CN102459209A - 用于预防或治疗糖尿病(等)的n-酰基-n’-苯基哌嗪的衍生物 - Google Patents

用于预防或治疗糖尿病(等)的n-酰基-n’-苯基哌嗪的衍生物 Download PDF

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carboxyl
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河西静夫
小凯文.F.麦吉
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

本发明涉及下式代表的化合物，其中每个符号如本说明书中所定义，其具有优越的RBP4-降低作用，并且用作预防或治疗RBP4提高所介导的疾病或病症的药物组合物。

Description

用于预防或治疗糖尿病(等)的N-酰基-N’-苯基哌嗪的衍生物
技术领域
本发明涉及用作药物的新的杂环化合物，该药物用于预防或治疗糖尿病、年龄相关性黄斑变性(age-related macular)等等。
发明背景
视黄醇结合蛋白4(在下文中有时缩写为“RBP4”)是已知的唯一的血液视黄醇转运蛋白，主要在肝中产生。此外，近年来，下列文献等认为RBP4是胰岛素耐受性诱发因素。
(1)由于RBP4在显示胰岛素耐受性的GLUT4敲失小鼠的脂肪细胞中表达提高，所以，认为RBP4是诱导胰岛素耐受性的潜在脂肪细胞因子(参见Nature 436，356-362(2005))。
(2)已经报道，RBP4过表达小鼠显示高血糖症和高胰岛素血症，并且RBP4敲失小鼠可以以表型形式促进葡糖耐量和胰岛素敏感性(参见Nature436，356-362(2005))。
(3)已经报道，以高脂肪饮食饲养的小鼠显示了高血液RBP4值，这与胰岛素耐受性的诱导有关(参见Nature 436，356-362(2005))。
(4)已经报道，显示糖尿病和/或肥胖症病变的疾病模型小鼠(例如ob/ob小鼠，11β-HSD1过表达(脂肪组织特异性)小鼠，MC4R敲失小鼠，GLUT4敲失(脂肪组织·骨骼肌特异性)小鼠等等)也显示高血液RBP4值(参见Nature436，356-362(2005))。
(5)已经报道，在人中，血液RBP4浓度和胰岛素敏感性和/或糖消除比例是反相关的。还报道，在正常血糖高胰岛素钳夹试验中，葡萄糖输入比例随着血液RBP4浓度提高而降低(参见Cell Metab.，6，79-87(2007))。
(6)尽管已知锻炼可提高胰岛素敏感性，但最近报道，在这种提高效果和血液RBP4浓度降低之间极其高度相关(参见N.Engl.J.Med.，354，2552-2563(2006))。
(7)WO 2005-059564描述了控制RBP4活性的化合物可有效用于治疗胰岛素耐受性。
所有这些说明，能够降低血液RBP4浓度的化合物可以是糖尿病的治疗药物。
RBP4以复合物形式(由视黄醇和TTR(运甲状腺素蛋白)的结合所产生)稳定地存在于血液之中。当RBP4从TTR中分离并变成游离形式时，它在肾中被分解，并且相对快速地从肾排出。未知的是，RBP4和视黄醇的结合实际上对与TTR形成复合物是否是必要的。然而，芬维A胺(fenretinide)(视黄醇衍生物)抑制RBP4和视黄醇的结合，并因此抑制与TTR形成复合物。众所周知，给予动物芬维A胺(fenretinide)可以引起血液RBP4的降低(参见Biochim.Biophys.Acta，1294，48-54(1996))。
从上述可以发现，人们期望抑制RBP4和TTR形成复合物的化合物，通过抑制RBP4和视黄醇的结合，可以降低血液RBP4浓度，并因此引起高血糖症的纠正，并改善胰岛素耐受性。
此外，近年来文献报道，在人中，血液RBP4值和血液TG(甘油三酯)或LDL胆固醇值是正相关的，血液RBP4值与HDL胆固醇值负相关(参见J.Atheroscler.Thromb.，13，209-215(2006)，N.Engl.J.Med.，355，1392-1395(2006)，Diabetes，56(Supplement 1)，A378(1477-P)(2007))，由此表示了与脂类代谢的关系。
已经报道，在RBP4和眼病之间有联系。例如，在目标器官和组织(例如眼睛)中，过量的维生素A水平可以导致各种视网膜疾病，包括黄斑变性，降低RBP4可有效预防或治疗这些眼病(参见WO 2009/042444)。
在患有地图状萎缩(geographic atrophy，GA)(干性年龄相关性黄斑变性(AMD)的最晚期形式)的患者中研究了芬维A胺(Fenretinide)。人们认为芬维A胺(Fenretinide)可通过与RBP4的亲合性来中止视黄醇(维生素A)毒素的积聚。据假设，为了减缓毒性副产物的形成和积聚，A2E(二-类视黄醇吡啶鎓)作为例子被认为可导致病症例如GA中的视力丧失。Sirion Therapeutics Inc.利用评价芬维A胺(fenretinide)(用于治疗与AMD有关的GA)的二期实验的分析宣布了积极的结果。
鉴于上述内容，期望具有降低血液RBP4值(浓度)作用(在本说明书中还称为“RBP4降低作用”)的药物(在本说明书中还称为“RBP4降低剂”(降低RBP4的药剂))广泛地应用到生活方式相关的疾病中。
WO 02/068406公开了对VEGF具有抑制效果的化合物，例如，由下式代表的化合物，和用于预防或治疗视黄醇相关的疾病、癌、糖尿病等的应用：
Figure BDA0000121074530000031
其中A1和A2各自独立地是C，CH或N；环A是5-或6-元部分饱和的杂环，5-或6-元芳香杂环等等；X是
Figure BDA0000121074530000032
Z是O或S；R是任选被取代的4-至6-元杂环基团，取代的芳环基团等等；R1是任选被取代的6-至10-元芳环基团，任选被取代的4-至6-元芳香杂环基团等等。
WO 2004/007481公开了对VEGF具有抑制效果的化合物，例如，由下式代表的化合物，和用于预防或治疗视黄醇相关的疾病、癌、糖尿病等的应用：
Figure BDA0000121074530000033
其中R是任选被取代的6-吲唑基，任选被取代的1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基，任选被取代的2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基或任选被取代的4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基；R1是任选被取代的芳环基团，任选被取代的5-或6-元芳香杂环基团等等。
J.Biol.Chem.，Jan 2009，vol.284，p.7673-7680，Manuscript M809654200公开了下式所代表的化合物对RBP4具有降低效果：
Figure BDA0000121074530000041
WO 2009/042444公开了对RBP4具有降低效果的化合物，例如，由下式代表的化合物，和用于预防或治疗视黄醇相关的疾病、癌、糖尿病等的应用：
Figure BDA0000121074530000042
其中A是O，NH或S；B是键，-(C2-C7)烷基，-(C2-C7)烯基，-(C3-C8)环烷基，-(C2-C7)杂烷基，-(C3-C8)杂环烷基，-(C3-C8)环烯基或-(C3-C8)杂环烯基；D是异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，新戊基，仲戊基，异戊基，环丙基，环丁基，环戊基，亚甲基环丙基，亚甲基环丁基或亚甲基环戊基；E是(C＝O)-OR，-O-(C＝O)-R，-(C＝O)-R，-OR，羧酸生物电子等排体，-(C＝O)-NR1R，NR1-(C＝O)-R，-(C1-C7)烷基-(C＝O)-OR，或-(C1-C7)烷基-(C＝O)-NR1R；
R是H或
Figure BDA0000121074530000043
G是-OR1，-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-OR1，卤素，-CO2R1，-(C1-C6)烷基-CO2R1，NHR1，-(C1-C6)烷基-NHR1，-(C＝O)NHR1，-(C1-C6)烷基-(C＝O)NHR1，-NHR1(C＝O)R1或-(C1-C6)烷基-NHR1(C＝O)R1；R1是H或(C1-C6)烷基；X是卤素；或其活性代谢产物、或其可药用前药、盐、或其溶剂化物；和可药用赋形剂。
WO 2009/051244公开了下式所代表的化合物或其盐对RBP4具有降低效果，并且可有效用于预防或治疗糖尿病等等：
Figure BDA0000121074530000044
其中环A是任选进一步被取代的苯；R1是任选被取代的支链C3-6烷基；X1是O，S，SO，SO2或NH；X2是键或C1-3亚烷基；环B是氮杂环丁烷，吡咯烷或哌啶；X3是CO或SO2；R2是取代基；条件是
(1)当-X1-X2-是-NH-并且环B是哌啶时，则X3是CO；或
(2)当X3是CO时，则R2不是叔丁氧基。
WO 2009/145286公开了下式所代表的化合物或其盐对RBP4具有降低效果，并且可有效用于预防或治疗糖尿病等等：
Figure BDA0000121074530000051
其中环A是任选进一步被取代基取代的5-元非芳香性杂环，环B是任选进一步被取代的苯环，X是键，O，CH2O，OCH2，CH2，(CH2)2，S，CH2S，SCH2，S(O)，CH2S(O)，S(O)CH2，S(O)2，CH2S(O)2，或S(O)2CH2，条件是：{(3S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸酯、{(3S，5R)-1-[2，5-二(三氟甲基)苄基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸酯、{4-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑烷-5-基}乙酸酯、{2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}乙酸酯、{3-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-1，3-
Figure BDA0000121074530000052
唑烷-5-基}乙酸酯、{4-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-
Figure BDA0000121074530000053
唑烷-5-基}乙酸酯、{3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-1，3-噻唑烷-5-基}乙酸酯和{5-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基}乙酸酯除外。
发明概述
本发明人已经发现了式(I)代表的化合物或其盐(在下文有时被称为化合物(I))：
Figure BDA0000121074530000054
其中
环A是任选进一步被取代的苯环；
环B是任选进一步被取代的哌嗪环；和
R是取代基，
具有优越的RBP4降低作用，从而完成了本发明。
相应地，本发明涉及
[1]式(I)代表的化合物或其盐：
Figure BDA0000121074530000061
其中
环A是任选进一步被取代的苯环；
环B是任选进一步被取代的哌嗪环；和
R是取代基，
条件是，4-[2-叔丁基-5-({[2-(1H-吲唑-6-基氨基)吡啶-3-基]羰基}氨基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯除外；
[2]上述[1]的化合物或盐，其中R是任选被取代的烃基，任选被取代的杂环基团，任选被取代的氨基或酰基；
[3]上述[1]或[2]的化合物或盐，其中环A是任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯环：(a)卤素原子，和(b)C1-6烷基；
[4]上述[1]或[2]的化合物或盐，其中环A是苯环；
[5]上述[1]、[2]、[3]或[4]的化合物或盐，其中环B是哌嗪环；
[5A]上述[1]、[3]、[4]或[5]的化合物或盐，其中R是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-10烷基：
(a)任选被下列单或二取代的氨基甲酰基
(i)C1-6烷基磺酰基，和
(ii)任选被C1-6烷基取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基取代，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团
(i)羧基，和
(ii)C1-6烷基，
(c)任选被1至3个羧基取代的5-或6-元非芳香杂环基团，
(d)羧基，
(e)C3-10环烷基，和
(f)羟基；
(2)任选被1至3个羧基取代的C3-10环烷基；
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(a)羧基，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：
(i)羧基，和
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团
(A)羧基-羰基，和
(B)C1-6烷氧基-羰基-羰基，
(c)任选被1至3个羧基取代的5-或6-元非芳香杂环基团，和
(d)任选被羧基-C1-6烷基取代的C6-14芳基；
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团
(a)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基，
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷氧基，和
(c)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷硫基；
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个羧基-C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基，和
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团
(i)羟基，和
(ii)氨基甲酰基；
(6)羧基；
(7)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(A)羧基，和
(B)羧基-C1-6烷基，
(ii)羧基，和
(iii)C1-6烷基-磺酰基，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(i)羧基-C1-6烷基，和
(ii)羧基-C1-6烷氧基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团
(i)羧基，
(ii)羧基-羰基，和
(iii)羧基-C1-6烷氧基，和
(d)任选被1至3个C3-10环烷基取代的C1-6烷基-氨磺酰基；或
(8)任选被1至3个羧基取代的5-或6-元非芳香杂环基羰基；
[6]上述[1]、[3]、[4]或[5]的化合物或盐，其中R是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-10烷基：
(a)任选被下列单或二取代的氨基甲酰基
(i)C1-6烷基磺酰基，和
(ii)任选被C1-6烷基取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基取代，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团
(i)羧基，和
(ii)C1-6烷基，
(c)任选被1至3个羧基取代的5-或6-元非芳香杂环基团，和
(d)羧基；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(a)羧基，
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷氧基，
(c)任选被1至3个羧基取代的5-或6-元非芳香杂环基团，和
(d)任选被羧基-C1-6烷基取代的C6-14芳基；
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团
(a)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基，和
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷氧基；
(4)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个羧基-C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基，和
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团
(i)羟基，和
(ii)氨基甲酰基；
(5)羧基；或
(6)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(A)羧基，和
(B)羧基-C1-6烷基，
(ii)羧基，和
(iii)C1-6烷基-磺酰基，和
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团
(i)羧基，
(ii)羧基-羰基，和
(iii)羧基-C1-6烷氧基；
[7]上述[1]的化合物或盐，其中环A是任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯环：(a)卤素原子，和(b)C1-6烷基；
环B是哌嗪环；和
R是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-10烷基：
(a)任选被下列单或二取代的氨基甲酰基
(i)C1-6烷基磺酰基，和
(ii)任选被C1-6烷基取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基取代，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团
(i)羧基，和
(ii)C1-6烷基，
(c)任选被1至3个羧基取代的5-或6-元非芳香杂环基团，和
(d)羧基；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(a)羧基，
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷氧基，
(c)任选被1至3个羧基取代的5-或6-元非芳香杂环基团，和
(d)任选被羧基-C1-6烷基取代的C6-14芳基；
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团
(a)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基，和
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷氧基；
(4)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个羧基-C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基，和
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团
(i)羟基，和
(ii)氨基甲酰基；
(5)羧基；或
(6)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(A)羧基，和
(B)羧基-C1-6烷基，
(ii)羧基，和
(iii)C1-6烷基-磺酰基，和
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团
(i)羧基，
(ii)羧基-羰基，和
(iii)羧基-C1-6烷氧基；
[8]N-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}甘氨酸或其盐；
[9]3-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙酸或其盐；
[10][4-(2-叔丁基-4-氯苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸或其盐；
[11]上述[1]的化合物或其盐的前药；
[12]药物组合物，其包含上述[1]的化合物或其盐或其前药；
[13]上述[13]的药物组合物，其是用于预防或治疗视黄醇结合蛋白4相关的疾病的组合物；
[14]视黄醇结合蛋白4-降低剂，其包含式(I)所代表的化合物或其盐或其前药
Figure BDA0000121074530000111
其中
环A是任选进一步被取代的苯环；
环B是任选进一步被取代的哌嗪环；和
R是取代基；
[15]预防或治疗糖尿病的药剂，其包含式(I)所代表的化合物或其盐或其前药
Figure BDA0000121074530000112
其中
环A是任选进一步被取代的苯环；
环B是任选进一步被取代的哌嗪环；和
R是取代基；
[15A]预防或治疗年龄相关性黄斑变性的药剂，其包含式(I)所代表的化合物或其盐或其前药
Figure BDA0000121074530000121
其中
环A是任选进一步被取代的苯环；
环B是任选进一步被取代的哌嗪环；和
R是取代基；
[16]在哺乳动物中降低视黄醇结合蛋白4的方法，该方法包括：给予该哺乳动物有效量的式(I)所代表的化合物或其盐或其前药
其中
环A是任选进一步被取代的苯环；
环B是任选进一步被取代的哌嗪环；和
R是取代基；
[17]预防或治疗哺乳动物中糖尿病的方法，该方法包括：给予该哺乳动物有效量的式(I)所代表的化合物或其盐或其前药
Figure BDA0000121074530000123
其中
环A是任选进一步被取代的苯环；
环B是任选进一步被取代的哌嗪环；和
R是取代基；
[17A]预防或治疗哺乳动物中年龄相关性黄斑变性的方法，该方法包括：
给予该哺乳动物有效量的式(I)所代表的化合物或其盐或其前药
Figure BDA0000121074530000131
其中
环A是任选进一步被取代的苯环；
环B是任选进一步被取代的哌嗪环；和
R是取代基；
[18]式(I)代表的化合物或其盐或其前药
Figure BDA0000121074530000132
其中
环A是任选进一步被取代的苯环；
环B是任选进一步被取代的哌嗪环；和
R是取代基，
用于制备视黄醇结合蛋白4降低药剂的用途；
[19]式(I)代表的化合物或其盐或其前药
其中
环A是任选进一步被取代的苯环；
环B是任选进一步被取代的哌嗪环；和
R是取代基，
用于制备预防或治疗糖尿病的药物组合物的用途；
[19A]式(I)代表的化合物或其盐或其前药
其中
环A是任选进一步被取代的苯环；
环B是任选进一步被取代的哌嗪环；和
R是取代基，
用于制备预防或治疗年龄相关性黄斑变性的药物组合物的用途；
等等。
本发明的效果
本发明提供了预防或治疗由RBP4提高所介导的疾病或病症的药剂，所述疾病或病症例如糖尿病，肥胖症，年龄相关性黄斑变性等等。
本发明的详细说明
下面详细描述化合物(I)所使用的每个符号或术语的定义。
在本说明书中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，除非另作说明。
在本说明书中，“C1-6烷基”是指甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基等等，除非另作说明。
在本说明书中，“C1-10烷基”是指甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，庚基，辛基，壬基，癸基等等，除非另作说明。
在本说明书中，“C2-10烯基”是指乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，3-己烯基，5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基等等，除非另作说明。
在本说明书中，“C2-10炔基”是指乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，1-辛炔基等等，除非另作说明。
在本说明书中，“C3-10环烷基”是指环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，二环[2.2.1]庚基，二环[2.2.2]辛基，二环[3.2.1]辛基，二环[3.2.2]壬基，二环[3.3.1]壬基，二环[4.2.1]壬基，二环[4.3.1]癸基，金刚烷基等等，除非另作说明。
在本说明书中，“C3-10环烯基”是指2-环戊烯-1-基，3-环戊烯-1-基，2-环己烯-1-基，3-环己烯-1-基等等，除非另作说明。
在本说明书中，“C4-10环二烯基”是指2，4-环戊二烯-1-基，2，4-环己二烯-1-基，2，5-环己二烯-1-基等等，除非另作说明。
上述C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环二烯基各自可以与苯环形成稠环基团。稠环基团的例子包括茚满基，二氢萘基，四氢萘基，芴基等等。
在本说明书中，“C6-14芳基”是指苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，联苯基等等，除非另作说明。
在本说明书中，“C7-13芳烷基”是指苄基，苯乙基，萘基甲基，联苯基甲基等等，除非另作说明。
在本说明书中，“C8-13芳基烯基”是指苯乙烯基等等，除非另作说明。
在本说明书中，“C1-3亚烷基二氧基基团”是指亚甲基二氧基，亚乙基二氧基等等，除非另作说明。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”是指甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等等，除非另作说明。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”是指甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，叔丁氧羰基等等，除非另作说明。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”是指乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，己酰基等等，除非另作说明。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”是指苯甲酰基，萘基羰基，联苯羰基等等，除非另作说明。
在本说明书中，“杂环基团”是指芳香杂环基团和非芳香杂环基团。
在本说明书中，“芳香杂环基团”是指4-至7-元(优选5-或6-元)单环芳香杂环基团和缩合芳香杂环基团，所述4-至7-元单环芳香杂环基团除了碳原子以外，还包含1至4杂原子作为环构成原子，杂原子选自氧原子、硫原子和氮原子，除非另作说明。缩合的芳香杂环基团的例子包括衍生自如下所获得的环的基团：由相当于例如4-至7-元单环芳香杂环基团的环和1或2个选自5-或6-元芳香杂环(例如，吡咯，咪唑，吡唑，吡嗪，吡啶，嘧啶)(包含1或2个氮原子)的环、包含一个硫原子的5-元芳香杂环(例如，噻吩)和苯环缩合，等等。
芳香杂环基团的优选例子包括：
5-或6-元单环芳香杂环基团，例如呋喃基(例如，2-呋喃基，3-呋喃基)，噻吩基(例如，2-噻吩基，3-噻吩基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(例如，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基)，哒嗪基(例如，3-哒嗪基，4-哒嗪基)，吡嗪基(例如，2-吡嗪基)，吡咯基(例如，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基)，咪唑基(例如，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，吡唑基(例如，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基)，噻唑基(例如，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，异噻唑基(例如，3-异噻唑基，4-异噻唑基，5-异噻唑基)，
Figure BDA0000121074530000171
唑基(例如，2-
Figure BDA0000121074530000172
唑基，4-
Figure BDA0000121074530000173
唑基，5-
Figure BDA0000121074530000174
唑基)，异
Figure BDA0000121074530000175
唑基(例如，3-异
Figure BDA0000121074530000176
唑基，4-异
Figure BDA0000121074530000177
唑基，5-异
Figure BDA0000121074530000178
唑基)，
Figure BDA0000121074530000179
二唑基(例如，1，2，4-
Figure BDA00001210745300001710
二唑-5-基，1，3，4-
Figure BDA00001210745300001711
二唑-2-基)，噻二唑基(例如，1，3，4-噻二唑-2-基)，三唑基(例如，1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，3-三唑-2-基，1，2，3-三唑-4-基)，四唑基(例如，四唑-1-基，四唑-5-基)，三嗪基(例如，1，2，4-三嗪-1-基，1，2，4-三嗪-3-基)等等；
8-至14-元缩合芳香杂环基团，例如喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，6-喹啉基)，异喹啉基(例如，3-异喹啉基)，喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基)，喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基，6-喹喔啉基)，苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基)，苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基)，苯并
Figure BDA00001210745300001712
唑基(例如，2-苯并
Figure BDA00001210745300001713
唑基)，苯并异
Figure BDA00001210745300001714
唑基(例如，7-苯并异
Figure BDA00001210745300001715
唑基)，苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)，苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-5-基)，苯并三唑基(例如，1H-1，2，3-苯并三唑-5-基)，吲哚基(例如，吲哚-1-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，吲哚-5-基)，吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)，吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)，咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，2H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)，咪唑并噻唑基(例如，咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)，噻吩并吡啶基(例如，噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)，噻吩并吡嗪基(例如，噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-基)，咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基)，吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)，吡唑并噻吩基(例如，2H-吡唑并[3，4-b]噻吩-2-基)，吡唑并三嗪基(例如，吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-基)等等；
等等。
在本说明书中，“非芳香杂环基团”是指4-至7-元(优选5-或6-元)单环非芳香杂环基团和缩合非芳香杂环基团，所述4-至7-元单环非芳香杂环基团除了碳原子以外，还包含1至4杂原子作为环构成原子，杂原子选自氧原子、硫原子和氮原子，除非另作说明。缩合的非芳香杂环基团的例子包括由一种相当于例如4-至7-元单环非芳香杂环基团的环和1或2个选自5-或6-元芳香杂环(例如，吡咯，咪唑，吡唑，吡嗪，吡啶，嘧啶，噻吩)(包含1或2个氮原子或1个硫原子)的环和苯环缩合获得的环所衍生的基团，由该基团部分饱和所获得的基团，等等。
非芳香杂环基团的优选例子包括：
5-或6-元单环非芳香杂环基团，例如吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基)，哌啶基(例如，哌啶子基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基)，吗啉基(例如，吗啉代)，硫吗啉基(例如，硫吗啉代)，哌嗪基(例如，1-哌嗪基，2-哌嗪基，3-哌嗪基)，六亚甲基亚胺基(例如，六亚甲基亚胺-1-基)，
Figure BDA0000121074530000181
唑烷基(例如，唑烷-2-基)，噻唑烷基(例如，噻唑烷-2-基，噻唑烷-4-基)，咪唑烷基(例如，咪唑烷-2-基，咪唑烷-3-基)，
Figure BDA0000121074530000183
唑啉基(例如，
Figure BDA0000121074530000184
唑啉-2-基)，噻唑啉基(例如，噻唑啉-2-基)，咪唑啉基(例如，咪唑啉-2-基，咪唑啉-3-基)，二氧杂环戊烯基(dioxolyl)(例如，1，3-二氧杂环戊烯-4-基)，二氧戊环基(例如，1，3-二氧戊环-4-基)，二氢
Figure BDA0000121074530000185
二唑基(例如，4，5-二氢-1，2，4-
Figure BDA0000121074530000186
二唑-3-基)，吡喃基(例如，2-吡喃基，4-吡喃基)，四氢吡喃基(例如，2-四氢吡喃基，3-四氢吡喃基，4-四氢吡喃基)，硫吡喃基(例如，4-硫吡喃基)，四氢硫吡喃基(例如，2-四氢硫吡喃基，3-四氢硫吡喃基，4-四氢硫吡喃基)，四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基，四氢呋喃-2-基)，吡唑烷基(例如，吡唑烷-1-基，吡唑烷-3-基)，吡唑啉基(例如，吡唑啉-1-基)，四氢嘧啶基(例如，四氢嘧啶-1-基，四氢嘧啶-4-基，四氢嘧啶-5-基)，六氢嘧啶基(例如，六氢嘧啶-4-基)，二氢三唑基(例如，2，3-二氢-1H-1，2，3-三唑-1-基)，四氢三唑基(例如，2，3，4，5-四氢-1H-1，2，3-三唑-1-基)等等；
8-至14-元缩合非芳香杂环基团，例如二氢吲哚基(例如，2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)，二氢异吲哚基(例如，1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)，二氢苯并呋喃基(例如，2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)，二氢苯并二氧杂环己二烯基(dioxinyl)(例如，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯基)，二氢苯并二氧杂环庚三烯基(dioxepinyl)(例如，3，4-二氢-2H-1，5-二氧杂环庚三烯基)，四氢苯并呋喃基(例如，4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-3-基)，色烯基(例如，4H-色烯-2-基，2H-色烯-3-基)，二氢色烯基(例如，3，4-二氢-2H-色烯-2-基)，二氢喹啉基(例如，1，2-二氢喹啉-4-基)，四氢喹啉基(例如，1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)，二氢异喹啉基(例如，1，2-二氢异喹啉-4-基)，四氢异喹啉基(例如，1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)，二氢酞嗪基(例如，1，4-二氢酞嗪-4-基)，5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶基(例如，5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基，2-氧杂二环[2，2，1]庚烷-1-基)等等；
等等。
在本说明书中，“稠环基团”是指上述8-至14-元缩合芳香杂环基团或8-至14-元缩合非芳香杂环基团等等。
在本说明书中，“芳香杂环基羰基基团”是指4-至7-元(优选5-或6-元)单环芳香杂环基羰基，例如吡啶基羰基等等，除非另作说明。
在本说明书中，“非芳香性的杂环基羰基”是指4-至7-元(优选5-或6-元)单环非芳香杂环基羰基，例如哌啶基羰基，吡咯烷基羰基等等，除非另作说明。
环A是任选进一步被取代的苯环。除了叔丁基和环B之外，苯环在可取代的位置任选具有1至4个取代基.
取代基的例子包括下列取代基团A等等。当存在两个或多个取代基时，取代基可以相同或不同。
取代基团A
(1)卤素原子；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基-羰基，
(e)C1-6烷氧基，和
(f)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基；
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-10烯基(例如，乙烯基，1-丙烯基)：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基-羰基，
(e)C1-6烷氧基，
(f)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基，和
(g)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，四氢呋喃基，吗啉基，硫吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，噻唑烷基)：
(i)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(ii)羟基，
(iii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(iv)卤素原子，和
(v)氧代基团；
(4)C3-10环烷基(例如，环丙基，环己基)；
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基，萘基)：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(d)卤素原子；
(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C7-13芳烷基(例如，苄基)：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)C1-6烷氧基，和
(d)卤素原子；
(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡唑基，咪唑基，四唑基，
Figure BDA0000121074530000201
唑基，噻唑基，
Figure BDA0000121074530000202
二唑基，噻二唑基)：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(d)卤素原子；
(8)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香性的杂环基团(例如，四氢呋喃基，吗啉基，硫吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，二氢
Figure BDA0000121074530000203
二唑基)：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(d)卤素原子，
(e)氧代基团，和
(f)羧基；
(9)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)羟基，
(d)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基-羰基，
(e)C1-6烷氧基，
(f)任选被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基-羰基的取代基单或二取代的氨基，和
(g)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷基-羰基，和
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)；
(10)任选被1至3个卤素原子取代的C2-6烯氧基(例如，乙烯氧基)；
(11)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)；
(12)C6-14芳氧基(例如，苯氧基，萘氧基)；
(13)C1-3亚烷基二氧基(例如，亚乙基二氧基)；
(14)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基，叔丁基羰基氧基)；
(15)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷氧基，和
(c)C6-14芳基；
(16)羧基；
(17)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷氧基，和
(c)C6-14芳基(例如，苯基)；
(18)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基-羰基：
(a)卤素原子，和
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；
(19)任选被1至3个C1-6烷基取代的4-至7-元非芳香杂环基羰基(例如，吡咯烷基羰基，吗啉基羰基)，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；
(20)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基羰基(例如，吡唑基羰基，吡嗪基羰基，异
Figure BDA0000121074530000221
唑基羰基，吡啶基羰基，噻唑基羰基)，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；
(21)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基-羰基，
(d)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基，
(e)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙磺酰基，异丙基磺酰基，丁磺酰基，戊基磺酰基)，
(f)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，和
(g)4-至7-元芳香杂环基团(例如，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡唑基，咪唑基，四唑基，唑基，噻唑基，
Figure BDA0000121074530000223
二唑基，噻二唑基)；
(22)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙磺酰基，异丙基磺酰基，丁磺酰基，戊基磺酰基)，
(c)任选被4-至7-元芳香杂环基团(例如，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡唑基，咪唑基，四唑基，
Figure BDA0000121074530000224
唑基，噻唑基，二唑基，噻二唑基)取代的C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)，
和
(d)4-至7-元芳香杂环基团(例如，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡唑基，咪唑基，四唑基，唑基，噻唑基，二唑基，噻二唑基)；
(23)任选被C1-6烷基单或二取代的硫代氨甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；
(24)任选被C1-6烷基单或二取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；
(25)巯基；
(26)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基)：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷氧基-羰基，
(c)羧基，
(d)羟基，和
(e)C1-6烷氧基；
(27)C7-13芳烷基硫基(例如，苯甲硫基)；
(28)C6-14芳硫基(例如，苯硫基，萘基硫基)；
(29)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙磺酰基，异丙基磺酰基)；
(30)氰基；
(31)硝基；
(32)羟基；
(33)甲酰基，
等等。
对于环A，“任选进一步被取代的苯环”的取代基的优选例子包括：
(1)卤素原子(例如，氯原子，溴原子)；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，异丙基)：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基-羰基，
(e)C1-6烷氧基，和
(f)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基；
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基-羰基，
(e)C1-6烷氧基，和
(f)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基，
(4)氰基，
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(d)卤素原子；
(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(d)卤素原子；
(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(d)卤素原子，和
(e)氧代基团；
(8)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-10烯基(例如，乙烯基，1-丙烯基，异丙烯基)：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基-羰基，
(e)C1-6烷氧基，
(f)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基，和
(g)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，四氢呋喃基，吗啉基，硫吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，噻唑烷基)：
(i)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(ii)羟基，
(iii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(iv)卤素原子，和
(v)氧代基团，
等等。
环A优选是任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯环：
(1)卤素原子(例如，氯原子，溴原子)；
(2)任选被取代的C1-6烷基(例如，甲基，异丙基)；
(3)任选被取代的C2-10烯基(例如，乙烯基，1-丙烯基，异丙烯基)；
(4)任选被取代的C1-C6烷氧基；
(5)氰基；
(6)任选被取代的C6-14芳基；
(7)任选被取代的4-至7-元芳香杂环基团；
(8)任选被取代的4-至7-元非芳香杂环基团；
等等。
环A更优选是任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯环：
(1)卤素原子(例如，氯原子，溴原子)；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，异丙基)：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基-羰基，
(e)C1-6烷氧基，和
(f)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基；
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-10烯基(例如，乙烯基，1-丙烯基，异丙烯基)：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基-羰基，
(e)C1-6烷氧基，
(f)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基，和
(g)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，四氢呋喃基，吗啉基，硫吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，噻唑烷基)：
(i)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(ii)羟基，
(iii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(iv)卤素原子，和
(v)氧代基团；
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基-羰基，
(e)C1-6烷氧基，和
(f)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基；
(5)氰基；
(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(d)卤素原子；
(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(d)卤素原子；
(8)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(d)卤素原子，和
(e)氧代基团，
等等。
环A更优选是任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯环：卤素原子(例如，氯原子，溴原子)，任选被1至3个选自羟基的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，异丙基)，C2-10烯基(例如，乙烯基，1-丙烯基，异丙烯基)和氰基等等。
环A更优选是任选被1至3个选自卤素原子或C1-6烷基等等取代的苯环。
环B是任选进一步被取代的哌嗪环。除了环A和-CO-R基团之外，哌嗪环在可取代的位置任选具有1至4个取代基。
这种取代基的例子包括上述取代基团A、氧代基团，等等。当存在两个或多个取代基时，取代基可以相同或不同。
对于环B，“任选进一步被取代的哌嗪环”的取代基优选
(1)卤素原子；
(2)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；
(3)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基；
等等。
环B优选是任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的哌嗪环：
(1)卤素原子，
(2)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(3)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，等等。
环B更优选是哌嗪环。
R是取代基。
R的“取代基”的例子包括；“任选被取代的烃基”，“任选被取代的杂环基团”，“任选被取代的羟基”，“任选被取代的巯基”，“任选被取代的氨基”，“氰基”，“硝基”，“酰基”，“卤素原子”等等。
对于R，“任选被取代的烃基”的“烃基”的例子包括：C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C4-10环二烯基，C6-14芳基，C7-13芳烷基，C8-13芳基烯基等等。
作为“烃基”例子的C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环二烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基和C8-13芳基烯基在可取代的位置任选具有1至3个取代基。
取代基的例子包括上述取代基团A等等。当存在两个或多个取代基时，取代基可以相同或不同。
作为“烃基”的例子的C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基在可取代的位置任选具有1至3个取代基。
取代基的例子包括下列取代基团B等等。当存在两个或多个取代基时，取代基可以相同或不同。
取代基团B
(1)卤素原子；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基)：
(a)C1-6烷基，
(b)C1-6烷基-羰基，和
(c)氧代基团，
(C3-10环烷基可以与任选被C1-6烷氧基取代的苯环形成稠环基团)；
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基，萘基)：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(d)卤素原子；
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡唑基，咪唑基，四唑基，
Figure BDA0000121074530000281
唑基，噻唑基，
Figure BDA0000121074530000282
二唑基，噻二唑基)：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(d)卤素原子，和
(e)羧基；
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，四氢呋喃基，吗啉基，硫吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，咪唑烷基)：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(d)卤素原子，
(e)氧代基团，和
(f)羧基；
(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)C1-6烷氧基，
(d)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基-羰基，和
(e)任选被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基-羰基的取代基单或二取代的氨基；
(7)任选被1至3个卤素原子取代的C2-6烯氧基(例如，乙烯氧基)；
(8)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)；
(9)C6-14芳氧基(例如，苯氧基，萘氧基)；
(10)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基，叔丁基羰基氧基)；
(11)C1-3亚烷基二氧基；
(12)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基；
(13)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷氧基，和
(c)C6-14芳基(例如，苯基)；
(14)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基-羰基：
(a)卤素原子，和
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；
(15)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基羰基(例如，吡唑基羰基，吡嗪基羰基，异
Figure BDA0000121074530000291
唑基羰基，吡啶基羰基，噻唑基羰基)，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；
(16)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基羰基(例如，吡咯烷基羰基，吗啉基羰基)，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；
(17)C7-13芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基)；
(18)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基-羰基，
(d)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基，
(e)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙磺酰基，异丙基磺酰基，丁磺酰基，戊基磺酰基)，
(f)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，和
(g)4-至7-元芳香杂环基团(例如，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡唑基，咪唑基，四唑基，
Figure BDA0000121074530000301
唑基，噻唑基，
Figure BDA0000121074530000302
二唑基，噻二唑基)；
(19)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)卤素原子，
(ii)羟基，和
(iii)羧基，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙磺酰基，异丙基磺酰基，丁磺酰基，戊基磺酰基)，
(c)任选被4-至7-元芳香杂环基团(例如，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡唑基，咪唑基，四唑基，
Figure BDA0000121074530000303
唑基，噻唑基，
Figure BDA0000121074530000304
二唑基，噻二唑基)取代的C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)，
(d)4-至7-元芳香杂环基团(例如，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡唑基，咪唑基，四唑基，
Figure BDA0000121074530000305
唑基，噻唑基，
Figure BDA0000121074530000306
二唑基，噻二唑基)，
(e)任选被C1-6烷基取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基取代(例如，环丙基)，
(f)羧基，
(g)C6-14芳基，和
(h)任选被羧基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基，哌啶基)：
(20)任选被C1-6烷基单或二取代的硫代氨甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；
(21)任选被C1-6烷基单或二取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；
(22)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基，乙磺酰基，异丙基磺酰基)；
(23)羧基；
(24)羟基；
(25)巯基；
(26)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基)：
(a)卤素原子，和
(b)C1-6烷氧基-羰基；
(27)C7-13芳烷基硫基(例如，苯甲硫基)；
(28)任选被羟基取代的C6-14芳硫基(例如，苯硫基，萘基硫基)；
(29)任选被羟基取代的C6-14芳硫基(例如，苯硫基)；
(30)任选被羟基取代的C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基)；
(31)任选被羟基取代的C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)；
(32)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基硫基(例如，三唑基硫基，四唑基硫基，吡唑基硫基)：
(a)任选被羧基取代的C1-6烷基，
(b)羧基，和
(c)C6-14芳基；
(33)4-至7-元芳香杂环基亚硫酰基(sulfinyl)(例如，三唑基亚硫酰基)；
(34)4-至7-元芳香杂环基磺酰基(例如，三唑基磺酰基)；
(35)硫氧基；
(36)氰基；
(37)硝基，
等等。
作为上述“烃基”例子的C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环二烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基和C8-13芳基烯基在可取代的位置任选具有1至3个取代基。
取代基的例子包括上述取代基团A等等。当存在两个或多个取代基时，取代基可以相同或不同。
R的“任选被取代的烃基”优选
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-10烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，异丁基，戊基)：
(a)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(i)羧基，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(A)羧基，和
(B)任选被羧基取代的C6-14芳基(例如，苯基)；
(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(iv)C6-14芳基，
(v)4-至7-元芳香杂环基团，和
(vi)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基硫基(例如，吡唑基硫基(例如，吡唑-5-基硫基)，四唑基硫基(例如，四唑-5-基硫基)，苯并咪唑基硫基(例如，苯并咪唑-2-基硫基))：
(i)羧基，
(ii)任选被羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(iii)C6-14芳基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，四唑基(例如，四唑-5-基，四唑-1-基)，咪唑基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷基，和
(iii)任选被羧基取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基)，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，咪唑烷基(例如，咪唑烷-5-基)，哌啶基(例如，哌啶-4-基))：
(i)羧基，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(A)羧基，
(B)任选被C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(C)任选被C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)氧代基团，和
(iv)任选被羧基取代的C7-13芳烷基(例如，苄基)，
(e)卤素原子，
(f)氰基，
(g)羟基，
(h)羧基，
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)：
(i)卤素原子，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基，
(iv)C1-6烷氧基-羰基，和
(v)C6-14芳基(例如，苯基)；
(j)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)C1-6烷基，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(iii)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，
(v)C1-6烷基磺酰基，
(vi)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，和
(vii)4-至7-元芳香杂环基团，
(k)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(l)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(m)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，
(n)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)C1-6烷基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)卤素原子(例如，氯原子)，和
(o)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基(例如，环丁基，环戊基)：
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(iii)氧代基团，
(C3-10环烷基可以与任选被C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的苯环形成稠环基团)；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基(例如，环丙基，环丁基，金刚烷基)：
(a)羧基，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-10烯基(例如，乙烯基)：
(a)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)C6-14芳基，和
(iii)4-至7-元芳香杂环基团，
(b)羧基，和
(c)羟基，
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)羧基，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)卤素原子(例如，氯原子)，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基)：
(A)羟基，和
(B)氧代基团，和
(iii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(A)C1-6烷基，和
(B)任选被氧代基团取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，四氢硫吡喃基)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)：
(i)羧基，
(ii)羟基，
(iii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基，二氢
Figure BDA0000121074530000351
二唑基)：
(A)氧代基团，
(B)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的羧基-羰基，
(C)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(D)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，
(v)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(vi)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(A)C1-6烷基(例如，甲基)，
(B)羧基-羰基，和
(C)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(vii)4-至7-元芳香杂环基团(例如，四唑基)，和
(viii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(A)C1-6烷基磺酰基(例如，戊基磺酰基)，
(B)C3-10环烷基，和
(C)任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代的甲基氨基磺酰基，
(d)卤素原子(例如，氟原子)，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如二氢二唑基，咪唑烷基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷基，
(iii)氧代基团，和
(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(A)羧基，和
(B)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，
(f)氰基，
(g)羟基，
(h)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环氧基(例如，哌嗪基氧基)：
(i)羧基-羰基，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(j)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，其中C1-6烷基任选被羧基取代，
等等。
R的“任选被取代的烃基”更优选
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-10烷基(例如，甲基，乙基)：
(a)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷基，
(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(iv)C6-14芳基，和
(v)4-至7-元芳香杂环基团，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基硫基(例如，吡唑-5-基硫基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷基，和
(iii)C6-14芳基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，四唑基)：
(i)羧基，和
(ii)C1-6烷基，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，咪唑烷基，哌啶基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷基，和
(iii)氧代基团，和
(e)羟基；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基(例如，环丙基，金刚烷基)：
(a)羧基，
(b)C1-6烷基，和
(c)羟基；
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)羧基，
(b)C1-6烷基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(i)羧基，和
(ii)羟基，
(d)卤素原子(例如，氟原子)，和
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如二氢
Figure BDA0000121074530000371
二唑基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷基，和
(iii)氧代基团，
等等。
R的“任选被取代的烃基”更优选
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-10烷基：
(a)任选被下列单或二取代的氨基甲酰基
(i)C1-6烷基磺酰基，和
(ii)任选被C1-6烷基取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基取代，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团(例如，四唑基)：
(i)羧基，和
(ii)C1-6烷基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，咪唑烷基，哌啶基)：
(i)羧基，和
(ii)氧代基团，
(d)羧基，
(e)C1-6烷氧基-羰基，
(f)C3-10环烷基，和
(g)羟基；
(2)任选被1至3个羧基取代的C3-10环烷基，
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(a)羧基，
(b)任选被1至3个氨基取代的C1-6烷基，其中氨基任选被选自下列的取代基单或二取代：
(i)C1-6烷基，和
(ii)任选被氧代基团取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，四氢硫吡喃基)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：
(i)羧基，和
(ii)任选被羧基-羰基或C1-6烷氧基-羰基-羰基取代的5-或6-元非芳香杂环基团，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团
(i)羧基，
(ii)氧代基团，和
(iv)任选被1至3个选自羧基和C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(e)任选被羧基-C1-6烷基取代的C6-14芳基
等等。
R的“任选被取代的烃基”更优选
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-10烷基：
(a)任选被下列单或二取代的氨基甲酰基
(i)C1-6烷基磺酰基，和
(ii)任选被C1-6烷基取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基取代，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团(例如，咪唑烷基，哌啶基)：
(i)羧基，和
(ii)C1-6烷基，
(c)任选被1至3个羧基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，四唑基)，和
(d)羧基；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(a)羧基，
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷氧基，和
(c)任选被1至3个羧基取代的5-或6-元非芳香杂环基团，和
(d)任选被羧基-C1-6烷基取代的C6-14芳基
等等。
“任选被取代的杂环基团”的“杂环基团”的例子包括芳香杂环基团和非芳香杂环基团。
上述“任选被取代的杂环基团”的“杂环基团”在可取代的位置任选具有1至3个取代基。取代基的例子包括上述取代基团A等等。当杂环基团是“非芳香杂环基团”时，取代基进一步包括氧代基团。当存在两个或多个取代基时，取代基可以相同或不同。
R的“任选被取代的杂环基团”优选
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，吡唑基，四唑基，咪唑基(例如，4-咪唑基)，
Figure BDA0000121074530000401
唑基(例如，4-唑基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基)，三唑基(例如，1，2，4-三唑-3-基)，呋喃基(例如，3-呋喃基)，异
Figure BDA0000121074530000403
唑基(例如，5-异
Figure BDA0000121074530000404
唑基)，吡咯基(例如，2-吡咯基)，吡唑基(例如，5-吡唑基))：
(a)卤素原子(例如，氯原子)，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)：
(i)羧基，
(ii)卤素原子(例如，氯原子，氟原子)，
(iii)任选被羟基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基)，
(iv)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(A)C1-6烷基，和
(B)任选被氧代基团取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，四氢硫吡喃基)，和
(v)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，叔丁氧羰基)，
(d)C3-10环烷基(例如，环己基)，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)C1-6烷基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基，和
(iv)卤素原子，
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基)：
(i)羧基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基)，
(g)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(h)巯基，
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)：
(i)卤素原子，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基，
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，叔丁氧羰基)，
(v)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基，二氢
Figure BDA0000121074530000411
二唑基)：
(A)氧代基团，
(B)羧基-羰基，和
(C)C1-6烷基(例如，甲基)，
(vi)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(A)C1-6烷基(例如，甲基)，
(B)羧基-羰基，和
(C)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(vii)4-至7-元芳香杂环基团(例如，四唑基)，
(viii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(A)C1-6烷基磺酰基(例如，戊基磺酰基)，
(B)C3-10环烷基，和
(C)任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代的甲基氨基磺酰基，和
(ix)C6-14芳基(例如，苯基)，
(j)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(k)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(l)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环氧基(例如，哌嗪基氧基)：
(i)羧基-羰基，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，
(m)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，咪唑烷基，哌啶基)：
(i)任选被羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，和
(iii)氧代基团，和
(n)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)羧基-羰基，和
(ii)C1-6烷基，
等等，
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基(例如，2-吡咯烷基)，四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基，四氢呋喃-2-基)，噻唑烷基(例如，噻唑烷-4-基)，哌啶基(例如，1-哌啶基，2-哌啶基，4-哌啶基)，吡喃基(例如，2-吡喃基)，四氢嘧啶基(例如，四氢嘧啶-4-基，四氢嘧啶-5-基)，六氢嘧啶基(例如，六氢嘧啶-4-基)，5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶基(例如，5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基)，2-氧杂二环[2，2，1]庚烷-1-基，二氢苯并呋喃，二氢吲哚基，吗啉基)：
(a)卤素原子(例如，氯原子)，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羧基，和
(ii)卤素原子(例如，氯原子)，
(iii)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)C1-6烷基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基，和
(iv)卤素原子，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基)：
(i)羧基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，叔丁氧羰基)，
(f)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(g)巯基，
(h)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(i)卤素原子，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如；甲氧羰基；叔丁氧羰基)；
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，
(iii)C6-14芳基，和
(iv)羧基，
(j)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(k)氧代基团，和
(l)羧基，
等等，
等等。
R的“任选被取代的杂环基团”更优选
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，三唑基，
Figure BDA0000121074530000441
唑基，吡啶基)：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷氧基-羰基，和
(iii)卤素原子(例如，氯原子)，
(b)C6-14芳基(例如，苯基)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基-羰基，
(iii)羧基，和
(iv)C6-14芳基，
(d)羟基，
(e)C3-10环烷基，
(f)任选被1至3个C1-6烷氧羰基取代的4-至7-元非芳香杂环基团，
等等，
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基，5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶基)：
(a)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(b)氧代基团，
(c)C6-14芳基，
等等，
等等。
R的“任选被取代的杂环基团”更优选任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团：
(a)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基，
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷氧基，和
(c)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷硫基
等等。
R的“任选被取代的杂环基团”更优选任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团：
(a)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基，和
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷氧基
等等。
R的“任选被取代的羟基”的例子包括：任选被选自下列的取代基取代的羟基：C1-10烷基，C2-10烯基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C6-14芳基，C7-13芳烷基，C8-13芳基烯基，C1-6烷基-羰基，4-至7-元杂环基团等等，每个是任选被取代的。
上述C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基、C1-6烷基-羰基和4-至7-元杂环基团在可取代的位置各自任选具有1至3个取代基。当存在两个或多个取代基时，取代基可以相同或不同。
本文中，C1-10烷基、C2-10烯基和C1-6烷基-羰基的取代基的例子包括上述取代基团B等等。
C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基和C8-13芳基烯基的取代基的例子包括上述取代基团A等等。
4-至7-元杂环基团的取代基的例子包括上述取代基团A等等。当4-至7-元杂环基团是“非芳香4-至7-元杂环基团”时，取代基进一步包括氧代基团。
R的“任选被取代的羟基”优选是任选被选自下列的取代基取代的羟基：
(1)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；
(2)C3-10环烷基；
(3)C6-14芳基；
(4)C7-13芳烷基
等等，等等。
R的“任选被取代的羟基”更优选是任选被选自下列的取代基取代的羟基：
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氯原子)取代的C1-6烷基(例如，乙基，异丙基，叔丁基)，和
(b)C6-14芳基(例如，苯基)。
R的“任选被取代的巯基”的例子包括任选被选自下列的取代基取代的巯基：C1-10烷基，C2-10烯基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C6-14芳基，C7-13芳烷基，C8-13芳基烯基，C1-6烷基-羰基，4-至7-元杂环基团等等，每个是任选被取代的。
取代基的例子包括与上述“任选被取代的羟基”的取代基相似的取代基。
R的“任选被取代的巯基”优选是任选被选自下列的取代基取代的巯基：
(1)C1-6烷基；
(2)C3-10环烷基；
(3)C6-14芳基；
(4)C7-13芳烷基
等等，等等。
R的“任选被取代的氨基”的例子包括任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：C1-10烷基，C2-10烯基，C3-10环烷基，C3-10环烯基，C6-14芳基，C7-13芳烷基，C8-13芳基烯基和4-至7-元杂环基团，每个是任选被取代的，酰基，等等。
C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基和4-至7-元杂环基团在可取代的位置各自任选具有1至3个取代基。当存在两个或多个取代基时，取代基可以相同或不同。
本文中，C1-10烷基和C2-10烯基的取代基的例子包括上述取代基团B等等。
C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基和C8-13芳基烯基的取代基的例子包括上述取代基团A等等。
4-至7-元杂环基团的取代基的例子包括上述取代基团A等等。当4-至7-元杂环基团是“4-至7-元非芳香杂环基团”时，取代基进一步包括氧代基团。
对于R，作为举例说明“任选被取代的氨基”的取代基的“酰基”的例子包括下式所代表的基团：-CORA1，-CO-ORA1，-SO3RA1，-SO2RA1，-SORA1，-CO-NRA2RB2，-CS-NRA2RB2和-SO2NRA2RB2，其中RA1是氢原子，任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基团。RA2和RB2各自独立地是氢原子，任选被C1-6烷基单或二取代的氨磺酰基，任选被C1-6烷基单或二取代的磺酰基，任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基团，或RA2和RB2与相邻的氮原子一起形成任选被取代的含氮杂环。
对于RA1、RA2或RB2，“任选被取代的烃基”和“任选被取代的杂环基团”的例子包括与作为R的“取代基”所举例说明的“任选被取代的烃基”和“任选被取代的杂环基团”相似的那些。
由RA2和RB2与相邻氮原子一起形成的“任选被取代的含氮杂环”的“含氮杂环”的例子包括：5-至7-元含氮杂环，作为环构成原子，除了碳原子以外，其还包含至少一个氮原子，并且任选进一步包含1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。5-或6-元含氮杂环的优选例子包括吡咯烷，咪唑烷，吡唑烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫吗啉等等。
该含氮杂环在可取代的位置任选具有1至3个取代基。取代基的例子包括上述取代基团A等等。当存在两个或多个取代基时，取代基可以相同或不同。
R的“任选被取代的氨基”优选是任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(1)C3-10环烷基，
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)羟基，
(ii)氨基甲酰基，
(iii)C1-6烷基，和
(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(A)羧基，
(B)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(C)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)；
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，
(4)C7-13芳烷基，
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，三唑基，四唑基，噻唑基，吡啶基)：
(i)羟基，
(ii)氨基甲酰基，和
(iii)任选被羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基，吗啉基)：
(i)羟基，
(ii)氨基甲酰基，
(iii)C1-6烷基，和
(iv)氧代基团，
等等，等等。
R的“任选被取代的氨基”更优选是任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)羟基，和
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(A)羧基，
(B)C6-14芳基，和
(C)C1-6烷氧基-羰基；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)：
(i)羧基，和
(ii)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)；
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团(例如，三唑基，四唑基，吡啶基)：
(i)羟基，和
(ii)氨基甲酰基；
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基，吗啉基)：
(i)羟基，和
(ii)氨基甲酰基，
等等，等等。
R的“任选被取代的氨基”优选是任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个羧基-C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基，和
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团
(i)羟基，和
(ii)氨基甲酰基，
等等。
对于R，“酰基”的例子包括与作为上述R的“任选被取代的氨基”的取代基所举例说明的“酰基”相似的那些。
对于R，“酰基”优选是
(1)甲酰基，
(2)羧基，
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如，异丁基羰基)：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷氧基-羰基，
(c)C6-14芳基，和
(d)C1-6烷氧基，
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)：
(a)卤素原子，
(b)C6-14芳基，和
(c)C1-6烷氧基，
(5)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基，环戊基羰基，环己基羰基)，
(6)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，
(7)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基)：
(i)卤素原子，
(ii)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(A)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(B)羧基，
(iv)C1-6烷氧基，
(v)羟基，
(vi)4-至7-元芳香杂环基团，
(vii)羧基，
