弗瑞德-克莱福特反应条件下在AlCl3存在下将2，3-二甲基苯甲醚用3-氯丙酰氯酰基化，得到的3-氯-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-丙基-1-酮用碱如在溶剂中的DBU例如但不限于DCM处理脱去氯化氢制备乙烯酮1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-丙烯酮。在Cs2CO3作为碱存在下进行(二苯二甲基-氨基)-醋酸乙酯的迈克尔加成产生2-(二苯二甲基-氨基)-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-5-氧代-戊酸乙酯。在催化的Pd10％/C存在下以EtOH作为溶剂用H2氢解后，其环化成2，5-顺式-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯，在存在于溶剂例如但不限于DCM中的NEt3存在下与氯乙酰氯反应得到2，5-顺式-1-(2-氯-乙酰基)-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-吡咯烷-2-甲酸乙酯。用在醇中的氨处理后，该氯化酰胺环化成相应的顺式-(6，8a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-六氢-吡咯并[1，2-a]哌嗪-1，4-二酮，其在BF3.OEt2存在下用NaBH4处理还原成顺式-(6，8a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡咯并[1，2-a]哌嗪。最后，在Schotten-Baumann反应条件下通过与相应的酰氯反应得到所需杂芳基相似物，顺式-[(6，8a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-芳基-甲酮。用强的路易斯酸例如但不限于BBr3的脱甲基化产生相应的苯酚，接着用适当亲电子试剂将其烷基化从而得到最终目的化合物。
方案K(通过还原性氨化合成((1S，4S)-5-{(S)-1-[4-(3-氯-丙氧基)-2，3-二甲基苯基]-乙基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)酰胺)
Figure A20058001995401191
简单的说，在弗瑞德-克莱福特反应条件下在AlCl3存在下将2，3-二甲基苯甲醚用乙酰氯酰基化，得到苯乙酮，1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙酮。在方案B的反应条件[Ti(OiPr)4，NaBH4，MeOH)]下，用(1S，4S)-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯还原性氨化产生(1S，4S)-5-[1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-乙基]-2，5-二氮二环[2.2.1]-庚烷-2-甲酸叔丁酯，是C-5非对映异构体的混合物(比率5-S/5-R＝2∶1)。所需非对映异构体，(1S，4S)-5-[(S)-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-乙基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯通过快速色谱法分离。例如，通过用存在于二噁烷中的HCl或类似试剂处理除去BOC保护基团，(1S，4S)-2-[(S)-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-乙基]-2，5-二氮二环[2.2.1]-庚烷在反应条件下用酰氯ArCOCl酰基化得到相应的{(1S，4S)-5-[(S)-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-乙基]-2，5-二氮二环[2.2.1]-庚-2-基}-酰胺。在溶剂如二氯甲烷中用BBr3处理该酰胺的HCl盐产生苯酚，{(1S，4S)-5-[(S)-1-(4-羟基-2，3-二甲基苯基)-乙基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基}-酰胺。在促进剂如KOH，Cs2CO3，K3PO4或类似物存在下，例如，用1-氯-3-碘丙烷在溶剂如乙腈、丙酮或类似碱中将其烷基化制备((1S，4S)-5-{(S)-1-[4-(3-氯-丙氧基)-2，3-二甲基苯基]-乙基}-2，5-二氮二环-[2.2.1]庚-2-基)酰胺。在碱如K2CO3存在下在溶剂如乙腈、丙腈、丙酮、DMF或DMSO中与亲核试剂如胺、醇、硫醇或杂环的反应产生最终目的化合物。
方案L(手性合成((1S，4S)-5-{(S)-1-[4-(3-氯-丙氧基)-2，3-二甲基苯基]-乙基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)酰胺)
Figure A20058001995401201
简单的说，1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-乙酮在BH3·SMe2作为还原试剂存在下通过与催化量的(S)-2-甲基-CBS-oxazaborolidine(Aldrich Chemical Co.)反应转化成相应的手性醇(S)-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙醇。该手性醇通过与DPPA和DBU的反应转化成1-((S)-1-叠氮-乙基)-4-甲氧基-2，3-二甲基苯。该叠氮化物在Pd/C和MeOH作为反应溶剂存在下通过催化加氢还原成手性胺(S)-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙胺。在新戊酰氯和N-甲基吗啉作为质子清除剂存在下通过与(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸-1-叔丁酯的反应将该胺转化成相应的酰胺。与甲磺酰氯的反应给出(2S，4R)-4-甲磺酰氧-2-[(S)-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙基氨基甲酰]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，然后在-78℃下用存在于THF中的LDA处理进行分子内烷基化得到内酰胺(1S，5S)-5-[(S)-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-乙基]-6-氧代-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。该N-BOC基团用HCl处理除去，得到的氨基内酰胺用铝烷-二甲基乙基胺络合物还原成相应的哌嗪，(2S，4S)-2-[(S)-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-乙基]-2，5-二氮二环[2.2.1]-庚烷。在Schotten-Baumann反应条件下通过与相应的酰氯反应得到{(1S，5S)-5-[(S)-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-乙基]-2，5-二氮二环[2.2.1]-庚-2-基}-(4-三氟甲基)-苯甲酰胺。用强的路易斯酸例如但不限于BBr3的脱甲基化产生相应的苯酚，接着用适当亲电子试剂将其烷基化从而得到最终目的化合物。
方案M(苯酚烷基化)
Figure A20058001995401211
简单的说，在PPh3和偶氮二甲酸二异丙酯存在下，以THF作为反应溶剂，根据Mitsunobu规程通过与单保护性二醇(例如，丙二醇的单TBS醚)的反应将5-溴-2-氯酚烷基化。在叔丁醇钾作为碱及催化量的BINAP和Pd2(dba)3存在下，在约90℃的温度下通过与1-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-哌嗪的反应将得到的溴化物进行Pd催化的胺芳基化反应。在由水和THF组成的溶剂混合物中，在回流温度下，通过用酸性催化剂如对甲苯磺酸处理脱保护TBS基团，从而使相应的芳基哌嗪转化成游离醇。通过首先将其转化成甲磺酸盐(MsCl，NEt3)，然后与过量胺反应，将伯醇转化成所需胺。
在某些情况中，本发明化合物可含有一个或多个不对称碳原子，这样该化合物可以不同立体异构形式存在。这些化合物可以是，例如，外消旋体或光学活性形式。如上所述，所有立体异构体包括在本发明中。但是，理想的是得到单一对映体(即，光学活性形式)。制备单一对映体的标准方法包括不对称合成和外消旋体的拆分。外消旋体的拆分可以，例如，通过在拆分试剂存在下由常规方法如结晶法实现，或者使用例如手性HPLC柱色谱分离来实现。如上所述，对于具有α-甲基苄基的化合物(R3是甲基，R4是氢)，通常优选R对映体。不对称合成这样的化合物可使用方案D所述的方法进行。
化合物可通过使用包括至少一个同位素原子的前体进行合成来标记。优选每个同位素是碳(如，14C)、氢(如，3H或2H)、氟(如，18F)、硫(如，35S)或碘(如，125I)。氚标记化合物还可通过在氚化乙酸中的铂催化交换、在氚化三氟乙酸中的酸催化交换或使用该化合物作为底物在多相催化作用下与氚气的交换来催化制备。此外，如果适当，某些前体可以进行与氚气的氚-卤交换、不饱和键的氚气还原或使用溴氚化钠的还原。放射性标记化合物的制备可通过专门用于放射性标记探测化合物的定制合成的放射性同位素供应者来常规进行。
提供下列实施例用于说明而非限制。除非特别指出，所有试剂和溶剂是标准商品等级，且不经进一步纯化而使用。
实施例
在下述实施例中报告的质谱(MS)集体使用电喷(electrospray)MS，其使用Waters ZMD II质谱仪以阳离子方式获得。MS条件如下：
毛细管电压：3.5kV
锥体电压：30V
去溶剂化和来源温度：分别是250℃和120℃
质量范围：100-750
扫描时间：0.5秒
中间扫描延迟：0.1分钟
实施例1.{(6R，9AS)-6-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-八氢-吡啶并[1，2-A]吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮
Figure A20058001995401231
步骤1.(E)-1-((S)-4-苄基-哌嗪-2-基)-4-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-丁-3-烯-2-酮
(S)-4-苄基-2-(2-氧代丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15.0g，45.0mmol，如WO02/094799所述获得)、2，3-二甲基茴香醛(8.9g，54.0mmol，1.2eq)，和氯化锂(9.6g，226.0mmol，5.0eq)在环境温度下在氮气氛中在225mL无水THF中一起搅拌40min使氯化锂分解。将该溶液冷至0℃并用DBU(7.45mL，49.8mmol，1.1eq.)处理，该DBU用注射器逐滴缓慢加入。搅拌该混合物并使其缓慢回温至环境温度。22h后，该混合物用H2O(200mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到23.0g BOC保护的烯酮，是顺式-和反式-异构体的混合物，其无需额外纯化而使用。LC/MS：479(M+1)。将该物质溶解于MeOH(225mL)和稀释的HCl(6N，52.5mL)中并在60℃油浴中加热3h。冷却后，将该溶液真空浓缩。剩余物悬浮于MeOH(150mL)中并并再次真空浓缩。此步骤重复四次以除去水，剩下所需的粗产物烯酮，为红色固体，其不经纯化而使用。LC/MS：379(M+1)。
步骤2.(6R，9aS)-2-苄基-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-酮
将步骤1的粗产物烯酮溶解于300mL MeOH并用160mL的2M醋酸铵处理。将该混合物在环境温度下搅拌14.5h，然后在60℃搅拌2h。真空除去MeOH并用DCM(3×250mL)萃取含水剩余物。合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。剩余物通过快速色谱法在硅胶上使用80-60％己烷/EtOAc作为洗脱剂而纯化得到(6R，9aS)-2-苄基-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-酮，为白色泡沫。LC/MS：379(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.79(6H，m)，6.73(1H，m)，3.80(3H，s)，3.70(1H，bs)，3.50(2H，dd)，3.19(1H，m)，2.79-2.28(7H，bm)，2.25-1.94(9H，bm)。
步骤3.(6R，9aS)-2-苄基-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]哌嗪
将(6R，9aS)-2-苄基-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-酮(9.48g，25.0mmol)在环境温度下在氮气氛中与对甲苯磺酰肼(5.60g，30.0mmol，1.2eq)在40mL无水THF和200mL无水MeOH中搅拌20h。LC/MS分析表明完全转化为对甲苯磺酰腙。该溶液用氩气冲洗30min，然后用50mL 1.5M的NaCNBH3在MeOH中的溶液处理。加入三氟甲磺酸锌(140mg，0.376mmoles，1.5％)，并将该溶液在氩气囊(balloon)下在65℃油浴中加热5.5h。LC/MS分析表明腙的消耗。将该混合物冷却并用500mL的饱和NaHCO3停止反应。剧烈搅拌30min后，该混合物用DCM(4×200mL)萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥，，过滤并真空浓缩。剩余物利用柱色谱法在硅胶上用90-80％己烷/EtOAc洗脱而纯化得到(6R，9aS)-2-苄基-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]哌嗪，为油状物。LC/MS：365(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.34(1H，d)，7.27(5H，m)，6.72(1H，d)，3.79(3H，s)，3.47(2H，dd)，3.28(1H，d)，2.68(3H，m)，2.28-2.04(8H，bm)，1.98-1.88(2H，bm)，1.75(1H，m)，1.59(1H，d)，1.50-1.30(4H，bm)。
步骤4.(6R，9aS)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]哌嗪
含有步骤3得到的化合物(2.66g，7.30mmol)和甲酸铵(6.90g，109.50mmol，15eq)的溶液用665mg 20％的在碳上的氢氧化钯处理，并在氮气囊下加热回流2h。该混合物通过C盐填料过滤。该填料用200mL氯仿洗涤并将该溶液真空浓缩。剩余物用200mL二氯甲烷吸收并用1N NaOH、水和盐水(每种75mL)洗涤除去任何残留的甲酸铵。将该有机溶液真空浓缩得到(6R，9aS)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]哌嗪，琥珀色油状物，其不经进一步纯化用于后续步骤中。LC/MS：275(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.36(1H，dd)，6.74(1H，dd)，4.50(1H，dd)，3.80(3H，s)，3.28(1H，d)，2.86(1H，dd)，2.78(2H，m)，2.67-2.55(3H，m)，2.22(3H，s)，2.17(3H，s)，1.78-1.67(4H，bm)，1.56-1.31(4H，bm)。
步骤5.[(6R，9aS)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮
在氮气氛中在50mL无水DCM(0.16M)中磁力搅拌的6-三氟甲基烟酸(1.54g，8.07mmol)悬浮液用草酰氯(2M在DCM中，10.0mL，20.0mmol，2.5eq)处理，随后小心的逐滴加入250μL DMF。确保剧烈的气体发生，该混合物变得均匀。在环境温度下将该溶液搅拌1.5h，然后真空浓缩制备酰氯，为白色固体。将该固体悬浮于甲苯中并再次浓缩，不经进一步纯化而使用。
(6R，9aS)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]哌嗪(1.77g，6.45mmol)在无水DCM(50mL)中的溶液用NEt3(1.4mL，10.08mmol)和DMAP(78.8mg，0.65mmol)处理。该混合物在氮气下搅拌并用预先制备的酰氯在10mL DCM中的溶液处理(额外的5mL用于清洗)。在环境温度下将该混合物搅拌18h，并通过加入80mL 50％饱和NaHCO3结束反应。分离各相，水相用DCM萃取两次。合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物利用快速色谱法在硅胶上用70％-60％己烷/EtOAc洗脱而纯化得到[(6R，9aS)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮，为白色泡沫。LC/MS：448(M+1)。1H NMR(旋转异构体的混合物，400MHz，CDCl3)：8.74(1H，d)，7.90(1H，dd)，7.76(1H，dd)，7.34(1H，dd)，6.74(1H，dd)，4.50(1H，dd)，3.79(3H，d)，3.42-3.32(2H，bm)，3.23-3.00(1H，m)，2.91-2.53(3H，bm)，2.21-2.14(6H，m)，1.90-1.74(4H，bm)，1.52-1.30(3H，bm)。
步骤6.[(6R，9aS)-6-(4-羟基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮
步骤5得到的[(6R，9aS)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮(2.30g，5.14mmol)的DCM溶液用15.4mLHCl(1M在二乙醚中)处理并放置10min。该溶液真空浓缩然后溶解于70mL无水DCM中。得到的溶液在氮气下冷至-70℃(干冰/异丙醇浴)并用BBr3(1M在DCM中，20.6mL)处理，通过注射器逐滴添加20min。搅拌该混合物18h同时回温至环境温度。此后，该混合物冷至0℃，用150mL饱和NaHCO3处理并剧烈搅拌30min。分离各相，水相用DCM萃取三次。合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到[(6R，9aS)-6-(4-羟基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮，为浅棕色固体，其不经额外纯化而使用。LC/MS：434(M+1)。1H NMR(旋转异构体的混合物，400MHz，CDCl3)：8.74(1H，d)，7.94(1H，dd)，7.88(1H，dd)，7.22(1H，dd)，6.64(1H，dd)，4.92(1H，bs)，4.50(1H，dd)，3.41-3.30(2H，bm)，3.21(1H，m)，3.03(1H，m)，2.91-2.53(3H，bm)，2.25-2.14(6H，m)，1.92-1.58(5H，bm)，1.20-1.32(3H，bm)。
步骤7.{(6R，9aS)-6-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氢-吡啶并[1，2-a]-吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮
[(6R，9aS)-6-(4-羟基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮(1.54g，3.55mmol)在CH3CN中的溶液用粉末状KOH(400mg，7.10mmol，1.5eq)和2-溴乙甲醚(500μL，5.33mmol，2.0eq)处理并在密封的管式反应器中在60℃油浴中加热20.5h，同时搅拌。冷却后，该混合物通过C盐填料过滤。该填料用DCM洗涤并将该溶液真空浓缩。剩余物通过快速色谱法在硅胶上用50-40％己烷/EtOAc洗脱而纯化得到{(6R，9aS)-6-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮，为白色泡沫，具有下述物理性质：LC/MS：492(M+1)。1H NMR(旋转异构体的混合物，400MHz，CDCl3)：8.73(1H，d)，7.90(1H，dd)，7.88(1H，dd)，7.30(1H，dd)，6.73(1H，dd)，4.50(1H，dd)，4.10(2H，dd)，3.76(2H，m)，3.46-3.30(5H，bm)，3.20-3.02(1H，bm)，2.91-2.51(3H，bm)，2.25(6H，m)，1.87-1.72(4H，bm)，1.40-1.32(3H，bm)。该物质溶解于EtOAc中，用一当量的HCl(1M在二乙醚中)处理并放置10min。该混合物真空浓缩得到标题产物(单盐酸盐)，为白色固体。
实施例2.{(6R，9AS)-6-[4-(2-羟基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氢-吡啶并[1，2-A]吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮
Figure A20058001995401261
步骤1.((6R，9aS)-6-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-2，3-二甲基-苯基}-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮
[(6R，9aS)-6-(4-羟基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮(100mg，0.23mmoles，实施例1)在乙腈中的溶液用粉末状KOH(26mg，0.461mmoles，2.0 equiv.)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(50μL，0.35mmoles，1.5equiv.)处理，在密封管中在60℃油浴中加热7h，同时搅拌，然后在环境温度下放置19h。该混合物通过C盐填料过滤，该填料用二氯甲烷洗涤并将该溶液真空浓缩。剩余物通过PTLC在2mm硅胶板上用60％己烷/EtOAc洗脱而纯化得到((6R，9aS)-6-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-2，3-二甲基-苯基}-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮，为白色泡沫。LC/MS：592(M+1)。
步骤2.{(6R，9aS)-6-[4-(2-羟基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮
步骤1的TBDMS-醚(117mg)的溶液溶解于3.0mL无水THF中，在N2下冷至0℃，用四正丁基氟化铵(1M在THF中，250μL)处理并在此温度下搅拌15min。TLC和LC/MS的分析表明起始原料的消耗。该反应通过加入盐水结束并用EtOAc萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过预备性TLC在2mm硅胶板上用60％己烷/EtOAc洗脱的纯化产生所需产物，为白色泡沫。1H NMR(旋转异构体的混合物，400MHz，CDCl3)：8.74(1H，d)，7.91(1H，dd)，7.73(1H，dd)，7.34(1H，dd)，6.73(1H，dd)，4.52(1H，dd)，4.06-3.90(4H，m)，3.42-2.52(6H，bm)，2.52-1.18(15H，bm)。LC/MS：478(M+1)。该物质溶解于DCM中，用一当量的HCl(1M在Et2O中)处理并在室温放置10min。真空浓缩产生标题产物，单盐酸盐，为白色无定形固体。
实施例3.{(6R，9AS)-6-[4-((S)-2-羟基-丙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氢-吡啶并[1，2-A]吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮
Figure A20058001995401271
使用实施例2步骤1和2中描述的方法，用当量的甲苯-4-磺酸(S)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丙酯(如J.Nat.Prod.64：472-479(2001)所述获得)代替(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷，得到标题产物，为油状物。1H NMR(CDCl3)：8.74(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.74(dd，1H)，7.33(dt，1H)，6.72(dd，1H)，4.52(dd，1H)，4.20(brs，1H)，3.94-3.88(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.42-3.32(m，2H)，3.23-3.04(m，1H)，2.92-2.53(m，4H)，2.20(s，6H)，1.89-1.70(m，4H)，1.49-1.42(m，2H)，1.29(s，3H)。LC/MS：492(M+1)。
实施例4.{(6R，9AS)-6-[4-((R)-2-羟基-丙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氢-吡啶并[1，2-A]吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮
Figure A20058001995401281
使用实施例3说明的方法，用当量的甲苯-4-磺酸(R)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丙酯(如J.Nat.Prod.64：472-479(2001)所述获得)代替甲苯-4-磺酸(S)-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丙酯，得到标题产物，为油状物。1H NMR(CDCl3)：8.75(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.74(dd，1H)，7.33(dt，1H)，6.72(dd，1H)，4.53(dd，1H)，4.19(br s，1H)，3.94-3.88(m，1H)，3.81-3.74(m，1H)，3.40-3.32(m，2H)，3.23-3.04(m，1H)，2.91-2.53(m，4H)，2.22(s，6H)，1.89-1.70(m，4H)，1.47-1.33(m，2H)，1.29(s，3H)。LC/MS：492(M+1)。
实施例5.1-{2，3-二甲基-4-[(6R，9AS)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-八氢-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基]-苯氧基}-丙基-2-酮
使用实施例4说明的方法，用过量氯丙酮取代((S)-2-溴-1-甲基-乙氧基)-叔丁基-二甲基硅烷，得到标题产物，为油状物。LC/MS：490(M+1)。
实施例6.1-{2，3-二甲基-4-[(6R，9AS)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-八氢-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基]-苯氧基}-丙基-2-酮肟
Figure A20058001995401283
1-{2，3-二甲基-4-[(6R，9aS)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯氧基}-丙基-2-酮在3当量NaOAc在室温用过量的存在于MeOH中的NH2OH·HCl处理16h。将反应混合物减压浓缩至干后，得到白色固体。将其在EtOAc和盐水之间分配(partitioned)，有机层经Na2SO4干燥，并减压蒸发制备定量产率的标题化合物，为白色固体。LC/MS：505(M+1)。
实施例7.(6-氯吡啶-3-基)-((1S，4S)-5-{(S)-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-乙基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)-甲酮
将NaHCO3水溶液(饱和溶液，3mL)缓慢加入(1S，4S)-2-{(S)-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-乙基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷在5mL DCM中的混合物中。室温剧烈搅拌该混合物1h，然后用1N NaOH(5mL)稀释并用DCM(2×25mL)萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩减压。粗产物通过快速色谱法在硅胶上用CHCl3-MeOH(40∶1至20∶1)洗脱而纯化得到标题化合物，为清澈油状物。LC/MS：444(M+1)。
实施例8.(6-乙基吡啶-3-基)-((1S，4S)-5-{(S)-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-乙基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)-甲酮.
