KR20070027600A - 아릴-치환된 피페라진 유도체 - Google Patents

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버트란드 엘 체날드
귀잉 리
메뉴카 고쉬
제임스 지 타란트
윤태영
조지 피 루크
이경애
메리-마가렛 이 오도넬
월레이스 씨 프링글
존 엠 피터슨
케빈 제이 호제츠
셔럴 케이 스틴스티라
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Abstract

본 발명에서는 아릴-치환된 피페라진 유도체가 제공된다. 그러한 화합물은 생체 내에서 또는 시험관 내에서 MCH 수용체 활성을 조절하는 데 사용될 수 있으며, 특히 사람, 사육하는 동물 및 가축의 다양한 대사 장애, 섭식 장애 및 성 장애의 치료에 유용하다. 그러한 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 방법이 또한 본 발명에 제공되며, 그러한 리간드를 MCH 수용체를 검출하기 위해 사용하는 방법 (예컨대 수용체 위치 측정 연구)이 제공된다.
아릴-치환된 피페라진 유도체, 멜라닌 농축 호르몬, MCH 수용체, MCH1R, MCH2R, MCHR 조절제, 대사 장애, 섭식 장애, 비만 치료.

Description

아릴-치환된 피페라진 유도체{ARYL-SUBSTITUTED PIPERAZINE DERIVATIVES}
본 발명은 일반적으로 아릴-치환된 피페라진 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 다양한 대사 장애, 섭식 장애 및 성 장애를 치료하기 위해 그러한 화합물을 사용하는 방법, 및 멜라닌 농축 호르몬 수용체의 검출 및 위치 측정에 대한 프로브로서 사용하는 방법에 관한 것이다.
멜라닌 농축 호르몬, 또는 MCH는 처음에는 어류 및 다른 척추동물에서 피부 착색의 조절제로서 확인되었고, 계속해서 고등 척추동물에서 음식물 흡수와 에너지 평형의 조절제로서 확인된, 19개 아미노산으로 이루어진 고리형 신경 펩티드이다. 사람을 포함한 많은 종에서 MCH는 시상하부에서 생성된다. MCH는 또한 위장관 및 고환을 포함하여 다양한 말초 부위에서 생성된다.
섭식 행동과 체중 조절에서 MCH의 추측되는 역할은 MCH의 i.c.v. 주사가 유사하게 처리된 대조 동물에 비해 쥐들에게 있어서 월등하게 열량 소모를 증가시킨다는 사실에 의해 확인된다. 나아가 ob/ob 유전형을 가지는 쥐들은 약한 ob/+ 유전형 생쥐와 비교하여 MCH mRNA 발현에서 50 내지 80%의 증가를 나타내며, 프리프로(prepro)-MCH 녹아웃 생쥐와, MCH 수용체 녹아웃 생쥐는 이상 식욕 저하증 및 대사율의 증가로 인해 정상적인 마우스보다 약하다.
MCH 활성은 특이한 수용체와의 결합을 통하여 중재된다. 다른 G 단백질-커플된 수용체 (예컨대 신경 펩티드 Y 및 베타-아드레날린성 수용체)와 마찬가지로, MCH 수용체는 대개는 세포 표면에서 발견되는 멤브레인-스패닝 단백질(membrane-spanning protein)이며, 세포외재성 N-말단 도메인, 7개의 멤브레인-스패닝 알파 나선 도메인 (3개의 세포외재성 루프 도메인과 교대로 3개의 세포 내 루프 도메인에 의해 연결됨), 및 세포 내 C-말단 도메인을 포함하는 하나의 연속하는 아미노산 사슬로 구성된다. 신호 변환은 전형적으로 세포외재성 MCH가 수용체에 결합됨으로써 개시되며, 그것은 세포외재성 도메인의 형태 변화를 유발한다. 수용체가 적절하게 기능을 하고 있을 때, 이들 형태의 변화는 막관통 도메인을 통하여 전달되고 결국에는 수용체의 세포 내 부분의 조화로운 변화를 초래한다. 세포 내 도메인의 이런 정확한 변화는 결합된 G-단백질 복합체가 세포 내 신호화를 조절하도록 야기한다.
사람 멜라닌 농축 호르몬 수용체-1 (MCH1R)은 초기에 고아(orphan) 수용체 SLC-1으로서 보고된 353 아미노산, 7-개의 막관통, 알파-나선형이며, G 단백질-결합된 수용체이다. 쥐 뇌 절개부에 대한 면역조직화학적 연구는 MCH1R이 뇌에서 광범위하게 발현되는 것을 나타낸다. MCH1R 발현은 후각 결절, 대뇌 피질, 중뇌 흑질, 해마의 기저 전뇌 CA1, CA2, 및 CA3 영역, 편도선, 및 시상하부, 시상, 중뇌 및 후뇌의 핵에서 발견된다. 섭식 행동에 포함된 뇌의 두 영역인 시상하부의 복내측핵 및 배내측핵에서 강력한 신호가 관찰된다. MCH가 결합할 때, HEK293 세포내에서 재조합적으로 발현된 MCH1R은 세포 내 칼슘의 용량 의존성 방출을 중재한다. MCH1R을 발현하는 세포는 또한 포르스콜린-상승 고리형 AMP의 백일해 독소 민감성 용량-의존성 억제를 나타내며, 그것은 수용체가 Gi /o G-단백질 알파 하위유닛에 결합하는 것을 가리킨다. 특정 원숭이 및 사람 MCH1R 서열과, 다양한 키메릭 MCH1R 단백질은 미국 특허 출원 일련 번호 10/309,515 (2003. 6. 19.에 2003/0114644로서 공개됨)에 개시되어 있다.
제2의 MCH 수용체 (MCH2R로 표시됨)도 또한 확인되었다. MCH2R은 전체적으로 MCH1R과 30% 이상의 아미노산 동일성을 가지며, MCH1R과 동일한 뇌 영역에서 특이적으로 검출된다. 원숭이와 개의 MCH2R 서열과, 다양한 키메릭 MCH2R 단백질은 미국 특허 출원 일련 번호 10/291,990 (2003. 8. 7.에 2003/1048457로서 공개됨)에 개시되어 있다.
MCH 수용체 활성을 조절할 수 있는 제제는 다양한 질병 및 장애, 이를테면 비만, 섭식 장애 (예컨대 대식증과 거식증), 성 장애 (예컨대 불감증 또는 심인성 발기부전) 및 대사 장애, 예컨대 당뇨병의 치료에 매우 요망된다. 작은 분자인, MCH 수용체의 비-펩티드 길항제가 그러한 치료법에 특히 가치있을 것이다. 본 발명은 이러한 필요를 충족시키며, 추가의 관련된 장점을 제공한다.
본 발명은 하기 식 I의 아릴-치환된 피페라진 유도체 및 그런 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112006093753872-PCT00001
식 I
상기 식에서,
V는 없거나 -(C=O)-이다.
W는 질소, CH 또는 C-OH이다.
Y1, Y3, Y4, 및 Y5는 독립적으로 임의로 치환된 탄소 (예컨대 CR1) 또는 질소이다.
Z는 질소 또는 임의로 치환된 탄소 (예컨대 CR2)이다.
각각의 R1은 독립적으로 (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 히드록시C1-C6알킬, (C1-C4알콕시)C1-C4알킬, C1-C6알킬티오, 아미노C1-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬 또는 (4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C6알킬; 또는 (ii) R2와 결합하여 융합된 5- 또는 6-원 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성하는데, 이들의 각각은 임의로 치환되며, 바람직하게는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬 및 할로C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
R2는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 아세틸, 아미노카르보닐, 이미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C2-C6알카노일, C2-C6알킬옥심, C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시)C1-C4알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노카르보닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술포닐, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 아미노C1-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬이거나: 또는
R2는 (4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C6알킬, 페닐C0-C2알킬, 페닐C0-C2알콕시 또는 (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환되며, 각각은 바람직하게는 할로겐, C1-C2알콕시 및 C1-C2알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되거나; 또는
R2는 R1과 결합하여 융합된 임의로 치환된 5- 또는 6-원 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성한다.
변수 n은 1 또는 2이다.
R3은 (i) 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 할로C1-C6알킬이거나; 또는 (ii) R6과 R10 중 하나 또는 둘 다와 결합하여 하나 또는 두 개의 고리를 가지는 융합된 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성하며, 이때 각 고리는 5 내지 8개의 고리 구성원과 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 융합된 탄소고리 또는 헤테로고리는 임의로 치환되며, 바람직하게는 할로겐, 옥소, C1-C2알콕시 및 C1-C2알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
R4는 수소, C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬이다.
R5는 (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 아미노C1-C6알킬이거나; 또는 (ii) R6와 결합하여 융합되고 임의로 치환된 C5-C8탄소고리 또는 5- 내지 8-원 헤테로고리를 형성한다.
각각의 R5a는 독립적으로 (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 아미노C1-C6알킬이거나; 또는 (ii) R6과 함께 메틸렌 또는 에틸렌 가교를 형성한다.
R6은 (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 아미노C1-C6알킬이거나; 또는 (ii) R3와 결합하여 융합되고 임의로 치환된 헤테로고리를 형성하고; (iii) R5와 결합하여 융합되고 임의로 치환된 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성하거나; 또는 (iv) R5a와 결합하여 메틸렌 또는 에틸렌 가교를 형성한다.
P는 N 또는 CR7이며; Q는 N 또는 CR8이고; U는 N 또는 CR9이며; T는 N 또는 CR10이다.
R7은 (i) 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH 또는 식 M-L-의 기이거나; (ii) R8과 결합하여 융합되고 임의로 치환된 C5-C6탄소고리 또는 5- 내지 6-원 헤테로고리를 형성하거나; 또는 (iii) R12와 결합하여 융합된 5- 또는 6-원 헤테로고리를 형성하며, 이것은 임의로 치환되고 바람직하게는 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
R8은 (i) 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH 또는 식 M-L-의 기이거나; 또는 (ii) R7과 결합하여 융합되고, 임의로 치환된 C5-C8탄소고리 또는 5- 내지 6-원 헤테로고리를 형성한다.
R9는 (i) 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH 또는 식 M-L-의 기이거나; 또는 (ii) R10 또는 R11과 결합하여 융합된 C5-C10탄소고리 또는 융합된 5- 내지 10-원 헤테로고리를 형성하고, 이들 각각은 임의로 치환되며, 바람직하게는 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 옥소, 아세틸, 아미노카르보닐, 이미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술포닐, (C1-C6알콕시)C1-C4알킬, (C1-C6알콕시)C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
R10은 (i) 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH, 또는 식 M-L-의 기이거나; 또는 (ii) R3 또는 R9과 결합하여 융합되고, 임의로 치환된 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성한다.
R11은 (i) 식 G-L-의 기로서, G는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 포화된 C3-C10시클로알킬 또는 포화된 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환되며; 어떤 구체예에서는 G는 수소가 아니고, 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며, G는 또한 Ra, Rb, 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개 (바람직하게는 1 내지 5개)의 치환기로 치환되는데, 이때
Ra는 옥소, 옥심, 히드록시, 시아노, -COOH, -(C=O)NH2, -NH(C=O)H, -SO2NH2, -(C=N)OH, 또는 이미노이고;
Rb는 C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시)C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬아미노술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일아미노, 아릴C1-C6알카노일아미노, 헤테로아릴C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐 또는 C1-C6알킬옥심이며, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, 옥심, C1-C4알킬, (C1-C4알콕시)C0-C4알킬, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되고;
Rc는 탄소고리C0-C6알킬, 헤테로고리C0-C6알킬, 탄소고리C0-C6알콕시, 헤테로고리C0-C6알콕시, 탄소고리C0-C6알킬아미노 또는 헤테로고리C0-C6알킬아미노이며, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C6알킬 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되고;
(ii) C5-C10시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C6알킬 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되며; 또는
(iii) R9과 결합하여 융합되고 임의로 치환된 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성한다.
어떤 구체예에서는 융합된 탄소고리 또는 헤테로고리는 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알킬, C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C6알킬 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 최소한 하나의 치환기로 치환된다.
R12는 (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 아미노C1-C6알킬이거나; 또는 (ii) R7과 결합하여 융합되고, 임의로 치환되는 헤테로고리를 형성한다.
각각의 L은 독립적으로 단일 공유 결합,
Figure 112006093753872-PCT00002
이며, 이때 각 R13은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 할로C1-C6알킬이다.
각 M은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬, C5-C10시클로알킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환된다.
식 I의 어떤 아릴-치환된 피페라진 유도체에서 W는 CH 또는 C-OH이다. 그러한 화합물은 본원에서 식 I-a의 화합물로서 언급된다.
식 I의 다른 아릴-치환된 피페라진 유도체는 다음 식 I-b를 만족한다:
Figure 112006093753872-PCT00003
식 I-b
상기 식에서
R5는 (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 아미노C1-C6알킬이거나; 또는 (ii) R6와 결합하여 융합된 C5-C8탄소고리 또는 5- 내지 8-원 헤테로고리를 형성한다.
각각의 R5a는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 아미노C1-C6알킬이다.
R6은 (iii) R3와 결합하여 융합되고, 임의로 치환된 헤테로고리를 형성하거나; 또는 (iv) R5와 결합하여 융합된 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성하며; 나머지 변수는 식 I에 대해 설명된 것과 같다.
추가로 식 I의 아릴-치환된 피페라진 유도체는 하기 식 I-c를 만족한다:
Figure 112006093753872-PCT00004
식 I-c
상기 식에서
R11은 (i) 식 G-L1-의 기로서, G는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 포화된 C3-C10시클로알킬 또는 포화된 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며, G는 또한 Ra, Rb, 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
(ii) 식 G1-O-의 기로서, G1은 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 포화된 C3-C10시클로알킬 또는 포화된 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며, G1은 또한 Ra, Rb, 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
(iii) 식 G2-O-의 기로서, G2는 0 내지 3개의 아미노기로 치환되는 C1-C6알킬이고, G2는 또한 Ra, Rb, 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되며, 이때 Rb는 N-메틸, N-시클로펜틸아미노가 아니고, Rc는 (헤테로고리)C0-C6아릴이 아니다;
(iv) C5-C10시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C6알킬 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되고; 또는
(v) R9과 결합하여 융합되고 임의로 치환된 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성한다.
L1은 독립적으로 단일한 공유 결합, N(R13), C(=O), SO2, SO2NH, C(=O)N(R13) 또는 N(R13)C(=O)이고;
Ra, Rb, 및 Rc를 포함한 나머지 변수는 식 I에 대해서 설명된 것과 같다.
어떤 측면으로는 본원에 제공되는 아릴-치환된 피페라진 유도체는 MCH 수용체 조절제이고, MCH 수용체 결합 분석에서 1마이크로몰 이하, 500나노몰 이하, 100나노몰 이하, 또는 10나노몰 이하의 Ki를 나타내며/나타내거나, MCH 수용체 작용제 또는 길항제 활성을 측정하기 위한 분석에서 1마이크로몰 이하, 500나노몰 이하, 100나노몰 이하, 또는 10나노몰 이하의 EC50 또는 IC50 값을 갖는다.
어떤 측면에서 본원에서 제공되는 아릴-치환된 피페라진 유도체는 검출가능한 마커 (예컨대 방사성 표지되었거나 플루오르세인(fluorescein) 결합된 마커)로 표지된다.
본 발명은 또한 다른 측면으로, 생기적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합된 본원에서 제공되는 아릴-치환된 피페라진 유도체를 적어도 하나 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 어떤 구체예에서 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 또한 하나 또는 둘 이상의 추가의 활성 제제 (즉 약물)을 포함할 수 있다. 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 예를 들면 주사용 유체, 에어로솔, 크림, 경구용 액체, 정제, 겔, 환, 캡슐, 시럽 또는 경피용 패치로서 제형될 수 있다.
본원에는 또한 리간드 (예컨대 MCH)가 세포 MCH 수용체에 대해 결합하는 것을 조절하기 위한 방법이 제공되는데, 그 방법은 MCH 수용체를 발현하는 세포를 상기에서 설명한 바와 같은 MCH 수용체 조절제와, 시험관 내에서 MCH 수용체에 대한 MCH 결합을 검출할 수 있을 정도로 조절하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것으로 이루어진다. 세포는 사람 또는 비-사람 동물에 존재하는 것일 수 있지만, 반드시 그럴 필요는 없다.
다른 측면으로 본 발명에서는 시험관 내에서 MCH 수용체에 대한 리간드 (예컨대 MCH)의 결합을 조절하기 위한 방법이 제공되는데, 그 방법은 상술한 바와 같은 MCH 수용체 조절제와 MCH 수용체를, MCH 수용체에 대한 MCH 결합을 검출가능하게 조절하기에 충분한 양으로 접촉시키는 것으로 이루어진다.
또 다른 측면으로 본 발명은 세포에서 MCH 수용체의 신호-변환 활성을 조절하기 위한 방법을 제공하는데, 그 방법은 MCH 수용체를 발현하는 세포를 생체 내에서든 시험관 내에서든 상술한 바와 같은 MCH 수용체와, 세포의 전기생리학을 검출가능하게 변경시키기에 충분한 조건 및 그런 양으로 접촉시키는 것으로 이루어진다.
상기 방법들에 대한 특정 구체예에서 MCH 수용체는 MCH1R이다.