(viii)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(ix)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(b)C3-10环烷基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)卤素原子，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，乙基)：
(A)卤素原子，
(B)羧基，和
(C)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(A)羧基，
(B)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(C)C6-14芳基(例如，苯基)，
(iv)羟基，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，吡啶基(例如，2-吡啶基)，噻唑基)：
(i)羧基，和
(ii)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基，
(e)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(f)任选被C1-6烷基(例如，戊基)单或二取代的磺酰基，
(g)C1-6烷氧基，和
(h)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基，哌啶基，四氢硫吡喃基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基，乙氧羰基)，
(iv)C1-6烷氧基-羰基-羰基，
(v)羧基-羰基，
(vi)羧基-羰基(例如，乙氧羰基)，
(vii)任选被C1-6烷基(例如，乙基)单或二取代的氨基甲酰基，和
(viii)C1-6烷基-磺酰基(例如，甲基磺酰基)，和
(ix)氧代基团；
(8)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基磺酰基：
(a)卤素原子，和
(b)C6-14芳基，
(9)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基磺酰基，
(10)任选被选自C1-6烷基的取代基单或二取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，和
(b)任选被氧代基团取代的4-至7-元非芳香杂环基团，
(11)任选被选自C1-6烷基的取代基取代的硫代氨甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，
(12)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的4-至7-元杂环基羰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，
(13)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基羰基(例如，哌啶基羰基，吡咯烷基羰基)：
(a)羧基，
(b)任选被羧基取代的C1-6烷氧基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(d)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
等等。
对于R，“酰基”更优选是
(1)羧基；
(2)C1-6烷基-羰基(例如，异丁基羰基)；
(3)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)；
(4)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)；
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，异丙基)：
(i)卤素原子，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(A)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(B)羧基，和
(iii)羟基，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)卤素原子，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，乙基)：
(A)卤素原子，
(B)羧基，和
(C)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(A)羧基，
(B)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(C)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(D)C6-14芳基，
(iv)羟基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，吡啶基)：
(i)羧基，和
(ii)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基，哌啶基，硫吡喃基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷基-羰基，
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，
(iv)C1-6烷氧基-羰基-羰基，
(v)羧基-羰基，
(vi)羧基-羰基(例如，乙氧羰基)，
(vii)任选被C1-6烷基(例如，乙基)单或二取代的氨基甲酰基，
(viii)C1-6烷基-磺酰基(例如，甲基磺酰基)，和
(ix)氧代基团，
(e)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，和
(f)任选被C1-6烷基(例如，戊基)单或二取代的磺酰基；
(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基羰基(例如，哌啶基羰基，吡咯烷基羰基)：
(a)羧基，
(b)任选被羧基取代的C1-6烷氧基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(d)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
等等。
对于R，“酰基”更优选是
(1)羧基；
(2)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(A)羧基，
(B)羧基-C1-6烷基，和
(C)C1-6烷氧基-羰基，
(ii)羧基，和
(iii)C1-6烷基-磺酰基，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(i)羧基-C1-6烷基，和
(ii)羧基-C1-6烷氧基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团
(i)羧基，
(ii)羧基-羰基，和
(iii)羧基-C1-6烷氧基，和
(d)任选被1至3个C3-10环烷基取代的C1-6烷基-氨磺酰基，或
(3)任选被1至3个羧基取代的5-或6-元非芳香杂环基羰基，
等等。
对于R，“酰基”更优选是
(1)羧基；
(2)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(A)羧基，和
(B)羧基-C1-6烷基，
(ii)羧基，和
(iii)C1-6烷基-磺酰基，和
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团
(i)羧基，
(ii)羧基-羰基，和
(iii)羧基-C1-6烷氧基，
等等。
R优选是
(1)任选被取代的烃基，
(2)任选被取代的杂环基团，
(3)任选被取代的羟基，
(4)任选被取代的氨基，或
(5)酰基。
另外，R优选是
(1)任选被取代的烃基，
(2)任选被取代的杂环基团，
(3)任选被取代的氨基，或
(4)酰基。
R更优选是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-10烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，异丁基，戊基)：
(a)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(i)羧基，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(A)羧基，和
(B)任选被羧基取代的C6-14芳基(例如，苯基)；
(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(iv)C6-14芳基，
(v)4-至7-元芳香杂环基团，和
(vi)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基硫基(例如，吡唑基硫基(例如，吡唑-5-基硫基)，四唑基硫基(例如，四唑-5-基硫基)，苯并咪唑基硫基(例如，苯并咪唑-2-基硫基))：
(i)羧基，
(ii)任选被羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(iii)C6-14芳基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，四唑基(例如，四唑-5-基，四唑-1-基)，咪唑基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷基，和
(iii)任选被羧基取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基)，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，咪唑烷基(例如，咪唑烷-5-基)，哌啶基(例如，哌啶-4-基))：
(i)羧基，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(A)羧基，
(B)任选被C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(C)任选被C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)氧代基团，和
(iv)任选被羧基取代的C7-13芳烷基(例如，苄基)，
(e)卤素原子，
(f)氰基，
(g)羟基，
(h)羧基，
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)：
(i)卤素原子，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基，
(iv)C1-6烷氧基-羰基，和
(v)C6-14芳基(例如，苯基)，
(j)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)C1-6烷基，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(iii)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，
(v)C1-6烷基磺酰基，
(vi)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，和
(vii)4-至7-元芳香杂环基团，
(k)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(l)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(m)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，
(n)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)C1-6烷基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)卤素原子(例如，氯原子)，和
(o)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基(例如，环丙基，环戊基)：
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(iii)氧代基团，
(C3-10环烷基可以与任选被C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的苯环形成稠环基团)；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基(例如，环丙基，环丁基，金刚烷基)：
(a)羧基，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-10烯基(例如，乙烯基)：
(a)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)C6-14芳基，和
(iii)4-至7-元芳香杂环基团，
(b)羧基，和
(c)羟基，
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)羧基，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)卤素原子(例如，氯原子)，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基)：
(A)羟基，和
(B)氧代基团，和
(iii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(A)C1-6烷基，和
(B)任选被氧代基团取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，四氢硫吡喃基)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)：
(i)羧基，
(ii)羟基，
(iii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基，二氢
Figure BDA0000121074530000581
二唑基)：
(A)氧代基团，
(B)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的羧基-羰基，
(C)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(D)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，
(v)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(vi)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(A)C1-6烷基(例如，甲基)，
(B)羧基-羰基，和
(C)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(vii)4-至7-元芳香杂环基团(例如，四唑基)，和
(viii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(A)C1-6烷基磺酰基(例如，戊基磺酰基)，
(B)C3-10环烷基，和
(C)任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代的甲基氨基磺酰基，
(d)卤素原子(例如，氟原子)，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如二氢二唑基，咪唑烷基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷基，
(iii)氧代基团，和
(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(A)羧基，和
(B)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧基羰基)，
(f)氰基，
(g)羟基，
(i)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(h)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环氧基(例如，哌嗪基氧基)：
(i)羧基-羰基，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(j)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，其中C1-6烷基任选被羧基取代，
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，吡唑基，四唑基，咪唑基(例如，4-咪唑基)，
Figure BDA0000121074530000592
唑基(例如，4-
Figure BDA0000121074530000593
唑基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基)，三唑基(例如，1，2，4-三唑-3-基)，呋喃基(例如，3-呋喃基)，异唑基(例如，5-异
Figure BDA0000121074530000595
唑基)，吡咯基(例如，2-吡咯基)，吡唑基(例如，5-吡唑基))：
(a)卤素原子(例如，氯原子)，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)：
(i)羧基，
(ii)卤素原子(例如，氯原子，氟原子)，
(iii)任选被羟基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基)，
(iv)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(A)C1-6烷基，和
(B)任选被氧代基团取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，四氢硫吡喃基)，和
(v)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，叔丁氧羰基)，
(d)C3-10环烷基(例如，环己基)，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)C1-6烷基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基，和
(iv)卤素原子，
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基)：
(i)羧基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基)，
(g)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(h)巯基，
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)：
(i)卤素原子，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基，
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，叔丁氧羰基)，
(v)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基，二氢
Figure BDA0000121074530000601
二唑基)：
(A)氧代基团，
(B)羧基-羰基，和
(C)C1-6烷基(例如，甲基)，
(vi)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(A)C1-6烷基(例如，甲基)，
(B)羧基-羰基，和
(C)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(vii)4-至7-元芳香杂环基团(例如，四唑基)，
(viii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(A)C1-6烷基磺酰基(例如，戊基磺酰基)，
(B)C3-10环烷基，和
(C)任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代的甲基氨基磺酰基，和
(ix)C6-14芳基(例如，苯基)，
(j)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(k)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(l)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环氧基(例如，哌嗪基氧基)：
(i)羧基-羰基，
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，
(m)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，咪唑烷基，哌啶基)：
(i)任选被羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，和
(iii)氧代基团，和
(n)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)羧基-羰基，和
(ii)C1-6烷基，
(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基(例如，2-吡咯烷基)，四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基，四氢呋喃-2-基)，噻唑烷基(例如，噻唑烷-4-基)，哌啶基(例如，1-哌啶基，2-哌啶基，4-哌啶基)，吡喃基(例如，2-吡喃基)，四氢嘧啶基(例如，四氢嘧啶-4-基，四氢嘧啶-5-基)，六氢嘧啶基(例如，六氢嘧啶-4-基)，5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶基(例如，5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基)，2-氧杂二环[2，2，1]庚烷-1-基，二氢苯并呋喃，二氢吲哚基，吗啉基)：
(a)卤素原子(例如，氯原子)，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羧基，
(ii)卤素原子(例如，氯原子)，
(iii)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)C1-6烷基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基，和
(iv)卤素原子，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基)：
(i)羧基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，叔丁氧羰基)，
(f)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(g)巯基，
(h)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(i)卤素原子，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如；甲氧羰基；叔丁氧羰基)；
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，
(iii)C6-14芳基，和
(iv)羧基，
(j)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(k)氧代基团，和
(l)羧基，
(7)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)C3-10环烷基，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)羟基，
(ii)氨基甲酰基，
(iii)C1-6烷基，和
(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(A)羧基，
(B)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(C)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)；
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(d)C7-13芳烷基，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，三唑基，四唑基，噻唑基，吡啶基)：
(i)羟基，
(ii)氨基甲酰基，和
(iii)任选被羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基，吗啉基)：
(i)羟基，
(ii)氨基甲酰基，
(iii)C1-6烷基，和
(iv)氧代基团，
(8)甲酰基，
(9)羧基，
(10)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如，异丁基羰基)：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷氧基-羰基，
(c)C6-14芳基，和
(d)C1-6烷氧基，
(11)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)：
(a)卤素原子，
(b)C6-14芳基，和
(c)C1-6烷氧基，
(12)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基，环戊基羰基，环己基羰基)，
(13)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，
(14)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基)：
(i)卤素原子，
(ii)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(A)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(B)羧基，
(iv)C1-6烷氧基，
(v)羟基，
(vi)4-至7-元芳香杂环基团，
(vii)羧基，
(viii)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(ix)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(b)C3-10环烷基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)卤素原子，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，乙基)：
(A)卤素原子，
(B)羧基，和
(C)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(A)羧基，
(B)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(C)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(iv)羟基，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，吡啶基(例如，2-吡啶基)，噻唑基)：
(i)羧基，和
(ii)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基，
(e)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(f)任选被C1-6烷基(例如，戊基)单或二取代的磺酰基，
(g)C1-6烷氧基，和
(h)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基，哌啶基，四氢硫吡喃基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基，乙氧羰基)，
(iv)C1-6烷氧基-羰基-羰基，
(v)羧基-羰基，
(vi)任选被C1-6烷基(例如，乙基)单或二取代的氨基甲酰基，
(vii)C1-6烷基-磺酰基(例如，甲基磺酰基)，和
(viii)氧代基团；
(15)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基磺酰基：
(a)卤素原子，和
(b)C6-14芳基，
(16)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基磺酰基，
(17)任选被选自C1-6烷基的取代基单或二取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，和
(b)任选被氧代基团取代的4-至7-元非芳香杂环基团，
(18)任选被选自C1-6烷基的取代基取代的硫代氨甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，
(19)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基羰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，
(20)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基羰基(例如，哌啶基羰基，吡咯烷基羰基)：
(a)羧基，
(b)任选被羧基取代的C1-6烷氧基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(d)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(21)任选被1至3个选自下列的取代基取代的羟基：
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氯原子)取代的C1-6烷基(例如，乙基，异丙基，叔丁基)，和
(b)C6-14芳基(例如，苯基)，
或
(22)任选被1至3个选自下列的取代基取代的稠环基团(例如，茚满基，四氢萘基，喹啉基，吲哚基，苯并咪唑基)：
(a)羧基，
(b)任选被羧基取代的C1-6烷氧基，和
(c)任选被羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基)。
R更优选是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-10烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，异丁基，戊基)：
(a)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(i)羧基，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(A)羧基，和
(B)任选被羧基取代的C6-14芳基(例如，苯基)；
(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(iv)C6-14芳基，
(v)4-至7-元芳香杂环基团，和
(vi)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基硫基(例如，吡唑基硫基(例如，吡唑-5-基硫基)，四唑基硫基(例如，四唑-5-基硫基)：
(i)羧基，
(ii)任选被羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(iii)C6-14芳基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，四唑基(例如，四唑-5-基，四唑-1-基)，咪唑基)：
(i)羧基，和
(ii)C1-6烷基，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，咪唑烷基(例如，咪唑烷-5-基)，哌啶基(例如，哌啶-4-基))：
(i)羧基，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(A)羧基，
(B)任选被C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(C)任选被C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，和
(iii)氧代基团，
(e)卤素原子，
(f)氰基，
(g)羟基，
(h)羧基，
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)：
(i)卤素原子，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基，和
(v)C6-14芳基(例如，苯基)，
(j)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)C1-6烷基，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(iii)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，
(v)C1-6烷基磺酰基，
(vi)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，和
(vii)4-至7-元芳香杂环基团，
(k)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(l)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(m)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，
(n)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)C1-6烷基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)卤素原子(例如，氯原子)，和
(o)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基(例如，环丁基，环戊基)：
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(iii)氧代基团，
(C3-10环烷基可以与任选被C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的苯环形成稠环基团)，
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基(例如，环丙基，环丁基，金刚烷基)：
(a)羧基，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-10烯基(例如，乙烯基)：
(a)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)C6-14芳基，和
(iii)4-至7-元芳香杂环基团，
(b)羧基，和
(c)羟基，
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)羧基，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)卤素原子(例如，氯原子)，和
(ii)任选被4-至7-元非芳香杂环基团(例如，四氢硫吡喃基)单或二取代的氨基，其中4-至7-元非芳香杂环基团任选被氧代基团取代，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(i)羧基，
(ii)羟基，
(iii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(iv)任选被1至3个C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基)，和
(v)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(d)卤素原子(例如，氟原子)，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如二氢
Figure BDA0000121074530000701
二唑基，咪唑烷基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷基，
(iii)氧代基团，和
(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(A)羧基，和
(B)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，
(f)氰基，
(g)羟基，
(h)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(i)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，其中C1-6烷基任选被羧基取代，
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，四唑基，咪唑基(例如，4-咪唑基)，
Figure BDA0000121074530000702
唑基(例如，4-
Figure BDA0000121074530000703
唑基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基)，三唑基(例如，1，2，4-三唑-3-基)，呋喃基(例如，3-呋喃基)，异
Figure BDA0000121074530000711
唑基(例如，5-异
Figure BDA0000121074530000712
唑基)，吡咯基(例如，2-吡咯基)，吡唑基(例如，5-吡唑基))：
(a)卤素原子(例如，氯原子)，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，叔丁氧羰基)，和
(iii)卤素原子(例如，氯原子，氟原子)，
(d)C3-10环烷基(例如，环己基)，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)C1-6烷基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基，和
(iv)卤素原子，
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基)：
(i)羧基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基)，
(g)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(h)巯基，
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(i)卤素原子，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基，
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，叔丁氧羰基)，和
(v)C6-14芳基(例如，苯基)，
(j)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(k)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(l)羟基，
(m)C3-10环烷基，和
(n)任选被1至3个C1-6烷氧羰基(例如，叔丁氧羰基)取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，咪唑烷基，哌啶基)，
(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基(例如，2-吡咯烷基)，四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基，四氢呋喃-2-基)，噻唑烷基(例如，噻唑烷-4-基)，哌啶基(例如，1-哌啶基，2-哌啶基，4-哌啶基)，吡喃基(例如，2-吡喃基)，四氢嘧啶基(例如，四氢嘧啶-4-基，四氢嘧啶-5-基)，六氢嘧啶基(例如，六氢嘧啶-4-基)，5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶基(例如，5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基，2-氧杂二环[2，2，1]庚烷-1-基，吗啉基)：
(a)卤素原子(例如，氯原子)，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羧基，
(ii)卤素原子(例如，氯原子)，
(iii)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)C1-6烷基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基，和
(iv)卤素原子，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基)：
(i)羧基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，叔丁氧羰基)，
(f)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(g)巯基，
(h)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(i)卤素原子，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如；甲氧羰基；叔丁氧羰基)；
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(j)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，和
(k)氧代基团，
(7)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)C3-10环烷基，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)羟基，
(ii)氨基甲酰基，
(iii)C1-6烷基，和
(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(A)羧基，
(B)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(C)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(d)C7-13芳烷基，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，三唑基，四唑基，吡啶基)：
(i)羟基，
(ii)氨基甲酰基，和
(iii)C1-6烷基，和
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基，吗啉基)：
(i)羟基，
(ii)氨基甲酰基，
(iii)C1-6烷基，和
(iv)氧代基团，
(8)甲酰基，
(9)羧基，
(10)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如，异丁基羰基)：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷氧基-羰基，
(c)C6-14芳基，和
(d)C1-6烷氧基，
(11)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)：
(a)卤素原子，
(b)C6-14芳基，和
(c)C1-6烷氧基，
(12)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基，环戊基羰基，环己基羰基)，
(13)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，
(14)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基)：
(i)卤素原子，
(ii)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(A)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(B)羧基，
(iv)C1-6烷氧基，
(v)羟基，
(vi)4-至7-元芳香杂环基团，
(vii)羧基，
(viii)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(ix)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(b)C3-10环烷基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)卤素原子，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，乙基)：
(A)卤素原子，
(B)羧基，和
(C)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(A)羧基，
(B)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(C)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(iv)羟基，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，吡啶基(例如，2-吡啶基))：
(i)羧基，和
(ii)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基，
(e)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(f)任选被C1-6烷基(例如，戊基)单或二取代的磺酰基，
(h)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基，哌啶基，四氢硫吡喃基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基，乙氧羰基)，
(iv)C1-6烷氧基-羰基-羰基，
(v)羧基-羰基，
(vi)任选被C1-6烷基(例如，乙基)单或二取代的氨基甲酰基，
(vii)C1-6烷基-磺酰基(例如，甲基磺酰基)，和
(viii)氧代基团，
(f)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(g)任选被C1-6烷基(例如，戊基)单或二取代的磺酰基，和
(h)C1-6烷氧基，
(15)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基磺酰基：
(a)卤素原子，和
(b)C6-14芳基，
(16)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基磺酰基，
(17)任选被选自C1-6烷基的取代基单或二取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，和
(b)任选被氧代基团取代的4-至7-元非芳香杂环基团，
(18)任选被选自C1-6烷基的取代基取代的硫代氨甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，
(19)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基羰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，
(20)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基羰基(例如，哌啶基羰基，吡咯烷基羰基)：
(a)羧基，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(c)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，或
(21)任选被1至3个选自下列的取代基取代的羟基：
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氯原子)取代的C1-6烷基(例如，乙基，异丙基，叔丁基)，和
(b)C6-14芳基(例如，苯基)。
R更优选是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-10烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，异丁基，戊基)：
(a)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(i)羧基，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(A)羧基，和
(B)任选被羧基取代的C6-14芳基(例如，苯基)；
(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(iv)C6-14芳基，和
(v)5-或6-元芳香杂环基团，
(vi)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基硫基(例如，吡唑-5-基硫基(例如，吡唑-5-基硫基)，四唑基硫基(例如，四唑-5-基硫基))：
(i)羧基，
(ii)任选被羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(iii)C6-14芳基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团(例如，四唑基(例如，四唑-5-基，四唑-1-基))：
(i)羧基，和
(ii)C1-6烷基，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，咪唑烷基(例如，咪唑烷-5-基)，哌啶基(例如，哌啶-4-基))：
(i)羧基，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(A)羧基，
(B)任选被C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(C)任选被C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，和
(iii)氧代基团，
(e)氰基，
(f)羟基，
(g)羧基，
(h)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)，
(i)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)C1-6烷基，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(iii)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，
(j)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(k)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，
(l)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，
(m)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)羟基，
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iii)卤素原子(例如，氯原子)，
(n)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基(例如，环丁基，环戊基)：
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(iii)氧代基团，
(C3-10环烷基可以与任选被C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的苯环形成稠环基团)，和
(o)羟基；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基(例如，环丙基，金刚烷基)：
(a)羧基，
(b)C1-6烷基，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(3)任选被1至3个氨基甲酰基取代的C2-10烯基(例如，乙烯基)，其中氨基甲酰基任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代，
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)羧基，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)卤素原子(例如，氯原子)，和
(ii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(A)C1-6烷基，和
(B)任选被氧代基团取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，四氢硫吡喃基)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(i)羧基，
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基)：
(A)羧基-羰基，
(B)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，和
(C)C1-6烷氧基-羰基-羰基，和
(iv)羟基，
(d)卤素原子(例如，氟原子)，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，二氢
Figure BDA0000121074530000801
二唑基，咪唑烷基)：
(i)羧基，
(ii)氧代基团，和
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(A)羧基，
(B)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，和
(C)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，
(f)氰基，
(g)羟基，
(h)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(i)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，其中C1-6烷基任选被羧基取代，
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团(例如，四唑基，咪唑基(例如，4-咪唑基)，
Figure BDA0000121074530000802
唑基(例如，4-
Figure BDA0000121074530000803
唑基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基)，三唑基(例如，1，2，4-三唑-3-基)，呋喃基(例如，3-呋喃基)，异
Figure BDA0000121074530000804
唑基(例如，5-异
Figure BDA0000121074530000805
唑基)，吡咯基(例如，2-吡咯基)，吡唑基(例如，5-吡唑基))：
(a)卤素原子(例如，氯原子)，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)：
(i)羧基，
(ii)卤素原子(例如，氯原子，氟原子)，和
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，叔丁氧羰基)，
(d)C3-10环烷基(例如，环己基)，
(e)C6-14芳基(例如，苯基)，
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基)：
(i)羧基，和
(ii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基)，
(g)巯基，
(h)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(i)卤素原子，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，叔丁氧羰基)，和
(iv)C6-14芳基(例如，苯基)，
(i)任选被1至3个烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，咪唑烷基，哌啶基)，和
(j)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷硫基，
(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基(例如，2-吡咯烷基)，四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基，四氢呋喃-2-基)，噻唑烷基(例如，噻唑烷-4-基)，哌啶基(例如，1-哌啶基，2-哌啶基，4-哌啶基)，吡喃基(例如，2-吡喃基)，四氢嘧啶基(例如，四氢嘧啶-4-基，四氢嘧啶-5-基)，六氢嘧啶基(例如，六氢嘧啶-4-基)，5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶基(例如，5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基)，2-氧杂二环[2，2，1]庚烷-1-基，吗啉基)：
(a)羟基，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羧基，
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(c)C6-14芳基(例如，苯基)；
(d)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(e)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，和
(f)氧代基团，
(7)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)羟基，和
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(A)羧基，
(B)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(C)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)：
(i)羧基，和
(ii)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团(例如，三唑基，四唑基，吡啶基)：
(i)羟基，和
(ii)氨基甲酰基，和
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基)：
(i)羟基，和
(ii)氨基甲酰基，
(8)羧基，
(9)C1-6烷基-羰基(例如，异丁基羰基)，
(10)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，
(11)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，
(12)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基)：
(i)卤素原子，
(ii)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(A)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(B)羧基，
(iv)羟基，
(v)羧基，
(vi)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(vii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)卤素原子，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，乙基)：
(A)卤素原子，
(B)羧基，和
(C)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(A)羧基，
(B)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(C)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(iv)羟基，
(c)5-或6-元芳香杂环基团(例如，吡啶基(例如，2-吡啶基))，
(d)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(e)任选被C1-6烷基(例如，戊基)单或二取代的磺酰基，和
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基，哌啶基，四氢硫吡喃基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基，乙氧羰基)，
(iv)C1-6烷氧基-羰基-羰基，
(v)羧基-羰基，
(vi)任选被C1-6烷基(例如，乙基)单或二取代的氨基甲酰基，
(vii)C1-6烷基-磺酰基(例如，甲基磺酰基)，和
(viii)氧代基团，
(13)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基羰基(例如，哌啶基羰基，吡咯烷基羰基)：
(a)羧基，
(b)任选被羧基取代的C1-6烷氧基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(d)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，或
(14)任选被选自下列的取代基取代的羟基：
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氯原子)取代的C1-6烷基(例如，乙基，异丙基，叔丁基)，和
(b)C6-14芳基(例如，苯基)。
R更优选是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-10烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，异丁基，戊基)：
(a)任选被下列单或二取代的氨基甲酰基
(i)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，和
(ii)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团(例如，四唑基(例如，四唑-5-基，四唑-1-基))：
(i)羧基，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，咪唑烷基(例如，咪唑烷-5-基)，哌啶基(例如，哌啶-4-基))：
(i)羧基，和
(ii)氧代基团，
(d)羧基，
(e)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，
(f)C3-10环烷基(例如，环丁基，环戊基)，和
(g)羟基；
(2)任选被1至3个羧基取代的C3-10环烷基(例如，环丙基，金刚烷基)，
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)羧基，
(b)任选被1至3个氨基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，其中氨基任选被选自下列的取代基单或二取代：
(i)C1-6烷基，和
(ii)任选被氧代基团取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，四氢硫吡喃基)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：
(i)羧基，和
(ii)任选被羧基-羰基或C1-6烷氧基-羰基-羰基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基)，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，二氢
Figure BDA0000121074530000851
二唑基，咪唑烷基)：
(i)羧基，
(ii)氧代基团，和
(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(A)羧基，和
(B)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，和
(e)任选被羧基-C1-6烷基(例如，羧基-甲基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)；
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团(例如，四唑基，咪唑基(例如，4-咪唑基)，
Figure BDA0000121074530000852
唑基(例如，4-
Figure BDA0000121074530000853
唑基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基)，三唑基(例如，1，2，4-三唑-3-基)，呋喃基(例如，3-呋喃基)，异
Figure BDA0000121074530000854
唑基(例如，5-异
Figure BDA0000121074530000855
唑基)，吡咯基(例如，2-吡咯基)，吡唑基(例如，5-吡唑基))：
(a)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(c)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基)；
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个羧基-C1-6烷氧基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，和
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团
(i)羟基，和
(ii)氨基甲酰基；
(6)羧基；或
(7)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(A)羧基，和
(B)羧基-C1-6烷基，
(ii)羧基，和
(iii)C1-6烷基-磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(b)任选被1至3个羧基-C1-6烷基(例如，羧基-乙基)或羧基-C1-6烷氧基(例如，羧基-甲氧基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基，四氢硫吡喃基)：
(i)羧基，
(ii)羧基-羰基，和
(iii)羧基-C1-6烷氧基(例如，羧基-甲氧基)，和
(d)任选被1至3个C3-10环烷基(例如，环丙基)取代的C1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基-氨磺酰基)，或
(8)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基羰基(例如，哌啶基羰基，吡咯烷基羰基)：
(a)羧基，
(b)任选被羧基取代的C1-6烷氧基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(d)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)。
R更优选是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-10烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，异丁基，戊基)：
(a)任选被下列单或二取代的氨基甲酰基
(i)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，和
(ii)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团(例如，四唑基(例如，四唑-5-基，四唑-1-基)，吲哚基(例如，吲哚-3-基))：
(i)羧基，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
(c)任选被1至3个羧基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，咪唑烷基(例如，咪唑烷-5-基)，哌啶基(例如，哌啶-4-基))，和
(d)羧基；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)羧基，
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷氧基，和
(c)任选被1至3个羧基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基)，和
(d)任选被羧基-C1-6烷基(例如，羧基-甲基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)；
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团(例如，四唑基，咪唑基(例如，4-咪唑基)，
Figure BDA0000121074530000871
唑基(例如，4-
Figure BDA0000121074530000872
唑基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基)，三唑基(例如，1，2，4-三唑-3-基)，呋喃基(例如，3-呋喃基)，异
Figure BDA0000121074530000873
唑基(例如，5-异
Figure BDA0000121074530000874
唑基)，吡咯基(例如，2-吡咯基)，吡唑基(例如，5-吡唑基))：
(a)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，和
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
(4)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个羧基-C1-6烷氧基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，和
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团
(i)羟基，和
(ii)氨基甲酰基；
(5)羧基；或
(6)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(A)羧基，和
(B)羧基-C1-6烷基，
(ii)羧基，和
(iii)C1-6烷基-磺酰基(例如，甲基磺酰基)，和
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，四氢硫吡喃基)：
(i)羧基，
(ii)羧基-羰基，和
(iii)羧基-C1-6烷氧基(例如，羧基-甲氧基)。化合物(I)的优选例子包括下列化合物。
[化合物A1]
式(I)代表的化合物(I)，其中
环A是任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的苯环：
(1)卤素原子，
(2)任选被取代的C1-C6烷基，
(3)任选被取代的C2-10烯基，
(4)任选被取代的C1-C6烷氧基，
(5)氰基，
(6)任选被取代的C6-14芳基，
(7)任选被取代的芳香杂环基团，和
(8)任选被取代的非芳香杂环基团；
环B是任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的哌嗪环：
(1)卤素原子，
(2)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(3)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基；和
R是
(1)任选被取代的烃基，
(2)任选被取代的杂环基团，
(3)任选被取代的氨基，或
(4)酰基。
[化合物A2]
式(I)代表的化合物(I)，其中
环A是任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的苯环：
(1)卤素原子(例如，氯原子，溴原子)，
(2)任选被取代的C1-6烷基(例如，甲基，异丙基，1-羟基-1-甲基乙基)，
(3)任选被取代的C2-10烯基(例如，乙烯基，1-丙烯基，异丙烯基)，
(4)任选被取代的C1-C6烷氧基，
(5)氰基，
(6)任选被取代的C6-14芳基，
(7)任选被取代的4-至7-元芳香杂环基团，和
(8)任选被取代的4-至7-元非芳香杂环基团；
环B是任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的哌嗪环：
(1)卤素原子，
(2)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(3)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基；和
R是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-10烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，异丁基，戊基)：
(a)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(i)羧基，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(A)羧基，和
(B)任选被羧基取代的C6-14芳基(例如，苯基)；
(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(iv)C6-14芳基，
(v)4-至7-元芳香杂环基团，和
(vi)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基硫基(例如，吡唑基硫基(例如，吡唑-5-基硫基)，四唑基硫基(例如，四唑-5-基硫基)，苯并咪唑基硫基(例如，苯并咪唑-2-基硫基))：
(i)羧基，
(ii)任选被羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(iii)C6-14芳基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，四唑基(例如，四唑-5-基，四唑-1-基)，咪唑基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷基，和
(iii)任选被羧基取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基)，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，咪唑烷基(例如，咪唑烷-5-基)，哌啶基(例如，哌啶-4-基))：
(i)羧基，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(A)羧基，
(B)任选被C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(C)任选被C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)氧代基团，和
(iv)任选被羧基取代的C7-13芳烷基(例如，苄基)，
(e)卤素原子，
(f)氰基，
(g)羟基，
(h)羧基，
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)：
(i)卤素原子，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基，
(iv)C1-6烷氧基-羰基，和
(v)C6-14芳基(例如，苯基)；
(j)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)C1-6烷基，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(iii)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，
(v)C1-6烷基磺酰基，
(vi)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，和
(vii)4-至7-元芳香杂环基团，
(k)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(l)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(m)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，
(n)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)C1-6烷基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)卤素原子(例如，氯原子)，和
(o)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基(例如，环丁基，环戊基)：
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(iii)氧代基团，
(C3-10环烷基可以与任选被C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的苯环形成稠环基团)；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基(例如，环丙基，环丁基，金刚烷基)：
(a)羧基，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-10烯基(例如，乙烯基)：
(a)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)C6-14芳基，和
(iii)4-至7-元芳香杂环基团，
(b)羧基，和
(c)羟基，
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)羧基，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)卤素原子(例如，氯原子)，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基)：
(A)羟基，和
(B)氧代基团，和
(iii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(A)C1-6烷基，和
(B)任选被氧代基团取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，四氢硫吡喃基)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)：
(i)羧基，
(ii)羟基，
(iii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基，二氢
Figure BDA0000121074530000921
二唑基)：
(A)氧代基团，
(B)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的羧基-羰基，
(C)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(D)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，
(v)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(vi)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(A)C1-6烷基(例如，甲基)，
(B)羧基-羰基，和
(C)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(vii)4-至7-元芳香杂环基团(例如，四唑基)，和
(viii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(A)C1-6烷基磺酰基(例如，戊基磺酰基)，
(B)C3-10环烷基，和
(C)任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代的甲基氨基磺酰基，
(d)卤素原子(例如，氟原子)，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如二氢二唑基，咪唑烷基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷基，
(iii)氧代基团，和
(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(A)羧基，和
(B)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，
(f)氰基，
(g)羟基，
(h)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环氧基(例如，哌嗪基氧基)：
(i)羧基-羰基，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(j)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，其中C1-6烷基任选被羧基取代，
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，吡唑基，四唑基，咪唑基(例如，4-咪唑基)，唑基(例如，4-
Figure BDA0000121074530000933
唑基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基)，三唑基(例如，1，2，4-三唑-3-基)，呋喃基(例如，3-呋喃基)，异
Figure BDA0000121074530000941
唑基(例如，5-异
Figure BDA0000121074530000942
唑基)，吡咯基(例如，2-吡咯基)，吡唑基(例如，5-吡唑基))：
(a)卤素原子(例如，氯原子)，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)：
(i)羧基，
(ii)卤素原子(例如，氯原子，氟原子)，
(iii)任选被羟基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基)，
(iv)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(A)C1-6烷基，和
(B)任选被氧代基团取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，四氢硫吡喃基)，和
(v)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，叔丁氧羰基)，
(d)C3-10环烷基(例如，环己基)，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)C1-6烷基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基，和
(iv)卤素原子，
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基)：
(i)羧基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基)，
(g)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(h)巯基，
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)：
(i)卤素原子，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基，
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，叔丁氧羰基)，
(v)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基，二氢
Figure BDA0000121074530000951
二唑基)：
(A)氧代基团，
(B)羧基-羰基，和
(C)C1-6烷基(例如，甲基)，
(vi)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(A)C1-6烷基(例如，甲基)，
(B)羧基-羰基，和
(C)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(vii)4-至7-元芳香杂环基团(例如，四唑基)，
(viii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(A)C1-6烷基磺酰基(例如，戊基磺酰基)，
(B)C3-10环烷基，和
(C)任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代的甲基氨基磺酰基，和
(ix)C6-14芳基(例如，苯基)，
(j)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(k)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(l)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环氧基(例如，哌嗪基氧基)：
(i)羧基-羰基，
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，
(m)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，咪唑烷基，哌啶基)：
(i)任选被羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，和
(iii)氧代基团，和
(n)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)羧基-羰基，和
(ii)C1-6烷基，
(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基(例如，2-吡咯烷基)，四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基，四氢呋喃-2-基)，噻唑烷基(例如，噻唑烷-4-基)，哌啶基(例如，1-哌啶基，2-哌啶基，4-哌啶基)，吡喃基(例如，2-吡喃基)，四氢嘧啶基(例如，四氢嘧啶-4-基，四氢嘧啶-5-基)，六氢嘧啶基(例如，六氢嘧啶-4-基)，5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶基(例如，5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基)，2-氧杂二环[2，2，1]庚烷-1-基，二氢苯并呋喃，二氢吲哚基(indolinyl)，吗啉基)：
(a)卤素原子(例如，氯原子)，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羧基，
(ii)卤素原子(例如，氯原子)，
(iii)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)C1-6烷基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基，和
(iv)卤素原子，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基)：
(i)羧基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，叔丁氧羰基)，
(f)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(g)巯基，
(h)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(i)卤素原子，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如；甲氧羰基；叔丁氧羰基)；
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，
(iii)C6-14芳基，和
(iv)羧基，
(j)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(k)氧代基团，和
(l)羧基，
(7)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)C3-10环烷基，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)羟基，
(ii)氨基甲酰基，
(iii)C1-6烷基，和
(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(A)羧基，
(B)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(C)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)；
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，
(d)C7-13芳烷基，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，三唑基，四唑基，噻唑基，吡啶基)：
(i)羟基，
(ii)氨基甲酰基，和
(iii)任选被羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基，吗啉基)：
(i)羟基，
(ii)氨基甲酰基，
(iii)C1-6烷基，和
(iv)氧代基团，
(8)甲酰基，
(9)羧基，
(10)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如，异丁基羰基)：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷氧基-羰基，
(c)C6-14芳基，和
(d)C1-6烷氧基，
(11)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)：
(a)卤素原子，
(b)C6-14芳基，和
(c)C1-6烷氧基，
(12)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基，环戊基羰基，环己基羰基)，
(13)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，
(14)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基)：
(i)卤素原子，
(ii)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(A)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(B)羧基，
(iv)C1-6烷氧基，
(v)羟基，
(vi)4-至7-元芳香杂环基团，
(vii)羧基，
(viii)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(ix)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(b)C3-10环烷基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)卤素原子，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，乙基)：
(A)卤素原子，
(B)羧基，和
(C)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(A)羧基，
(B)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(C)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(iv)羟基，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，吡啶基(例如，2-吡啶基)，噻唑基)：
(i)羧基，和
(ii)任选被羧基取代的C1-6烷基，
(e)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(f)任选被C1-6烷基(例如，戊基)单或二取代的磺酰基，
(g)C1-6烷氧基，和
(h)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基，哌啶基，四氢硫吡喃基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基，乙氧羰基)，
(iv)C1-6烷氧基-羰基-羰基，
(v)羧基-羰基，
(vi)任选被C1-6烷基(例如，乙基)单或二取代的氨基甲酰基，
(vii)C1-6烷基-磺酰基(例如，甲基磺酰基)，和
(viii)氧代基团；
(15)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基磺酰基：
(a)卤素原子，和
(b)C6-14芳基，
(16)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基磺酰基，
(17)任选被选自C1-6烷基的取代基单或二取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，和
(b)任选被氧代基团取代的4-至7-元非芳香杂环基团，
(18)任选被选自C1-6烷基的取代基取代的硫代氨甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，
(19)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基羰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，
(20)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基羰基(例如，哌啶基羰基，吡咯烷基羰基)：
(a)羧基，