Figure A20058001995401292
5mg Fe(acac)3然后是EtMgBr(0.73mL，1N在THF中)室温在N2下加到6-氯吡啶-3-基)-((1S，4S)-5-{(S)-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-乙基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)-甲酮(实施例3，129mg)溶解于3mL THF和0.3mL N-甲基pyrrolidinone的溶液中。该深紫色反应混合物室温搅拌50，然后用用盐水稀释，并用EtOAc(10mL)萃取3次。合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物通过硅胶PTLC，用CHCl3-MeOH(25∶1)展开2次来纯化得到标题产物，为清澈油状物。LC/MS：438(M+1)。
实施例9.[(6R，8AS)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-六氢-吡咯并[1，2-A]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮
Figure A20058001995401301
步骤1.3-氯-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)丙基-1-酮
3-氯丙酰氯(12.70g，100mmol)在0℃在N2下缓慢加到AlCl3(16.0g，120mmol)在DCM(200mL)中的悬浮液中。接下来，在0℃缓慢加入2，3-二甲基苯甲醚(13.62g，100mmol)。得到的黄色溶液在0℃搅拌30min，然后加入冰冷的1.0NHCl(200mL)结束反应(前几mL非常缓慢的加入)。得到的混合物室温搅拌20min，然后用DCM萃取。萃取物用水(100mL)和盐水(100mL)再次洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩得到白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.50(d，J＝8.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.6Hz，1H)，3.90(t，J＝6.8Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.34(t，J＝6.8Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.18(s，3H)。
步骤2.1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)丙烯酮
将粗品3-氯-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)丙基-1-酮溶解于DCM(200mL)中。得到的溶液冷至0℃并用DBU(15.0mL，100mmol)处理。30min后，加入额外的DBU(0.75mL，5mmol)。再过15min后，反应混合物真空浓缩。剩余物在Et2O和水(150mL)之间分配。分离各层，Et2O萃取物用额外的水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。水洗溶液(the aqueous washes)用Et2O再萃取一次，合并的萃取物经Na2SO4干燥，并浓缩成浅黄色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(dd，J＝17.4，10.6Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.14(dd，J＝17.4，1.4Hz，1H)，5.94(dd，J＝10.4，1.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.33(s，3H)，2.18(s，3H)。
步骤3.2-(二苯亚甲基氨基)-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-5-氧代戊酸乙酯
Cs2CO3(0.51g，1.58mmol)于0℃加到1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-丙烯酮(3.15g，16.56mmol)和N-(二苯亚甲基)糖胶乙酯(4.22g，15.77mmol)在THF(40mL)中的溶液中。5min后，移开冰浴并将反应混合物室温搅拌过夜。然后反应混合物用Et2O稀释并用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。水洗溶液用Et2O再萃取一次，合并的萃取物经Na2SO4干燥，并浓缩。粗油通过快速柱色谱法在硅胶上纯化。用4∶1己烷-EtOAc洗脱给出2-(二苯亚甲基氨基)-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-5-氧代戊酸乙酯，为无色浆液。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.64(m，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43-7.37(m，4H)，7.32(m，2H)，7.15(m，2H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，4.20-4.13(m，3H)，3.85(s，3H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，2.31(m，2H)，2.31(s，3H)，2.16(s，3H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)。LC/MS：458(M+1)。
步骤4.顺式-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯
含有10％Pd/C(760mg)的2-(二苯亚甲基氨基)-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-5-氧代戊酸乙酯(16.56mmol)在EtOH(80mL)中的溶液在1atm的H2(加倍填充的气囊)下搅拌18h。然后将反应混合物通过C盐填料过滤，使用MeOH清洗。滤液真空浓缩得到接近无色的浆液，其不经进一步纯化用于下面的反应。1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.46(d，J＝8.6Hz，1H)，6.75(d，J＝8.6Hz，1H)，4.40(dd，J＝8.8，6.6Hz，1H)，4.23(q，J＝8.8Hz，2H)，3.90(dd，J＝8.6，5.4Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.29(s，3H)，2.19(s，3H)，2.25-2.05(m，4H)，1.72-1.65(m，1H)，1.31(t，J＝8.8Hz，3H)。LC/MS：278(M+1)。
步骤5.顺式-1-(2-氯乙酰基)-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯
氯乙酰氯(1.7mL，21.5mmol)于0℃加到顺式-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯(16.56mmol)和Et3N(3.5mL，24.8mmol)在DCM(80mL)中的溶液中。反应混合物于0℃搅拌15min，然后室温搅拌45min。然后将该混合物倒入半饱和NaHCO3水溶液(100mL)中并用EtOAc萃取。萃取物进一步用水(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。水洗溶液用EtOAc再萃取一次，合并的萃取物经Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物不经进一步纯化用于下述步骤中。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，5.30(dd，J＝7.6，3.6Hz，1H)，4.53(t，J＝8.0Hz，1H)，4.37-4.21(m，2H)，3.81(s，3H)，3.77，3.65(ABq，J＝13.2Hz，2H)，2.50-2.41(m，1H)，2.26(s，3H)，2.24-2.14(m，1H)，2.19(s，3H)，2.09-2.00(m，1H)，1.96-1.89(m，1H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。LC/MS：354(M+1)。
步骤6.顺式-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)六氢吡咯并[1，2-a]哌嗪-1，4-二酮
粗品顺式-1-(2-氯乙酰基)-5-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)吡咯烷-2-甲酸乙酯(近似16.6mmol)和大约7M NH3在MeOH(50mL)中的混合物在密封烧瓶中室温搅拌2.5天。该混合物然后用水(大约200-300mL)稀释。得到的悬浮液冷至0℃并充分搅拌。然后过滤该混合物并用水接着用Et2O彻底洗涤固体。干燥给出顺式-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-六氢吡咯并[1，2-a]哌嗪-1，4-二酮，为浅灰白色粉末。1H NMR(CDCl3，400MHz)：6.70(br，1H)，6.68(d，J＝8.6Hz，1H)，6.64(d，J＝8.6Hz，1H)，5.38(d，J＝8.8Hz，1H)，4.29(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，4.10，3.93(ABXq，JAB＝16.8Hz，JAX＝1.0Hz，JBX＝4.8Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.43-2.31(m，1H)，2.26(s，3H)，2.24-2.11(m，2H)，2.16(s，3H)，1.85(dd，J＝12.2，5.8Hz，1H)。LC/MS：289(M+1)。
步骤7.顺式-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)八氢吡咯并[1，2-a]哌嗪
步骤6的二酮哌嗪室温溶解于1，2-二甲氧基乙烷(30mL)中。一次性加入NaBH4(0.158g，4.18mmol)，然后是BF3·OEt2(350μL，2.51mmol)。该混合物在回流温度(大约90℃)下加热3h然后冷至0℃。反应通过加入MeOH(50mL)然后HCl(浓缩的，35mL)结束。得到的溶液室温搅拌20min，然后在回流温度搅拌45min。减压蒸发有机溶剂，剩余物用NaOH 1N吸收。EtOAc萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和减压浓缩给出目标胺，为油状物。通过快速色谱法在硅胶上用EtOAc洗脱进行纯化制备标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.3(br，1H)，6.7(br，1H)，4.8(br，1H)，3.8(s，3H)，3.6(br，1H)，3.4(d，1H)，3.2(d，1H)，2.9(m，2H)，2.8(t，1H)，2.4(br，1H)，2.1-2.3(m，8H)，1.9(m，1H)，1.5(m，1H)。LC/MS：261(M+1)。
步骤8.[(6，8a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮
6-三氟甲基烟酸(18.1mg，0.12mmol)，BOP(66.3mg，0.15mmol)，和NEt3(34.8μL，0.25mmol)加到(6R，8aS)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡咯并[1，2-a]哌嗪(52.2mg，0.2mmol)在无水DMA(0.1mL)中的溶液中。反应混合物于50℃搅拌16h，用甲苯稀释，蒸发至干，剩余物通过SCX滤筒过滤纯化，用EtOAc-MeOH-NEt3(10-1-1)洗脱制备油状物(LC/MS：434)。
实施例10.[2-(2-氯-5-{4-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺
Figure A20058001995401331
步骤1.[2-(5-溴-2-氯苯氧基)-乙氧基]-叔丁基二甲基硅烷
5-溴-2-氯酚(4.14g，20mmol)然后是叔-(丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醇(3.8g，20mmol)于0℃加到偶氮二甲酸二异丙酯(4.04g，20mmol)和PPh3(5.26g，20mmol)在THF(200ml)中的溶液中。使反应混合物回复到室温并搅拌过夜。剩余物在EtOAc和1M NaOH之间分配并用EtOAc进一步萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并减压浓缩。剩余物通过快速色谱法在硅胶上(90％己烷/10％乙醚)纯化得到标题化合物。LC/MS：367(M+1)，389(M+23)。
步骤2.1-{3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙氧基]-4-氯苯基}-4-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪
(3，4-二甲氧基苯基)-乙基-哌嗪(1.62g，6.5mmol)然后是叔丁醇钾(3.7g，33mmol)在氮气下加到[2-(5-溴-2-氯苯氧基)-乙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(2.0g，5.5mmol)，Pd2(dba)3(594mg，0.66mmol)，和BINAP(550mg，0.88mmol)在甲苯(75mL)中的溶液中。该混合物在90℃加热2h，用氯化铵水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并减压浓缩。剩余物通过快速色谱法在硅胶上(EtOAc)纯化得到标题化合物。LC/MS：535(M+1)。
步骤3.2-(2-氯-5-{4-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-苯氧基)-乙醇
1-{3-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-乙氧基]-4-氯苯基}-4-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-哌嗪(2.0g，3.7mmol)和对甲苯磺酸(200mg)在THF∶水(100ml，4∶1)中混合并加热回流48h。剩余物在EtOAc和NaHCO3溶液之间分配并进一步用EtOAc萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并减压浓缩。剩余物通过快速色谱法在硅胶上(10％MeOH/90％二氯甲烷)纯化得到标题化合物。LC/MS：421(M+1)。
步骤4.2-(2-氯-5-{4-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-苯氧基)-乙基]-二甲胺
2-(2-氯-5-{4-[1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-哌嗪-1-基}-苯氧基)-乙醇(84mg，0.2mmol)和无水NEt3(22mg，0.2mmol)在DCM(4mL)中混合并加入甲磺酰氯(24mg，0.2mmol)。将该溶液室温搅拌1h并蒸发至干。剩余物再次溶解于乙腈(3mL)中，转移到密封管中，加入碳酸钾(55mg，0.4mmol)和DMA(1mmol)并将该混合物于80℃加热8h。剩余物在EtOAc和NaHCO3溶液之间分配并用额外的EtOAc萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并减压浓缩。剩余物通过快速色谱法在硅胶上(5％MeOH/95％DCM)纯化得到标题化合物。LC/MS：449(M+1)。
实施例11.(6R，9AS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-[2，3-二甲基-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-八氢-吡啶并[1，2-A]哌嗪
Figure A20058001995401351
步骤1.2-[4-(4-烯丙氧基-2，3-二甲基-苯基)-2-氧代-丁-3-烯基]-4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-(2-氧代-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(如PCT国际公布号WO 02/094799，57页所述获得；17g，0.044mol)和4-烯丙氧基-2，3-二甲基-苯甲醛(9.3g，0.048mol)在无水THF(200mL)中的冷(0℃)溶液中加入无水LiCl(9.4g，0.22)，同时搅拌。反应混合物搅拌45min以溶解大部分LiCl。在上述混合物中逐滴加入DBU(6.65mL，0.048mol)并室温搅拌过夜，反应通过倒在冰冷的水(300mL)上停止，然后用EtOAc分配。有机层用水接着用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩得到标题产物。LC-MS：556(M+1)。
步骤2.4-(4-烯丙氧基-2，3-二甲基苯基)-1-[4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-哌嗪-2-基]-丁-3-烯-2-酮，盐酸盐
步骤1的粗产物(24g，0.043mol)溶解于200mL MeOH中，并加入30mL 6NHCl。反应混合物于60℃加热3h，冷至室温并减压浓缩。在添加的甲苯存在下，通过将该粗产物进行减压干燥两次从其中除去水。然后在高真空下将其用Et2O研磨至干以从标题产物中除去痕量的溶剂。LC/MS：458(M+1)。
步骤3.6-(4-烯丙氧基-2，3-二甲基苯基)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-酮
向步骤2的HCl盐(19.5g)在MeOH(400mL)和二氯乙烷(100mL)的混合物中的溶液中加入醋酸铵的水溶液(210mL，2M)。得到的悬浮液于60℃搅拌过夜。反应混合物冷至0℃并通过加入NaOH(1N，100mL)结束反应，搅拌15min。然后将其减压浓缩，剩余物用EtOAc分配。用盐水洗涤有机层并经Na2SO4干燥后，将有机剩余物在硅胶上进行快速色谱法用25％EtOAc-己烷洗脱得到标题产物，为油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，6.71-6.82(m，1H)，6.39-6.47(m，2H)，6.02-6.16(m，1H)，5.35(dd，J＝33，15Hz，2H)，4.53(d，J＝6.3Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.81-3.88(m，1H)，3.45-3.50(m，2H)，2.65-2.93(m，5H)，2.50-2.59(m，2H)，2.35-2.48(m，2H)，2.21(s，6H)。LC/MS：456(M+1)。
步骤4.2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-(4-羟基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-酮
在氩气氛下向6-(4-烯丙氧基-2，3-二甲基苯基)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-酮(9.5g，0.02mol)在无水DCM(100mL)中的溶液中加入吗啉(2mL，0.022mol)和tetrakis(三苯基膦)钯(0)(0.7g，0.6mmol)。反应混合物室温搅拌1h，减压浓缩并在硅胶上进行快速色谱法用40％EtOAc-己烷洗脱得到标题产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，6.51-6.62(m，1H)，6.22-6.29(m，2H)，3.69(s，3H)，3.42-3.60(m，1H)，3.20-3.41(m，2H)，2.51-2.85(m，5H)，2.30-2.41(m，2H)，1.96-2.24(m，2H)，1.99(s，6H)；LC/MS：416(M+1)
步骤5.4-[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基-苯酚
在氩气氛下向2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-(4-羟基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-酮(8.1g，0.019mol)在无水THF(100mL)和MeOH(50mL)的混合物中的溶液中加入TsNHNH2(4.2g，0.02mol)。反应混合物室温搅拌过夜。用氩气在反应混合物中鼓泡15min，加入NaCNBH3(3.85g，0.06mol)，接着加入Zn(OTf)2(0.15g，0.4mmol)。得到的反应混合物于65℃搅拌5h，冷至室温并通过加入NaHCO3饱和溶液(200ml)结束反应，搅拌15min。挥发性物质减压蒸发，有机剩余物用EtOAc和盐水分配，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗产物在硅胶上进行快速色谱法用60％EtOAc-己烷洗脱得到标题产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.29(d，J＝6.3Hz，1H)，7.17(d，J＝6.3Hz，1H)，6.64(d，J＝6.0Hz，1H)，6.46(d，J＝2.1Hz，1H)，6.42(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，4.8(br，1H)，3.86(s，3H)，3.44(d，J＝8.4Hz，1H)，3.32(t，J＝7.8Hz，2H)，2.72-2.81(m，2H)，2.62(t，J＝8.1Hz，2H)，2.31-2.35(m，1H)，2.23(s，3H)，2.19(s，3H)，1.81-2.02(m，2H)，1.66-1.72(m，2H)，1.41-1.50(m，2H)；LC/MS：401(M+1)。
步骤6.制备(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-6-[4-(3-氯-丙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氢-吡啶并[1，2-a]哌嗪
在室温下向4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯酚(1.54g，3.84mmol)在DMF(19mL)的中的溶液中加入Cs2CO3(1.50g，4.61mmol)。加入1-氯-3-碘丙烷(0.61mL，5.76mmol)前室温搅拌该混合物15min。室温搅拌该混合物过夜，然后用水(30mL)稀释并用EtOAc萃取。有机萃取物用额外的水(30mL)然后用盐水(30mL)洗涤。水洗溶液用EtOAc再萃取一次，合并的萃取物经Na2SO4干燥，并浓缩。剩余物在硅胶上通过快速色谱法纯化。用4∶1己烷-EtOAc接着用2∶1己烷-EtOAc且最后用1∶1己烷-EtOAc洗脱给出标题产物，为无色泡沫。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.38(d，J＝8.4Hz，～0.8H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(br，～0.2H)，6.75(d，8.4Hz，～0.8H)，6.63(br，～0.2H)，6.46(d，J＝2.8Hz，1H)，6.42(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.09(t，J＝5.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.78(t，J＝6.6Hz，2H)，3.45(br d，J＝11.6Hz，1H)，3.34(m，～2H)，3.08(br，～0.2H)，2.82-2.55(m)，2.35(br t)，2.28-2.22(m)，2.24(s，3H)，2.18(s，3H)，1.98(m)，1.82(m)，1.68(m)，1.48(m)ppm.LC/MS：477(M+1)。
步骤7.制备(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-[2，3-二甲基-4-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基]-八氢-吡啶并[1，2-a]哌嗪
(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-[4-(3-氯丙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氢-吡啶并[1，2-a]哌嗪(1.40g，2.93mmol)在CH3CN(19mL)中的溶液在室温用吗啉(1.28mL，14.7mmol)接着用K2CO3(0.61g，4.40mmol)和催化量的KI(0.1g)处理。反应混合物于80℃搅拌过夜。冷却后，反应混合物用水(30mL)稀释并用DCM萃取三次。合并的萃取物经Na2SO4干燥，并浓缩。剩余物在硅胶上通过快速色谱法纯化。用1∶1己烷-EtOAc接着用100％EtOAc且最后用20∶1CHCl3-MeOH洗脱给出标题产物，其溶解于EtOAc(～10mL)中并用在Et2O中的1.0M HCl(2.0eq)处理。得到的浆液室温搅拌30min，过滤，固体用Et2O洗涤并干燥得到二HCl盐。游离碱1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.36(d，J＝8.4Hz，～0.8H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，6.89(br，～0.2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，～0.8H)，6.61(br，～0.2H)，6.46(d，J＝2.8Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，4.00(t，J＝6.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.73(t，J＝4.6Hz，4H)，3.45(d，J＝11.2Hz，1H)，3.34(m，～2H)，3.08(br，～0.2H)，2.82-2.72(m)，2.63(m)，2.55(m)，2.48(br)，2.36(s，3H)，2.18(s，3H)，1.99(m)，1.82(m)，1.70(m)，1.48(m)ppm.LC/MS：528(M+1)。
实施例12.N-(3-{4-[(6R，9AS)-2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-八氢-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺
Figure A20058001995401381
步骤1.2-(3-{4-[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-丙基)-异吲哚-1，3-二酮
向4-[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯酚(如在实施例11中获得，8g，0.026mol)在无水DMF(100mL)中的溶液中加入Cs2CO3(7.8g，0.024)，同时搅拌。室温搅拌30min后，加入N-(3-溴丙基)-邻苯二甲酰亚胺(7g，0.026mol)，在室温下持续搅拌18h。反应混合物倒入冰冷的水(300mL)中，同时搅拌。将分配的固体过滤，用水洗涤并减压干燥得到标题产物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：7.81-7.86(m，2H)，7.70-7.73(m，2H)，7.34(d，J＝6.3Hz，1H)，7.17(d，J＝6.3Hz，1H)，6.70(d，J＝6.6Hz，1H)，6.43(brs，1H)，6.41(dd，J＝6.6，4.8Hz，1H)，4.0(t，J＝4.5Hz，2H)，3.94(t，J＝5.1Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.40-3.46(m，1H)，3.32(t，J＝7.5Hz，2H)，2.52-2.81(m，4H)，2.32(t，7.5Hz，1H)，2.14-2.21(m，8H)，1.97-2.0(m，2H)，1.64-1.72(m，2H)，1.41-1.49(m，2H)；LC/MS：588(M+1)。
步骤2.3-{4-[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-丙胺
步骤6得到的2-(3-{4-[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基-苯氧基}-丙基)-异吲哚-1，3-二酮(10g，0.017mol)和N2H4·H2O(150mL)溶解于300mL EtOH中并回流3h。反应混合物冷却至室温，用200mLDCM稀释，用100mL 1N NaOH溶液、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。剩余物通过硅胶色谱法用含有1％NH4OH的10％MeOH-DCM洗脱来纯化得到标题产物，为干燥泡沫。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.37(d，J＝6.3Hz，1H)，7.17(d，J＝6.3Hz，1H)，6.74(d，J＝6.6Hz，1H)，6.46(brs，1H)，6.41(dd，J＝1.8，4.8Hz，1H)，4.02(t，J＝4.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.45(d，J＝8.7Hz，1H)，3.32-3.35(m，2H)，2.91-3.01(m，2H)，2.60-2.82(m，5H)，2.23(s，3H)，2.18(s，3H)，1.82-2.01(m，4H)，1.66-1.72(m，2H)，1.42-1.50(m，2H)；LC-MS found 458(MH+)。