본 발명은 또한 다른 측면으로, MCH 수용체 활성화와 관련된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 그 방법은 그런 치료가 필요한 환자에게 치료적으로 유효한 양의 상술된 바와 같은 MCH 수용체 조절제를 투여하는 것으로 이루어진다. 그러한 질병 및 장애로는 비만, 섭식 장애 (예컨대 신경성 대식증), 성 장애, 당뇨, 심장 질환 및 발작이 있으며, 그것들에 한정되는 것은 아니다. MCH 수용체 조절제는 경구로, 또는 다른 수단으로, 예컨대 비강 내로, 정맥 내로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 어떤 구체예에서 환자는 사람, 사육 동물 (예컨대 개 또는 고양이) 또는 가축일 수 있다.
또한 본원에는 환자를 치료하는 방법을 제공하는데, 그 방법은 MCH 수용체 활성화와 관련된 질병 또는 장애가 있는 것으로서 환자를 진단하고, MCH 수용체 활성화와 관련된 질병 또는 장애의 진단을 MCH 수용체 조절제의 투여가 필요한 것으로 관련짓고, 환자에게 상술한 바와 같은 MCH 수용체 조절제의 유효량을 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명에는 다른 측면으로 샘플 중의 MCH 수용체의 존재 또는 부재를 측정하는 방법이 제공되는데, 그 방법은 (i) MCH 수용체에 화합물이 결합하는 것을 허용하는 조건하에서 상술한 바와 같은 화합물을 샘플과 접촉하는 단계와 (ii) MCH 수용체에 결합된 화합물의 수준을 검출하는 단계로 이루어진다. 어떤 구체예에서 그 화합물은 방사성 표지되고, 검출 단계는 다음을 포함한다: (i) 결합 화합물로부터 미결합 화합물을 분리하는 단계; 그리고 (ii) 샘플 중의 결합 화합물의 양을 측정하는 단계. 검출은 예를 들면 자가방사선요법을 사용하여 이루어질 수 있다. 대표적인 샘플로는 예를 들면 조직 절편이 있다.
본원에서는 또한 (a) 용기 안의 상술한 바와 같은 약제학적 조성물; 및 (b) MCH 수용체 활성화와 관련된 질병 또는 장애가 있거나 그러한 질병 또는 장애가 발생할 위험이 있는 환자를 치료하기 위하여 그 조성물을 사용하는 지시사항을 포함하는 패키지된 약제학적 제제가 제공된다.
또 다른 측면으로 본 발명에는 중간체를 포함하여 본원에 개시된 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 이들 및 다른 측면은 다음의 상세한 설명을 참조로 명백해질 것이다.
상기에서 주지된 바와 같이, 본 발명은 식 I의 아릴-치환된 피페라진 유도체를 제공한다. 특별히 바람직한 화합물은 아래에서 상세하게 설명되는 바와 같이, 시험관 내에서 또는 생체 내에서 MCH 수용체에 대한 MCH 결합을 억제하거나, MCH 수용체를 활성화하거나, 또는 그렇지 않으면 다양한 맥락으로 MCH 수용체 활성을 조절하기 위해 사용될 수 있는 MCH 수용체 조절제이다.
용어
본원에서 화합물들은 일반적으로 표준 명명법을 사용하여 설명된다. 비대칭 중심을 가지는 화합물에 대해서는 모든 광학 이성질체와 그것들의 혼합물이 포함된다는 것이 인지되어야 한다 (특별히 다른 언급이 없는 한). 또한 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 화합물은 Z- 및 E-형태로 존재할 수 있으며, 이때 화합물의 이성질체 형태는 특별히 다른 언급이 없는 한 본 발명에 포함된다. 화합물이 다양한 토토머 형태로 존재할 때, 거론된 화합물은 어떠한 하나의 특정 토토머에 한정되는 것이 아니라, 오히려 모든 토토머 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 화합물에 대한 설명은 화합물에서 발생하는 원자의 가능한 모든 동위원소를 가지는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자번호를 가지지만 질량수는 다른 원자를 말한다. 일반적인 실례로서, 이것들에 한정되지 않으며, 수소의 동위원소로는 트리튬(3중 수소) 및 중수소가 있으며, 탄소의 동위원소로는 11C, 13C, 및 14C가 있다. 특정 화합물들은 본원에서 변수들 (예컨대 X, V, R3)을 포함하는 일반식을 사용하여 설명된다. 특별히 다른 언급이 없는 한, 그러한 식에서 사용되는 각각의 변수는 다른 어떠한 변수와도 독립적으로 규정되며, 식에서 1회 이상 발생하는 어떠한 변수든지 각각의 발생시에 독립적으로 규정된다. 일반적으로 변수는 안정한 화합물을 초래하는 본원에서 설명된 어떠한 정의든지 가질 수 있다.
용어 "아릴-치환된 피페라진 유도체"는 식 I을 만족하는 모든 화합물을 말하거나, 또는 그러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다. 특정 아릴-치환된 피페라진 유도체는 또한 본원에서 제시되는 하나 또는 그 이상이 추가의 식을 만족한다; 구절 "식 X의 아릴-치환된 피페라진 유도체"는 식 X의 화합물과 그 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 둘 다 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 거론되는 화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"은 사람 또는 동물의 조직과 접촉하여 과잉의 독성이나 발암성을 나타내지 않으면서, 또한 바람직하게는 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점이나 합병증을 나타내지 않으면서 사용하기에 적당한 산 또는 염기 염이다. 그러한 염으로는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 및 유기산 염뿐만 아니라, 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염을 포함한다. 구체적인 약제학적 염으로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 염산, 인산, 브롬화 수소산, 말산, 글리콜산, 푸마르산, 황산, 술팜산, 술파닐산, 포름산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 벤젠 술폰산, 에탄 디술폰산, 2-히드록시에틸술폰산, 질산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 스테아르산, 살리실산, 글루탐산, 아스코르브산, 팜산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 프로피온산, 히드록시말레산, 요오드화수소산, 페닐아세트산, 알칸산, 예컨대 아세트산, HOOC-(CH2)n-COOH (n은 0 내지 4이다) 등과 같은 산의 염을 들 수 있다. 마찬가지로, 약제학적으로 허용되는 양이온으로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬, 및 암모늄이 있다. 당업자들은 또한 하기 문헌에서 열거되는 것들을 포함하여 본원에서 제공되는 화합물에 대한 약제학적으로 허용되는 염을 인지할 것이다 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p.1418 (1985)). 일반적으로 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 염은 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모 화합물(parent compound)로부터 종래의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 간단히 설명하면, 그러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 이 두 가지의 혼합물 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다; 일반적으로 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴을 사용하는 것이 바람직하다.
각각의 아릴-치환된 피페라진 유도체는, 반드시 필요한 것은 아니지만, 수화물, 용매 화합물 또는 비-공유 복합체로서 제형될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 또한 다양한 결정 형태 및 다형체가 본 발명의 범주 내에 있다. 또한 본 발명에는 본원에서 제공되는 아릴-치환된 피페라진 유도체의 선구 약물이 제공된다. "선구 약물"은 본원에서 제공되는 화합물의 구조적 필요조건을 완전히 만족시키는 것은 아니지만, 환자에게 투여된 후에 생체 내에서 변형되어 아릴-치환된 피페라진 유도체를 생성한다. 예를 들어 선구 약물은 본원에서 제공되는 것과 같은 화합물의 아실화된 유도체일 수 있다. 선구 약물은 히드록시, 아민 또는 술프히드릴 기가, 포유동물 환자에게 투여되었을 때 절단되어 각각 유리 히드록실, 아미노 또는 술프히드릴 기를 각각 형성하는 어떠한 기에 결합되는 화합물을 포함한다. 선구 약물의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 본원에 제공되는 화합물 내의 알코올 및 아민 기능성 기의 아세테이트, 포르메이트, 포스페이트 및 벤조에이트 유도체가 있다. 본원에 제공되는 화합물의 선구 약물은 화합물에 존재하는 기능성 기가, 생체 내에서 모 화합물을 생성할 수 있도록 변형됨으로써 제조될 수 있다.
"아세틸"은 식 -(C=O)CH3의 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 포화된 지방족 탄화수소의 직쇄 또는 분지된 사슬을 나타낸다. 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자 (C1-C8알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6알킬), 및 1 내지 4개의 탄소 원자 (C1-C4알킬)를 가지는 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. "C0-Cn알킬"은 단일한 공유 결합 (C0) 또는 1 내지 n개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 나타낸다; 예를 들어 "C0-C6알킬"은 단일 공유 결합 또는 C1-C6알킬기를 나타낸다. 어떤 경우에 알킬기의 치환기는 구체적으로 표시된다. 예를 들어 "히드록시C1-C6알킬"은 최소한 하나의 히드록시 치환기를 가지는 C1-C6알킬기를 나타내고; 아미노C1-C6알킬은 최소한 하나의 아미노 치환기를 가지는 C1-C6알킬기를 나타낸다.
"알킬렌"은 상기에서 규정되는 바와 같이 2가의 알킬기를 나타낸다. C0-C4알킬렌은 단일 공유 결합이거나 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬렌기이다.
"알케닐"은 최소한 하나의 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지된 사슬 알켄기를 나타낸다. 알케닐기는 C2-C8알케닐, C2-C6알케닐 및 C2-C4알케닐 기를 포함하며, 그것들은 각각 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지고, 예컨대 에테닐, 알릴 또는 이소프로페닐이다. "알키닐"은 하나 또는 둘 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 가지고, 그 중의 최소한 하나는 삼중 결합인 직쇄 또는 분지된 사슬 알킨기를 나타낸다. 알키닐기는 C2-C8알키닐, C2-C6알키닐 및 C2-C4알키닐 기를 포함하며, 그것들은 각각 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가진다.
"시클로알킬"은 모든 고리 구성원이 탄소인 하나 또는 둘 이상의 포화된 및/또는 부분적으로 포화된 고리를 포함하는 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸, 데카히드로-나프탈레닐, 옥타히드로-인데닐, 및 전술한 것들의 부분적으로 포화된 변이체, 예컨대 시클로헥세닐이다. 특정 시클로알킬기는 C3-C7시클로알킬기인데, 여기서 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 최소한 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 시클로알킬기는 특별히 "시클로알케닐"로 표시된다 (예컨대 5- 내지 10-원 시클로알케닐). "시클로알킬C0-Cn알킬"은 단일 공유 결합 또는 C1-Cn알킬렌기를 경유하여 결합된 시클로알킬기이다 (예컨대 C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬). "C5-C10시클로알케닐"은 5 내지 10개의 고리 구성원을 가지는 부분적으로 포화된 시클로알킬기이다.
본원에서 사용되는 "알콕시"는 산소 가교를 통하여 부착된 상기에서 설명된 것과 같은 알킬기를 의미한다. 알콕시기는 C1-C6알콕시 및 C1-C4알콕시기를 포함하며, 그것들은 각각 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 및 3-메틸펜톡시가 대표적인 알콕시기이다. 유사하게 "알킬티오"는 황 가교를 통하여 부착된 상기에서 설명된 것과 같은 알킬기를 나타낸다.
"알킬술포닐"은 식 -(SO2)-알킬의 기를 나타내는 것으로, 식에서 황 원자는 부착점이다. 알킬술포닐기로는 C1-C6알킬술포닐 및 C1-C4알킬술포닐기가 있으며, 그것들은 각각 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 메틸술포닐은 하나의 대표적인 알킬술포닐기이다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 케토기 (C=O)를 말한다. 비방향족 탄소 원자의 치환기인 옥소기는 -CH2-의 -C(=O)-로의 전환을 유발한다. 방향족 탄소 원자의 치환기인 옥소기는 -CH-의 -C(=O)-로의 전환 및 방향족의 특성의 소실을 유발한다.
유사하게, "옥심"은 식 C=NOH의 기를 나타낸다. 비방향족 탄소 원자의 치환기인 옥심기는 -CH2-의 -C(=NOH)-로의 전환을 유발한다. "알킬옥심"은 -(C=NOH)- 링커를 통하여 부착된 상기에서 설명된 것과 같은 알킬기이다.
용어 "알카노일"은 아실기 (예컨대 -(C=O)-알킬)을 나타낸다. 알카노일기는 표시된 수의 탄소 원자를 가지며, 이때 케토기의 탄소는 표시된 수의 탄소 원자에 포함된다. 예를 들어 C2알카노일기는 식 -(C=O)CH3의 아세틸기이다. 알카노일기로는 예를 들면 C2-C8알카노일, C2-C6알카노일 및 C2-C4알카노일기가 있으며, 이것들은 각각 2 내지 8, 2 내지 6, 및 2 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. "C1알카노일"은 -(C=O)H를 나타내며, 이것은 (C2-C8알카노일과 함께) 용어 "C1-C8알카노일"에 포함된다.
"(알콕시)알킬"은 선형 또는 분지된 에테르 치환기 (즉 알콕시기로 치환된 알킬기)를 나타낸다. 그러한 기로는 (C1-C4알콕시)C1-C6알킬 및 (C1-C4알콕시)C1-C4알킬을 포함한다. (C1알콕시)C1알킬기는 -CH2-O-CH3의 구조를 갖는다.
용어 "알콕시카르보닐"은 케토 (-(C=O)-) 가교를 통해 부착된 알콕시기를 나타낸다 (즉 일반 구조식 -C(=O)-O-알킬로 나타내는 기). 알콕시카르보닐기로는 C1-C8, C1-C6 및 C1-C4알콕시카르보닐기가 있으며, 각각 기의 알킬 부분에 1 내지 8, 1 내지 6 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다 (즉 케토 가교의 탄소는 표시된 수의 탄소 원자에 포함되지 않는다), "C1알콕시카르보닐"은 -C(=O)-O-CH3를 나타내고; C3알콕시카르보닐은 -C(=O)-O-(CH2)2CH3 또는 -C(=O)-O-(CH)(CH3)2를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "알카노일아미노"는 아미노 링커를 통하여 부착된 알카노일기를 나타내고 (즉 일반 구조식 -N(R)-C(=O)-알킬의 기), 식에서 R은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 알카노일아미노기는 C2-C8, C2-C6 및 C2-C4알카노일아미노기를 포함하며, 각각 2 내지 8, 2 내지 6 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가진다.
"알킬아미노"는 일반 구조식 -NH-알킬 또는 -N(알킬)(알킬)의 이차 또는 삼차 아민을 나타내며, 여기서 각각의 "알킬"은 알킬, 시클로알킬 및 (시클로알킬)알킬기로부터 독립적으로 선택된다. 그러한 기로는 예를 들면 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노기, 또한 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노기 및 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노기가 있다.
"알킬아미노알킬"은 알킬렌기를 통하여 연결된 알킬아미노기를 말하며 (즉 일반 구조식 -알킬렌-NH-알킬 또는 -알킬렌-N(알킬)(알킬)로 나타나는 기), 여기서 각각의 알킬은 알킬, 시클로알킬 및 (시클로알킬)알킬기로부터 독립적으로 선택된다. 알킬아미노알킬기로는 예를 들면 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C1-C8알킬, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬 및 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C1-C4알킬이 있다. "모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C1-C6알킬"은 단일 공유 결합 또는 C1-C6알킬렌기를 통하여 결합된 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노기를 말한다. 다음은 대표적인 알킬아미노알킬기이다:
Figure 112006093753872-PCT00005
본원에서 사용되는 용어 "알킬아미노" 및 "알킬아미노알킬"에 사용되는 정의 "알킬"은 시클로알킬 및 (시클로알킬)알킬기 (예컨대 (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬)를 포함하여, 다른 모든 알킬-함유기에 대해 사용되는 "알킬"에 대한 정의와는 다르다는 것이 인지될 것이다.
용어 "아미노카르보닐"은 아미드기를 말한다 (즉 -(C=O)NH2). "모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노카르보닐"은 하나 또는 두 개의 수소 원자가 C1-C8알킬로 대체된 아미노카르보닐기이다. 만약 두 개의 수소가 모두 그렇게 치환되었다면 알킬기는 동일하거나 다를 수 있다.
"아미노술포닐"은 식 -(SO2)-NH2의 기로서, 식에서 황 원자는 부착지점이다. 용어 "모노- 또는 디-(C1-Cn알킬)아미노술포닐"은 식 -(SO2)-NR2를 만족시키는 기를 말하며, 식에서 황 원자는 부착지점이고, 하나의 R은 C1-Cn알킬이며 다른 하나의 R은 수소이거나 독립적으로 선택되는 C1-Cn알킬이다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
"할로알킬"은 하나 또는 둘 이상의 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환된 알킬기이다 (예컨대 "C1-C8할로알킬"기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지며; "C1-C6할로알킬"기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진다). 할로알킬기의 실례로는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸; 모노-, 디- 또는 트리-클로로메틸; 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-플루오로에틸; 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-클로로에틸; 및 1,2,2,2-테트라플루오로-1-트리플루오로메틸에틸이 있다. 전형적인 할로알킬기는 트리플루오로메틸과 디플루오로메틸이다. 용어 "할로알콕시"는 산소 가교를 통해 부착된 상기에서 규정된 바와 같은 할로알킬기이다. "C1-C6할로알콕시"기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진다.