(b)任选被羧基取代的C1-6烷氧基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(d)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(21)任选被1至3个选自下列的取代基取代的羟基：
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氯原子)取代的C1-6烷基(例如，乙基，异丙基，叔丁基)，和
(b)C6-14芳基(例如，苯基)，
或
(22)任选被1至3个选自下列的取代基取代的稠环基团(例如，茚满基，四氢萘基，喹啉基，吲哚基，苯并咪唑基)：
(a)羧基，
(b)任选被羧基取代的C1-6烷氧基，和
(c)任选被羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基)。
[化合物A3]
式(I)代表的化合物(I)，其中
环A是任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯环：
(1)卤素原子(例如，氯原子，溴原子)，
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，异丙基)：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基-羰基，
(e)C1-6烷氧基，和
(f)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基，
(3)C2-10烯基(例如，乙烯基，1-丙烯基，异丙烯基)，
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基-羰基，
(e)C1-6烷氧基，和
(f)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基，
(5)氰基，
(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(d)卤素原子，
(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(d)卤素原子，和
(8)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(d)卤素原子，和
(e)氧代基团；
环B是哌嗪环；和
R是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-10烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，异丁基，戊基)：
(a)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(i)羧基，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(A)羧基，和
(B)任选被羧基取代的C6-14芳基(例如，苯基)；
(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(iv)C6-14芳基，
(v)4-至7-元芳香杂环基团，和
(vi)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基硫基(例如，吡唑基硫基(例如，吡唑-5-基硫基)，四唑基硫基(例如，四唑-5-基硫基)：
(i)羧基，
(ii)任选被羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(iii)C6-14芳基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，四唑基(例如，四唑-5-基，四唑-1-基)，咪唑基)：
(i)羧基，和
(ii)C1-6烷基，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，咪唑烷基(例如，咪唑烷-5-基)，哌啶基(例如，哌啶-4-基))：
(i)羧基，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(A)羧基，
(B)任选被C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(C)任选被C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，和
(iii)氧代基团，
(e)卤素原子，
(f)氰基，
(g)羟基，
(h)羧基，
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)：
(i)卤素原子，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基，和
(v)C6-14芳基(例如，苯基)，
(j)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)C1-6烷基，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(iii)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，
(v)C1-6烷基磺酰基，
(vi)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基甲酰基，和
(vii)4-至7-元芳香杂环基团，
(k)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(l)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(m)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，
(n)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)C1-6烷基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)卤素原子(例如，氯原子)，和
(o)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基(例如，环丙基，环戊基)：
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(iii)氧代基团，
(C3-10环烷基可以与任选被C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的苯环形成稠环基团)，
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基(例如，环丙基，环丁基，金刚烷基)：
(a)羧基，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-10烯基(例如，乙烯基)：
(a)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)C6-14芳基，和
(iii)4-至7-元芳香杂环基团，
(b)羧基，和
(c)羟基，
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)羧基，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)卤素原子(例如，氯原子)，和
(ii)任选被4-至7-元非芳香杂环基团(例如，四氢硫吡喃基)单或二取代的氨基，其中4-至7-元非芳香杂环基团任选被氧代基团取代，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(i)羧基，
(ii)羟基，
(iii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(iv)任选被1至3个C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基)，和
(v)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(d)卤素原子(例如，氟原子)，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如二氢二唑基，咪唑烷基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷基，
(iii)氧代基团，和
(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(A)羧基，和
(B)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，
(f)氰基，
(g)羟基，
(h)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(i)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，其中C1-6烷基任选被羧基取代，
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，四唑基，咪唑基(例如，4-咪唑基)，
Figure BDA0000121074530001062
唑基(例如，4-
Figure BDA0000121074530001063
唑基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基)，三唑基(例如，1，2，4-三唑-3-基)，呋喃基(例如，3-呋喃基)，异唑基(例如，5-异
Figure BDA0000121074530001065
唑基)，吡咯基(例如，2-吡咯基)，吡唑基(例如，5-吡唑基))：
(a)卤素原子(例如，氯原子)，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，叔丁氧羰基)，和
(iii)卤素原子(例如，氯原子，氟原子)，
(d)C3-10环烷基(例如，环己基)，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)C1-6烷基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基，和
(iv)卤素原子，
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基)：
(i)羧基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基)，
(g)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(h)巯基，
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(i)卤素原子，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基，
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，叔丁氧羰基)，和
(v)C6-14芳基(例如，苯基)，
(j)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(k)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(l)羟基，
(m)C3-10环烷基，和
(n)任选被1至3个C1-6烷氧羰基(例如，叔丁氧羰基)取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，咪唑烷基，哌啶基)，
(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基(例如，2-吡咯烷基)，四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基，四氢呋喃-2-基)，噻唑烷基(例如，噻唑烷-4-基)，哌啶基(例如，1-哌啶基，2-哌啶基，4-哌啶基)，吡喃基(例如，2-吡喃基)，四氢嘧啶基(例如，四氢嘧啶-4-基，四氢嘧啶-5-基)，六氢嘧啶基(例如，六氢嘧啶-4-基)，5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶基(例如，5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基，2-氧杂二环[2，2，1]庚烷-1-基，吗啉基)：
(a)卤素原子(例如，氯原子)，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羧基，
(ii)卤素原子(例如，氯原子)，
(iii)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)C1-6烷基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基，和
(iv)卤素原子，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基)：
(i)羧基，
(ii)羟基，
(iii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，叔丁氧羰基)，
(f)C7-13芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(g)巯基，
(h)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(i)卤素原子，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如；甲氧羰基；叔丁氧羰基)；
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，
(j)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)：
(i)卤素原子，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C6-14芳基，和
(k)氧代基团，
(7)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)C3-10环烷基，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)羟基，
(ii)氨基甲酰基，
(iii)C1-6烷基，和
(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(A)羧基，
(B)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(C)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷氧基，和
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(d)C7-13芳烷基，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，三唑基，四唑基，吡啶基)：
(i)羟基，
(ii)氨基甲酰基，和
(iii)C1-6烷基，和
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基，吗啉基)：
(i)羟基，
(ii)氨基甲酰基，
(iii)C1-6烷基，和
(iv)氧代基团，
(8)甲酰基，
(9)羧基，
(10)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基-羰基(例如，异丁基羰基)：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷氧基-羰基，
(c)C6-14芳基，和
(d)C1-6烷氧基，
(11)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)：
(a)卤素原子，
(b)C6-14芳基，和
(c)C1-6烷氧基，
(12)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基，环戊基羰基，环己基羰基)，
(13)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，
(14)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基)：
(i)卤素原子，
(ii)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(A)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(B)羧基，
(iv)C1-6烷氧基，
(v)羟基，
(vi)4-至7-元芳香杂环基团，
(vii)羧基，
(viii)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(ix)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(b)C3-10环烷基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)卤素原子，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，乙基)：
(A)卤素原子，
(B)羧基，和
(C)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(A)羧基，
(B)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(C)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(iv)羟基，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基团(例如，吡啶基(例如，2-吡啶基))：
(i)羧基，和
(ii)任选被羧基取代的C1-6烷基，
(e)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(f)任选被C1-6烷基(例如，戊基)单或二取代的磺酰基，
(h)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基，哌啶基，四氢硫吡喃基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基，乙氧羰基)，
(iv)C1-6烷氧基-羰基-羰基，
(v)羧基-羰基，
(vi)任选被C1-6烷基(例如，乙基)单或二取代的氨基甲酰基，
(vii)C1-6烷基-磺酰基(例如，甲基磺酰基)，和
(viii)氧代基团，
(f)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(g)任选被C1-6烷基(例如，戊基)单或二取代的磺酰基，和
(h)C1-6烷氧基，
(15)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基磺酰基：
(a)卤素原子，和
(b)C6-14芳基，
(16)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基磺酰基，
(17)任选被选自C1-6烷基的取代基单或二取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(a)卤素原子，和
(b)任选被氧代基团取代的4-至7-元非芳香杂环基团，
(18)任选被选自C1-6烷基的取代基取代的硫代氨甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，
(19)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的4-至7-元芳香杂环基羰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，
(20)任选被1至3个选自下列的取代基取代的4-至7-元非芳香杂环基羰基(例如，哌啶基羰基，吡咯烷基羰基)：
(a)羧基，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(c)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，或
(21)任选被1至3个选自下列的取代基取代的羟基：
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氯原子)取代的C1-6烷基(例如，乙基，异丙基，叔丁基)，和
(b)C6-14芳基(例如，苯基)。
[化合物A4]
式(I)代表的化合物(I)，其中
环A是任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯环：
(a)卤素原子(例如，氯原子，溴原子)，
(b)C2-10烯基(例如，乙烯基，1-丙烯基，1-甲基乙烯基)，或
(c)任选被1至3个羟基取代的C1-6烷基(例如，甲基，异丙基)；
环B是哌嗪环；和
R是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-10烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，异丁基，戊基)：
(a)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(i)羧基，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(A)羧基，和
(B)任选被羧基取代的C6-14芳基(例如，苯基)；
(iii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(iv)C6-14芳基，和
(v)5-或6-元芳香杂环基团，
(vi)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基硫基(例如，吡唑-5-基硫基(例如，吡唑-5-基硫基)，四唑基硫基(例如，四唑-5-基硫基))：
(i)羧基，
(ii)任选被羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，和
(iii)C6-14芳基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团(例如，四唑基(例如，四唑-5-基，四唑-1-基))：
(i)羧基，和
(ii)C1-6烷基，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，咪唑烷基(例如，咪唑烷-5-基)，哌啶基(例如，哌啶-4-基))：
(i)羧基，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(A)羧基，
(B)任选被C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(C)任选被C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，和
(iii)氧代基团，
(e)氰基，
(f)羟基，
(g)羧基，
(h)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基)，
(i)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(i)C1-6烷基，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(iii)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，
(j)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(k)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(l)C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，
(m)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)羟基，
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(iii)卤素原子(例如，氯原子)，
(n)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基(例如，环丙基，环戊基)：
(i)C1-6烷基(例如，甲基)，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，和
(iii)氧代基团，
(C3-10环烷基可以与任选被C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的苯环形成稠环基团)，和
(o)羟基；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基(例如，环丙基，金刚烷基)：
(a)羧基，
(b)C1-6烷基，
(c)羟基，和
(d)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(3)任选被1至3个氨基甲酰基取代的C2-10烯基(例如，乙烯基)，其中氨基甲酰基任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代，
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)羧基，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)卤素原子(例如，氯原子)，和
(ii)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(A)C1-6烷基，和
(B)任选被氧代基团取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，四氢硫吡喃基)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(i)羧基，
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基)：
(A)羧基-羰基，
(B)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，和
(C)C1-6烷氧基-羰基-羰基，和
(iv)羟基，
(d)卤素原子(例如，氟原子)，
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，二氢
Figure BDA0000121074530001151
二唑基，咪唑烷基)：
(i)羧基，
(ii)氧代基团，和
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(A)羧基和C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，和
(B)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，
(f)氰基，
(g)羟基，
(h)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(i)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的C6-14芳基(例如，苯基)，其中C1-6烷基任选被羧基取代，
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团(例如，四唑基，咪唑基(例如，4-咪唑基)，
Figure BDA0000121074530001161
唑基(例如，4-
Figure BDA0000121074530001162
唑基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基)，三唑基(例如，1，2，4-三唑-3-基)，呋喃基(例如，3-呋喃基)，异
Figure BDA0000121074530001163
唑基(例如，5-异唑基)，吡咯基(例如，2-吡咯基)，吡唑基(例如，5-吡唑基))：
(a)卤素原子(例如，氯原子)，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)：
(i)羧基，
(ii)卤素原子(例如，氯原子，氟原子)，和
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，叔丁氧羰基)，
(d)C3-10环烷基(例如，环己基)，
(e)C6-14芳基(例如，苯基)，
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷硫基(例如，甲硫基)：
(i)羧基，和
(ii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基)，
(g)巯基，
(h)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(i)卤素原子，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，叔丁氧羰基)，和
(iv)C6-14芳基(例如，苯基)，
(h)任选被1至3个烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，咪唑烷基，哌啶基)，和
(i)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷硫基，
(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基(例如，2-吡咯烷基)，四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基，四氢呋喃-2-基)，噻唑烷基(例如，噻唑烷-4-基)，哌啶基(例如，1-哌啶基，2-哌啶基，4-哌啶基)，吡喃基(例如，2-吡喃基)，四氢嘧啶基(例如，四氢嘧啶-4-基，四氢嘧啶-5-基)，六氢嘧啶基(例如，六氢嘧啶-4-基)，5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶基(例如，5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-基)，2-氧杂二环[2，2，1]庚烷-1-基，吗啉基)：
(a)羟基，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羧基，
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(c)C6-14芳基(例如，苯基)；
(d)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(e)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基)，和
(f)氧代基团，
(7)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)羟基，和
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(A)羧基，
(B)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(C)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)：
(i)羧基，和
(ii)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团(例如，三唑基，四唑基，吡啶基)：
(i)羟基，和
(ii)氨基甲酰基，和
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基)：
(i)羟基，和
(ii)氨基甲酰基，
(8)羧基，
(9)C1-6烷基-羰基(例如，异丁基羰基)，
(10)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基)，
(11)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，
(12)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基)：
(i)卤素原子，
(ii)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(A)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(B)羧基，
(iv)羟基，
(v)羧基，
(vi)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(vii)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)卤素原子，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，乙基)：
(A)卤素原子，
(B)羧基，和
(C)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)：
(A)羧基，
(B)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(C)C6-14芳基(例如，苯基)，和
(iv)羟基，
(c)5-或6-元芳香杂环基团(例如，吡啶基(例如，2-吡啶基))，
(d)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(e)任选被C1-6烷基(例如，戊基)单或二取代的磺酰基，和
(f)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基，哌啶基，四氢硫吡喃基)：
(i)羧基，
(ii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，叔丁氧羰基，乙氧羰基)，
(iv)C1-6烷氧基-羰基-羰基，
(v)羧基-羰基，
(vi)任选被C1-6烷基(例如，乙基)单或二取代的氨基甲酰基，
(vii)C1-6烷基-磺酰基(例如，甲基磺酰基)，和
(viii)氧代基团，
(13)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基羰基(例如，哌啶基羰基，吡咯烷基羰基)：
(a)羧基，
(b)任选被羧基取代的C1-6烷氧基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(d)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，或
(14)任选被选自下列的取代基取代的羟基：
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氯原子)取代的C1-6烷基(例如，乙基，异丙基，叔丁基)，和
(b)C6-14芳基(例如，苯基)。
[化合物A5]
式(I)代表的化合物(I)，其中
环A是任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯环：
(a)卤素原子(例如，氯原子，溴原子)，和
(b)C1-6烷基(例如，甲基，异丙基)；
环B是哌嗪环；和
R是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-10烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，异丁基，戊基)：
(a)任选被下列单或二取代的氨基甲酰基
(i)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，和
(ii)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团(例如，四唑基(例如，四唑-5-基，四唑-1-基))：
(i)羧基，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，
(c)任选被1至3个羧基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，咪唑烷基(例如，咪唑烷-5-基)，哌啶基(例如，哌啶-4-基))，和
(d)羧基；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)羧基，
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷氧基，和
(c)任选被1至3个羧基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，二氢
Figure BDA0000121074530001201
二唑基，咪唑烷基)，和
(d)任选被羧基-C1-6烷基取代的C6-14芳基(例如，苯基)；
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团(例如，四唑基，咪唑基(例如，4-咪唑基)，
Figure BDA0000121074530001202
唑基(例如，4-
Figure BDA0000121074530001203
唑基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基)，三唑基(例如，1，2，4-三唑-3-基)，呋喃基(例如，3-呋喃基)，异
Figure BDA0000121074530001204
唑基(例如，5-异唑基)，吡咯基(例如，2-吡咯基)，吡唑基(例如，5-吡唑基))：
(a)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，和
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
(4)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个羧基-C1-6烷氧基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，和
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团
(i)羟基，和
(ii)氨基甲酰基；
(5)羧基；或
(6)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(A)羧基，和
(B)羧基-C1-6烷基，
(ii)羧基，和
(iii)C1-6烷基-磺酰基(例如，甲基磺酰基)，和
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，哌啶基，四氢硫吡喃基)：
(i)羧基，
(ii)羧基-羰基，和
(iii)羧基-C1-6烷氧基(例如，羧基-甲氧基)。
[化合物B]
式(I)代表的化合物(I)，其中
环A是任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯环：
(a)卤素原子(例如，氯原子，溴原子)，和
(b)C1-6烷基(例如，甲基，异丙基)；
环B是哌嗪环；和
R是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-10烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，异丁基，戊基)：
(a)任选被下列单或二取代的氨基甲酰基
(i)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，和
(ii)任选被C1-6烷基(例如，甲基)取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)取代，
(b)5-或6-元芳香杂环基团(例如，四唑基(例如，四唑-5-基，四唑-1-基)，
(c)任选被1至3个氧代基团取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，咪唑烷基(例如，咪唑烷-5-基)，哌啶基(例如，哌啶-4-基))，和
(d)羟基，
(e)羧基，和
(f)C3-10环烷基；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(a)羧基，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：
(i)羧基，和
(ii)5-或6-元非芳香杂环基团，
(c)任选被1至3个氧代基团取代的5-或6-元非芳香杂环基团(例如，二氢
Figure BDA0000121074530001221
二唑基，咪唑烷基)，和
(d)任选被羧基-C1-6烷基取代的C6-14芳基(例如，苯基)；
(3)任选被1至3个羧基取代的C3-10环烷基；
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团(例如，四唑基，咪唑基(例如，4-咪唑基)，
Figure BDA0000121074530001222
唑基(例如，4-
Figure BDA0000121074530001223
唑基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基)，三唑基(例如，1，2，4-三唑-3-基)，呋喃基(例如，3-呋喃基)，异
Figure BDA0000121074530001224
唑基(例如，5-异
Figure BDA0000121074530001225
唑基)，吡咯基(例如，2-吡咯基)，吡唑基(例如，5-吡唑基))：
(a)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷硫基，和
(c)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，和
(b)C6-14芳基(例如，苯基)；
(6)羧基；
(7)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基)：
(i)任选被1至3个羧基取代的C6-14芳基(例如，苯基)，和
(ii)羧基，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(i)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基，和
(ii)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷氧基，和
(c)任选被C1-6烷基单或二取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基取代；或
(8)任选被1至3个羧基取代的5-或6-元非芳香杂环基羰基。
[化合物C]
N-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}甘氨酸或其盐，
3-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙酸或其盐，
[4-(2-叔丁基-4-氯苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸或其盐，
2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酸或其盐，或
[(5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}异唑-3-基)氧基]乙酸或其盐。
当化合物(I)是盐形式时，该盐优选是药理学可接受的盐。其实例包括：与无机碱成的盐，与有机碱成的盐，与无机酸成的盐，与有机酸成的盐，与碱性或酸性氨基酸成的盐，等等。
与无机碱成的盐的优选例子包括：碱金属盐，例如钠盐，钾盐等等；碱土金属盐，例如钙盐，镁盐等等；铝盐；铵盐等等。
与有机碱成的盐的优选例子包括与下列成的盐：三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨基丁三醇[三(羟甲基)甲胺]，叔丁胺，环己胺，苄胺，二环己基胺，N，N-二苄基乙二胺等等。
与无机酸成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等成的盐。
与有机酸成的盐的优选例子包括与下列成的盐：甲酸，乙酸，三氟乙酸，苯二酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，枸橼酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等等。
与碱性氨基酸成的盐的优选例子包括与下列成的盐：精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等等。
与酸性氨基酸成的盐的优选例子包括与下列成的盐：门冬氨酸，谷氨酸等等。
可以用同位素(例如，3H，14C，35S，125I等等)等等标记化合物(I)。
另外，化合物(I)可以是非溶剂化物(例如，酸酐)或是溶剂化物(例如，水合物)。
此外，氘转化物(其中1H转变为2H(D))也包括在化合物(I)范围内。
化合物(I)可以是晶体。
化合物(I)的晶体可以使用本身已知的结晶方法、通过化合物(I)的结晶来制备。
化合物(I)还可以是可药用共晶体或共结晶盐。本文中，共晶体或共晶体盐具有不同的物理性能(例如，结构，熔点，熔化热，吸湿性，溶解度，稳定性等等)，并且是指由两种或多种类型的不同固体在室温下组成的晶体物质。共晶体或共结晶盐可以按照本身已知的共结晶技术来制备。
在本说明书中，熔点是指使用例如微熔点测定装置(Yanaco，MP-500D型或Buchi，B-545型)或DSC(差示扫描量热分析)装置(SEIKO，EXSTAR6000)等等所测定的熔点。
通常，熔点有时根据测量设备、测量条件等等而变化。在本说明书中，晶体可以显示不同于本说明书所表明熔点的值，只要它在一般误差范围之内即可。
化合物(I)的晶体在物理化学性质(例如，熔点，溶解度，稳定性)和生物学特性(例如，药物动力学特性(吸收率，分布状态，代谢和排泄)，效果表达)方面具有优越性，并且非常适合用作药物。
药物组合物可以按照药物制剂领域通常使用的方法来制备，例如，JapanPharmacopoeia所描述的方法，等等。
化合物(I)可以用作前药。化合物(I)的前药是指：在生物体中、在生理条件下由于酶、胃酸等等的反应而能够转变为化合物(I)的化合物，也就是说，根据酶通过氧化、还原、水解等等而能够转变为化合物(I)的化合物；和由于胃酸而能够通过水解等等转变为化合物(I)的化合物，等等。
化合物(I)的前药可以是通过如下方式获得的化合物：使化合物(I)中的氨基经历酰基化、烷基化或磷酰化所获得的化合物(例如，使化合物(I)中的氨基经历二十酰基化、丙氨酰化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化所获得的化合物)；使化合物(I)中的羟基经历酰基化、烷基化、磷酰化或硼化获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羟基经历乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化(fumarylation)、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化等等获得的化合物)；使化合物(I)中的羧基经历酯化或酰胺化获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羧基经历乙酯化、苯酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化等等获得的化合物)，等等。任何这些化合物可以利用本身已知的方法由化合物(I)来制备。
化合物(I)的前药也可以是能够在生理条件下转变为化合物(I)的化合物，例如，描述在下列中的那些：Development of Pharmaceutical Products，Vol.7，Design of Molecules，p.163-198(1990)，Hirokawa Shoten。
下面的解释化合物(I)的制备方法。
化合物(I)可以按照本身已知的方法来制备，例如，下面详细描述的方法或与其类似的方法。
除非另作说明，否则，下面反应中的每个符号如上所述。另外，R1、R2、R3、R4、X、Y、Z1、Z2和Z3是指下列。
R1是任选被取代的C1-6烷基，任选被取代的C6-14芳基(例如，苯基等等)或任选被取代的4-至7-元芳香杂环基团。
R2是任选被取代的C1-6烷基(例如，甲基，乙氧羰基甲基等等)或任选被取代的C7-13芳烷基(例如，苄基等等)。
R3和R4各自独立地是氢原子，或按照R的定义的取代基，或R3和R4可以形成任选被取代的含氮杂环。
X是离去基团。X的具体例子包括：卤素原子(优选氯，溴，碘)，任选卤代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，三氟甲磺酰基氧基)，任选具有一个或多个取代基的C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基)等等。
Y是氢原子或氨基-保护基。
Z1是离去基团。Z1的具体例子包括卤素原子(优选氯，溴，氟)，羟基等等。
Z2和Z3各自独立地是离去基团。Z2和Z3的具体例子包括卤素原子(优选氯)，N-琥珀酰亚胺基，N-咪唑基，2，2，2-三氯乙氧基等等。
在下列制备方法中，“醚溶剂”、“卤代烃溶剂”、“芳香溶剂”、“腈溶剂”、“酯溶剂”、“酰胺溶剂”、“酮溶剂”、“亚砜溶剂”、“醇溶剂”和“有机酸溶剂”各自是指下列溶剂。
“醚溶剂”的例子包括二乙醚，四氢呋喃(THF)，1，4-二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，二甘醇二甲醚等等。
“卤代烃溶剂”的例子包括二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，四氯化碳，1，1，2，2-四氯乙烷等等。
“芳香溶剂”的例子包括苯，甲苯，二甲苯，吡啶，均三甲苯等等。
“腈溶剂”的例子包括乙腈，丙腈等等。
“酯溶剂”的例子包括乙酸乙酯，乙酸甲酯等等。
“酰胺溶剂”的例子包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等等。
“酮溶剂”的例子包括丙酮，甲乙酮等等。
“亚砜溶剂”的例子包括二甲亚砜(DMSO)等等。
“醇溶剂”的例子包括甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等等。
“有机酸溶剂”的例子包括甲酸，乙酸，三氟乙酸，甲基磺酸等等。
当没有指明具体制备方法时，下面制备方法中的起始原料化合物可以容易从商业上获得，或可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。
另外，用作起始原料化合物的化合物可以使用盐形式。盐的例子包括与化合物(I)所使用的盐相似的那些盐。
(制备方法A)
化合物(I)可以例如按照下列反应路线1制备。
(反应路线1)
Figure BDA0000121074530001261
在该制备方法中，化合物(I)可以利用下列步骤、由作为起始原料化合物的化合物(II)来制备。
步骤1：通过烷基化进行环化
步骤2：脱保护
步骤3：酰基化
下面具体解释每个步骤。
(步骤1)
化合物(IV)可以如下制备：通过烷基化，使化合物(II)和化合物(III)进行环化。
在必要时，该反应可以使用碱。
碱的例子包括：胺(例如，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯)；碱金属碳酸盐(例如，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾)；碱金属磷酸盐(例如，磷酸三钾，磷酸三钠)；碱金属乙酸盐(乙酸钠，乙酸钾)；碱金属氢化物(例如，氢化钠，氢化钾)；碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠，氢氧化钾)；碱金属C1-6醇化物(alkoxides)(例如，甲醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾)等等。在这些之中，优选碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠等等。
相对于1当量的化合物(II)，碱的使用量通常是0.1至100当量，优选1至10当量。
另外，在该反应中，根据需要可以使用添加剂(例如，碘化钠，碘化钾等等)。
相对于1当量的化合物(II)，添加剂的使用量通常是0.1至10当量，优选0.5当量至5当量。
化合物(III)的具体例子包括二-(2-氯乙基)胺等等。
化合物(III)可以是商购产品，或可以利用本身已知的方法或与其类似的方法来制备。
相对于1当量的化合物(II)，化合物(III)的使用量通常是1至100当量，优选1至5当量。
该反应可以不使用溶剂或在惰性溶剂中进行。惰性溶剂的例子包括醚溶剂，卤代烃溶剂，腈溶剂，芳香溶剂，酯溶剂，酰胺溶剂，水等等。这些溶剂的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。在这些之中，优选二乙二醇二甲醚，四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜等等。
在必要时，该反应可以使用相转移催化剂(例如，四丁基溴化铵，四丁硫酸氢铵等等)。
相对于1当量的化合物(II)，相转移催化剂的使用量通常是0.01至0.5当量，优选0.01当量至0.1当量。
该反应的反应温度通常是大约30℃至200℃，优选60℃至180℃。
该反应的反应时间通常是0.5小时至24小时。
化合物(II)可以是商购产品，或可以利用本身已知的方法(例如，WO2006/66978和US 2003/225106中描述的方法)或与其类似的方法来制备。
(步骤2)
化合物(V)可以如下制备：除去化合物(IV)的氨基-保护基Y。可以利用本身已知的方法(例如，描述在Protective Groups in Organic Synthesis(JohnWiley and Sons(1980))中的方法)或与其类似的方法来除去。例如，可以通过使用酸、碱等等的方法来除去保护基Y，等等。
(步骤3)
化合物(I)可以如下制备：使化合物(V)和化合物(VI)酰基化。
对于化合物(VI)，例如，可以使用商购产品，例如羧酸、酰卤等等。另外，还可以利用本身已知的方法制备化合物(VI)(描述在下列中的方法：Experimental Chemistry Course(Jikken Kagaku Koza)，第五版，16卷，1页，117页(2005)Maruzen Co.，Ltd.；等等)，例如，羧酸的活化等等。
每1当量化合物(V)，化合物(VI)在下面反应中的使用量通常是1至100当量，优选1至10当量。
当化合物(VI)的Z1是卤素原子时，反应可以在碱的存在下进行。碱的例子包括：胺(例如，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶)，碱金属碳酸盐(例如，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯)，碱金属氢氧化物(例如，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾)等等。在这些之中，优选三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，碳酸钾，碳酸钠等等。
每1当量的化合物(VI)，碱的使用量通常是0.1至100当量，优选1至10当量。
该反应在溶剂中进行，例如醚溶剂，卤代烃溶剂，腈溶剂，芳香溶剂，酯溶剂，酰胺溶剂，水等等。这些溶剂的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。在这些之中，优选四氢呋喃，二氯甲烷，吡啶，乙酸乙酯-水等等。
该反应的反应温度通常是大约0℃至100℃，优选0至80℃。
该反应的反应时间是例如0.5小时至1天。
当化合物(VI)的Z1是羟基时，可以使用缩合剂(例如，1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)，O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)，二(2-氧代-3-唑烷基)氯化膦(BOP-Cl)和(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP))进行该反应。在这些之中，优选EDCI，HBTU等等。
每1当量的化合物(VI)，缩合剂的使用量通常是1至10当量，优选1至3当量。
为了促进该反应，可以与缩合剂组合使用添加剂，例如N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，N-羟基苯并三唑(HOBt)，胺(例如，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶)等等。
每1当量的化合物(VI)，添加剂的使用量通常是0.1至100当量，优选0.1至10当量。
该反应通常在惰性溶剂(例如，醚溶剂，卤代烃溶剂，腈溶剂，酰胺溶剂)中进行。这些溶剂的两种或更多种可以以合适比例的混合物形式使用。在这些之中，优选四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈等等。
该反应的反应温度通常是大约0℃至100℃，优选0℃至80℃。
该反应的反应时间是例如0.5小时至3天。
当化合物(VI)的Z1是羟基时，该反应可以按照本身已知的方法进行(例如，描述在下列中的方法：Experimental Chemistry Course(Jikken KagakuKoza)，第五版，16卷，99页(2005)Maruzen Co.，Ltd.；等等)，并且使用卤代试剂(例如亚硫酰氯，草酰氯，二氯三苯基正膦(phophorane)，三氟化二乙氨基硫(DAST)，氰尿酰氟(cyanuryl fluoride))，其中羟基转变为卤素原子(优选，氯，溴，氟)，化合物(I)也可以按照上述方法制备。
每1当量的化合物(I)，卤化试剂的使用量通常是1至100当量，优选1至10当量。
为了促进该反应，可以在该反应中使用添加剂，N，N-二甲基甲酰胺，胺(例如，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶)等等。
每1当量的化合物(VI)，添加剂的使用量通常是0.1至100当量，优选0.1至10当量。
该反应通常在惰性溶剂(例如，醚溶剂，卤代烃溶剂，腈溶剂，酰胺溶剂)中进行，或不在溶剂中进行。这些溶剂的两种或更多种可以以合适比例的混合物形式使用。在这些之中，优选四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺等等。
该反应的反应温度通常是大约-20℃至150℃，优选0℃至90℃。
该反应的反应时间是例如0.5小时至3天。
当化合物(VI)的Z1是形成活性酯基(例如苯氧基，(琥珀酰亚胺-1-基)氧基，(苯并噻唑-2-基)硫基等等)的基团时，该反应可以在碱的存在下进行。
碱的例子包括胺(例如，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶)，碱金属碳酸盐(例如，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯)等等。在这些之中，优选三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶等等。
每1当量的化合物(VI)，碱的使用量通常是0.1至100当量，优选1至10当量。
该反应在溶剂中进行，例如醚溶剂，卤代烃溶剂，腈溶剂，芳香溶剂，酯溶剂，酰胺溶剂等等。这些溶剂的两种或更多种可以以合适比例的混合物形式使用。在这些之中，优选四氢呋喃，二氯甲烷，吡啶等等。
该反应的反应温度通常是大约0℃至100℃，优选0至80℃。
该反应的反应时间是例如0.5小时至1天。
(制备方法B)
化合物(I)当中，下式(Ia)、(Ib)或(Ic)所代表的化合物(化合物(Ia)、化合物(Ib)或化合物(Ic))可以例如按照下列反应路线2制备。
(反应路线2)
Figure BDA0000121074530001311
在该制备方法中，化合物(Ia)、化合物(Ib)和化合物(Ic)可以利用下列步骤、由作为起始原料化合物的化合物(V)来制备。
步骤4：脲化
步骤5：烷基化
步骤6：酰基化
在下文中具体解释各步骤。
(步骤4)
化合物(Ia)可以如下制备：使化合物(V)和化合物(VII)进行脲化反应。
对于化合物(VII)，可以使用商购产品。另外，还可以按照本身已知的方法制备化合物(VII)(例如，描述在下列中的方法：Experimental ChemistryCourse(Jikken Kagaku Koza)，第4版，20卷，473-483页(1992)Maruzen Co.，Ltd.；等等)。
每1当量化合物(V)，化合物(VII)的使用量通常是1至10当量，优选1至3当量。
该反应在溶剂中进行，例如醚溶剂，卤代烃溶剂，腈溶剂，芳香溶剂，酯溶剂，酰胺溶剂，水等等。这些溶剂的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。在这些之中，优选四氢呋喃，二氯甲烷，吡啶，乙酸乙酯-水等等。
该反应的反应温度通常是大约0℃至100℃，优选0至80℃。
该反应的反应时间是例如0.5小时至1天。
(步骤5)
化合物(Ib)可以如下制备：在碱的存在下，使化合物(Ia)和化合物(VIII)进行烷基化反应。
碱的例子包括胺(例如，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯)；碱金属碳酸盐(例如，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾)；碱金属磷酸盐(例如，磷酸三钾，磷酸三钠)；碱金属乙酸盐(例如，乙酸钠，乙酸钾)；碱金属氢化物(例如，氢化钠，氢化钾)；碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠，氢氧化钾)；碱金属C1-6醇化物(例如，甲醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾)等等。在这些之中，优选氢化钠，碳酸钠，叔丁醇钾等等。
每1当量的化合物(VIII)，碱的使用量通常是0.1至100当量，优选1至10当量。
另外，根据该反应的需要，可以使用添加剂(例如，碘化钠，碘化钾等等)。
每1当量的化合物(VIII)，添加剂的使用量通常是0.1至10当量，优选0.5当量至5当量。
化合物(VIII)的具体例子包括甲基碘，溴乙酸乙酯，苄基溴等等。
化合物(VIII)可以是商购产品，或可以利用本身已知的方法或与其类似的方法来制备。
每1当量的化合物(Ia)，化合物(VIII)的使用量通常是1至100当量，优选1至5当量。
该反应可以不使用溶剂或在惰性溶剂中进行。惰性溶剂的例子包括醚溶剂，卤代烃溶剂，腈溶剂，芳香溶剂，酯溶剂，酰胺溶剂，水等等。这些溶剂的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。在这些之中，优选四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜等等。
在必要时，该反应可以使用相转移催化剂(例如，四丁基溴化铵，四丁基硫酸氢铵等等)。
每1当量的化合物(Ia)，相转移催化剂的使用量通常是0.01至0.5当量，优选0.01当量至0.1当量。
该反应的反应温度通常是大约-10℃至150℃，优选0℃至80℃。
该反应的反应时间通常是0.5小时至24小时。
(步骤6)
化合物(Ic)可以如下制备：使化合物(V)、化合物(IX)和化合物(X)进行酰基化反应。
根据该反应的需要，可以使用碱。
碱的例子包括胺(例如，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯)；碱金属碳酸盐(例如，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾)；碱金属磷酸盐(例如，磷酸三钾，磷酸三钠)；碱金属乙酸盐(例如，乙酸钠，乙酸钾)；碱金属氢化物(例如，氢化钠，氢化钾)；碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠，氢氧化钾)；碱金属C1-6醇化物(例如，甲醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾)等等。在这些之中，优选三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶等等。
每1当量的化合物(V)，碱的使用量通常是0.1至100当量，优选1至10当量。
化合物(X)的具体例子包括N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸盐，1，1′-羰二咪唑，氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯等等。
化合物(X)可以是商购产品。
每1当量化合物(V)，化合物(X)的使用量通常是0.1至10当量，优选0.5至2当量。
该反应通常在惰性溶剂中进行。惰性溶剂的例子包括醚溶剂，卤代烃溶剂，腈溶剂，芳香溶剂，酯溶剂，酰胺溶剂，水等等。这些溶剂的两种或多种可以以合适比例的混合物形式使用。在这些之中，优选四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺等等。
该反应的反应温度通常是大约-10℃至120℃，优选0℃至100℃。
该反应的反应时间通常是0.5小时至24小时。
化合物(IX)可以是商购产品，或可以利用本身已知的方法或与其类似的方法来制备。
上述制备方法中，当起始原料化合物具有氨基、羧基、羟基或羰基作为取代基时，可以将通常用于肽化学等等中的保护基引入到这些基团中。反应之后，根据需要，除去保护基，可以获得目标化合物。
氨基-保护基的例子包括：甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基)，C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基)，苯甲酰基基团，C7-13芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)，C7-13芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基，9-芴基甲氧羰基)，C7-13芳烷基(例如，苄基，二苯甲基(benzhydryl))，三苯甲基(trityl)，邻苯二甲酰基，N，N-二甲基氨基亚甲基，三取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二乙基甲硅烷基)，C2-6烯基(例如，1-烯丙基)等等。这些基团任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷氧基、硝基等等的取代基取代。
羧基-保护基的例子包括C1-6烷基，C7-20芳烷基(例如，苄基，三苯甲基)，苯基，三取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二乙基甲硅烷基)，C2-6烯基(例如，1-烯丙基)等等。这些基团任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷氧基、硝基等等的取代基取代。
羟基-保护基的例子包括C1-6烷基，苯基，三苯甲基，C7-13芳烷基(例如，苄基)，甲酰基，C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基)，苯甲酰基，C7-13芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)，2-四氢吡喃基，2-四氢呋喃基，三取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二乙基甲硅烷基)，C2-6烯基(例如，1-烯丙基)等等。这些基团任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基等等的取代基取代。
羰基-保护基的例子包括：环状缩醛(例如，1，3-二噁烷)，非环状缩醛(例如，二-C1-6烷基缩醛)等等。
这些保护基可以按照本身已知的方法引入或除去，例如，描述在Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1980)等等中的方法。例如，使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤化物(例如，三甲基碘硅烷，三甲基溴硅烷等等)等等的方法，还原法等等。
可以对每个上述制备方法获得的化合物(I)进行本身已知的方法，例如溶剂提取，浓缩，中和，过滤，结晶，重结晶，色谱等等，由此可以将目标化合物分离和纯化。另一方面，起始原料化合物不用分离就可以以反应混合物形式直接用作下一步的起始原料。另外，当每个上述制备方法所使用的起始原料化合物是商购化合物时，可以直接使用商购产品。
当化合物(I)包括旋光异构体、立体异构体、区域异构体或旋转异构体时，这些也包括在化合物(I)的范围内，并且可以按照本身已知的合成和分离方法、以单一产物的形式获得。例如，当化合物(I)具有旋光异构体时，由此化合物拆分的旋光异构体也包括在化合物(I)的范围内。
本文中，旋光异构体可以按照本身已知的方法制备。
化合物(I)和其前药(在下文有时简单地称为本发明的化合物)显示了低毒性，并且可以用作预防或治疗哺乳动物(例如，人，小鼠，大鼠，兔，狗，猫，牛，马，猪，猴)的后面提到的各种疾病，可以原样使用它们，或与药理学可接受的载体等等混合，得到药物组合物。
本文中，通常用作药物组合物原料的各种有机或无机载体可以用作药理学可接受的载体，其作为固体制剂的赋形剂、润滑剂、结合剂、崩解剂等等形式加入；和作为溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、安抚剂等等形式加入。在必要时，可以使用药物组合物的添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等等。
赋形剂的优选例子包括乳糖，蔗糖，D-甘露糖醇，D-山梨糖醇，淀粉，预胶凝淀粉，糊精，结晶纤维素，低取代的羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，粉末阿拉伯胶，支链淀粉，轻质二氧化硅，合成硅酸铝，偏硅酸铝镁等等。
润滑剂的优选例子包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石粉，胶态硅石等等。
结合剂的优选例子包括预胶凝淀粉，蔗糖，凝胶，粉末阿拉伯胶，甲基纤维素，羧甲纤维素，羧甲基纤维素钠，结晶纤维素，蔗糖，D-甘露糖醇，海藻糖，糊精，支链淀粉，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮等等。
崩解剂的优选例子包括乳糖，蔗糖，淀粉，羧甲纤维素，羧甲纤维素钙，交联羧甲纤维素钠，羧甲基淀粉钠，轻质二氧化硅，低取代的羟丙基纤维素等等。
溶剂的优选例子包括注射用水，生理盐水，林格溶液(Ringer’s solution)，醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄榄油，棉子油等等。
增溶剂的优选例子包括聚乙二醇，丙二醇，D-甘露糖醇，海藻糖，苯甲酸苄酯，乙醇，三氨基甲烷，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠，枸橼酸钠，水杨酸钠，乙酸钠等等。
悬浮剂的优选例子包括：表面活性剂，例如硬脂酰三乙醇胺，月桂基硫酸钠，月桂基氨基丙酸盐，卵磷脂，苯扎氯铵，苄索氯铵，单硬脂酸甘油酯等等；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素等等；聚山梨酸酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油，等等。
等渗剂的优选例子包括氯化钠，丙三醇，D-甘露糖醇，D-山梨糖醇，葡萄糖等等。
缓冲剂的优选例子包括磷酸盐缓冲剂，乙酸盐缓冲剂，碳酸盐缓冲剂，柠檬酸盐缓冲剂等等。
抚慰剂的优选例子包括苯甲醇等等。
防腐剂的优选例子包括对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苯甲醇，苯乙醇，脱氢乙酸，山梨酸等等。
抗氧化剂的优选例子包括亚硫酸盐、抗坏血酸盐等等。
着色剂的优选例子包括：水溶性的食用焦油色素(例如，食品色素，例如食品色素红2号和3号，食品色素黄4号和5号，食品色素蓝1号和2号等等)，不溶于水的色淀颜料(例如，上述水溶性食用焦油色素的铝盐)，天然色素(例如，β胡萝卜素，叶绿素，氧化铁红)等等。
甜味剂的优选例子包括糖精钠，甘草甜二钾素，阿斯巴甜，蛇菊等等。
尽管本发明化合物在药物组合物中的含量根据剂型而变化，但本发明化合物的剂量等等是例如大约0.1-100wt％。
为了制备口服制剂，口服给予的上述药物组合物可以涂有包衣基料，作为屏蔽味道、肠溶性能或持久释放的必需品。
包衣所使用的包衣基料的例子包括糖衣基料，水溶性的薄膜包衣基料，肠溶性的薄膜包衣基料，缓释薄膜包衣基料等等。
作为糖衣基料，可以使用蔗糖，如果需要的话，与一或多种选自滑石、沉淀碳酸钙、凝胶、粉末阿拉伯胶、支链淀粉、加洛巴蜡(carnauba wax)等等物种一起使用。
作为水溶性的薄膜包衣基料，例如，使用纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，甲基羟乙基纤维素等等；合成聚合物，例如聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[Eudragit E，商标名]，聚乙烯吡咯烷酮等等；和多糖，例如支链淀粉等等。
作为肠溶性的薄膜包衣基料，例如，使用纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素酞酸酯，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，羧甲基乙基纤维素，邻苯二甲酸醋酸纤维素等等；丙烯酸聚合物，例如甲基丙烯酸共聚物L[EudragitL，商标名]，甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55，商标名]，甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S，商标名]等等；和天然产物，例如紫胶(shellac)等等。
作为缓释薄膜包衣基料，例如，使用纤维素聚合物，例如乙基纤维素等等；和丙烯酸类聚合物，例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[Eudragit RS，商标名]，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[Eudragit NE，商标名]等等。
两种或多种上述包衣基料可以以合适的使用比例进行混合。另外，可以在包衣期间使用光屏蔽药剂，例如二氧化钛、氧化铁等等。
包含化合物(I)的药物组合物可以安全地口服或胃肠外给予(例如，静脉内，肌内，皮下，器官内，鼻内，皮内，眼睛，脑内，直肠内，阴道，腹膜内或瘤内给予，给予至肿瘤附近或直接给予至病变)，例如，片剂(包括糖衣片剂，膜包衣片剂，舌下片剂，口服崩解片剂，颊含片等等)，丸剂，粉剂，颗粒剂，胶囊剂(包括软胶囊，微囊)，锭剂，糖浆剂，液剂，乳剂，混悬剂，控制-释放制剂(例如，速释制剂，缓释制剂，缓释微囊)，气雾剂，膜剂(例如，口服-崩解膜剂，适用于口腔粘膜的膜剂)，针剂(例如，皮下针剂，静脉针剂，肌内针剂，腹膜内针剂，眼球内针剂，视网膜下针剂，眼内针剂，眼周给药，结膜下针剂，球后针剂，前房内针剂(包括注射到前部或玻璃体腔中)，眼球筋膜下针剂或植入，例如长效针剂(depot injection))，滴剂，透皮吸收制剂，软膏剂，洗剂，凝胶剂，贴片，衬垫，栓剂(例如，直肠栓剂，阴道栓剂)，药柱(pellet)，吸入剂，滴眼液，使用离子电渗疗法，在手术冲洗液中引入，等等，可以单独给予化合物(I)，或与药理学可接受的载体一起给予(按照本身已知的方法作为制备药物制剂的方法(例如，在JapanesePharmacopoeia中描述的方法，等等))。
本发明的化合物具有优越的视黄醇结合蛋白4降低作用(视黄醇结合蛋白4-TTR(运甲状腺素蛋白)结合-抑制作用)，并且可以用作预防或治疗视黄醇结合蛋白4相关的疾病的药剂。
本发明的化合物可以用作预防或治疗糖尿病(例如，I型糖尿病，II型糖尿病，妊娠期糖尿病，肥胖糖尿病)、边界类型、葡糖耐量削弱、IFG(空腹葡萄糖受损)和IFG(空腹血糖障碍)(按照上述诊断标准确定)的药剂。此外，本发明的化合物可以预防边界类型、葡糖耐量削弱、IFG(空腹葡萄糖受损)或IFG(空腹血糖障碍)逐渐发展为糖尿病。
另外，本发明的化合物可以用作预防或治疗下列的药剂：肥胖症，高脂质血症(例如，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，高LDL-胆甾醇血，低HDL-胆甾醇血，饭后高血脂症)，高血压症，心力衰竭，糖尿病的并发症[例如，神经病，肾病，视网膜病，糖尿病性心肌病，白内障，巨血管病，骨质减少，高渗性糖尿病性昏迷，感染(例如，呼吸道感染，尿路感染，肠胃传染，表皮软组织感染，下肢感染)，糖尿病性坏疽，口干症(xerostomia hypacusis)，听觉减退(hypacusis)，脑血管病症，周围血液循环病症]，代谢性综合征(按照在Japan Society for the Study of Obesity(2005)中报道的日本人诊断标准，代谢性综合征是指：男性腹围85cm或高于85cm、女性腹围90cm或高于90cm的病症，以及显现出下面3个条款中的2个的病症：收缩压130mmHg或高于130mmHg，舒张压85mmHg或高于85mmHg；甘油三酯150mg/dl或高于150mg/dl，或HDLc小于40mg/dl；空腹葡萄糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)110mg/dl或高于110mg/dl)，肌肉减少等等。
对于该糖尿病的诊断标准，Japan Diabetes Society在1999年报道了新诊断标准。按照该报道，糖尿病是显示下列任一项的病症：空腹葡萄糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于126mg/dl、75g口服葡萄糖耐量试验(75gOGTT)2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于200mg/dl和非空腹葡萄糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓缩)不小于200mg/dl。不属于上述糖尿病的病症并且不同于“显示空腹葡萄糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于110mg/dl或75g口服葡萄糖耐量试验(75g OGTT)2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于140mg/dl”(正常型)的病症被称作“边界类型”。另外，ADA(American Diabetes Association)在1997年、WHO在1998年报道了糖尿病的新诊断标准。按照ADA的报道，糖尿病是显现糖尿病样症状(多尿症，烦渴，食欲过盛，劳累过度，体重降低，视力模糊，生长病症)的病症，并且显示非空腹葡萄糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于200mg/dl、空腹葡萄糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于126mg/dl和75g口服葡萄糖耐量试验2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于200mg/dl的任一项的病症。按照WHO的报道，糖尿病是显示空腹葡萄糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于126mg/dl或75g口服葡萄糖耐量试验2小时值(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于200mg/dl的病症。按照上述报道，葡糖耐量削弱是显示空腹葡萄糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于126mg/dl和75g口服葡萄糖耐量试验2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于140mg/dl并且小于200mg/dl的病症。按照ADA的报道，显示空腹葡萄糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于110mg/dl并且小于126mg/dl的病症被称作IFG(空腹血糖受损)。按照WHO的报道，在IFG(空腹葡萄糖受损)之中，显示75g口服葡萄糖耐量试验2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于140mg/dl的病症被称作IFG(空腹血糖障碍)。
本发明的化合物还可用作预防或治疗例如下列的药剂：骨质疏松症，恶病体质(例如，癌性恶病质，结核病恶病体质，糖尿病恶病体质，血液病恶病体质，内分泌病恶病体质，传染病恶病体质或由于爱滋病造成的恶病体质)，脂肪肝，多囊卵巢综合征，肾病(例如，糖尿病性肾病，肾小球性肾炎，肾小球硬化症，肾病综合征，高血压肾硬化，末期肾病)，肌肉营养不良，心肌梗塞，心绞痛，脑血管意外(例如，脑梗塞，脑中风)，阿尔海默氏疾病，帕金森氏症，焦虑症，痴呆，胰岛素耐受性综合征，综合征X，高胰岛素血症，高胰岛素血症-引起的感觉病症，肿瘤(例如，血癌，乳腺癌，前列腺癌，皮肤癌)，过敏性肠综合征，急性或慢性腹泻，炎症性疾病(例如，慢性类风湿性关节炎，变形性脊椎炎，骨关节炎，腰痛，痛风，手术后或外伤性炎症，肿胀，神经痛，咽喉炎，膀胱炎，肝炎(包括非酒精性脂肪肝炎)，肺炎，胰腺炎，肠炎，炎症性肠疾病(包括大肠的炎性疾病)，溃疡性结肠炎，胃粘膜损伤(包括由阿司匹林所引起的胃粘膜损伤)，小肠粘膜损伤，吸收障碍，睾丸功能病症，内脏肥胖症综合征，肌肉减少等等。
本发明的化合物还可以用作预防或治疗下列的药剂：例如，视黄醇相关的疾病，例如黄斑变性(macular degeneration)，黄斑营养不良和视网膜营养不良，包括干性(萎缩或无脉管)形式的年龄相关性黄斑变性，地图状萎缩，和/或光感受器变性。
本发明的化合物还可以用作例如降低血清视黄醇、血清RBP(视黄醇结合蛋白)和/或血清TTR(运甲状腺素蛋白)的水平的药剂，以及用作预防或治疗例如高视黄醇血症(hyperretinolemia)(血清视黄醇水平过量)。
本发明的化合物还可以用作预防或治疗例如糖尿病性视网膜病、湿式黄斑变性、早熟性视网膜病、色素性视网膜炎、视网膜静脉堵塞、视网膜动脉堵塞和/或青光眼的药剂。
本发明的化合物还可以用于上述各种疾病(例如，心血管性状况，例如心肌梗塞等等)的二级预防和防止其发展。
尽管本发明化合物的剂量根据给药的患者、给药途径、靶向疾病、症状等等而变化，但通常是例如大约0.01-100mg/kg体重，优选0.05-30mg/kg体重，更优选0.1-10mg/kg体重，更优选0.5-10mg/kg体重，通过口服单一给予成年糖尿病患者或年龄相关性黄斑变性患者。优选，一天给予1至3份剂量。
为了提高本发明化合物的作用或降低该化合物的剂量等等，该化合物可以与下列药剂组合使用：例如，糖尿病的其它治疗剂，糖尿病并发症的治疗剂，高脂质血症的治疗剂，抗高血压药，抗肥胖药剂，利尿剂，黄斑变性的治疗剂，抗氧剂，一氧化氮诱导剂，基质金属蛋白酶，抗血管形成或抗VEGF药剂，化疗剂，免疫治疗剂，抗血栓形成药剂，骨质疏松症的治疗剂，抗痴呆药剂，勃起功能障碍改善药剂，失禁或尿频的治疗剂，排尿困难的治疗剂等等(在下文缩写为并用药物)。这些并用药物可以是低分子量化合物或高分子量蛋白、多肽、抗体、疫苗等等。
对本发明化合物和并用药物的给药时间没有限制，可以将本发明的化合物和伴随药物同时给予给药对象，或可以在不同时间给予。
对给予模式没有具体限制，只要本发明的化合物和并用药物组合即可。给药模式的例子包括下列：
(1)将本发明的化合物和伴随药物同时配制，得到给药的单一制剂。
(2)将本发明的化合物和伴随药物分开配制，得到通过相同给药途径同时给药的两种制剂。
(3)将本发明的化合物和伴随药物分开配制，得到通过相同给药途径、以交错时间给药的两种制剂。
(4)将本发明的化合物和伴随药物分开配制，得到通过不同给药途径同时给药的两种制剂。
(5)将本发明的化合物和伴随药物分开配制，得到两种制剂，通过不同的给药途径、以交错时间给药(例如，以这种顺序给予本发明的化合物和伴随药物，或以反顺序给药)，等等。
基于临床上使用的剂量，可以恰当地确定伴随药物的剂量。另外，可以按照给药的患者、给药途径、靶向疾病、症状、组合等等来恰当地确定本发明化合物和伴随药物的混合比例。例如，当给药患者是人时，每1重量份数的本发明的化合物，可以使用0.01-100重量份数的伴随药物。
该化合物可以与能够给患者提供额外益处或协同益处的方法组合使用，例如，使用体外流变过程，使用可植入的微型望远镜，脉络膜小疣的激光凝固，微刺激治疗等等。
治疗糖尿病的药剂的例子包括：胰岛素制剂(例如，从牛和猪的胰腺提取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌(E.coli)或酵母通过基因工程合成的人胰岛素制剂；锌胰岛素；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如，INS-1)，口服胰岛素制剂)，胰岛素耐性改善药剂(例如，吡格列酮或其盐(优选盐酸盐)，罗格列酮或其盐(优选马来酸盐)，萘格列酮(MCC-555)，利格列酮(CS-011)，FK-614，描述在WO 01/38325中的化合物，替赛格列他(tesaglitazar)(AZ-242)，罗格里扎(ragaglitazar)(NN-622)，莫格他唑(Muraglitazar)(BMS-298585)，依格列酮(BM-13-1258)，Metaglidasen(MBX-102)，Naveglitazar(LY-519818)，MX-6054，LY-510929，AMG131(T-131)或其盐，THR-0921)，α-葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格列醇，阿卡波糖，米格列醇，乙格列酯)，双缩胍(例如，苯乙双胍，二甲双胍，丁福明或其盐(例如，盐酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐))，胰岛素分泌促进剂[磺酰脲药剂(例如，甲苯磺丁脲，格列本脲，格列齐特，氯磺丙脲，甲磺吖庚脲，醋酸己脲，格列吡脲，格列美脲，格列甲嗪，格列丁唑)，瑞格列奈，那格列萘，米格列奈或其钙盐水合物]，二肽基肽酶-IV抑制剂(例如，维格列汀(vildagliptin)(LAF237)，P32/98，西他列汀(MK-431)，阿洛利停(alogliptin)，P93/01，PT-100，沙格列汀(Saxagliptin)(BMS-477118)，BI1356，GRC8200，MP-513，PF-00734200，PHX1149，SK-0403，ALS2-0426，TA-6666，TS-021，KRP-104，2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐)，β3-激动剂(例如，AJ-9677)，GPR40激动剂，GLP-1受体激动剂[例如，GLP-1，GLP-1MR药剂，NN-2211，AC-2993(exendin-4)，BIM-51077，Aib(8，35)hGLP-1(7，37)NH2，CJC-1131]，糊精(amylin)激动剂(例如，普兰林肽)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠)，糖原异生抑制剂(例如，糖原磷酸化酶抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂，胰高血糖素拮抗剂)，SGLUT(葡萄糖钠协同转运蛋白)抑制剂(例如，T-1095，dapagliflozin，remogliflozin)，11β-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498)，脂联素或其激动剂，IKK抑制剂(例如，AS-2868)，瘦素耐性提高药物，抑生长素受体激动剂(例如，描述在WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735等中的化合物)，葡糖激酶活化剂(例如，Ro-28-1675)，ACC2(乙酰辅酶A羧化酶2)抑制剂等等。
糖尿病的并发症的治疗剂的例子包括：醛糖还原酶抑制剂(例如，脱瑞司他，依帕司他，折那司他，唑泊司他，米那司他(minalrestat)，法地司他，CT-112，雷尼司他(AS-3201))，神经营养因子和其增强剂(例如，NGF，NT-3，BDNF，描述在WO01/14372中的神经营养蛋白产生/分泌促进剂(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑))，PKC抑制剂(例如，鲁伯斯塔甲磺酸盐)，AGE抑制剂(例如，ALT946，匹马吉定，N-苯甲酰基噻唑溴化物(ALT766)，EXO-226，Pyridorin，吡哆胺)，活性氧清除剂(例如，硫辛酸)，大脑血管扩张剂(例如，硫利达嗪，慢心律)，抑生长素受体激动剂(例如，BIM23190)，细胞程序死亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂。
抗高血脂药剂的例子包括：作为胆固醇合成抑制剂的他汀类化合物(例如，西立伐他汀，普伐他汀，西伐他汀，洛伐他汀，罗苏伐他汀，阿托伐他汀，氟伐他汀，匹伐他汀或其盐(例如，钠盐，等等)等等)，角鲨烯合成酶抑制剂或具有低甘油三酯作用的贝特类化合物(例如，苯扎贝特，氯贝特，双贝特(Simfibrate)，克利贝特，等等)，胆固醇吸收抑制剂(例如，zetia)，阴离子交换树脂(例如，考来烯胺)，普罗布考，烟酸药物(例如，烟酸环己醇酯，烟酸戊四醇酯)，植物甾醇(例如，黄豆固醇，γ-谷维素)，鱼油制剂(EPA，DHA，Omacor等等)，PPARα-激动剂，PPARγ-激动剂，PPARδ-激动剂，LXR激动剂，FXR拮抗剂，FXR激动剂，DGAT抑制剂，MGAT抑制剂，MTP抑制剂(例如，lomitapide)，核酸药物，包括ApoB反义药物(例如，mipomersen)或PCSK9 siRNA反义寡核苷酸，等等。
抗高血压药的例子包括：血管紧张素-转变酶抑制剂(例如，卡托普利，依那普利，地拉普利，等等)，血管紧张素II拮抗剂(例如，坎地沙坦西酯，坎地沙坦，阿齐沙坦(azilsartan)，azilsartan medoxomil，氯沙坦，氯沙坦钾，依普罗沙坦，丙戊沙坦，替米沙坦，伊贝沙坦，他索沙坦，奥美沙坦，奥美沙坦酯，等等)，钙拮抗剂(例如，马尼地平，硝苯地平，氨氯地平，依福地平，尼卡地平，等等)，β-阻断剂(例如，普奈洛尔，萘羟心安，噻吗心安，尼普洛尔，布尼洛尔，茚诺洛尔，喷布洛尔，卡替洛尔，卡维地洛，吲哚洛尔，醋丁洛尔，阿替洛尔，比索洛尔，美托洛尔，柳胺苄心定，氨磺洛尔，阿罗洛尔，等等)，可乐定等等。
抗肥胖药剂的例子包括：一元胺吸收抑制剂(例如，苯丁胺，西布曲明，氯苯咪吲哚，氟西汀，tesofensine)，血清素2C受体激动剂(例如，lorcaserin)，血清素6受体拮抗剂，组胺H3受体，GABA-调节剂(例如，托吡酯)，神经肽Y拮抗剂(例如，韦利贝特(velneperit))，大麻素受体拮抗剂(例如，利莫那班，taranabant)，生长素释放肽拮抗剂，生长素释放肽受体拮抗剂，生长素释放肽酰化酶抑制剂，阿片样物质受体拮抗剂(例如，GSK-1521498)，食欲素受体拮抗剂，黑皮质素4受体激动剂，11β-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，AZD-4017)，胰脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他，赛利司他(cetilistat))，β3-激动剂(例如，N-5984)，甘油二酯转酰酶1(DGAT1)抑制剂，乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，硬脂酸辅酶A去饱和酶抑制剂，微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(例如，R-256918)，葡萄糖钠共转运载体抑制剂(例如，JNJ-28431754，remogliflozin)，NFκ抑制剂(例如，HE-3286)，PPAR激动剂(例如，GFT-505，DRF-11605)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠，Trodusquemin)，GPR119激动剂(例如，PSN-821)，葡糖激酶活化剂(例如，AZD-1656)，瘦素，瘦素衍生物(例如，美曲普汀(metreleptin))，CNTFs(睫状神经营养因子)，BDNFs(脑衍生神经营养因子)，缩胆囊肽激动剂，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)制剂(例如，从牛和猪的胰腺提取的动物GLP-1制剂；使用大肠杆菌、酵母遗传合成的人GLP-1制剂；GLP-1的片段或衍生物(例如，艾塞那肽(exenatide)，利拉鲁肽(liraglutide)))，糊精制剂(例如，普兰林肽，AC-2307)，神经肽Y激动剂(例如，PYY3-36，PYY3-36的衍生物，奥尼匹肽(obinepitide)，TM-30339，TM-30335)，胃泌酸调节素制剂：FGF21制剂(例如，从牛和猪的胰腺提取的动物FGF21制剂；使用大肠杆菌或酵母通过基因工程合成的人FGF21制剂；FGF21的片段或衍生物))，食欲抑制剂(例如，P-57)等等。
利尿剂的例子包括：黄嘌呤衍生物(例如，可可碱水杨酸钠，可可碱水杨酸钙等等)，噻嗪制剂(例如，乙噻嗪，环戊噻嗪，三氯噻嗪，双氢氯噻嗪，双氢氟噻嗪，苄基双氢氯噻嗪，penfluthiazide，poly 5 thiazide，氯甲噻嗪等等)，抗醛甾酮制剂(例如，螺甾内酯，依普利酮，三氨蝶啶等等)，碳酸脱水酶抑制剂(例如，乙酰唑胺等等)，氯苯磺酰胺制剂(例如，氯噻酮，美夫西特，吲达帕胺等等)，阿佐寒米，异山梨醇，依他尼酸，吡咯他尼，布美他尼，利尿磺胺等等。
黄斑变性的治疗剂的例子包括：芬维A胺(fenretinide)(4-羟基(苯基)维甲胺)，描述在WO 2009/042444中的化合物，带负电的磷脂，某些矿物质(例如，含铜的矿物质，例如氧化铜，含锌的矿物质，例如氧化锌，含硒的化合物)等等。
抗氧剂的例子包括维生素C，维生素E，β-胡萝卜素及其它类胡萝卜素，辅酶Q，4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-N-烃氧基(oxyl)(亦称Tempol)，叶黄素，丁羟甲苯，白藜芦醇，trolox类似物(PNU-83836-E)，越桔提取物等等。
一氧化氮诱导剂的例子包括：L-精氨酸，L-高精氨酸和N-羟基-L-精氨酸(例如，硝肟酸酯L-精氨酸，亚硝基化L-精氨酸，硝肟酸酯N-羟基-L-精氨酸，亚硝基化N-羟基-L-精氨酸，硝肟酸酯L-高精氨酸，亚硝基化L-高精氨酸)，L-精氨酸的前体和/或其药学可接受的盐(例如，瓜氨酸，鸟氨酸，谷氨酰胺，赖氨酸，包含至少一种上述氨基酸的多肽，酶精氨酸酶的抑制剂(例如，N-羟基-L-精氨酸和2(S)-氨基-6-硼己烷酸)，一氧化氮的底物或其密切相关的衍生物等等。
基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂的例子包括：金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMPs)(例如，TIMP-1，TIMP-2，TIMP-3，TIMP-4)，α2-巨球蛋白，四环素(例如，四环素，二甲胺四环素，多西环素)，异羟肟酸盐(例如，巴马司他，马立马司他(MARIMISTAT)，托卡特(TROCADE))，螯合剂(例如，EDTA，半胱氨酸，乙酰半胱氨酸，D-3-巯基缬氨酸，氯金酸钠)，合成的MMP片段，琥珀酰巯基嘌呤，氨基膦酸酯，氧肟酸等等.