步骤3.N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺
向3-{4-[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-丙基胺(6.5g，0.014mol)在无水DCM(80mL)和NEt3(3.9mL，0.028mol)中的溶液中逐滴加入乙酰氯(1mL，0.014mol)，反应混合物室温搅拌过夜。将挥发性物质减压蒸发，有机剩余物在硅胶上进行快速色谱法用含有少许滴NH4OH的5％MeOH-DCM洗脱得到标题产物，光学异构比率为92∶8。将其从i-PrOH中重结晶得到标题产物，具有99％的光学纯度；[α]D＝+20.9(c＝0.34g/100mL，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.39(d，J＝6.6Hz，1H)，7.18(d，J＝6.6Hz，1H)，6.74(d，J＝6.3Hz，1H)，6.46(d，J＝1.8Hz，1H)，6.40(dd，J＝1.8，4.5Hz，1H)，5.91(m，1H)，4.03(t，J＝3.9Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.44-3.51(m，3H)，3.32(d，J＝8.4Hz，1H)，2.72-2.81(m，2H)，2.60-2.65(m，2H)，2.35-2.42(m，2H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)，1.99-2.0(m，2H)，1.97(s，3H)，1.61-1.82(m，4H)，1.45-1.50(m，2H)。LC/MS：500(M+1)。
实施例13.N-(3-{4-[(6R，9AS)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-八氢-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺
使用前面两个实施例中列出的相同方法制备该化合物，从4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯开始。
Figure A20058001995401401
步骤1.2-[4-(4-烯丙氧基-2，3-二甲基苯基)-2-氧代-丁-3-烯基]-4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.02(br，1H)，7.42(d，J＝6.6Hz，1H)，6.93(t，J＝6.6Hz，1H)，6.72(d，J＝6.6Hz，1H)，6.63(d，J＝11Hz，1H)，6.36-6.39(m，1H)，5.99-6.12(m，1H)，5.43(d，J＝14Hz，1H)，5.28(d，J＝9Hz，1H)，4.53(d，J＝3.9Hz，1H)，4.01-4.19(m，1H)，3.83(s，3H)，3.23-3.62(m，4H)，2.74-2.89(m，2H)，2.40-2.54(m，3H)，2.35(s，3H)，2.21(s，3H)，1.48(s，9H)；LC/MS：539(M+1)。
步骤2.6-(4-烯丙氧基-2，3-二甲基-苯基)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.41(br，1H)，6.93-6.98(m，1H)，6.54-6.71(m，1H)，6.53(dd，J＝2.1；3.6Hz，1H)，6.38-6.41(m，1H)，6.08-6.18(m，1H)，5.43(d，J＝14Hz，1H)，5.28(d，J＝9Hz，1H)，4.53(d，J＝3.9Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.64-3.81(m，1H)，3.42(d，J＝6.3Hz，1H)，3.33(d，J＝8.7Hz，1H)，2.71-2.88(m，4H)，2.40-2.54(m，3H)，2.24(s，6H)，2.05-2.07(m，2H)。LC/MS：439(M+1)。
步骤3.4-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基-苯酚.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.30(d，J＝6.3Hz，1H)，6.93(t，J＝6.6Hz，1H)，6.64(d，J＝6.3Hz，1H)，6.53(dd，J＝2.1；3.6Hz，1H)，6.36-6.40(m，1H)，4.01(br，2H)，4.74(br，1H)，3.86(s，3H)，3.25-3.39(m，3H)，2.68-2.81(m，2H)，2.57-2.62(m，4H)，2.34-2.38(m，1H)，2.42(s，3H)，2.22(s，3H)，1.81-2.01(m，2H)，1.65-1.74(m，2H)，1.45-1.50(m，2H)。LC/MS：385(M+1)。
步骤4.2-(3-{4-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-丙基)-异吲哚-1，3-二酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.81-7.84(m，2H)，7.69-7.73(m，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，)，6.93(t，J＝8.7Hz，1H)，6.69(d，J＝8.7Hz，1H)，6.52(d，J＝8.7Hz，1H)，6.34-6.39(m，1H)，4.0(t，J＝6.0Hz，2H)，3.91(t，J＝6.9Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.25-3.41(m，3H)，2.57-2.81(m，4H)，2.36-2.38(m，1H)，2.94(s，3H)，2.87(s，3H)，2.56-2.80(m，2H)，1.80-2.01(m，2H)，1.64-1.72(m，2H)，1.44-1.52(m，2H)。LC/MS：572(M+1)。
步骤5.3-{4-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-丙胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.35(d，J＝6.3Hz，1H)，6.92(t，J＝6.6Hz，1H)，6.73(d，J＝6.6Hz，1H)，6.52(d，J＝6.6Hz，1H)，6.36(d，J＝6.6Hz，1H)，4.01(brs，2H)，3.84(s，3H)，3.23-3.37(m，3H)，2.91-3.02(m，2H)，2.56-2.80(m，4H)，2.35(t，J＝7.5Hz，1H)，2.22(s，3H)，2.17(s，3H)，1.80-2.01(m，4H)，1.64-1.72(m，2H)，1.44-1.52(m，2H)。LC/MS：442(M+1)。
步骤6.N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.38(d，J＝8.7Hz，1H)，6.93(t，J＝9.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.37(d，J＝8.4Hz，1H)，5.88(m，1H)，4.03(t，J＝5.4Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.48(q，J＝6Hz，2H)，3.24-3.39(m，3H)，2.562.76(m，4H)，2.31-2.41(m，1H)，2.24(s，3H)，2.20(s，3H)，2.02(t，J＝6.0Hz，2H)，1.97(s，3H)，1.64-1.81(m，4H)，1.45-1.50(m，2H)；LC/MS：484(M+1)。
实施例14.4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基-苄基]-哌啶-4-醇
Figure A20058001995401421
步骤1.1-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲苯
向2，3-二甲基苯酚(57g，0.47mol)和烯丙基溴(68g，49mL，0.56mol)在乙腈(700mL)中的溶液中加入KOH(37g，0.65mol)。反应混合物室温剧烈搅拌18h。溶剂减压出去，固体剩余物在水和Et2O之间分配。水层用Et2O洗涤，合并有机层并用盐水洗涤直到水相的pH为中性，经MgSO4干燥并过滤。减压除去溶剂产生标题化合物，为深色液体。1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.03(t，1H)；6.79(d，1H)；6.72(d，1H)；6.09(m，1H)，5.44(d，1H)；5.27(d，1H)；4.52(d，2H)；2.3(s，3H)；2.2(s，3H)。
步骤2.4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯甲醛
TiCl4(106.4g，62mL，0.56mol)在无水DCM(250mL)中的溶液在氮气氛(气囊)中冷却至-78℃(丙酮-干冰浴)。α，α-二氯-甲基甲醚(Cl2CHOMe，AldrichChemical Co.，35.5g，27mL，0.31mol)通过注射器逐滴加入，维持反应温度低于-60℃。1-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基苯(45.5g，0.28mol)溶解于无水DCM(250mL)并缓慢添加1小时，通过连续添加干冰保持反应混合物在低于-60℃的温度；反应混合物变成深红色。继续搅拌过夜，使反应混合物缓慢达到室温。反应通过将其导入含有碎干冰(500g)和浓缩HCl(50mL)的大烧瓶中停止，同时剧烈搅拌。30min后，这2个相分离，有机相用NaHCO3(5％在水中)洗涤几次(直到水相达到中性pH)然后用盐水洗涤一次。将有机相干燥并通过10-cm的硅胶塞快速色谱分离，用EtOAc洗脱除去无机杂质和部分深色。溶剂蒸发后，得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)：10.3(s，1H)；7.62(d，1H)；6.81(d，1H)；6.07(m，1H)，5.44(d，1H)；5.32(d，1H)；4.62(d，2H)；2.6(s，3H)；2.2(s，3H)。
步骤3.4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基-苄基]-哌啶-4-醇
向4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯甲醛(0.5g，2mmol)和4-[4-氯-3(三氟甲基)苯基]-4-哌啶醇(piperidinol)(0.57g，2mmol)在无水CH2ClCH2Cl(10mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(1.5g，3mmol)和催化量(0.1mL)的AcOH。室温搅拌该混合物过夜。将反应混合物减压干燥(旋转蒸发器)，有机剩余物用100mL EtOAc稀释。有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩得到油状物。剩余物经硅胶色谱法纯化用含有1％NH4OH的10％MeOH-DCM洗脱得到标题化合物，为干燥泡沫。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.84(s，1H)，7.59(d，J＝6.6Hz，1H)，7.45(d，J＝6.6Hz，1H)，7.07(d，J＝6.6Hz，1H)，6.67(d，J＝6.0Hz，1H)，4.09(t，J＝3.6Hz，2H)，3.76(t，J＝3.6Hz，2H)，3.58(s，2H)，3.46(s，3H)，2.87(d，J＝8.4Hz，2H)，2.51(t，J＝8.4Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.20(s，3H)，2.04-2.14(m，2H)，1.69(d，J＝9.Hz，2H)。LC/MS：472(M+1)。
实施例15.合成外消旋[(6R，9AS)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-A]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮
Figure A20058001995401431
步骤1.4-吡嗪-2-基-丁-3-炔-1-醇
将2-氯吡嗪(65g，0.57mol)，3-丁炔-1-醇(51.8g，0.74mol)，PdCl2(PPh3)2(7g，10mmol)，CuI(1.9g，10mmol)和NEt3(500mL)的混合物在加压管中于50℃(油浴温度)搅拌4h，然后在室温下搅拌16h。反应混合物通过厚的C盐塞(5cm)过滤，并用NEt3(100mL)和EtOAc(500mL)洗涤。减压(旋转蒸发器)除去溶剂。得到的黑色剩余物用DCM吸收并通过硅胶柱(10cm)过滤，用EtOAc洗脱，除去黑色杂质并产生标题产物，为奶油色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.62(s，1H)；8.50(s，1H)；8.44(s，1H)；3.88(t，2H)；2.89(t，2H)；2.4(br，1H)。
步骤2.4-吡嗪-2-基-丁基-1-醇
4-吡嗪-2-基-丁-3-炔-1-醇(5.4g，36.5mmol)溶解于EtOAc(300mL)和EtOH(300mL)中。加入Pd催化剂(0.7g，10％/C)。反应混合物真空除气5min然后加入H2(气囊)。2h后，加入额外的0.15g催化剂，加氢反应混合物室温搅拌过夜。将烧瓶排空并用氮气吹扫。反应混合物通过C盐塞过滤除去多相催化剂。溶剂减压蒸发(旋转蒸发器)，油性剩余物用快速色谱法纯化，用EtOAc洗脱。蒸发溶剂后得到4-吡嗪-2-基-丁基-1-醇，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：8.43(s，2H)；3.67(t，2H)；2.84(m，2H)；1.97(br，1H)；1.82(m，2H)；1.62(m，2H)。LC/MS：135(M+1)。
步骤3.4-吡嗪-2-基-丁醛
草酰氯(6.6mL，2M在DCM，13.2mmol)的溶液冷至-42℃(乙腈/干冰浴)。向该溶液中加入无水DMSO(1.87mL，26.4mmol)并在相同温度下搅拌该混合物20min。加入4-吡嗪-2-基-丁基-1-醇(1.0g，6.6mmol)在无水DCM(40mL)中的溶液，并将反应混合物于-42℃搅拌1h。加入NEt3(7.4mL，52.8mmol)。在此温度下继续搅拌30min，然后在室温下搅拌2h。反应通过用DCM稀释停止。得到的溶液用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。真空浓缩后得到深色油状物，将其通过硅胶塞过滤用EtOAc/己烷1∶1洗脱得到标题产物，为浅棕色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：9.78(s，1H)；8.50(s，1H)；8.46(s，1H)；8.42(s，1H)；2.86(t，2H)；2.54(t，2H)；2.10(m，2H)。
步骤4.1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-醇
在该反应中使用的所有玻璃器皿经烘箱干燥并在氮气流下冷却。4-溴-2，3-二甲基苯甲醚(1.0g，4.65mmol)溶解于无水THF(10mL)。将一等份该溶液(2mL)加入存在于无水THF(10mL)中的Mg屑(226mg，9.3mmol)中。(先将Mg置于烧瓶中并用热枪(heat-gun)加热5min。)加入少量I2晶体以开始形成有机镁试剂，将该混合物用热枪加热至回流温度。溶液的紫色在5min内消失。然后将芳基溴在THF中的溶液的剩余部分一次性加入，反应混合物在回流温度加热4h从而完成格利雅试剂的生成。冷至-78℃后，逐滴加入4-吡嗪-2-基-丁醛(1.9mmol，285mg)在THF(10mL)中的溶液。得到的混合物于-78℃搅拌1h，然后在室温下搅拌1h。反应通过加入盐水停止。该混合物用EtOAc(2X)分配，有机层合并并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。剩余物通过硅胶塞过滤而纯化得到标题产物，为黄棕色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.46(s，1H)；8.44(s，1H)；8.38(s，1H)；7.27(d，1H)；6.74(d，1H)；4.97(t，1H)；3.81(s，3H)；2.86(t，2H)；2.16(s，3H)；2.04(s，3H)；1.7-2.1(m，4H)。LC/MS：269(M-H2O+1)。
步骤5.1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-酮
1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-醇(50mg，0.17mmol)在无水DCM(2mL)中的溶液加到Dess-Martin periodinane(168mg，0.26mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液中。得到的混合物室温搅拌45min。反应通过加入EtOAc(10mL)和NaOH(1N，5mL)停止并室温搅拌10min。有机层用1N NaOH和盐水分配，经Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂产生标题产物，为棕色油状物。1HNMR(CDCl3，400MHz)：8.49(s，2H)；8.41(s，1H)；7.44(d，1H)；6.70(d，1H)；3.85(s，3H)；2.92(m，4H)；2.37(s，3H)；2.19(m，2H)；2.17(s，3H)。LC/MS：285(M+1)。
步骤6.外消旋(6，9a)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]哌嗪
含有乙酸(0.47mmol)和PtO2(10mg)的1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-酮(44.8mg，0.16mmol)在MeOH(4mL)中的溶液在H2气氛(气囊)下振荡24h。使用MeOH将反应混合物通过C盐填料过滤。滤液真空浓缩。剩余物与丙酮研磨并过滤。固体用丙酮洗涤并干燥得到标题产物二盐酸盐，为褐色固体。用少量样品制备游离碱(1N NaOH/DCM)并使用得到的油状物记录1H NMR波谱。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.36(d，J＝8.8Hz，0.9H)，6.88(br，0.1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，0.9H)，6.61(br，0.1H)，3.79(s，3H)，3.28(d，J＝7.6Hz，0.9H)，3.02(br，0.1H)，2.88-2.55(m，6H)，2.22(s，3H)，2.16(s，3H)，2.18-1.31(m，8H)。LC/MS：274(M+1)。
步骤7.[6-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮
顺式-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢吡啶并[1，2-a]哌嗪(5.5mg，0.02mmol)，6-三氟甲基烟酸(4.2mg，0.022mmol)和BOP(13.3mg，0.03mmol)在5％NEt3在DMA(0.5mL)中的溶液室温搅拌16h。反应混合物用EtOAc稀释并用NaOH 1N(2×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩减压。剩余物通过PTLC在硅胶上用5％MeOH和存在于DCM中的1％NH3洗脱得到标题化合物，为油状物。LC/MS：448(M+1)。
实施例16.通过硼氢化/PD(0)-偶联反应合成外消旋(6，9A)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-八氢-吡啶并[1，2-A]哌嗪
Figure A20058001995401461
步骤1.1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-丁-3-烯-1-醇
2，3-二甲基-4-甲氧基苯甲醛(328mg，2.0mmol)于-78℃在氮气氛中溶解于无水THF(16mL)中。烯丙基氯化镁(2.0M在THF中，1.3mL，2.6mmol)逐滴添加2min。反应混合物保持在-78℃持续1h然后是其回到室温。加入额外量的格利雅试剂(0.3mL)并将反应室温再搅拌1小时。反应通过于0℃加入H2O(1mL)然后加入NH4Cl(饱和溶液)停止。粗产物通过在Et2O和盐水之间的分配而分离。在硅胶上的PTLC用在己烷中的25％EtOAc洗脱产生标题产物，为清澈油状物。1HNMR(CDCl3，400MHz)：7.30(d，1H)；6.76(d，1H)；5.87(m，1H)；5.28(m，1H)；5.16(m，1H)；4.98(m，1H)；3.80(s，3H)；2.40-2.55(m，2H)；2.25(s，3H)；2.18(s，3H)。LC/MS：189(M-H2O+1)。
步骤2.1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-醇
称重9-BBN(固体dimmer，146mg，1.2mmol)放入热干燥的烧瓶中。在氮气氛中加入无水THF(10mL)。通过注射器加入1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-丁-3-烯-1-醇(103mg，0.5mmol)在无水THF(1mL)中的溶液。反应混合物室温加热1h，然后在50℃加热3h。反应混合物置于室温下并用K3PO4(1M在H2O，1.5mL)，氯代吡嗪(0.054mL，0.6mmol)和Pd(PPh3)4(17.3mg，3mol％)处理，于80℃加热16h。反应混合物冷至0℃(冰水浴)并用NaOH(0.5mL，2.5M)和H2O2(30％in H2O，0.2mL)处理，室温搅拌30min。该混合物在Et2O和H2O之间分配，有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩。在硅胶上用存在于己烷中的75％EtOAc洗脱的色谱法产生标题产物，为清澈油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.46(s，1H)；8.44(s，1H)；8.38(s，1H)；7.27(d，1H)；6.74(d，1H)；4.97(t，1H)；3.81(s，3H)；2.86(t，2H)；2.16(s，3H)；2.04(s，3H)；1.7-2.1(m，4H)。LC/MS：269(M-H2O+1)。
步骤3.1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-酮
1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-醇(50mg，0.17mmol)在无水DCM(2mL)中的溶液加到Dess-Martin periodinane(168mg，0.26mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液中。得到的混合物室温搅拌45min。反应通过加入EtOAc(10mL)和NaOH(1N，5mL)停止，并室温搅拌10min。有机层用1N NaOH和盐水分配，经Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂产生标题产物，为棕色油状物。1HNMR(CDCl3，400MHz)：8.49(s，2H)；8.41(s，1H)；7.44(d，1H)；6.70(d，1H)；3.85(s，3H)；2.92(m，4H)；2.37(s，3H)；2.19(m，2H)；2.17(s，3H)。LC/MS：285(M+1)。
如上述实施例所述将外消旋1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-4-吡嗪-2-基-丁基-1-酮转换成[6-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮。
实施例17.合成((1S，4S)-5-((S)-1-(4-((S)-3-羟基丁氧基)-2，3-二甲基-苯基)乙基)-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮
Figure A20058001995401471
步骤1.1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)乙酮
在N2下于0℃向氯化铵(70.4g，0.528mol)在无水CH2Cl2(400mL)中的溶液中利用添加漏斗(addition funnel)缓慢加入乙酰氯(31.3mL，0.44mol)，然后加入2，3-二甲基苯甲醚(60g，0.44mol)。于0℃搅拌30min后，反应混合物倒在600g冰块上，并在缓慢加入浓HCl(300mL)是剧烈搅拌。搅拌1h后，分离有机层，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂给出标题化合物，为灰白色油状物，其在冰箱中存放过夜后变成白色晶体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.55(d，1H)，6.72(d，1H)，3.88(s，3H)，2.56(s，3H)，2.42(s，3H)，2.19(s，3H)。LC-MS m/z(M+H)：179.
步骤2.1-(4-羟基-2，3-二甲基苯基)乙酮
在N2下于-78℃向1-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)乙酮(37g，0.21mol)在无水CH2Cl2(400mL)的溶液中利用添加漏斗逐滴加入BBr3(49.2mL，0.52mol)持续45min的时间，同时保持内部温度低于-70℃。反应混合物逐渐回温到室温并搅拌过夜。用30min将反应混合物小心倒入含冰的饱和NaHCO3溶液(1500mL)中，同时剧烈搅拌，并逐渐回温到室温。水层的pH为约6-7。通过过滤收集前粉色固体并用水洗涤。该固体溶解于EtOAc(500mL)中，并用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂给出标题化合物，为浅粉色固体。分离过滤固体得到的有机层，水相用用CH2Cl2(2×100mL)萃取。合并有机层，用水(2×250mL)，盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。剩余物与CH2Cl2/Et2O(1∶1，50mL)研磨得到额外的标题化合物，为浅粉色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.96(s，1H)，7.49(d，1H)，6.70(d，1H)，2.43(s，3H)，2.29(s，3H)，2.05(s，3H)。LC-MS m/z(M+H)：164。
步骤3.1-[4-(烯丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙酮
于室温在N2下向1-(4-羟基-2，3-二甲基苯基)乙酮(26.26g，0.161mol)在无水乙腈(300mL)中的溶液中加入粉末状KOH(9.92g，0.177mol)。搅拌10min后，加入烯丙基碘(19.1mL，0.209mol)，反应混合物室温搅拌过夜。减压除去乙腈。剩余物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。剩余物通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc 95∶5)纯化得到标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.51(d，1H)，6.70(d，1H)，6.07(m，1H)，5.44(m，1H)，5.30(m，1H)，4.57-4.59(m，2H)，2.54(s，3H)，2.43(s，3H)，2.21(s，3H)。LC-MS m/z(M+H)：205。
步骤4.(1S，4S)-5-{(1s)-1-[4-(烯丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
1-[4-(烯丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙酮(24.2g，0.119mol)和(1S，4S)-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(22.8g，0.115mol)在Ti(OiPr)4(65.4g，0.23mol)中的混合物在N2下于70℃加热3h。反应混合物冷至0℃，并加入无水EtOH(500mL)，随后分成小份加入NaBH4(6.53g，0.173mol)。于0℃搅拌该混合物0.5h。反应通过加入NaOH水溶液(1N，500mL)停止，并室温搅拌0.5h。不溶性物质通过C盐过滤除去，滤饼用EtOAc洗涤。合并滤液和洗后液(wash)并减压浓缩。剩余物在水和EtOAc之间分配，有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩得到两种非对映异构体的混合物(比率2/1)。剩余物经硅胶色谱法(己烷/EtOAc：95/5)纯化得到非所需的″R″非对映异构体、″R″和″S″的混合物(S/R＝3/1)，和所需的″S″非对映异构体，为棕色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.25(d，1H)，6.70(d，1H)，6.07(m，1H)，5.43(m，1H)，5.26(m，1H)，4.51(d，2H)，4.34(bs，0.5H)，4.25(bs，0.5H)，3.80(m，1H)，3.32-3.44(m，2H)，3.10(m，1H)，2.95(m，1H)，2.55(m，1H)，2.31(s，3H)，2.20(s，3H)，1.83(m，1H)，1.61(m，1H)，1.47(s，9H)，1.24-1.28(m，3H)。LC-MS m/z(M+Na)：409.