두 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환기가 부착되는 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들면 -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
"탄소고리" 또는 "탄소고리기"는 완전히 탄소-탄소 결합에 의해 형성된 최소한 하나의 고리 (이하 탄소고리형 고리로 언급함)를 포함하며, 헤테로고리를 함유하지 않는다. 특별히 다른 언급이 없는 한, 탄소고리 내에 있는 각각의 고리는 독립적으로 포화되거나, 부분적으로 포화되거나 방향족이며, 임의로 표시된 바와 같이 치환된다. 일반적으로 탄소고리는 1 내지 3개의 융합된 펜던트 또는 스피로 고리를 가지며, 특정 구체예에서 탄소고리는 하나의 고리 또는 두 개의 융합된 고리를 가진다. 전형적으로 각 고리는 3 내지 8개의 고리 구성원을 함유하며 (즉 C3-C8); 특정 구체예에서는 C5-C7 고리가 거론된다. 융합된, 펜던트 또는 스피로 고리를 포함하는 탄소고리는 전형적으로 9 내지 14개의 고리 구성원을 함유한다. 특정 탄소고리는 C4-C10이다 (즉 4 내지 10개의 고리 구성원 및 1 또는 2개의 고리를 함유한다). 대표적인 특정 탄소고리는 상술된 바와 같은 시클로알킬이다. 다른 탄소고리는 아릴이다 (즉 최소한 하나의 방향족 탄소고리형 고리를 함유하며, 하나 또는 둘 이상의 추가의 방향족 및/또는 시클로알킬 고리를 포함하기도 하고 포함하지 않기도 한다). 그러한 아릴 탄소고리로는 예를 들면 페닐, 나프틸 (예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸), 비페닐, 플루오레닐, 인다닐 및 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸이 있다. 특정 구체예에서 바람직한 탄소고리는 단일 고리를 가지는 탄소고리, 예컨대 페닐 및 3- 내지 7-원 시클로알킬기이다.
특정 탄소고리는 표시된 링커기를 통하여 부착된다 (예컨대 (탄소고리)알킬, (탄소고리)알콕시 및 (탄소고리)알킬아미노기). 각 경우에 탄소고리는 표시된 링커기의 치환기이며, 그것들의 각각은 상기에서 규정된 것과 같다. "탄소고리C0-C6알킬아미노"는 아미노 (-NH-) 링커를 통하여 또는 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노기를 통하여 연결된 탄소고리를 나타내는 것으로, 여기서 탄소고리의 부착 지점은 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노기에 있는 어떠한 탄소 원자 또는 모노-(C1-C6알킬)아미노기에 있는 질소 원자가 될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 방향족 고리 또는 고리들에 유일한 탄소를 함유하는 방향족기를 나타낸다. 그런 방향족기는 추가로 탄소 및/또는 비-탄소 원자 또는 기로 치환될 수 있다. 전형적인 아릴기는 1 내지 2개의 별도의, 융합된, 또는 펜던트 고리 및 6 내지 약 12개의 고리 원자를 함유하며, 고리 구성원으로서 헤테로원자를 함유하지 않는다. 아릴기는 방향족 고리가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 포화 고리형 기에 융합되는 그러한 기를 포함한다 (예컨대 3,4-메틸렌디옥시-페닐기).
용어 "아릴알킬"은 알킬렌 가교를 통하여 연결된 아릴기를 나타낸다. 예를 들어 페닐C0-C2알킬은 단일 공유 결합을 통하여 부착된 페닐기 (페닐C0알킬) 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 가지는 알킬렌기를 통하여 부착된 페닐기를 나타낸다. 유사하게, 아릴기는 다른 링커기를 통하여 부착될 수 있고; 그러한 기로는 예를 들면 아릴C1-C6알카노일아미노 및 아릴알콕시기가 있으며, 이때 아릴은 표시된 링커기를 통하여 부착된다.
"헤테로고리" 또는 "헤테로시클릭기"는 1 내지 3개의 융합된 펜던트 또는 스피로 고리를 가지며, 그 중의 최소한 하나는 헤테로고리형 고리이다 (즉 하나 또는 둘 이상의 고리 원자는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 탄소이다). 추가의 고리는 존재하는 경우 헤테로고리이거나 탄소고리일 수 있다. 전형적으로 헤테로고리형 고리는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하며; 어떤 구체예에서 각 헤테로고리형 고리는 고리당 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다. 각각의 헤테로고리형 고리는 일반적으로 3 내지 8개의 고리 구성원을 함유하며 (어떤 구체예에서는 4 또는 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 고리가 거론된다), 융합된, 펜던트 또는 스피로 고리를 포함하는 헤테로고리는 전형적으로 9 내지 14개의 고리 구성원을 함유한다. 어떤 헤테로고리는 고리 구성원으로서 황 원자를 포함하며; 어떤 구체예에서는 황 원자는 SO 또는 SO2로 산화된다. 헤테로고리는 표시되는 바와 같이 임의로 다양한 치환기로 치환될 수 있다. 특별히 다른 언급이 없는 한, 헤테로고리는 헤테로시클로알킬기 (즉 각 고리는 포화되거나 부분 포화된다) 또는 헤테로아릴기 (즉 기 내의 최소한 하나의 헤테로고리형 고리가 방향족이다), 예컨대 5- 내지 10-원 헤테로아릴 (단일고리이거나 이중고리일 수 있다) 또는 6-원 헤테로아릴 (예컨대 피리딜 또는 피리미딜)이다. N-연결된 헤테로시클릭기는 구성 질소 원자를 통하여 연결된다. 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬기로는 예를 들면 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아제파닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일이 있다. 대표적인 방향족 헤테로고리로는 아조시닐, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴 및 테트라졸릴이 있다. 어떤 구체예에서 바람직한 헤테로고리는 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지는 단일의 포화되었거나 부분적으로 포화되었거나 방향족인 헤테로고리를 가지는 5- 내지 7-원 헤테로고리로, 그 중 1 또는 2개의 고리 구성원은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고 나머지는 탄소이다.
어떤 헤테로고리는 표시된 링커기를 통하여 부착된다 (예컨대 (헤테로고리)알킬, (헤테로고리)알콕시 및 (헤테로고리)알킬아미노기). 각각의 경우에 헤테로고리는 표시된 링커기에 공유 결합되고, 각각은 상기에서 설명된 것과 같다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개 (바람직하게는 1 내지 3개)의 헤테로원자를 함유하고, 그 나머지의 고리 원자는 탄소인, 최소한 5- 또는 6-원 헤테로고리형 방향족 고리를 포함하는 단일고리, 이중고리 또는 삼중고리형 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴기의 S와 O 원자의 총 수가 1을 초과하면 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 일반적으로 헤테로아릴기의 S와 O 원자의 총 수는 2를 넘지 않는 것이 바람직하다; 어떤 구체예에서는 방향족 헤테로고리의 S와 O 원자의 총 수가 1을 넘지 않는다. 헤테로아릴기의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 옥사졸릴, 피라닐, 피라지닐, 피라졸로피리미디닐, 피라졸릴, 피리디지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐피라졸릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조옥사디아졸릴, 디히드로벤조디옥시닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 및 이소옥사졸릴이 있다.
"헤테로시클로알킬"기는 완전히 또는 부분적으로 포화된 상술된 바와 같은 헤테로고리이다. 어떤 구체예에서 바람직한 헤테로시클로알킬기는 5 내지 7개의 고리 구성원을 가지며, 그 중 1 또는 2개의 고리 구성원은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고, 나머지 고리 구성원은 탄소인 단일 포화 고리를 가지는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬기이다. "헤테로시클로알킬C0-Cn알킬"은 단일 공유 결합 또는 C1-Cn알킬렌기, 예컨대 C1-C4알킬렌기를 통하여 결합된 헤테로시클로알킬기이다. "5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐"은 5 내지 10개의 고리 구성원을 가지는 부분 포화된 헤테로시클로알킬기이다.
본원에서 사용되는 바 "치환기"는 관심의 분자 내에 있는 원자에 공유 결합된 분자 부분을 말한다. 예를 들어 고리 치환기는 고리 구성원인 원자(바람직하게는 탄소 또는 질소)에 공유결합된 할로겐, 알킬기, 할로알킬기 또는 본원에서 논의된 다른 기와 같은 부분일 수 있다. 방향족기의 치환기는 대체적으로 고리 탄소 원자에 공유 결합된다. 용어 "치환"은 표시된 원자의 원자가가 초과되지 않고, 또 화학적으로 안정한 화합물 (즉 생물학적 활성을 위해 분리되거나 특징되거나, 시험될 수 있는 화합물)이 치환의 결과 형성되도록 분자 구조 내에 있는 수소 원자를 치환기로 대체하는 것이다.
"임의로 치환되는" 기는 치환되지 않거나 하나 또는 둘 이상의 활용가능한 위치, 전형적으로는 1, 2, 3, 4, 또는 5 위치에서 하나 또는 둘 이상의 적당한 기(동일하거나 상이할 수 있다)에 의해 수소 이외의 것으로 치환된다. 임의의 치환은 또한 "0 내지 X개의 치환기로 치환된"이란 구절로 표시되는데, 여기서 X는 가능한 치환기의 최대 수이다. 어떤 임의로 치환된 기는 0 내지 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 선택된 치환기로 치환된다 (즉 치환되지 않거나 거론된 치환기의 최대의 수까지 치환된다).
용어 "MCH 수용체"는 어떠한 자연-발생 포유류 (특히 사람, 원숭이, 또는 개) MCH 타입 1 또는 타입 2 수용체, 및 키메릭 수용체가 MCH에 결합하고 세포 내 칼슘의 용량-의존성 방출을 조절하는 키메릭 수용체의 능력이 감소되지 않도록 자연-발생 MCH1R 또는 MCH2R의 하나 또는 둘 이상의 도메인이 다른 G 단백질-커플된 수용체의 상응하는 도메인으로 대치된 것을 말한다. 본원에서 설명되는 다양한 분석 및 다른 방법에 사용하기 위한 MCH 수용체로는 예를 들면 재조합 발현된 사람 MCH 수용체 (예컨대 Genbank 승인 번호 Z86090; 미국 특허 출원 공개 2003/0148457의 SEQ ID NO:29), 원숭이 MCH 수용체 (예컨대 미국 특허 출원 공개 2003/0114644의 SEQ ID NO:2, 34 또는 36), 또는 개의 MCH 수용체 (예컨대 미국 특허 출원 공개 2003/0114644의 SEQ ID NO:39)가 있다. 본원에서 설명되는 바와 같이 사용될 수 있는 키메릭 MCH 수용체로는 예를 들면 미국 특허 출원 공개 2003/0114644 및 2003/0148457에 개시되어 있는 것들이 있다.
본원에서 "조절제"로도 언급되는 "MCH 수용체 조절제"는 MCH 수용체 활성화 및/또는 MCH 수용체-중재된 신호 변환을 변경시키는 (증가 또는 감소) 화합물이다. 본원에서 구체적으로 제공되는 MCH 수용체 조절제는 아릴-치환된 피페라진 유도체이다. 조절제는 MCH 수용체 작용제 또는 길항제일 수 있다. 어떤 구체예에서 조절제는 표준 칼슘 이동 분석 (본원의 실시예 37에서 설명됨) 및/또는 작용제-자극된 GTP 감마35S 결합 분석 (본원의 실시예 35에서 설명됨)에서 MCH 수용체에서 1마이크로몰 이하, 500nM, 200nM, 100nM, 50nM, 25nM 또는 10nM의 EC50 또는 IC50을 나타낸다. 조절제는 MCH 수용체 작용제 또는 길항제일 수 있지만, 본원에서 설명되는 어떤 목적에 대해서는 조절제는 바람직하게는 MCH의 결합으로부터 유발되는 MCH 수용체 활성화를 억제한다 (즉 조절제는 길항제이다).
MCH 수용체 조절제는 만약 MCH 수용체에서의 Ki 가 1마이크로몰 이하, 바람직하게는 500나노몰 이하, 100나노몰 이하, 또는 10나노몰 이하라면 "고친화성"으로 결합한다. 조절제는 만약 그것이 다른 G 단백질-커플된 수용체에 대한 결합에 대해 측정된 Ki 값보다 Ki이 10배, 바람직하게는 100배, 보다 바람직하게는 1000배 더 작은 값으로 MCH 수용체에 결합한다면 (총 결합 - 비특이적 결합) MCH 수용체에 대해 "특이적으로" 결합한다. 예를 들어 조절제는 MCH 수용체 리간드 결합 분석에서 500나노몰 이하의 Ki 및 도파민 수용체 리간드 결합 분석, 예컨대 PCT 국제 공개 번호 WO 02/094799의 실시예 7 (pp.111-112)에서 설명된 분석에서 최소한 1마이크로몰의 Ki를 가질 수 있다. MCH 수용체에서 Ki를 측정하기 위한 대표적인 분석은 하기 실시예 33 및 36에서 제시된다.
조절제는 만약 MCH 수용체에 대한 MCH 결합 및/또는 MCH-중재된 신호 변환을 검출가능하게 억제한다면 (예컨대 하기 실시예 33 및 36에서 제시되는 대표적인 분석법을 사용하여) "길항제"로 고려된다; 일반적으로 그런 길항제는 하기 실시예 33에서 제시되는 분석법 및/또는 하기 실시예 36에서 제시되는 분석법에서 1마이크로몰 이하, 바람직하게는 100나노몰 이하, 보다 바람직하게는 10나노몰 이하의 IC50 값을 가진다. MCH 수용체 길항제는 중성의 길항제와 역 작용제를 포함한다.
"역 작용제(inverse agonist)"는 첨가되는 리간드가 없을 때 MCH 수용체의 활성을 그것의 기초 활성 수준보다 아래로 감소시키는 화합물이다. 역 작용제는 또한 MCH 수용체에서 MCH의 활성을 억제할 수 있으며, 및/또는 MCH 수용체에 대한 MCH의 결합을 억제할 수도 있다. 화합물이 MCH 수용체에 대한 MCH의 결합을 억제하는 능력은 결합 분석, 예컨대 하기 실시예 33 또는 36에서 제시되는 결합 분석에 의해 측정될 수 있다. MCH 수용체의 기초 활성, 및 길항제의 존재로 인한 MCH 수용체 활성의 감소는 칼슘 이동 분석, 예컨대 하기 실시예 37의 분석, 또는 작용제-자극된 GTP 감마35S 결합 분석, 예컨대 하기 실시예 35에서 설명되는 분석으로부터 측정될 수 있다.
MCH 수용체의 "중성 길항제"는 MCH 수용체에서 MCH의 활성을 억제하지만 수용체의 기초 활성을 유의할만하게 변화시키지는 않는 화합물이다 (예컨대 리간드의 부재하에서 수행된 하기 실시예 35 또는 37에서 설명될 것과 같은 분석에서, MCH 수용체 활성은 10% 이하, 보다 바람직하게는 5% 이하, 보다 더 바람직하게는 2% 이하 만큼 감소되며, 가장 바람직하게는 활성의 감소가 검출되지 않는다). 중성 길항제는 또한 MCH 수용체에 대한 리간드 결합을 억제할 수 있다.
본원에서 사용되는 "MCH 수용체 작용제"는 수용체의 기초 활성 수준보다 수용체의 활성을 상승시키는 화합물이다 (즉 MCH 수용체 활성화 및/또는 MCH 수용체-중재된 신호 변환을 증강시킨다). MCH 수용체 작용제 활성은 하기 실시예 35 및 37에서 제시되는 대표적인 분석법을 사용하여 확인될 수 있다. 일반적으로 그런 작용제는 하기 실시예 35 및 37에서 제시되는 분석법 중 하나 또는 두 가지에서 1마이크로몰 이하, 바람직하게는 100나노몰 이하, 보다 바람직하게는 10나노몰 이하의 EC50 값을 가진다.
"치료적으로 유효한 양" (또는 용량)은 투여되었을 때 인식할 수 있는 환자의 유익을 제공하기에 충분한 양이다. 예를 들어 치료적으로 유효한 양은 증상의 심각성 또는 빈도를 감소시킬 수 있거나 및/또는 알아볼 수 있는 체중 감량을 초래할 수 있다. 또는 달리, 또는 또한, 치료적으로 유효한 양은 환자 상태 또는 과정을 개선시키거나 및/또는 질병 또는 증상 개시를 예방 또는 지연시킬 수 있다. 치료적으로 유효한 양 또는 용량은 대체로 시험관 내에서 MCH 수용체에 대한 리간드의 결합 (실시예 33 또는 36에 제시된 분석법을 사용하여) 및/또는 MCH-중재된 신호 변환 (실시예 35 또는 37에 제시된 분석법을 사용하여)을 변경시키기에 충분하도록 혈액 유체 (예컨대 혈액, 혈장, 혈청, CSF, 활액, 림프액, 세포 간질액, 눈물 또는 오줌) 중에 화합물이 농축되는 것을 유발한다.
본원에서 사용되는 "MCH 수용체 활성화와 관련된 질병 또는 장애"는 국소적으로 존재하는 MCH의 양과 관계없이 MCH 수용체의 비적절한 자극을 특징으로 하거나, 및/또는 MCH 수용체 활성의 조절에 대한 반응인 (즉 그것의 상태나 증상이 그러한 조절에 의해 완화된다) 모든 상태를 말한다. 그러한 상태로는 예를 들면 대사 장애 (예컨대 당뇨), 심장 질병, 발작, 섭식 장애 (예컨대 비만 및 신경성 대식증) 및 성 장애, 예컨대 불감증 또는 심인성 발기부전, 및 본원에서 거론되는 다른 질병 및 장애가 있다.