抗血管形成或抗VEGF药剂的例子包括：Rhufab V2(Lucentis)，色氨酰-转移核糖核酸合成酶(TrpRS)，Eye001(抗VERG PEG化的Aptamer)，角鲨胺(squalamine)，Retaane 15mg(乙酸阿奈可他(anecortave)长效混悬剂；Alcon，inc.)，康普瑞丁(Combretastain)A4前药(CA4P)，Macugen，Mifeprex(美服培酮-ru486)，筋膜下氟羟脱氢皮醇缩丙酮，眼内晶体氟羟脱氢皮醇缩丙酮，普马司他(Prinomastat)(AG3340)，氟轻松(包括肤轻松眼内植入)，VEGFR抑制剂，VEGF-Trap等等。
化疗剂的例子包括：烷化剂(例如，环磷酰胺，异环磷酰胺)，代谢拮抗剂(例如，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶或其衍生物)，抗癌抗生素(例如，丝裂霉素，多柔比星)，从植物中得到的抗癌剂(例如，长春花新碱，去乙酰长春酰胺，紫杉醇)，顺铂，卡铂，依托泊苷等等。这些当中，作为5-氟尿嘧啶衍生物的氟铁龙和新氟铁龙(neofurtulon)等等是优选的。
免疫治疗剂的例子包括：微生物或细菌组份(例如，胞壁酰二肽衍生物，Picibanil等等)，具有免疫增强活性的多糖(例如，蘑菇多糖，西佐喃，云芝多糖K(krestin)等等)，通过基因工程技术获得的细胞因子(例如，干扰素，白介素(IL))，克隆刺激因子(例如，粒细胞集落刺激因子，红细胞生成素)等等，优选白介素，例如IL-1，IL-2，IL-12等等。
抗血栓形成药剂的例子包括：肝素(例如，肝素钠，肝素钙，达肝素钠)，华法林(例如，华法林钾)，抗凝血酶药物(例如，阿加曲班，达比加群(dabigatran))，溶解血栓剂(例如，尿激酶，替来激酶(tisokinase)，阿替普酶，那替普酶，孟替普酶，帕米普酶)，血小板聚集抑制剂(例如，噻氯匹定盐酸盐，西洛他唑，廿六烷五烯酸乙酯，贝前列素钠，沙格雷酯盐酸盐，普拉格雷(prasugrel)，E5555，SHC530348)，FXa抑制剂(例如，1-(1-{(2S)-3-[(6-氯萘-2-基)磺酰基]-2-羟基丙酰基}哌啶-4-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮，利伐沙班(rivaroxaban)，阿哌沙班(apixaban)，DU-156，YM150)等等。
骨质疏松症的治疗剂的例子包括：阿法骨化醇，骨化三醇，依降钙素，鲑鱼降钙素，雌三醇，依普黄酮，利塞膦酸二钠，帕米膦酸二钠，阿仑膦酸氢氧化钠，因卡膦酸二钠等等。
抗痴呆药剂的例子包括他克林，多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏等等。
勃起功能障碍改善药剂的例子包括阿扑吗啡，西地那非柠檬酸盐等等。
尿频或频尿的治疗剂的例子包括黄酮哌酯盐酸盐，盐酸羟丁宁，丙哌维平盐酸盐等等。
尿痛的治疗剂的例子包括：乙酰化胆碱脂酶抑制剂(例如，地斯的明(distigmine))等等。
另外，伴随药物的例子包括：在动物模型和临床情况下确定的具有恶病体质改善作用的药物，例如环加氧酶抑制剂(例如，吲哚美辛)，黄体酮衍生物(例如，乙酸甲地孕酮)，皮质糖(例如，地塞米松)，灭吐灵药剂，四氢大麻酚药剂，脂肪代谢改善药剂(例如，二十碳五烯酸)，生长激素，IGF-1，或恶病体质引起因子的抗体，例如TNF-α，LIF，IL-6，制瘤素M等等。
此外，伴随药物的例子包括：神经再生激活剂(例如，Y-128，VX-853，prosaptide)，抗抑郁剂(例如，地昔帕明，阿米替林，丙咪嗪)，抗癫痫药物(例如，乐命达)，抗心律失常药(例如，慢心律)，乙酰胆碱受体配体(例如，ABT-594)，内皮素受体拮抗剂(例如，ABT-627)，一元胺吸收抑制剂(例如，反胺苯环醇)，麻醉性镇痛药(例如，吗啡)，GABA受体激动剂(例如，加巴喷丁)，α2受体激动剂(例如，可乐定)，局部止痛药物(例如，辣椒碱)，抗焦虑药(例如，苯并二氮杂
Figure BDA0000121074530001461
)，多巴胺激动剂(例如，阿扑吗啡)，咪达唑仑，酮康唑等等。
下面参照参考实施例、实施例、实验实施例和制剂实施例更详细地解释本发明，但不应该将其理解为限制性的。
实施例
除非另作说明，否则，在下面参考实施例和实施例中，室温是指1-30℃的温度。
在下面参考实施例和实施例中，除非具体说明，否则，在下列条件下测定熔点、质谱(MS)和核磁共振波谱(NMR)。
熔点测量仪器：使用Yanagimoto Mfg.Co.，Ltd.，的微熔点测定器，或Buchi熔点测定器B-545。
MS测量仪器：Waters Corporation，ZMD；Waters Corporation，ZQ2000；或Micromass Ltd.，平台II；电离法：电喷雾离子化方法(ESI)或常压化学电离方法(APCI)。除非具体说明，否则使用ESI。
NMR测定装置：Varian Inc.，Varian Gemini 200(200MHz)，VarianMercury-300(300MHz)，Varian INOVA-400(400MHz)；或Bruker BioSpinCorp.，AVANCE 300。化学位移用ppm表示，使用四甲基硅烷作为内标，偶合常数(J)用赫兹(Hz)表示。
参考实施例和实施例中的缩写遵循该技术领域通常使用的那些缩写，并且是指例如下列缩写。
s：单峰
d：双峰
t：三重峰
q：四重峰
quin：五重峰
dd：双二重峰
dt：双三重峰
dq：双四重峰
ddd：参二重峰(double double doublet)
td：三双重峰
tt：三三重峰
m：多重峰
br：宽峰
brs：宽单峰
J：偶合常数
THF：四氢呋喃
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
CDCl3：氘化氯仿
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
HOBt：1-羟基苯并三唑
m-CPBA：间氯苯甲酸
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
p-TsCl：对甲苯磺酰氯
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
quant：定量
参考实施例1.1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐
将2-叔丁基苯胺(35.7g，0.240mol)和二(2-氯乙基)胺盐酸盐(47.0g，0.264mol)的二甘醇二甲醚(350mL)溶液回流12小时。然后将该混合物冷却至室温，并加入2M NaOH溶液(50mL)。用乙醚提取该混合物，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发，得到粗品无色油状物。通过在石油醚中重结晶，将产物纯化，得到1-[2-(叔丁基)苯基]哌嗪(22.6g，43％)白色固体。向[2-(叔丁基)苯基]哌嗪和乙酸乙酯的混合物中逐滴加入4M HCl的乙酸乙酯(50mL)溶液，保持搅拌0.5小时。然后过滤收集得到的固体，得到1-[2-(叔丁基)苯基]哌嗪二盐酸盐(30g，定量)白色固体，将其在乙醇中重结晶，得到1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.38(s，9H)，2.82-2.85(m，2H)，3.04-3.14(m，4H)，3.33-3.35(m，2H)，7.16-7.21(m，1H)，7.26-7.35(m，3H)，9.30(br s，2H)..
参考实施例2.[(4-甲酰基-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)硫基]乙酸乙酯
将5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(5.0g)、巯基乙酸乙酯(thioglycolate)(3.97g)、碳酸钾(5.53g)，和N，N-二甲基甲酰胺(150mL)的混合物在80℃下搅拌过夜。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，90∶10-50∶50，己烷/乙酸乙酯)，提供标题化合物(2.12g，28％)油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，2.47(s，3H)，3.60(s，3H)，3.96(s，2H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，9.98(s，1H).
参考实施例3.[(4-甲酰基-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)硫基]乙酸
将参考实施例2获得的[(4-甲酰基-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)硫基]乙酸乙酯(2.12g)、8M氢氧化钠溶液(5mL)、甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)的混合物在室温下搅拌2小时。将6M盐酸溶液加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，将残余物用乙酸乙酯-二异丙醚重结晶，提供标题化合物(1.09g，58％)固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，3.74(s，2H)，3.88(s，3H)，9.88(s，1H)，12.93(br，1H).
参考实施例4.4-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(11.6g)、甲苯磺酰氯(11.44g)，和吡啶(60mL)的混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中。用1M盐酸溶液、水和饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(16.94g，85％)油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.07-1.16(m，2H)，1.46(s，9H)，1.63-1.67(m，2H)，1.77-2.04(m，1H)，2.46(s，3H)，2.61-2.69(m，2H)，3.84(d，J＝6.3Hz，2H)，4.08-4.15(m，2H)，7.33-7.36(m，2H)，7.75-7.79(m，2H).
参考实施例5.4-{[4-(甲氧羰基)苯氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将参考实施例4获得的4-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(8.0g)、4-羟基苯甲酸甲酯(3.1g)、碳酸钾(5.53g)和N，N-二甲基甲酰胺(80mL)的混合物在60℃下搅拌16小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(7.12g，100％)晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21-1.35(m，2H)，1.47(s，9H)，1.80-1.84(m，2H)，1.92-1.98(m，1H)，2.70-2.79(m，2H)，3.85(d，J＝6.3Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.14-4.17(m，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H).
参考实施例6.4-{[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲氧基}苯甲酸
将参考实施例5获得的4-{[4-(甲氧羰基)苯氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯(7.12g)、8M氢氧化钠溶液(15mL)、甲醇(20mL)和四氢呋喃(200mL)的混合物在70℃下搅拌4小时。在0℃，将1M盐酸溶液加入到该反应溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(6.6g，96％)晶体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.09-1.22(m，2H)，1.40(s，9H)，1.73-1.77(m，2H)，1.90-1.98(m，1H)，2.70-2.80(m，2H)，3.90(d，J＝6.3Hz，2H)，3.95-4.00(m，2H)，6.98-7.01(m，2H)，7.86-7.88(m，2H)，12.59(d，1H).
参考实施例7.1-苯基脯氨酸
将D，L-脯氨酸(5.00g，43.4mmol)、碘苯(7.39g，36.2mmol)、碘化铜(I)(0.41g，2.17mmol)、K3PO4(15.4g，72.4mmol)和乙二醇(4.49g，72.4mmol)的混合物在2-丙醇(36mL)中、在氩气氛中、在85℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，并用水稀释。将该混合物用6M盐酸溶液(pH3)酸化，用二乙醚(300mL)提取，并将提取物用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到浅棕色固体。将该固体与乙酸乙酯一起研磨，用二异丙醚连续洗涤，得到标题化合物(2.23g，27％)黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.89-2.12(m，3H)，2.16-2.35(m，1H)，3.19-3.52(m，2H)，4.13(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，6.47(d，J＝7.9Hz，2H)，6.61(t，J＝7.2Hz，1H)，7.08-7.22(m，2H)，12.52(br.s.，1H)..
参考实施例8.4-溴-2-叔丁基苯胺
在0℃，向2-叔丁基苯胺(50g，335mmol)的THF(500mL)溶液中加入四丁基三溴化铵(234.5g，335mmol)。在该温度下将该溶液搅拌30分钟之后，将其倒入水中，并用乙酸乙酯提取。用饱和Na2S2O3溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品。用快速柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝100∶0至20∶80)纯化产物，提供4-溴-2-叔丁基苯胺(74.6g，98％)粉红色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(s，9H)，3.81(br.s.，2H)，6.51(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.30(d，J＝2.3Hz，1H).
参考实施例9.1-(4-溴-2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐
将4-溴-2-叔丁基苯胺(参考实施例8，25.0g，110mmol)和二(2-氯乙基)胺盐酸盐(21.5g，120mmol)的二甘醇二甲醚(157mL)悬浮液在170℃搅拌3天。将其冷却至室温，加入1M氢氧化钠溶液(50mL)，并用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品。将其用乙酸乙酯和乙醚(50∶50)稀释，加入1M盐酸溶液，提供1-(4-溴-2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(16.2g，40％)灰色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.37(s，9H)，2.81(d，J＝11.7Hz，2H)，2.87-3.09(m，2H)，3.09-3.21(m，2H)，3.33(d，J＝11.7Hz，2H)，7.27(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(d，J＝2.3Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，9.50(br.s.，2H).
参考实施例10.1-(2-叔丁基-4-甲基苯基)哌嗪二盐酸盐
在-80℃，向正丁基锂(1.6M，在正己烷中，5.7mL，9,1mmol)的THF(30mL)溶液中加入4-(4-溴-2-叔丁基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(实施例85，3.0g，7.55mmol)的THF(10mL)溶液。在该温度下搅拌30分钟之后，加入甲基碘(1.61g，11.3mmol)，并加热至室温。16小时之后，加入水，并用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，获得粗品。用快速柱色谱纯化产物(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝97∶3至90∶10)，提供白色固体。加入4M盐酸的乙酸乙酯溶液(7.5mL)。16小时之后，减压浓缩，得到浅黄色粉末，将其用甲醇、乙酸乙酯和己烷重结晶，提供白色粉末。用高效液相色谱对其进行纯化[柱：Gilson，Ltd.高通量纯化系统，YMCCombiprep ODS-A，S-5μm，50mm X 20mm；梯度循环：水(含有0.1％CF3COOH)-乙腈(含有0.1％CF3COOH)，90∶10(0min)-90∶10(1min)-10∶90(4.2min)-10∶90(5.4min)-90∶10(5.5min)-90∶10(5.6min；流速：25mL/min；检测波长：UV 220nm]，得到白色固体。加入4M盐酸/乙酸乙酯溶液(7.5mL)。减压除去溶剂，得到1-(2-叔丁基-4-甲基苯基)哌嗪二盐酸盐(1.08g，47％)白色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.37(s，9H)，2.26(s，3H)，2.79(d，J＝10.6Hz，2H)，2.91-3.21(m，4H)，3.32(d，J＝11.0Hz，2H)，7.04-7.21(m，3H)，8.96-9.37(m，2H).
参考实施例11.5-氧代-1-苯基脯氨酸甲酯
将5-氧代-吡咯烷-2-羧酸甲基酯(5.00g，34.9mmol)、溴苯(5.48g，34.9mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.96g，1.05mmol)、XantphosTM(1.21g，2.09mmol)和碳酸铈(15.9g，48.9mmol)的混合物在甲苯(100mL)中、在氩气氛中、在120℃下搅拌20小时。将该反应混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯和2M HCl溶液之间分配。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯，70∶30至0∶100)，得到黄色固体。将固体与己烷-二异丙醚一起研磨，得到标题化合物(3.74g，49％)黄色固体。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.11-2.27(m，1H)，2.40-2.65(m，2H)，2.65-2.84(m，1H)，3.73(s，3H)，4.68-4.79(m，1H)，7.15-7.22(m，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.43-7.50(m，2H)..LC/MS；ESI(+)m/z：220(M+H)+.
参考实施例12.5-氧代-1-苯基脯氨酸
向5-氧代-1-苯基脯氨酸甲酯(3.50g，15.96mmol)的甲醇(200mL)搅拌溶液中加入1M NaOH溶液(40mL)。在室温下搅拌2小时之后，用1M HCl溶液酸化反应混合物，并将混合物减压浓缩。将得到的残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的浅黄色固体与己烷一起研磨，得到标题化合物(2.47g，75％)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.97-2.15(m，1H)，2.34-2.75(m，3H)，4.72-4.92(m，1H)，7.10-7.19(m，1H)，7.36(t，J＝7.9Hz，2H)，7.51(d，J＝7.5Hz，2H)，13.12(br.s.，1H).
参考实施例13.5-环己基-1，3-
Figure BDA0000121074530001521
唑-4-羧酸甲酯
向冰冷的环己烷羧酸(5.40g，42.1mmol)和K2CO3(23.3g，168.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的混合物中加入叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)(16.1g，58.5mmol)和异氰基乙酸甲酯(5.0g，50.5mmol)。在室温下搅拌16小时之后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的浅黄色固体用己烷-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(4.47g，51％)类白色固体。将母液减压浓缩，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯90∶10至30∶70)，得到浅黄色固体。将该固体与己烷-二异丙醚一起研磨，得到标题化合物(2.05g，23％)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.21-1.62(m，5H)，1.71-1.98(m，5H)，3.38-3.58(m，1H)，3.91(s，3H)，7.74(s，1H)..LC/MS；ESI(+)m/z：210(M+H)+.
参考实施例14.5-环己基-1，3-
Figure BDA0000121074530001522
唑-4-羧酸
向5-环己基-1，3-
Figure BDA0000121074530001523
唑-4-羧酸甲酯(6.40g，30.6mmol)的甲醇(370mL)搅拌溶液中加入1M NaOH溶液(92mL)。在室温下搅拌2小时、在50℃下搅拌1小时之后，将反应混合物冷却至0℃，而后用1M HCl溶液酸化。将该混合物减压浓缩，并将得到的残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的浅黄色固体与己烷一起研磨，得到标题化合物(5.29g，89％)白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.11-1.92(m，10H)，3.27-3.48(m，1H)，8.29(s，1H)，12.93(s，1H).
参考实施例15.4-[4-(甲氧羰基)-1，3-
Figure BDA0000121074530001531
唑-5-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
向冰冷的1-Boc-4-哌啶羧酸(9.65g，42.1mmol)和K2CO3(23.3g，168.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的混合物加入叠氮磷酸二苯酯(16.1g，58.5mmol)和异氰基乙酸甲酯(5.0g，50.5mmol)。在室温下搅拌16小时之后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯80∶20至20∶80)，得到标题化合物(9.07g，69％)黄色固体。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.48(s，9H)，1.70-1.94(m，4H)，2.77-2.92(m，2H)，3.56-3.74(m，1H)，3.93(s，3H)，4.14-4.34(m，2H)，7.77(s，1H).
参考实施例16.5-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-1，3-
Figure BDA0000121074530001532
唑-4-羧酸向4-[4-(甲氧羰基)-1，3-
Figure BDA0000121074530001533
唑-5-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(8.90g，28.7mmol)的甲醇(340mL)搅拌溶液中加入1M NaOH溶液(86mL)。在室温下搅拌2小时之后，将反应混合物浓缩至大约四分之一。向该混合物中加入乙酸乙酯(80mL)，并将该混合物在冰冷却下用10％KHSO4溶液酸化。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的浅黄色固体与二异丙醚一起研磨，得到标题化合物(7.32g，86％)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.41(s，9H)，1.47-1.68(m，2H)，1.73-1.84(m，2H)，2.84(br.s.，2H)，3.50-3.67(m，1H)，3.954.10(m，2H)，8.33(s，1H)，12.99(br.s.，1H).
参考实施例17.N-(2-叔丁基苯基)乙酰胺
向2-叔丁基苯胺(5.0g，33.5mmol)和三乙胺(11.2g，110.6mmol)的THF(350mL)溶液中加入乙酰氯(2.89g，36.9mmol)。在室温下搅拌3小时之后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的白色固体与己烷/乙酸乙酯一起研磨，得到标题化合物(6.13g)白色晶体粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.41(s，9H)，1.89(s，1H)，2.21(s，3H)，7.04-7.26(m，2H)，7.35-7.46(m，1H)，7.53(d，J＝7.2Hz，1H).
参考实施例18.N-(2-叔丁基-4-氯苯基)乙酰胺
将N-(2-叔丁基苯基)乙酰胺(参考实施例17，5.93g，31.0mmol)和磺酰氯(10.5g，77.5mmol)的混合物在乙酸(190mL)中、在50℃下搅拌16小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机层用10％NaHCO3水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的固体用甲苯/二乙醚重结晶，得到标题化合物(3.73g)白色固体。减压浓缩母液，并将残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，4∶1-1∶4己烷/乙酸乙酯)，提供标题化合物(1.05g)白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(s，9H)，2.21(s，3H)，7.05(br.s.，1H)，7.20(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，7.35(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H).
参考实施例19.2-叔丁基-4-氯苯胺
将N-(2-叔丁基-4-氯苯基)乙酰胺(参考实施例18，4.78g，21.2mmol)、浓HCl(50mL)和EtOH(10mL)的混合物在110℃下搅拌5小时。冷却后，在冰冷却下，将反应混合物用8M NaOH碱化。用乙酸乙酯提取该混合物，并将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(4.29g)无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(s，9H)，3.80(br.s.，2H)，6.56(d，J＝8.3Hz，1H)，6.95-7.01(m，1H)，7.17(d，J＝2.3Hz，1H).
参考实施例20.1-(2-叔丁基-4-氯苯基)哌嗪二盐酸盐
将2-叔丁基-4-氯苯胺(参考实施例19，16.7g，90.8mmol)和二(2-氯乙基)胺盐酸盐(17.8g，99.9mmol)的混合物在二甘醇二甲醚(diglyme)(170mL)中、在170℃下、在氮气氛中搅拌3天。此后，将反应混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯和1M NaOH之间分配。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的棕色油状物用快速柱色谱纯化(NH-硅胶，1∶1-0∶100己烷/乙酸乙酯，10∶1乙酸乙酯/MeOH)，提供不纯的棕色油状物和褐色固体。将该固体溶于乙酸乙酯中，并将溶液用4M HCl/乙酸乙酯处理，得到标题化合物(2.17g)褐色固体。将不纯的棕色油状物在乙酸乙酯和1MHCl之间分配，并过滤收集得到的白色沉淀，用二乙醚洗涤，得到标题化合物(2.98g)白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.38(s，9H)，2.77-2.89(m，2H)，2.96-3.20(m，4H)，3.27-3.38(m，1H)，3.44(br.s.，2H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.33-7.37(m，2H)，9.24(br.s.，2H)..LC/MS；ESI(+)m/z：253(M+H)+.
参考实施例21.5-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-1，3-
Figure BDA0000121074530001551
唑-4-羧酸甲酯
向冰冷却的琥珀酸单叔丁基酯(5.0g，28.7mmol)和K2CO3(15.9g，114.8mmol)在DMF(40mL)中的混合物中加入叠氮磷酸二苯酯(11.06g，40.2mmol)和异氰酸甲酯(3.41g，34.4mmol)。在室温下搅拌16小时之后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，9∶1-3∶7己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(6.20g)棕色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.43(s，9H)，2.64(t，J＝7.5Hz，2H)，3.35(t，J＝7.5Hz，2H)，3.92(s，3H)，7.77(s，1H).
参考实施例22.5-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-1，3-
Figure BDA0000121074530001552
唑-4-羧酸
将5-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-1，3-
Figure BDA0000121074530001553
唑-4-羧酸甲酯(参考实施例21，6.20g，24.3mmol)和2M NaOH(73mL)的混合物在MeOH(290mL)中、在室温下搅拌5小时。将该反应混合物减压浓缩，并将得到的残余物在二乙醚和水之间分配。将水层用1M HCl酸化，并用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(1.92g)浅棕色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.43(s，9H)，2.67(t，J＝7.5Hz，2H)，3.37(t，J＝7.3Hz，2H)，7.83(s，1H).
参考实施例23.1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2-溴乙酮
在90℃，向3，5-二(三氟甲基)苯乙酮(50.0g，195.2mmol)的乙酸(200mL)搅拌溶液中逐滴加入溴(31.2g，195.2mmol)。引发反应(3-4滴)之后，除去油浴，并将混合物在室温下搅拌1小时。向该混合物中加入水(50mL)，并将混合物减压浓缩。将得到的残余物在乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)之间分配。分离有机层，用饱和碳酸氢钠(250mL x2)和饱和氯化钠(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2-溴乙酮(57.65g，88％)无色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 4.47(s，2H)，8.12(s，1H)，8.43(s，2H).
参考实施例24.琥珀酰胺酸甲酯
将琥珀酰胺酸(100g，763mmol)和DOWEX 50WX8-100(用甲醇洗涤，50g)的混合物在甲醇(200mL)中、在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物，向滤液中加入Amberlyst A-21(用甲醇洗涤，50g)。在室温下搅拌3小时之后，将反应混合物过滤，并减压浓缩。将得到的白色固体与二异丙醚一起研磨，得到琥珀酰胺酸甲酯(94.6g，85％)白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.31-2.35(m，2H)，2.45-2.49(m，2H)，3.57(s，3H)，6.79(br.s.，1H)，7.32(br.s.，1H)..
参考实施例25.3-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1，3-
Figure BDA0000121074530001561
唑-2-基}丙酸甲酯
将1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2-溴乙酮(参考实施例23，16.0g，35.8mmol)和琥珀酰胺酸甲酯(参考实施例24，25.0g，191mmol)的混合物在140℃下搅拌2小时。此后，将该反应混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)之间分配。分离有机层，用水(500mL)和饱和氯化钠(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(硅胶150g，己烷/乙酸乙酯9∶1-4∶1)，得到褐色固体(12.6g)。将该固体用己烷重结晶，得到3-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1，3-
Figure BDA0000121074530001562
唑-2-基}丙酸甲酯(6.76g，51％)黄色晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.90(t，J＝7.3Hz，2H)，3.17(t，J＝7.3 Hz，2H)，3.73(s，3H)，7.79(s，1H)，7.98(s，1H)，8.14(s，2H).
参考实施例26.3-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1，3-唑-2-基}丙酸
向冰冷的3-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1，3-
Figure BDA0000121074530001571
唑-2-基}丙酸甲酯(参考实施例25，19.8g，53.8mmol)的甲醇(800mL)搅拌溶液中逐滴加入1M氢氧化锂溶液(161.4mL，161.4mmol)。在0℃下搅拌该混合物30分钟，然后在室温下搅拌4小时。在冰冷却下，将反应混合物用1N盐酸溶液(170mL，pH2)酸化，并减压浓缩。将残余物在乙酸乙酯(400mL)和水(400mL)之间分配。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(200mL)提取。将提取物与有机层合并，并将混合物用水(400mL)和饱和氯化钠(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到浅棕色固体(18.8g)。将该固体用己烷/丙酮(10∶1，200mL)重结晶，得到3-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1，3-
Figure BDA0000121074530001572
唑-2-基}丙酸(18.04g，95％)浅黄色晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.88-3.03(m，2H)，3.11-3.23(m，2H)，7.79(s，1H)，7.98(s，1H)，8.13(s，2H)..
参考实施例27.3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
用20分钟向冰冷却的3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(25.00g，106.3mmol)的甲醇(500mL)搅拌溶液中逐滴加入乙酰氯(22.00g，280.2mmol)。加入完成之后，在0℃搅拌该反应混合物20分钟，然后回流加热6小时，而后冷却至室温。减压浓缩反应混合物，并将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，通过硅胶过滤，减压浓缩，提供3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(24.65g，93％)浅黄色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.04(s，3H)，8.63(s，1H)，8.68(s，1H)，9.05(t，J＝1.60Hz，1H).
参考实施例28.3-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在Parr瓶中，将3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(参考实施例27，24.6g，98.9mmol)的乙醇(1500mL)溶液用氮气吹扫10分钟。此后，加入10wt％Pd/C(5.0g，5.0mmol)，并在Parr振荡器上、在室温下使反应混合物处于氢气氛围中1小时。此后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，减压浓缩，提供3-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(20.6g，95％)浅紫色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 3.92(s，3H)，4.02(br s，2H)，7.05(s，1H)，7.48(s，1H)，7.64(s，1H).
参考实施例29.3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在室温下，向3-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(参考实施例28，2.15g，9.81mmol)的乙腈(50.0mL)搅拌溶液中加入亚硝酸叔丁基酯(3.04g，29.48mmol)。15分钟之后，加入氯化铜(II)(2.38g，17.70mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。此后，用乙酸乙酯稀释该混合物，用水、饱和氯化铵和饱和氯化钠洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，提供3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.20g，94％)棕色油状物，其不用进一步纯化或鉴定就可以使用。
参考实施例30.(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)甲醇
在-78℃，向3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(参考实施例29，2.20g，9.22mmol)的THF(100.0mL)搅拌溶液中加入二异丁基氢化铝溶液(28.00mL，1.0M，在二氯甲烷中，28.00mmol)，并将得到的反应混合物在此温度下搅拌4小时。此后，用1.0M盐酸(100mL)淬灭该反应，并加热至室温。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用1.0M盐酸、水和饱和氯化钠洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，提供(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(1.98g，＞99％)棕色油状物，其不用进一步纯化或鉴定就可以使用。
参考实施例31.3-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛
在室温下，向(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(参考实施例30，1.98g，9.40mmol)和硅藻土545(6.00g)的二氯甲烷(60.0mL)搅拌悬浮液中加入氯铬酸吡啶(6.10g，28.30mmol)。1小时之后，用二乙醚(200mL)稀释该反应混合物，通过硅胶过滤，并将滤饼用1∶1二乙醚/己烷溶液洗涤。减压浓缩滤液，并将残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯49∶1)，提供3-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛(1.15g，56％(总共3步))浅黄色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.87(s，1H)，8.03-8.05(m，2H)，10.04(s，1H).
参考实施例32.1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙醇
在-10℃，向3-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛(参考实施例31，1.15g，5.51mmol)的THF(20.0mL)搅拌溶液中逐滴加入甲基溴化镁(2.30mL，3.0M，在乙醚中，6.90mmol)。加入完成之后，额外搅拌该反应混合物1.5小时，然后用饱和氯化铵(30.0mL)淬灭该反应，并将混合物加热至室温。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，提供1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙醇(1.17g，94％)浅黄色油状物，其不用进一步纯化或鉴定就可以使用。
参考实施例33.1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙酮
利用与3-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛(参考实施例31)所描述方法相似的方法，由1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙醇(参考实施例32)制备标题化合物，提供1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙酮(0.998g，86％)浅黄色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.65(s，3H)，7.81(s，1H)，8.07-8.10(m，2H).
参考实施例34.2-溴-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙酮
将1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙酮(参考实施例33，0.990g，4.45mmol)和溴化铜(II)(1.79g，8.01mmol)的1∶1氯仿/乙酸乙酯(100mL)搅拌悬浮液回流加热4小时。此后，将反应混合物冷却至室温，用二乙醚稀释，用水、饱和氯化铵和饱和氯化钠洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，提供2-溴-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙酮(1.05g，78％)粘稠的黄色油状物，其不用进一步纯化或鉴定就可以使用。
参考实施例35.2-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙基甲基琥珀酸酯
将2-溴-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙酮(参考实施例34，1.05g，3.48mmol)和4-甲氧基-4-氧代丁酸钠(0.805g，5.22mmol)的丙酮(50.0mL)搅拌悬浮液回流加热过夜。然后，将反应混合物冷却至室温，并吸附到硅胶(4.30g)上。用快速柱色谱纯化残余物(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)，提供2-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙基甲基琥珀酸酯(1.12g，91％)浅黄色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.71(t，J＝6.8Hz，2H)，2.83(t，J＝6.8Hz，2H)，3.71(s，3H)，5.32(s，2H)，7.85(s，1H)，8.02-8.05(m，2H).
参考实施例36.3-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001591
唑-2-基)丙酸甲酯
将2-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙基甲基琥珀酸酯(参考实施例35，1.10g，3.12mmol)、乙酰胺(0.921g，15.59mmol)和三氟化硼二乙醚(0.565g，3.98mmol)的搅拌溶液在140℃下加热2小时。此后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠、水和饱和氯化钠洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。用快速柱色谱纯化残余物(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)，提供3-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001601
唑-2-基)丙酸甲酯(0.401g，39％)黄色粘性油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm2.89(t，J＝7.4Hz，2H)，3.15(t，J＝7.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，7.53(s，1H)，7.84(s，1H)，7.88(s，1H)，7.91(s，1H).
参考实施例37.3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
利用与3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(参考实施例29)所描述方法相似的方法，由3-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(参考实施例28)和溴化铜(II)制备标题化合物，提供3-溴-5-(三氟甲基)-苯甲酸甲酯(26.35g，＞99％)褐色胶质，其不用进一步纯化或鉴定就可以使用。
参考实施例38.(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)甲醇
利用与(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(参考实施例30)所描述方法相似的方法，由3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(参考实施例37)制备标题化合物，提供(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(7.42g，35％(2步))黄色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.96(br s，1H)，4.76(s，2H)，7.56(s，1H)，7.68(s，1H)，7.71(s，1H).
参考实施例39.3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛
利用与3-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛(参考实施例31)所描述方法相似的方法，由(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(参考实施例38)制备标题化合物，提供3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(22.03g，85％)浅黄色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.02(s，1H)，8.07(s，1H)，8.20(s，1H)，10.02(s，1H).
参考实施例40.1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙醇
在-10℃，向甲基溴化镁(38.00mL，3.0M，在乙醚中，114.0mmol)的THF(200.0mL)搅拌溶液中逐滴加入3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(参考实施例39，22.01g，86.98mmol)的THF(100mL)溶液，加入完成之后，将该反应混合物在-10℃下保持2小时。此后，用饱和氯化铵(300.0mL)淬灭该反应，并加热至室温。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，提供1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙醇(21.30g，91％)浅黄色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.51(d，J＝6.5Hz，3H)，1.96(br s，1H)，4.94(q，J＝6.5Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.65-7.72(m，1H)，7.82(s，1H).
参考实施例41.1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙酮
利用与3-氯-5-(三氟甲基)苯甲醛(参考实施例31)所描述方法相似的方法，由1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙醇(参考实施例40)制备标题化合物，提供1-(3-溴-5-(三氟甲基)-苯基)乙酮(17.94g，85％)浅黄色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.64(s，3H)，7.96(s，1H)，8.12(d，J＝0.4Hz，1H)，8.26(s，1H).
参考实施例42.2-溴-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙酮
利用与2-溴-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙酮(参考实施例34)所描述方法相似的方法，由1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙酮(参考实施例41)制备标题化合物，提供2-溴-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙酮(23.17g，＞99％)黄色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 4.42(s，2H)，8.00(s，1H)，8.15(s，1H)，8.29(s，1H).
参考实施例43.2-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙基甲基琥珀酸酯
利用与2-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙基甲基琥珀酸酯(参考实施例35)所描述方法相似的方法，由2-溴-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙酮(参考实施例42)制备标题化合物，提供2-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙基甲基琥珀酸酯(16.05g，60％)浅黄色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.71(t，J＝6.8Hz，2H)，2.82-2.85(m，2H)，3.71(s，3H)，5.32(s，2H)，8.01(s，1H)，8.06(d，J＝0.5Hz，1H)，8.21(s，1H).
参考实施例44.3-(4-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001621
唑-2-基)丙酸甲酯
利用与3-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)唑-2-基)丙酸甲酯(参考实施例36)所描述方法相似的方法，由2-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙基 甲基 丁二酸酯(参考实施例43)制备标题化合物，提供3-(4-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001623
唑-2-基)丙酸甲酯(3.62g，47％)黄色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.89(t，J＝7.4Hz，2H)，3.15(t，J＝7.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，7.68(s，1H)，7.88(s，1H)，7.91(s，1H)，8.03(s，1H).
参考实施例45.3-(4-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001624
唑-2-基)丙酸甲酯
将3-(4-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001625
唑-2-基)丙酸甲酯(参考实施例44，0.150g，0.397mmol)、甲基硼酸(0.071g，1.19mmol)和三乙胺(0.402g，3.97mmol)的DMF(10.0mL)搅拌溶液脱气，而后用氮气吹扫。向该反应混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.024g，0.0203mmol)，并将得到的反应混合物在100℃下加热6小时。此后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。利用快速柱色谱纯化残余物(硅胶，己烷/乙酸乙酯9∶1)，提供3-(4-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001626
唑-2-基)丙酸甲酯(0.097g，78％)粘稠的黄色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.44(s，3H)，2.89(t，J＝7.5Hz，2H)，3.16(t，J＝7.5Hz，2H)，3.73(s，3H)，7.26(s，1H)，7.70(s，1H)，7.74(s，1H)，7.87(s，1H).
参考实施例46.3-(4-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001627
唑-2-基)丙酸甲酯
将3-(4-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001628
唑-2-基)-丙酸甲酯(参考实施例44，0.645g，1.71mmol)和氰化锌(0.120g，1.02mmol)的DMF(15.0mL)悬浮液排气，并用氮气吹扫。向该反应混合物中加入四(三苯基膦)钯(0.197g，0.170mmol)，并将得到的反应混合物在100℃下加热8小时。此后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将得到的残余物利用快速柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)，提供3-(4-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-
Figure BDA0000121074530001629
唑-2-基)丙酸甲酯(0.417g，75％)白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.90(t，J＝7.3Hz，2H)，3.16(t，J＝7.3Hz，2H)，3.74(s，3H)，7.82(s，1H)，7.98(s，1H)，8.17(s，1H)，8.18(s，1H).
参考实施例47.3-(4-(3-(噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)唑-2-基)丙酸甲酯
将3-(4-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001632
唑-2-基)丙酸甲酯(参考实施例44，0.454g，1.20mmol)、噻吩-2-硼酸(0.230g，1.80mmol)和碳酸钠(0.954g，9.00mmol)的甲苯(30.0mL)悬浮液排气，并用氮气吹扫。向该反应混合物中加入四(三苯基膦)钯(0.208g，0.180mmol)，并将得到的反应混合物在100℃下加热7小时。此后，将该反应混合物冷却至室温，用1.0M盐酸(20.0mL)淬灭，用乙酸乙酯稀释，并分离。将有机层用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将得到的残余物利用快速柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯9∶1)，提供3-(4-(3-(噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)唑-2-基)丙酸甲酯(0.145g，32％)黄色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.91(t，J＝7.5Hz，2H)，3.17(t，J＝7.5Hz，2H)，3.74(s，3H)，7.12(dd，J＝4.0，3.8Hz，1H)，7.36(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝3.6，1.1Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.85(s，1H)，7.94(s，1H)，8.09(s，1H).