步骤5.(1s，4s)-2-{(1s)-1-[4-(烯丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷
(1S，4S)-5-{(1s)-1-[4-(烯丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二环[2.2.1]-庚烷-2-甲酸叔丁酯(10.0g，30mmol)溶解于EtOAc(60mL)中并用存在于二噁烷(60mL)中的4M HCl室温处理4h。反应混合物与己烷研磨，通过过滤收集形成的黄色固体并用己烷洗涤。然后固体在1N NaOH和EtOAc之间分配，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。减压除去溶剂给出标题化合物，为棕色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.27(d，1H)，6.70(d，1H)，6.07(m，1H)，5.43(m，1H)，5.25(m，1H)，4.50(d，2H)，3.81(q，1H)，3.52(s，1H)，3.30(s，1H)，3.07-3.13(m，2H)，2.63(dd，1H)，2.35(d，1H)，2.29(s，3H)，2.19(s，3H)，2.04(bs，1H)，1.82(d，1H)，1.47(d，1H)，1.26(d，3H)。LC-MS m/z(M+H)：287.
步骤6.5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸
向2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(31.2g，0.172mol)在无水DMF(200mL)中的溶液中加入氰化锌(80.65g，0.686mol)。将悬浮液室温搅拌10min同时向其中充入N2。然后加入Pd(PPh3)4(9.92g，8.6mmol)，将反应混合物于90℃在N2下加热过夜。反应冷至室温，用1N NaOH(2L)稀释，并用EtOAc(2×500mL)萃取。有机层用水(3×500mL)，盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩至约100mL。浓EtOAc溶液通过硅胶塞(250g)过滤，用EtOAc/己烷(4∶1，1L)洗脱除去基线杂质。减压浓缩滤液。剩余物用6N HCl(50mL)于100℃处理过夜.反应冷至0℃并用10N NaOH调节pH至5-6。通过过滤收集黄色固体，用Et2O(2×100mL)和CH2Cl2(2×50mL)洗涤除去从第一步带来的杂质。得到的灰白色固体通过与甲苯共蒸发干燥得到标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.93(s，1H)，8.39(d，1H)，8.23(d，1H)。
步骤7.(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(烯丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷
(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(烯丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二环-[2.2.1]庚烷(7.3g，25.5mmol)，5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(4.97g，26.0mmol)，BOP(16.9g，38.3mmol)和NEt3(8.89mL，63.8mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(50mL)中的混合物于40℃在N2下加热过夜。反应混合物冷至室温，用1N NaOH(100mL)稀释，并用EtOAc萃取。分离有机层，用1N NaOH、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。剩余物通过硅胶色谱法用EtOAc作为洗脱剂纯化得到标题化合物，为棕色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.86(s，0.67H)，8.83(s，0.33H)，8.02-8.13(m，2H)，7.28(m，1H)，6.72(m，1H)，6.07(m，1H)，5.43(m，1H)，5.26(m，1H)，4.97(s，1H)，4.49-4.53(m，2H)，3.72-4.00(m，2H)，3.52(m，1H)，3.35(m，1H)，3.22(m，1H)，2.83(d，0.67H)，2.78(d，0.33H)，2.33(s，2H)，2.25(s，1H)，2.21(s，2H)，2.19(s，1H)，1.95(m，1H)，1.72(m，1H)，1.25-1.31(m，3H)。LC-MSm/z(M+H)：460.
步骤8.2，3-二甲基苯基-4-[(1S)-1((1S，4S)-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯酚
向(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(烯丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-{[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]羰基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷(来自步骤7，9.2g，20.0mmol)在无水CH2Cl2(200mL)中的溶液中加入吗啉(1.92mL，22.0mmol)。该溶液用氮气吹扫10min，然后加入Pd(PPh3)4(1.16g，1.0mmol)，使反应混合物在氮气下搅拌2h。减压除去溶剂。剩余物用EtOAc(30mL)洗脱，通过过滤除去不溶性亮黄色催化剂，用EtOAc(2×30mL)洗涤。合并滤液和洗后液，用1∶1水-饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。剩余物经硅胶色谱法(先用800mL EtOAc，然后用EtOAc/MeOH(95/5)洗脱)纯化得到标题化合物，为黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.87(s，0.67H)，8.83(s，0.33H)，8.04-8.13(m，2H)，7.19(m1H)，6.65(m，1H)，5.22(bs，0.67H)，5.10(bs，0.33H)，4.97(s，1H)，3.73-3.98(m，2H)，3.53(m，1H)，3.36(m，1H)，3.22(dd，0.67H)，3.17(dd，0.33H)，2.81(d，0.67H)，2.76(d，0.33H)，2.32(s，2H)，2.24(s，1H)，2.18(s，2H)，2.17(s，1H)，1.96(m，1H)，1.71(m，1H)，1.24-1.30(m，3H)。LC-MS m/z(M+H)：420.
步骤9.(3S)-3-{[(叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基-4-甲基苯磺酸酯
在N2下向甲基-(S)-3-羟基butyrate(15g，127mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(21.1g，140mmol)，然后加入咪唑(9.52g，140mmol)。反应混合物室温搅拌过夜。反应用水(100mL)停止，并用己烷萃取。有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。减压除去溶剂给出无色油状物，将其溶解于无水THF(100mL)中并冷至-78℃。缓慢加入DIBAL(381mL，1M在THF中)，使反应混合物回到室温过夜。反应混合物冷至0℃，小心地用饱和酒石酸钠停止反应，然后用EtOAc(3x)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂给出无色油状物，将其溶解于无水CH2Cl2(80mL)中。一次性加入TsCl(18.2，95.6mmol)，该混合物冷至0℃，并逐滴加入吡啶(15.5mL，191.2mmol)。反应混合物室温搅拌过夜。反应用HCl水溶液(1N，150mL)停止，并用CH2Cl2萃取。有机相用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。剩余物在室温下用存在于CH2Cl2(200mL)和MeOH(70mL)中的30g碳酸铵处理。搅拌3h后，树脂通过通过C盐过滤除去，滤液减压浓缩，剩余物通过快速色谱法在硅胶上(己烷/EtOAc：8/1)纯化得到标题化合物，无色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.78(d，2H)，7.33(d，2H)，4.10(m，2H)，3.89(m，1H)，2.44(s，3H)，1.68-1.77(m，2H)，1.09(d，3H)，0.80(s，9H)，0.01(s，3H)，-0.03(s，3H)。LC-MS m/z(M+Na)：381.
步骤10.(2S)-4-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]羰基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}-2-丁醇
在N2下向2，3-二甲基苯基-4-[(1S)-1((1S，4S)-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯酚(3.0g，7.16mmol)和Cs2CO3(7.0g，21.4mmol)在无水DMF(30mL)中的悬浮液中加入(3S)-3-{[(叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丁基-4-甲基苯磺酸酯化合物(5.13g，14.32mmol)。反应混合物于60℃在N2下搅拌过夜。反应冷至室温，用100mL水洗涤，并用EtOAc(3x)萃取。有机层用水(3x)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。剩余物用硅胶色谱法(己烷/EtOAc：1/1)纯化得到((1S，4S)-5-((S)-1-(4-((S)-3-(叔丁基二甲基silyloxy)丁氧基)-2，3-二甲基苯基)乙基)-2，5-二氮二环[2.2.1]-庚-2-基)(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮，为黄色油状物。将油状物溶解于THF(30mL)中，于0℃加入四正丁基氟化铵(9.7mL，1M在THF中)，室温搅拌该混合物过夜。反应混合物用1∶1水-饱和盐水稀释，并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。剩余物通过快速色谱法在硅胶上(CH2Cl2/MeOH：90/10)纯化得到标题化合物，为黄色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.86(s，0.67H)，8.83(s，0.33H)，8.04-8.13(m，2H)，7.31(m，1H)，6.74(m，1H)，4.96(s，1H)，4.07-4.18(m，3H)，3.72-3.99(m，2H)，3.51(m 1H)，3.35(m，1H)，3.20(m，1H)，2.82(d，0.67H)，2.77(d，0.33H)，2.33(s，2H)，2.25(s，1H)，2.22(m，1H)，2.18(s，2H)，2.16(s，1H)，1.92-1.98(m，3H)，1.71(m，1H)，1.25-1.30(m，6H)。LC-MS m/z(M+H)：492.
实施例18.合成(2R)-1-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]羰基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}-2-丙醇
以与实施例17类似的方式，从(2R)-2-{[(叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-丙基-4-甲基苯磺酸酯(从通过保护为TBDMS醚并用BH3.THF还原的2-羟基丙酸(R)-甲酯获得)和2，3-二甲基苯基-4-[(1S)-1((1S，4S)-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}-2，5-二氮二环-[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯酚制备标题化合物，为灰白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.86(s，0.67H)，8.83(s，0.33H)，8.04-8.13(m，2H)，7.31(m，1H)，6.72(m，1H)，4.97(s，1H)，4.22(m，1H)，3.71-4.00(m，4H)，3.51(m1H)，3.35(m，1H)，3.23(bs，1H)，2.84(d，0.67H)，2.78(d，0.33H)，2.35(m，1H)，2.32(s，2H)，2.25(s，1H)，2.20(s，2H)，2.18(s，1H)，1.98(m，1H)，1.71(m，1H)，1.25-1.30(m，6H)。LC-MS m/z(M+H)：478.
实施例19.合成(2R)-1-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]羰基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}-2-丙醇
Figure A20058001995401531
以与实施例17类似的方式，从((1S，4S)-5-((S)-1-(4-羟基-2，3-二甲基苯基)乙基)-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮和(2R)-2-{[(叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-丙基-4-甲基苯磺酸酯制备标题化合物。标题化合物以黄色油状物获得。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.85(m，1H)，8.04(m，1H)，7.75(m，1H)，7.27(m，1H)，6.70(m，1H)，4.88(s，0.33H)，4.22(m，1H)，4.16(s，0.67H)，3.88-3.95(m，2H)，3.67-3.82(m，2H)，3.54(m，1H)，3.39(m，1H)，3.17(m，1H)，2.75(m，1H)，2.15-2.33(m，7H)，1.98(m，1H)，1.64-1.77(m，2H)，1.25-1.30(m，6H)。LC-MS m/z(M+H)：478.
实施例20.合成(2S)-4-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]羰基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}-2-丁醇
Figure A20058001995401532
通过与实施例17类似的合成方法，标题化合物从6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸制备。标题化合物以黄色油状物获得。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.84(m，1H)，8.04(m，1H)，7.75(m，1H)，7.28(m，1H)，6.72(m，1H)，4.88(s，0.33H)，4.05-4.17(m，3.67H)，3.91(m，1H)，3.68(m，1H)，3.54(m，1H)，3.38(m，1H)，3.16(m，1H)，2.74(m，1H)，2.12-2.33(m，7H)，1.91-1.90(m，2H)，1.68-1.80(m，2H)，1.25-1.30(m，6H)。LC-MS m/z(M+H)：492.
实施例21.合成(2R)-1-[4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[(6-乙基-3-吡啶基)羰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)乙基)-2，3-二甲基苯氧基]-2-丙醇
Figure A20058001995401533
步骤1.6-乙基吡啶-3-甲酸
在N2下在加热干燥的烧瓶中加入6-氯烟酸甲酯(11g，64.1mmol)，Fe(acac)3(1.13g，3.19mmol)，无水THF(200mL)和N-甲基pyrrolidinone(20mL)。加入乙基溴化镁溶液(1M在THF中，76.9mL，76.9mmol)。得到的混合物搅拌10min。反应用1∶1水-饱和盐水停止，并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。剩余物用NaOH水溶液(5N，64mL)和EtOH(64mL)室温处理过夜。EtOH通过减压除去。用6N HCl将水溶液的pH调节为4-5，并用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩。剩余物通过硅胶色谱法用EtOAc作为洗脱剂纯化得到标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：9.29(d，1H)，8.37(dd，1H)，8.10(bs，1H)，7.34(d，1H)，2.99(q，2H)，1.37(t，3H)。LC-MS m/z(M+H)：152.
步骤2.(2R)-1-[4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[(6-乙基-3-吡啶基)羰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)乙基)-2，3-二甲基苯氧基]-2-丙醇
通过与实施例17类似的合成方法，标题化合物从(6-乙基吡啶-3-基)((1S，4S)-5-((S)-1-(4-羟基-2，3-二甲基苯基)乙基)-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)甲酮和(2R)-2-{[(叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-丙基-4-甲基苯磺酸酯制备。标题化合物以黄色油状物获得。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.70(s，0.33H)，8.66(s，0.67H)，7.78(m，1H)，7.20-7.29(m，2H)，6.69(m，1H)，4.84(s，0.33H)，4.25(s，0.67H)，4.22(m，1H)，3.87-3.91(m，2H)，3.34-3.82(m，4H)，3.18(m，1H)，2.86(q，2H)，2.79(d，0.33H)，2.70(d，0.67H)，2.42(d，0.67H)，2.39(d，0.33H)，2.33(s，2H)，2.19(s，2H)，2.15(s，1H)，2.13(s，1H)，1.95(m，1H)，1.70(m，1H)，1.23-1.34(m，9H)。LC-MSm/z(M+H)：438.
实施例22.合成3-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]羰基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}-N，N-二甲基-1-丙胺
Figure A20058001995401541
2，3-二甲基苯基-4-[(1S)-1((1S，4S)-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}-2，5-二氮二环-[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯酚(来自实施例17，350mg，0.83mmol)，Cs2CO3(680mg，2.1mmol)和1-氯-3-碘-丙烷(135μL，1.25mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物在N2下室温搅拌过夜。反应混合物然后用EtOAc稀释，用水(3x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。剩余物通过硅胶塞(EtOAc/己烷：1/1)纯化得到黄色油状物。在置于密封管中的油状物(183mg，0.37mmol)在DMA(3.7mL)中的溶液中加入DMA(3.7mL，2M在THF)，Cs2CO3(181mg，0.55mmol)和催化量的NaI。该混合物于80℃加热过夜。反应冷至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。剩余物经PTLC(CH2Cl2/MeOH/NH4OH：90/9/1)纯化得到标题化合物，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.86(s，0.67H)，8.82(s，0.33H)，8.0-8.13(m，2H)，7.30(m，1H)，6.71(m，1H)，4.96(s，1H)，3.71-4.02(m，4H)，3.52(m，1H)，3.34(m，1H)，3.21(m，1H)，2.79(m，1H)，2.54(m，2H)，2.33(s)，2.32(s)，2.24(s)，2.17(s)，2.15(s)(total 12H)，1.94-2.08(m，3H)，1.69(m，1H)，1.28(m，3H)。LC-MS(M+H)：505.
实施例23.合成4-[2，3-二甲基-4-((6R，9AS)-2-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基)苯氧基]-N，N-二甲基-1-丁胺
Figure A20058001995401551
步骤1.(6R，10S)-{6-[4-(4-溴丁氧基)-2，3-二甲基-苯基]八氢吡啶并[1，2-a]哌嗪-2-基}-(4-三氟甲基-3-吡啶基)甲酮
(6R，10S)-[6-(2，3-二甲基-4-羟基苯基)八氢吡啶并[1，2-a]哌嗪-2-基]-(4-三氟甲基-3-吡啶基)甲酮(来自实施例1，455mg，1.05mmoles)在DMF(4mL)中的溶液用粉末状Cs2CO3(311mg，1.57mmoles，1.5equiv.)和1，4-二溴丁烷(630μL，5.25mmoles，5.0equiv.)处理，并在密封的管式反应器中于70℃油浴中加热20h，同时搅拌。该混合物用25mL水稀释并用CH2Cl2萃取。然后将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法用60％己烷/EtOAc洗脱而纯化得到标题化合物，为棕色油状物。LC/MS：568(M+1)+.
步骤2.4-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-N，N-二甲基-1-丁胺
(6R，10S)-{6-[4-(4-溴丁氧基)-2，3-二甲基-苯基]八氢-吡啶并[1，2-a]哌嗪-2-基}-(4-三氟甲基-3-吡啶基)甲酮(410mg，0.722mmol)的溶液溶解于3.0mL异丙醇中，用1.80mL DMA(1M在MeOH中)处理并在60℃油浴中搅拌18h。反应混合物减压浓缩，剩余物通过PTLC在2mm硅石板上用14％MeOH(2N NH3)/CH2Cl2洗脱来纯化得到(6R，10S)-{6-[4-(4-二甲基氨基丁氧基)-2，3-二甲基-苯基]八氢吡啶并[1，2-a]哌嗪-2-基}-(4-三氟甲基-3-吡啶基)甲酮，为棕色泡沫。通过用2当量存在于乙醚中的1M HCl处理游离碱的CH2Cl2的溶液并浓缩将其转化成二盐酸盐。该游离碱如下表征。LC/MS：533(M+1)+；1H NMR(旋转异构体的混合物，400MHz，CDCl3)δ：8.74(1H，d)，7.93(1H，dd)，7.73(1H，dd)，7.30(1H，dd)，6.70(1H，dd)，4.52(1H，dd)，4.06-3.90(2H，m)，3.45-2.72(5H，bm)，2.55(3H，bm)，2.35，(7H，bm)，2.10-2.02(8H，bm)，1.80(8H，bm)，1.26(3H，bm)。
实施例24.合成3-[2，3-二甲基-4-((6R，9AS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基)苯氧基]-N，N-二甲基丙基-1-胺
该化合物通过与实施例23相似的方法制备，在合成的步骤1中用1-氯-3-碘-丙烷代替1，4-二溴丁烷。LC/MS：519(M+1)+。
实施例25.合成3-[2，3-二甲基-4-((6R，9AS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基)苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-1-丙胺
Figure A20058001995401562
步骤1.2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯酚
标题化合物用与制备2，3-二甲基-4-((6R，9aS)2-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯酚相似的方法制备，用2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸代替6-三氟甲基烟酸。
步骤2.3-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-1-氯-丙烷
在N2气氛中向2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯酚(2.3g，5.29mmol)在2-丁酮(50mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.89g，5.82mmol)，得到的混合物室温搅拌25。加入1-氯-3-碘-丙烷(3.2g，15.6mmol)和催化量的KI，得到的混合物于80℃搅拌16h。反应混合物置于室温，用100mL EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。剩余物通过快速色谱法用30％EtOAc-己烷洗脱来纯化得到标题化合物为泡沫状固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.95(s，1H)，8.90(s，1H)，7.33-7.35(m，1H)，6.70-6.78(m，1H)，4.51(q，J＝13.8Hz，1H)，4.04-4.10(m，2H)，3.76(q，J＝6Hz，2H)，3.28-3.40(m，4H)，2.53-2.90(m，3H)，2.14-2.29(m containing two s at2.20，2.17，8H)，1.73-1.90(m，3H)，1.32-1.58(m，3H)。LC-MS found 511(M+1)+.
步骤3.3-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-1-丙胺
在N2气氛中向3-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]-羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-1-氯-丙烷(2g，3.92mmol)在无水乙腈(30mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.27g，3.92mmol)，2-甲氧基乙胺(3.37mL，39.12mmol)和催化的KI。得到的混合物于80℃搅拌16h。反应混合物冷至室温，过滤，用EtOAc洗涤并减压浓缩。剩余物通过快速色谱法用含有0.5％NH4OH的2-5％MeOH-CH2Cl2洗脱来纯化得到标题化合物为泡沫状固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.96(s，1H)，8.90(s，1H)，7.30-7.36(m，1H)，6.69-6.77(m，1H)，4.51(q，J＝13.8Hz，1H)，4.03-4.11(m，2H)，3.44-3.68(m，3H)，3.31-3.37(m containing s at 3.35，5H)，2.95-3.16(m，9H)，2.14-2.24(m containingtwo s at 2.21，2.14，8H)，1.66-1.92(m，3H)，1.42-1.54(m，3H)；LC/MS found 550(M+1)+.
实施例26.合成3-[2，3-二甲基-4-((6R，9AS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]-羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基)苯氧基]-N，N-二甲基-1-丙胺
该化合物用与实施例25相似的方法制备，在合成的步骤2中用当量的二甲基胺代替2-甲氧基乙胺。LC/MS：520(M+1)+.
实施例27.合成3-[2，3-二甲基-4-((6R，9AS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基)苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-1-丙胺
Figure A20058001995401572
步骤1.4-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-1-氯-丁烷
标题化合物根据实施例25步骤1相同的方法制备，使用1-氯-4-碘-丁烷作为烷基化试剂1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.95(s，1H)，8.90(s，1H)，7.29-7.34(m，1H)，6.70-6.75(m，1H)，4.50(q，J＝14.7Hz，1H)，LC-MS found 525(M+1)+.