"환자"는 본원에서 제공되는 바와 같은 아릴-치환된 피페라진 유도체로 치료되는 모든 개체이다. 환자는 사람뿐만 아니라 사육 동물 (예컨대 개와 고양이) 및 가축을 포함한다. 환자는 MCH 수용체 조절에 대해 반응성인 질환의 증상들을 하나 또는 둘 이상 경험할 수 있거나, 또는 그러한 증상(들)이 없을 수도 있다 (즉 치료는 예방적일 수 있다).
아릴-치환된 피페라진 유도체
상기에서 주지된 바와 같이 본 발명은 식 I의 아릴-치환된 피페라진 유도체를 제공한다. 그러한 특정 화합물은 MCH 수용체 조절제로, 특별한 MCH 수용체에 특이적이거나 (예컨대 타입 1 또는 2), 또는 다중 MCH 수용체에 대한 리간드 결합을 억제하거나 증강시킬 수 있다. MCH 수용체 조절제는 생체 내에서, 특히 사람, 사육하는 애완 동물 및 가축에게서 대사, 섭식 및 성 장애의 치료에서 MCH 수용체 활성을 조절하는데 사용될 수 있다. 조절제는 또한 광범위한 시험관 내 분석, 예컨대 수용체 활성에 대한 분석에서, MCH 수용체의 검출 및 위치 측정에 대한 프로브로서 및 MCH 결합 및 MCH-중재된 신호 변환의 분석에서 표준으로서 사용될 수 있다. 본원에서 제공되는 MCH 수용체 조절제는 일반적으로 다중-아릴 (즉 다수의 융합되지 않은 또는 융합된 아릴 기를 가지는), 비-펩티드 및 아미노산 유리이고,마이크로몰 이하의 농도, 바람직하게는나노몰 이하의 농도에서 MCH 수용체 활성을 검출가능하게 조절한다.
특정 아릴-치환된 피페라진 유도체는 또한 상술된 바와 같이 식 I-a, I-b 또는 I-c를 만족한다. 다른 아릴-치환된 피페라진 유도체는 또한 다음 식 II-VII 중 하나 또는 그 이상을 만족한다:
Figure 112006093753872-PCT00006
Figure 112006093753872-PCT00007
상기 식 II-VII에서,
R3 (식 II-V의)은 수소, C1-C2알킬 또는 할로C1-C2알킬이다;
식 II 및 III의 각각의 R5, R5a 및 R6은 독립적으로 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시이다;
R12는 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시이다;
R14 (식 VI 및 VII에서)는 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 나타내고; 어떤 구체예에서 R14는 없으며; 나머지 변수는 상기에서 정의된 것과 같다.
본원에서 추가로 제공되는 것은 변수들이 다음의 조건 중 하나 또는 그 이상을 만족하는 식 I-VII의 아릴-치환된 피페라진 유도체이다:
W는 질소이다. W는 CH이다.
V는 없다.
V는 -(C=O)-이다.
변수 n은 1이다.
R5는 (a) 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시이거나; 또는 (b) R6와 결합하여 메틸렌 또는 에틸렌 가교를 형성한다.
R6은 (a) 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시이거나; 또는 (b) R3와 결합하여 함께 융합된 헤테로시클로알킬을 형성하거나; 또는 (c) R5와 결합하여 메틸렌 또는 에틸렌 가교를 형성한다.
R12는 (a) 수소, 할로겐, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시이거나; 또는 (b) 수소, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시이다.
R1은 수소이고 R2는 트리플루오로메틸이다.
Y3은 메톡시로 치환된 탄소이고 R2는 할로겐이다.
Y3은 메톡시로 치환된 탄소이고; Y1, Y4 및 Y5는 각각 CH이며; R2는 할로겐이다.
Y3은 CR1이고, 여기서 Y3의 R1은 R2와 결합하여 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬 및 할로C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 6-원 아릴 고리를 형성한다.
Y3은 N이고, Y1, Y4 및 Y5는 각각 CH이다.
Y3과 Y4는 N이고, Y1과 Y5는 각각 CH이다.
R4는 수소 또는 메틸이다.
R3은 메틸이고 R4는 수소이다.
R5, R6 (존재하는 경우) 및 R12는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
R5, R6 및 R12는 수소이다.
Z는 CR2이다.
Y1, Y3, Y4 및 Y5는 CR1이고, Z는 CR2이다 (즉 식 VIII):
Figure 112006093753872-PCT00008
식 VIII
Y1, Y4 및 Y5는 CH이고, Y3은 CR1이며, Z는 CR2이다 (즉 식 IX):
Figure 112006093753872-PCT00009
식 IX
Y1은 질소이고, Y3, Y4 및 Y5는 CR1이며, Z는 CR2이다 (즉 식 X):
Figure 112006093753872-PCT00010
식 X
Y1과 Y4는 질소이고, Y3 및 Y5는 CR1이며, Z는 CR2이다 (즉 식 XI):
Figure 112006093753872-PCT00011
식 XI
Y4는 질소이고, Y1, Y3, 및 Y5는 CR1이며, Z는 CR2이다 (즉 식 XII):
Figure 112006093753872-PCT00012
식 XII
R 1 변수
식 I의 특정 아릴-치환된 피페라진 유도체 및 그것의 하위식에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알킬티오, C1-C8알킬에테르, 아미노C1-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노카르보닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬 또는 (4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C6알킬이다. 추가의 아릴-치환된 피페라진 유도체에서 각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, 할로C1-C2알킬, 할로C1-C2알콕시, 또는 모노- 또는 디-(C1-C2알킬)아미노이다. 또한 각각의 R1이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시 또는 트리플루오로메틸인 경우의 아릴-치환된 피페라진 유도체가 제공된다.
R 2 변수
식 I의 특정 아릴-치환된 피페라진 유도체 및 그것의 하위식에서, R2는 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 아세틸, 아미노카르보닐, 이미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C2-C6알카노일, C2-C6알킬옥심, C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시)C1-C4알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노카르보닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술포닐, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 아미노C1-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬이다. 추가의 그러한 아릴-치환된 피페라진 유도체에서, R2는 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, C1-C2알킬티오, 할로C1-C2알킬, 할로C1-C2알콕시, 또는 모노- 또는 디-(C1-C2알킬)아미노이다. 또한 추가의 그러한 아릴-치환된 피페라진 유도체에서, R2는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 트리플루오로메틸이다. 예를 들어 R2는 각각의 R1이 수소인 경우를 포함하여 특정 화합물에서 트리플루오로메틸이다. 다른 화합물에서 R2는 할로겐이고 Y4는 CR1이며; 그런 어떤 화합물에서 Y4 위치에서 R1은 메톡시이다.
변수 P, Q, U 및 T
식 I의 어떤 아릴-치환된 피페라진 유도체 (및 그것의 하위식)에서, 변수 P, Q, U 및 T는 다음 조건들 중 하나를 만족한다:
P는 CR7이고, Q는 CR8이며, U는 CR9이고, T는 질소이다 (즉 식 XIII):
Figure 112006093753872-PCT00013
식 XIII
P는 CR7이고, Q는 CR8이며, U는 질소이고, T는 CR10이다 (즉 식 XIV):
Figure 112006093753872-PCT00014
식 XIV
P는 CR7이고, Q는 질소이며, U는 질소이고, T는 CR10이다 (즉 식 XV):
Figure 112006093753872-PCT00015
식 XV
P는 질소이고, Q는 CR8이며, U는 질소이고, T는 CR10이다 (즉 식 XVI):
Figure 112006093753872-PCT00016
식 XVI
P는 CR7이고, Q는 CR8이며, U는 CR9이고, T는 CR10이다 (즉 식 XVII):
Figure 112006093753872-PCT00017
식 XVII
어떤 아릴-치환된 피페라진 유도체에서, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH 또는 식 M-L-의 기이고, 여기서 L 및 M은 상기에서 설명된 것과 같다. 식 M-L-의 기는 L 성분을 통하여 결합된 성분인 M을 구성한다는 것이 명백할 것이다. 만약 L이 단일 공유 결합이라면 식 M-L-의 기는 M-이다.
추가의 그러한 아릴-치환된 피페라진 유도체에서, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노 또는 식 M-L-의 기이고, 여기서 각 L 은 독립적으로 단일 공유 결합, N(R13) 또는 O이며; 각 R13은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고; 각각의 M은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 할로C1-C2알킬 또는 아미노C1-C6알킬이다.
또 다른 그러한 아릴-치환된 피페라진 유도체에서 R7, R8, R9 및 R10은 다음 조건들 중 하나 또는 둘 이상을 만족한다:
R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노, 할로C1-C2알킬 또는 할로C1-C2알콕시이다.
R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 할로C1-C2알킬 또는 할로C1-C2알콕시이다.
R10은 수소이다.
R7 및 R10은 수소이고, R8 및 R9는 각각 메틸이다.
R7, R9 및 R10은 수소이고, R8은 메틸 또는 메톡시이다.
R7 및 R8은 메틸이고, R9 및 R10은 둘 다 수소이다.
R 11 변수
본원에 제시되는 특정 아릴-치환된 피페라진 유도체에서, R11은 식 G-L- 또는 G-L1-의 기로서, 상기에서
G는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C5-C10시클로알킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며, G는 추가로 Ra, Rb 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
Ra와 Rb는 상기에서 설명된 것과 같으며;
Rc는 탄소고리C0-C6알킬, 헤테로고리C0-C6알킬, 탄소고리C0-C6알콕시, 헤테로고리C0-C6알콕시, 탄소고리C0-C6알킬아미노 또는 헤테로고리C0-C6알킬아미노이고, 여기서 탄소고리는 페닐, 나프틸 또는 C3-C7시클로알킬이며, 헤테로고리는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 디히드로피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인다닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 벤즈이미다졸릴이고; 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C6알킬 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며;
L은 상기에서 설명된 것과 같고;
L1은 단일 공유 결합, N(R13), C(=O), C(=O)O, OC(=O), SO2, SO2N(R13), N(R13)SO2, C(=O)N(R13) 또는 N(R13)C(=O)이며, 여기서 R13은 상기에서 설명된 것과 같다.
그러한 어떤 아릴-치환된 피페라진 유도체에서 G는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고, 이들 각각은 할로겐 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며, G는 또한 Ra와 Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
다른 그러한 아릴-치환된 피페라진 유도체에서 G는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 할로C1-C6알킬이고, 이들 각각은 할로겐 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며, G는 또한 Ra, Rb 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 대표적인 Rc 기로는 예를 들면, 페닐, 나프틸, C3-C7시클로알킬, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 디히드로피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 이미디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인다닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 벤즈이미다졸릴이 있고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시)C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
특정 G 기에서, 상기에서 규정된 바와 같이 최소한 하나의 치환기는 Ra 및 Rb로부터 선택되는데, 이때 Rb는 C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시)C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬아미노술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐 또는 C1-C6알킬옥심이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, 옥심, C1-C4알킬, (C1-C4알콕시)C0-C4알킬, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환된다. 대표적인 그러한 화합물에서 G는 할로겐 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이고; G는 또한 옥소, 옥심, 히드록시, 시아노, -C(=O)NH2, -NH(C=O)H 및 이미노; 및 각각이 할로겐, 옥소, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되는 C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노, C1-C6알콕시카르보닐 및 C2-C6알카노일아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
다른 G 기로는 옥소, 아미노 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환되는 C1-C6알킬이 있으며; G의 각각은 추가로 Rc로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된다. 대표적인 Rc 기로는 예를 들면 다음과 같은 것들이 있다:
헤테로시클로알킬C0-C6알킬, 헤테로시클로알킬C0-C6알콕시 또는 헤테로시클로알킬C0-C6알킬아미노, 이때 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며;
헤테로시클로알킬C0-C6알킬, 헤테로시클로알킬C0-C6알콕시 또는 헤테로시클로알킬C0-C6알킬아미노, 이때 헤테로시클로알킬은 피롤릴, 디히드로피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며;
페닐C0-C6알킬, 페닐C0-C6알콕시, 페닐C0-C6알킬아미노, 피리딜C0-C6알킬, 피리딜C0-C6알콕시, 피리딜C0-C6알킬아미노, 피리미디닐C0-C6알킬, 피리미디닐C0-C6알콕시 또는 피리미디닐C0-C6알킬아미노, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
어떤 그러한 아릴-치환된 피페라진 유도체에서, G는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 또는 할로C1-C6알킬이고, 이들 각각은 옥소, 옥심, 할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, -COOH, -C(=O)NH2, -SO2NH2, -(C=N)OH, -NH(C=O)H, 및 이미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며; G는 또한 페닐, 나프틸, C3-C7시클로알킬, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 디히드로피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 이미디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인다닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 벤즈이미다졸릴로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시)C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
어떤 그러한 화합물에서 G는 옥소, 아미노 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환되는 C1-C6알킬이고; G는 또한 다음으로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환된다:
피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되고;
피롤릴, 디히드로피롤릴, 피라졸릴, 이미디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며;
페닐 및 피리딜, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
또한 G 기로는 C5-C10시클로알킬 및 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이 있으며, 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되고, 이들 G의 각각은 또한 Ra 및 Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 대표적인 그러한 G 기로는 예를 들면 C3-C7시클로알킬, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 및 티오모르폴리닐이 있으며, 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되고, 이들 G의 각각은 또한 Ra 및 Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 어떤 구체예에서 Rb는 C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬아미노술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐 또는 C1-C6알킬옥심이다.
본원에 제공되는 다른 아릴-치환된 피페라진 유도체에서 R11은 식 G-L-의 기이고, L은 O이다 (즉 R11은 G-O-이다).
본원에 제공되는 또 다른 아릴-치환된 피페라진 유도체에서 R11은 식 G-L-의 기이고, L은 단일 공유 결합이다 (즉 R11은 G 이다).
본원에 제공되는 추가의 아릴-치환된 피페라진 유도체에서 R11은 C5-C10시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환된다. 어떤 구체예에서 R11은 C5-C10시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 하나의 질소 고리 원자와 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0 또는 하나의 추가의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 하나의 고리 원자가 황 또는 산소인 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 또는 2개의 융합될 고리를 가지고, 최소한 하나의 고리가 방향족이며, 최소한 하나의 고리가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 가지고, 3개 이하의 고리 원자가 황 또는 산소인 9- 내지 12-원 헤테로아릴이며; 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환된다. 추가의 구체예에서 R11은 C5-C10시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 디히드로피롤리디닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인다닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 벤즈이미다졸릴이고; 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환된다. 추가의 구체예에서 R11은 테트라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 또는 피리디닐이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 옥소, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본원에 제공되는 또 다른 아릴-치환된 피페라진 유도체에서, R11은 R9과 결합하여 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 최소한 하나의 치환기로 치환되는 융합된 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성한다. 예를 들어 어떤 구체예에서 R11은 R9과 결합하여 i) 융합된 C5-C7시클로알킬 또는 융합된 페닐; (ii) 각각이 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴을 형성하며; (i)와 (ii)의 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 다른 구체예에서 R11은 R9과 결합하여 하나의 6-원 방향족 고리와 하나의 질소 원자를 함유하는 하나의 5-원 고리를 가지는 융합된 이중고리형 헤테로고리를 형성하는데, 이 이중고리형 헤테로고리는 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 최소한 하나의 치환기로 치환된다.
또한 본원에는 R11이 식 G1-O-의 기이고, 여기서 G1은 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이며, 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되고; G1은 또한 상기에서 정의된 것과 같은 Ra, Rb 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되는 아릴-치환된 피페라진 유도체 (예컨대 식 I-c)가 제공된다. 어떤 구체예에서는 하나 또는 둘 이상의 다음 기준들이 충족된다:
G1은 C2-C6알케닐, 할로C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며, 여기서 G1은 추가로 상기에서 정의된 것과 같은 Ra, Rb 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되는데, 이때 Rc는 페닐, 나프틸, C3-C7시클로알킬, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 디히드로피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 이미디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인다닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 벤즈이미다졸릴이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
G1은 C2-C6알케닐, 할로C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며; 여기서 G1은 추가로 (a) 옥소, 히드록시, 시아노, -C(=O)NH2, -NH(C=O)H 및 이미노; 및 (b) C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노, C1-C6알콕시카르보닐, 및 C2-C6알카노일아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 이들 각각은 할로겐, 옥소, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환된다.
G1은 C2-C6알케닐, 할로C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 옥소, 아미노 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환되며; 여기서 G1은 추가로 페닐, 나프틸, C3-C7시클로알킬, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 디히드로피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 이미디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인다닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 벤즈이미다졸릴로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시)C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
G1은 C2-C6알케닐, 할로C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 옥소, 아미노 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환되며; 여기서 G1은 추가로 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
G1은 C2-C6알케닐, 할로C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 옥소, 아미노 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환되며; 여기서 G1은 추가로 피롤릴, 디히드로피롤릴, 피라졸릴, 이미디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
G1은 C2-C6알케닐, 할로C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 옥소, 아미노 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환되며; 여기서 G1은 추가로 페닐 및 피리딜로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
본원에 제공되는 또 다른 아릴-치환된 피페라진 유도체 (예컨대 식 I-c의 것들)에서, R11은 식 G2-O-의 기이고, 여기서 G2는 할로겐 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 C1-C6알킬이고, G2는 추가로 Rb가 N-메틸, N-시클로펜틸아미노가 아니도록 상기에서 정의된 것과 같은 Ra, Rb 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된다. 어떤 구체예에서는 하나 또는 둘 이상의 다음 기준들이 충족된다:
Rc는 (헤테로고리)C0-C6알킬이 아니다.