参考实施例48.3-(4-(3-(噻吩-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001634
唑-2-基)丙酸甲酯
利用与3-(4-(3-(噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001635
唑-2-基)丙酸甲酯(参考实施例47)所描述方法相似的方法，由3-(4-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001636
唑-2-基)丙酸甲酯(参考实施例44)和噻吩-3-硼酸制备标题化合物，提供3-(4-(3-(噻吩-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001637
唑-2-基)丙酸甲酯(0.371g，81％)黄色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.91(t，J＝7.4Hz，2H)，3.17(t，J＝7.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，7.45-7.43(m，2H)，7.57-7.58(m，1H)，7.74(s，1H)，7.86(s，1H)，7.93(s，1H)，8.10(s，1H).
参考实施例49.3-(4-(3-(丙-1-烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001638
唑-2-基)丙酸甲酯
将3-(4-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001639
唑-2-基)丙酸甲酯(参考实施例44，0.605g，1.60mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.404g，2.40mmol)和乙酸钾(2.36g，24.0mmol)的甲苯(50.0mL)和水(1.00mL)悬浮液排气，并用氮气吹扫。向该反应混合物中加入四(三苯基膦)钯(0.277g，0.240mmol)，并将得到的反应混合物在100℃下加热10小时。此后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将得到的残余物利用快速柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯9∶1)，提供3-(4-(3-(丙-1-烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)唑-2-基)丙酸甲酯(0.377g，68％)浅黄色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 2.20(s，3H)，2.90(t，J＝7.4Hz，2H)，3.16(t，J＝7.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，5.20-5.21(m，1H)，5.46(s，1H)，7.61(s，1H)，7.84(s，1H)，7.90(s，1H)，7.94(s，1H).
参考实施例50.3-(4-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001642
唑-2-基)丙酸甲酯
在Parr瓶中，向氮气吹扫的3-(4-(3-(丙-1-烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001643
唑-2-基)丙酸甲酯(参考实施例49，0.200g，0.589mmol)的乙醇(50.0mL)溶液中加入10％Pd/C(0.025g)，并将该混合物在氢气氛围(40psi)中、在室温下用力摇动4小时。此后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，用乙醇洗涤滤饼，并将滤液减压浓缩，提供3-(4-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001644
唑-2-基)丙酸甲酯(0.191g，95％)无色油状物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.30(d，J＝6.9Hz，6H)，2.89(t，J＝7.5Hz，2H)，2.97-3.03(m，1H)，3.16(t，J＝7.5Hz，2H)，3.73(s，3H)，7.70(s，1H)，7.74(s，1H)，7.76(s，1H)，7.87(s，1H).
参考实施例51.3-(4-(3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001645
唑-2-基)丙酸甲酯
在室温下，向3-(4-(3-(丙-1-烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001646
唑-2-基)丙酸甲酯(参考实施例49，0.175g，0.516mmol)和四氧化锇溶液(0.21g，4wt％，在水中，0.033mmol)的丙酮(10.0mL)和水(3.0mL)搅拌溶液中加入高碘酸钠(0.331g，1.55mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。此后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将得到的残余物利用快速柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯9∶1)，提供3-(4-(3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001647
唑-2-基)丙酸甲酯(0.128g，73％)白色固体。ESI MS m/z 342[M+H]+.
参考实施例52.3-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)唑-2-基)丙酸在室温下，向3-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001652
唑-2-基)丙酸甲酯(参考实施例36，0.386g，1.16mmol)的甲醇(10.0mL)搅拌溶液中加入氢氧化钠(1.50mL，1.0M，在水中，1.50mmol)。16小时之后，用1.0M盐酸(1.70mL)淬灭反应，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将残余物与二氯甲烷和己烷一起研磨，提供3-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)唑-2-基)丙酸(0.316g，85％)白色粉末。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，3.03(t，J＝7.0Hz，2H)，7.80(s，1H)，8.05(s，1H)，8.12(s，1H)，8.79(s，1H)，12.33(s，1H).
参考实施例53.3-(4-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001654
唑-2-基)丙酸
利用与3-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)唑-2-基)丙酸(参考实施例52)所描述方法相似的方法，由3-(4-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)唑-2-基)丙酸甲酯(参考实施例44)制备标题化合物，提供3-(4-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)唑-2-基)丙酸(0.316g，85％)类白色粉末。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，3.03(t，J＝7.0Hz，2H)，7.91(s，1H)，8.08(s，1H)，8.26(s，1H)，8.78(s，1H)，12.33(s，1H).
参考实施例54.3-(4-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001658
唑-2-基)丙酸将3-(4-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001659
唑-2-基)丙酸甲酯(参考实施例45，0.091g，0.290mmol)和氢氧化钠(0.50mL，1.0M，在水中，0.50mmol)的甲醇(5.0mL)溶液在室温下搅拌6小时。此后，将该反应混合物用1.0M盐酸(0.60mL)淬灭，用乙酸乙酯稀释，并分离。将有机层用水和饱和氯化钠洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将残余物利用快速柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇49∶1)，提供3-(4-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA00001210745300016510
唑-2-基)丙酸(0.068g，75％)白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.43(s，3H)，2.75(t，J＝7.2Hz，2H)，3.02(t，J＝7.2Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.86(s，1H)，7.88(s，1H)，8.66(s，1H)，12.39(s，1H).
参考实施例55.3-(4-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001661
唑-2-基)丙酸
将3-(4-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001662
唑-2-基)丙酸甲酯(参考实施例46，0.276g，0.851mmol)、氢氧化锂(0.024g，1.00mmol)和水(0.016g，0.889mmol)的溶液在0℃下搅拌4小时，而后加热至室温过夜。此后，将该反应混合物用1.0M盐酸(1.0mL)淬灭，用乙酸乙酯稀释，并分离。将有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将得到的残余物利用制备HPLC纯化(95％水-乙腈(含有0.05％v/v三氟乙酸)/95％乙腈-水(含有0.05％v/v三氟乙酸)1∶1，15mL/min)，提供3-(4-(3-氰基-5-(三氟甲基)苯基)唑-2-基)丙酸(0.035g，13％)白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.77(br s，2H)，3.04(br s，2H)，8.36(s，1H)，8.49(s，1H)，8.58(s，1H)，8.81(s，1H)，12.33(s，1H).
参考实施例56.3-(4-(3-(噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)唑-2-基)丙酸
利用与3-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001665
唑-2-基)丙酸(参考实施例52)所描述方法相似的方法，由3-(4-(3-(噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001666
唑-2-基)丙酸甲酯(参考实施例47)制备标题化合物，提供3-(4-(3-(噻吩-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)唑-2-基)丙酸(0.094g，71％)白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.78(t，J＝7.2Hz，2H)，3.05(t，J＝7.0Hz，2H)，7.22(dd，J＝5.0，4.0Hz，1H)，7.68-7.70(m，1H)，7.77(dd，J＝3.5，1.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.99(s，1H)，8.27(s，1H)，8.81(s，1H)，12.34(s，1H).
参考实施例57.3-(4-(3-(噻吩-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001668
唑-2-基)丙酸
利用与3-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001669
唑-2-基)丙酸(参考实施例52)所描述方法相似的方法，由3-(4-(3-(噻吩-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA00001210745300016610
唑-2-基)丙酸甲酯(参考实施例48)制备标题化合物，提供3-(4-(3-(噻吩-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA00001210745300016611
唑-2-基)丙酸(0.268g，77％)白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm2.78(t，J＝7.0Hz，2H)，3.05(t，J＝7.2Hz，2H)，7.71-7.74(m，2H)，7.98(s，1H)，8.15-8.16(m，1H)，8.36(s，1H)，8.77(s，1H)，12.32(s，1H).
参考实施例58.3-(4-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA00001210745300016612
唑-2-基)丙酸
利用与3-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001671
唑-2-基)丙酸(参考实施例52)所描述方法相似的方法，由3-(4-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001672
唑-2-基)丙酸甲酯(参考实施例50)制备标题化合物，提供3-(4-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001673
唑-2-基)丙酸(0.132g，76％)白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(d，J＝7.0Hz，6H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，3.01-3.08(m，3H)，7.52(s，1H)，7.88(s，1H)，7.93(s，1H)，8.69(s，1H)，12.28(s，1H).
参考实施例59.3-(4-(3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001674
唑-2-基)丙酸
利用与3-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001675
唑-2-基)丙酸(参考实施例52)所描述方法相似的方法，由3-(4-(3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001676
唑-2-基)丙酸甲酯(参考实施例51)制备标题化合物，提供3-(4-(3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基)
Figure BDA0000121074530001677
唑-2-基)丙酸(0.081g，70％)白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.70(s，3H)，2.78(t，J＝7.0Hz，2H)，3.05(t，J＝7.0Hz，2H)，8.14(s，1H)，8.32(s，1H)，8.55(s，1H)，8.84(s，1H)，12.32(s，1H).
实施例1.3-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}金刚烷-1-羧酸
Figure BDA0000121074530001678
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(400mg)、1，3-金刚烷二甲酸(628mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(316mg)、1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(253mg)、三乙胺(0.697mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物利用高效液相色谱纯化[柱：Gilson，Ltd.高通量纯化系统，YMC Combiprep ODS-A，S-5μm，50mm X 20mm；梯度循环：水(含有0.1％CF3COOH)-乙腈(含有0.1％CF3COOH)，90∶10(0min)-90∶10(1min)-10∶90(4.2min)-10∶90(5.4min)-90∶10(5.5min)-90∶10(5.6min)；流速：25mL/min；检测波长：UV 220nm]，得到标题化合物(352mg，61％)白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，1.51-1.77(m，6H)，1.82-1.87(m，2H)，1.95-1.98(m，4H)，2.07-2.08(m，2H)，2.72-2.75(m，4H)，2.96-3.02(m，2H)，4.42-4.46(m，2H)，7.09-7.23(m，2H)，7.29-7.36(m，2H)，12.08(br，1H).
实施例2.[5-({2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}硫基)-1H-四唑-1-基]乙酸
Figure BDA0000121074530001681
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(500mg)、乙酰氯(253mg)、三乙胺(0.836mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将(5-硫基-1H-四唑-1-基)乙酸钠(1.00g)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)加入到所获得的残余物中，并将混合物在60℃下搅拌6小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物利用高效液相色谱纯化[柱：Gilson，Ltd.高通量纯化系统，YMC Combiprep ODS-A，S-5μm，50mm X 20mm；梯度循环：水(含有0.1％CF3COOH)-乙腈(含有0.1％CF3COOH)，90∶10(0min)-90∶10(1min)-10∶90(4.2min)-10∶90(5.4min)-90∶10(5.5min)-90∶10(5.6min)；流速：25mL/min；检测波长：UV 220nm]，得到标题化合物(555mg，77％)白色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.74-2.95(m，4H)，3.27-3.35(m，2H)，3.90-3.94(m，1H)，4.35-4.38(m，1H)，4.45-4.62(m，2H)，5.37(s，2H)，7.11-7.24(m，2H)，7.30-7.37(m，2H)，13.01(br，1H).
实施例3.1-(2-叔丁基苯基)-4-(1H-咪唑-4-基羰基)哌嗪
Figure BDA0000121074530001691
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(400mg)、1H-咪唑-4-羧酸(191mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(326mg)、1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(260mg)、三乙胺(0.697mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物利用高效液相色谱纯化[柱：Gilson，Ltd.高通量纯化系统，YMC Combiprep ODS-A，S-5μm，50mm X 20mm；梯度循环：水(含有0.1％CF3COOH)-乙腈(含有0.1％CF3COOH)，90∶10(0min)-90∶10(1min)-10∶90(4.2min)-10∶90(5.4min)-90∶10(5.5min)-90∶10(5.6min)；流速：25mL/min；检测波长：UV 220nm]，得到标题化合物(322mg，75％)白色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，2.93-3.00(m，5H)，3.12-3.58(m，2H)，4.74(br，2H)，7.12-7.28(m，3H)，7.37-7.39(m，1H)，7.46(s，1H)，7.62(s，1H).
实施例4.N-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}甘氨酸乙酯
Figure BDA0000121074530001701
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(400mg)、异氰酰乙酸乙酯(258mg)、三乙胺(0.418mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(430mg，90％)无色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.44(s，9H)，2.83-2.93(m，4H)，3.12-3.21(m，2H)，3.923.96(m，2H)，4.04(d，J＝5.1Hz，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，5.03-5.05(m，1H)，7.11-7.28(m，3H)，7.35-7.38(m，1H).
实施例5.N-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-β-丙氨酸乙酯
Figure BDA0000121074530001702
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(400mg)、异氰酰丙酸乙酯(286mg)、三乙胺(0.418mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(470mg，95％)无色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.43(s，9H)，2.57(t，J＝5.7Hz，2H)，2.84-2.91(m，3H)，3.06-3.15(m，2H)，3.40-3.48(m，1H)，3.51-3.57(m，2H)，3.85-3.90(m，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，5.26-5.30(m，1H)，7.11-7.28(m，3H)，7.35-7.38(m，1H).
实施例6.N-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}甘氨酸
Figure BDA0000121074530001711
将实施例4获得的N-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}甘氨酸乙酯(430mg)、氢氧化锂一水合物(420mg)、水(50mL)和四氢呋喃(50mL)的混合物在室温下搅拌3小时。将6M盐酸溶液加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(350mg，89％)无色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，2.68-2.81(m，4H)，2.86-2.93(m，2H)，3.67-3.69(m，2H)，3.95-3.99(m，2H)，6.94(br，1H)，7.12-7.14(m，1H)，7.18-7.20(m，1H)，7.29-7.36(m，2H)，12.34(s，1H).
实施例7.N-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-β-丙氨酸
Figure BDA0000121074530001712
将实施例5获得的N-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-β-丙氨酸乙酯(470mg)、氢氧化锂一水合物(420mg)、水(50mL)和四氢呋喃(50mL)的混合物在室温下搅拌3小时。将6M盐酸溶液加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(298mg，69％)无色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，2.41(t，J＝6.9Hz，2H)，2.66-2.89(m，5H)，3.23-2.34(m，3H)，3.92-3.96(m，2H)，6.62-6.64(m，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.18-7.23(m，1H)，7.29-7.37(m，2H)，12.13(br，1H).
实施例8.3-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙酸乙酯
Figure BDA0000121074530001721
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(400mg)、丙二酸氢乙酯(225mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(326mg)、1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(260mg)、三乙胺(0.697mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，90∶10-70∶30，己烷/乙酸乙酯)，提供标题化合物(312mg，69％)无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.44(s，9H)，2.83-2.98(m，4H)，3.40-3.49(m，2H)，3.55(s，2H)，3.71-3.75(m，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.61-4.65(m，1H)，7.12-7.26(m，3H)，7.36-7.38(m，1H).
实施例9.3-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙酸
Figure BDA0000121074530001722
将实施例8获得的3-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙酸乙酯(300mg)、氢氧化锂一水合物(840mg)、水(10mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物在室温下搅拌3小时。将6M盐酸溶液加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(199mg，73％)无色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.74-2.86(m，4H)，3.19-3.23(m，2H)，3.42-3.51(m，2H)，3.81-3.86(m，1H)，4.39-4.42(m，1H)，7.13-7.22(m，2H)，7.30-7.34(m，2H)，12.63(br，1H).
实施例10.4-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-N-[(环丙基甲基)氨磺酰基]-4-氧代丁酰胺
Figure BDA0000121074530001731
将实施例53获得的4-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-4-氧代丁酸(500mg)、N-(环丙基甲基)磺酰胺(248mg)、2-甲基-6-硝基苯酸酐(692mg)、N，N-二甲基氨基吡啶(192mg)、三乙胺(0.656mL)和乙腈(10mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(148mg，21％)无色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ013-30.18(m，2H)，0.38-0.44(m，2H)，0.91-0.96(m，1H)，1.41(s，9H)，2.57-2.83(m，11H)，3.19-3.26(m，1H)，3.91-4.03(m，1H)，4.37-4.40(m，1H)，7.10-7.16(m，1H)，7.18-7.24(m，1H)，7.29-7.35(m，2H)，7.51(t，J＝6.0Hz，1H)，11.31(s，1H).
实施例11.5-({2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}硫基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸
Figure BDA0000121074530001741
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(1.0g)、参考实施例2获得的[(4-甲酰基-1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)硫基]乙酸(736mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(786mg)、1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(628mg)、三乙胺(1.39mL)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物利用快速柱色谱纯化(硅胶，80∶20-30∶70己烷/乙酸乙酯)，提供5-({2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}硫基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(900mg，64％)无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.49(s，3H)，2.71-2.94(m，5H)，3.35-3.44(m，1H)，3.68-3.72(m，1H)，3.75-3.92(m，2H)，4.00(s，3H)，4.52-4.56(m，1H)，7.12-7.25(m，3H)，7.35-7.38(m，1H)，10.00(s，1H)..
在0℃，向5-({2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}硫基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(900mg)、磷酸二氢钠(1.19g)、2-甲基-2-丁烯(1.17mL)、四氢呋喃(10mL)、叔丁醇(3mL)和水(1.5mL)的混合物中加入亚氯酸钠(393mg)，并在室温下搅拌1小时。将亚硫酸氢钠水溶液加入到该反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(550mg，59％)无色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，2.31(s，3H)，2.62-2.79(m，5H)，3.21-3.26(m，1H)，3.88(s，3H)，3.83-4.06(m，3H)，4.32-4.35(m，1H)，7.11-7.16(m，1H)，7.197.24(m，1H)，7.30-7.32(m，2H)，12.49(s，1H).
实施例12.6-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
Figure BDA0000121074530001751
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(500mg)、5-氧代-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸(371mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(395mg)、1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(315mg)、三乙胺(0.558mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(320mg，47％)无色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42(s，9H)，2.65-2.72(m，1H)，2.78-2.99(m，4H)，3.30-3.32(m，1H)，3.65-3.69(m，1H)，4.53-4.56(m，1H)，7.13-7.16(m，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.30-7.38(m，2H)，7.66(d，J＝4.8Hz，1H)，8.15(d，J 4.8Hz，1H)，8.21(s，1H).
实施例13.6-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌啶-2-酮
Figure BDA0000121074530001752
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(500mg)、6-氧代哌啶-2-羧酸(261mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(403mg)、1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(322mg)、三乙胺(0.627mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。用1M氢氧化钠溶液、饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(280mg，47％)无色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，1.66-1.70(m，3H)，1.92-1.99(m，1H)，2.12-2.15(m，2H)，2.74-2.82(m，5H)，3.23-3.28(m，1H)，3.97-4.02(m，1H)，4.45-4.53(m，2H)，7.11-7.33(m，5H).
实施例14.4-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-2，6-二酮
Figure BDA0000121074530001761
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(500mg)、(2，6-二氧代哌啶-4-基)乙酸(311mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(403mg)、1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(322mg)、三乙胺(0.627mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物利用高效液相色谱纯化[柱：Gilson，Ltd.高通量纯化系统，YMC Combiprep ODS-A，S-5μm，50mm X 20mm；梯度循环：水(含有0.1％CF3COOH)-乙腈(含有0.1％CF3COOH)，90∶10(0min)-90∶10(1min)-10∶90(4.2min)-10∶90(5.4min)-90∶10(5.5min)-90∶10(5.6min)；流速：25mL/min；检测波长：UV 220nm]，得到标题化合物(47mg，13％)白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.35-2.74(m，12H)，3.20-3.31(m，1H)，3.85-3.98(m，1H)，4.40-4.50(m，1H)，7.13-7.21(m，2H)，7.30-7.34(m，2H)，10.72(br，1H).
实施例15.4-[4-(2-叔丁基苯基)哌-1-基]-2，2-二甲基-4-氧代丁酸
Figure BDA0000121074530001771
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(400mg)、2，2-二甲基琥珀酸酐(400mg)、三乙胺(1.39mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(1.03g，95％)无色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.17(s，3H)，1.19(s，3H)，1.41(s，9H)，2.54-2.84(m，7H)，3.06-3.23(m，1H)，3.90-3.95(m，1H)，4.38-4.40(m，1H)，7.11-7.16(m，1H)，7.19-7.24(m，1H)，7.30-7.36(m，2H)，11.79(br，1H).
实施例16.4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苄腈
Figure BDA0000121074530001772
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(1.0g)、4-氰基苯甲酰基氯(662mg)、三乙胺(1.67mL)和四氢呋喃(30mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用快速柱色谱纯化(NH-硅胶，乙酸乙酯)，提供标题化合物(1200mg，定量)固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.81-2.97(m，4H)，3.12-3.16(m，1H)，3.44-3.56(m，2H)，4.71-4.75(m，1H)，7.13-7.28(m，3H)，7.38(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.72-7.75(m，2H)..Anal..Calcd forC22H25N3O-0.1H2O：C，75.66；H，7.27；N，12.03..Found：C，75.61；H，7.37；N，11.85.
实施例17.1-{[4-(苄氧基)苯基]羰基}-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪
Figure BDA0000121074530001781
在室温下，向4-(苄氧基)苯甲酸(913mg)和N，N-二甲基甲酰胺(0.01mL)的四氢呋喃(30mL)搅拌溶液中加入草酰氯(0.508mL)。1小时之后，减压浓缩反应混合物，提供残余物，并将残余物溶于四氢呋喃(30mL)中。将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(1.0g)和三乙胺(1.67mL)的混合物加入到该溶液中，并在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用快速柱色谱纯化(NH-硅胶，乙酸乙酯)，提供标题化合物(1360mg，79％)固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.84-290(m，4H)，3.10-3.38(m，2H)，3.80-4.00(m，1H)，4.60-4.70(m，1H)，5.09(s，2H)，6.90-7.02(m，2H)，7.12-7.46(m，11H).C22H32N2O2的分析计算值：C，78.47；H，7.53；N，6.54.实测值：C，78.40；H，7.67；N，6.52.
实施例18.1-(2-叔丁基苯基)-4-[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]哌嗪
Figure BDA0000121074530001782
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(0.5g)、6-氯吡啶-3-羰基氯(352mg)、三乙胺(0.835mL)和四氢呋喃(30mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用快速柱色谱纯化(NH-硅胶，0∶100己烷/乙酸乙酯)，提供标题化合物(635mg，定量)固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.85-2.96(m，4H)，3.10-3.20(m，1H)，3.44-3.48(m，1H)，3.64-3.69(m，1H)，4.70-4.74(m，1H)，7.14-7.28(m，3H)，7.37-7.43(m，2H)，7.76-7.80(m，1H)，8.50-8.51(m，1H).
实施例19.3-(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-1，2，4-
Figure BDA0000121074530001791
二唑-5(4H)-酮
Figure BDA0000121074530001792
将盐酸羟胺(1.04g)的DMSO(10.0mL)混合物在40℃搅拌。在40℃下搅拌1小时之后，将实施例16获得的4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苄腈(1.1g)和碳酸氢钠(1.26g)的混合物加入到该混合物中。在90℃下搅拌1小时之后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并分离。将有机层用饱和氯化钠洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将残余物溶于THF(30.0mL)中，加入到1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.568g)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.522mL)的混合物中，并将得到的反应混合物在室温下搅拌3小时。此后，将反应混合物倒入1M HCl水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机物用饱和氯化钠洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，提供标题化合物(1.01g，78％)固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.67-2.89(m，4H)，3.00-3.04(m，1H)，3.33-3.36(m，1H)，3.49-3.54(m，1H)，4.50-4.60(m，1H)，7.14(t，J＝7.5Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，2H)，7.89(d，J＝8.1Hz，2H)，13.07(br，1H).C23H26N4O3-0.25H2O的分析计算值：C，67.22；H，6.50；N，13.63.实测值：C，67.40；H，6.64；N，13.47.
实施例20.4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯酚
Figure BDA0000121074530001801
将实施例17获得的1-{[4-(苄氧基)苯基]羰基}-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(1.3g)、钯碳(含有50％水，300mg)、甲醇(120mL)和四氢呋喃(30mL)的混合物在室温下、在氢气氛围下(5atm)搅拌。过滤该混合物，并减压蒸发，提供标题化合物(1.03g，定量)固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(s，9H)，2.75-2.86(m，4H)，3.10-3.17(m，2H)，4.02-4.20(m，2H)，6.79(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.34(m，3H)，7.40(t，J＝7.2H z，1H)，9.85(s，1H).C21H26N2O2-0.25H2O的分析计算值：C，73.55；H，7.79；N，8.17.实测值：C，73.73；H，7.90；N，8.15.
实施例21.[(5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}吡啶-2-基)硫基]乙酸乙酯
Figure BDA0000121074530001802
将实施例18获得的1-(2-叔丁基苯基)4-[(6-氯代吡啶-3-基)羰基]哌嗪(590mg)、巯基乙酸乙酯(361mg)、碳酸钾(691mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在80℃下搅拌2小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，50∶50-0∶100己烷/乙酸乙酯)，提供标题化合物(430mg，59％)固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(t，J＝6.9Hz，3H)，1.45(s，9H)，2.80-3.00(m，4H)，3.15-3.40(m，2H)，3.70-3.80(m，1H)，3.99(s，2H)，4.20(q，J＝6.9Hz，2H)，4.68-4.70(m，1H)，7.13-7.30(m，4H)，7.38(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，8.50-8.51(m，1H).C24H31N3O3S的分析计算值：C，65.28；H，7.08；N，9.52.实测值：C，65.24；H，7.03；N，9.48.
实施例22.(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯氧基)乙酸甲酯
Figure BDA0000121074530001811
将实施例20获得的4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯酚(1.0g)、溴乙酸甲酯(542mg)、碳酸钾(1.38g)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物在50℃下搅拌16小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(430mg，59％)白色晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.80-3.00(m，4H)，3.15-3.30(m，2H)，3.76-3.87(m，1H)，3.81(s，3H)，4.61-4.69(m，1H)，4.67(s，2H)，6.90-6.95(m，2H)，7.12-7.30(m，3H)，7.36-7.46(m，3H).C24H30N2O4的分析计算值：C，70.22；H，7.37；N，6.82.实测值：C，70.16；H，7.31；N，6.77.
实施例23.5-(苄氧基)-2-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-吲哚
Figure BDA0000121074530001812
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(2.0g)、5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(2.03g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.92g)、1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(1.53g)、三乙胺(2.79mL)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(2.6g，81％)晶体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.44(s，9H)，2.82-2.89(m，4H)，3.20-3.40(m，2H)，4.50-4.54(m，2H)，5.09(s，2H)，6.74(s，1H)，6.92(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，7.13-7.46(m，11H)，11.50(s，1H)..LC/MS(ESI+)m/z；468(M+H)+.
实施例24.(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯氧基)乙酸
Figure BDA0000121074530001821
将实施例22获得的(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯氧基)乙酸甲酯(1.11g)、1M氢氧化钠溶液(12mL)、甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)的混合物在室温下搅拌3小时。将1M盐酸溶液加入到该反应溶液中，并将溶剂减压蒸发，得到晶体。用水、二乙醚洗涤晶体，减压干燥，提供标题化合物(1.05g，98％)晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.76-2.87(m，4H)，3.10-3.20(m，2H)，3.70-3.85(m，1H)，4.40-4.48(m，1H)，4.73(s，2H)，6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13(t，J＝7.2Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.40-7.44(m，3H)，13.06(s，1H).C23H28N2O4的分析计算值：C，69.67；H，7.12；N，7.07.实测值：C，69.51；H，7.20；N，6.98.
实施例25.[(5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}吡啶-2-基)硫基]乙酸
Figure BDA0000121074530001831
将实施例21获得的[(5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}吡啶-2-基)硫基]乙酸乙酯(390mg)、1M氢氧化钠溶液(12mL)、甲醇(30mL)和四氢呋喃(30mL)的混合物在室温下搅拌3小时。将1M盐酸溶液加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(336mg，99％)晶体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.72-2.99(m，4H)，3.10-3.14(m，1H)，3.20-3.38(m，1H)，3.58-3.62(m，1H)，3.84(s，2H)，4.40-4.60(m，1H)，7.11-7.41(m，5H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，8.48(s，1H)，13.41(br，1H).C22H27N3O3S-2.5H2O的分析计算值：C，57.62；H，7.03；N，9.16.实测值：C，57.54；H，6.75；N，8.86.
实施例26.5-(苄氧基)-2-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1H-吲哚
将实施例23获得的5-(苄氧基)-2-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-吲哚(880mg)、碘甲烷(0.143mL)、氢化钠(92mg，60％，在油分散体中)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(860mg，95％)晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.43(s，9H)，2.80-2.91(m，4H)，3.10-3.27(m，2H)，3.77(s，3H)，4.30-4.44(m，2H)，5.11(s，2H)，6.62(s，1H)，6.96-7.00(m，1H)，7.11-7.47(m，11H)..LC/MS(ESI+)m/z：482(M+H)+.
实施例27.5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-硫醇
Figure BDA0000121074530001841
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(582mg)、2-巯基-5-苯并咪唑羧酸(466mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(460mg)、1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(368mg)、三乙胺(1.39mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(800mg，定量)晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.73-2.89(m，4H)，3.18-3.28(m，2H)，3.50-3.64(m，1H)，4.30-4.50(m，1H)，7.12-7.32(m，6H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，12.69(s，2H)..LC/MS(ESI+)m/z：395(M+H)+.
实施例28.2-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1H-吲哚-5-醇
Figure BDA0000121074530001842
将实施例26获得的5-(苄氧基)-2-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1H-吲哚(830mg)、钯碳(含有50％水，100mg)、甲醇(100mL)和四氢呋喃(50mL)的混合物在室温下、在氢气氛围下(5atm)搅拌。过滤该混合物，并减压蒸发，提供标题化合物(540mg，80％)固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.43(s，9H)，2.73-2.91(m，4H)，3.15-3.34(m，2H)，3.73(s，3H)，4.20-4.50(m，2H)，6.53(s，1H)，6.77(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，6.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.11-7.33(m，4H)，7.42(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，8.89(br，1H).C24H29N3O2-0.25H2O的分析计算值：C，72.79；H，7.51；N，10.61.实测值：C，72.86；H，7.56；N，10.38.
实施例29.[(5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)硫基]乙酸叔丁基酯
将实施例27获得的5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-硫醇(750mg)、溴乙酸叔丁基酯(429mg)、碳酸钾(415mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，90∶10-50∶50己烷/乙酸乙酯)，提供标题化合物(785mg，81％)非晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.50(s，9H)，2.80-2.96(m，4H)，3.10-3.35(m，2H)，3.89(s，2H)，3.89-3.91(m，1H)，4.70-4.80(m，1H)，7.13-7.74(m，7H)，11.23(s，1H).
实施例30.[(2-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]乙酸甲酯
Figure BDA0000121074530001852
将实施例28获得的2-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1H-吲哚-5-醇(510mg)、溴乙酸甲酯(239mg)、碳酸钾(276mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在60℃下搅拌3小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到晶体。用二乙醚洗涤晶体，减压干燥，提供标题化合物(509mg，84％)晶体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.43(s，9H)，2.81-2.91(m，4H)，3.20-3.39(m，2H)，3.69(s，3H)，3.77(s，3H)，4.10-4.20(m，1H)，4.50-4.60(m，1H)，4.78(s，2H)，6.63(s，1H)，6.94(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，7.23(t，J＝6.9Hz，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.45(m，2H).C27H33N3O4的分析计算值：C，69.95；H，7.18；N：9.16.实测值：C，69.74；H，7.24；N，9.05.
实施例31.[(5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)硫基]乙酸
将实施例29获得的[(5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)硫基]乙酸叔丁基酯(763mg)和三氟乙酸(3mL)的混合物在室温下搅拌3小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(475mg，70％)晶体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.76-2.90(m，4H)，3.12-3.24(m，2H)，3.54-3.66(m，1H)，4.16(s，2H)，4.36-4.40(m，1H)，7.11-7.32(m，4H)，7.43-7.55(m，3H)，12.87(br，2H).
实施例32.[(2-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]乙酸
Figure BDA0000121074530001871
将实施例30获得的[(2-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]乙酸甲酯(470mg)、1M氢氧化钠溶液(5mL)、甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)的混合物在室温下搅拌2小时。将1M盐酸溶液加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(455mg，100％)晶体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.43(s，9H)，2.81-2.91(m，4H)，3.20-3.40(m，3H)，3.77(s，3H)，4.04-4.16(m，1H)，4.65(s，2H)，6.63(s，1H)，6.91(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，7.14(t，J＝7.2Hz，1H)，7.23(t，J＝7.2Hz，1H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝9.0Hz，2H)，12.91(br，1H).C26H31N3O4-0.2H2O的分析计算值：C，68.91；H，6.98；N，9.27.实测值：C，69.12；H，7.09；N：9.12.
实施例33.4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯甲酸甲酯
Figure BDA0000121074530001872
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(0.5g)、4-(氯代羰基)苯甲酸甲酯(397mg)、三乙胺(0.836mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用快速柱色谱纯化(NH-硅胶，90∶10-50∶50己烷/乙酸乙酯)，提供标题化合物(628mg，96％)晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.70-2.90(m，2H)，2.93-2.98(m，2H)，3.10-3.20(m，1H)，3.30-3.50(m，1H)，3.60-3.70(m，1H)，3.93(s，3H)，4.73-4.77(m，1H)，7.13-7.30(m，3H)，7.37(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.50-7.54(m，2H)，8.07-8.11(m，2H).C23H28N2O3的分析计算值：C，72.60；H，7.42；N，7.36.实测值：C，72.46；H，7.56；N，7.31.
实施例34.4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯甲酸
Figure BDA0000121074530001881
将实施例33获得的4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯甲酸甲酯(608mg)、1M氢氧化钠溶液(5mL)、甲醇(20mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物在50℃下搅拌4小时。将1M盐酸溶液加入到该反应溶液中，并将溶剂减压蒸发，得到晶体。用水、二乙醚洗涤晶体，减压干燥，提供标题化合物(580mg，99％)无色晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.80-2.99(m，4H)，3.10-3.20(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，3.60-3.70(m，1H)，4.75-4.78(m，1H)，7.13-7.29(m，3H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，2H)，8.16(d，J＝8.1Hz，2H)，13.56(br，1H).
实施例35.[(5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}吡啶-3-基)氧基]乙酸叔丁基酯
Figure BDA0000121074530001891
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(500mg)、5-羟基吡啶-3-羧酸(287mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(403mg)、1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(322mg)、三乙胺(0.488mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供粉末：(LC/MS(ESI+)m/z：340(M+H)+)。将该粉末、溴乙酸叔丁基酯(683mg)、碳酸钾(691mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在60℃下搅拌5小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，90∶10-50∶50己烷/乙酸乙酯)，提供标题化合物(530mg，68％)晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.51(s，9H)，2.84-2.95(m，4H)，3.10-3.20(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，4.60(s，2H)，4.67-4.73(m，1H)，7.13-7.30(m，4H)，7.37(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，8.34-8.37(m，2H).
实施例36.[(5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}吡啶-3-基)氧基]乙酸
Figure BDA0000121074530001892
将实施例35获得的[(5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}吡啶-3-基)氧基]乙酸叔丁基酯(500mg)和三氟乙酸(7mL)的混合物在室温下搅拌3小时。将水加入到该反应溶液中，随后将1M氢氧化钠溶液加入到该混合物中，达到pH5-6。收集得到的沉淀，减压干燥，提供标题化合物(405mg，93％)晶体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42(s，9H)，2.60-2.70(m，1H)，2.85-3.03(m，4H)，3.40-3.62(m，2H)，4.50-4.60(m，1H)，4.85(s，2H)，7.13(t，J＝6.3Hz，1H)，7.23(t，J＝6.3Hz，1H)，7.32(d，J＝6.6Hz，1H)，7.42-7.47(m，2H)，8.27(s，1H)，8.35(d，J＝2.7Hz，1H)，13.11(br，1H).C22H27N3O4-2.3H2O的分析计算值：C，60.20；H，7.26；N，9.57.实测值：C，60.47；H，7.21；N，9.26.LC/MS(ESI+)m/z：398(M+H)+.
实施例37.4-[(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0000121074530001901
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(1.0g)、参考实施例6获得的4-{[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲氧基}苯甲酸(1.41g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(824mg)、1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(659mg)、三乙胺(1.53mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用快速柱色谱纯化(NH-硅胶，10∶90-0∶100己烷/乙酸乙酯)，提供标题化合物(1.6g，87％)晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-1.40(m，2H)，1.45(s，9H)，1.47(s，9H)，1.80-1.85(m，2H)，1.92-1.98(m，1H)，2.71-2.95(m，6H)，3.10-3.30(m，3H)，3.82(d，J＝6.3Hz，2H)，4.11-4.15(m，2H)，4.60-4.80(m，1H)，6.87-6.92(m，2H)，7.12-7.30(m，3H)，7.36-7.45(m，3H).C32H45N3O4的分析计算值：C，71.74；H，8.47；N，7.84.实测值：C，71.48；H，8.49；N，7.75.
实施例38.2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代-N-(戊基磺酰基)乙酰胺
Figure BDA0000121074530001911
将实施例44获得的[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸(450mg)、戊烷-1-磺酰胺(247mg)、2-甲基-6-硝基苯酸酐(689mg)、N，N-二甲基氨基吡啶(189mg)、三乙胺(0.648mL)和乙腈(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将1M盐酸溶液加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物利用高效液相色谱纯化[柱：Gilson，Ltd.高通量纯化系统，YMC Combiprep ODS-A，S-5μm，50mm X 20mm；梯度循环：水(含有0.1％CF3COOH)-乙腈(含有0.1％CF3COOH)，90∶10(0min)-90∶10(1min)-10∶90(4.2min)-10∶90(5.4min)-90∶10(5.5min)-90∶10(5.6min)；流速：25mL/min；检测波长：UV220nm]。将1M氢氧化钠溶液(20mL)加入到HPLC纯化所获得的混合物中，随后将1M盐酸溶液(10.5ml)加入到该反应溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(410mg，62％)晶体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20-1.36(m，4H)，1.41(s，9H)，1.62-1.73(m，2H)，2.81-2.93(m，5H)，3.33-3.58(m，4H)，4.25-4.29(m，1H)，7.12-7.17(m，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.31-7.35(m，2H)，12.48(br，1H).C21H33N3O4S的分析计算值：C，59.55；H，7.85；N，9.92.实测值：C，59.51；H，7.85；N：9.78.LC/MS(ESI+)m/z：424(M+H)+.
实施例39.2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-N-[(环丙基甲基)氨磺酰基]-2-氧代乙酰胺
Figure BDA0000121074530001921
将实施例44获得的[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸(450mg)、N-(环丙基甲基)磺酰胺(249mg)、2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(689mg)、N，N-二甲基氨基吡啶(189mg)、三乙胺(0.648mL)和乙腈(5mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将1M盐酸溶液加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物利用高效液相色谱纯化[柱：Gilson，Ltd.高通量纯化系统，YMCCombiprep ODS-A，S-5μm，50mm X20mm；梯度循环：水(含有0.1％CF3COOH)-乙腈(含有0.1％CF3COOH)，90∶10(0min)-90∶10(1min)-10∶90(4.2min)-10∶90(5.4min)-90∶10(5.5min)-90∶10(5.6min)；流速：25mL/min；检测波长：UV 220nm]。将1M氢氧化钠溶液(10mL)加入到HPLC纯化所获得的混合物中，随后将1M盐酸溶液(10ml)加入到该反应溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(255mg，39％)晶体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.16-0.26(m，2H)，0.35-0.46(m，2H)，0.86-1.01(m，1H)，1.41(s，9H)，2.79-3.00(m，7H)，3.33-3.40(m，1H)，3.53-3.57(m，1H)，4.25-4.29(m，1H)，7.12-7.18(m，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.31-7.37(m，2H)，8.16(br，1H)，12.23(br，1H).C20H30N4O4S-0.2H2O的分析计算值：C，56.37；H，7.19；N，23.15.实测值：C，56.44；H，7.14；N，12.95.LC/MS(ESI+)m/z：423(M+H)+.
实施例40.1-(2-叔丁基苯基)-4-{[4-(氯甲基)苯基]羰基}哌嗪
Figure BDA0000121074530001922
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(1.0g)、4-(氯甲基)苯甲酰氯(756mg)、三乙胺(1.53mL)和四氢呋喃(30mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(1.35g，定量)晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.81-2.95(m，4H)，3.08-3.11(m，1H)，3.29-3.49(m，1H)，3.61-3.81(m，1H)，4.60(s，2H)，4.67-4.83(m，1H)，7.13-7.30(m，3H)，7.36-7.42(m，1H)，7.45-7.48(m，4H).
实施例41.1-(2-叔丁基苯基)-4-{[4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]羰基}哌嗪
Figure BDA0000121074530001931
将实施例37获得的4-[(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.5g)、4M盐酸/乙酸乙酯溶液(20mL)、乙酸乙酯(100mL)和甲醇(100mL)的混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂。将1M氢氧化钠溶液加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(1.1g，90％)晶体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.21(m，2H)，1.41(s，9H)，1.66-1.70(m，2H)，1.74-1.81(m，1H)，2.21(br，1H)，2.42-2.46(m，2H)，2.76-2.87(m，4H)，2.92-2.96(m，2H)，3.10-3.38(m，3H)，3.83(d，J＝6.3Hz，2H)，4.38-4.44(m，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19-7.24(m，1H)，7.29-7.34(m，1H)，7.40-7.43(m，3H).C27H37N3O2的分析计算值：C，74.45；H，8.56；N，9.65.实测值：C，74.23；H，8.55；N，9.54.
由实施例42至实施例58，在Finnigan LCQ Duo LCMS离子阱电喷雾离子化(ESI)质谱仪上获得质谱。
在Bruker AVANCE 300光谱仪(300MHz)或Bruker AVANCE 500光谱仪(500MHz)上获得1H NMR谱。以ppm(δ)给出光谱，以赫兹给出偶合常数J值。四甲基硅烷用作内标。
实施例42.(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)(吡啶-2-基)甲酮
在室温下，向1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(0.064g，0.22mmol)和二异丙基乙胺(0.089g，0.69mmol)的二氯甲烷搅拌溶液(在0℃搅拌)中加入氯化甲基吡啶盐酸盐(0.043g，0.24mmol)。2小时之后，减压浓缩反应混合物，并将残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，95∶5至90∶10二氯甲烷/甲醇)，提供(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)(吡啶-2-基)甲酮(0.057g，80％)褐色固体，熔点140-145℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.68(d，J＝11.5Hz，1H)，2.82-2.90(m，3H)，2.99-3.05(m，1H)，3.28-3.30(m，1H)，3.68-3.76(m，1H)，4.57(d，J＝12.5Hz，1H)，7.14(t，J＝7.5Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47-7.49(m，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.94(t，J＝7.5Hz，1H)，8.61(d，J＝4.5Hz，1H).LC/MS(ESI+)m/z：324(M+H)+.
实施例43.2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酸乙酯
Figure BDA0000121074530001942
在0℃，向1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(0.150g，0.51mmol)的二氯甲烷(6.0mL)搅拌悬浮液中加入二异丙基乙胺(0.208g，1.61mmol)，而后加入乙基草酰氯(0.073g，0.54mmol)，并将反应混合物加热至室温。16小时之后，减压浓缩反应混合物，并将残余物用快速色谱纯化(硅胶，90∶10至70∶30庚烷/乙酸乙酯；梯度洗脱)，提供2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酸乙酯(0.103g，64％)白色固体，熔点95-98℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，1.41(s，9H)，2.81(brs，4H)，2.94-3.00(m，1H)，3.34-3.40(m，1H)，3.59(d，J＝13.0Hz，1H)，4.28-4.33(m，3H)，7.13-7.17(m 1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.40-7.38(m，1H).LC/MS(ESI+)m/z：319(M+H)+.
实施例44.2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酸
Figure BDA0000121074530001951
在室温下，向2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酸乙酯(0.067g，0.21mmol)的THF(3.0mL)搅拌溶液中加入氢氧化锂(0.025g，1.04mmol)水溶液(2.0mL)。1小时之后，用乙酸乙酯(1×5.0mL)提取该反应混合物，并将水溶液用1M盐酸酸化至pH6。用氯仿/2-丙醇(2×10.0mL)提取水层。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，提供2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酸(0.031g，51％)白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.75-2.81(m，5H)，3.19-3.25(m，1H)，3.70(d，J＝12.0Hz，1H)，4.28-4.33(m，1H)，7.12-7.15(m，1H)，7.22-7.24(m，1H)，7.31-7.35(m，2H).LC/MS(ESI+)m/z：291(M+H)+.
实施例45.(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲酮
Figure BDA0000121074530001952
在0℃，向1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(0.125g，0.43mmol)和二异丙基乙胺(0.171g，1.32mmol)的二氯甲烷(5.0mL)搅拌溶液中加入4-氟苯甲酰基氯盐酸盐(0.080g，0.51mmol)，并将反应混合物加热至室温。2小时之后，减压浓缩该反应混合物，并将残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，100∶0至95∶5二氯甲烷/甲醇)，提供(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)(4-氟苯基)甲酮(0.044g，30％)白色固体，熔点137-139℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.68-3.20(m，6H)，3.52-3.63(br s，1H)，4.57(br s，1H)，7.14(t，J＝7.5Hz，1H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.26-7.33(m，3H)，7.42(d，J＝7.5Hz，1H)，8.61(dd，J＝5.5，3.0Hz，2H).LC/MS(ESI+)m/z：341(M+H)+.
实施例46.2-(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0000121074530001961
在室温下，向2-(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酸(0.086g，0.30mmol)的二氯甲烷(4.0mL)搅拌溶液中加入EDCI(0.75g，0.39mmol)和HOBt(0.053g，0.39mmol)。30分钟之后，加入2-氨基吡啶(0.031g，0.33mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。此后，减压浓缩该反应混合物，并将残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，80∶20庚烷/乙酸乙酯)，提供2-(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代-N-(吡啶-2-基)乙酰胺(0.043g，39％)白色固体，熔点168-172℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.75-2.94(m，5H)，3.34-3.37(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，4.33-4.35(m，1H)，7.12-7.38(m，5H)，7.84(br s，1H)，8.06(br s，1H)，8.38(br s，1H)，11.16(br s，1H).LC/MS(ESI+)m/z：367(M+H)+.
实施例47.N-苄基-2-(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)-N-异丙基-2-氧代乙酰胺
在室温下，向2-(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酸(0.091g，0.31mmol)的二氯甲烷(5.0mL)搅拌溶液中加入EDCI(0.078g，0.41mmol)和HOBt(0.055g，0.41mmol)。40分钟之后，在室温下加入N-苄基丙-2-胺(0.054g，0.36mmol)。16小时之后，减压浓缩该反应混合物，并将残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，80∶20至70∶30庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)，提供N-苄基-2-(4-(2-叔丁基苯基)-哌嗪-1-基)-N-异丙基-2-氧代乙酰胺顺反异构体的混合物(0.041g，32％)白色固体，熔点65-68℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.15(m，6H)，1.38-1.42(m，9H)，2.66-2.83(m，4H)，2.91-3.11(m，1H)，3.39-3.42(m，1H)，3.58-3.61(m，1H)，3.98(br s，1H)，4.36-4.39(m，1H)，4.47-4.54(m，2H)，7.13-7.41(m，9H).LC/MS(ESI+)m/z：422(M+H)+.
实施例48.N-苄基-2-(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)-N-乙基-2-氧代乙酰胺
Figure BDA0000121074530001972
在室温下，向2-(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代-乙酸(0.100g，0.34mmol)的二氯甲烷(6.0mL)搅拌溶液中加入EDCI(0.085g，0.44mmol)和HOBt(0.060g，0.44mmol)。1小时之后，在室温下加入N-苄基-N-乙基胺(0.050g，0.37mmol)。16小时之后，减压浓缩该反应混合物，用快速柱色谱纯化残余物(硅胶，90∶10至0∶100庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)，提供N-苄基-2-(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)-N-乙基-2-氧代乙酰胺顺反异构体的混合物(0.026g，19％)白色泡沫体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.01-1.15(m，3H)，1.38-1.42(m，9H)，2.61-2.97(m，4H)，3.20-3.38(m，4H)，3.49-3.56(m，1H)，4.30-4.50(m，1H)，4.58-4.59(m，2H)，7.12-7.41(m，9H).LC/MS(ESI+)m/z：408(M+H)+.
实施例49.[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](5-苯基唑-4-基)甲酮
Figure BDA0000121074530001982
在0℃，向1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(0.399g，1.37mmol)和吡啶(0.342g，4.33mmol)的二氯甲烷(8.0mL)搅拌溶液中加入5-苯基
Figure BDA0000121074530001983
唑-4-羰基氯(0.300g，1.45mmol)，并将反应混合物加热至室温。16小时之后，减压浓缩该反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯中，用0.5N盐酸、水、饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。用快速柱色谱纯化残余物(硅胶，30至100％乙酸乙酯/庚烷)，提供残余物。用制备HPLC进一步纯化残余物(柱：Phenomenex Luna C 18(2)10μ250×21.2mm，洗脱液：10∶90[95∶5∶0.05、CH3CN∶H2O∶TFA]/[95∶5∶0.05，H2O∶CH3CN∶TFA]，等度，流速：15mL/min，检测波长：254nm)，提供固体。将固体溶于乙酸乙酯中，用1.0M氢氧化钠洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，提供[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](5-苯基
Figure BDA0000121074530001984
唑-4-基)甲酮(0.025g，4.7％)类白色固体，熔点146-148℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6δ1.40(s，9H)，2.66-2.73(m，2H)，2.85-2.87(m，2H)，3.01-3.06(m，1H)，3.26-3.27(m，1H)，3.78(d，J＝13.5Hz，1H)，4.60(d，J＝13.5Hz，1H)，7.12-7.22(m，2H)，7.29-7.32(m，2H)，7.45-7.58(m，3H)，7.77(d，J＝7.5Hz，2H)，8.58(s，1H).LC/MS(ESI+)m/z：390(M+H)+.