步骤2.3-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-1-丙胺
标题化合物根据实施例26所述的方法通过4-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-1-氯-丁烷与二甲基胺的反应来制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.95(s，1H)，8.90(s，1H)，7.29-7.34(m，1H)，6.66-6.73(m，1H)，4.50(q，J＝13.5Hz，1H)，3.85-4.11(m，2H)，3.13-3.39(m，3H)，2.68-2.90(m，4H)，2.45-2.65(m containingtwo s at 2.56，7H)，2.13-2.20(m，7H)，1.70-1.97(m，7H)，1.35-1.54(m，3H)；LC-MSfound 534(MH+)。
实施例28.合成4-[2，3-二甲基-4-((6R，9AS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基)苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1-丁胺
Figure A20058001995401581
标题化合物根据实施例26所述的方法通过4-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-1-氯-丁烷(在实施例27中得到)与当量的(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺反应来制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.95(s，1H)，8.90(s，1H)，7.27-7.33(m，1H)，6.66-6.74(m，1H)，4.50(q，J＝12.6Hz，1H)，3.92-4.05(m，2H)，3.46-3.48(m，2H)，3.24-3.42(m containing s at 3.34，5H)，3.08-3.18(m，1H)，2.66-2.96(m，2H)，2.45-2.58(m，4H)，2.14-2.28(m，contains s at 2.28，11H)，1.69-1.92(m，7H)，1.38-1.6(m，3H)；LC-MS found 578(M+1)+.
实施例29.合成2-[2，3-二甲基-4-((6R，9AS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基)苯氧基]乙醇
Figure A20058001995401582
在N2气氛中向2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]-羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯酚(2g，4.6mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液中加入Cs2CO3(3.7g，11.3mmol)，得到的混合物搅拌25min。加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(2.19g，9.2mmol)和催化量的KI，得到的混合物于60℃搅拌16h。反应混合物冷至室温并用100mL水稀释，用EtOAc萃取，有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物溶解于20mL无水THF中，逐滴加入9mL1.0N TBAF(9.2mmol)，反应混合物室温搅拌4h。反应混合物减压浓缩，用Et2O(100mL)稀释，并用盐水(2X)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。得到的剩余物通过快速色谱法在硅胶上用60％EtOAc-己烷洗脱来纯化得到所需产物为泡沫状固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.94(s，1H)，8.89(s，1H)，7.25-7.34(m，1H)，6.70-6.78(m，1H)，4.49(q，J＝14.4Hz，1H)，4.04-4.13(m，2H)，3.78-3.92(m，2H)，3.27-3.38(m，2H)，3.13(t，J＝14.4Hz，1H)，2.67-2.93(m，2H)，2.51(br t，1H)，2.01-2.15(m，6H)，1.61-1.93(m，2H)，1.34-1.57(m，2H)；LC-MS found 479(M+H)+.
实施例30.合成(2R)-1-[2，3-二甲基-4-((6R，9AS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-A]吡嗪-6-基)苯氧基]-2-丙醇
Figure A20058001995401591
标题化合物根据用于制备[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[2-(三氟甲基)-5-嘧啶基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]乙醇对方法来制备，使用(2R)-2-{[(叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-丙基-4-甲基苯磺酸酯(如实施例21)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.95(s，1H)，8.90(s，1H)，7.33-7.36(m，1H)，6.68-6.76(m，1H)，4.50(q，J＝15.6Hz，1H)，4.12-4.28(m，1H)，3.73-3.95(m，2H)，3.09-3.39(m，3H)，2.67-2.90(m，2H)，2.21-2.58(m，2H)2.19(s.3H)，2.16(s，3H)，1.65-1.92(m，2H)，1.38-1.54(m，2H)，1.25-1.30(m，2H)；LC-MS found 493(M+H)+.
实施例31.其他芳基取代的哌嗪衍生物
其他代表性芳基取代的哌嗪衍生物列于下述表中，并根据上述方案和实施例中给出的方法制备。表I-IX中的化合物满足至少一个下述标准：
(i)在实施例37中的钙活动性检定中表现出的EC50小于1微摩尔；和/或
(ii)在实施例35中的GTP结合检定中表现出的EC50小于1微摩尔。
″MS″栏中的质谱数据如上所述获得，表示为(M+1)。
                               表I
Figure A20058001995401601
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                              表II
Figure A20058001995402052
Figure A20058001995402053
Figure A20058001995402061
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                               表III
Figure A20058001995402152
Figure A20058001995402161
Figure A20058001995402181
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                              表IV
Figure A20058001995402352
Figure A20058001995402361
Figure A20058001995402371
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Figure A20058001995402491
                            表V
Figure A20058001995402492
Figure A20058001995402493
                              表VI
Figure A20058001995402501
Figure A20058001995402521
                             表VII
Figure A20058001995402532
Figure A20058001995402541
                             表VIII
Figure A20058001995402542
Figure A20058001995402551
Figure A20058001995402561
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Figure A20058001995402601
Figure A20058001995402611
                             表IX
Figure A20058001995402621
Figure A20058001995402631
实施例32.纯化的大鼠纹状体细胞膜
MCH1R受体源是大鼠纹状体匀浆。大鼠是
Figure A20058001995402632
Sprague Dawley或Wistar大鼠，给它们充足食物过夜，粗重250±25克。纹状体快速/认真的从皮层、中脑和海马状突起上切除。将纹状体称重，在预备缓冲液(50mM Tris，pH 7.4，10mMMgCl2，2mM EGTA：23mL每克纹状体，典型的150mg组织加上3.5mL预备缓冲液)中匀质化，使用设定在5的BRINKMAN POLYTRON匀质化30秒。粗品纹状体匀浆用预备缓冲液洗涤2次，在洗涤之间制备用于蛋白分析的样品。一旦确定蛋白浓度，终蛋白小球悬浮于蛋白密度为275μg/200μL结合缓冲液的结合缓冲液。得到的膜制剂(后面称为″大鼠纹状体膜″)的蛋白浓度使用Bradford蛋白检定(Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA)进行常规测量。
实施例33.放射性配体结合检定
该实施例说明可用于确定化合物对MCH受体的结合亲合力的黑色素浓集激素受体结合的标准检定。125I-标记S36057(New England Nuclear Corp.，Boston，MA)，MCH的稳定相似物，用作放射性配体。
通过上述方法制备的纯化的大鼠纹状体膜通过Dounce匀质化(tight pestle)再悬浮于结合缓冲液(50mM Tris pH.7.4，1.0mM MgCl2，5mM KCl，1mM CaCl2，120mM NaCl，1mM杆菌肽，0.02mg/mL Aprotinin & 0.1％BSA)。
通过蛋白线性实验已经确定最佳的大鼠纹状体匀浆进料为275μg/数据点/250μL。在30pM[125I]-S36057，该量的蛋白结合10-15％的进料放射性配体。在30pM的[125I]-S36057进料(大致1/2至1/3Kd)，特异性结合信号常规的是50％。非特异性结合用1μM MCH确定。用于确定外来添加的化合物的IC50/Ki的移位结合研究在30pM[125I]-S36057运行。这些移位研究通过常规运行来验证大鼠纹状体匀浆MCH1R制剂的活性。将所有检定组分(100μL组织，100μl检定缓冲液，25μL放射性标记物，和2.5μL化合物(如果需要)，25μL检定缓冲液或非特异性(如果需要))混合后，将反应物混合并在96-孔深孔板中室温下培养2h。结合反应通过在96-孔Tomtec收集器上的1％PEI处理的过滤器快速过滤而停止，随后用50mM Tris，pH 7.4，120mM NaCl洗涤。对于饱和结合分析，大鼠纹状体膜(275μg)加到含25pM-0.5nM[125I]S36057的聚丙烯管中。在10μM MCH(Tocris CooksonInc.，Ellisville，MO，USA)存在下确定非特异性结合，占总结合的不足10％。为评价鸟嘌呤核苷对受体亲合力的作用，将GTPγS以终浓度为50μM加到同样的管中。
对于竞争性分析，将膜(275μg)加到含0.03nM[125I]S36057的聚丙烯管中。将非放射性标记取代剂以10-10M至10-5M的浓度加到分离的检定中得到终体积为0.250mL。在10μM MCH存在下确定非特异性结合，其占总结合的不足30％。室温培养2-h后，反应通过快速真空过滤而停止。样品经预浸的(使用前0.3％脱脂乳粉2h)GF/C WHATMAN过滤器过滤，并用5mL冷50mM Tris pH 7.4清洗2次。剩余结合的放射性活性通过γ计数来定量。Ki和Hill系数(″nH″)在SIGMAPLOT软件的帮助下通过使Hill等式与所测值相适配来确定。
实施例34.纯化的表达猴MCH1R的重组CHO细胞膜
制备短尾猿(Cynomolgus macaque)下丘脑MCH1R cDNA并克隆至PCDNA3.1(INVITROGEN Corp.，Carlsbad，CA)中，如2003年7月24日公开的PCT国际申请公开号WO 03/059289所述。得到的MCH1表达载体通过钙析出而稳定的转染到仓鼠卵巢(CHO)细胞(American Type Culture Collection，Manassas，VA)中。WO 03/059289在51-52页指导从通过MCH1载体稳定转染的CHO细胞制备的膜小球的制备和储存的公开内容在此引入作为参考。
CHO mMCH1R细胞小球再悬浮于均质缓冲液(10mM HEPES，250mM蔗糖，0.5μg/mL leupeptin，2μg/mL Aprotinin，200μM PMSF，and 2.5mM EDTA，pH7.4)中并使用BRINKMAN POLYTRON均化器(设定在5持续30秒)将其匀质化。匀浆离心分离(536xg/10min/4℃)使细胞核成小球状。含有分离膜的上清液倒入干净的离心管中，离心(48,000Xg/30min，4℃)并将得到的小球再悬浮于30mL均质缓冲液中。该离心和悬浮步骤重复两次。最终小球再悬浮于冰冷的含有5mMEDTA的Dulbecco’s PBS中，并于-80℃冷冻储存直到需要。得到的膜制剂(下文称作″P2膜″)的蛋白浓度使用Bradford蛋白检定(Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA)常规测量。
实施例35.激动剂诱导的GTP结合
激动剂刺激的GTPγ35S结合(″GTP结合″)活性可用于鉴定激动剂和拮抗剂化合物并用于从具有逆激动剂活性的拮抗剂化合物中区分中性的那些。该活性还可用于检测由拮抗剂化合物介导的部分激动剂。在该检定中分析的化合物在此称作″试验化合物″。
激动剂刺激的GTP在纯化的P2膜(如上所述制备)上的结合使用MCH作为激动剂来评价以确保信号的水平，MCH的EC50值通过GTP结合测定。
来自CHO细胞的P2膜通过Dounce匀质化(tight pestle)再悬浮于GTP结合检定缓冲液(50mM Tris pH 7.4，120mM NaCl，5mM MgCl2，2mM EGTA，0.1％BSA，0.1mM杆菌肽，100KIU/mL aprotinin，5μM GDP，10μg/mL saponin)中并加到反应管中，浓度为50μg蛋白/反应管。在10-12M至10-6M的浓度范围内加入增加剂量的激动剂MCH，反应通过加入100pM GTP gamma35S引发。在竞争实验中，将非放射性标记的试验化合物(如，本发明提供的化合物)在10-10M至10-5M的浓度范围内与10nM MCH一起加入分离的检定中，得到终体积为0.25mL。
中性拮抗剂是这样的试验化合物，它们将MCH刺激的GTP结合活性往基线方向降低但不低于基线(在不存在添加的MCH或其他激动剂且不存在任何试验化合物的情况下的该检定中，由膜结合的GTP水平)。
在不存在添加的MCH的情况下的该GTP结合检定中，增强GTP结合活性超过基线的拮抗剂试验化合物表征为具有部分激动剂活性。本发明描述的优选拮抗剂化合物在这样的条件下不增强GTP结合活性超过基线上的10％，优选在基线上不超过5％，最优选在基线上不超过2％。
室温培养60-min后，该反应通过经GF/C过滤器(在洗涤缓冲液中预浸，0.1％BSA)的真空过滤而停止，随后用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris pH 7.4，120mMNaCl)洗涤。G-α-结合的(从而膜结合的)GTPγ35S通过测量结合的放射性活性来确定，优选用洗涤的滤液的液体闪烁光谱法。非特异性结合使用10mM GTPγ35S来确定，典型的占总结合的不足10％。数据以超过基础(基线)的百分比表示。这些GTP结合实验的结果使用SIGMAPLOT软件来分析并确定IC50。IC50接着用于产生Ki，如Cheng和Prusoff(1973)Biochem Pharmacol.22(23)：3099-108中所述。
优选的化合物是在本发明讨论的任何MCH介导的功能检定中不具有显著(如，大于5％)激动剂活性的MCH1受体拮抗剂。具体地说，这种非所需的激动剂活性可在上述GTP结合检定中，通过测量不存在激动剂MCH的小分子介导的GTP结合来评价。由本发明化合物表现出的优选的MCH1R激动剂活性程度是小于由激动剂MCH引起的响应的10％，更优选小于5％且最优选小于2％。
实施例36.黑色素浓集激素受体结合检定
该实施例说明一种黑色素浓集激素受体的标准检定，可用于确定化合物对MCH受体的结合亲合力。
制备短尾猿下丘脑MCH1R cDNA并克隆至PCDNA3.1(INVITROGENCorp.，Carlsbad，CA)，且HEK293细胞(American Type Culture Collection，Manassas，VA)用MCH1表达载体稳定转染，如在2003年7月24日公开的PCT国际申请公开号WO 03/059289中所述。WO 03/059289的52页指导制备和储存转染HEK293细胞的公开内容在此引入作为参考。
检定时，加入洗涤缓冲液(含1.0mM CaCl2，5.0mM MgCl2，120mM NaCl的25mM HEPES，pH 7.4)融化小球，并用BRINKMAN POLYTRON(设定在5)匀质化30秒。细胞在48,000xg下离心10min。丢弃上清液，将小球再悬浮于新鲜的洗涤缓冲液中，并再次匀质化。通过Bradford方法(BIO-RAD Protein Assay Kit，#500-0001，BIO-RAD，Hercules，CA)，用该膜匀浆的等分试样确定蛋白浓度。通过该测定，1-升细胞培养液典型的产生50-75mg总膜蛋白。对于检定体积为50μg膜蛋白/150μl结合缓冲液(洗涤缓冲液+0.1％BSA和1.0μM终磷酰二肽(phosphoramidon))，如前所述对匀浆进行离心，再悬浮，使结合缓冲液中蛋白浓度为333μg/mL。磷酰二肽购自SIGMA BIOCHEMICALS，St.Louis，MO(cat#R-7385)。
室温下于Falcon 96孔圆底聚丙烯板中进行竞争结合检定。每个检定孔含有150μL含根据上述制备的膜的MCH受体，50μL 125I-Tyr MCH，50μL结合缓冲液，和2μL在DMSO中的试验化合物。125I-Tyr MCH(特异活性＝2200Ci/mmol)购自NEN，Boston，MA(Cat#NEX 373)，并稀释于结合缓冲液中得到终检定浓度为30pM。
非特异性结合定义为在1μM未标记MCH存在下测定的结合。MCH购自BACHEM U.S.A.，King of Prussia，PA(cat#H-1482)。用于确定MCH结合的检定孔含有150μL含膜的MCH受体，50μL 125I-Tyr MCH，25μL结合缓冲液和25μL结合缓冲液。
检定板室温培养1h。将膜收集在WALLACTM玻璃纤维过滤器(PERKIN-ELMER，Gaithersburg，MD)上，该过滤器在使用前用1.0％PEI(聚乙酰亚胺)预浸2h。使滤液干燥过夜，然后在加入WALLAC BETA SCINTTM闪烁流体后在WALLAC 1205BETA PLATE计数器上计数。
对于饱和结合，使125I-Tyr MCH的浓度从7变化至1,000pM。典型的，对于每个饱和结合曲线收集11个浓度点。在计算机程序FitPTM(BIOSOFT，Ferguson，MO)的帮助下，通过使变构Hill等式与所测值相适配来确定平衡结合参数。对于优选的化合物，Ki值小于1微摩尔，优选小于500毫微摩尔，更优选小于100毫微摩尔.