Rc는 페닐, 나프틸, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알케닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 디히드로피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 이미디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인다닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 벤즈이미다졸릴이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다.
G2는 (a) 옥소, 히드록시, 시아노, -C(=O)NH2, -NH(C=O)H 및 이미노; 및 (b) C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노, C1-C6알콕시카르보닐, 및 C2-C6알카노일아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 이들 각각은 할로겐, 옥소, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환된다.
G2는 페닐, 나프틸, C3-C7시클로알킬, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 디히드로피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 이미디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인다닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 벤즈이미다졸릴로부터 선택되는 최소한 하나의 치환기로 치환되고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다. 어떤 구체예에서 G2는 정확히 하나의 그런 치환기로 치환된다. 어떤 구체예에서 G2는 정확히 하나의 그런 치환기로 치환된다.
G2는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐로부터 선택되는 최소한 하나의 치환기로 치환되고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다. 어떤 구체예에서 G2는 정확히 하나의 그런 치환기로 치환된다.
G2는 피롤릴, 디히드로피롤릴, 피라졸릴, 이미디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되는 최소한 하나의 치환기로 치환되고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다. 어떤 구체예에서 G2는 정확히 하나의 그런 치환기로 치환된다.
G2는 페닐 및 피리딜로부터 선택된 최소한 하나의 치환기로 치환되고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다. 어떤 구체예에서 G2는 정확히 하나의 그런 치환기로 치환된다.
본원에는 또한 R11이 식 M-L- 또는 M-L1-의 기인 아릴-치환된 피페라진 유도체가 제공된다. 특정 구체예에서 L은 O이고; 다른 구체예에서 L은 단일 공유 결합니다. 어떤 그런 아릴-치환된 피페라진 유도체에서 M은 5- 내지 10-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 예를 들어 어떤 구체예에서 M은 C3-C7시클로알킬, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이다. 다른 구체예에서 M은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬 또는 아미노C1-C6알킬이다.
또한 본원에는 다음 식 XVIII-XXI의 아릴-치환된 피페라진 유도체들이 제공된다:
Figure 112006093753872-PCT00018
상기 식 XVIII-XXI에서, 변수 n, R5, R6, R11, R12, Y1, Y3, Y4, Y5, P, Q, U, T, W 및 Z는 상기에서 설명된 변수들과 같다.
식 XXI의 특정 아릴-치환된 피페라진 유도체에서,
각각의 R1은 수소 또는 메톡시이고;
R2는 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸이며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, -COOH 또는 식 M-L-의 기이고;
R11은 식 G-L-의 기, 여기서 G는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 포화된 C3-C10시클로알킬 또는 포화된 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며, G는 추가로 Ra, Rb 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되고; 또는
C5-C10시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C6알킬 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환된다.
식 XXI의 추가의 그러한 아릴-치환된 피페라진 유도체에서:
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C2알킬 또는 할로C1-C2알킬이고;
R11은 식 G-L-의 기로서, 여기서 G는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 포화된 C3-C10시클로알킬 또는 포화된 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며, G는 추가로 Ra 및 Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
추가의 그러한 화합물은 다음 기준들 중 하나를 만족시킨다:
Y1은 N이고 Y3 및 Y4는 CR1이다.
Y3 및 Y4는 CR1 (예컨대 CH)이다.
Y3은 N이다.
Y3 및 Y4는 N이다.
Y1, Y3 및 Y4는 N이다.
Y1 및 Y3은 N이고, Y4는 CR1이다.
또 다른 구체예에서 식 XXII의 아릴-치환된 피페라진 유도체가 제공된다:
Figure 112006093753872-PCT00019
식 XXII
상기 식 XXII에서,
각각의 R1은 수소 또는 메톡시이고;
R2는 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸이며;
R3은 수소 또는 메틸이거나; 또는
R6와 결합하여 N, S 및 O로부터 선택된 0 또는 하나의 추가 헤테로원자를 가지는 융합된 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 그 융합된 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 할로겐, 옥소, C1-C2알콕시 및 C1-C2알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환되며;
R5는 수소, 메틸 또는 메톡시이고;
R5a는 수소, 메틸 또는 메톡시이거나; 또는 R6와 결합하여 메틸렌 또는 에틸렌 가교를 형성하며;
R6은 수소, 메틸 또는 메톡시이거나; 또는 R3와 결합하여 융합되고 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하거나; 또는 R5a와 결합하여 메틸렌 또는 에틸렌 가교를 형성하며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, -COOH 또는 식 M-L-의 기이고;
R11은 식 G-L-의 기, 여기서 G는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 포화된 C3-C10시클로알킬 또는 포화된 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며, G는 추가로 Ra, Rb 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되고; 또는
C5-C10시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C6알킬 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되며;
R12는 수소, 메틸 또는 메톡시이다.
식 XXIII의 추가의 그러한 아릴-치환된 피페라진 유도체는 다음 식 XXIII을 만족한다:
Figure 112006093753872-PCT00020
식 XXIII
상기 식에서,
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C2알킬 또는 할로C1-C2알킬이며;
R11은 식 G-L-의 기이고, 여기서 G는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 포화된 C3-C10시클로알킬 또는 포화된 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며, G는 추가로 Ra 및 Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
추가의 그러한 화합물들은 다음 기준들 중 하나를 만족한다:
Y1은 N이고, Y3 및 Y4는 CR1이다.
Y3 및 Y4는 CR1 (예컨대 CH)이다.
Y3은 N이고, Y4는 CR1 (예컨대 CH)이다.
Y3 및 Y4는 N이다.
식 I-XXIII의 대표적인 아릴-치환된 피페라진 유도체는 하기 실시예 1 내지 31에서 구체적으로 설명되는 것들을 포함하며, 그것들에만 한정되지는 않는다. 본원에서 거론되는 화합물들은 단지 대표하기 위해서일 뿐, 본 발명의 범주를 제한하려는 의도는 없다는 것이 인지될 것이다. 나아가 상기에서 주지된 바와 같이, 모든 화합물들은 유리 염기로서, 약제학적으로 허용되는 염 (예컨대 산 부가 염) 또는 다른 형태, 예컨대 수화물로서 존재할 수 있다.
특정 구체예에서 본원에서 제공되는 아릴-치환된 피페라진 유도체는 표준 시험관 내 MCH 수용체 리간드 결합 분석 및/또는 기능 분석을 사용하여 측정되는 바와 같이, MCH1R 및/또는 MCH2R에 대한 MCH 결합을 검출가능하게 변경(조절)한다. "MCH 수용체 리간드 결합 분석"에 대해서는 하기 실시예 33 및 36에서 설명되는 분석 중 어느 하나를 참조한다. 그러한 분석에서 수용체는 표지된 MCH (또는 다른 적당한 리간드) 및 시험 화합물과 함께 인큐베이션된다. MCH 수용체에 대한 리간드의 결합을 검출가능하게 조절하는 시험 화합물은 화합물의 부재시 결합된 표지의 양과 상대적으로, MCH 수용체 제제에 결합된 표지의 양의 감소 또는 증가를 초래할 것이다. 바람직하게도, 그러한 화합물은 하기 실시예 33에서 설명되는 바와 같이 수행된 분석에서 및/또는 하기 실시예 36에서 설명되는 바와 같이 수행된 분석에서 1마이크로몰 이하, 보다 바람직하게는 500nM 이하, 100nM 이하, 20nM 이하 또는 10nM 이하의 MCH 수용체에서의 Ki를 나타낸다. 바람직한 특정 화합물은 MCH 수용체 길항제이며, 하기 실시예 37에서 제공되는 것과 같은 표준 시험관 내 MCH 수용체 중재된 칼슘 이동 분석 및/또는 하기 실시예 35에서 설명되는 것과 같은 작용제-자극된 GTP 감마35S 결합 분석에서 약 4마이크로몰 이하, 보다 바람직하게는 1마이크로몰 이하, 더욱 바람직하게는 약 100나노몰 이하, 또는 10나노몰 이하의 IC50 값을 나타낸다.
필요에 따라 본원에 제공된 아릴-치환된 피페라진 유도체는 특정 약리학적 성질, 예컨대 경구적 생체 내 활용성 (바람직한 화합물은 140 mg/kg 이하, 바람직하게는 50mg/kg 이하, 보다 바람직하게는 30mg/kg 이하, 더욱 바람직하게는 10mg/kg 이하, 더욱 더 바람직하게는 1mg/kg 이하의 경구용 용량을 허용하는 정도로까지 경구적으로 생체 내 활용가능하다), 독성 (바람직한 화합물은 치료적으로 유효항 양이 환자에게 투여될 때 비독성이다), 부작용 (바람직한 화합물은 치료적으로 유효한 양의 화합물이 환자에게 투여될 때 위약(placebo)에 비교할만한 부작용을 생성한다), 혈청 단백질 결합 및 시험관 내 및 생체 내 반감기 (바람직한 화합물은 Q.I.D. 용량, 바람직하게는 T.I.D. 용량, 보다 바람직하게는 B.I.D. 용량, 가장 바람직하게는 하루 1 회 용량을 가능하게 하는, 생체 내 반감기와 동등한 시험관 내 반감기를 나타낸다)에 대해 평가될 수 있다. 또한 혈액 뇌장벽의 차등 침투는 CNS 장애를 치료하기 위해 사용된 화합물에 대해 바람직할 수 있는 한편, 말초 장애를 치료하기 위해 사용되는 화합물의 뇌수준은 낮은 것이 바람직하다. 당해 기술분야에 잘 알려져 있는 기본적인 분석은 치료적 용도에 대해 이들 성질을 평가하고 월등한 화합물을 확인하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 생체 내 활용성을 예견하기 위해 사용된 분석은 Caco-2 세포 단층을 포함하여 사람 장 세포 단층을 가로지르는 수송을 포함한다. 사람에게서 화합물이 혈액 뇌장벽을 침투하는 것은 화합물이 제공된 (예컨대 정맥내로) 실험 동물에게서 화합물의 뇌 수준으로부터 예견될 수 있다. 혈청 단백질 결합은 알부민 결합 분석으로부터 예견될 수 있다. 화합물 반감기는 화합물의 투약 빈도에 역비례한다. 화합물의 시험관 내 반감기는 하기 실시예 39에서 설명되는 것과 같은 미생물 반감기의 분석으로부터 예견될 수 있다.
상기에서 주지된 바와 같이, 본원에 제공되는 바람직한 아릴-치환된 피페라진 유도체는 비독성이다. 일반적으로 용어 "비독성"은 상대적 감각으로 이해되어야 하며, 포유동물 (바람직하게는 사람)에게 투여하기 위해 미합중국 식품 의약품국 ("FDA")에 의해 승인된 모든 물질을 말하는 것으로 의도되거나, 또는 수립된 기준 내에서 포유동물 (바람직하게는 사람)에게 투여하기 위해 FDA에 의해 승인될 수 있다. 또한 고도로 바람직한 비독성 화합물은 일반적으로 최소한의 치료적 유효량으로 투여될 때, 또는 시험관 내에서 MCH 수용체에 대한 리간드의 결합을 억제하기에 충분한 농도로 세포와 접촉할 때 다음의 기준들 중 하나 또는 둘 이상을 만족한다: (1) 세포의 ATP 생성을 실질적으로 억제하지 않는다; (2) 심장 QT 간격을 유의할만하게 연장시키지 않는다; (3) 실질적인 간 확대를 유발하지 않는다; 그리고 (4) 실질적인 간 효소 방출을 유발하지 않는다.
본원에서 사용되는 것과 같이, 세포의 ATP 생성을 실질적으로 억제하지 않는 화합물은 하기 실시예 38에서 설명되는 기준을 만족하는 화합물이다. 달리 표현하면, 실시예 38에서 설명된 바와 같이 100μM의 그러한 화합물로 처리된 세포는 미처리 세포에서 검출된 ATP의 최소한 50%의 ATP 수준을 나타낸다. 보다 더 바람직한 구체예에서는, 그러한 세포는 미처리 세포에서 검출된 ATP 수준의 최소한 80%의 ATP 수준을 나타낸다. 그러한 분석에서 사용된 화합물의 농도는 대체로 하기 실시예 35 또는 37의 분석에서 조절제에 대한 EC50 또는 IC50보다 최소한 10-배, 100-배 또는 1000-배 더 크다.
심장 QT 간격을 유의할만하게 연장시키지 않는 화합물은, 화합물에 대한 EC50 또는 IC50와 동등한 혈청 농도를 생성할 용량으로 투여될 때 기니피그, 미니 피그 또는 개에서 심장 QT 간격의 통계학적으로 유의할만한 연장 (심전계에 의해 측정됨)을 유발하지 않는 화합물이다. 어떤 바람직한 구체예에서 비경구로 또는 경구로 투여된 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 40 또는 50mg/kg의 용량은 심장 QT 간격의 통계학적으로 유의할만한 연장을 유발하지 않는다. "통계학적으로 유의할만한"이라는 것은 스튜던트 T 시험과 같은 통계학적 유의성에 대한 표준 매개변수 분석을 사용하여 측정되는 바 p<0.1 수준 또는 보다 바람직하게는 p<0.05 수준에서 대조표준과 부결되는 결과를 의미한다.
만약 실험실 설치류 (예컨대 마우스 또는 쥐)에 대해 화합물에 대한 EC50 또는 IC50과 동등한 혈청 농도를 생성할 용량으로 5 내지 10일 동안 매일의 처리가 짝을 지어놓은 대조표준에 비해 100% 가 넘지 않는 선에서 간 대 체중 비율의 증가를 초래한다면, 상기 화합물은 실질적인 간 확대를 유발하지 않는다. 보다 더 바람직한 구체예에서 그러한 용량은 짝을 이룬 대조표준에 비해 75% 또는 50% 이상의 간 확대를 유발하지 않는다. 만약 비-설치류 포유류 (예컨대 개)가 사용된다면 그러한 용량은 짝을 이룬 미처리 대조표준에 비해 50% 이상의 간 대 체중 비율의 증가를 유발하지 않아야 하고, 바람직하게는 25% 이하, 보다 바람직하게는 10% 이하로 간 대 체중 비율의 증가를 유발해야 한다. 그러한 분석에서 바람직한 용량은 kg당 비경구 또는 경구로 투여되는 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 40, 또는 50mg이다.
마찬가지로, 만약 화합물에 대한 EC50 또는 IC50과 동등한 혈청 농도를 생성하는 최소 용량의 두 배 용량의 투여가 실험실 설치류에서 짝을 이룬 위(mock)-처리된 대조표준에 비해 100% 이상의 ALT, LDH 또는 AST의 혈청 수준을 상승시키지 않는다면, 화합물은 간 효소의 실질적인 방출을 촉진하지 않는다. 보다 더 바람직한 구체예에서, 그러한 화합물은 짝을 이룬 대조표준에 비해 75% 또는 50% 이상 그러한 혈청 수준을 상승시키지 않는다. 또는 달리 만약 시험관 내 간세포 분석에서 화합물에 대한 EC50 또는 IC50과 동등한 농도 (시험관 내에서 간세포와 접촉되고 인큐베이션되는 배양 배지 또는 다른 그런 용액중의)가 짝을 이룬 위-처리 대조표준 세포로부터의 배지에서 볼 수 있는 기준선 수준 이상으로 배양 배지로의 그러한 간 효소 중 어느 것이든지 검출가능한 방출을 유발하지 않는다면, 화합물은 간 효소의 실질적인 방출을 촉진하지 않는 것이다. 보다 더 바람직한 구체예에서는, 그러한 화합물 농도가 화합물에 대한 EC50 또는 IC50의 5-배, 및 바람직하게는 10-배일 때에도 그러한 간 효소 중 어느 것이라도 상기 기준선 수준 이상으로 배양 배지로의 방출이 검출되지 않는다.
다른 구체예에서 바람직한 어떤 화합물은 화합물에 대한 EC50 또는 IC50과 동등한 농도에서 마이크로좀성 시토크롬 P450 효소 활성, 예컨대 CYP1A2 활성, CYP2A6 활성, CYP2C9 활성, CYP2C19 활성, CYP2D6 활성, CYP2E1 활성 또는 CYP3A4 활성을 억제하거나 유도하지 않는다.
바람직한 어떤 화합물은 화합물에 대한 EC50 또는 IC50과 동등한 농도에서 클라스토제닉(clastogenic)이 아니다(예컨대 마우스 적혈구 선구 세포 미소핵 분석, 아메스 미소핵 분석, 나선형 미소핵 분석 등을 사용하여 측정된 바). 다른 구체예에서 바람직한 어떤 화합물은 그러한 농도에서 시스터 염색분체 교환을 유도하지 않는다(예컨대 차이니즈 햄스터 난소 세포에서).