实施例50.[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](苯基)甲酮
Figure BDA0000121074530001985
在室温下，向1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(0.150g，0.52mmol)和吡啶(0.166g，2.13mmol)的二氯甲烷(5mL)搅拌溶液中加入苯甲酰氯(0.079g，0.56mmol)。16小时之后，减压浓缩该反应混合物，并将残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，90∶10至70∶30庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)，提供[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](苯基)甲酮(0.140g，83％)白色粉末，熔点104-106℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.49-2.99(m，6H)，3.59(br s，1H)，4.56(br s，1H)，7.14(t，J＝7.0Hz，1H) 7.22(t，J＝7.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.46(m，6H).LC/MS(ESI+)m/z：323(M+H)+.
实施例51.4-(2-叔丁基苯基)-N-乙基哌嗪-1-甲酰胺
在室温下，向1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(0.12g，0.41mmol)的吡啶(4.0mL)搅拌溶液中加入异氰酸乙酯(0.036g，0.51mmol)，并将反应混合物在50℃下加热16小时。此后，将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。将残余物在乙酸乙酯和0.5N盐酸(2×10mL)之间分配，分离，并将有机层减压浓缩。用快速柱色谱纯化残余物(硅胶，1∶9至1∶1乙酸乙酯/庚烷)，提供4-(2-叔丁基苯基)-N-乙基哌嗪-1-甲酰胺(0.092g，77％)白色固体，熔点196-198℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.03(t，J＝7.0Hz，3H)，1.40(s，9H)，2.67-2.87(m，6H)，3.04-3.10(m，2H)，3.96(d，J＝12.5Hz，2H)，6.51(t，J＝5.5Hz，1H)，7.11-7.14(m，1H)，7.19-7.23(m，1H)，7.30-7.37(m，2H).LC/MS(ESI+)m/z：290(M+H)+.
实施例52.4-(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸甲酯。
Figure BDA0000121074530002001
在0℃，向1-(2-叔丁基苯基)哌嗪(0.218g，1.00mmol)和三乙胺(0.303g，3.00mmol)的二氯甲烷(5.0mL)搅拌溶液中加入4-氯-4-氧代丁酸甲酯(0.171g，1.10mmol)，并将得到的反应混合物加热至室温。2小时之后，用二氯甲烷(10.0mL)稀释该反应混合物，用水(20.0mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。用快速柱色谱纯化残余物(硅胶，50％乙酸乙酯/庚烷)，提供4-(4-(2-叔丁基苯基)-哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸甲酯(0.245g，74％)类白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.65-2.92(m，9H)，3.36-3.42(m，1H)，3.72(s，3H)，3.85-3.87(m，1H)，4.59-4.61(m，1H)，7.14-7.17(m，1H)，7.10-7.23(m，1H)，7.24(d，J＝1.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.5，7.9，Hz 1H).LC/MS(ESI+)m/z：333(M+H)+.
实施例53.4-(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸
在室温下，向实施例52获得的4-(4-(2-叔丁基苯基)-哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸甲酯(0.245g，0.74mmol)的THF(2.0mL)搅拌溶液中加入氢氧化锂(0.053g，2.20mmol)的4∶1MeOH/H2O(2.5mL)溶液。2小时之后，减压浓缩反应混合物。用1.0M盐酸将残余物酸化至pH1-2，并用乙酸乙酯(3×20mL)提取。将合并的有机物用饱和氯化钠(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，提供残余物。将残余物与1∶3CH3CN/H2O一起研磨，提供4-(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸(0.217g，92％)白色固体，熔点175-176℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.44-2.46(m，2H)，2.54-2.63(m，2H)，2.66-2.87(m，5H)，3.19-3.26(m，1H)，3.94(d，J＝12.6Hz，1H)，4.41(d，J＝9.9Hz，1H)，7.11-7.16(m，1H)，7.19-7.24(m，1H)，7.33-7.37(m，2H)，12.04(br s，1H).LC/MS(ESI-)m/z：317(M-H)-.
实施例54.4-(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁腈(oxobutanenitrile)
Figure BDA0000121074530002011
在0℃，向3-氰基丙酸(0.110g，1.11mmol)和DMF(2滴)的THF(4.0mL)搅拌溶液中逐滴加入草酰氯(0.144g，1.13mmol)，并将反应混合物加热至室温。1小时之后，减压浓缩反应混合物。在0℃，向1-(2-叔丁基苯基)哌嗪(0.218g，1.00mmol)和三乙胺(0.303g，3.00mmol)的二氯甲烷(2.0mL)搅拌溶液中加入新制备的3-氰基丙酰基氯的二氯甲烷(2.0mL)溶液，并将反应混合物加热至室温。2小时之后，用二氯甲烷(10.0mL)稀释该反应混合物，用水(20.0mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。用快速柱色谱纯化残余物(硅胶，50％乙酸乙酯/庚烷)，提供4-(4-(2-叔丁基-苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁腈(0.170g，57％)类白色固体，熔点109-110℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.62-2.88(m，9H)，3.19-3.29(m，1H)，3.94(d，J＝12.0Hz，1H)，4.42(d，J＝11.6Hz，1H)，7.10-7.17(m，1H)，7.19-7.27(m，1H)，7.30-7.36(m，2H).LC/MS(ESI+)m/z：300(M+H)+.
实施例55.4-(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)-N-(甲基磺酰基)-4-氧代丁酰胺
Figure BDA0000121074530002012
在室温下，向实施例53获得的4-(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸(0.100g，0.31mmol)、EDCI(0.090g，0.47mmol)、HOBt(0.064g，0.47mmol)和二异丙基乙胺(0.163g，1.26mmol)的二氯甲烷(2.0mL)搅拌溶液中加入甲磺酰胺(0.031g，0.31mmol)。18小时之后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用1.0M盐酸(5.0mL)、水(5.0mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。用快速柱色谱纯化残余物(硅胶，95∶5二氯甲烷/MeOH)，提供4-(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)-N-(甲基磺酰基)-4-氧代丁酰胺(0.051g，41％)类白色固体，熔点：89-90℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.51-2.54(m，2H)，2.60-2.75(m，6H)，2.82-2.86(m，1H)，3.20(s，3H)，3.20-3.25(m，1H)，3.93(d，J＝12.8Hz，1H)，4.39(d，J＝11.0Hz，1H)，7.12-7.15(m，1H)，7.20-7.23(m，1H)，7.32(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，11.69(br s，1H).LC/MS(ESI+)m/z：396(M+H)+.
实施例56.4-(2-叔丁基苯基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0000121074530002021
向1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(0.120g，0.41mmol)的吡啶(4.0mL)搅拌溶液中加入异氰酸苯酯(0.055g，0.46mmol)，并将反应混合物加热至50℃。18小时之后，减压浓缩该反应混合物，并将残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，90∶10至0∶100庚烷/乙酸乙酯，梯度洗脱)，提供4-(2-叔丁基苯基)-N-苯基哌嗪-1-甲酰胺(0.093g，67％)类白色固体，熔点68-72℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.43(s，9H)，2.75-2.77(m，2H)，2.82-2.87(m，2H)，2.98-3.03(m，2H)，4.17(d，J＝12.5Hz，2H)，6.92-6.96(m，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.21-7.25(m，3H)，7.33(dd，J＝1.5，8.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝1.5，8.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.0，9.0Hz，2H)，8.55(s，1H).LC/MS(ESI+)m/z：338(M+H)+.
实施例57.3-(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA0000121074530002031
在室温下，向1-(2-叔丁基苯基)哌嗪(0.203g，0.69mmol)、2-氰基乙酸(0.065g，0.77mmol)和三乙胺(0.279g，2.76mmol)的二氯甲烷(5.0mL)搅拌溶液中加入二(2-氧代-3-
Figure BDA0000121074530002032
唑烷基)膦酰氯(0.202g，0.77mmol)。2.5小时之后，用二氯甲烷(10.0mL)稀释该反应混合物，用水(20.0mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。用快速柱色谱纯化残余物(硅胶，50％乙酸乙酯/庚烷)，提供3-(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙腈(0.114g，58％)类白色固体，熔点163-164℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.71-2.89(m，5H)，3.21-3.27(m，1H)，3.69-3.72(m，1H)，4.03(d，J＝18.8Hz，1H)，4.14(d，J＝18.8Hz，1H)，4.35-4.38(m，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.31-7.35(m，2H).LC/MS(ES I+)m/z：286(M+H)+.
实施例58.1-(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)乙酮
Figure BDA0000121074530002033
将3-(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙腈(0.060g，0.21mmol)、叠氮化钠(0.015g，0.23mmol)和溴化锌(0.055g，0.21mmol)的水(1.0mL)搅拌悬浮液在150℃下加热24小时。此后，将该反应混合物冷却至室温，用1.0M盐酸酸化至pH1-2，用乙酸乙酯(3×15mL)提取。用水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。将残余物与乙腈一起研磨，提供1-(4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)乙酮(0.018g，27％)类白色固体，熔点236-237℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42(s，9H)，2.32-2.93(m，5H)，3.32-3.38(m，1H)，4.03-4.08(m，1H)，4.17-4.33(m，2H)，4.40-4.44(m，1H)，7.12-7.17(m，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.31-7.37(m，2H).LC/MS(ESI+)m/z：329(M+H)+.
实施例59.1-(2-叔丁基苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基羰基)哌嗪
Figure BDA0000121074530002041
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(0.30g，1.03mmol)、1，2，4-三唑-3-羧酸(0.12g，1.08mmol)、三乙胺(0.22g，2.16mmol)、EDCI(0.21g，1.08mmol)和HOBt(0.17g，1.08mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中、在室温下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，并将得到的残余物在乙酸乙酯和水之间分配，将白色沉淀的乙酸乙酯悬浮液用10％碳酸氢钠溶液、水、饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体。将该固体与二异丙醚一起研磨，得到标题化合物(0.18g，56％)白色固体，熔点295℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42(s，9H)，2.63-3.11(m，5H)，3.18-3.47(m，1H)，4.38-4.79(m，2H)，7.02-7.29(m，2H)，7.28-7.47(m，2H)，8.46(s，1H)，14.46(br.s.，1H).LC/MS(ESI+)m/z：313(M+H)+.
实施例60.4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-羧酸2，2，2-三氯乙基酯
向冰冷的参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(4.00g，3.43mmol)和三乙胺(4.43g，43.8mmol)在四氢呋喃(70mL)中混合物中加入氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯(3.06g，14.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机层用水、饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残余物通过硅胶垫过滤，用乙酸乙酯洗脱，得到白色固体。将固体与己烷一起研磨，得到标题化合物(2.54g，47％)白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.75-2.98(m，4H)，3.04-3.42(m，2H)，4.12-4.25(m，2H)，4.80(s，2H)，7.10-7.21(m，1H)，7.21-7.30(m，2H)，7.38(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H).LC/MS(ESI+)m/z：393(M+H)+.
实施例61.1-(2-叔丁基苯基)-4-[(1-苯基-1H-吡咯-2-基)羰基]哌嗪
Figure BDA0000121074530002051
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(0.30g，1.03mmol)、参考实施例7获得的1-苯基脯氨酸(0.21g，1.08mmol)、三乙胺(0.22g，2.16mmol)、EDCI(0.21g，1.08mmol)和HOBt(0.17g，1.08mmol)的混合物在乙腈(10mL)中、在室温下搅拌16小时。减压浓缩该反应混合物，并将得到的残余物在乙酸乙酯和水之间分配，将白色沉淀的乙酸乙酯悬浮液用10％碳酸氢钠溶液、水、饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯90∶10至30∶70)，得到标题化合物(0.10g，25％)浅棕色无定形粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(s，9H)，2.36-3.25(m，8H)，6.26-6.34(m，1H)，6.57(dd，J＝3.6，1.7Hz，1H)，6.92-6.97(m，1H)，7.00(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，7.08-7.22(m，2H)，7.30-7.43(m，4H)，7.44-7.51(m，2H).LC/MS(ESI+)m/z：388(M+H)+.
实施例62.5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-2-酮
Figure BDA0000121074530002061
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(1.00g，3.43mmol)、DL-焦谷氨酸(0.49g，3.78mmol)、三乙胺(0.73g，7.20mmol)、EDCI(0.72g，3.78mmol)和HOBt(0.58g，3.78mmol)的混合物在乙腈(30mL)中、在室温下搅拌16小时。将该反应混合物减压浓缩，并将得到的残余物在乙酸乙酯和10％碳酸氢钠溶液之间分配。过滤收集得到的白色沉淀，用二乙醚洗涤，得到标题化合物(1.03g，91％)类白色固体，熔点290℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42(s，9H)，1.83-2.22(m，3H)，2.24-2.42(m，1H)，2.69-2.94(m，5H)，3.30(br.s.，1H)，3.93(br.s.，1H)，4.41(br.s.，1H)，4.49-4.68(m，1H)，7.10-7.27(m，2H)，7.28-7.48(m，2H)，7.73(br.s.，1H).LC/MS(ESI+)m/z：330(M+H)+.
实施例63.1-苄基-5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-2-酮
Figure BDA0000121074530002062
向实施例61获得的5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-2-酮(0.30g，0.91mmol)的DMF(5mL)搅拌溶液中加入氢化钠(40mg，60％，在矿物油中，1.00mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。此后，向该混合物中加入苄基溴(0.17g，1.00mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。用饱和氯化铵溶液淬灭该反应，并将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用水、饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的固体与己烷-二异丙醚溶液一起研磨，得到标题化合物(0.30g，79％)白色固体，熔点164℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(d，J＝4.2Hz，9H)，1.87-2.35(m，2H)，2.39-2.99(m，7H)，3.12-3.36(m，1H)，3.41-3.54(m，1H)，3.76-4.01(m，1H)，4.20-4.33(m，1H)，4.55-4.69(m，1H)，5.23(dd，J＝14.8，9.5Hz，1H)，7.13-7.24(m，3H)，7.26-7.43(m，6H).LC/MS(ESI+)m/z：420(M+H)+.
实施例64.(2-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-5-氧代吡咯烷-1-基)乙酸甲酯
Figure BDA0000121074530002071
向实施例61获得的5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-2-酮(0.40g，1.21mmol)的DMF(7mL)搅拌溶液中加入氢化钠(54mg，60％，在矿物油中，1.34mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。此后，向该混合物中加入溴乙酸甲酯(0.20g，1.34mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。用饱和氯化铵溶液淬灭该反应，并将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用水、饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残余物用己烷-二异丙醚溶液洗涤，得到标题化合物(0.41g，84％)白色无定形固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.45(s，9H)，1.94-2.17(m，1H)，2.37-2.62(m，3H)，2.76-3.04(m，5H)，3.33-3.55(m，1H)，3.66-3.83(m，5H)，4.53-4.65(m，1H)，4.72-4.95(m，2H)，7.11-7.26(m，3H)，7.39(d，J＝6.8Hz，1H).LC/MS(ESI+)m/z：402(M+H)+.
实施例65.(2-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-5-氧代吡咯烷-1-基)乙酸
向实施例63获得的(2-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-5-氧代吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(0.39g，0.97mmol)的甲醇(12mL)搅拌溶液中加入1M氢氧化锂(2.9mmol，2.9mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。用1M盐酸酸化反应混合物(pH3)，并减压浓缩。将得到的残余物在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的固体用己烷-二乙醚重结晶，得到标题化合物(0.24g，64％)白色固体，熔点273℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.41(s，9H)，1.80-2.04(m，1H)，2.14-2.45(m，3H)，2.67-2.93(m，4H)，3.18-3.38(m，2H)，3.40-3.60(m，1H)，3.81-3.99(m，1H)，4.14-4.34(m，1H)，4.35-4.45(m，1H)，4.66-4.92(m，1H)，7.07-7.29(m，2H)，7.27-7.47(m，2H)，12.77(br.s.，1H).LC/MS(ESI+)m/z：388(M+H)+.
实施例66.[4-(4-溴-2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸乙酯
Figure BDA0000121074530002082
向1-(4-溴-2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(参考实施例8，0.300g，0.81mmol)和三乙胺(564μl，4.05mmol)的THF(10mL)搅拌悬浮液(在0℃搅拌)中加入氯(氧代)乙酸乙酯(0.144mg，1.05mmol)。将该混合物加热至室温。16小时之后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，得到粗品。用快速柱色谱纯化产物(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝80∶20至50∶50)，提供[4-(4-溴-2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸乙酯(0.328g，定量)白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(t，J＝7.19Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.78-2.96(m，4H)，2.96-3.09(m，1H)，3.38-3.53(m，1H)，3.68(dq，J＝12.9，2.2Hz，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，4.52(dq，J＝13.12.1Hz，1H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.5，2.46Hz，1H)，7.49(d，J＝2.3Hz，1H).
实施例67.[4-(4-溴-2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸
Figure BDA0000121074530002091
向[4-(4-溴-2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸酯(实施例66，0.280g，0.705mmol)的THF(5mL)搅拌溶液(在0℃搅拌)中加入1M氢氧化锂溶液(5mL，5mmol)。2小时之后，用1M盐酸溶液酸化该反应混合物，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，提供[4-(4-溴-2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸(0.241g，92％)白色粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.79-3.02(m，4H)，3.13(td，J＝12.1，3.8Hz，1H)，3.48(ddd，J＝13.3，9.9，5.1Hz，1H)，4.56(dd，J＝12.6，1.7Hz，1H)，5.09(dd，J＝13..0，1.7Hz，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.5，2..5Hz，1H)，7.49(d，J＝2.3Hz，1H).
实施例68.3-[4-(4-溴-2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙酸乙酯
Figure BDA0000121074530002092
将1-(4-溴-2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(参考实施例8，0.300g，0.81mmol)、3-乙氧基-3-氧代丙酸(0.128g，0.97mmol)、EDCI(0.186g，0.972mmol)、HOBt(0.131g，0.972mmol)和三乙胺(339μl，4.05mmol)的乙腈(10mL)悬浮液在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，得到粗品。用快速柱色谱纯化产物(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝80∶20至50∶50)，提供3-[4-(4-溴-2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙酸乙酯(0.308g，93％)白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.71-3.00(m，5H)，3.36-3.49(m，1H)，3.51(s，2H)，3.72(dd，J＝12.9，2.3Hz，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.63(dd，J＝12.7，1.7Hz，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.48(d，J＝2.3Hz，1H).
实施例69.3-[4-(4-溴-2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙酸
Figure BDA0000121074530002101
向3-[4-(4-溴-2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙酸乙酯(实施例68，0.280g，0.681mmol)的THF(5mL)搅拌溶液(在0℃搅拌)中加入1M氢氧化锂溶液(5mL，5mmol)。2小时之后，用1M盐酸溶液酸化该反应混合物，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，提供3-[4-(4-溴-2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙酸(0.267g，定量)白色粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.73-3.09(m，5H)，3.33-3.54(m，3H)，3.77(dd，J＝12.8，2.3Hz，1H)，4.66(dd，J＝12.8，1.9Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.50(d，J＝2.3Hz，1H).
实施例70.1-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}环丙烷羧酸甲酯
将1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(参考实施例1，0.500g，1.72mmol)、1-(甲氧羰基)环丙烷羧酸(0.297g，2.06mmol)、EDCI(0.395g，2.06mmol)、HOBt(0.278g，2.06mmol)和三乙胺(719μl，5.16mmol)的乙腈(10mL)悬浮液在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，得到粗品。用快速柱色谱纯化产物(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝90∶10至65∶35)，提供1-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}环丙烷羧酸甲酯(0.485g，82％)白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21-1.63(m，13H)，2.78-2.92(m，4H)，2.93-3.05(m，1H)，3.28-3.45(m，1H)，3.77(s，3H)，3.93(dd，J＝13.1，2.1Hz，1H)，4.59(dd，J＝12.7，1.7Hz，1H)，7.12-7.28(m，3H)，7.39(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H).
实施例71.1-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}环丙烷羧酸
Figure BDA0000121074530002112
向1-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}环丙烷羧酸甲酯(实施例70，0.417g，1.21mmol)的THF(5mL)搅拌溶液(在0℃搅拌)中加入1M氢氧化锂溶液(5mL，5mmol)。3小时之后，将其加热至室温，并另外搅拌3小时。将反应混合物用1M盐酸溶液酸化，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并将溶剂真空蒸发，提供1-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}环丙烷羧酸(0.307g，77％)白色粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35-1.56(m，11H)，1.56-1.69(m，2H)，2.87(d，J＝5.3Hz，4H)，3.22(br.s.，2H)，4.30(br.s.，1H)，6.01(br.s.，1H)，7.11-7.30(m，3H)，7.38(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H).
实施例72.(4-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2，6-二氧代哌啶-1-基)乙酸甲酯
Figure BDA0000121074530002121
将4-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-2，6-二酮(实施例14，0.500g，1.35mmol)、溴乙酸甲酯(0.247g，1.62mmol)和碳酸钾(0.56g，4.05mmol)的DMF(6mL)悬浮液在60℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，得到粗品。用快速柱色谱纯化产物(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝50∶50至0∶100)，提供(4-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2，6-二氧代哌啶-1-基)乙酸甲酯(0.474g，79％)白色非晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.42-2.76(m，4H)，2.77-2.98(m，8H)，3.30-3.43(m，1H)，3.72(s，3H)，3.84(dd，J＝12.8，2.3Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.62(dd，J＝12.6，1.7Hz，1H)，7.11-7.30(m，3H)，7.38(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H).
实施例73.5-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-3-{2-[(羧甲基)氨基]-2-氧代乙基}-5-氧代戊酸
Figure BDA0000121074530002131
向(4-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2，6-二氧代哌啶-1-基)乙酸甲酯(实施例72，0.463g，1.04mmol)的THF(5mL)搅拌溶液(在0℃搅拌)中加入1M氢氧化锂溶液(5mL，5mmol)。3小时之后，用1M盐酸溶液酸化该反应混合物，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，提供5-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-3-{2-[(羧甲基)氨基]-2-氧代乙基}-5-氧代戊酸(0.505g，定量)淡褐色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.24(d，J＝5.7Hz，2H)，2.30-2.42(m，3H)，2.53-2.65(m，1H)，2.65-2.94(m，5H)，3.13-3.27(m，1H)，3.32(br.s.，1H)，3.72(d，J＝5.7Hz，2H)，3.88-4.01(m，1H)，4.43(br.s.，1H)，7.08-7.18(m，1H)，7.22(td，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.27-7.42(m，2H)，8.22(t，J＝5.8Hz，1H)，12.29(br.s.，2H).
实施例74.4-[(4-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
将4-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-2，6-二酮(实施例14，0.500g，1.35mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.370g，1.62mmol)和碳酸钾(0.56g，4.05mmol)的DMF(6mL)悬浮液在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，得到粗品。用快速柱色谱纯化产物(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝90∶10至20∶80)，提供4-[(4-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(0.604g，86％)白色非晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.27-2.59(m，4H)，2.69-3.01(m，8H)，3.26-3.38(m，1H)，3.60(dd，J＝13.2，1.5Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.59(d，J＝10.9Hz，1H)，5.01(s，2H)，7.13-7.25(m，3H)，7.34-7.46(m，3H)，7.95(m，2H).
实施例75.4-[({5-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-3-(羧甲基)-5-氧代戊酰基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure BDA0000121074530002141
向4-[(4-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2，6-二氧代哌啶-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(实施例74，0.575g，1.11mmol)的THF(5mL)搅拌溶液(在0℃搅拌)中加入1M氢氧化锂溶液(5mL，5mmol)。1小时之后，将反应混合物加热至室温，并另外搅拌3小时。将该混合物用1M盐酸溶液酸化，并用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，提供粗品。用快速柱色谱纯化产物(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝90∶10至20∶80)，提供4-[({5-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-3-(羧甲基)-5-氧代戊酰基}氨基)甲基]苯甲酸(0.608g，定量)白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.21-2.46(m，6H)，2.55-2.88(m，6H)，3.19(t，J＝10.8Hz，1H)，3.92(d，J＝12.5Hz，1H)，4.33(d，J＝5.7Hz，2H)，4.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09-7.17(m，1H)，7.21(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.27-7.41(m，4H)，7.88(m，2H)，8.47(t，J＝5.1Hz，1H)，12.47(br.s.，2H).
实施例76.2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代乙酰胺
将[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸(实施例44，0.300g，1.03mmol)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.111g，1.24mmol)、EDCI(0.238g，1.24mmol)和HOBt(0.168g，1.24mmol)的乙腈(5mL)溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，提供2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代乙酰胺(0.380g，定量)白色非晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(s，6H)，1.45(s，9H)，2.01(br.s.，1H)，2.82-3.13(m，5H)，3.34(d，J＝6.4Hz，2H)，3.36-3.47(m，1H)，4.57(dq，J＝12.62.1Hz，1H)，5.03(dq，J＝12.9，2.4Hz，1H)，7.11-7.31(m，3H)，7.38(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.56(br.s.，1H).
实施例77.2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代乙酰胺
Figure BDA0000121074530002152
将[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸(实施例44，0.300g，1.03mmol)、2-氨基-2-甲基丙-1-醇(0.111g，1.24mmol)、EDCI(0.238g，1.24mmol)和HOBt(0.168g，1.24mmol)的乙腈(5mL)溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，得到粗品。用快速柱色谱纯化产物(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝80∶20至40∶60)，提供2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代乙酰胺(0.302g，81％)白色非晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.35-1.38(m，6H)，1.45(s，9H)，2.83-3.11(m，5H)，3.41(ddd，J＝13.0，11.3，3.4Hz，1H)，3.66(d，J＝6.1Hz，2H)，3.81-3.88(m，1H)，4.54(dq，J＝12.5，2.0Hz，1H)，5.02(dq，J＝13.2，2.2Hz，1H)，7.12-7.29(m，3H)，7.31(br.s.，1H)，7.38(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H).
实施例78.(4-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2，6-二氧代哌啶-1-基)乙酸苄基酯
Figure BDA0000121074530002161
将4-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}哌啶-2，6-二酮(实施例14，0.300g，0.81mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.236g，0.97mmol)和碳酸钾(0.335g，2.42mmol)的DMF(5mL)悬浮液在60℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，得到浅黄色粉末，将其用己烷和乙酸乙酯重结晶，提供(4-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2，6-二氧代哌啶-1-基)乙酸苄基酯(0.474g，79％)类白色粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.42-2.57(m，1H)，2.57-2.78(m，3H)，2.78-3.01(m，8H)，3.25-3.43(m，1H)，3.79(dd，J＝12.8，1.9Hz，1H)，4.54-4.67(m，3H)，5.15(s，2H)，7.10-7.47(m，9H).
实施例79.(4-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2，6-二氧代哌啶-1-基)乙酸
Figure BDA0000121074530002171
将(4-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2，6-二氧代哌啶-1-基)乙酸苄基酯(实施例78，0.28g，0.539mmol)和氢氧化钯(20％，在碳上，用大约50％水湿润，30mg)的乙酸乙酯(25mL)悬浮液在氢气氛围下、在室温下搅拌3小时。过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩，提供(4-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2，6-二氧代哌啶-1-基)乙酸(0.21g，91％)白色粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.41-2.73(m，4H)，2.74-3.01(m，8H)，3.28-3.44(m，1H)，3.78(d，J＝12.9Hz，1H)，4.52-4.68(m，3H)，7.10-7.34(m，3H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H).
实施例80.4-[2-叔丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0000121074530002172
在-80℃，向正丁基锂(1.6M，在正己烷中，10.6mL，6.62mmol)的THF(30mL)溶液中加入4-(4-溴-2-叔丁基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(实施例85，4.5g，11.3mmol)的THF(15mL)溶液。搅拌2小时之后，在该温度下，加入丙酮(4mL)，并加热至室温。16小时之后，加入饱和氯化铵溶液，并用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，得到粗品。用快速柱色谱纯化产物(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝98∶2至80∶20)，提供4-[2-叔丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(3.1g，73％)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.49(s，9H)，1.58(s，6H)，1.76(s，1H)，2.69-2.89(m，4H)，3.05(br.s.，2H)，4.04(br.s.，2H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.51(d，J＝2.3Hz，1H).
实施例81.[4-(2-叔丁基-4-甲基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸乙酯
Figure BDA0000121074530002181
向1-(2-叔丁基-4-甲基苯基)哌嗪二盐酸盐(参考实施例10，0.300g，0.98mmol)和三乙胺(548μl，3.93mmol)的THF(10mL)搅拌悬浮液(在0℃搅拌)中加入氯(氧代)乙酸乙酯(0.175mg，1.28mmol)。将该混合物加热至室温。3天之后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，得到粗品。用快速柱色谱纯化产物(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝90∶10至50∶50)，提供[4-(2-叔丁基-4-甲基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸乙酯(0.233g，71％)白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(t，J＝7.19Hz，3H)，1.43(s，9H)，2.32(s，3H)，2.80-2.94(m，4H)，2.94-3.09(m，1H)，3.46(ddd，J＝13.1，10.8，4.2Hz，1H)，3.60-3.70(m，1H)，4.36(q，J＝7.19Hz，2H)，4.51(dq，J＝12.5，2.1Hz，1H)，6.99-7.07(m，1H)，7.11-7.21(m，2H).
实施例82.[4-(2-叔丁基-4-甲基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸
Figure BDA0000121074530002191
向[4-(2-叔丁基-4-甲基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸乙酯(实施例81，0.210g，0.63mmol)的THF(5mL)搅拌溶液(在0℃搅拌)中加入1M氢氧化锂溶液(5mL，5mmol)。2小时之后，用1M盐酸溶液酸化该反应混合物，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并将溶剂真空蒸发，提供[4-(2-叔丁基-4-甲基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸(0.171g，89％)白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.32(s，3H)，2.83-3.02(m，4H)，3.14(ddd，J＝12.5，10.8，4.7Hz，1H)，3.48(ddd，J＝13.2，10.3，4.9Hz，1H)，4.56(dq，J＝12.8，2.2Hz，1H)，5.24(dq，J＝13.2，2.3Hz，1H)，6.98-7.08(m，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝1.9Hz，1H).
实施例83.3-[4-(2-叔丁基-4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙酸乙酯
Figure BDA0000121074530002192
将1-(2-叔丁基-4-甲基苯基)哌嗪二盐酸盐(参考实施例10，0.300g，0.98mmol)、3-乙氧基-3-氧代丙酸(0.169g，1.28mmol)、EDCI(0.245g，1.28mmol)、HOBt(0.173g，1.28mmol)和三乙胺(411μl，2.95mmol)的乙腈(10mL)悬浮液在室温下搅拌3天。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并将溶剂真空蒸发，得到粗品。用快速柱色谱纯化产物(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝90∶20至50∶50)，提供3-[4-(2-叔丁基-4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙酸乙酯(0.234g，69％)无色胶质。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.43(s，9H)，2.32(s，3H)，2.76-3.03(m，5H)，3.36-3.50(m，1H)，3.51(s，2H)，3.71(dd，J＝12.9，1.9Hz，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.62(dd，J＝12.1，1.89Hz，1H)，7.00-7.06(m，1H)，7.11-7.20(m，2H).
实施例84.3-[4-(2-叔丁基-4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙酸
向3-[4-(2-叔丁基-4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙酸乙酯(实施例83，0.210g，0.61mmol)的THF(5mL)搅拌溶液(在0℃搅拌)中加入1M氢氧化锂溶液(5mL，5mmol)。2小时之后，用1M盐酸溶液酸化该反应混合物，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，提供3-[4-(2-叔丁基-4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙酸(0.186g，96％)白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.33(s，3H)，2.78-3.10(m，5H)，3.32-3.53(m，3H)，3.76(dq，J＝13.4，2.4Hz，1H)，4.65(dq，J＝12.9，2.3Hz，1H)，7.00-7.09(m，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝1.5Hz，1H).
实施例85.4-(4-溴-2-叔丁基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0000121074530002202
在室温下，向1-(4-溴-2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(参考实施例8，19.3g，52.3mmol)和三乙胺(18.1mL，130mmol)的THF(120mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(12.9g，59.1mmol)。16小时之后，加入水，并用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，提供4-(4-溴-2-叔丁基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(18.75g，90％)灰色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(s，9H)，1.49(s，9H)，2.67-2.86(m，4H)，3.04(br.s.，2H)，4.05(br.s.，2H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.47(d，J＝2.3Hz，1H).
实施例86.N-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}甘氨酸苄基酯
将[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸(实施例44，0.300g，1.03mmol)、甘氨酸苄基酯盐酸盐(0.250g，1.24mmol)、EDCI(0.238g，1.24mmol)、HOBt(0.168g，1.24mmol)和三乙胺(201μL，1.44mmol)的乙腈(10mL)溶液在室温下搅拌2天。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，得到粗品。用快速柱色谱纯化产物(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝90∶10至50∶50)，提供N-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}甘氨酸苄基酯(0.375g，83％)白色粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.81-2.96(m，4H)，2.96-3.12(m，1H)，3.40(ddd，J＝13.1，11.2，3.4Hz，1H)，4.14(d，J＝5.7Hz，2H)，4.56(dq，J＝12.6，2.0Hz，1H)，4.98(dq，J＝12.9，2.3Hz，1H)，5.22(s，2H)，7.09-7.29(m，4H)，7.32-7.43(m，5H)，7.63(t，J＝5.3Hz，1H).
实施例87.N-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}甘氨酸
Figure BDA0000121074530002221
将N-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}甘氨酸苄基酯(实施例86，350mg，0.80mmol)和氢氧化钯(20％，在碳上，用大约50％水湿润，30mg)的乙酸乙酯(25mL)悬浮液在氢气氛围下、在室温下搅拌3小时。过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩，提供N-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}甘氨酸(0.273g，98％)白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.83-2.99(m，4H)，2.98-3.16(m，1H)，3.43(ddd，J＝13.1，11.4，3.4Hz，1H)，4.16(d，J＝5.7Hz，2H)，4.56(dd，J＝12.6，1.7Hz，1H)，4.93(dd，J＝13.0，1.7Hz，1H)，7.10-7.29(m，3H)，7.38(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.90(t，J＝5.46Hz，1H).
实施例88.1-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}哌啶-4-羧酸甲酯
Figure BDA0000121074530002222
将[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸(实施例44，0.300g，1.03mmol)、哌啶-4-羧酸甲酯(0.178g，1.24mmol)、EDCI(0.238g，1.24mmol)和HOBt(0.168g，1.24mmol)的乙腈(10mL)溶液在室温下搅拌2天。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并将溶剂真空蒸发，得到粗品。用快速柱色谱纯化产物(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝90∶10至50∶50)，提供1-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}哌啶-4-羧酸甲酯(0.173g，40％)白色非晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.62-1.90(m，2H)，1.95-2.11(m，2H)，2.54-2.73(m，1H)，2.80-3.13(m，6H)，3.15-3.32(m，1H)，3.37-3.54(m，1H)，3.56-3.80(m，5H)，4.21-4.44(m，1H)，4.55(d，J＝12.4Hz，1H)，7.12-7.29(m，3H)，7.38(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H).
实施例89.1-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}哌啶-4-羧酸
Figure BDA0000121074530002231
向1-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}哌啶-4-羧酸甲酯(实施例88，0.159g，0.383mmol)的THF(3mL)搅拌溶液(在0℃搅拌)中加入1M氢氧化锂溶液(3mL，3mmol)。2小时之后，用1M盐酸溶液酸化该反应混合物，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，提供1-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}哌啶-4-羧酸(0.147g，96％)白色非晶体(amorphous)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.63-1.93(m，2H)，1.97-2.14(m，2H)，2.58-2.75(m，1H)，2.79-3.16(m，6H)，3.18-3.34(m，1H)，3.38-3.54(m，1H)，3.57-3.68(m，1H)，3.68-3.80(m，1H)，4.23-4.41(m，1H)，4.55(d，J＝12.9Hz，1H)，7.10-7.30(m，3H)，7.38(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H).
实施例90.5-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}咪唑烷-2，4-二酮
Figure BDA0000121074530002241
将1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(参考实施例1，0.400g，1.37mmol)、(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酸(0.261g，1.65mmol)、EDCI(0.311g，1.65mmol)、HOBt(0.223g，1.65mmol)和三乙胺(496μl，3.56mmol)的DMF(13mL)悬浮液在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，得到粗品。通过用THF和正己烷重结晶将产物纯化，提供5-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}咪唑烷-2，4-二酮(0.344g，70％)白色粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(s，9H)，2.47-2.73(m，1H)，2.76-3.02(m，5H)，3.05-3.27(m，1H)，3.31-3.50(m，1H)，3.71(d，J＝12.1Hz，1H)，4.43-4.64(m，2H)，6.08(d，J＝10.2Hz，1H)，7.12-7.21(m，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.39(d，J＝7.2Hz，1H)，7.54(br.s.，1H).
从实施例91至实施例134和实施例135至实施例158，顺序合成化合物，并通过制备HPLC系统纯化[仪器：Gilson高通量纯化系统；柱：CombiPrep，Pro C18 RS S-5μm，20×50mm(YMC)；溶剂：A相＝0.1％TFA/水，B相＝0.1％TFA/MeCN；梯度循环：0min.(A相/B相＝98/2)，1.10min.(A相/B相＝98/2)，5.00min.(A相/B相＝0/100)，6.40min.(A相/B相＝0/100)，6.50min.(A相/B相＝98/2)；流速：20mL/min；检测波长：UV 220，254nm]。通过LC-MS系统获得纯度和质谱[仪器：Waters MUX 4-ch LC/MS系统；柱：CAPCELLPAK c18UG120S-3μm，1.5×35mm(Shisendo)；溶剂：A相＝5mM乙酸铵水溶液，B相＝5mM乙酸铵MeCN溶液；梯度循环：0min.(A相/B相＝100/0)，2.00min.(A相/B相＝0/100)，3.00min.(A相/B相＝0/100)，3.01min.(A相/B相＝100/0)，3.30min.(A相/B相＝100/0)；注射体积：2μL；流速：0.5mL/min；检测波长：UV 220nm；电离法：ESI，测量方式；全扫描(正反)；MS范围：m/z＝150-750]。
用Brucker AV400(400MHz)在400MHz处获得1H NMR谱。以δ值(ppm)形式给出化学位移，使用三甲基硅烷作为内标。每个化合物的LC-MS数据、获得数量、产率和纯度(和1H NMR)如下：
实施例91.1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪
Figure BDA0000121074530002251
向2-四氢糠酸(23mg，0.2mmol)的DMF(0.5mL)搅拌溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳酰亚胺盐酸盐(38mg，0.2mmol)和HOBt(27mg，0.2mmol)的DMF(0.25mL)溶液，而后加入[2-(叔丁基)苯基]哌嗪二盐酸盐(29mg，0.1mmol)与三乙胺(0.014mL，0.2mmol)的DMF(0.25mL)溶液。在室温下搅拌15小时之后，将饱和碳酸氢钠溶液(1.5mL)加入到混合物中，并将混合物用乙酸乙酯(2mL)提取。通过相分离过滤试剂盒来分离有机层，并将滤液减压蒸发。将得到的残余物溶于二甲亚砜(1mL)中，并将溶液通过制备HPLC纯化。在60℃，将洗脱的馏份通过空气吹扫进行蒸发，得到标题化合物(18.7mg，59％)。LC/MS(ESI+)m/z：317(M+H)+.纯度100％。
实施例92.N-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}乙酰胺
Figure BDA0000121074530002252
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 318[M+H]，11.3mg，产率36％，纯度100％。
实施例93.4-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-4-氧代丁酰胺
Figure BDA0000121074530002261
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 318[M+H]，6.1mg，产率19％，纯度100％。
实施例94.1-(2-叔丁基苯基)-4-(1H-四唑-1-基乙酰基)哌嗪
Figure BDA0000121074530002262
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 329[M+H]，9.3mg，产率28％，纯度100％。
实施例95.(5S)-5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-2-酮
Figure BDA0000121074530002263
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 330[M+H]，8.7mg，产率26％，纯度100％。
实施例96.N-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代乙基}乙酰胺
Figure BDA0000121074530002271
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 332[M+H]，8.3mg，产率25％，纯度100％。
实施例97.N-{4-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-4-氧代丁基}乙酰胺
Figure BDA0000121074530002272
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 346[M+H]，8.5mg，产率25％，纯度100％。
实施例98.(4R)-4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1，3-噻唑烷-2-酮
Figure BDA0000121074530002273
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 348[M+H]，7.8mg，产率23％，纯度100％。
实施例99.5-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}咪唑烷-2，4-二酮
Figure BDA0000121074530002281
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 359[M+H]，10.6mg，产率30％，纯度100％。
实施例100.3-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚
Figure BDA0000121074530002282
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 376[M+H]，22.1mg，产率59％，纯度100％。
实施例101.N-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺
Figure BDA0000121074530002291
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 380[M+H]，21.8mg，产率57％，纯度100％。
实施例102.3-{3-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-1H-吲哚
Figure BDA0000121074530002292
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 390[M+H]，20.6mg，产率53％，纯度100％。
实施例103.N-{3-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}苯甲酰胺
Figure BDA0000121074530002293
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 394[M+H]，19.4mg，产率49％，纯度100％。
实施例104.N-{1-苄基-2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}乙酰胺
Figure BDA0000121074530002301
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 408[M+H]，15.4mg，产率38％，纯度100％。
实施例105.4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0000121074530002302
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 430[M+H]，3.9mg，产率9％，纯度100％。
实施例106.2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酰胺
Figure BDA0000121074530002303
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 290[M+H]，8.1mg，产率28％，纯度100％。
实施例107.3-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙-1-醇
Figure BDA0000121074530002311
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 291[M+H]，4.6mg，产率16％，纯度100％。
实施例108.1-(2-叔丁基苯基)-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪
Figure BDA0000121074530002312
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 305[M+H]，8.6mg，产率28％，纯度100％。
实施例109.1-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基-1-氧代丙-2-醇
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 305[M+H]，8.9mg，产率29％，纯度100％。
实施例110.3-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙烷-1，2-二醇
Figure BDA0000121074530002321
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 307[M+H]，4.6mg，产率15％，纯度100％。
实施例111.1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-3-基羰基)哌嗪
Figure BDA0000121074530002322
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 317[M+H]，12.5mg，产率40％，纯度100％。
实施例112.5-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-5-氧代戊-2-酮
Figure BDA0000121074530002323
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 317[M+H]，12.3mg，产率39％，纯度100％。
实施例113.1-(2-叔丁基苯基)-4-(3-乙氧基丙酰基)哌嗪
Figure BDA0000121074530002331
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 319[M+H]，8.7mg，产率27％，纯度100％。
实施例114.3-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2，2-二甲基-3-氧代丙-1-醇
Figure BDA0000121074530002332
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 319[M+H]，6.2mg，产率19％，纯度100％。
实施例115.(2Z)-4-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-N-甲基-4-氧代丁-2-烯胺
Figure BDA0000121074530002333
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 330[M+H]，6.7mg，产率20％，纯度100％。
实施例116.(5S)-5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}二氢呋喃-2(3H)-酮
Figure BDA0000121074530002341
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 331[M+H]，9.7mg，产率29％，纯度100％。
实施例117.6-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-6-氧代己-2-酮
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 331[M+H]，22.6mg，产率68％，纯度100％。
实施例118.1-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-4-甲基-1-氧代戊-2-酮
Figure BDA0000121074530002343
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 331[M+H]，5.7mg，产率17％，纯度100％。
实施例119.2-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4H-吡喃-4-酮
Figure BDA0000121074530002351
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 341[M+H]，11.6mg，产率34％，纯度100％。
实施例120.2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代-1-苯乙酮
Figure BDA0000121074530002352
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 351[M+H]，6.8mg，产率19％，纯度100％。
实施例121.1-(2-叔丁基苯基)-4-(苯氧基乙酰基)哌嗪
Figure BDA0000121074530002361
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 353[M+H]，11.3 mg，产率32％，纯度100％。
实施例122.2-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}苯酚
Figure BDA0000121074530002362
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 353[M+H]，8.9mg，产率25％，纯度100％。
实施例123.5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
Figure BDA0000121074530002363
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 357[M+H]，12.9mg，产率36％，纯度100％。
实施例124.(6S)-6-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
Figure BDA0000121074530002371
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 359[M+H]，9.4mg，产率26％，纯度100％。
实施例125.N-(1-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-甲基丙基)乙酰胺
Figure BDA0000121074530002372
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.81-0.94(m，6H)，1.41(s，9H)，1.87(d，J＝13.4Hz，3H)，1.93-2.06(m，1H)，2.64-2.84(m，5H)，3.15-3.31(m，1H)，4.10-4.18(m，1H)，4.41-4.51(m，1H)，4.55-4.66(m，1H)，7.14(t，J＝7.3Hz，1H)，7.22(t，J＝7.1Hz，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，2H)，8.11(t，J＝6.1Hz，1H).LC/MS(ESI+)m/z 360[M+H]，12.9mg，36％，纯度100％。
实施例126.N-[(1S)-1-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-甲基丙基]乙酰胺
Figure BDA0000121074530002381
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 360[M+H]，12.6mg，产率35％，纯度100％。
实施例127.N-(1-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}戊基)乙酰胺
Figure BDA0000121074530002382
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z374[M+H]，13.5mg，产率36％，纯度100％。
实施例128.6-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
Figure BDA0000121074530002383
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z357[M+H]，4.0mg，产率11％，纯度100％。
实施例129.{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0000121074530002391
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 376[M+H]，5.6mg，产率15％，纯度100％。
实施例130.1-(3-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-2，2-二甲基环丁基)乙酮
Figure BDA0000121074530002392
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z385[M+H]，17.8mg，产率46％，纯度100％。
实施例131.{3-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0000121074530002393
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 390[M+H]，2.6mg，产率7％，纯度100％。
实施例132.{4-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-4-氧代丁基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0000121074530002401
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 404[M+H]，2.0mg，产率5％，纯度100％。
实施例133.{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0000121074530002402
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 404[M+H]，4.9mg，产率12％，纯度100％。
实施例134.3-{2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮
Figure BDA0000121074530002411
利用与1-(2-叔丁基苯基)-4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪(实施例91)所描述方法相似的方法制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.41(s，9H)，2.24-2.39(m，1H)，2.55-2.91(m，7H)，3.00-3.26(m，2H)，3.67-3.77(m，1H)，3.85-3.99(m，4H)，4.49(t，J＝6.0Hz，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11-7.18(m，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.30-7.38(m，2H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H).LC/MS(ESI+)m/z 421[M+H]，18.2mg，产率43％，纯度100％。
实施例135.4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯甲酸
Figure BDA0000121074530002412
在室温下，向[2-(叔丁基)苯基]哌嗪二盐酸盐(29mg，0.1mmol)和三乙胺(0.021mL，0.3mmol)的THF(1.0mL)搅拌悬浮液中加入对苯二甲酸一甲基酯盐酸盐(59mg，0.3mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将饱和碳酸氢钠溶液(1.5mL)加入到该混合物中，并将该混合物乙酸乙酯(2mL)提取。通过相分离过滤试剂盒来分离有机层，并将滤液真空蒸发。将得到的残余物溶于DMSO(1mL)中，并将溶液通过制备HPLC纯化。在60℃，将洗脱的馏份通过空气吹扫进行蒸发，得到标题化合物的甲基酯。将获得的酯溶于MeOH(0.5mL)和THF(0.5mL)中，并将1M NaOH(0.5mL)加入到该混合物中。在60℃搅拌2小时之后，用1M盐酸溶液中和该混合物，用乙酸乙酯提取。利用相分离过滤试剂盒来分离有机层，并将滤液减压蒸发，得到标题化合物(17.1mg，47％)。LC/MS(ESI+)m/z367[M+H]，纯度100％。
实施例136.1-乙酰基-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪
Figure BDA0000121074530002421
在室温下，向[2-(叔丁基)苯基]哌嗪二盐酸盐(29mg，0.1mmol)和三乙胺(0.021mL，0.3mmol)的THF(1.0mL)搅拌悬浮液中加入乙酰氯(23mg，0.3mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将饱和碳酸氢钠溶液(1.5mL)加入到该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯(2mL)提取。通过相分离过滤试剂盒来分离有机层，并将滤液减压蒸发。将得到的残余物溶于DMSO(1mL)中，并将溶液通过制备HPLC纯化。在60℃，将洗脱的馏份通过空气吹扫进行蒸发，得到标题化合物(20.5mg，79％)。LC/MS(ESI+)m/z 261[M+H]，纯度100％。
实施例137.1-(2-叔丁基苯基)-4-(环丙基羰基)哌嗪
Figure BDA0000121074530002422
利用与1-乙酰基-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(实施例136)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 287[M+H]，24.3mg，产率85％，纯度100％。
实施例138.1-(2-叔丁基苯基)-4-(2-甲基丙酰基)哌嗪
Figure BDA0000121074530002423
利用与1-乙酰基-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(实施例136)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 289[M+H]，26.3mg，产率91％，纯度100％。
实施例139.1-(2-叔丁基苯基)-4-(甲氧基乙酰基)哌嗪
Figure BDA0000121074530002431
利用与1-乙酰基-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(实施例136)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z290[M+H]，29.3mg，产率定量，纯度100％。
实施例140.1-(2-叔丁基苯基)-4-(2，2-二甲基丙酰基)哌嗪
Figure BDA0000121074530002432
利用与1-乙酰基-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(实施例136)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 303[M+H]，20.6mg，产率68％，纯度100％。
实施例141.1-(2-叔丁基苯基)-4-(异噁唑-5-基羰基)哌嗪
Figure BDA0000121074530002433
利用与1-乙酰基-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(实施例136)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 314[M+H]，13.2mg，产率42％，纯度100％。
实施例142.1-(2-叔丁基苯基)-4-(吡啶-3-基羰基)哌嗪
Figure BDA0000121074530002441
利用与1-乙酰基-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(实施例136)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 438[M+H]，25.2mg，产率78％，纯度100％。
实施例143.1-(2-叔丁基苯基)-4-(1，3-噻唑-2-基羰基)哌嗪
Figure BDA0000121074530002442
利用与1-乙酰基-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(实施例136)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 330[M+H]，17.8mg，产率54％，纯度100％。
实施例144.1-(2-叔丁基苯基)-4-[(2，5-二甲基呋喃-3-基)羰基]哌嗪
Figure BDA0000121074530002443
利用与1-乙酰基-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(实施例136)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 341[M+H]，20.6mg，产率61％，纯度100％。
实施例145.1-(2-叔丁基苯基)-4-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]哌嗪
Figure BDA0000121074530002451
利用与1-乙酰基-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(实施例136)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 341[M+H]，35.3mg，产率定量，纯度100％。
实施例146.1-(2-叔丁基苯基)-4-[(2-甲氧基苯基)羰基]哌嗪
Figure BDA0000121074530002452
利用与1-乙酰基-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(实施例136)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z353[M+H]，19.6mg，产率56％，纯度100％。
实施例147.1-(2-叔丁基苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)羰基]哌嗪
Figure BDA0000121074530002453
利用与1-乙酰基-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(实施例136)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 353[M+H]，14.5mg，产率41％，纯度100％。
实施例148.5-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-5-氧代戊酸
Figure BDA0000121074530002461
利用与4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯甲酸(实施例135)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 333[M+H]，8.9mg，产率27％，纯度100％。
实施例149.1-(2-叔丁基苯基)-4-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]哌嗪
利用与1-乙酰基-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(实施例136)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 367[M+H]，33.0mg，产率90％，纯度100％。
实施例150.1-[(苄氧基)乙酰基]-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪
Figure BDA0000121074530002463
利用与1-乙酰基-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(实施例136)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z367[M+H]，19.7mg，产率54％，纯度100％。
实施例151.1-(2-叔丁基苯基)-4-[(4-氯苯基)乙酰基]哌嗪
Figure BDA0000121074530002471
利用与1-乙酰基-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(实施例136)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z371[M+H]，25.9mg，产率70％，纯度100％。
实施例152.1-(2-叔丁基苯基)-4-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}哌嗪
Figure BDA0000121074530002472
利用与1-乙酰基-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(实施例136)所描述方法相似的方法制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.42(s，9H)，2.62-2.70(m，1H)，2.81-2.96(m，3H)，3.00-3.09(m，1H)，3.35-3.56(m，2H)，4.58(d，J＝12.4Hz，1H)，7.15(t，J＝8.3Hz，1H)，7.24(t，J＝8.3Hz，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，8.23(d，J＝8.1Hz，1H)，8.90(d，J＝1.0Hz，1H).LC/MS(ESI+)m/z392[M+H]，15.2mg，产率39％，纯度100％。
实施例153.(1S，4R)-1-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮
Figure BDA0000121074530002481
利用与1-乙酰基-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(实施例136)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 399[M+H]，33.6mg，产率84％，纯度100％。
实施例154.1-[(1-乙酰基哌啶-4-基)羰基]-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪
利用与1-乙酰基-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(实施例136)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z372[M+H]，20.4mg，产率55％，纯度100％。
实施例155.2-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}喹啉
Figure BDA0000121074530002483
利用与1-乙酰基-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(实施例136)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 374[M+H]，16.3mg，产率44％，纯度100％。
实施例156.4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-羧酸1-甲基乙基酯
利用与1-乙酰基-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(实施例136)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 305[M+H]，17.6mg，产率58％，纯度100％。
实施例157.4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-羧酸苯基酯
Figure BDA0000121074530002492
利用与1-乙酰基-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(实施例136)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 339[M+H]，20.8mg，产率62％，纯度100％。
实施例158.4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}吗啉
利用与1-乙酰基-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(实施例136)所描述方法相似的方法制备标题化合物。LC/MS(E SI+)m/z 332[M+H]，7.6mg，产率23％，纯度100％。
实施例159.(5R)-5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-2-酮
Figure BDA0000121074530002501
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(0.30g，1.03mmol)、(R)-(+)-2-吡咯烷-5-羧酸(0.15g，1.13mmol)、三乙胺(0.23g，2.26mmol)、EDCI(0.22g，1.13mmol)和HOBt(0.17g，1.13mmol)的混合物在乙腈(10mL)中在室温下搅拌16小时。将该反应混合物减压浓缩，并将得到的残余物在乙酸乙酯和10％碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的淡粉红色固体与己烷一起研磨，得到标题化合物(0.32g，94％)淡粉红色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，9H)，1.83-2.22(m，3H)，2.24-2.42(m，1H)，2.64-2.97(m，5H)，3.30(br.s.，1H)，3.93(br.s.，1H)，4.41(br.s.，1H)，4.49-4.72(m，1H)，7.06-7.19(m，1H)，7.22(t，J＝7.3Hz，1H)，7.28-7.46(m，2H)，7.73(br.S.，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：330(M+H).