实施例37.钙活动性检定
该实施例说明用于监测表达黑色素浓集激素受体的细胞对黑色素浓及激素的反应的代表性功能检定。该检定还可用于确定试验化合物用作黑色素浓集激素受体的激动剂还是拮抗剂。
通过磷酸钙析出，仓鼠卵巢(CHO)细胞(American Type Culture Collection；Manassas，VA)用MCH表达载体稳定转染，并在具有FALCONTM黑色壁，透明底的96-孔板(#3904，BECTON-DICKINSON，Franklin Lakes，NJ)中在Ham’s F12培养介质(MEDIATECH，Herndon，VA)中生长至密度为15,000细胞/孔，其中该Ham’s F12培养介质用10％胎牛血清，25mM HEPES和500μg/mL(活性)G418进行补充。在进行检定之前，从96孔板中清空培养介质。将Fluo-3钙敏感染料(Molecular Probes，Eugene，OR)加到每个孔中(染料溶液：1mg FLUO-3AM，440μL DMSO和440μL在DMSO中的20％pluronic acid，以1∶4稀释，每孔50μL稀释溶液)。板用铝箔覆盖，然后于37℃培养1-2h。培养后，从板中清空染料，细胞在100μL KRH缓冲液(0.05mM KCl，0.115M NaCl，9.6mM NaH2PO4，0.01mMMgSO4，25mM HEPES，pH 7.4)中洗涤一次来除去过量染料；洗涤后，将80μLKRH缓冲液加到每个孔中。
加入人MCH受体或试验化合物后，通过在480nm处激发在530nm处发射的FLIPRTM板读取装置(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)来监测荧光反应。
为测定试验化合物拮抗表达MCH受体的细胞对MCH反应的能力，首先确定MCH的EC50。将额外的20μL KRH缓冲液和1μL DMSO加到如上制备的细胞的每个孔中。100μL在KRH缓冲液中的人MCH通过FLIPR仪器自动转移到每个孔中。采用终MCH浓度为1nM至3μM的8点浓度反应曲线确定MCH EC50。
试验化合物溶解于DMSO，用20μL KRH缓冲液稀释，并加入上述细胞制剂中。含有所制备细胞和试验化合物的96孔板在黑暗处室温培养0.5-6h。重要的是培养不持续超过6h。在即将确定荧光反应之前，在KRH缓冲液中稀释为2xEC50的100μL人MCH通过FLIPR仪器自动加入96孔板的每一个中，使样品终体积为200μL且终MCH浓度为EC50。检定孔中试验化合物的终浓度在1nM和5μM之间。典型的，曝露于一EC50MCH的细胞表现出的荧光反应为约10,000相对荧光单位。用MCH受体的拮抗剂培养的细胞表现出的反应明显小于对照细胞，p≤0.05水平，使用统计学显著性的参数试验测定。典型的，与相配对照相比，MCH受体的拮抗剂降低荧光反应约20％，优选约50％，且最优选至少80％。MCHR拮抗剂的IC50使用SIGMAPLOT软件(SPSS Inc.，Chicago，IL)和标准技术确定。然后将IC50用来产生Ki，如Cheng和Prusoff(1973)Biochem Pharmacol.22(23)：3099-108所述。
使用上述方法，在不存在MCH条件下，化合物用作MCH受体的激动剂的能力通过测定表达MCH受体的细胞的荧光反应来确定。使细胞表现出高于背景的荧光的化合物是MCH受体激动剂(试验化合物的背景自身荧光可使用标准方法测定)。没有诱导MCH受体的基础活性可检测的提高的化合物不具有可检测的激动剂活性，是优选的。
实施例38.MDCK细胞毒性检定
该实施例使用Madin Darby犬的肾(MDCK)细胞的细胞毒性检定说明对化合物毒性进行评估。
1μL试验化合物加到透明底的96-孔板(PACKARD，Meriden，CT)得到检定中化合物的终浓度为10μM，100μM或200μM。不含试验化合物的溶剂加到对照孔中。
MDCK细胞，ATCC号CCL-34(美国典型菌种保藏中心，Manassas，VA)，根据ATCC生产信息清单的说明维持在无菌条件中。合并的MDCK细胞进行胰蛋白酶化，收集，并用温的(37℃)介质(VITACELL Minimum Essential Medium Eagle，ATCC目录#30-2003)稀释至浓度为0.1×106细胞/mL。100μL稀释的细胞加到每个孔中，含有100μL无细胞温介质的5个标准曲线对照孔除外。然后将该板于37℃在95％O2，5％CO2下培养2h，同时持续搅拌。培养后，每个孔加入50μL哺乳动物细胞溶解溶液(来自PACKARD(Meriden，CT)ATP-LITE-M Luminescent ATP检测试剂盒)，这些孔用PACKARD TOPSEAL不干胶带(sticker)覆盖，将板在合适的振荡器上在约700rpm下振荡2min。
相对于未处理的细胞，引起毒性的化合物将降低ATP产生。通常根据生产商的用法说明使用ATP-LITE-M Luminescent ATP检测试剂盒来测量处理和未处理MDCK细胞中的ATP产生。PACKARD ATP LITE-M试剂平衡至室温。一旦平衡，将冻干基质溶液在5.5mL基质缓冲液(来自试剂盒)中再生。冻干ATP标准溶液在去离子水中再生得到10mM母料。对于5个对照孔，10μL无菌稀释的PACKARD标准物加到每个标准曲线对照孔中得到每个孔的终浓度为200nM，100nM，50nM，25nM和12.5nM。PACKARD基质溶液(50μL)加到所有孔中，然后将其覆盖，将该板在合适的振动器上在约700rpm下振荡2min。将白色的PACKARD不干胶带连接到每个板下面，样品通过用箔包裹板并置于黑暗处10分钟而进行暗适应。然后使用发光计数器(如，PACKARD TOPCOUNT MicroplateScintillation and Luminescence Counter或TECAN SPECTRAFLUOR PLUS)于22℃测量发光，根据标准曲线计算ATP水平。用试验化合物处理的细胞中的ATP水平与未处理细胞中确定的水平相当。用10μM优选的试验化合物处理的细胞表现出的ATP水平是未处理细胞的至少80％，优选至少90％。当使用100μM浓度的试验化合物时，用优选的试验化合物处理的细胞表现出的ATP水平是未处理细胞中检测的ATP水平的至少50％，优选至少80％。
实施例39.微粒体体外半衰期
该实施例使用代表性肝微粒体半衰期检定说明对化合物半衰期值(t1/2值)的评估。
合并的(pooled)的人肝微粒体来自XenoTech LLC(Kansas City，KS)。这样的肝微粒体还可来自In Vitro Technologies(Baltimore，MD)或TissueTransformation Technologies(Edison，NJ)。准备6个试验反应，每个含有25μL微粒体、5μL 100μM试验化合物的溶液和399μL 0.1M磷酸盐缓冲液(19mL 0.1MNaH2PO4，81mL 0.1M Na2HPO4，用H3PO4调节至pH 7.4)。准备第7个反应作为阳性对照，其含有25μL微粒体、399μL 0.1M磷酸盐缓冲液和5μL 100μM的已知代谢性质的化合物(如，DIAZEPAM或CLOZAPINE)。反应于39℃预培养10min。
辅助因素混合物通过将16.2mg NADP和45.4mg 6-磷酸葡萄糖稀释于4mL 100mM MgCl2中而制备。6-磷酸葡萄糖脱氢酶通过将214.3μL 6-磷酸葡萄糖脱氢酶悬浮液(Roche Molecular Biochemicals；Indianapolis，IN)稀释于1285.7μL蒸馏水中来制备。71μL起始反应混合物(3mL辅助因素混合物；1.2mL 6-磷酸葡萄糖脱氢酶溶液)加到6个试验反应的5个中并加到阳性对照中。71μL 100mMMgCl2加到第6个试验反应中，其用作阴性对照(negative control)。在每个时间点(0，1，3，5和10min)，75μL每个反应混合物用移液管转入96-孔深孔板(deep-well plate)含有75μL冰冷乙腈的孔中。样品在3500rpm(Sorval T 6000D离心分离机，H1000B转轴)下旋转分离10分钟。75μL每个反应的上清液转移到96-孔板的孔中，其中每个孔中含有150μL 0.5μM的具有已知LC/MS谱图的化合物的溶液(内标)。对每个样品进行LC/MS分析，未经代谢变化的试验化合物的量测量为AUC，将化合物浓度对时间作图，试验化合物的t1/2值化合物外推得到。本发明提供的优选化合物在人肝微粒体中表现出的体外t1/2值大于10min并小于4h，优选在30min和1h之间。
根据上述内容，尽管为说明目的本发明描述了具体实施方式，应当理解在不背离本发明精神和范围的情况下可以进行各种修改。

Claims (135)

1.下式的化合物：
Figure A2005800199540002C1
或其药学上可接受盐，其中：
V不存在或者是-(C＝O)-；
W是CH或C-OH；
Y1、Y3、Y4和Y5独立的是CR1或氮；
Z是氮或CR2；
每个R1独立的是：
(i)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、C1-C6烷硫基、氨基C1-C6烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基或(4至7元杂环烷基)C0-C6烷基；或
(ii)与R2一起形成稠合的5或6元碳环或杂环，其中每个被0至3个独立的选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代；
R2是卤素、硝基、氰基、氨基、乙酰基、氨基羰基、亚氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基C2-C6烷醇基、C2-C6烷基肟、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C4烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、单或二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、氨基C1-C6烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基或(C3-C7环烷基)C0-C6烷基；或
R2是(4至7元杂环烷基)C0-C6烷基、苯基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷氧基、或(5或6元杂芳基)C0-C2烷基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、C1-C2烷氧基、和C1-C2烷基的取代基取代；或
R2与R1一起形成稠合的任选取代的5或6元碳环或杂环；
n是1或2；
R3是：
(i)氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或卤代C1-C6烷基；或
(ii)与R6和R10中的一个或两个一起形成具有1或2个环的稠合碳环或杂环，其中每个环含有5至8个环原子和0、1或2个独立的选自N、O和S的杂原子，该稠合碳环或杂环被0至3个独立的选自卤素、氧代、C1-C2烷氧基、和C1-C2烷基的取代基取代，该稠合碳环或杂环被0至3个独立的选自卤素、氧代、C1-C2烷氧基、和C1-C2烷基的取代基取代；
R4是氢、C1-C6烷基、或卤代C1-C6烷基；
R5是：
(i)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、或氨基C1-C6烷基；或
(ii)与R6一起形成稠合的C5-C8碳环或稠合的5至8元杂环。
每个R5a独立的是：
(i)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、或氨基C1-C6烷基；或
(ii)与R6一起形成亚甲基或亚乙基桥；
R6是：
(i)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、或氨基C1-C6烷基；
(ii)与R3一起形成稠合的、任选被取代的杂环；
(iii)与R5一起形成稠合的碳环或杂环；或
(iv)与R5a一起形成亚甲基或亚乙基桥；
P是N或CR7；
Q是N或CR8；
U是N或CR9；
T是N或CR10；
R7是：
(i)氢、卤素、硝基、氰基、-COOH或通式M-L-的基团；
(ii)与R8一起形成稠合的C5-C6碳环或稠合的5-至6-元杂环；或
(iii)与R12一起形成稠合的被0至3独立的选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和氧代的取代基取代的5或6元杂环；
R8是：
(i)氢、卤素、硝基、氰基、-COOH、或通式M-L-的基团；或
(ii)与R7一起形成稠合的C5-C6碳环或5-至6-元杂环；
R9是：
(i)氢、卤素、硝基、氰基、-COOH、或通式M-L-的基团；或
(ii)与R10或R11一起形成稠合的C5-C10碳环或稠合的5-至10-元杂环，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、氧代、乙酰基、氨基羰基、亚氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、(C1-C6烷氧基)C1-C4烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代；
R10是：
(i)氢、卤素、硝基、氰基、-COOH、或通式M-L-的基团；或
(ii)与R3或R9一起形成稠合的、任选取代的碳环或杂环；
R11是：
(i)通式G-L-的基团，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、饱和的C3-C10环烷基，或饱和3-至10-元杂环烷基；其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G还被1至5个独立的选自Ra，Rb和Rc的取代基取代；其中
Ra是氧代、肟、羟基、氰基、-COOH、-(C＝O)NH2、-NH(C＝O)H、-SO2NH2、-(C＝N)OH或亚氨基；
Rb是C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、单或二(C1-C8烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基、芳基C1-C6烷酰基氨基、杂芳基C1-C6烷酰基氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基或C1-C6烷基肟，其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、肟、C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C0-C4烷基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基、和卤代C1-C2烷氧基；和
Rc是碳环C0-C6烷基、杂环C0-C6烷基、碳环C0-C6烷氧基、杂环C0-C6烷氧基、碳环C0-C6烷基氨基、或杂环C0-C6烷基氨基，其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C6烷基、和卤代C1-C6烷氧基；
(ii)C5-C10环烯基、苯基、萘基、5-至10-元杂环烯基、或5-至10-元杂芳基，其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C6烷基、和卤代C1-C6烷氧基；或
(iii)与R9一起形成稠合的任选取代的碳环或杂环，
R12是：
(i)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、或氨基C1-C6烷基；或
(ii)与R7一起形成稠合的、任选取代的杂环；
每个L独立的是单个共价键、N(R13)、O、S、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、SO、SO2、SO2N(R13)、N(R13)SO2、C(＝O)N(R13)或N(R13)C(＝O)，其中每个R13独立的是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或卤代C1-C6烷基；且
每个M独立的是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、C5-C10环烷基或5至10元杂环烷基。
2.下式的化合物：
Figure A2005800199540006C1
或其药学上可接受盐，其中：
V不存在或者是-(C＝O)-；
W是N，CH或C-OH；
Y1、Y3、Y4和Y5独立的是CR1或氮；
Z是氮或CR2；
每个R1独立的是：
(i)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、C1-C6烷硫基、氨基C1-C6烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基或(4至7元杂环烷基)C0-C6烷基；或
(ii)与R2一起形成稠合的5或6元碳环或杂环，其中每个被0至3个独立的选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代；
R2是卤素、硝基、氰基、氨基、乙酰基、氨基羰基、亚氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基C2-C6烷醇基、C2-C6烷基肟、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C4烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、单或二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、氨基C1-C6烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基或(C3-C7环烷基)C0-C6烷基；或
R2是(4至7元杂环烷基)C0-C6烷基、苯基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷氧基、或(5或6元杂芳基)C0-C2烷基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、C1-C2烷氧基和C1-C2烷基的取代基取代；或
R2与R1一起形成稠合的任选取代的5或6元碳环或杂环；
n是1或2；
R3是：
(i)氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或卤代C1-C6烷基；或
(ii)与R6和R10中的一个或两个一起形成具有1或2个环的稠合碳环或杂环，其中每个环含有5至8个环原子和0、1或2个独立的选自N、O和S的杂原子，该稠合碳环或杂环被0至3个独立的选自卤素、氧代、C1-C2烷氧基、和C1-C2烷基的取代基取代；
R4是氢、C1-C6烷基、或卤代C1-C6烷基；
R5是：
(i)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基或氨基C1-C6烷基；或
(ii)与R6一起形成稠合的C5-C8碳环或5至8元杂环；
每个R5a独立的是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、或氨基C1-C6烷基；
R6是：
(i)与R3一起形成稠合的、任选被取代的杂环；或
(ii)与R5一起形成稠合的碳环或杂环；
P是N或CR7；
Q是N或CR8；
U是N或CR9；
T是N或CR10；
R7是：
(i)氢、卤素、硝基、氰基、-COOH、或通式M-L-的基团；
(ii)与R8一起形成稠合的C5-C8碳环或稠合的5-至8-元杂环；或
(iii)与R12一起形成稠合的被0至3独立的选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和氧代的取代基取代的5或6元杂环；
R8是：
(i)氢、卤素、硝基、氰基、-COOH、或通式M-L-的基团；或
(ii)与R7一起形成稠合的C5-C8碳环或稠合的5-至8-元杂环；
R9是：
(i)氢、卤素、硝基、氰基、-COOH、或通式M-L-的基团；或
(ii)与R10或R11一起形成稠合的C5-C10碳环或稠合的5-至10-元杂环，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、氧代、乙酰基、氨基羰基、亚氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、(C1-C6烷氧基)C1-C4烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代；
R10是：
(i)氢、卤素、硝基、氰基、-COOH、或通式M-L-的基团；或
(ii)与R3或R9一起形成稠合的、任选取代的碳环或杂环；
R11是：
(i)通式G-L-的基团，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、饱和的C3-C10环烷基，或饱和3-至10-元杂环烷基；其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G还被1至5个独立的选自Ra，Rb和Rc的取代基取代；其中
Ra是氧代、肟、羟基、氰基、-COOH、-(C＝O)NH2、-NH(C＝O)H、-SO2NH2、-(C＝N)OH或亚氨基；
Rb是C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、单或二(C1-C8烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基、芳基C1-C6烷酰基氨基、杂芳基C1-C6烷酰基氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基或C1-C6烷基肟，其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、肟、C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C0-C4烷基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基或卤代C1-C2烷氧基；和
Rc是碳环C0-C6烷基、杂环C0-C6烷基、碳环C0-C6烷氧基、杂环C0-C6烷氧基、碳环C0-C6烷基氨基、或杂环C0-C6烷基氨基，其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C6烷基、和卤代C1-C6烷氧基；
(ii)C5-C10环烯基、苯基、萘基、5至10元杂环烯基或5至10元杂芳基，其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C6烷基、和卤代C1-C6烷氧基；或
(iii)与R9一起形成稠合的任选取代的碳环或杂环；
R12是：
(i)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、或氨基C1-C6烷基；或
(ii)与R7一起形成稠合的、任选取代的杂环；
每个L独立的是单个共价键、N(R13)、O、S、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、SO、SO2、SO2N(R13)、N(R13)SO2、C(＝O)N(R13)或N(R13)C(＝O)，其中每个R13独立的是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或卤代C1-C6烷基；且
每个M独立的是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、C5-C10环烷基或5至10元杂环烷基。
3.下式的化合物：
Figure A2005800199540009C1
或其药学上可接受盐，其中：
V不存在或者是-(C＝O)-；
Y1，Y3，Y4和Y5独立的是CR1或氮；
Z是氮或CR2；
每个R1独立的是：
(i)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基、C1-C6烷硫基、氨基C1-C6烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基或(4至7元杂环烷基)C0-C6烷基；或
(ii)与R2一起形成稠合的5或6元碳环或杂环，其中每个被0至3个独立的选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代；
R2是卤素、硝基、氰基、氨基、乙酰基、氨基羰基、亚氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基C2-C6烷醇基、C2-C6烷基肟、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C4烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、单或二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、氨基C1-C6烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基或(C3-C7环烷基)C0-C6烷基；或
R2是(4至7元杂环烷基)C0-C6烷基、苯基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷氧基、或(5或6元杂芳基)C0-C2烷基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、C1-C2烷氧基、和C1-C2烷基的取代基取代；或
R2与R1一起形成稠合的任选取代的5或6元碳环或杂环；
n是1或2；
R3是：
(i)氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或卤代C1-C6烷基；或
(ii)与R6和R10中的一个或两个一起形成具有1或2个环的稠合碳环或杂环，其中每个环含有5至8个环原子和0、1或2个独立的选自N、O和S的杂原子，该稠合碳环或杂环被0至3个独立的选自卤素、氧代、C1-C2烷氧基、和C1-C2烷基的取代基取代；
R4是氢、C1-C6烷基、或卤代C1-C6烷基；
R5是：
(i)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、或氨基C1-C6烷基；或
(ii)与R6一起形成稠合的C5-C8碳环或稠合的5至8元杂环；
每个R5a独立的是：
(i)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、或氨基C1-C6烷基；或
(ii)与R6一起形成亚甲基或亚乙基桥；
R6是：
(i)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、或氨基C1-C6烷基；
(ii)与R3一起形成稠合的、任选被取代的杂环；
(iii)与R5一起形成稠合的碳环或杂环；或
(iv)与R5a一起形成亚甲基或亚乙基桥；
P是N或CR7；
Q是N或CR8；
U是N或CR9；
T是N或CR10；
R7是：
(i)氢、卤素、硝基、氰基、-COOH、或通式M-L-的基团；
(ii)与R8一起形成稠合的C5-C8碳环或稠合的5-至8-元杂环；或
(iii)与R12一起形成稠合的被0至3独立的选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和氧代的取代基取代的5或6元杂环；
R8是：
(i)氢、卤素、硝基、氰基、-COOH、或通式M-L-的基团；或
(ii)与R7一起形成稠合的C5-C6碳环或稠合的5-至6-元杂环；
R9是：
(i)氢、卤素、硝基、氰基、-COOH或通式M-L-的基团；或
(ii)与R10或R11一起形成稠合的C5-C10碳环或稠合的5-至10-元杂环，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、氧代、乙酰基、氨基羰基、亚氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、(C1-C6烷氧基)C1-C4烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代；
R10是：
(i)氢、卤素、硝基、氰基、-COOH或通式M-L-的基团；或
(ii)与R3或R9一起形成稠合的、任选取代的碳环或杂环；
R11是：
(i)通式G-L1-的基团，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、饱和的C3-C10环烷基或饱和的3-至10-元杂环烷基；其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，且其中G还被1至5个独立的选自Ra、Rb和Rc的取代基取代；
(ii)通式G1-O-的基团，其中G1是C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、饱和的C3-C10环烷基或饱和的3-至10-元杂环烷基；其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G1还被1至5个独立的选自Ra、Rb和Rc的取代基取代；
(iii)通式G2-O-的基团，其中G2是被0至3个氨基取代的C1-C6烷基，且其中G2还被1至5个独立的选自Ra、Rb和Rc的取代基取代；其中Rb不是N-甲基、N-环戊基氨基，且Rc不是(杂环)C0-C6烷基；
(iv)C5-C10环烯基、苯基、萘基、5至10元杂环烯基或5至10元杂芳基，其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基；或
(v)与R9一起形成稠合的任选取代的碳环或杂环；
Ra是氧代、肟、羟基、氰基、-COOH、-(C＝O)NH2、-NH(C＝O)H、-SO2NH2、-(C＝N)OH、或亚氨基；
Rb是C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、单或二(C1-C8烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基、芳基C1-C6烷酰基氨基、杂芳基C1-C6烷酰基氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基或C1-C6烷基肟，其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、肟、C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C0-C4烷基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基；
Rc是碳环C0-C6烷基、杂环C0-C6烷基、碳环C0-C6烷氧基、杂环C0-C6烷氧基、碳环C0-C6烷基氨基或杂环C0-C6烷基氨基；其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基；
R12是：
(i)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、单或二(C1-C6烷基)氨基、或氨基C1-C6烷基；或
(ii)与R7一起形成稠合的、任选取代的杂环；
每个L独立的是单个共价键、N(R13)、O、S、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、SO、SO2、SO2N(R13)、N(R13)SO2、C(＝O)N(R13)或N(R13)C(＝O)；
L1独立的是单个共价键、N(R13)、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、SO2、SO2N(R13)、N(R13)SO2、C(＝O)N(R13)或N(R13)C(＝O)；
每个R13独立的是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或卤代C1-C6烷基；且
每个M独立的是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、C5-C10环烷基或5至10元杂环烷基。
4.权利要求2的化合物或盐，其中W是氮。
5.权利要求1或2的化合物或盐，其中W是CH。
6.权利要求1至5中任一项的化合物或盐，其中V不存在。
7.权利要求1至5中任一项的化合物或盐，其中V是-(C＝O)-。
8.权利要求1至7中任一项的的化合物或盐，其中n是1。
9.权利要求1或3至8中任一项的化合物或盐，其中
R5是氢、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；
每个R5a独立的是：
(i)氢、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；或
(ii)与R6一起形成亚甲基或亚乙基桥；
R6是：
(i)氢、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；或
(ii)与R3一起形成稠合的杂环烷基；或
(iii)与R5a一起形成亚甲基或亚乙基桥；和
R12是氢、卤素、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。
10.权利要求1至8中任一项的化合物或盐，其中：
R5是氢、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；或
R5与R6一起形成稠合的6元环烷基或杂环烷基；
R5a是氢、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；
R6是：
(i)氢、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；或
(ii)与R3一起形成稠合的杂环烷基；或
(iii)与R5一起形成稠合的6元环烷基或杂环烷基；和
R12是氢、卤素、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。
11.权利要求3的化合物或盐，其中所述化合物具有通式：
Figure A2005800199540014C1
其中：
R3是氢、C1-C2烷基、或卤代C1-C2烷基；
R5和R5a独立的是氢、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；
R6是氢、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；和
R12是氢、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基。
12.权利要求3的化合物或盐，其中所述化合物具有通式：
其中：
R3是氢、C1-C2烷基、或卤代C1-C2烷基；
R5和R5a独立的是氢、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；
R6是氢、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；和
R12是氢、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基。
13.权利要求3的化合物或盐，其中所述化合物具有通式：
其中：
R3是氢、C1-C2烷基、或卤代C1-C2烷基；
R5是氢、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；和
R12是氢、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基。
14.权利要求3的化合物或盐，其中所述化合物具有通式：
Figure A2005800199540015C3
其中：
R3是氢、C1-C2烷基、或卤代C1-C2烷基；
R5是氢、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；和
R12是氢、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基。
15.权利要求2的化合物或盐，其中所述化合物具有通式：
Figure A2005800199540016C1
其中：
R5、R5a、和R12每个独立的是氢、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；和
R14代表0至3个独立的选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、和氧代。
16.权利要求2的化合物或盐，其中所述化合物具有通式：
Figure A2005800199540016C2
其中：
R5、R5a、和R12每个独立的是氢、C1-C2烷基、或C1-C2烷氧基；和
R14代表0至3个独立的选自卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、和氧代。
17.权利要求15或16的化合物或盐，其中R14代表0个取代基。
18.权利要求1至17中任一项的化合物或盐，其中Z是CR2。
19.权利要求1至17中任一项的化合物或盐，其中Y1Y3，Y4，和Y5是CR1，且Z是CR2。
20.权利要求19的化合物或盐，其中Y1，Y4和Y5是CH，Y3是CR1，且Z是CR2。
21.权利要求1至17中任一项的化合物或盐，其中Y1是氮，Y3，Y4和Y5是CR1，且Z是CR2。
22.权利要求1至17中任一项的化合物或盐，其中Y1和Y4是氮，Y3和Y5是CR1，且Z是CR2。
23.权利要求1至17中任一项的化合物或盐，其中Y4是氮，Y1，Y3，和Y5是CR1，且Z是CR2。
24.权利要求1至23中任一项的化合物或盐，其中每个R1独立的是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C8烷基醚、氨基C1-C6烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、单或二-C1-C6烷基氨基羰基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基、或(4-至7-元杂环烷基)C0-C6烷基。
25.权利要求24的化合物或盐，其中每个R1独立的是氢、卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C2烷基、卤代C1-C2烷氧基、或者单或二(C1-C2烷基)氨基。
26.权利要求25的化合物或盐，其中每个R1独立的是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或三氟甲基。
27.权利要求1至26中任一项的化合物或盐，其中R2是卤素、硝基、氰基、氨基、乙酰基、氨基羰基、亚氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基C2-C6烷醇基、C2-C6烷基肟、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C4烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、单或二-C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、氨基C1-C6烷基、单或二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基或(C3-C7环烷基)C0-C6烷基。
28.权利要求27的化合物或盐，其中R2是氢、羟基、氰基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷硫基、卤代C1-C2烷基、卤代C1-C2烷氧基、或单或二(C1-C2烷基)氨基。
29.权利要求28的化合物或盐，其中R2是卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、或三氟甲基。
30.权利要求29的化合物或盐，其中每个R1是氢且R2是三氟甲基。
31.权利要求29的化合物或盐，其中Y4是CR1且Y4上的R1是甲氧基，且其中R2是卤素。
32.权利要求1至18中任一项的化合物或盐，其中Y3是CR1，且R2和Y3的R1一起形成被0至3个独立的选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、和卤代C1-C4烷氧基的取代基取代的6-元芳环。
33.权利要求1至32中任一项的化合物或盐，其中R4是氢或甲基。
34.权利要求1至14和18至33中任一项的化合物或盐其中R3是甲基且R4是氢。
35.权利要求1至34中任一项的化合物或盐，其中每个R5和R12，以及R6存在时，独立的是氢或甲基。
36.权利要求35的化合物或盐，其中每个R5，R6，和R12是氢。
37.权利要求1至36中任一项的化合物或盐，其中P是CR7，Q是CR8，U是CR9，且T是氮。
38.权利要求1至36中任一项的化合物或盐，其中P是CR7，Q是CR8，U是氮，且T是CR10。
39.权利要求1至36中任一项的化合物或盐，其中P是CR7，Q是氮，U是氮，且T是CR10。
40.权利要求1至36中任一项的化合物或盐，其中P是氮，Q是CR8，U是氮，且T是CR10。
41.权利要求1至36中任一项的化合物或盐，其中P是CR7，Q是CR8，U是CR9，且T是CR10。
42.权利要求1至36中任一项的化合物或盐，其中R7，R8，R9，和R10每个独立的是氢、卤素、硝基、氰基、-COOH或通式M-L-的基团。
43.权利要求42的化合物或盐，其中R7，R8，R9，和R10每个独立的是氢、卤素、氰基、通式M-L-的基团；其中：
每个L独立的是单个共价键，-N(R13)-或-O-，其中每个R13独立的是氢或C1-C6烷基；且
每个M独立的是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、卤代C1-C2烷基、或氨基C1-C6烷基。
44.权利要求43的化合物或盐，其中R7，R8，R9，和R10每个独立的是氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、单或二-C1-C6烷基氨基、卤代C1-C2烷基、或卤代C1-C2烷氧基。
45.权利要求44的化合物或盐，其中R7，R8，R9，和R10每个独立的是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、卤代C1-C2烷基、或卤代C1-C2烷氧基。
46.权利要求43的化合物或盐，其中R10是氢。
47.权利要求43的化合物或盐，其中R7和R10是氢，且R8和R9每个是甲基。
48.权利要求43的化合物或盐，其中R7，R9，和R10都是氢，且R8是甲基或甲氧基。
49.权利要求43的化合物或盐，其中R7和R8都是甲基，且R9和R10都是氢。
50.权利要求1至49中任一项的化合物或盐，其中R11是通式G-L-的基团。
51.权利要求50的化合物或盐，其中：
G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C5-C10环烷基或5-至10-元杂环烷基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G还被1至5个独立的选自Ra，Rb和Rc的取代基取代；和
Rc是碳环C0-C6烷基、杂环C0-C6烷基、碳环C0-C6烷氧基、杂环C0-C6烷氧基、碳环C0-C6烷基氨基或杂环C0-C6烷基氨基，其中碳环是苯基、萘基或C3-C7环烷基，杂环是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、茚满基、喹啉基、异喹啉基或苯并咪唑基；
其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C6烷基、和卤代C1-C6烷氧基的取代基取代。
52.权利要求51的化合物或盐，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中每个被0至3个独立的选自卤素和氨基的取代基取代，且其中G还被1至5个独立的选自Ra和Rb的取代基取代。
53.权利要求51的化合物或盐，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、或卤代C1-C6烷基，其中每个被0至3个独立的选自卤素和氨基的取代基取代，且其中G被1至5个独立的选自Ra，Rb和Rc的取代基取代。
54.权利要求53的化合物或盐，其中G被至少一个选自Rc的取代基取代，且其中Rc是苯基、萘基、C3-C7环烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、茚满基、喹啉基、异喹啉基或苯并咪唑基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
55.权利要求53的化合物或盐，其中：
G被至少一个选自Ra和Rb的取代基取代；和
Rb是C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、单或二(C1-C8烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基或C1-C6烷基肟，其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、肟、C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C0-C4烷基、单和二(C1-C4烷基)氨基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基。
56.权利要求55的化合物或盐，其中：
G是被0至3个独立的选自卤素和氨基的取代基取代的C1-C6烷基；其中G还被1至5个独立的选自如下的取代基取代：
(a)氧代、肟、羟基、氰基、-(C＝O)NH2、-NH(C＝O)H或亚氨基；和