검출을 목적으로, 아래에서 보다 상세하게 논의되는 바와 같이, 본원에서 제공되는 아릴-치환된 피페라진 유도체는 동위원소-표지되거나 방사성 표지될 수 있다. 예를 들어 식 I의 화합물은 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 가지는 동일 원소의 원자로 대체되는 하나 또는 둘 이상의 원자를 가질 수 있다. 본원에 제공되는 화합물에 존재할 수 있는 동위원소의 실례로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오르 및 염소의 동위원소들, 예를 들면 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 35S, 18F 및 36Cl이 있다. 또한 중수소 (즉 2H)와 같은 무거운(heavy) 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예컨대 생체 내에서 증가된 반감기 또는 감소된 투약 조건을 유발하는 특정한 치료적 유익을 제공할 수 있으므로, 어떤 상황에서는 바람직할 수 있다.
약제학적 조성물
아릴-치환된 피페라진 유도체는 순수한 화합물로서 투여될 수 있지만, 바람직하게는 최소한 하나의 생리적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물로서 투여되는 것이 좋다. 대표적인 담체로는 예를 들면 물, 완충액 (예컨대 중성의 완충 식염수 또는 인산염 완충 식염수), 에탄올, 미네랄유, 식물유, 디메틸술폭시드, 탄수화물 (예컨대 글루코스, 만노스, 슈크로스 또는 덱스트란), 만니톨 및 단백질이 있다. 추가의 임의 성분으로는 보조제, 희석제, 폴리펩티드 또는 아미노산, 예컨대 글리신, 항산화제, 킬레이트화제, 예컨대 EDTA 또는 글루타티온 및/또는 보존제가 있다. 바람직한 약제학적 조성물은 사람 또는 다른 동물 (예컨대 개와 같은 사육 동물)에게 경구 투여하기 위해 제형된다.
약제학적 담체는 치료될 동물에 투여하기에 적당하도록 충분히 순도가 높고 충분히 독성이 낮은 것이라야 한다. 담체는 비활성이거나 또는 약제학적으로 유익한 점을 가질 수 있다. 화합물과 연합하여 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량 당 투여에 대해 물질의 실제적인 양을 제공하기에 충분하다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 그것의 성분의 대표적인 것으로는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 슈크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그것의 유도체, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 에틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트; 황산 칼슘; 합성 오일; 식물성 기름, 예컨대 땅콩 기름, 면실유, 참기름, 올리브유 및 옥수수 기름; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 인산염 완충 용액; 유화제, 예컨대 TWEENS; 습윤제, 예컨대 라우릴 황산 나트륨; 착색제; 풍미제; 정제화제; 안정화제; 항산화제; 보존제; 발열원이 제거된 물; 등장성 식염수; 및 인산염 완충 용액이 있다.
약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 본원에 제공된 아릴-치환된 피페라진 유도체의 하나 또는 둘 이상의 유효량이 하나 또는 둘 이상의 적당한 약제학적 담체 또는 부형제와 혼합된다. 화합물이 불충분한 용해도를 나타내는 경우에는 화합물을 용해시키는 방법이 사용될 수 있다. 그러한 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 디메틸술폭시드 (DMSO)와 같은 보조용매를 사용하는 방법, TWEEN과 같은 계면활성제를 사용하는 방법, 또는 수성 중탄산 나트륨에 용해시키는 방법이 있다. 화합물(들)을 혼합 또는 첨가할 때, 그 결과 형성되는 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀션 등이 될 수 있다. 결과 혼합물의 형태는 많은 인자, 이를테면 요구되는 투여 방식 및 선택된 담체에의 화합물의 용해도에 따라 좌우된다.
약제학적 조성물은 어떠한 적당한 경로, 이를테면 경구로, 국소적으로, 비경구로, 흡입 또는 분무에 의하여, 혀 밑으로, 경피적으로, 구강 투여를 통하여, 직장으로, 안용액으로서 또는 다른 수단에 의해 투여될 수 있도록 제형될 수 있으며, 단위 투약 제형으로 제조될 수 있다. 경구 사용에 적당한 투약 제형으로는 예를 들면 정제, 트로키, 당의정, 액체 용액, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 팅크제, 시럽 또는 연금약액이 있다. 경구 사용을 목적으로 하는 조성물은 또한 약제학적으로 보기에도 좋고 먹음직스럽도록 하기 위하여 하나 또는 둘 이상의 임의 제제, 예컨대 감미제 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 슈크로스), 풍미제, 착색제 및 보존제를 함유할 수 있다. 그러한 제형은 또한 자극 완화제를 함유할 수 있다. 시럽, 연금약액, 에멀션 및 현탁액을 위한 전형적인 담체 성분으로는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 슈크로스, 소르비톨 및 물이 있다.
경구로 투여되는 액체 제형
본원에 제공되는 화합물은 예를 들면 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀션, 시럽 또는 연금약액과 같은 경구용 액체 제제로 될 수 있다. 더욱이 이들 화합물을 함유하는 제형은 사용 전에 물 또는 다른 적당한 부형제로 다시 용해될 수 있도록 건조된 제품으로서 제공될 수 있다. 그런 액체 제제는 추가로 하나 또는 둘 이상의 종래의 첨가제, 예컨대 현탁제 (예를 들면 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스/당, 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 및 수소화된 식용 지방); 유화제 (예컨대 레시틴, 소르비탄 몬솔레에이트, 또는 아카시아); 및/또는 식용 오일과 같은 비-수성 부형제 (예컨대 아몬드유, 증류된 코코넛유, 실릴 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알코올) 및 보존제 (예컨대 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 소르브산)를 함유할 수 있다.
현탁액
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적당한 부형제 (예컨대 현탁제, 습윤제 및/또는 보존제)와 혼합된 상태에서 활성 물질(들)을 함유한다. 현탁제로는, 예를 들면 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 메틸 셀룰로스, 히드로프로필메틸셀룰로스, AVICEL RC-591, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무가 있다. 분산제 또는 습윤제로는 예를 들면 레시틴, 포르소르베이트 80, 레시틴과 같은 자연 발생적인 포스파티드, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물 (예컨대 스테아르산 폴리옥시에틸렌), 에틸렌 옥사이드와 긴 사슬 지방족 알코올과의 축합 생성물 (예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 치환체), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 치환체)이 있다. 대표적인 보존제로는, 예를 들면 에틸- 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 벤조산 나트륨 및 메틸 파라벤을 들 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 기름 (예컨대 땅콩 기름, 올리브유, 참기름 또는 코코넛 기름), 미네랄 오일 (예컨대 액체 파라핀) 또는 그러한 오일들의 혼합물에 현탁함으로써 제형될 수 있다. 유성 현탁액은 추가로 농축제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기에서 설명된 것과 같은 감미제, 및 풍미제가 첨가되어 비위를 개선시킬 수 있다. 필요하다면 이들 조성물은 예컨대 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
에멀션
본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 또한 유중수 에멀션의 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 상기에서 설명된 것과 같이 식물성 기름, 미네랄 오일, 또는 이것들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는 자연 발생적인 고무 (예를 들면 아카시아 고무나 트라가칸트 고무), 자연 발생적인 포스파티드 (예를 들면 콩 포스파티드, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르), 및 무수물 (예컨대 소르비탄 모노올레산염, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레산염)이다.
분산용 분말
물을 첨가함으로써 수성 현탁액을 제조하기에 적당한 분산용 분말 및 과립은 활성 성분을 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 또는 둘 이상의 보존제와의 혼합물 상태로 제공한다. 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에서 설명된 것과 같다.
정제 및 캡슐
정제는 전형적으로 종래의 약제학적으로 부합하는 비활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 및 슈크로스; 전분, 알긴산 및 크로스카르멜로스와 같은 정제분해물질; 및/또는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탈크와 같은 윤활제를 포함한다. 이산화 규소와 같은 글리단트(glidant)가 분말 혼합물의 흐름 특성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. FD&C 염료와 같은 착색제가 외관을 위해 첨가될 수 있다. 감미제와 풍미제, 예컨대 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 및 과일 풍미는 씹을 수 있는 정제에 유용한 보조제이다. 캡슐 (시간 방출 및 방출 지속성 제형을 포함하여)은 전형적으로 하나 또는 둘 이상의 상술된 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 때로 맛, 비용, 및 보관 안정성과 같은 이차적인 고려사항에 좌우된다.
그런 조성물은 또한 종래 방법에 의해, 전형적으로는 pH-의존성 또는 시간-의존성 코팅에 의해 코팅됨으로써, 목표 화합물이 원하는 국소 적용 부위와 근접한 위장관에서 방출되거나, 또는 원하는 작용을 연장시키기 위해 다양한 시간대에 방출될 수 있다. 그러한 코팅은 전형적으로, 그것에 한정되는 것은 아니지만 하나 또는 둘 이상의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드레이트(Eudragit) 코팅, 왁스 및 쉘락을 포함한다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예컨대 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩 기름, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
주사용 및 비경구 제형
약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 그런 현탁액은 상기에서 언급된 것과 같은 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술을 따라 제형될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비-독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액 (예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액)일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 부형제 및 용매 중에는 물, 링거액, 및 등장 염화 나트륨 용액이 있다. 또한 멸균되고 불휘발성인 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 관례적으로 사용된다. 이런 목적을 위해서는 어떠한 자극성이 적은 불휘발성 오일 합성물 (예컨대 합성 모노- 또는 디-글리세리드)이 사용될 수 있다. 또한 올레산과 같은 지방산이 주사용 용액의 제조에 유용하다.
약제학적 조성물은 멸균 매질에 담겨 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구적 투여로는 피하 주사, 정맥 내 주사, 근육 내 주사, 조직 내 주사 또는 주입 기법이 있다. 활성제(들)은 사용되는 부형제와 농도에 따라 부형제에 현탁될 수도 있고 용해될 수도 있다. 국부용 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제가 부형제에 용해될 수 있다. 비경구 투여를 위한 많은 조성물에서 총 조성물의 최소한 약 90 중량%가 담체이다. 비경구 투여를 위한 바람직한 담체로는 프로필렌 글리콜, 올레산 에틸, 피롤리돈, 에탄올 및 참기름이 있다.
좌제
약제학적 조성물은 또한 좌제의 형태로 직장으로 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 보통 온도에서는 고체이지만 직장 내 온도에서는 액체이고, 따라서 약물이 방출되어야 할 직장 안에서는 용융될 적당한 비-자극성 부형제와 활성 성분(들)을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그런 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
국소용 제형
약제학적 조성물은 국부용 또는 국소용 적용을 위해, 예컨대 피부나 점막에 대한 국소 적용을 위해 제형될 수 있다. 국소용 조성물은 예를 들면 용액, 크림, 연고, 겔, 로션, 밀크, 클린저, 가습제, 스프레이, 피부용 패치 등을 포함하여 어떠한 적당한 형태로든지 형성될 수 있다. 그런 용액은 적절한 염을 사용하여 0.01% 내지 10%의 등장성 용액, pH 약 5 내지 7의 용액으로 제형될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 경피용 패치와 같이 경피 투여를 위해 제형될 수 있다.
활성 화합물을 함유하는 국소용 조성물은 당업계에 널리 알려져 있는 광범위한 담체 물질, 예컨대 물, 알코올, 알로에 베라 겔, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, PPG-2 미리스틸 프로피오네이트, 등과 혼합될 수 있다. 국소용 담체에 사용하기에 적당한 다른 물질로는 예를 들면 완화제, 용매, 가습제, 농축제 및 분말이 있다. 이들 유형의 물질의 각각의 실례는 다음과 같으며, 그것들은 단독으로 또는 하나 또는 둘 이상의 물질의 혼합물로서 사용될 수 있다: 완화제, 예를 들면 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노리시놀레산염, 글리세릴 모노스테아르산염, 프로판-1,2-디올, 부탄-1,3-디올, 밍크 오일, 세틸 알코올, 이소-프로필 이소스테아르산염, 스테아르산, 이소-부틸 팔미테이트, 이소세틸 스테아르산염, 올레일 알코올, 이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 데실 올레산염, 옥타데칸-2-올, 이소세틸 알코올, 세틸 팔미테이트, 디메틸폴리실록산, 디-n-부틸 세바세이트, 이소-프로필 미리스테이트, 이소-프로필 팔미테이트, 이소-프로필 스테아르산염, 부틸 스테아르산염, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 라놀린, 참기름, 코코넛유, 아라키스 오일, 캐스터 오일, 아세틸화된 라놀린 알코올, 페트롤륨, 미네랄 오일, 부틸 미리스테이트, 이소스테아르산, 팔미트산, 이소프로필 리놀레산염, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 데실 올레산염, 및 미리스틸 미리스테이트; 추진제, 예컨대 프로판, 부탄, 이소-부탄, 디메틸 에테르, 이산화 탄소, 및 산화질소; 용매, 예컨대 에틸 알코올, 염화 메틸렌, 이소-프로판올, 캐스터 오일, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 술폭시드, 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란; 가습제, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 나트륨 2-피롤리돈-5-카르복실레이트, 가용성 콜라겐, 디부틸 프탈레이트, 및 젤라틴; 및 분말, 예컨대 쵸크, 탈크, 충전재 어쓰, 카올린, 전분, 검, 콜로이드상 이산화규소, 나트륨 폴리아크릴레이트, 테트라 알킬 암모늄 스멕타이트, 트리알킬 아릴 암모늄 스멕타이트, 화학적으로 변형된 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 유기적으로 변형된 몬트모릴로나이트 클레이, 수화된 알루미늄 실리케이트, 암모니아로 훈증된 실리카, 카르복시비닐 중합체, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 에틸렌 글리콜 모노스테아르산염.
약제학적 조성물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 작은 유니라멜라 소포, 큰 유니라멜라 소포, 및 다중라멜라 소포의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
다른 제형 및 추가 성분
본 발명의 화합물의 체계적인 전달에 유용한 다른 조성물로는 혀 밑, 구강 및 코 투약 형태가 있다. 그런 조성물은 전형적으로 하나 또는 둘 이상의 가용성 충전제 물질, 예컨대 슈크로스, 소르비톨 및 만니톨, 및/또는 결합제, 예컨대 아카시아, 미정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 상기 개시된 글리단트, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 풍미제가 또한 포함될 수 있다.
흡입을 위한 조성물은 전형적으로 종래의 추진제 (예컨대 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄)를 사용하는 에어로솔의 형태나 건조 분말로서 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀션의 형태로 제공될 수 있다.
상기 투여 방식 외에 또는 그것과 함께, 약제학적 조성물은 음식물 또는 음료수에 편리하게 첨가될 수 있다 (예를 들면 사육 동물, 예컨대 개 및 고양이와 가축을 포함한 비-사람 동물에게 투여하기 위해). 동물의 식품 및 음료수 조성물은 동물이 적절한 양의 조성물을 그것의 식이식단과 함께 섭취할 수 있도록 제형될 수 있다. 또한 조성물은 음식물 또는 음료수에 첨가되기 위한 프리믹스로서 제공되는 것이 편리할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 임의로 활성 증강제를 포함할 수 있다. 활성 증강제는 본 발명의 MCH 수용체 조절 효과를 증진시키기 위하여 상이한 방법으로 기능을 하는 광범위한 분자들로부터 선택될 수 있다. 특별한 부류의 활성 증강제로는 피부 침투 증강제 및 흡수 증강제가 있다.
조합 치료법을 위한 약제학적 조성물
본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 또한 광범위한 분자들로부터 선택될 수 있고 MCH 수용체 조절제의 치료 효과를 증진시키기 위하여, 또는 실질적으로는 MCH 수용체 조절제의 활성을 간섭하지 않으면서 별도의 치료 효과를 제공하기 위하여 상이한 방법으로 기능을 할 수 있는 추가의 활성 제제를 함유할 수 있다. 그러한 임의의 활성 제제는 존재하는 경우 전형적으로 조성물의 약 0.01 내지 약 50 중량% 범위의 수준으로, 바람직하게는 0.1 내지 25중량%, 0.2 내지 15중량%, 0.5 내지 10중량% 또는 0.5 내지 5중량% 수준으로 본원에 제공되는 조성물에 사용된다. 예를 들어 비만 및/또는 섭식 장애, 예컨대 신경성 대식증을 치료하기 위한 조성물은 추가로 렙틴, 렙틴 수용체 아고니스트, 멜라노코르틴 수용체 4 (MC4) 작용제, 시부트라민, 덱스펜플루라민, 성장 호르몬 분비 촉진 물질, 베타-3 작용제, 5HT-2 작용제, 오렉신 길항제, 신경 펩티드 Y1 또는 Y5 길항제, 갈라닌 길항제, CCK 작용제, GLP-1 작용제, 칸나비노이드 수용체 길항제 (예컨대 CB1 길항제) 및/또는 코르티코트로핀-방출 호르몬 작용제를 포함할 수 있다. 본원에 제공되는 조성물에 포함될 수 있는 다른 활성 성분들로는 항울제, 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV)의 억제제 및/또는 이뇨제가 있다.