实施例160.1-(2-叔丁基苯基)-4-(1-苯基脯氨酰基)哌嗪
Figure BDA0000121074530002502
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(0.30g，1.03mmol)、1-苯基脯氨酸(参考实施例7，0.22g，1.13mmol)、三乙胺(0.23g，2.26mmol)、EDCI(0.22g，1.13mmol)和HOBt(0.17g，1.13mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中、在室温下搅拌16小时。将该反应混合物减压浓缩，并将得到的残余物在乙酸乙酯和10％碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的残余物利用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯90∶10至50∶50)，并将得到的黄色固体与己烷-乙酸乙酯一起研磨，得到标题化合物(0.10g，25％)白色固体。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.46(s，9H)，1.94-2.49(m，4H)，2.62-3.15(m，5H)，3.28-3.75(m，3H)，3.96-4.18(m，1H)，4.46-4.71(m，2H)，6.40-6.61(m，2H)，6.63-6.79(m，1H)，7.12-7.26(m，5H)，7.31-7.48(m，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：392(M+H)+.
实施例161.5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-苯基吡咯烷-2-酮
Figure BDA0000121074530002511
向冰冷的5-氧代-1-苯基脯氨酸(参考实施例12，0.22g，1.08mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)的四氢呋喃(10mL)搅拌溶液中加入草酰氯(0.14g，1.10mmol)。在0℃下搅拌该混合物30分钟，而后升温至室温。减压浓缩该反应混合物，并将残余物溶于吡啶(10mL)中。向该混合物中加入1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(参考实施例1，0.30g，1.03mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物减压浓缩，并将得到的残余物在乙酸乙酯和10％NaHCO3溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的固体溶于乙酸乙酯中，通过硅胶垫过滤。减压浓缩滤液，得到橙色固体。将该固体用己烷-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(0.26g，59％)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.41-1.49(m，9H)，2.07-2.26(m，1H)，2.38-3.01(m，8H)，3.35-3.56(m，1H)，3.84(d，J＝12.9Hz，1H)，4.49-4.63(m，1H)，4.98-5.18(m，1H)，7.07-7.25(m，4H)，7.32-7.56(m，5H).LC/MS；ESI(+)m/z：406(M+H)+.
实施例162.1-(2-叔丁基苯基)-4-[(5-环己基-1，3-唑-4-基)羰基]哌嗪
Figure BDA0000121074530002522
将1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(参考实施例1，0.30g，1.03mmol)、5-环己基-1，3-
Figure BDA0000121074530002523
唑-4-羧酸(参考实施例14，0.22g，1.13mmol)、三乙胺(0.23g，2.26mmol)、EDCI(0.22g，1.13mmol)和HOBt(0.17g，1.13mmol)的混合物在乙腈(10mL)中、在室温下搅拌16小时。将该反应混合物减压浓缩，并将得到的残余物在乙酸乙酯和10％碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的残余物利用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯80∶20至50∶50)，并将得到的白色固体与己烷一起研磨，得到标题化合物(0.15g，37％)白色固体。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.19-2.00(m，20H)，2.79-3.16(m，4H)，3.18-3.53(m，2H)，4.47-4.79(m，2H)，7.11-7.25(m，2H)，7.27-7.33(m，1H)，7.38(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.71(s，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：396(M+H)+.
实施例163.4-(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1，3-唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(参考实施例1，0.30g，1.03mmol)、5-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-1，3-唑-4-羧酸(参考实施例16，0.33g，1.13mmol)、三乙胺(0.23g，2.26mmol)、EDCI(0.22g，1.13mmol)和HOBt(0.17g，1.13mmol)的混合物在乙腈(10mL)中、在室温下搅拌16小时。将该反应混合物减压浓缩，并将得到的残余物在乙酸乙酯和10％碳酸氢钠溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯80∶20至50∶50)，得到标题化合物(0.47g，92％)白色无定形粉末。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.45(s，9H)，1.48(s，9H)，1.66-2.00(m，4H)，2.68-3.23(m，7H)，3.34-3.67(m，2H)，4.11-4.37(m，2H)，4.59-4.80(m，2H)，7.10-7.25(m，2H)，7.27-7.32(m，1H)，7.38(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.73(s，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：497(M+H)+.
实施例164.N-(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苄基)四氢-2H-噻喃-4-胺1，1-二氧化物
Figure BDA0000121074530002533
将实施例40获得的1-(2-叔丁基苯基)-4-{[4-(氯甲基)苯基]羰基}哌嗪(450mg)、N-(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-2-硝基苯磺酰胺(435mg)、碳酸钾(415mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在40℃下搅拌4小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供固体(820mg)。
LC/MS(ESI+)m/z：669(M+H)+.
将该固体(820mg)、硫基乙酸(1.0g)、氢氧化锂一水合物(1.0g)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在40℃下搅拌4小时。将6M盐酸溶液加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(82mg，14％)晶体。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.16-1.69(m，2H)，1.49(s，9H)，1.962.18(m，2H)，2.18-2.37(m，2H)，2.65-3.23(m，9H)，3.22-3.51(m，2H)，3.81(s，2H)，4.74(br.s.，1H)，7.10-7.41(m，6H)，7.42-7.50(m，2H).LC/MS；ESI(+)m/z：484(M+H)+.
实施例165.1-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌啶-4-醇
Figure BDA0000121074530002541
将4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-羧酸2，2，2-三氯乙基酯(实施例60，0.40g，1.02mmol)、哌啶-4-醇(0.50g，4.94mmol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)丙-2-胺(0.158g，1.22mmol)的DMSO(5mL)溶液在110℃搅拌3天。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，得到粗品。利用快速柱色谱纯化产物(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝50∶50至0∶100，然后乙酸乙酯/甲醇＝100/0至70/30)，提供1-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌啶-4-醇(0.121g，34％)黄色固体。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.37-1.70(m，12H)，1.85-2.01(m，2H)，2.74-2.85(m，2H)，2.91(td，J＝11.5，2.5Hz，2H)，3.01(ddd，J＝13.2，9.9，3.0Hz，2H)，3.16(td，J＝11.9，3.0Hz，2H)，3.55-3.72(m，4H)，3.87(tt，J＝8.6，4.1Hz，1H)，7.10-7.18(m，1H)，7.21(td，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.25-7.34(m，1H)，7.37(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H).
实施例166.{4-[2-叔丁基-4-(1-甲基乙烯基)苯基]哌嗪-1-基}(氧代)乙酸乙酯
Figure BDA0000121074530002551
实施例167.{4-[2-叔丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]哌嗪-1-基}(氧代)乙酸乙酯
Figure BDA0000121074530002552
将4-[2-叔丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(实施例80，2.5g，6.64mmol)的4M HCl-EtOAc溶液(15mL)在室温下搅拌16小时。减压浓缩，提供浅黄色粉末(2.16g)。向该粉末(0.80g)和三乙胺(1.28mL，9.16mmol)的THF(15mL)悬浮液(在0℃搅拌)中加入氯(氧代)乙酸乙酯(0.41g，3.0mmol)。将该混合物加热至室温。16小时之后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，得到粗品。利用快速柱色谱纯化产物(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝90∶10至50∶50)，提供{4-[2-叔丁基-4-(1-甲基乙烯基)苯基]哌嗪-1-基}(氧代)乙酸乙酯(0.246g，2步，27％)浅黄色油状物和{4-[2-叔丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]哌嗪-1-基}(氧代)乙酸乙酯(0.48g，2步，51％)黄色固体。
{4-[2-叔丁基-4-(1-甲基乙烯基)苯基]哌嗪-1-基}(氧代)乙酸乙酯(实施例166)：
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，1.45(s，9H)，2.14(s，3H)，2.81-3.13(m，5H)，3.40-3.56(m，1H)，3.67(dd，J＝12.9，1.9Hz，1H)，4.36(q，J＝6.9Hz，2H)，4.53(dd，J＝12.5，1.9Hz，1H)，5.05-5.09(m，1H)，5.33(s，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H).
{4-[2-叔丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]哌嗪-1-基}(氧代)乙酸乙酯(实施例167)：
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.45(s，9H)，1.58(s，6H)，2.80-3.13(m，5H)，3.39-3.55(m，1H)，3.59-3.72(m，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，4.52(dd，J＝12.7，2.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，7.3(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.52(d，J＝2.3Hz，1H).
实施例168.{4-[2-叔丁基-4-(1-甲基乙烯基)苯基]哌嗪-1-基}(氧代)乙酸
Figure BDA0000121074530002561
向{4-[2-叔丁基-4-(1-甲基乙烯基)苯基]哌嗪-1-基}(氧代)乙酸乙酯(实施例166，0.057g，0.158mmol)的THF(5mL)搅拌溶液(在0℃搅拌)中加入1M氢氧化锂溶液(5mL，5mmol)。2小时之后，用1M HCl溶液酸化该反应混合物，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，提供{4-[2-叔丁基-4-(1-甲基乙烯基)苯基]哌嗪-1-基}(氧代)乙酸(0.057g，定量)白色粉末。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.46(s，9H)，2.14(s，3H)，2.86-3.04(m，4H)，3.08-3.25(m，1H)，3.50(ddd，J＝13.3，10.3，4.7Hz，1H)，4.57(dd，J＝12.6，2.1Hz，1H)，5.07(t，J＝1.3Hz，1H)，5.26(dd，J＝13.0，2.5Hz，1H)，5.33(d，J＝0.8Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.50(d，J＝2.3Hz，1H).
实施例169.{4-[2-叔丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]哌嗪-1-基}(氧代)乙酸
Figure BDA0000121074530002571
向{4-[2-叔丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]哌嗪-1-基}(氧代)乙酸乙酯(实施例167，0.38g，1.01mmol)的THF(5mL)搅拌溶液(在0℃搅拌)中加入1M氢氧化锂溶液(5mL，5mmol)。2小时之后，用1M盐酸溶液酸化该反应混合物，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，提供{4-[2-叔丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]哌嗪-1-基}(氧代)乙酸(0.333g，95％)浅黄色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.49(m，15H)，2.61-3.02(m，5H)，3.23-3.45(m，1H)，3.61(d，J＝12.8Hz，1H)，4.29(d，J＝12.8Hz，1H)，4.92(br.s.，1H)，7.27(s，2H)，7.47(s，1H)，14.23(br.s.，1H).
实施例170.{4-[2-叔丁基-4-(1-甲基乙基)苯基]哌嗪-1-基}(氧代)乙酸乙酯
将{4-[2-叔丁基-4-(1-甲基乙烯基)苯基]哌嗪-1-基}(氧代)乙酸乙酯(实施例166，0.17g，0.474mmol)和氢氧化钯(20％，在碳上，用大约50％水湿润，20mg)的乙酸乙酯(3mL)悬浮液在氢气氛围中、在室温下搅拌30分钟。过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩，提供{4-[2-叔丁基-4-(1-甲基乙基)苯基]哌嗪-1-基}(氧代)乙酸乙酯(0.133g，78％)无色油状物。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.24(d，J＝7.2Hz，6H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.44(s，9H)，2.76-3.12(m，6H)，3.39-3.54(m，1H)，3.60-3.71(m，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，4.51(dd，J＝12.4，1.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.17(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21(d，J＝2.3Hz，1H).
实施例171.{4-[2-叔丁基-4-(1-甲基乙基)苯基]哌嗪-1-基}(氧代)乙酸
Figure BDA0000121074530002581
向{4-[2-叔丁基-4-(1-甲基乙基)苯基]哌嗪-1-基}(氧代)乙酸乙酯(实施例170，0.113g，0.34mmol)的THF(5mL)搅拌溶液(在0℃搅拌)中加入1M氢氧化锂溶液(5mL，5mmol)。1小时之后，用1M盐酸溶液酸化该反应混合物，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，提供{4-[2-叔丁基-4-(1-甲基乙基)苯基]哌嗪-1-基}(氧代)乙酸(0.110g，97％)白色粉末。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm(d，J＝6.8Hz，6H)，1.44(s，9H)，2.80-3.03(m，5H)，3.14(td，J＝12.1，3.8Hz，1H)，3.49(ddd，J＝13.4，9.2，5.9Hz，1H)，4.55(dd，J＝12.5，1.9Hz，1H)，5.16(d，J＝13.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.21(d，J＝1.9Hz，1H).
实施例172.4-(2-叔丁基-4-氰基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0000121074530002582
将4-(4-溴-2-叔丁基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(实施例85，3.0g，7.55mmol)、氰化锌(1.77g，15.1mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.88g，0.76mmol)的混合物在DMF(30mL)中、在氩气氛中、在100℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，倒入饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，得到粗品。利用快速柱色谱纯化产物(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝95∶5至80∶20)，提供4-(2-叔丁基-4-氰基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(2.29g，88％)白色粉末。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.44(s，9H)，1.49(s，9H)，2.65-2.91(m，4H)，3.07(br.s.，2H)，3.91-4.25(m，2H)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.67(d，J＝2.3Hz，1H).
实施例173.N-[4-(苄氧基)苯基]-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0000121074530002591
将1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(参考实施例1，1.76g，6.05mmol)、1-(苄氧基)-4-异氰酰苯(1.50g，6.66mmol)和三乙胺(2.11mL，15.1mmol)的THF(15mL)悬浮液在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯提取。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，提供N-[4-(苄氧基)苯基]-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(2.65g，99％)灰白色固体。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.45(s，9H)，2.81-3.01(m，4H)，3.14-3.29(m，2H)，4.01(d，J＝12.9Hz，2H)，5.04(s，2H)，6.32(s，1H)，6.86-6.99(m，2H)，7.11-7.48(m，11H).
实施例174.4-(2-叔丁基苯基)-N-(4-羟基苯基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0000121074530002601
将N-[4-(苄氧基)苯基]-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(实施例173，2.0g，4.51mmol)和氢氧化钯(20％，在碳上，用大约50％水湿润，100mg)的乙酸乙酯(100mL)悬浮液在氢气氛围中、在60℃下搅拌16小时。过滤反应混合物，并将滤液减压浓缩。利用快速柱色谱纯化残余物(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝90∶10至30∶70)，提供4-(2-叔丁基苯基)-N-(4-羟基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(1.47g，92％)白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，9H)，2.66-2.90(m，4H)，2.90-3.08(m，2H)，4.13(d，J＝12.1Hz，2H)，6.65(m，2H)，7.10-7.28(m，3H)，7.28-7.46(m，3H)，8.29(s，1H)，9.01(br.s.，1H).
实施例175.[4-({[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)苯氧基]乙酸甲酯
Figure BDA0000121074530002602
将4-(2-叔丁基苯基)-N-(4-羟基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(实施例174，0.290g，0.82mmol)、溴乙酸甲酯(0.163g，1.07mmol)和碳酸钾(0.227g，1.64mmol)的DMF(3mL)悬浮液在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，并将溶剂减压蒸发，得到粗品，将其利用快速柱色谱纯化(硅胶，正己烷/乙酸乙酯＝90∶10至50∶50)，提供[4-({[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)苯氧基]乙酸甲酯(0.260g，75％)白色粉末。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.45(s，9H)，2.83-3.01(m，4H)，3.15-3.28(m，2H)，3.80(s，3H)，4.02(d，J＝12.5Hz，2H)，4.61(s，2H)，6.35(s，1H)，6.83-6.92(m，2H)，7.12-7.33(m，5H)，7.39(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H).
实施例176.[4-({[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)苯氧基]乙酸
Figure BDA0000121074530002611
向冰冷的[4-({[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)苯氧基]乙酸甲酯(实施例175，0.240g，0.564mmol)的THF(5mL)搅拌溶液中加入1M氢氧化锂溶液(5mL，5mmol)。1小时之后，用1M HCl溶液酸化该反应混合物，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，提供[4-({[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)苯氧基]乙酸(0.228g，98％)白色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.43(s，9H)，2.69-2.91(m，4H)，2.91-3.07(m，2H)，4.14(d，J＝12.4Hz，2H)，4.60(s，2H)，6.72-6.91(m，2H)，7.10-7.18(m，1H)，7.19-7.27(m，1H)，7.28-7.46(m，4H)，8.43(s，1H)，12.88(br.s.，1H).
实施例177.3-(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1，3-唑-5-基)丙酸叔丁基酯
将1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(参考实施例1，2.18g，7.50mmol)、5-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-1，3-
Figure BDA0000121074530002621
唑-4-羧酸(参考实施例22，1.90g，7.88mmol)、三乙胺(1.52g，7.88mmol)、EDCI(1.51g，7.88mmol)和HOBt(1.21g，7.88mmol)的混合物在MeCN(40mL)中、在室温下搅拌16小时。将该反应混合物减压浓缩，并将得到的残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用10％NaHCO3、饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的残余物利用快速柱色谱纯化(硅胶，9∶1-2∶3己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.81g)浅黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.45(s，9H)，1.46(s，9H)，2.66(t，J＝7.6Hz，2H)，2.86-3.04(m，5H)，3.27(t，J＝7.6Hz，2H)，3.43(br.s.，1H)，4.68(d，J＝12.5Hz，2H)，7.12-7.33(m，3H)，7.38(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.73(s，1H).
实施例178.3-(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1，3-唑-5-基)丙酸
将3-(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1，3-
Figure BDA0000121074530002624
唑-5-基)丙酸叔丁基酯(实施例177，0.60g，1.36mmol)和三氟乙酸(5.0mL)的混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物，并将得到的残余物悬浮在水中。将混合物用10％NaHCO3调节至pH4，而后用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的白色固体依次与己烷和乙酸乙酯研磨，得到标题化合物(0.40g)白色固体：熔点180-181℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，9H)，2.62(t，J＝7.3Hz，2H)，2.68-3.04(m，6H)，3.11(t，J＝7.3Hz，2H)，4.40-4.60(m，2H)，7.10-7.18(m，1H)，7.22(td，J＝7.4，1.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.35-7.42(m，1H)，8.36(s，1H)，12.29(s，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：386(M+H)+.
实施例179.[4-(2-叔丁基-4-氯苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸乙酯
Figure BDA0000121074530002631
向1-(2-叔丁基-4-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(参考实施例20，0.50g，1.54mmol)和三乙胺(0.48g，4.77mmol)的THF(30mL)混合物中加入氯(氧代)乙酸乙酯(0.23g，1.69mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，过滤，减压浓缩。将得到的残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的残余物利用快速柱色谱纯化(硅胶，9∶1-3∶7，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.49g)无色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.81-2.92(m，4H)，2.94-3.15(m，1H)，3.34-3.54(m，1H)，3.68(dd，J＝13.0，2.1Hz，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，4.53(dd，J＝12.6，2.1Hz，1H)，7.15-7.22(m，2H)，7.33(s，1H).
实施例180.[4-(2-叔丁基-4-氯苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸
Figure BDA0000121074530002632
将[4-(2-叔丁基-4-氯苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸乙酯(实施例179，0.45g，1.28mmol)和1M LiOH(3.8mL)的混合物在EtOH(15mL)中、在室温下搅拌1小时。用1M HCl酸化该反应混合物，减压浓缩，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的白色固体与二异丙醚一起研磨，得到标题化合物(0.29g)白色固体：熔点154-155℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.40(s，9H)，2.70-3.06(m，5H)，3.21-3.52(m，1H)，3.55-3.69(m，1H)，4.19-4.36(m，1H)，7.23-7.33(m，2H)，7.39-7.48(m，1H)，14.18(br.s.，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：325(M+H)+.
实施例181.4-({[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0000121074530002641
将2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酸(实施例44，1.50g，5.12mmol)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.24g，6.2mmol)、EDCI(1.24g，6.2mmol)和HOBt(0.95g，6.2mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中、在室温下搅拌16小时。将反应混合物加入到饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯提取。用饱和NaHCO3溶液、1M HCl和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(2.52g，定量)黄色非晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.30-1.70(m，2H)，1.45(s，9H)，1.46(s，9H)，1.87-2.01(m，2H)，2.80-3.12(m，7H)，3.34-3.48(m，1H)，3.79-3.98(m，1H)，3.98-4.24(m，2H)，4.56(dd，J＝12.5，1.9Hz，1H)，5.15(dd，J＝13.1，2.1Hz，1H)，7.09-7.31(m，4H)，7.38(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H).
实施例182.4-({[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}氨基)-N-乙基哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0000121074530002642
(A)2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代-N-哌啶-4-基乙酰胺二盐酸盐
将4-({[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(实施例181，2.5g，5.29mmol)的4M HCl-EtOAc溶液(20mL)在室温下搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物，得到标题化合物(2.94g)黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.41(s，9H)，1.64-1.82(m，2H)，1.85-2.03(m，2H)，2.67-3.07(m，7H)，3.15-3.38(m，3H)，3.71(d，J＝12.4Hz，1H)，3.83-3.98(m，1H)，4.33(d，J＝10.2Hz，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.35(dd，J＝16.8，7.3Hz，2H)，8.99(d，J＝7.5Hz，1H)，9.05-9.35(m，2H)，9.61(br.s.，1H).
(B)4-({[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}氨基)-N-乙基哌啶-1-甲酰胺
将2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代-N-哌啶-4-基乙酰胺二盐酸盐(0.35g，0.79mmol)、异氰酰乙烷(72.5mg，1.02mmol)和三乙胺(329μL，2.36mmol)的混合物在四氢呋喃(10mL)中、在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.34g，99％)白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，1.40-1.50(m，11H)，1.87-2.08(m，2H)，2.81-3.14(m，7H)，3.21-3.35(m，2H)，3.35-3.51(m，1H)，3.81-4.01(m，3H)，4.32-4.46(m，1H)，4.56(dd，J＝12.6，2.1Hz，1H)，5.15(dd，J＝13.0，2.1Hz，1H)，7.11-7.33(m，4H)，7.34-7.46(m，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：444(M+H)+.
实施例183.2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-N-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-2-氧代乙酰胺
Figure BDA0000121074530002651
将2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代-N-哌啶-4-基乙酰胺二盐酸盐(实施例182(A)，0.30g，0.67mmol)和甲磺酰氯(0.10g，0.88mmol)的混合物在吡啶(3mL)中、在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯提取。将提取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯80∶20至35∶65)，得到标题化合物(0.13g，41％)白色粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.45(s，9H)，1.57-1.75(m，2H)，1.96-2.14(m，5H)，2.76-3.14(m，7H)，3.41(ddd，J＝13.0，11.1，3.4Hz，1H)，3.71-3.97(m，3H)，4.56(dd，J＝12.6，2.1Hz，1H)，5.15(dd，J＝13.0，2.1Hz，1H)，7.12-7.34(m，4H)，7.35-7.43(m，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：451(M+H)+.
实施例184.N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酰胺
Figure BDA0000121074530002661
将2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代-N-哌啶-4-基乙酰胺二盐酸盐(实施例182(A)，0.35g，0.79mmol)、乙酰氯(72.5mg，1.02mmol)和三乙胺(439μL，3.15mmol)的混合物在四氢呋喃(4mL)中、在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.34g，定量)白色粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.35-1.54(m，11H)，1.89-2.09(m，2H)，2.11(s，3H)，2.72-3.12(m，6H)，3.20(ddd，J＝14.0，11.6，2.6Hz，1H)，3.34-3.49(m，1H)，3.82(dt，J＝13.6，1.5Hz，1H)，3.89-4.05(m，1H)，4.55(dd，J＝12.6，2.1Hz，2H)，5.15(d，J＝12.4Hz，1H)，7.11-7.31(m，4H)，7.38(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：415(M+H)+.
实施例185.[4-({[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}氨基)哌啶-1-基](氧代)乙酸乙酯
Figure BDA0000121074530002671
将叔丁基2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代-N-哌啶-4-基乙酰胺二盐酸盐(实施例181，0.35g，0.79mmol)、氯(氧代)乙酸乙酯(140mg，1.02mmol)和三乙胺(439μL，3.15mmol)的混合物在四氢呋喃(4mL)中、在室温下搅拌12天。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯提取。将提取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯75∶25至25∶75)，得到标题化合物(0.33g，88％)白色非晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，1.45(s，9H)，1.49-1.64(m，2H)，1.99-2.12(m，2H)，2.82-3.13(m，6H)，3.17-3.31(m，1H)，3.34-3.49(m，1H)，3.71(d，J＝14.0Hz，1H)，3.94-4.09(m，1H)，4.34(q，J＝7.2Hz，2H)，4.46(d，J＝13.6Hz，1H)，4.55(d，J＝12.5Hz，1H)，5.11(dd，J＝13.1，2.1Hz，1H)，7.12-7.30(m，3H)，7.38(dd，J＝7.6，1.9Hz，2H).LC/MS；ESI(+)m/z：473(M+H)+.
实施例186.[4-({[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}氨基)哌啶-1-基](氧代)乙酸
Figure BDA0000121074530002672
将[4-({[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}氨基)哌啶-1-基](氧代)乙酸乙酯(实施例185，0.24g，0.51mmol)和1M LiOH溶液(5mL，5.0mmol)的混合物在四氢呋喃(5mL)中、在0℃下搅拌1.5小时。将反应混合物用1MHCl溶液酸化，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.21g，91％)白色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.29-1.48(m，11H)，1.74-1.93(m，2H)，2.70-3.00(m，6H)，3.14-3.43(m，2H)，3.46-3.60(m，1H)，3.77(d，J＝13.3Hz，1H)，3.86-4.04(m，1H)，4.04-4.20(m，1H)，4.33(d，J＝11.4Hz，1H)，7.06-7.19(m，1H)，7.23(td，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.28-7.40(m，2H)，8.79(d，J＝8.0Hz，1H)，14.19(br.s.，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：445(M+H)+.
实施例187.(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯
Figure BDA0000121074530002681
将1-(2-叔丁基苯基)-4-(1H-咪唑-4-基羰基)哌嗪(实施例3，0.60g，1.92mmol)、溴乙酸甲酯(0.35g，2.3mmol)和碳酸钾(0.80g，5.8mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(6.4mL)中、在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。将提取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯50∶50至0∶100，然后乙酸乙酯/甲醇100/0至90/10)，得到标题化合物(0.49g，66％)白色粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.47(s，9H)，2.81-3.21(m，5H)，3.43(br.s.，1H)，3.82(s，3H)，4.64-4.79(m，3H)，5.32(br.s.，1H)，7.10-7.18(m，1H)，7.18-7.24(m，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.38(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.61(s，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：385(M+H)+.
实施例188.(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-咪唑-1-基)乙酸
Figure BDA0000121074530002691
将(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯(实施例187，0.34g，0.87mmol)和1M LiOH溶液(5mL，5.0mmol)的混合物在四氢呋喃(5mL)中、在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用1M HCl溶液酸化，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.34g，定量)白色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.43(s，9H)，2.77-2.91(m，4H)，3.35(br.s.，2H)，4.56(br.s.，1H)，4.92(s，2H)，5.41(br.s.，1H)，7.08-7.17(m，1H)，7.21(td，J＝7.4，1.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.70(s，2H)，13.21(br.s.，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：371(M+H)+.
实施例189.5-{2-[4-(2-叔丁基-4-甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}咪唑烷-2，4-二酮
Figure BDA0000121074530002692
将1-(2-叔丁基-4-甲基苯基)哌嗪二盐酸盐(参考实施例10，0.31g，1.0mmol)、(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酸(0.19g，1.2mmol)、三乙胺(420μL，3.0mmol)、EDCI(0.23g，1.2mmol)和HOBt(0.18g，1.2mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中、在室温下搅拌2天。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.33g，89％)橙色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.40(s，9H)，2.25(s，3H)，2.61-2.97(m，7H)，3.14-3.27(m，1H)，3.89(d，J＝12.9Hz，1H)，4.22-4.32(m，1H)，4.40(d，J＝11.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.10(d，J＝1.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.0，2.7Hz，1H)，7.73(d，J＝9.5Hz，1H)，10.57(s，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：373(M+H)+.
实施例190.1-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}吡咯烷-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000121074530002701
将2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酸(实施例44，0.30g，1.03mmol)、吡咯烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(0.21g，1.2mmol)、三乙胺(215μL，1.6mmol)、EDCI(0.19g，1.2mmol)和HOBt(0.19g，1.2mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中、在室温下搅拌2天。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯提取。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯85∶15至35∶65)，得到标题化合物(0.35g，85％)浅黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.44(s，9H)，2.16-2.34(m，2H)，2.78-3.27(m，6H)，3.35-3.90(m，9H)，4.54(d，J＝12.1Hz，1H)，7.08-7.33(m，3H)，7.34-7.43(m，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：402(M+H)+.
实施例191.1-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}吡咯烷-3-羧酸
将1-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}吡咯烷-3-羧酸甲酯(实施例190，0.32g，0.80mmol)和1M LiOH溶液(5mL，5.0mmol)的混合物在四氢呋喃(5mL)中、在室温下搅拌3小时。将反应混合物用1M HCl溶液酸化，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.29g，92％)白色非晶体。将其用二异丙醚-乙酸乙酯结晶。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.44(s，9H)，2.16-2.41(m，2H)，2.76-3.13(m，5H)，3.12-3.31(m，1H)，3.33-3.99(m，6H)，4.54(d，J＝13.2Hz，1H)，7.11-7.29(m，3H)，7.38(d，J＝7.5Hz，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：388(M+H)+.
实施例192.2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-N-{[1-(甲基磺酰基)环丙基]甲基}-2-氧代乙酰胺
在0℃，将氢化钠(7.0g，175mmol)加入到(甲基磺酰基)乙腈(20.0g，168mmol)和1，2-二溴乙烷(35.7g，190mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中，并在0℃下搅拌30分钟。在0℃，将氢化钠(7.0g，175mmol)加入到该混合物中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到油状物。将该油状物溶于四氢呋喃中，并在0℃将氢化铝锂(85mL，2.0M四氢呋喃溶液)加入到该混合物中，在室温下搅拌2小时。将十水硫酸钠加入到该混合物中，过滤该混合物，减压浓缩，得到油状物。将该油状物用4M HCl-乙酸乙酯(50mL)处理，得到固体(16.3g)。将该固体(0.19g，1.03mmol)、2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酸(实施例44，0.25g，1.03mmol)、三乙胺(180μL，1.29mmol)、EDCI(0.16g，1.03mmol)和HOBt(0.16g，1.03mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中、在室温下搅拌4天。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯提取。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯80∶40至10∶90)，得到标题化合物(0.23g，82％)白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.09-1.18(m，2H)，1.45(s，9H)，1.49-1.55(m，2H)，2.78-3.19(m，8H)，3.36-3.48(m，1H)，3.73(d，J＝6.4Hz，2H)，4.55(dq，J＝12.6，2.2Hz，1H)，4.87(dq，J＝12.8，2.0Hz，1H)，7.12-7.29(m，3H)，7.38(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.76(t，J＝6.1Hz，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：422(M+H)+.
实施例193.2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)乙酰胺
Figure BDA0000121074530002721
将2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酸(实施例44，0.60g，2.07mmol)、四氢-2H-噻喃-4-胺盐酸盐(0.23g，2.48mmol)、三乙胺(433μL，3.11mmol)、EDCI(0.39g，2.48mmol)和HOBt(0.38g，2.48mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中、在室温下搅拌4天。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯提取。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯90∶10至50∶50)，得到标题化合物(0.23g，82％)白色非晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.45(s，9H)，1.58-1.76(m，2H)，2.16-2.30(m，2H)，2.62-3.11(m，9H)，3.34-3.47(m，1H)，3.70-3.86(m，1H)，4.56(dq，J＝12.6，2.1Hz，1H)，5.15(dq，J＝13.0，2.3Hz，1H)，7.12-7.31(m，4H)，7.38(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：390(M+H)+.
实施例194.2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-N-(1-氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代乙酰胺
Figure BDA0000121074530002731
在0℃，向2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)乙酰胺(实施例193，0.25g，0.63mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入间氯过苯甲酸(0.19g，0.76mmol)。在0℃下搅拌3小时之后，将混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯提取。将提取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯50∶50至0∶100，然后乙酸乙酯/甲醇100/0至70/30)，得到标题化合物(0.14g，55％)白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.41(s，9H)，1.56-1.85(m，2H)，1.99-2.26(m，2H)，2.64-2.98(m，8H)，3.21-3.38(m，3H)，3.74(d，J＝12.8Hz，1H)，4.33(d，J＝11.3Hz，1H)，7.09-7.19(m，1H)，7.24(td，J＝7.3，1.5Hz，1H)，7.28-7.45(m，2H)，8.74-8.92(m，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：406(M+H)+.
实施例195.2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-N-(1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)-2-氧代乙酰胺
Figure BDA0000121074530002732
将2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)乙酰胺(实施例193，0.21g，0.54mmol)和间氯过苯甲酸(0.29g，1.13mmol)的混合物在乙酸乙酯(10mL)中、在0℃下搅拌2小时。然后将该混合物加入到饱和NaHSO3溶液中，并搅拌1小时。将混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯提取。将提取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯60∶40至0∶100，然后乙酸乙酯/甲醇100/0至70/30)，得到标题化合物(0.20g，88％)白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.41(s，9H)，1.86-2.19(m，4H)，2.67-2.97(m，5H)，3.01-3.15(m，2H)，3.19-3.37(m，3H)，3.74(d，J＝12.4Hz，1H)，3.97-4.14(m，1H)，4.33(d，J＝10.9Hz，1H)，7.11-7.19(m，1H)，7.24(td，J＝7.3，1.5Hz，1H)，7.30-7.39(m，2H)，8.89(d，J＝7.9Hz，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：422(M+H)+.
实施例196.3-[4-({[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}氨基)苯基]丙酸甲酯
Figure BDA0000121074530002741
将2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酸(实施例44，0.40g，1.38mmol)、3-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(0.30g，1.66mmol)、EDCI(0.26g，1.66mmol)和HOBt(0.25g，1.66mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中、在室温下搅拌4天。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯提取。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯85∶15至50∶50)，得到标题化合物(0.56g，91％)白色非晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)，2.58-2.68(m，2H)，2.85-3.18(m，7H)，3.47(ddd，J＝13.2，11.5，3.2Hz，1H)，3.67(s，3H)，4.62(dd，J＝12.6，2.1Hz，1H)，5.31(dd，J＝13.2，2.3Hz，1H)，7.12-7.31(m，5H)，7.39(dd，J＝7.5，1.9Hz，1H)，7.53(m，2H)，9.18(s，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：452(M+H)+.
实施例197.3-[4-({[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}氨基)苯基]丙酸
Figure BDA0000121074530002751
将3-[4-({[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}氨基)苯基]丙酸甲酯(实施例196，0.52g，1.15mmol)和1M LiOH溶液(5mL，5.0mmol)的混合物在四氢呋喃(5mL)中、在0℃下搅拌3小时。将反应混合物用1M HCl溶液酸化，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.54g，定量)黄色非晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)，2.64-2.75(m，2H)，2.87-3.03(m，6H)，3.03-3.18(m，1H)，3.40-3.55(m，1H)，4.61(dd，J＝12.4，1.9Hz，1H)，5.19(dd，J＝13.0，2.1Hz，1H)，7.11-7.31(m，5H)，7.39(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，9.39(s，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：438(M+H)+.
实施例198.N-[4-(苄氧基)苯基]-2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酰胺
Figure BDA0000121074530002752
将2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酸(实施例44，2.5g，8.61mmol)、4-(苄氧基)盐酸苯胺(2.06g，10.3mmol)、三乙胺(1.8mL，12.9mmol)、EDCI(1.6g，10.3mmol)和HOBt(1.58g，10.3mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中、在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯提取。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯90∶10至65∶35)，得到标题化合物(3.64g，90％)白色非晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)，2.85-3.18(m，5H)，3.40-3.54(m，1H)，4.61(dd，J＝12.7，2.1Hz，1H)，5.06(s，2H)，5.31(dd，J＝13.1，2.1Hz，1H)，6.92-7.02(m，2H)，7.12-7.47(m，9H)，7.49-7.58(m，2H)，9.16(s，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：472(M+H)+.
实施例199.2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-N-(4-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺
Figure BDA0000121074530002761
将N-[4-(苄氧基)苯基]-2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酰胺(实施例198，3.64g，7.72mmol)和钯(10％，在碳上，用大约50％水湿润，300mg)的混合物在乙酸乙酯(10mL)中、在氢气氛围中、在室温下搅拌24小时。将反应混合物用四氢呋喃稀释，过滤。减压浓缩滤液，得到标题化合物(2.90g，98％)白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，9H)，2.67-3.04(m，5H)，3.22-3.50(m，1H)，3.88(d，J＝12.4Hz，1H)，4.38(d，J＝11.7Hz，1H)，6.68-6.77(m，2H)，7.11-7.20(m，1H)，7.24(td，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.29-7.41(m，2H)，7.41-7.49(m，2H)，9.32(s，1H)，10.52(s，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：382(M+H)+.
实施例200.[4-({[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}氨基)苯氧基]乙酸甲酯
Figure BDA0000121074530002762
将2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-N-(4-羟基苯基)-2-氧代乙酰胺(实施例199，0.40g，1.05mmol)、溴乙酸甲酯(0.18g，1.15mmol)和碳酸钾(0.29g，2.1mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中、在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。将提取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯80∶20至35∶65)，得到标题化合物(0.32g，67％)无色非晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)，2.85-3.19(m，5H)，3.40-3.54(m，1H)，3.81(s，3H)，4.54-4.69(m，3H)，5.31(dd，J＝12.9，2.3Hz，1H)，6.87-6.98(m，2H)，7.12-7.33(m，3H)，7.39(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.51-7.61(m，2H)，9.18(s，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：454(M+H)+.
实施例201.[4-({[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}氨基)苯氧基]乙酸
Figure BDA0000121074530002771
将[4-({[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}氨基)苯氧基]乙酸甲酯(实施例200，0.29g，0.64mmol)和1M LiOH溶液(5mL，5.0mmol)的混合物在四氢呋喃(5mL)中、在室温下搅拌3小时。将反应混合物用1M HCl溶液酸化，并用乙酸乙酯提取。将提取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物用二异丙醚结晶，得到标题化合物(0.29g，定量)白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，9H)，2.85(br.s.，5H)，3.32(br.s.，1H)，3.814.05(m，1H)，4.28-4.52(m，1H)，4.65(s，2H)，6.73-7.02(m，2H)，7.12-7.46(m，4H)，7.54-7.68(m，2H)，10.66(s，1H)，12.94(br.s.，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：440(M+H)+.
实施例202.4-[2-({[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
Figure BDA0000121074530002781
将2-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙酸(实施例44，1.0g，3.44mmol)、4-(2-氨乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.83g，4.13mmol)、三乙胺(0.72mL，5.16mmol)、EDCI(0.64g，4.13mmol)和HOBt(0.63g，4.13mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中、在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯提取。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯80∶20至34∶66)，得到标题化合物(1.11g，71％)白色非晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.45(s，9H)，2.77-3.13(m，7H)，3.28-3.47(m，1H)，3.60(q，J＝6.9Hz，2H)，3.90(s，3H)，4.53(dd，J＝12.6，2.1Hz，1H)，5.04(dd，J＝12.8，2.3Hz，1H)，7.10-7.42(m，7H)，8.00(d，J＝8.3Hz，2H).LC/MS；ESI(+)m/z：452(M+H)+.
实施例203.4-[2-({[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure BDA0000121074530002782
将4-[2-({[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酰基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯(实施例202，0.51g，1.13mmol)和1M LiOH溶液(5mL，5.0mmol)的混合物在四氢呋喃(5mL)中、在室温下搅拌1小时。然后，向该混合物中加入8M NaOH溶液(5mL，40mmol)和甲醇(10mL)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用1M HCl溶液酸化，并用乙酸乙酯提取。将提取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯70∶30至0∶100，然后乙酸乙酯/甲醇100/0至70/30)和HPLC(Gilson制备HPLC系统；柱：YMC Combiprep ODS-A，S-5μm，50x20mm；溶剂：A：含有0.1％TFA的水，B：含有0.1％TFA的乙腈；梯度循环：0.00min(A/B＝90/10)，1.00min(A/B＝90/10)，4.20min(A/B＝10/90)，5.40min(A/B＝10/90)，5.50min(A/B＝90/10)，5.60min(A/B＝90/10)；流速：25mL/min；检测：UV 220nm)纯化残余物，得到标题化合物(38mg，8％)黄色非晶体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.44(s，9H)，2.79-3.16(m，7H)，3.38-3.54(m，1H)，3.55-3.73(m，2H)，4.51-4.65(m，1H)，4.79(dd，J＝13.0，1.7Hz，1H)，7.04-7.33(m，5H)，7.38(dd，J＝7.5，1.9Hz，1H)，7.84(d，J＝8.3Hz，2H)，8.32(t，J＝6.0Hz，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：438(M+H)+.
实施例204.(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯
Figure BDA0000121074530002791
(A)1-(2-叔丁基苯基)-4-[(2-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]哌嗪
将1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(参考实施例1，1.63g，5.60mmol)、2-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(1.0g，6.16mmol)、三乙胺(3.12mL，22.4mmol)、EDCI(0.96g，6.16mmol)和HOBt(0.94g，6.16mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中、在室温下搅拌16小时。向该反应混合物中加入饱和NaHCO3溶液，并用乙酸乙酯提取。用饱和NaHCO3溶液、1M HCl和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯98∶2至75∶25)，得到标题化合物(1.63g，89％)白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.38(s，9H)，2.26(s，3H)，2.68-2.90(m，4H)，2.92-3.27(m，2H)，4.21-4.97(m，1H)，5.46(br.s.，1H)，7.06-7.29(m，2H)，7.29-7.42(m，2H)，7.51(s，1H)，11.89-12.54(m，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：327(M+H)+.
(B)(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酸酯
将1-(2-叔丁基苯基)-4-[(2-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]哌嗪(0.50g，1.53mmol)、溴乙酸甲酯(0.28g，1.84mmol)和碳酸钾(0.63g，4.6mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中、在50℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。将提取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物利用NH-硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯50∶50)。用己烷-乙酸乙酯洗涤残余物，利用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯50∶50至0/100，然后乙酸乙酯/甲醇100/0至90/10)，得到标题化合物(0.25g，40％)白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.43(s，9H)，2.26(s，3H)，2.66-2.95(m，4H)，3.02(br.s.，2H)，3.72(s，3H)，4.59(br.s.，1H)，4.99(s，2H)，5.43(br.s.，1H)，7.06-7.17(m，1H)，7.21(td，J＝7.4，1.7Hz，1H)，7.27-7.43(m，2H)，7.62(s，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：399(M+H)+.
实施例205.(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酸
Figure BDA0000121074530002801
将(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯(实施例204，0.18g，0.44mmol)和1M LiOH溶液(5mL，5.0mmol)的混合物在四氢呋喃(5mL)中、在0℃下搅拌3小时。将反应混合物用1M HCl溶液酸化，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.14g，85％)白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.43(s，9H)，2.27(s，3H)，2.76-3.08(m，4H)，3.33(br.s.，2H)，4.35(s，1H)，4.88(s，2H)，5.29(br.s.，1H)，7.09-7.25(m，2H)，7.27-7.42(m，2H)，7.67(s，1H)，13.28(br.s.，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：385(M+H)+.