(b)C1-C6烷氧基、单或二(C1-C8烷基)氨基、C1-C6烷氧基羰基、或C2-C6烷酰基氨基，其中每个被0至5个独立的选自卤素、氧代、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、卤代C1-C2烷基、和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
57.权利要求53的化合物或盐，其中G是被0至2个独立的选自氧代、氨基和羟基的取代基取代的C1-C6烷基；且其中G还被一个选自Rc的取代基取代。
58.权利要求57的化合物或盐，其中Rc是杂环烷基C0-C6烷基、杂环烷基C0-C6烷氧基、或杂环烷基C0-C6烷基氨基，其中该杂环烷基是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
59.的化合物或盐权利要求57，其中Rc是杂环烷基C0-C6烷基、杂环烷基C0-C6烷氧基或杂环烷基C0-C6烷基氨基，其中该杂环烷基是吡咯基、二氢吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
60.权利要求57的化合物或盐，其中Rc是苯基C0-C6烷基、苯基C0-C6烷氧基、苯基C0-C6烷基氨基、吡啶基C0-C6烷基、吡啶基C0-C6烷氧基、吡啶基C0-C6烷基氨基、嘧啶基C0-C6烷基、嘧啶基C0-C6烷氧基、或嘧啶基C0-C6烷基氨基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
61.权利要求54的化合物或盐，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、或卤代C1-C6烷基，其中每个被0至3个独立的选自氧代、肟，卤素、氨基、羟基、氰基、-COOH、-(C＝O)NH2，-SO2NH2，-(C＝N)OH，-NH(C＝O)H，和亚氨基的取代基取代；且其中G还被一个选自如下的取代基取代：Rc其中Rc是苯基、萘基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、茚满基、喹啉基、异喹啉基或苯并咪唑基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
62.权利要求61的化合物或盐，其中G是被0至2个独立的选自氧代、氨基和羟基的取代基取代的C1-C6烷基；且其中Rc是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、卤代C1-C2烷基、和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
63.权利要求61的化合物或盐，其中G是被0至2个独立的选自氧代、氨基和羟基的取代基取代的C1-C6烷基；且其中Rc是吡咯基、二氢吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
64.权利要求61的化合物或盐，其中G是被0至2个独立的选自氧代、氨基和羟基的取代基取代的C1-C6烷基；且其中Rc是苯基或吡啶基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
65.权利要求51的化合物或盐，其中G是C5-C10环烷基或5-至10-元杂环烷基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基，和C1-C6烷基的取代基取代，其中G被1至5个独立的选自Ra和Rb的取代基取代。
66.权利要求65的化合物或盐，其中G是C3-C7环烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或硫代吗啉基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，且其中G被1至5个独立的选自Ra和Rb的取代基取代。
67.权利要求66的化合物或盐，其中Rb是C1-C6烷氧基、单或二(C1-C8烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基或C1-C6烷基肟。
68.权利要求50至67中任一项的化合物或盐，其中R11是通式G-L-的基团，其中L是O。
69.权利要求50至67中任一项的化合物或盐，其中R11是G-L-，其中L是单个共价键。
70.权利要求1至49中任一项的化合物或盐，其中R11是C5-C10环烯基、苯基、萘基、5至10元杂环烯基或5至10元杂芳基，其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基。
71.权利要求70的化合物或盐，其中R11是C5-C10环烯基、苯基、萘基、具有一个氮环原子和0或1个选自氮、氧和硫的额外环杂原子的5-至6-元杂环烯基、具有1，2，3或4个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-至6-元杂芳基，其中不超过1个环原子是是硫或氧、或具有2个稠合环的9-至12-元杂芳基，其中至少一个环是芳香族环，且其中至少一个环具有1，2，3或4个选自氮、氧和硫的环杂原子，其中不超过3个环原子是硫或氧；其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基、和卤代C1-C2烷氧基。
72.权利要求71的化合物或盐，其中R11是C5-C10环烯基、苯基、萘基、二氢吡咯烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、茚满基、喹啉基、异喹啉基或苯并咪唑基；其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基、和卤代C1-C2烷氧基。
73.权利要求72的化合物或盐，其中R11是四唑基、三唑基、咪唑基、或吡啶基；其中每个被0至3个独立的选自卤素、羟基、氧代、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、卤代C1-C2烷基、和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
74.权利要求1至49中任一项的化合物或盐，其中R11与R9一起形成稠合的碳环或杂环，其被至少一个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基、和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
75.权利要求74的化合物或盐，其中R11与R9一起形成：
(i)稠合的C5-C7环烷基或稠合的苯基；或
(ii)稠合的5-至7-元杂环烷基或5-至7-元杂芳基，每个含有1或2独立的选自氮、氧和硫的杂原子；
其中每个被1至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基、和卤代C1-C2烷氧基。
76.权利要求74的化合物或盐，其中R11与R9一起形成稠合的双环杂环，其具有一个6元芳香族环和一个含1个氮原子的5元环，其中该双环杂环被至少一个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
77.权利要求1至49中任一项的化合物或盐，其中R11是通式G1-O-的基团，其中G1是C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C3-C10环烷基或4-至10-元杂环烷基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代；且其中G1被1至5个独立的选自Ra，Rb和Rc的取代基取代。
78.权利要求77的化合物或盐，其中：
G1是C2-C6烯基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基、或5-至7-元杂环烷基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代；其中G1还被1至5个独立的选自Ra、Rb和Rc的取代基取代；和
Rc是苯基、萘基、C3-C7环烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、茚满基、喹啉基、异喹啉基或苯并咪唑基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
79.权利要求78的化合物或盐，其中G1被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，且G1被1至5个独立的选自如下的取代基取代：
(a)氧代、羟基、氰基、-(C＝O)NH2，-NH(C＝O)H，和亚氨基；和
(b)C1-C6烷氧基、单或二(C1-C8烷基)氨基、C1-C6烷氧基羰基和C2-C6烷酰基氨基，其中每个被0至5个独立的选自卤素、氧代、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、卤代C1-C2烷基、和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
80.权利要求78的化合物或盐，其中G1被0至2个独立的选自氧代和羟基的取代基取代；且其中G1还被一个选自Rc的取代基取代。
81.权利要求80的化合物或盐，其中Rc是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
82.权利要求80的化合物或盐，其中Rc是吡咯基、二氢吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、卤代C1-C2烷基、和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
83.权利要求80的化合物或盐，其中Rc是苯基或吡啶基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、卤代C1-C2烷基、和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
84.权利要求1至49中任一项的化合物或盐，其中：
R11是通式G2-O-的基团；且
G2是被0至3个独立的选自卤素和氨基的取代基取代的C1-C6烷基，其中G2是还被1至5个独立的选自Ra，Rb和Rc的取代基取代，Rb不是N-甲基、N-环戊基氨基，且Rc不是(杂环)C0-C6烷基。
85.权利要求1至49中任一项的化合物或盐，其中：
R11是通式G2-O-的基团；
G2是被0至3个独立的选自卤素和氨基的取代基取代的C1-C6烷基，其中G2还被1至5个独立的选自Ra，Rb和Rc的取代基取代，Rb不是N-甲基、N-环戊基氨基；且
Rc是苯基、萘基、C3-C7环烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、二氢吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并二噁烷基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、茚满基、喹啉基、异喹啉基或苯并咪唑基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
86.权利要求85的化合物或盐，其中G2被0至3个独立的选自卤素和氨基的取代基取代，且其中G2被1至5个独立的选自Ra和Rb的取代基取代，其中：
Ra是氧代、羟基、氰基、-(C＝O)NH2，-NH(C＝O)H或亚氨基；且
Rb是C1-C6烷氧基、单和二(C1-C8烷基)氨基、C1-C6烷氧基羰基、或C2-C6烷酰基氨基，其中每个被0至5个独立的选自卤素、氧代、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、C3-C7环烷基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
87.权利要求85的化合物或盐，其中G2至少一个独立的选自Rc的取代基取代。
88.权利要求87的化合物或盐，其中Rc是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
89.权利要求87的化合物或盐，其中Rc是吡咯基、二氢吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、卤代C1-C2烷基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
90.权利要求87的化合物或盐，其中Rc是苯基或吡啶基，其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单和二-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基和卤代C1-C2烷氧基的取代基取代。
91.权利要求1至90中任一项的化合物或盐，其中所述化合物满足通式：
Figure A2005800199540028C1
92.权利要求91的化合物或盐，其中所述化合物满足通式：
Figure A2005800199540028C2
93.权利要求92的化合物或盐，其中所述化合物满足通式：
Figure A2005800199540028C3
其中：
每个R1是氢或甲氧基；
R2是氯、氟或三氟甲基；
R7和R8独立的是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、-COOH通式M-L-的基团；且
R11是：
(i)通式G-L-的基团，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、饱和的C3-C10环烷基或饱和的3-至10-元杂环烷基；其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G被1至5个独立的选自Ra，Rb和Rc的取代基取代；或
(ii)C5-C10环烯基、苯基、萘基、5至10元杂环烯基或5至10元杂芳基，其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C6烷基、和卤代C1-C6烷氧基。
94.权利要求92的化合物或盐，其中：
R7和R8独立的是氢、卤素、C1-C2烷基或卤代C1-C2烷基；且
R11是通式G-L-的基团，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、饱和的C3-C10环烷基或饱和的3-至10-元杂环烷基；其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G被1至5个独立的选自Ra和Rb的取代基取代。
95.权利要求94的化合物或盐，其中Y1是N且Y3和Y4是CR1。
96.权利要求95的化合物或盐，其中Y3和Y4是CH。
97.权利要求94的化合物或盐，其中Y3是N。
98.权利要求3的化合物或盐，其中所述化合物满足通式：
Figure A2005800199540029C1
其中：
每个R1是氢或甲氧基；
R2是氯、氟或三氟甲基；
R3是：
(i)氢或甲基；或
(ii)与R6一起形成稠合的具有0或1个选自N，S和O的额外杂原子的5-至7-元杂环烷基，该稠合的5-至7-元杂环烷基被0至2个独立的选自卤素、氧代、C1-C2烷氧基和C1-C2烷基的取代基取代；
R5是氢、甲基或甲氧基；
R5a是：
(i)氢、甲基或甲氧基；
(ii)与R6一起形成亚甲基或亚乙基桥；
R6是：
(i)氢、甲基或甲氧基；
(ii)与R3一起形成稠合的、任选被取代的5至7元杂环烷基；或
(iii)与R5a一起形成亚甲基或亚乙基桥；
R7和R8独立的是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、-COOH通式M-L-的基团；
R11是：
(i)通式G-L-的基团，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、饱和的C3-C10环烷基或饱和的3-至10-元杂环烷基；其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G被1至5个独立的选自Ra，Rb和Rc的取代基取代；或
(ii)C5-C10环烯基、苯基、萘基、5-至10-元杂环烯基、或5-至10-元杂芳基，其中每个被0至5个独立的选自如下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C0-C6烷氧基、单和二(C1-C6烷基)氨基C0-C6烷基、C2-C4烷酰基、(C3-C7环烷基)C0-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基；和
R12是氢、甲基或甲氧基。
99.权利要求98的化合物或盐，其中所述化合物满足通式：
Figure A2005800199540030C1
其中：
R7和R8独立的是氢、卤素、C1-C2烷基、或卤代C1-C2烷基；且
R11是通式G-L-的基团，其中G是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、饱和的C3-C10环烷基或饱和的3-至10-元杂环烷基；其中每个被0至3个独立的选自卤素、氨基和C1-C6烷基的取代基取代，其中G还被1至5个独立的选自Ra和Rb的取代基取代。
100.权利要求99的化合物或盐，其中Y3是N且Y4是CR1。
101.权利要求100的化合物或盐，其中Y4是CH。
102.权利要求99的化合物或盐，其中Y3和Y4都是N。
103.权利要求1至102中任一项的化合物或盐，其中所述化合物在MCH受体配体结合检定中表现出的Ki为1微摩尔或更小，或在MCH受体介导的钙活动化检定中表现出的IC50位1微摩尔或更小。
104.药物组合物，包括权利要求1至102中任一项的化合物或盐，以及至少一种生理学上可接受载体或赋形剂。
105.权利要求104的药物组合物，其中该组合物配制成注射液、气雾剂、乳膏、口服液、片剂、凝胶、药丸、胶囊、糖浆或经皮贴片。
106.调控MCH与细胞MCH受体结合的方法，所述方法包括将表达MCH受体的细胞与权利要求1至102中任一项的化合物或盐接触，其量足以可检测的调控MCH与MCH受体的体外结合，从而调控MCH与MCH受体在细胞内的结合。
107.权利要求106的方法，其中所述细胞存在于动物中。
108.权利要求106的方法，其中所述动物是人，所述细胞是脑细胞，且所述液体是脑脊髓液。
109.权利要求106的方法，其中所述调控是抑制。
110.调控MCH与细胞MCH受体结合的方法，所述方法包括将MCH受体与权利要求1至102中任一项的化合物或盐接触，其接触条件和量足以可检测的调控MCH与MCH受体的结合。
111.改变细胞中MCH受体的信号传导活性的方法，所述方法包括将表达MCH受体的细胞与权利要求1至102中任一项的化合物或盐接触，其条件和量足以可检测的改变细胞的电生理学，从而改变MCH受体在细胞中的信号传导活性。
112.权利要求111的方法，其中所述细胞存在于动物中。
113.权利要求112的方法，其中所述动物是人，所述细胞是脑细胞，且所述液体是脑脊髓液。
114.权利要求111的方法，其中所述的MCH受体在细胞中的信号传导活性是受抑制的。
115.权利要求111的方法，其中检测细胞电生理活性的改变作为动物进食行为的变化。
116.治疗与MCH受体活化相关的疾病或失调的方法，所述方法包括对需要此类治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1至102中任一项的化合物。
117.权利要求116的方法，其中所述疾病或失调是饮食失调、性功能障碍、糖尿病、心脏病或中风。
118.权利要求116或117的方法，其中所述化合物或盐通过口服给药。
119.权利要求116或117的方法，其中所述化合物或盐通过鼻内、静脉内给药或局部给药。
120.权利要求116或117的方法，其中所述患者是人。
121.权利要求116或117的方法，其中所述患者是狗或猫。
122.治疗肥胖症的方法，所述方法包括对需要此类治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1至102中任一项的化合物。
123.权利要求122的方法，其中所述化合物或盐通过口服给药。
124.权利要求122或123的方法，其中所述患者是人。
125.权利要求122或123的方法，其中所述患者是狗或猫。
126.权利要求1至102中任一项的化合物或盐，其中所述化合物或盐是放射性标记的。
127.确定MCH受体在样品中存在与否的方法，所述方法包括在允许权利要求1至102中任一项的化合物或盐与MCH受体结合的条件下将样品与所述化合物或盐接触；然后检测结合到MCH受体的化合物或盐的量，从而确定样品中是否存在MCH受体。
128.权利要求127的方法，其中所述化合物是放射性标记的，且其中检测化合物或盐的量包括：分离未结合化合物和结合化合物；和确定结合化合物在样品中的量。
129.权利要求127的方法，其中所述样品是组织切片。
130.治疗患者的方法，包括诊断患者具有与MCH受体活化相关的疾病或失调，将与MCH受体活化相关的疾病或失调的诊断结果与对MCH受体调控因子给药的需求相关联，和对患者给药有效量的权利要求1至102中任一项的化合物或盐。
131.包装的药物制剂，包括：(i)在容器中的权利要求104的药物组合物；和(ii)使用该组合物治疗患有与MCH受体活化相关的疾病的患者的说明。
132.权利要求131的包装的药物制剂，其中所述疾病是饮食失调、性功能障碍、肥胖症、糖尿病、心脏病或中风。
133.权利要求1至102中任一项的化合物或盐的应用，用于制造治疗响应MCH受体调控的状况的药物。
134.权利要求133的应用，其中所述状况是肥胖症、饮食失调、性功能障碍、糖尿病、心脏病或中风。
135.权利要求3的化合物或盐，其中所述化合物是：
{(6R，9aS)-6-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮；
{(6R，9aS)-6-[4-(2-羟基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮；
{(6R，9aS)-6-[4-((S)-2-羟基-丙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮；
{(6R，9aS)-6-[4-((R)-2-羟基-丙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮；
1-{2，3-二甲基-4-[(6R，9aS)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯氧基}-丙基-2-酮；
1-{2，3-二甲基-4-[(6R，9aS)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯氧基}-丙基-2-酮肟；
(6-氯吡啶-3-基)-((1S，4S)-5-{(S)-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-乙基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)-甲酮；
(6-乙基吡啶-3-基)-((1S，4S)-5-{(S)-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-乙基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)-甲酮；
[(6R，8aS)-6-(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮；
N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基-苄基]-哌啶-4-醇；
2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺；
1-{1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪；
2-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺；
3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基丙基-1-胺；
1-(4-氯苯甲酰基)-4-{1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；
1-(4-氯苯甲酰基)-4-{1-[4-(2-乙氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；
(4-{1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)醋酸乙酯；
1-(4-{1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-2-甲基丙基-2-醇；
1-(4-氯苯甲酰基)-4-{(1R)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；
3-(4-{1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N，N-二甲基丙基-1-胺；
2-(4-{1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)乙醇；
2-(4-{1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-甲基乙胺；
2-(4-{1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)乙胺；
(1S，4S)-2-{(1R)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷；
1-(4-氯苯甲酰基)-4-((1R)-1-{2，3-二甲基-4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]苯基}乙基)哌嗪；
2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺；
3-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基丙基-1-胺；
3-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基丙基-1-胺；
1-(4-氯苯甲酰基)-4-(1-{2，3-二甲基-4-[3-(甲硫基)-丙氧基]苯基}乙基)哌嗪；
1-(4-氯苯甲酰基)-4-(1-{2，3-二甲基-4-[3-(甲基磺酰基)-丙氧基]苯基}乙基)哌嗪；
3-(4-{1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-甲基丙基-1-胺；
3-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基丙基-1-胺；
(1R，4R)-2-(4-氯苯甲酰基)-5-{(1R)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷；
3-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]-N-甲基丙基-1-胺；
3-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基丙基-1-胺；
3-(4-{1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)丙基-1-醇；
(1R，4R)-2-{(1R)-1-[4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷；
(1R，4R)-2-{(1S)-1-[4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷；
(1R，4R)-2-(4-氯苯甲酰基)-5-{(1R)-1-[4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷；
1-(4-氯苯甲酰基)-4-{1-[4-(3-氯丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪
3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯苯甲酰基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N，N-二甲基丙基-1-胺；
(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(二氟甲氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷；
3-(4-{(1S)-1-[(1S，4S)-5-(4-氯苯甲酰基)-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-甲基丙基-1-胺；
N-[3-(4-{(1S)-1-[(1S，4S)-5-(4-氯苯甲酰基)-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)丙基]-N-甲基乙酰胺；
3-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基-1-胺；
2-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-2，2-二氟乙醇；
3-(4-{(1R)-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-异丙基丙基-1-胺；
3-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]丙基-1-胺；
3-(4-{(1R)-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N，N-二甲基丙基-1-胺；
4-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁腈；
4-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]丁腈；
4-(4-{(1R)-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-2-甲基丁基-2-醇；
N-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-丙基]环戊胺；
4-(4-{(1R)-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-2-甲基丁基-2-胺；
1-(1-{2，3-二甲基-4-[2-(甲硫基)乙氧基]苯基}乙基)-4-[4-(三氟甲基)-苯甲酰基]哌嗪；
1-(4-氯苯甲酰基)-4-{(1R)-1-[4-(3-氯丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；
3-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-甲基丙基-1-胺；
3-(4-{(1R)-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-甲基丙基-1-胺；
4-(4-{(1R)-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基-苯氧基)丁腈；
1-(1-{2，3-二甲基-4-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]苯基}乙基)-4-[4-(三氟甲基)-苯甲酰基]哌嗪；
4-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-2-甲基丁基-2-胺；
2-(4-{(1R)-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基-苯氧基)乙酰胺；
3-(4-{(1R)-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-丙基-1-胺；
4-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基-1-胺；
N-{3-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-1，1-二甲基丙基}乙酰胺；
N-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基-苯氧基)丙基]乙酰胺；
N-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-1，1-二甲基丙基]乙酰胺；
1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苄基]-4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪；
4-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]-N-甲基丁基-1-胺；
4-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基丁基-1-胺；
4-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]丁基-1-胺；
3-[2，3-二甲基-4-({4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}甲基)苯氧基]丙基-1-胺；
2-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙胺；
2-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-甲基乙胺；
2-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]乙胺；
2-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]-N-甲基乙胺；
2-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺；
2-(2，3-二甲基-4-{2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)-N，N-二甲基乙胺；
4-(2，3-二甲基-4-{2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)-N，N-二甲基丁基-1-胺；
(2，3-二甲基-4-{2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)乙腈；
6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；
6-[4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；
5-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)戊腈；
4-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)丁腈；
(2R)-1-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基-2-醇；
(3S)-4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-3-羟基丁腈；
1-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)-2-甲基丙基-2-醇；
2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺；
2-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺；
(6R，9aS)-6-[4-(烯丙氧基)-2，3-二甲基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；
3-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)丙基-1-醇；
(1S，4S)-2-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-5-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷；
(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]乙基}-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷；
(2S)-1-[(环丙基甲基)-氨基]-3-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)-苯甲酰基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)丙基-2-醇；
(2S)-1-(环戊基氨基)-3-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)丙基-2-醇；
(1S，4S)-2-[(5-乙基吡啶-2-基)羰基]-5-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷；
2-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺；
2-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙酰胺；
(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-{[6-(甲硫基)吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷；
(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷；
(6R，9aS)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；
2-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{(1R，4R)-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺；
2-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{(1R，4R)-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺；
(2S)-1-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-3-[(2-甲氧基乙基)氨基]丙基-2-醇；
(2R)-1-氨基-3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-哌嗪-1-基}乙基)-苯氧基]丙基-2-醇；
(3R)-4-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)-3-羟基丁腈；
(3S)-4-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)-3-羟基丁腈；
(2R)-1-(二甲基氨基)-3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基-2-醇；
(1S，4S)-2-[(6-乙基吡啶-3-基)羰基]-5-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷；
(1S，4S)-2-[(6-异丁基吡啶-3-基)羰基]-5-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷；
2-[2，3-二甲基-4-((1R)-1-{(1R，4R)-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]乙酰胺；
{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}乙腈；
2-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}乙酰胺；
(3S)-4-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)-苯甲酰基]-2，5-二氮二环-[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]-3-羟基丁腈；
(2S)-1-氨基-3-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]丙基-2-醇；
(2S)-1-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)-苯甲酰基]-2，5-二氮二环-[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]-3-[(2-甲氧基乙基)氨基]丙基-2-醇；
(3R)-4-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)-苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]-庚-2-基}乙基)苯氧基]-3-羟基丁腈；
(2R)-1-氨基-3-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基}乙基)苯氧基]丙基-2-醇；
(2R)-1-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)-苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]-庚-2-基}乙基)苯氧基]-3-[(2-甲氧基乙基)氨基]丙基-2-醇；
4-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二环-[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}-丁腈；
2-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)乙酰胺；
2-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)-N-甲基乙酰胺；
2-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺；
2-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二环-[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}-N-甲基乙酰胺；
2-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二环-[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}-N，N-二甲基乙酰胺；
N-(3-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}丙基)乙酰胺；
(6R，9aS)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；
(6R，9aS)-6-[4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基苯基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；
[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]乙腈；
1-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二环-[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}-2-甲基丙基-2-醇；
2-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)乙基]苯氧基}乙胺；
N-(2-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)乙基]-苯氧基}乙基)乙酰胺；
(2R)-1-氨基-3-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)-苯甲酰基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)丙基-2-醇；
(2S)-3-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)乙基]-苯氧基}-2-甲基丙基-1-醇；
(2R)-3-{2，3-二甲基-4-[(1S)-1-((1S，4S)-5-{[6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]羰基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)乙基]-苯氧基}-2-甲基丙基-1-醇；