어떤 구체예에서 추가의 활성 제제는 CB1 길항제이다. 대표적인 CB1 길항체로는 예를 들면 특정 피리미딘 (예컨대 PCT 국제 출원 공개 번호 WO 04/029,204), 피라진 (예컨대 PCT 국제 출원 공개 번호 WO 01/111,038; WO 04/111,034 및 WO 04/111,033), 아제티딘 유도체 (예컨대 미국 특허 제 6,518,264호; 6,479,479호 및 6,355,631호; 및 PCT 국제 출원 공개 번호 WO 03/053431), 피라졸 유도체 (예컨대 미국 특허 제 6,509,367호 및 6,476,060호; 및 PCT 국제 출원 공개 번호 WO 03/020217 및 WO 01/029007), 피라졸카르복실산 및 피라졸 카르복시아미드 유도체 (예컨대 미국 특허 제 6,645,985호; 6,432,984호; 6,344,474호; 6,028,084호; 5,925,768호; 5,624,941호 및 5,462,960호; 공개 미국 출원 US 2004/0039024; US 2003/0199536 및 US 2003/0003145; 및 PCT 국제 출원 공개 번호 WO 03/078413; WO 03/027076; WO 03/026648 및 WO 03/026647); 아로일 치환된 벤조푸란 (예컨대 LY-320135, 미국 특허 제 5,747,524호); 치환된 이미다졸 (예컨대 공개된 미국 출원 US 2003/0114495 및 PCT 국제 출원 공개 번호 WO 03/063781 및 WO 03/040107); 치환된 푸로[2,3-b]피리딘 유도체 (예컨대 PCT 국제 출원 공개 번호 WO 04/012671); 치환된 아릴 아미드 (예컨대 PCT 국제 출원 공개 번호 WO 03/087037 및 WO 03/077847); 치환된 이중고리형 또는 스피로고리형 아미드 (예컨대 PCT 국제 출원 공개 번호 WO 03/086288 및 WO 03/082190); 및 치환된 2,3-디페닐 피리딘 (예컨대 PCT 국제 출원 공개 번호 WO 03/082191)이 있다. 다른 CB1 길항제는 칸나비디올 및 그것의 유도체이다. 바람직한 CB1 길항제로는 예를 들면 아릴 치환된 피라졸 카르복시아미드, 예컨대 SR-141716A (N-피페리딘-1-일)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1-H-피라졸-3-카르복시아미드 (RIMONABANTTM 또는 ACOMPLIATM으로도 알려져 있음) 및 그것의 유사체, 예컨대 AN251 (N-피페리딘-1-일)-5-(4-요오도페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-1-H-피라졸-3-카르복시아미드) 및 AM281 (N-(모르폴린-4-일)-1-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-요오도페닐)-4-메틸-1-H-피라졸-3-카르복시아미드); 다양한 아제티딘 화합물 (예컨대 미국 특허 제 6,518,264호; 6,479,479호 및 6,355,631호) 및 이미다졸 1-(4-클로로페닐)-2-(2-클로로페닐(-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1H-이미다졸-4-카르복시아미드 및 2-(2-클로로페닐)-1-(4-클로로페닐)-N'-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-카르보히드라지드가 있다.
패키지된 약제학적 제제
약제학적 조성물은 MCH 수용체 활성화와 관련된 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위해 (예컨대 대사 장애, 예를 들면 당뇨병, 심장 질병, 발작, 비만 및 대식증 같은 섭식 장애, 피부 장애, 예컨대 백반증, 또는 성 장애, 예를 들면 불감증 또는 심인성 발기부전의 치료), 또는 체중 감량을 촉진하기 위해 패키지될 수 있다. 패키지된 약제학적 제제는 치료적으로 유효량의 본원에서 설명되는 것과 같은 MCH 수용체 조절제가 들어있는 용기와, 환자에게서 체중 감량을 촉진하기 위하여 또는 MCH 수용체 활성화와 관련된 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위하여 함유된 조성물이 사용되는 방법을 가리키는 지시사항 (예컨대 표지화)을 포함한다. 처방 정보는 환자 또는 건강 관리 제공자에게 별도로 제공되거나, 또는 표지 또는 패키지 삽입물로서 제공될 수 있다. 처방 정보는 예를 들면 약제학적 제형과 관련한 효능, 투약 및 투여, 금기사항 및 부작용 정보를 포함할 것이다. 어떤 패키지 약제학적 제제는 추가로 상기에서 논의된 바와 같은 두 번째 치료제를 포함한다.
투약
아릴-치환된 피페라진 유도체는 일반적으로 치료적으로 유효한 양으로 약제학적 조성물에 들어있다. 하루에 체중 kg 당 약 0.1mg 내지 약 140mg 범위의 투약 수준을 제공하는 조성물이 바람직하며 (약 0.5mg 내지 약 7 g/사람 환자 /1일), 특히 0.1mg 내지 50mg, 30mg 또는 10mg이 바람직하다. 단일 투약 형태를 유발하기 위해 담체와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 환자 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 투약 단위 형태는 일반적으로 약 1mg 내지 약 500mg의 활성 성분을 함유한다. 그러나 어떠한 특정 환자에 대한 최적 용량은 다양한 인자, 이를테면 사용된 특이한 화합물의 활성; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성 및 식이 요법; 투여 시간과 경로; 배설 속도; 어떠한 자극성 치료, 예컨대 약물 조합; 및 치료가 진행되고 있는 특정 질병의 유형 및 심각성에 따라 좌우될 것이다. 투약 단위는 일반적으로 약 10 ㎍ 내지 약 500mg의 각 활성 성분을 함유한다. 최적 투약은 당해 기술분야에 잘 알려져 있는 기본적인 시험 및 과정을 사용하여 수립될 수 있다.
사용 방법
본 발명은 특정 측면으로, MCH 수용체 조절에 대해 반응을 보이는 질병 또는 장애의 발달 또는 진전을 억제하는 방법을 제공한다. 다르게 표현하면, 본원에 제공되는 치료적 방법은 그러한 질병 또는 장애로 이미 고생하고 있는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있고, 또는 MCH 수용체 조절과 관련된 질병 또는 장애가 검출되지 않는 환자에게서 그러한 질병 또는 장애가 개시되는 것을 방지하거나 지연시키기 위하여 사용될 수 있다. 상기에서 주지된 바와 같이, 만약 국소적으로 존재하는 MCH의 양에도 불구하고 MCH 수용체가 비적절하게 자극되는 것이 특징이거나, 및/또는 MCH 수용체 활성의 조절에 반응성이라면 질병 또는 장애는 "MCH 수용체 활성화와 관련된다". 그러한 질환으로는 예를 들면 대사 장애 (예컨대 당뇨), 심장 질병, 발작, 섭식 장애 (예컨대 비만 및 신경성 대식증), 피부 장애, 예컨대 백반증, 및 성 장애, 예컨대 불감증 또는 심인성 발기부전이 있다. 이들 질환은 당해 기술분야에 수립되어 있는 기준을 사용하여 진단되거나 모니터링될 수 있다. 또한 본원에 제공된 MCH 길항체들은 환자에게서 체중 감량을 촉진하기 위하여 사용될 수 있고, 본원에 제공된 MCH 작용제들은 환자에게서 체중 증가를 촉진하기 위하여 사용될 수 있다. 환자는 상기에서 설명된 바와 같은 투약 및 치료법을 받는 사람, 사육용 동반 동물 (애완동물, 예컨대 개와 고양이) 및 가축을 포함한다.
MCH 수용체 활성화와 관련된 추가의 질환으로는 다음과 같은 것들이 있다:
인지 손상 및 기억 장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 경미한 인지 손상 (MCI), 연령-관련 인지 감퇴 (ARCD), 발작, 외상 뇌 상해, AIDS 관련 치매, 및 우울 관련 치매, 불안 및 정신병 (정신분열증 및 환각 장애);
불안, 우울 및 다른 기분 장애, 이를테면 일반적인 불안 장애 (GAD), 광장 공포증, 광장 공포증이 있거나 없는 공황 장애, 사회 공포증, 특이한 공포증, 외상 후 스트레스 장애, 강박 장애 (OCD), 의기소침, 기분 혼란 및 불안이 동반된 적응 장애, 분리 불안 장애, 예측 불안 급성 스트레스 장애, 적응 장애 및 조울증;
중독과 같은 보상 체계 장애 (예컨대 오피오이드, 니코틴 또는 알코올);
편두통, 말초 염증 통증, 신경병 통증 및 교감신경계 관련 통증과 같은 통증; 및
호흡기 장애 (예컨대 천식), 비뇨기 장애 (예컨대 뇨실금), 위장 장애, 재생 기능 장애 및 심장혈관 장애 (예컨대 아테롬성 동맥경화증 및 고혈압)와 같은 말초 징후들.
투약의 빈도는 사용되는 화합물 및 치료 또는 예방될 특정 질병에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 대부분의 장애를 치료하기 위해서는 하루에 4회 또는 그 이하의 투약 요법이 특히 바람직하다. 섭식 장애 및 비만을 치료하기 위해서는 하루에 1회 또는 2회가 바람직하다. 발기부전을 치료하기 위해서는 유효 농도에 신속하게 도달하는 단일 용량이 바람직하다. 그러나 어떠한 특정 환자에 대한 구체적인 용량 수준은 다양한 요인들, 이를테면 사용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별 및 식이요법, 투여 시간 및 경로, 배설 속도, 공동투여되는 어떠한 약물 및 특정 질병의 심각성에 따라 좌우될 것임이 인지될 것이다. 어떤 구체예에서 식사 시간에 투여하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 효과적인 치료법을 제공하기에 충분한 최소 투약을 사용하는 것이 바람직하다. 환자는 대개 당업자들에게 친숙한, 치료되거나 예방되는 질환에 적당한 분석법을 사용하여 치료 효능에 대해 모니터링될 수 있다.
다른 측면으로, 본 발명에서는 환자를 치료하는 방법이 제공되는데, 그 방법은 환자를 MCH 수용체 활성화와 관련된 질병 또는 장애가 있는 것으로 진단하는 단계, 그 진단을 MCH 조절제를 투여할 필요와 그 질병 또는 장애의 진단을 연관시키는 단계, 그리고 본원에서 제공되는 아릴-치환된 피페라진 유도체의 유효량을 투여하는 단계로 이루어진다. 식 I의 아릴-치환된 피페라진 유도체의 유효량을, MCH 수용체 활성화와 관련된 질병 또는 장애가 있는 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는, 환자의 치료 방법 또한 본원에 제공된다.
특정 구체예에서 MCH 수용체 활성화와 관련된 질병 또는 장애는 비만, 섭식 장애, 성 장애, 당뇨, 심장 질병 또는 발작이다.
본원에 제공되는 특정 구체예에서 식 I의 아릴-치환된 피페라진 유도체는 경구로, 비강내로, 정맥내로 또는 국소적으로 투여된다.
어떤 측면으로 본원에서 제공되는 MCH 수용체 조절제는 MCH 수용체 활성화와 관련된 질환의 치료를 위한 조합 치료법에 사용될 수 있다. 조합 치료법에서, MCH 수용체 조절제는, 주된 MCH 수용체 조절제는 아니지만 관심의 질환(들)을 치료하기에는 적절한 제2의 치료제와 함께 환자에게 투여된다. MCH 수용체 조절제와 두 번째 치료제(들)은 동일한 약제학적 조성물에 존재할 수 있거나, 또는 다른 순서로 별도로 투여될 수 있다. 적당한 제2의 치료제는 상기에서 열거한 것들이다.
그러한 조합 치료법에서 사용되는 MCH 수용체 조절제(들)에 대한 적당한 투약은 일반적으로 본원에서 설명된다. 다른 치료제의 투약 및 투여 방법은 예를 들면 의사의 탁상 편람 (Physician's Desk Reference)의 제조업체 지시사항에서 알 수 있다. 어떤 구체예에서 조합 투여는 치료 효과를 얻기 위해 필요한 제2의 치료제의 투약의 감소 (즉 최소한의 치료적으로 유효한 양의 감소)를 유발한다. 그러므로 바람직하게는 본 발명의 조합 또는 조합 치료법에서 제2의 치료제의 투약용량은, MCH 수용체 조절제의 조합 투여가 없을 때 제2의 치료제를 투여하기 위해 제조업체에 의해 권장된 최대 용량보다 적다. 보다 바람직하게는 이 투약은 최대 용량의 3/4 이하, 보다 더 바람직하게는 1/2 이하, 더욱 바람직하게는 최대 용량의 1/4 이하인 것이 좋지만, 가장 바람직한 용량은 MCH 수용체 조절제의 조합 투여 없이 투여될 때 제2의 치료제(들)의 투여에 대해 제조업체에 의해 권장된 최대 용량의 10% 이하이다. 원하는 효과를 이루기 위해 필요한 조합의 MCH 수용체 조절제 성분의 투약량은 마찬가지로 조합의 제2의 치료제 성분의 투약량 및 잠재력에 의해 영향을 받을 수 있다는 것이 인지될 것이다.
바람직한 어떤 구체예에서, MCH 수용체 조절제의 제2의 치료제와의 조합 투여는 하나 또는 둘 이상의 MCH 수용체 조절제와 하나 또는 둘 이상의 제2의 치료제를 동일 패키지에 패키징하거나, 또는 패키지 내에 있는 별도의 용기에 또는 동일 용기에 하나 또는 둘 이상의 MCH 수용체 조절제와 하나 또는 둘 이상의 제2의 치료제의 혼합물로서 패키징함으로써 이루어진다. 바람직한 혼합물은 경구 투여를 위해 제형된다 (예컨대 환, 캡슐, 정제 등). 어떤 구체예에서 패키지는 하나 또는 둘 이상의 MCH 수용체 조절제와 하나 또는 둘 이상의 제2의 치료제가 비만과 같은 MCH 수용체 활성화와 관련된 질환의 치료를 위해 함께 들어있다는 것을 나타내는 표지 또는 패키지를 포함한다.
어떤 구체예에서 본원에서 제공되는 하나 또는 둘 이상의 MCH 수용체 조절제는 조합 치료법으로 하나 또는 둘 이상의 CB1 길항제와 함께 사용된다. 그러한 조합은 특히 체중 관리에, 식욕 및/또는 음식물 흡수를 감소시키기 위해 또는 비만을 방지 또는 치료하기 위해 (예컨대 체중 감량을 촉진하기 위해) 사용된다. 환자는 사람, 사육 동반 동물 및 가축을 포함하며, 투약 및 치료는 상기에서 설명된 것과 같다. MCH 수용체 조절제(들)은 CB1 길항제(들)와 동시에 (예컨대 단일 투약 단위로서) 투여되거나, 또는 별도로 투여될 수 있다 (CB1 길항제 전 또는 후에). 바람직한 구체예에서 MCH 수용체 조절제(들)과 CB1 길항제(들)은 궁극적으로 환자의 체액 (예컨대 혈액)에 유효 농도로 동시에 존재한다. MCH 수용체 조절제 또는 CB1 길항제의 유효 농도는 본원에서 설명되는 바와 같이 반복적으로 공동투여될 때 환자에게서 음식물 소모, 식욕 및/또는 체중 지수의 하나 또는 둘 이상을 감소시키기에 충분한 농도이다.
별도의 측면으로, 본 발명은 본원에 제공된 화합물에 대한 다양한 시험관 내 용도를 제공한다. 예를 들어 그러한 화합물은 조직 절편과 같은 샘플에서 MCH 수용체의 검출 및 위치 측정에 대한 프로브로서, 수용체 활성에 대한 분석에서 포지티브 대조표준으로서, MCH 수용체에 대한 후보 제제의 결합 능력을 측정하기 위한 표준 및 시약으로서, 또는 양전자 방출 X선 단층 촬영 (PET) 영상화 또는 단일 양자 방출 컴퓨터화 X선 단층 촬영법 (SPECT)에 대한 방사성 트레이서로서 사용될 수 있다. 그러한 분석법들은 살아있는 환자에게서 MCH 수용체를 특성 확인하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 제공되는 화합물은 또한 MCH 수용체에 대한 시험 화합물의 결합 능력을 측정하는 데 표준 및 시약으로서 유용하다.
샘플 내의 MCH 수용체의 존재 또는 부재를 측정하기 위한 방법에서, 샘플은 본원에 제공되는 화합물과 함께 MCH 수용체에 대한 화합물의 결합이 허용되는 조건하에서 인큐베이션될 수 있다. 그런 다음 샘플중의 MCH 수용체에 결합하는 화합물의 양이 검출된다. 예를 들면 화합물은 잘 알려져 있는 다양한 기법들 중 어느 하나를 사용하여 표지되고 (예컨대 본원에서 설명되는 바와 같이 삼중수소 같은 방사핵종으로 표지된다), 샘플 (예를 들어 배양된 세포의 제제, 조직 제제 또는 그것의 분획일 수 있다)과 함께 인큐베이션된다. 적당한 인큐베이션 시간은 일반적으로 일정 기간에 걸쳐 일어나는 결합 수준을 분석함으로써 측정될 수 있다. 인큐베이션 후에 미결합 화합물이 제거되고, 결합 화합물은 사용된 표지에 대한 어떠한 방법을 사용하여 검출된다 (예컨대 방사성 표지된 화합물에 대한 자동 방사선 사진술 또는 신틸레이션 카운팅; 분광학 방법은 발광 그룹 및 형광 그룹을 검출하기 위해 사용될 수 있다). 대조표준으로서 짝을 이룬 (매치) 샘플이 방사성 표지된 화합물 및 더 많은 양의 미표지 화합물과 동시에 접촉할 수 있다. 그런 다음 미결합 표지 및 미표지된 화합물이 동일한 방식으로 제거되고, 결합된 표지가 검출된다. 대조표준에서보다 시험 샘플에서 더 많은 양의 표지가 검출될 수 있다는 것은 샘플 중의 MCH 수용체의 존재를 가리킨다. 배양된 세포 또는 조직 샘플 중의 MCH 수용체의 수용체 자동 방사선 사진술 (수용체 지도화)을 포함한 검출 분석은 문헌에 설명된 바와 같이 수행될 수 있다 (Kuhar in sections 8.1.1 to 8.1.9 of Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York).