实施例206.3-[4-(2-叔丁基-4-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙酸乙酯
Figure BDA0000121074530002811
将1-(2-叔丁基-4-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(参考实施例20，0.40g，1.23mmol)、3-乙氧基-3-氧代丙酸(0.19g，1.47mmol)、三乙胺(514μL，3.69mmol)、EDCI(0.23g，1.47mmol)和HOBt(0.23g，1.47mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中、在室温下搅拌16小时。将反应混合物加入到饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯提取。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯80∶20至20∶80)，得到标题化合物(0.39g，87％)白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.72-3.02(m，5H)，3.32-3.48(m，1H)，3.51(s，2H)，3.73(dd，J＝13.1，2.1Hz，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.63(dd，J＝12.7，1.7Hz，1H)，7.11-7.22(m，2H)，7.33(s，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：367(M+H)+.
实施例207.3-[4-(2-叔丁基-4-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙酸
Figure BDA0000121074530002812
将3-[4-(2-叔丁基-4-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙酸乙酯(实施例206，0.35g，0.95mmol)和1M LiOH溶液(5mL，5.0mmol)的混合物在四氢呋喃(5mL)中、在0℃下搅拌3小时。将反应混合物用1M HCl溶液酸化，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.32g，98％)白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.43(s，9H)，2.74-3.10(m，5H)，3.28-3.57(m，3H)，3.77(dd，J＝13.2，2.3Hz，1H)，4.66(dd，J＝12.8，2.3Hz，1H)，7.08-7.25(m，2H)，7.35(d，J＝2.3Hz，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：339(M+H)+.
实施例208.6-{[4-(2-叔丁基-4-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}吡啶-3-醇
Figure BDA0000121074530002821
将1-(2-叔丁基-4-氯苯基)哌嗪二盐酸盐(参考实施例20，0.50g，1.54mmol)、5-羟基吡啶-2-羧酸(0.26g，1.84mmol)、三乙胺(644μL，4.62mmol)、EDCI(0.29g，1.84mmol)和HOBt(0.28g，1.84mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中、在室温下搅拌5天。将反应混合物加入到饱和NaHCO3溶液中，并用乙酸乙酯提取。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯50∶50至0∶100)，得到标题化合物(0.30g，52％)白色粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.41(s，9H)，2.73(br.s.，1H)，2.78-3.10(m，5H)，3.93-4.20(m，1H)，4.41-4.71(m，1H)，7.22-7.33(m，3H)，7.42-7.50(m，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，8.10(d，J＝2.7Hz，1H)，10.46(br.s.，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：374(M+H)+.
实施例209.[(6-{[4-(2-叔丁基-4-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}吡啶-3-基)氧基]乙酸甲酯
Figure BDA0000121074530002831
将6-{[4-(2-叔丁基-4-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}吡啶-3-醇(实施例208，0.26g，0.69mmol)、溴乙酸甲酯(0.13g，0.82mmol)和碳酸钾(0.19g，1.38mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中、在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过NH-硅胶垫过滤残余物，得到标题化合物(0.27g，89％)白色粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.44(s，9H)，2.65-3.02(m，4H)，3.12(br.s.，1H)，3.32-3.54(m，1H)，3.83(s，3H)，4.20(d，J＝12.9Hz，1H)，4.67-4.81(m，3H)，7.13-7.39(m，4H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，8.28(d，J＝2.7Hz，1H).LC/MS；ES I(+)m/z：446(M+H)+.
实施例210.[(6-{[4-(2-叔丁基-4-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}吡啶-3-基)氧基]乙酸
Figure BDA0000121074530002832
将[(6-{[4-(2-叔丁基-4-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}吡啶-3-基)氧基]乙酸甲酯(实施例209，0.25g，0.56mmol)和1M LiOH溶液(5mL，5.0mmol)的混合物在四氢呋喃(5mL)中、在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用1M HCl溶液酸化，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.21g，87％)浅黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.41(s，9H)，2.60-2.75(m，1H)，2.83(br.s.，3H)，2.91-3.10(m，1H)，3.32(br.s.，1H)，3.98(d，J＝12.8Hz，1H)，4.55(d，J＝12.1Hz，1H)，4.85(s，2H)，7.23-7.32(m，2H)，7.41-7.53(m，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，8.28(d，J＝2.6Hz，1H)，13.19(br.s.，1H).LC/MS；ESI(+)m/z：432(M+H)+.
实施例211.[3-(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]乙酸叔丁基酯
Figure BDA0000121074530002841
(A)4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯胺
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(1.00g，3.42mmol)、4-硝基苯甲酰氯(0.761g，4.1mmol)和三乙胺(1.67mL，12.0mmol)的混合物在四氢呋喃(25mL)中、在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到固体。将获得的固体和10％钯-碳(100mg)的混合物在四氢呋喃(30mL)和甲醇(100mL)中、在室温下、在氢气氛围下(5atm)搅拌。搅拌3小时之后，过滤反应混合物，浓缩，利用NH-硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯0∶100)，获得标题化合物固体(1.28g，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.44(s，9H)，2.72-2.99(m，5H)，3.24(br.s.，2H)，3.88(br.s.，2H)，4.03-4.72(m，1H)，6.60-6.74(m，2H)，7.09-7.44(m，6H).
(B)1-(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)咪唑烷-2-酮
将4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯胺(1.1g，3.26mmol)和2-氯乙基异氰酸酯(0.369g，3.5mmol)的混合物在四氢呋喃(15mL)中、在室温下搅拌过夜。将氢化钠加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌3小时。将水加入到反应溶液中，收集所得到的固体，用水、二乙醚洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压干燥，得到标题化合物固体(1.2g，91％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，9H)，2.64-2.95(m，4H)，2.96-3.27(m，2H)，3.32(s，2H)，3.37-3.49(m，2H)，3.79-3.96(m，2H)，7.00-7.28(m，3H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.53(m，3H)，7.63(d，J＝8.3Hz，2H).
(C)[3-(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]乙酸叔丁基酯
将1-(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)咪唑烷-2-酮(1.0g，2.46mmol)和氢化钠(0.16g，4.0mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中、在0℃下搅拌1小时。将溴乙酸叔丁基酯加入到反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌3小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到固体(1.3g，定量)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.32-1.56(m，18H)，2.61-2.96(m，5H)，2.97-3.42(m，3H)，3.47-3.63(m，2H)，3.79-4.02(m，4H)，7.08-7.28(m，2H)，7.32(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.38-7.53(m，3H)，7.64(d，J 8.7Hz，2H).
实施例212.[3-(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]乙酸
将实施例211获得的[3-(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]乙酸叔丁基酯(1.28g，2.46mmol)和三氟乙酸(5mL)的混合物、在室温下搅拌4小时。真空除去三氟乙酸，并将水加入到该混合物中。收集得到的固体，用水、二异丙醚洗涤，减压干燥，得到固体(1.1g，96％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，9H)，2.62-2.93(m，5H)，2.96-3.48(m，3H)，3.51-3.63(m，2H)，3.82-3.93(m，2H)，3.95(s，2H)，7.08-7.28(m，2H)，7.32(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.38-7.54(m，3H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，12.83(br.s.，1H).
实施例213.[(3-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]乙酸
Figure BDA0000121074530002861
(A)5-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
将5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(10.0g，64.0mmol)、苄基溴(12.0g，70mmol)和碳酸钾(13.8g，100mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中、在50℃下搅拌16小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，利用NH-硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯90∶10至50∶50)。除去溶剂，获得固体(15.8g，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.72(s，3H)，3.89(s，3H)，5.10(s，2H)，6.12(s，1H)，7.31-7.48(m，5H).
(B)5-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸
将5-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(15.8g，64.0mmol)和8M氢氧化钠溶液(20mL)的混合物在四氢呋喃(100mL)和甲醇(100mL)中、在40℃下搅拌4小时。除去溶剂，并将6M盐酸溶液加入到该混合物中。将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到固体(13.5g，91％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.64(s，3H)，5.21(s，2H)，6.19(s，1H)，7.09-7.55(m，5H)，12.60(br.s.，1H).
(C)1-{[5-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(1.0g，3.4mmol)、5-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(0.975g，4.2mmol)、三乙胺(1.39mL，10.0mmol)、EDCI(0.978g，5.1mmol)和HOBt(0.781g，5.1mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中、在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，利用NH-硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯90∶10至0∶100)。除去溶剂，获得固体(1.75g，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)，2.72-3.17(m，5H)，3.32-3.59(m，1H)，3.67(s，3H)，4.54-5.05(m，2H)，5.10(s，2H)，6.05(s，1H)，7.07-7.47(m，9H).
(D)3-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1H-吡唑-5-醇
将1-{[5-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基}-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(1.75g)和钯-碳(500mg)的混合物在甲醇(150mL)中、在氢气氛围下(5atm)搅拌。过滤该混合物，减压浓缩，利用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/甲醇100∶0至90∶10)。除去溶剂，获得固体(650mg，56％)。LC/MS；ESI(+)m/z：343(M+H)+.
(E)[(3-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]乙酸甲酯
将3-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1H-吡唑-5-醇(0.65g)、溴乙酸甲酯(0.38g，2.48mmol)、碳酸钾(0.60g，4.3mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中、在40℃下搅拌4小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，利用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯80∶20至20∶80)。除去溶剂，获得固体(0.573g，73％)。LC/MS；ESI(+)m/z：415(M+H)+.
(F)[(3-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]乙酸
将[(3-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]乙酸甲酯(0.573g，1.38mmol)和1M氢氧化钠溶液(5mL)的混合物在四氢呋喃(20mL)和甲醇(20mL)中、在室温下搅拌3小时。除去溶剂，并将1M盐酸溶液加入到该混合物中。将混合物用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，利用HPLC纯化残余物(Gilson制备HPLC系统；柱：YMC Combiprep ODS-A，S-5μm，50x20mm；溶剂：A：含有0.1％TFA的水，B：含有0.1％TFA的乙腈；梯度循环：0.00min(A/B＝90/10)，1.00min(A/B＝90/10)，4.20min(A/B＝10/90)，5.40min(A/B＝10/90)，5.50min(A/B＝90/10)，5.60min(A/B＝90/10)；流速：25mL/min；检测：UV220nm)。除去溶剂，得到固体(0.3g，54％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，9H)，2.65-3.04(m，5H)，3.19-3.38(m，1H)，3.64(s，3H)，4.44-4.64(m，1H)，4.80(s，2H)，4.84-5.00(m，1H)，6.04(s，1H)，7.08-7.27(m，2H)，7.28-7.43(m，2H)，13.22(br.s.，1H).
实施例214.1-{[3-(苄氧基)异噁唑-5-基]羰基}-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪
Figure BDA0000121074530002881
(A)3-(苄氧基)异
Figure BDA0000121074530002882
唑-5-羧酸甲酯
将3-羟基异唑-5-羧酸甲酯(5.0g，34.9mmol)、苄基溴(6.84g，40mmol)和碳酸钾(8.3g，60mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中、在50℃下搅拌16小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，利用NH-硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯95∶5至50∶50)。除去溶剂，获得固体(1.68g，21％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.94(s，3H)，5.31(s，2H)，6.57(s，1H)，7.31-7.53(m，5H).
(B)3-(苄氧基)异
Figure BDA0000121074530002884
唑-5-羧酸
将3-(苄氧基)异
Figure BDA0000121074530002891
唑-5-羧酸甲酯(1.68g，7.2mmol)和氢氧化锂一水合物(0.839g，20mmol)的混合物在四氢呋喃(20mL)和水(20mL)中、在40℃下搅拌4小时。将1M盐酸溶液加入到该混合物中，并将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到固体(1.58g，100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.30(s，2H)，6.99(s，1H)，7.29-7.54(m，5H)，14.34(br.s.，1H).
(C)1-{[3-(苄氧基)异噁唑-5-基]羰基}-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(2.1g，7.2mmol)、3-(苄氧基)异
Figure BDA0000121074530002892
唑-5-羧酸(1.58g，7.2mmol)、三乙胺(2.79mL，20.0mmol)、EDCI(1.92g，10.0mmol)和HOBt(1.53g，10.0mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中、在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，利用NH-硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯90∶10至50∶50)。除去溶剂，获得固体(2.2g，73％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.45(s，9H)，2.84-3.02(m，4H)，3.04-3.21(m，1H)，3.41-3.60(m，1H)，4.17-4.33(m，1H)，4.58-4.75(m，1H)，5.30(s，2H)，6.42(s，1H)，7.11-7.32(m，3H)，7.33-7.53(m，6H).
实施例215.[(5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}异噁唑-3-基)氧基]乙酸叔丁基酯
Figure BDA0000121074530002893
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(1.13g，3.87mmol)、3-羟基异
Figure BDA0000121074530002894
唑-5-羧酸(0.5g，3.87mmol)、三乙胺(1.39mL，10.0mmol)、EDCI(0.959g，5.0mmol)和HOBt(0.766g，5.0mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中、在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，获得油状物。将所获得的油状物、溴乙酸叔丁基酯(0.819g，4.2mmol)和碳酸钾(0.829g，6.0mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中、在50℃下搅拌16小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，利用NH-硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯90∶10至40∶60)。除去溶剂，得到油状物(1.01g，59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.45(s，9H)，1.50(s，9H)，2.82-3.02(m，4H)，3.04-3.23(m，1H)，3.41-3.58(m，1H)，4.16-4.28(m，1H)，4.58-4.70(m，1H)，4.73(s，2H)，6.48(s，1H)，7.12-7.33(m，3H)，7.39(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H).
实施例216.[(5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}异噁唑-3-基)氧基]乙酸
Figure BDA0000121074530002901
将实施例215获得的[(5-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}异噁唑-3-基)氧基]乙酸叔丁基酯(0.99g，2.23mmol)和三氟乙酸(8mL)的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用1M氢氧化钠溶液中和，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到固体(0.74g，86％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，9H)，2.67-3.13(m，5H)，3.28-3.53(m，1H)，3.86-4.00(m，1H)，4.40-4.55(m，1H)，4.84(s，2H)，6.84(s，1H)，7.09-7.27(m，2H)，7.33(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，13.20(br.s.，1H).
实施例217.{4-[(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯氧基)甲基]哌啶-1-基}(氧代)乙酸甲酯
Figure BDA0000121074530002911
(A)4-{[4-(甲氧羰基)苯氧基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将4-羟基苯甲酸甲酯(3.1g，20.4mmol)、4-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(8.0g，21.7mmol)和碳酸钾(5.53g，40mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中、在60℃下搅拌16小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到固体(7.12g，100％)。
(B)4-{[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲氧基}苯甲酸
将3-(苄氧基)异
Figure BDA0000121074530002912
唑-5-羧酸甲酯(1.68g，7.2mmol)和8M氢氧化钠溶液(15mL)的混合物在四氢呋喃(200mL)和甲醇(20mL)中、在70℃下搅拌4小时。在0℃，将1M盐酸溶液加入到混合物中。将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到固体(6.6g，96％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.09-1.22(m，2H)，1.40(s，9H)，1.73-1.77(m，2H)，1.90-1.98(m，1H)，2.70-2.80(m，2H)，3.90(d，J＝6.3Hz，2H)，3.95-4.00(m，2H)，6.98-7.01(m，2H)，7.867.88(m，2H)，12.59(s，1H).
(C)4-[(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(1.0g，3.43mmol)、4-{[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲氧基}苯甲酸(1.41g，4.2mmol)、三乙胺(1.53mL，11.0mmol)、EDCI(0.824g，4.3mmol)和HOBt(0.659g，4.3mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中、在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，利用NH-硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯10∶90至0∶100)。除去溶剂，获得固体(1.6g，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.20-1.40(m，2H)，1.45(s，9H)，1.47(s，9H)，1.80-1.85(m，2H)，1.92-1.98(m，1H)，2.71-2.95(m，6H)，3.10-3.30(m，3H)，3.82(d，J＝6.3Hz，2H)，4.11-4.15(m，2H)，4.60-4.80(m，1H)，6.87-6.92(m，2H)，7.12-7.30(m，3H)，7.36-7.45(m，3H).
(D)1-(2-叔丁基苯基)-4-{[4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]羰基}哌嗪
将4-[(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.5g，2.8mmol)和4M盐酸-乙酸乙酯溶液(20mL)的混合物在乙酸乙酯(100mL)和甲醇(100mL)中、在室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，并将1M氢氧化钠溶液加入到该混合物中。将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到固体(1.1g，90％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.08-1.21(m，2H)，1.41(s，9H)，1.66-1.70(m，2H)，1.74-1.81(m，1H)，2.21(br.s.，1H)，2.42-2.46(m，2H)，2.76-2.87(m，4H)，2.92-2.96(m，2H)，3.10-3.38(m，3H)，3.83(d，J＝6.3Hz，2H)，4.38-4.44(m，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19-7.24(m，1H)，7.29-7.34(m，1H)，7.40-7.43(m，3H).
(E){4-[(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯氧基)甲基]哌啶-1-基}(氧代)乙酸甲酯
将1-(2-叔丁基苯基)-4-{[4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]羰基}哌嗪(0.44g，1.01mmol)、氯(氧代)乙酸甲酯(0.153g，1.25mmol)和三乙胺(0.279mL，2.0mmol)的混合物在四氢呋喃(10mL)中、在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到固体(0.527g，100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.09-1.34(m，3H)，1.41(s，9H)，1.76-1.94(m，2H)，2.00-2.21(m，1H)，2.65-2.93(m，5H)，2.97-3.28(m，3H)，3.32(s，1H)，3.48-3.63(m，1H)，3.81(s，3H)，3.91(d，J＝6.0Hz，2H)，4.19-4.36(m，1H)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07-7.27(m，2H)，7.32(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，3H).
实施例218.{4-[(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯氧基)甲基]哌啶-1-基}(氧代)乙酸
Figure BDA0000121074530002931
将{4-[(4-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}苯氧基)甲基]哌啶-1-基}(氧代)乙酸甲酯(0.5g，0.96mmol)和1M氢氧化钠溶液(15mL)的混合物在四氢呋喃(100mL)和甲醇100mL)中、在室温下搅拌3小时。除去溶剂，并将1M盐酸溶液加入到该混合物中。将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到固体(0.5g，定量)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.10-1.35(m，3H)，1.41(s，9H)，1.77-1.93(m，2H)，1.97-2.19(m，1H)，2.67-2.93(m，5H)，2.99-3.46(m，4H)，3.52-3.69(m，1H)，3.91(d，J＝6.0Hz，2H)，4.20-4.36(m，1H)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H)，7.08-7.27(m，2H)，7.32(dd，J 7.9，1.5Hz，1H)，7.37-7.49(m，3H)，14.11(br.s.，1H).
实施例219.(4′-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}联苯-4-基)乙酸
Figure BDA0000121074530002932
(A)1-[(4-溴苯基)羰基]-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪
将参考实施例1获得的1-(2-叔丁基苯基)哌嗪二盐酸盐(10.0g，34.3mmol)、4-溴苯甲酰氯(8.2g，37.4mmol)和三乙胺(16.7mL，120.0mmol)的混合物在四氢呋喃(200mL)中、在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，利用NH-硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯50∶50至0∶100)。除去溶剂，获得固体(14.2g，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.45(s，9H)，2.58-3.54(m，6H)，3.72(d，J＝12.1Hz，1H)，4.72(br.s.，1H)，7.11-7.31(m，3H)，7.31-7.44(m，3H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H).
(B)(4′-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}联苯-4-基)乙酸
将1-[(4-溴苯基)羰基]-4-(2-叔丁基苯基)哌嗪(1.0g，2.49mmol)、[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酸(0.653g，2.49mmol)、2M碳酸钠溶液(3mL，6.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.150g，0.13mmol)的混合物在四氢呋喃(5mL)和甲苯(20mL)中、在120℃下搅拌16小时。加入6M盐酸溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到固体。将固体溶于乙醇-乙酸乙酯中，重结晶，获得固体(0.3g，26％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，9H)，2.58-4.12(m，10H)，4.56(br.s.，1H)，7.08-7.28(m，2H)，7.28-7.49(m，4H)，7.49-7.82(m，6H).
实验实施例1
使用如下所示的视黄醇-RBP4-TTR ELISA系统，评价本发明化合物抑制RBP4与视黄醇和TTR的结合的作用。
1A：人RBP4基因和人TTR基因的克隆
使用人的Universal cDNA(Clontech，QUICK-Clone cDNA)作为模板和下列引物组，克隆人RBP4基因。
RBPU：
5’-ATATGGATCCACCATGAAGTGGGTGTGGGCGCTC-3’(SEQ IDNO：1)
RBPL：
5’-ATATGCGGCCGCCTACAAAAGGTTTCTTTCTGATCTGC-3’(SEQID NO：2)
按照Pyrobest聚合酶(TAKARA BIO INC.，LTD.)所附的方案，进行PCR反应。对获得的PCR产物进行琼脂糖凝胶(1％)电泳，从凝胶中回收含有RBP4基因的大约0.6kb DNA片段，并用限制酶BamHI和NotI进行消化。对用限制酶处理的DNA片段进行琼脂糖凝胶(1％)电泳，回收大约0.6kb DNA片段，并与限制酶BamHI和NotI消化的质粒pcDNA3.1(+)(Invitrogen)连接，得到表达质粒pcDNA3.1(+)/hRBP4。确定插入的片段的DNA序列具有与目标序列匹配的序列。
使用人的小肠cDNA(Clontech，QUICK-Clone cDNA)作为模板和下列引物组，克隆人TTR基因。
TTRU：
5’-ATATGGATCCACCATGGCTTCTCATCGTCTGCTCC-3’(SEQ IDNO：3)
TTRL：
5’-ATATGCGGCCGCTCATTCCTTGGGATTGGTGACGA-3’(SEQ IDNO：4)
按照Pyrobest聚合酶(TAKARA BIO INC.，LTD.)所附的方案，进行PCR反应。对获得的PCR产物进行琼脂糖凝胶(1％)电泳，从凝胶中回收含有TTR基因的大约0.5kb DNA片段，并用限制酶BamHI和NotI进行消化。对用限制酶处理的DNA片段进行琼脂糖凝胶(1％)电泳，回收大约0.5kb DNA片段，并与限制酶BamHI和NotI消化的质粒pcDNA3.1(+)(Invitrogen)连接，得到表达质粒pcDNA3.1(+)/hTTR。确定插入的片段的DNA序列具有与目标序列匹配的序列。
1B：人RBP4-His表达质粒的构建
使用上述1A制备的表达质粒pcDNA3.1(+)/hRBP4作为模板和下列引物组，将EcoRI位点引入到hRBP4基因的3′端。
CMVP：
5’-TGGGAGGTCTATATAAGCAGAGCTCG-3’(SEQ ID NO：5)
RBPECO：
5’-ATATGAATTCTTCCTTGGGATTGGTGAC-3’(SEQID NO：6)
按照Z-Taq聚合酶(TAKARA BIO INC.，LTD.)所附的方案，进行PCR反应。使用QIAquick PCR纯化试剂盒(QIAGEN)，将获得的PCR产物纯化，并用限制酶BamHI和EcoRI进行消化。对用限制酶处理的DNA片段进行琼脂糖凝胶(1％)电泳，回收所获得的大约0.6kb DNA片段，并与限制酶BamHI和EcoRI消化的质粒pcDNA3.1(+)(Invitrogen)连接，得到pcDNA3.1(+)/hRBP4-Eco，其在hRBP4基因的3′端具有EcoRI位点。
使用上述1A制备的表达质粒pcDNA3.1(+)/hTTR作为模板和CMVP与TTRECO引物组，通过PCR将EcoRI位点引入到hTTR基因的3′端。
TTRECO：
5’-ATATGAATTCCAAAAGGTTTCTTTCTGATC-3’(SEQ ID NO：7)
按照Z-Taq聚合酶(TAKARA BIO INC.，LTD.)所附的方案，进行PCR反应。使用QIAquick PCR纯化试剂盒(QIAGEN)，将获得的PCR产物纯化，并用限制酶Bam HI和EcoRI进行消化。对用限制酶处理的DNA片段进行琼脂糖凝胶(1％)电泳，回收所获得的大约0.6kb DNA片段，并与限制酶BamHI和EcoRI消化的质粒pcDNA3.1(+)(Invitrogen)连接，得到pcDNA3.1(+)/hTTR-Eco，其在hTTR基因的3′端具有EcoRI位点。
通过插入合成DNA片段(含有His标记序列，通过将下列寡DNA退火至上面制备的pcDNA3.1(+)/hTTR-Eco的EcoRI和NotI位点来制备)，制备TTR-His表达质粒pcDNA3.1(+)/hTTR-His(具有His标记，加到人TTR的C端)。
HISENU：
5’-AATTCCATCATCATCATCATCACTAGGC-3’(SEQ ID NO：8)
HISENL：
5’-GGCCGCCTAGTGATGATGATGATGATGG-3’(SEQ ID NO：9)
将HISENU和HISENL各自溶解，浓度为25pmole/uL，在94℃下加热5分钟，并通过冷却至室温来进行退火，得到含有His标记序列的合成DNA片段。用EcoRI和NotI消化pcDNA3.1(+)/hTTR-Eco，对限制酶处理的DNA片段进行琼脂糖凝胶(1％)电泳，回收所获得的大约5.9kb DNA片段，将含有His标记序列的合成DNA片段与其连接，得到具有His标记(加到人TTR的C端)的TTR-His表达质粒pcDNA3.1(+)/hTTR-His。
如下制备具有His标记(加到人RBP4的C端)的RBP4-His表达质粒pcDNA3.1(+)/hRBP4-His。用限制酶EcoRI和DraIII消化pcDNA3.1(+)/hRBP4-Eco，进行琼脂糖凝胶(1％)电泳，并回收所获得的大约6.0kb DNA片段。用限制酶EcoRI和DraIII消化pcDNA3.1(+)/hTTR-His，进行琼脂糖凝胶(1％)电泳，并回收所获得的大约0.6kb DNA片段。连接两个片段，得到具有His标记(加到人RBP4的C端)的RBP4-His表达质粒pcDNA3.1(+)/hRBP4-His。
1C：人RBP4-His的制备
使用上述1B制备的FreeStyle293表达系统(Invitrogen)和表达质粒pcDNA3.1(+)/hRBP4-His，表达人RBP4-His。按照FreeStyle293表达系统所附的方案，使用600mL培养介质进行表达。转染并培养3天之后，回收含有分泌的hRBP4-His的培养上清液。使用VIVACELL250(截留分子量10K，VIVASCIENCE)反复地浓缩培养上清液，并用20mM Tris(pH8)稀释，由此替代缓冲剂。使液体通过TOYOPEARL DEAE-650M柱(1cm ID x 10cm，Tosoh Corporation)(用20mM Tris缓冲液(pH8)平衡)，流速2.5mL/min，进行吸附，并用0-0.35M NaCl进行梯度洗脱，获得人RBP4-His片段。使用Vivaspin20(截留分子量10K，VIVASCIENCE)，将片段浓缩至大约5mL。使浓缩液通过用TBS(pH7.4)平衡的HiLoad 26/60Superdex 200pg柱(2.6cm ID x 60cm，GE Healthcare)，并用TBS(pH7.4)洗脱。收集含有人RBP4-His的片段，并使用Vivaspin 20(截留分子量10K，VIVASCIENCE)，浓缩至大约8mL。从600mL培养介质中获得大约8mg的人RBP4-His。
1D：人TTR的制备
使用上述1A制备的FreeStyle293表达系统(Invitrogen)和表达质粒pcDNA3.1(+)/hTTR，表达人TTR。按照FreeStyle293表达系统所附的方案，使用600mL培养介质进行表达。转染并培养3天之后，回收含有分泌的人TTR的培养上清液。使用VIVACELL250(截留分子量10K，VIVASCIENCE)反复地浓缩培养上清液，并用20mM Tris(pH8)稀释，由此替代缓冲剂。使液体通过TOYOPEARL DEAE-650M柱(1cm ID x 10cm，TosohCorporation)(用20mM Tris缓冲液(pH8)平衡)，流速2.5mL/min，进行吸附，并用0-0.55M NaCl进行梯度洗脱，获得人TTR片段。使用Vivaspin 20(截留分子量10K，VIVASCIENCE)反复地浓缩该片段，并用20mM Tris(pH8)稀释，由此替代缓冲剂。使液体通过HiLoad Q琼脂糖HP柱(1.6cm ID x 10cm，GE Healthcare)(用20mM Tris缓冲液(pH8)平衡)，流速1.0mL/min，进行吸附，并用0-0.4M NaCl进行梯度洗脱，获得人TTR片段。使用Vivaspin 20(截留分子量10K，VIVASCIENCE)，将片段浓缩至大约5mL。使浓缩液通过用PBS(pH7.4)平衡的HiLoad 26/60 Superdex 75pg柱(2.6cm ID x 60cm，GEHealthcare)，并用PBS(pH7.4)洗脱。收集含有人TTR的片段，并使用Vivaspin20(截留分子量10K，VIVASCIENCE)，浓缩至大约5mL。从600mL培养介质中获得大约6mg的人TTR。
1E：人TTR-生物素的制备
按照所附方案，使用生物素酰化试剂盒(Sulfo-Osu)(DOJINDOLABORATORIES)，用生物素标记上述ID制备的人TTR，由此制备人TTR-生物素。使用Vivaspin 6(截留分子量10K，VIVASCIENCE)反复地浓缩人TTR5.0mg，并用50mM NaHCO3稀释，由此替代缓冲剂。用50mM NaHCO3稀释该溶液，达到2.0mg/ml的人TTR浓度，然后加入生物素-(AC5)2Sulfo-OSu水溶液(10mg/ml)(9.9uL)，并在25℃下反应2小时。反应之后，使该溶液通过用PBS(pH7.4)平衡的NAP-25柱(GE Healthcare)，用PBS(pH7.4)洗脱，收集含有人TTR-生物素的洗脱物(3.5mL)。
1F：利用视黄醇-RBP4-TTR ELISA进行结合试验
基于RBP4与TTR的视黄醇依赖性结合，这种ELISA系统可以检测RBP4和TTR的复合。
使用上述1C中制备的His-标记的人RBP4。
使用上述1E制备的生物素化的人TTR。
将链亲和素(Streptavidin)(20μl)(10μg/ml链亲和素II型(Wako PureChemical Industries，Ltd.)、10mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM NaCl)加入到384孔黑色板(Nunc MaxiSorp，Thermo Fisher Scientific Inc.)中，并对该板进行离心(1000rpm，1min)，在4℃下涂覆过夜。用PBST(PBS，0.05％Tween 20，100μl/孔)洗涤该板两次，并用25％Block Ace(Snow Brand Milk Products Co.，Ltd.，PBS，100μl/孔)进行封闭。对该板进行离心(1000rpm，1min)，并在室温下培养4小时或在4℃下培养过夜。用PBST(PBS，0.05％Tween 20，100μl/孔)洗涤该板两次，并加入用PBST稀释750倍的生物素化的人TTR(储备溶液浓度1.0mg/ml)(20μl/孔)。对该板进行离心(1000rpm，1min)，并在室温下静置1.5小时或在4℃下静置过夜。用PBST(100μl/孔)洗涤该板3次，并加入用反应缓冲液(50mM Tris-HCl，150mM NaCl，0.005％Tween 20，1mM DTT，0.1％BSA)稀释4000倍的His-标记的人RBP4(储备溶液浓度0.96mg/ml)(10μl/孔)。用DMSO制备化合物的稀释系列(从10mM起始，8个剂量，200倍浓度)，并将各自1μl加入到含有视黄醇(50nM)(Sigma-AldrichCo.)的反应缓冲液(200μl)中。含有视黄醇并加入DMSO的反应缓冲液(200μl)用作阳性对照，不含视黄醇并加入DMSO的反应缓冲液(200μl)用作阴性对照。将视黄醇和化合物的混合溶液加入到板中，15μl/孔。在进行离心(1000rpm，1min)的板混合器中搅拌该板，并在室温下反应2小时。加入反应缓冲液稀释的35％Block Ace溶液(10μl/孔)，离心(1000rpm，1min)，并在室温下反应30分钟。用PBST(100μl/孔)洗涤该板3次，加入SuperSignal ELISA Femto最高灵敏度底物试剂(PIERCE，Thermo Fisher Sceintific Inc.)，并用板读数器(Wallac)测定荧光。
通过100×(阳性对照值-试验化合物值)/(阳性对照值-阴性对照值)，测定化合物的结合抑制活性。使用制图软件GraphPad Prism(GraphPad SoftwareInc.)，由每个化合物浓度下的结合抑制率来计算结合活性(IC50)。结果示于表1和2中。
表1
  实施例编号   人RBP4结合抑制活性(IC50nM)
  1   95
  3   3.8
  6   540
  9   54
  19   49
  34   480
  39   430
  41   250
  44   38
  55   64
  56   58
  58   300
  59   15
  69   30
  71   150
  90   34
  110   330
表2
  实施例编号  人RBP4结合抑制活性(％，在10μM时)
  24  100
  25  100
  39  97
  44  100
  53  100
  67  100
  69  99
  71  100
  82  99
  87  100
  89  99
  94  100
  178  100
  180  100
  191  100
  197  100
  201  99
  203  100
  205  100
  207  100
  210  99
  216  100
  参考实施例26  100
由上述结果，能够理解本发明化合物抑制了RBP4与视黄醇和TTR的结合。
实验实施例2
使用如下所示的动物模型，评价本发明化合物降低血浆RBP4水平的作用。
2A：动物
在Takeda Pharmaceutical Company Limited饲养雄性Wistar肥胖大鼠(fa/fa)，并保持正常饮食(CE2，CLAE Japan，Inc.)和饮用水。将动物放在温度控制的房间，调节至12-小时照明/12-小时黑暗循环，分别从7:00和19:00开始。按照Takeda Pharmaceutical Company的实验动物护理使用委员会的方法，进行所有过程。
2B：用Wistar肥胖大鼠进行单一给药试验
将雄性13-43周大的Wistar肥胖大鼠随机分组。将化合物悬浮在0.5％(w/v)甲基纤维素/水中，并口服给予Wistar肥胖大鼠，剂量为10mg/10mL/kg体重(每组3-5个大鼠)。给药之后，用肝素钠作为抗凝血剂，在0小时(刚好在给药之前)、4小时、7小时和24小时，从尾部静脉获得血样，而后离心分离血浆。通过下面部分中描述的酶联免疫吸附试验，测定血浆RBP4水平。
2C：测定RBP4的血浆水平
通过酶联免疫吸附试验，一式两份地分析RBP4的血浆样品。小鼠重组体RBP4(Takeda Pharmaceutical Company Limited)用作标准，试验范围是0.313-20ng/ml。用含有10％(w/v)BlockAce(Dainippon Sumitomo Pharma Co.，Ltd)的磷酸缓冲盐水(PBS)(Sigma)将样品稀释10,000倍。在96孔板(NalgeNunc International K.K.)中，将兔抗RBP4多克隆抗体(100μL/孔，50μg/mL，Hokudo Co，Ltd)在4℃培养过夜。随后，用PBS-T(Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.)洗涤该板，并在室温下用含有25％BlockAce的PBS封闭1小时。再用PBS-T洗涤之后，将样品和标准施加到孔中，并将板在室温下培养2小时。洗涤孔之后，将过氧化酶标记的(Dojindo Laboratories)抗RBP4(100μL/孔)加入到孔中，而后将板在室温下培养1小时。最后用PBS-T洗涤之后，将底物溶液3，3，5，5-四甲基联苯胺(Benzidine)(Sigma)加入到孔中，并在室温下将板放置在黑暗中5-20分钟。用0.5M硫酸中止反应，并用分光光度计(450nm)测定吸光度。用初始/对照的％来表示血浆RBP4水平的变化。所有数据以平均值±SD形式提供。结果示于表3中。
表3
Figure BDA0000121074530003021
在Wista肥胖大鼠中，给药之后4小时和7小时，所有的化合物都降低了血浆RBP4水平。这些数据指明，这些化合物具有血浆RBP4降低活性。
实验实施例3
使用如下所示的动物模型，评价本发明化合物降低血浆RBP4水平的作用。
3A：动物
雄性C57BL/6J和ICR小鼠购买于Charles River(Japan)，并保持正常饮食(CE2，CLAE Japan，Inc.)和饮用水。将动物放在温度控制的房间，调节至12-小时照明/12-小时黑暗循环，分别从7:00和19:00开始。按照TakedaPharmaceutical Company的实验动物护理使用委员会的方法，进行所有过程。
3B：在小鼠中进行单一给药试验
将雄性6-12周大的C57BL/6J或ICR小鼠单独放置，并饲喂CE2 4-6天。驯化之后，基于体重将小鼠分组。将化合物悬浮在0.5％(w/v)甲基纤维素/水中，并口服给予小鼠，剂量为50mg/10mL/kg体重(每组3-5个小鼠)。给药之后，用肝素钠作为抗凝血剂，在0小时(刚好在给药之前)、4小时、7小时和24小时，从眼眶静脉获得血样，而后离心分离血浆。通过下面部分中描述的酶联免疫吸附试验，测定血浆RBP4水平。
3C：测定RBP4的血浆水平
通过酶联免疫吸附试验，一式两份地分析RBP4的血浆样品。小鼠重组体RBP4(Takeda Pharmaceutical Company)用作标准，试验范围是0.313-20ng/ml。用含有10％(w/v)BlockAce(Dainippon Sumitomo Pharma Co.，Ltd)的磷酸缓冲盐水(PBS)(Sigma)将样品稀释10,000倍。在96孔板(Nalge NuncInternational K.K.)中，将兔抗RBP4多克隆抗体(100μL/孔，50μg/mL，HokudoCo，Ltd)在4℃培养过夜。随后，用PBS-T(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)洗涤该板，并在室温下用含有25％BlockAce的PBS封闭1小时。再用PBS-T洗涤之后，将样品和标准施加到孔中，并将板在室温下培养2小时。洗涤孔之后，将过氧化酶标记的(Dojindo Laboratories)抗RBP4(100μL/孔)加入到孔中，而后将板在室温下培养1小时。最后用PBS-T洗涤之后，将底物溶液3，3，5，5-四甲基联苯胺(Sigma)加入到孔中，并在室温下将板放置在黑暗中5-20分钟。用0.5M硫酸中止反应，并用分光光度计(450nm)测定吸光度。用初始/对照的％来表示血浆RBP4水平的变化。所有数据以平均值±SD形式提供。结果示于表4中。
表4
Figure BDA0000121074530003031
在小鼠中，给药之后4小时和7小时，所有的化合物都降低了血浆RBP4水平。这些数据指明，这些化合物具有血浆RBP4降低活性。
实验实施例4
使用如下所示的动物模型，评价本发明化合物对葡萄糖和糖基化血红蛋白的血浆水平的效果。
4A：动物
用Takeda Pharmaceutical Company Limited饲养的雄性Zucker肥胖大鼠(fa/fa)和它们的瘦弱的同胎仔畜(littermates)(Fa/？)，并保持正常饮食(CE2，CLAE Japan，Inc.)和饮用水。将动物放在温度控制的房间，调节至12-小时照明/12-小时黑暗循环，分别从7:00和19:00开始。按照Takeda PharmaceuticalCompany Limited的实验动物护理使用委员会的方法，进行所有过程。
4B：在Zucker肥胖大鼠中的重复药物给予试验
从8周年龄开始，使Zucker肥胖大鼠保持多脂饮食(D06110702，20kCal％脂肪)(LSG Corporation，Japan)。将化合物悬浮在0.5％(w/v)甲基纤维素/水中，并口服给予大鼠，每kg体重给予5mL体积。预先给予0.5％(w/v)甲基纤维素4天之后，基于体重、糖基化的血红蛋白和血浆葡萄糖(PG)将大鼠分组(每组n＝6)。在15周年龄时开始给予药物，一天给予一次药物(10mg/kg)，给予28天。
4C：测定葡萄糖和糖基化血红蛋白的血浆水平
在给药之前和给药之后28天，从尾部静脉中获得血样，肝素钠作为抗凝血剂，而后离心分离血浆。利用自动分析器7180(Hitachi，Japan)，酶催测定血浆葡萄糖(PG)水平。基于使用自动化分析仪HLC-723或HLC-723G7(Tosoh，Japan)的方法，通过高效液相色谱分析糖基化血红蛋白水平。通过从终值中减去初始值，计算糖基化血红蛋白的变化。结果示于表5中。
表5
Figure BDA0000121074530003051
所有数据以平均值±SD形式提供。
28天重复给予实施例6(10mg/kg)引起糖基化血红蛋白降低(不显著)，并且显著地降低PG。
实验实施例5
使用如下所示的动物模型，评价化合物对视网膜中视黄醇水平的效果。
5A：动物
雄性CD(SD)大鼠购买于Charles River(Japan)，并保持正常饮食(CR-LPF)(Oriental Yeast Co.，Ltd.)和饮用水(tap water)。将动物放在温度控制的房间，调节至12-小时照明/12-小时黑暗循环，分别从7:00和19:00开始。按照Takeda Pharmaceutical Company的实验动物护理使用委员会的方法，进行所有过程。
5B：在CD(SD)大鼠中进行重复药物给予试验
将化合物悬浮在0.5％(w/v)甲基纤维素/水中，并口服给予大鼠，每kg体重给予10mL体积。在6周年龄时开始给予药物，一天给予一次药物(10mg/kg)，给予14天。重复给药之后，从尾部静脉中获得血样。在乙醚麻醉下解剖大鼠，并分离眼睛。
5C：视黄醇提取和HPLC分析
利用立体显微镜和超声处理，从5B提到的大鼠眼睛中分离出视网膜。将视黄醇提取到正己烷中，并在氮气氛围中将样品干燥。将样品残余物再悬浮在2-丙醇中，并用HPLC分析。使用Alliance系列反相HPLC(Waters)，在TSKgel ODS120T柱(4.6 X 250mm)上完成色谱分离。移动相含有乙腈/甲醇(3/1)，在4℃，并在UV 325nm处检测。利用BCA蛋白试验(Pierce)所检测的总蛋白，校正视网膜中的视黄醇。结果示于表6中。
表6
Figure BDA0000121074530003061
所有数据以平均值±SD形式提供。
14天重复给予参考实施例26(10mg/kg)显著地降低血浆和视网膜中的视黄醇。
制剂实施例1(制备胶囊剂)
1)实施例1的化合物： 30mg
2)细碎的粉末纤维素：10mg
3)乳糖：            19mg
4)硬脂酸镁：        1mg
              合计：60mg
将1)、2)、3)和4)混合，并填充在胶囊中。
制剂实施例2(制备片剂)
1)实施例1的化合物：30g
2)乳糖：           50g
3)玉米淀粉：       15g
4)羧甲纤维素钙：   44g
5)硬脂酸镁：        1g
      1000片，合计140g
将1)、2)、3)和30g 4)的总数量与水一起搅拌，真空干燥，并筛分。将筛分的粉末与14g的4)和1g的5)一起混合，并将混合物用压片机进行冲压。用这种方法，获得1000片，每片含有30mg实施例1的化合物。
工业实用性
本发明的化合物具有优越的RBP4降低作用，并且用作预防或治疗通过RBP4提高所介导的疾病或病症的药剂，所述疾病或病症例如糖尿病、肥胖症、年龄相关性黄斑变性等等。
本申请基于申请号61/202,886(在美国申请)，将其内容以引证的方式结合到本文中。
[序列表]
SEQ ID NO：1：PCR引物(RBPU)
SEQ ID NO：2：PCR引物(RBPL)
SEQ ID NO：3：PCR引物(TTRU)
SEQ ID NO：4：PCR引物(TTRL)
SEQ ID NO：5：PCR引物(CMVP)
SEQ ID NO：6：PCR引物(RBPECO)
SEQ ID NO：7：PCR引物(TTRECO)
SEQ ID NO：8：制备含有His标记序列的合成基因片段的寡核苷酸(HISENU)
SEQ ID NO：9：制备含有His标记序列的合成基因片段的寡核苷酸(HISENL)
Figure IDA0000121074590000021

Claims (19)

1.下式代表的化合物或其盐
Figure FDA0000121074520000011
其中
环A是任选进一步被取代的苯环；
环B是任选进一步被取代的哌嗪环；和
R是取代基，
条件是，4-[2-叔丁基-5-({[2-(1H-吲唑-6-基氨基)吡啶-3-基]羰基}氨基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯除外。
2.权利要求1的化合物或盐，其中R是任选被取代的烃基，任选被取代的杂环基团，任选被取代的氨基或酰基。
3.权利要求1的化合物或盐，其中环A是任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯环：(a)卤素原子，和(b)C1-6烷基。
4.权利要求1的化合物或盐，其中环A是苯环。
5.权利要求1的化合物或盐，其中环B是哌嗪环。
6.权利要求1的化合物或盐，其中R是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-10烷基：
(a)任选被下列单或二取代的氨基甲酰基
(i)C1-6烷基磺酰基，和
(ii)任选被C1-6烷基取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基取代，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团
(i)羧基，和
(ii)C1-6烷基，
(c)任选被1至3个羧基取代的5-或6-元非芳香杂环基团，和
(d)羧基；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(a)羧基，
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷氧基，和
(c)任选被1至3个羧基取代的5-或6-元非芳香杂环基团，和
(d)任选被羧基-C1-6烷基取代的C6-14芳基；
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团：
(a)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基，和
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷氧基；
(4)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个羧基-C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基，和
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团
(i)羟基，和
(ii)氨基甲酰基；
(5)羧基；或
(6)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(A)羧基，和
(B)羧基-C1-6烷基，
(ii)羧基，和
(iii)C1-6烷基-磺酰基，和
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团
(i)羧基，
(ii)羧基-羰基，和
(iii)羧基-C1-6烷氧基。
7.权利要求1的化合物或盐，其中环A是任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯环：(a)卤素原子，和(b)C1-6烷基；
环B是哌嗪环；和
R是
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-10烷基：
(a)任选被下列单或二取代的氨基甲酰基
(i)C1-6烷基磺酰基，和
(ii)任选被C1-6烷基取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被C3-10环烷基取代，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团
(i)羧基，和
(ii)C1-6烷基，
(c)任选被1至3个羧基取代的5-或6-元非芳香杂环基团，和
(d)羧基；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(a)羧基，
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷氧基，和
(c)任选被1至3个羧基取代的5-或6-元非芳香杂环基团，和
(d)任选被羧基-C1-6烷基取代的C6-14芳基；
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团
(a)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基，和
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷氧基；
(4)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个羧基-C1-6烷氧基取代的C6-14芳基，
(b)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基，和
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元芳香杂环基团
(i)羟基，和
(ii)氨基甲酰基；
(5)羧基；或
(6)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(A)羧基，和
(B)羧基-C1-6烷基，
(ii)羧基，和
(iii)C1-6烷基-磺酰基，和
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-或6-元非芳香杂环基团
(i)羧基，
(ii)羧基-羰基，和
(iii)羧基-C1-6烷氧基。
8.N-{[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}甘氨酸或其盐。
9.3-[4-(2-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙酸或其盐。
10.[4-(2-叔丁基-4-氯苯基)哌嗪-1-基](氧代)乙酸或其盐。
11.权利要求1的化合物或其盐的前药。
12.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其盐或其前药。
13.权利要求12的药物组合物，其是用于预防或治疗视黄醇结合蛋白4相关的疾病的组合物。
14.视黄醇结合蛋白4降低药剂，其包含下式所代表的化合物或其盐或其前药
其中
环A是任选进一步被取代的苯环；
环B是任选进一步被取代的哌嗪环；和
R是取代基。
15.预防或治疗糖尿病的药剂，其包含下式所代表的化合物或其盐或其前药
其中
环A是任选进一步被取代的苯环；
环B是任选进一步被取代的哌嗪环；和
R是取代基。
16.降低哺乳动物的视黄醇结合蛋白4的方法，该方法包括：给予该哺乳动物有效量的下式所代表的化合物或其盐或其前药
Figure FDA0000121074520000051
其中
环A是任选进一步被取代的苯环；
环B是任选进一步被取代的哌嗪环；和
R是取代基。
17.预防或治疗哺乳动物的糖尿病的方法，该方法包括：给予该哺乳动物有效量的下式所代表的化合物或其盐或其前药
Figure FDA0000121074520000052
其中
环A是任选进一步被取代的苯环；
环B是任选进一步被取代的哌嗪环；和
R是取代基。
18.下式所代表的化合物或其盐或其前药用于制备视黄醇结合蛋白4降低药剂的用途，
Figure FDA0000121074520000053
其中
环A是任选进一步被取代的苯环；
环B是任选进一步被取代的哌嗪环；和
R是取代基。
19.下式所代表的化合物或其盐或其前药用于制备预防或治疗糖尿病的药物组合物的用途，
Figure FDA0000121074520000061
其中
环A是任选进一步被取代的苯环；
环B是任选进一步被取代的哌嗪环；和
R是取代基。
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