(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]乙基}-5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷；
(1S，4S)-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苄基]-5-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷；
2-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]乙醇；
(6R，9aS)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；
(1S，4S)-2-[(2-乙基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-5-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]乙基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷；
(6R，9aS)-6-[4-(2-乙氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；
5-[((1S，4S)-5-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)羰基]-2，1，3-苯并噁二唑；
5-[((1S，4S)-5-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚-2-基)羰基]-2，1，3-苯并噻二唑；
(6R，9aS)-6-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基]-2，3-二甲基-苯基}-2-{[6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；
(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-[(5-甲基-2-噻吩基)羰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷；
(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-(3-噻吩基羰基)-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷；
(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-[4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷；
(1S，4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-5-{[2-(三氟甲基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷；
(1S，4S)-2-[(2-氯-1，3-噻唑-4-基)羰基]-5-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷；
(1S，4S)-2-[(2-氯-5-甲基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-5-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-2，5-二氮二环[2.2.1]庚烷；
3-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]丙基-1-醇；
1-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]丙酮；
N-[(2R)-3-(2，3-二甲基-4-{(6R，9aS)-2-[4-(三氟甲基)-苯甲酰基]八氢-2H-吡啶并-
[1，2-a]吡嗪-6-基}苯氧基)-2-羟基丙基]乙酰胺；
3-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]丙基-1-胺；
(2E)-1-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]丙酮肟；
N-{(2R)-3-[2，3-二甲基-4-((1S)-1-{(1S，4S)-5-[4-(三氟甲基)-苯甲酰基]-2，5-二氮二环[2.2.1]-庚-2-基}乙基)苯氧基]-2-羟基丙基}乙酰胺；
2-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]乙酰胺；
2-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺；
2-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺；
2-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺；
N-乙酰基-N-(3-{2，3-二甲基-4-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-羰基)-八氢-吡啶并-
[1，2-a]吡嗪-6-基]-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-{3-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-羰基}八氢-2H-吡啶并-
[1，2-a]吡嗪-6-基)-苯氧基]丙基}乙酰胺；
(6R，9aS)-6-[4-(甲氧基甲氧基)-2，3-二甲基苯基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-羰基}八氢-2H-吡啶并-[1，2-a]哌嗪；
(2R)-1-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)-苯氧基]丙基-2-醇；
2-(4-{(6R，9aS)-2-[(5-氯-2-噻吩基)羰基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基}-2，3-二甲基苯氧基)乙醇；
1-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]-2-甲基丙基-2-醇；
(6R，9aS)-6-[4-(二氟甲氧基)-2，3-二甲基苯基]-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；
(2S)-1-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]丙基-2-醇；
2-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]羰基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]乙醇；
(2S)-1-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(氯)吡啶-3-基]羰基}-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]丙基-2-醇；
(2R)-1-[2，3-二甲基-4-((6R，9aS)-2-{[6-(氯)吡啶-3-基]羰基}-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基)苯氧基]丙基-2-醇；
(6-氯吡啶-3-基)((6R，9aS)-6-(4-(2-羟基乙氧基)-2，3-二甲基苯基)-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；
(6-氯-吡啶-3-基)-{(6R，9aS)-6-[4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基}-甲酮；
(6-氯吡啶-3-基)((6R，9aS)-6-(4-(1，1-二氟-2-羟基乙氧基)-2，3-二甲基苯基)-六氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲酮；
{(6R，9aS)-6-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-八氢-吡啶并-[1，2-a]吡嗪-2-基}-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲酮；
{(6R，9aS)-6-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-2，3-二甲基苯基]-八氢-吡啶并-[1，2-a]吡嗪-2-基}-(6-氯-吡啶-3-基)-甲酮；
3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-丙基丙基-1-胺；
N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-2-甲基丁基-1-胺；
N-(环丙基甲基)-3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基-1-胺；
N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-2-甲基丙基-1-胺；
N-(环己基甲基)-3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基-1-胺；
N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-2，2-二甲基丙基-1-胺；
3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-(2-乙氧基乙基)丙基-1-胺；
3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-(2-异丙氧基乙基)丙基-1-胺；
N′-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-N，N-二甲基乙基-1，2-二胺；
N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-环丙胺；
N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-环己胺；
N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}环丁胺；
N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}环戊胺；
N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-4-甲基环己胺；
N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-2-甲基环己胺；
3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-异丙基丙基-1-胺；
N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}丁基-2-胺；
N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-3-甲基丁基-2-胺；
3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)丙基-1-胺；
N-(叔丁基)-3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-丙基-1-胺；
N2-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-N1，N1-二甲基丙基-1，2-二胺；
3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二乙基丙基-1-胺；
3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-甲基-N-丙基丙基-1-胺；
N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-N-甲基丁基-1-胺；
3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-乙基-N-异丙基丙基-1-胺；
3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二丙基丙基-1-胺；
3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基丙基-1-胺；
3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-异丙基-N-甲基丙基-1-胺；
N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-N-甲基环己胺；
N-{3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丙基}-N-乙基环己胺；
3-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二异丙基丙基-1-胺；
N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}丙基-1-胺；
N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-2-甲基丁基-1-胺；
N-(环丙基甲基)-2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙胺；
N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-2-甲基丙基-1-胺；
N-(环己基甲基)-2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙胺；
N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-2，2-二甲基丙基-1-胺；
2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-(2-乙氧基乙基)乙胺；
2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-(2-异丙氧基乙基)乙胺；
N′-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-N，N-二甲基乙基-1，2-二胺；
N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-环丙胺；
N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}环己胺；
N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}环丁胺；
N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}环戊胺；
N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-4-甲基环己胺；
N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-2-甲基环己胺；
N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}丙基-2-胺；
N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}丁基-2-胺；
N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-3-甲基丁基-2-胺；
N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-1-甲氧基丙基-2-胺；
N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-2-甲基丙基-2-胺；
N2-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-N1，N1-二甲基丙基-1，2-二胺；
2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二乙基乙胺；
N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-N-甲基丙基-1-胺；
N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-N-甲基丁基-1-胺；
N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-N-乙基丙基-2-胺；
N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-N-丙基丙基-1-胺；
2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺；
N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-N-甲基丙基-2-胺；
N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-N-甲基环己胺；
N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-N-乙基环己胺；
N-{2-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]乙基}-N-异丙基丙基-2-胺；
4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-丙基丁基-1-胺；
N-{4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基}-2-甲基丁基-1-胺；
N-(环丙基甲基)-4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基-1-胺；
4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-异丁基丁基-1-胺；
N-(环己基甲基)-4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基-1-胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基-1-胺；
4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-(2-乙氧基乙基)丁基-1-胺；
4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-(2-异丙氧基乙基)丁基-1-胺；
N′-{4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基}-N，N-二甲基乙基-1，2-二胺；
N-{4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基}环丙胺；
N-{4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基}环己胺；
N-{4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基}环丁胺；
N-{4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基}环戊胺；
N-{4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基}-4-甲基环己胺；
N-{4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基}-2-甲基环己胺；
4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-异丙基丁基-1-胺；
N-(仲丁基)-4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基-1-胺；
N-(1，2-二甲基丙基)-4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基-1-胺；
4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)丁基-1-胺；
N-(叔丁基)-4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基-1-胺；
N2-{4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基}-N1，N1-二甲基丙基-1，2-二胺；
4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二乙基丁基-1-胺；
4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-甲基-N-丙基丁基-1-胺；
N-丁基-4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-甲基丁基-1-胺；
4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-乙基-N-异丙基丁基-1-胺；
4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二丙基丁基-1-胺；
4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二甲基丁基-1-胺；
4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N-异丙基-N-甲基丁基-1-胺；
N-{4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基}-N-甲基环己胺；
N-{4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]丁基}-N-乙基环己胺；
4-[2，3-二甲基-4-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基}乙基)苯氧基]-N，N-二异丙基丁基-1-胺；
(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；
3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-乙基丙基-1-胺；
3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N，N-二甲基丙基-1-胺；
3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-异丙基丙基-1-胺；
(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-[4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3-二甲基苯基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；
(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-{4-[2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙氧基]-2，3-二甲基苯基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；
4-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丁腈；
(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-{2，3-二甲基-4-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-苯基}八氢-2H-吡啶并-[1，2-a]哌嗪；
2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}乙酰胺；
4-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲氧基苯氧基}丁腈；
3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲氧基苯氧基}-N，N-二甲基丙基-1-胺；
3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲氧基苯氧基}-N-异丙基丙基-1-胺；
3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2-甲氧基苯氧基}-N-甲基丙基-1-胺；
(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]八氢-8H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-8-酮；
(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；
3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N，N-二(2-甲氧基乙基)丙基-1-胺；
3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-(2-甲氧基乙基)丙基-1-胺；
N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；
{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}醋酸甲酯；
1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-2-甲基丙基-2-醇；
(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-(4-异丁氧基-2，3-二甲基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；
2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；
(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-{4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-2，3-二甲基苯基}八氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；
2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-甲基乙酰胺；
2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N，N-二甲基乙酰胺；
{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}乙腈；
2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}乙基酰亚胺；
(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-[4-(环丙基甲氧基)-2，3-二甲基苯基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；
3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-甲氧基-N-甲基丙基-1-胺；
3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-甲氧基丙基-1-胺；
4-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N，N-二甲基丁酰胺；
2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-乙基-N-甲基乙酰胺；
2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-甲基-N-丙基乙酰胺；
N-丁基-2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-甲基乙酰胺；
2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙腈；
(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-[4-(2-异丙氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；
(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；
4-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丁酰胺；
4-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-甲基丁酰胺；
N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基)-2-甲氧基乙酰胺；
N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基)甲磺酰胺；
N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基)乙酰胺；
2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-甲氧基乙酰胺；
2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺；
{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}乙酸；
2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-乙基乙酰胺；
1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-3-[(2-甲氧基乙基)氨基]丙基-2-醇；
1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]丙基-2-醇；
1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-3-(环丙基氨基)丙基-2-醇；
N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基)-丙酰胺；
N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基)-2-甲基丙酰胺；
N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基-苯氧基}-丙基)-N-异丁酰基-异丁酰胺；
N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基)-2，2-二甲基丙酰胺；
N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基)-甲酰胺；
3-{4-[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基-1-醇；
N-(2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}乙基)乙酰胺；
(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；
N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基)乙酰胺；
2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N，N-二甲基乙酰胺；
1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙酮；
3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-2，2-二甲基丙基-1-醇；
(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]八氢-2H-吡啶并[1，2-a]哌嗪；
1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-3，3-二甲基丁基-2-酮；
2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N，N-二甲基乙酰胺；
N-乙基-2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}乙酰胺；
2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-甲基乙酰胺；
2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}乙酰胺
3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基-1-醇；
3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基-1-醇；
(2Z)-1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-3，3-二甲基丁基-2-酮肟；
2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}乙醇；
2-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}乙醇；
(2R)-1-氨基-3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基-2-醇；
(2S)-1-氨基-3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基-2-醇；
N-((2R)-3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-2-羟基丙基)乙酰胺；
N-((2S)-3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-2-羟基丙基)乙酰胺；
醋酸(1R)-2-(乙酰氨基)-1-({4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}甲基)乙酯；
醋酸(1S)-2-(乙酰氨基)-1-({4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}甲基)乙酯；
4-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丁酸；
4-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丁酰胺；
4-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N-甲基丁酰胺；
4-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}-N，N-二甲基丁酰胺；
1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙酮；
1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基-2-醇；
(2E)-1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙酮肟；
N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基)乙酰胺；
(2E)-1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙酮肟；
(2E)-1-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙酮O-甲基肟；
N-(3-{4-[(6R，9aS)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-基]-2，3-二甲基苯氧基}丙基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-{[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-2-甲氧基苯氧基)-N，N-二甲基乙胺；
2-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2-甲氧基苯氧基)-N，N-二甲基乙胺；
2-(2-氯-5-{4-[1-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]哌嗪-1-基}苯氧基)-N，N-二甲基乙胺；
3-(2-氯-5-{4-[1-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]哌嗪-1-基}苯氧基)-N，N-二甲基丙基-1-胺；
4-(4-{[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-2-甲氧基苯氧基)丁酸乙酯；
6-{[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}-2H-色烯-2-酮；
1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-{1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；
1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-{(1R)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；
1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-{(1S)-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；
3-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-甲基丙基-1-胺；
3-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-乙基丙基-1-胺；
3-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-(环丙基甲基)丙基-1-胺；
3-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)丙基-1-胺；
3-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-异丙基丙基-1-胺；
N-[3-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)丙基]环戊胺；
3-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N，N-二甲基丙基-1-胺；
1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-{1-[4-(环丙基甲氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；
1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-{1-[4-(3-乙氧基丙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；
3-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2-甲氧基苯氧基)-N-异丙基丙基-1-胺；
1-[1-(4-丁氧基-3-甲氧基苯基)乙基]-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪；
1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-{1-[4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙基}哌嗪；
1-[1-(4-丁氧基-2，3-二甲基苯基)乙基]-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪；
1-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4-{1-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基}哌嗪；
2-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)乙酰胺；
(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)乙腈；
4-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)丁腈；
1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4-{1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；
1-{1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-4-(3-甲氧基-4-甲基苯基)哌嗪；
1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-4-{1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；
1-{1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-4-(3-甲氧基苯基)哌嗪；
1-{1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}-4-(3-甲氧基-4-乙烯基苯基)哌嗪；
1-(3，4-二氟-5-甲氧基苯基)-4-{1-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苯基]乙基}哌嗪；
3-(4-{1-[4-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-甲氧基丙基-1-胺；
2-(4-{[3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]甲基}-2，3-二甲基苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺；
2-(4-{[3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]甲基}-2，3-二甲基苯氧基)-N-甲基乙酰胺；
3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-8-{4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-2，3-二甲基苄基}-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇；
3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-8-[4-(3-羟基丙氧基)-2，3-二甲基苄基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇；
3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-8-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二甲基苄基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇；或
3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-8-[4-(2-羟基乙氧基)-2，3-二甲基苄基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇。
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