본원에서 제공되는 화합물은 또한 널리 공지되어 있는 다양한 세포 배양 및 세포 분리 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어 화합물은 스크린, 분석 및 배양 중의 성장에 대해 MCH 수용체-발현 세포를 고정하는 데 사용하기 위해 조직 배양 플레이트 또는 다른 세포 배양 지지체의 내면에 결합될 수 있다. 화합물은 또한 시험관 내에서 세포 확인 및 분류를 촉진하기 위해 사용될 수 있으며, 그것은 MCH 수용체를 발현하는 세포의 선택을 가능하게 한다. 바람직하게도 그러한 방법에 사용하기 위한 화합물(들)은 본원에서 설명되는 것과 같이 표지된다. 바람직한 한 구체예에서 형광 마커, 예컨대 플루오레신에 결합된 화합물은 세포와 접촉되며, 그런 다음 형광 활성화된 세포 분류법 (FACS)에 의해 분석된다.
다른 측면으로 시험관 내 또는 생체 내에서 MCH 수용체 조절제에 대한 MCH의 결합을 조절하는 방법이 제공되는데, 그 방법은 수용체에 MCH가 결합하는 데 적당한 조건 하에서 본원에서 제공되는 조절제의 충분한 양과 MCH 수용체를 접촉시키는 것으로 이루어진다. 바람직하게도 그러한 방법에 있어서, 수용체에 대한 MCH 결합은 조절제에 의해 억제된다. MCH 수용체는 용액, 배양 또는 분리된 세포 제제 또는 환자 내에 존재할 수 있다. 바람직하게도 MCH 수용체는 시상하부에 존재하는 MCH1R 수용체이다. 일반적으로 수용체와 접촉되는 화합물의 양은, 예를 들면 하기 실시예 33 및/또는 실시예 36에서 설명되는 것과 같은 결합 분석에서 시험관 내에서의 MCH 수용체에 대한 MCH 결합을 조절하기 위해 충분해야 한다. 시험관 내 결합을 측정하기 위해 사용된 MCH 수용체 제제는 본원에서 설명되는 것과 같이 다양한 공급원, 예컨대 MCH 수용체 발현 벡터로 형질전환된 HEK 293 세포 또는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포로부터 얻을 수 있다.
또한 본원에는 상기에서 설명된 바와 같은 조절제의 충분한 양과 수용체에 대한 MCH의 결합에 적당한 조건 하에서 MCH 수용체를 시험관내 또는 생체내에서 접촉시킴으로써, 세포 MCH 수용체의 신호-변환 활성을 조절하는 방법이 제공된다. 바람직하게도 그러한 방법에서, 신호-변환 활성은 조절제에 의해 억제된다. MCH 수용체는 용액, 배양 또는 분리된 세포 제제에서 또는 환자 내에 존재할 수 있다. 일반적으로 수용체와 접촉되는 조절제의 양은 예를 들면 하기 실시예 37에서 설명되는 것과 같은 칼슘 이동 분석 및/또는 하기 실시예 35에서 설명되는 것과 같은 작용제-자극된 GTP 감마35S 결합 분석에서 시험관 내 MCH 수용체 신호 변환 활성을 조절하기에 충분해야 한다. 신호-변환 활성에 미치는 효과는 표준 기법, 예컨대 세포 내 패치 클램프 기록 또는 패치 클램프 기록과 같은 기법을 사용하여 세포의 전기생리학의 변화로서 평가될 수 있다. 만약 수용체가 동물에 존재한다면, 세포의 전기 생리학의 변화는 동물의 섭식 활동의 변화로서 검출될 수 있다.
MCH 수용체 조절제의 제조
본원에서 제공되는 화합물은 일반적으로 표준 합성법을 사용하여 제조될 수 있다. 출발 물질은 대개 상업적 공급원, 예컨대 Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO)로부터 쉽게 구할 수 있다. 예를 들면 다음 개략도 중 어느 하나에 제시되는 것과 유사한 합성 경로가 사용될 수 있다. 다음 개략도들에 제시되는 최종 생성물 및 어떠한 중간체(들)이든지 추출, 건조, 여과 및/또는 농축될 수 있으며, 추가로 정제될 수 있다 (예컨대 크로마토그래피에 의해)는 것이 인지될 것이다. 다음 개략도에 보이는 각각의 변수 (예컨대 "R")는 본원에 제공되는 화합물의 설명과 일치하는 모든 기를 나타낸다. 당해 기술분야의 숙련자들은 전체적인 합성 개략도로부터 상당히 벗어나는 일 없이 본원에 설명된 합성 단계 중 하나 또는 여러 단계를 변형시킬 수 있을 것이다. 이들 개략도를 경유하는 대표적인 화합물의 합성에 대한 추가의 실험적 상세한 내용은 하기 실시예 1 내지 30에 제공된다.
다음의 개략도 및 본원의 다른 곳에서 다음의 약어들이 사용된다:
Ac 아세틸
9-BBN 9-보라비시클로[3.3.1]노난
BINAP [2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]
BOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄
헥사플루오로포스페이트
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCC 디시클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIPE 디이소프로필 에테르
DMA 디메틸아민
DMAP N,N-디메틸-4-아미노피리딘
DMSO 디메틸 술폭시드
DMF 디메틸포름아미드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
Fe(acac)3 철 트리스(아세틸아세토네이트)
HOAc 아세트산
HMPA 헥사메틸포스포로트리아미드
LDA 리튬 디이소프로필아미드
Me 메틸
MeOH 메탄올
MTBE 메틸 t-부틸 에테르
NEt3 트리에틸아민
NMO N-메틸모르폴린 N-옥사이드
OiPr 이소프로폭시
OTf 트리플루오로메탄술포네이트
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)
PPh3 트리페닐 포스핀
pyBrop 브로모-트리스-피롤리딘-포스포늄-헥사플루오로포스페이트
PTLC 제조용 얇은 막 크로마토그래피
TBDMS tert-부틸-디메틸-실라닐
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 얇은 층 크로마토그래피
TPAP 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트
h 시간
min 분
개략도 A (환원성 아민화)
Figure 112006093753872-PCT00021
간단하게 설명하면, 각각 1 당량의 적절하게 치환된 피페라진과 적절하게 치환된 벤즈알데히드가, 산성 촉매 하에서 과량의 NaBH(OAc)3와 함께 질소 대기압하에서, TLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응한다. 그때에 반응은 포화 수성 NaHCO3로 켄칭(quenched)되고, EtOAc로 추출되어 적절한 1-벤질-4-치환된 피페라진 유사체가 생성된다. 추출물은 무수 MgSO4 상에서 건조되고, 진공 농축된 후 크로마토그래피가 수행된다.
개략도 B (환원성 아민화)
Figure 112006093753872-PCT00022
간단하게 설명하면, 각 1 당량의 적절하게 치환된 피페라진과 적절하게 치환된 아세토페논이 Ti(OiPr)4와 함께 (예컨대 70℃에서 2시간) 가열된다. 반응 용액은 냉각되고, MeOH로 희석된 후 NaBH4와 반응하여 1-벤질-4-아릴 피페라진 유사체가 생성된다. 반응물은 1 N NaOH를 첨가함으로써 켄칭되고, DCM으로 추출될 수 있다. DCM 추출물은 무수 MgSO4 상에서 건조되고, 진공 농축된 후, 크로마토그래피가 수행될 수 있다.
개략도 C (환원성 아민화를 대체하는 환원성 알킬화)
Figure 112006093753872-PCT00023
간단하게 설명하면, 적절하게 치환된 방향족 알데히드, 벤조트리아졸 및 적절하게 치환된 방향족 피페라진을 EtOH와 톨루엔의 혼합물 중에 함유하고 있는 용액이 가열된 후 농축된다. 그 잔류물은 톨루엔으로 증발되고, THF에 녹인 후, 디에틸 에테르 중의 과량의 메틸 마그네슘 브로마이드로 처리되어 1-벤질-4-아릴 피페라진 유사체가 생성된다.
개략도 D (경상이성적으로 순수한 {4-[(R)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}유도체의 분해에 의한 합성)
Figure 112006093753872-PCT00024
간단히 설명하면, 2,3-디메틸아니솔이 아세틸 클로라이드 및 AlCl3와 프리델-크라프트(Friedel-Crafts) 반응 조건하에서 반응됨으로써 1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에타논이 생성된다. 이것은 환원 아민화 반응 조건 (개략도 B)하에 놓임으로써 라세미성 4-[1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-에틸]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르가 생성되고, 그것은 MeOH, EtOH, 이소프로판올 또는 n-부탄올과 같은 알코올과 물을 함유하는 용매 혼합물의 존재 하에 실온과 대기압에서의 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서 LiOH, NaOH, KOH 등과 같은 강산으로의 비누화에 의해 라세미 1-[1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-에틸]-피페라진으로 전환된다. 라세미 아민은 염 형성에 의해 (예컨대 아세톤, 부타논, MeOH, EtOH, 테트라히드로푸란 등과 같은 용매 중에서 L-(-)-디벤조일타르타르산을 사용하는 염 형성) 분해된다. 경상이성적으로 순수한 염이 그것의 유리 염기고 전환된 후에, 쇠튼-바우만 (Schotten-Baumann) 반응 조건하에서 적절한 산 클로라이드를 사용한 아실화 반응으로 상응하는 1-벤질-4-아로일 피페라진 유사체가 생성된다. 그것에 한정되는 것은 아니지만 BBr3와 같은 강력한 루이스 산을 사용한 탈메틸화에 의해 상응하는 페놀이 생성되고, 그런 다음 적절한 친전자체로 알킬화되어 최종 목적 화합물이 생성된다.
개략도 E ((Nα-(T-부틸옥시카르보닐)-β-(벤질 에스테르)-L-아스파르트산으로부터 옥타히드로-피리도[1,2-A]피라진 유도체의 합성)
Figure 112006093753872-PCT00025
간단하게 설명하면 (본질적으로는 WO 98/20001 및 WO 99/65922에서 설명되는 것과 같다), (Nα-(t-부틸옥시카르보닐)-β-(벤질 에스테르)-L-아스파르트산)이 DCC 및 부탄올의 존재하에 N-벤질글리신과 반응하여 상응하는 N-벤질글리신 아미드가 생성되고, 그것은 다시 TEA와 반응하여 BOC 보호기가 제거됨으로써 ((S)-4-벤질-3,6-디옥소-피페라진-2-일)-아세트산 에틸 에스테르가 생성된다. 이것은 THF 중에서 LiAlH4와의 반응에 의해 2-((S)-4-벤질-피페라진-2-일)-에탄올로 환원된다. WO 02/094799에서 설명된 것과 같이, 유리 아민은 (BOC)2O와 반응되어 상응하는 카바메이트가 생성되고, 일차 알코올은 NMO의 존재하에 촉매적 TPAP로 산화되어 상응하는 알데히드, ((S)-4-벤질-피페라진-2-일)-아세트알데히드가 생성된다. 이것은 그리냐르(Grignard) 반응 조건하에서 MeMgCl과 반응되어 이차 알코올인 1-((S)-4-벤질-피페라진-2-일)-프로판-2-올이 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 생성되고, 그것은 촉매적 TPAP 및 NMO와의 반응에 의해 상응하는 메틸케톤인 1-((S)-4-벤질-피페라진-2-일)-프로판-2-온으로 산화된다. 이 메틸케톤에 용매로서 THF 중의 염기로서 LiCl 및 DBU의 존재하에 1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-에타논과의 반응에 의해 탠덤 알돌 축합/마이클 콘쥬게이트된 첨가가 진행되어, 이중고리형 (6R,9aS)-2-벤질-6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-8-온이 생성된다. 이것은 상응하는 토실히드라존으로의 전환 및 계속해서 아연 트리플레이트의 존재하에 NaBH3CN으로의 환원에 의해 (6R,9aS)-2-벤질-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진으로 탈산소화된다. 벤질기는 MeOH 중의 과량의 암모늄 포르메이트의 존재하에 Pd(OH)2에 의해 촉매되는 촉매적 전달 수소화 반응에 의해 제거된다. 마지막으로 (6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진은 쇠튼-바우만 반응 조건하에서 상응하는 산 클로라이드와의 반응에 의해 원하는 헤테로아릴 유사체로 전환된다.
개략도 F (라세미 (6,9A)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-A]피라진 유도체의 합성)
Figure 112006093753872-PCT00026
간단히 설명하면, 2,3-디메틸아니솔이 AlCl3의 존재하에 프리델-크라프트 반응 조건하에서 3-클로로프로피오닐 클로라이드로 아실화되고, 그 결과 생성된 3-클로로-1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-프로판-1-온은, 그것에 한정되는 것은 아니지만 DCM과 같은 용매 중에서 DBU와 같은 염기로 처리됨으로써 탈염화 수소처리되어 비닐계 케톤 1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-프로페논이 생성된다. 이것에 피라지닐메틸리튬 (THF 중에서 LDA와 메틸피라진이 반응함으로써 얻어짐)을 마이클 첨가함으로써 1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-4-피라진-2-일-부탄-1-온이 생성된다. (6,9a)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진으로의 전환은 촉매적 양의 아담스 촉매 및 아세트산의 존재하에 용매로서 MeOH 중에서 대기압에서 H2를 사용하는 촉매적 수소화를 포함한 원-포트(one-pot) 순서에 의해 이루어진다. 마지막으로 원하는 헤테로아릴 유사체인 [(6,9a)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-헤테로아릴-메타논은 쇠튼-바우만 반응 조건하에서 상응하는 산 클로라이드와의 반응에 의해 얻어진다.
개략도 G ((6,9A)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-A]피라진 유도체의 합성)
Figure 112006093753872-PCT00027
간단히 설명하면, 2-클로로피라진은 촉매로서 CuI 및 염기, 예컨대 그것들에 한정되는 것은 아니지만 NEt3, 피페리딘, N-메틸모르폴린 등의 존재하에 3-부틴-1-올과의 Pd-촉매 반응에 의해 4-피라진-2-일-부트-3-인-1-올로 전환된다. 알킨은 Pd/C의 존재하에 촉매적 수소화에 의해 4-피라진-2-일-부탄-1-올로 환원된다. 알코올은 상응하는 알데히드, 4-피라진-2-일-부티르알데히드로 산화된다. 그것들에 한정되는 것은 아니지만 Et2O, THF, DIPE, MTBE 또는 디부틸 에테르와 같은 용매 중에서 무수 조건하에 2,3-디메틸-4-메톡시페닐마그네슘 브로마이드와의 그리냐르 반응으로 1-(4-메톡시-2,3-디부틸-페닐)-4-피라진-2-일-부탄-1-올이 얻어진다. (6,9a)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진으로의 전환은 촉매적 양의 아담스 촉매 및 아세트산의 존재하에 용매로서 MeOH 중에서 대기압에서 H2를 사용하는 촉매적 수소화를 포함한 원-포트 순서에 의해 이루어진다. 마지막으로 원하는 헤테로아릴 유사체인 [(6,9a)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-헤테로아릴-메타논은 쇠튼-바우만 반응 조건하에서 상응하는 산 클로라이드와의 반응에 의해 얻어진다. 또는 달리 (6,9a)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진은 Pd(O) 촉매 하에서 아릴 할라이드, 트리플레이트 또는 토실레이트와 반응하여 상응하는 (6,9a)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-2-아릴-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진이 생성될 수 있다.
개략도 H (브롬화 수소산 처리/PD(O) 커플링을 통한 (6,9A)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-A]피라진 유도체의 합성)
Figure 112006093753872-PCT00028
간단히 설명하면, 2,3-디메틸-4-메톡시벤즈알데히드는 그것들에 한정되는 것은 아니지만 THF, Et2O 또는 MTBE와 같은 용매 중에서 -78℃ 내지 20℃ 사이의 온도에서 알릴마그네슘 브로마이드와 그리냐르 반응 하에 반응함으로써 상응하는 알코올, 1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)부트-3-엔-1-올이 생성된다. 이것에 9-BBN (또는 유사한 브롬화수소 처리 시약)을 사용한 브롬화수소산 처리 반응이 수행되고, 이어서 THF 등과 같은 용매 중에서 2-클로로피라진과 Pd(O)-촉매된 커플링 반응이 수행되어 1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-4-피페라진-2-일-부트-1-올이 생성된다.
이 알코올은 예를 들면 H2SO4/아세톤 (Jones 시약), N-메틸모르폴린 N-옥사이드중의 Cr03를 사용하여, 촉매적 양의 TPAP 및 4 Å의 분자체의 존재하에, 건조 DCM, 또는 데스-마틴 (Dess-Martin) 시약과 같은 용매 중에서 상응하는 케톤으로 산화된다. 1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-4-피라진-2-일-부탄-1-온은, 촉매적 양의 아담스 촉매 및 아세트산의 존재하에 용매로서 MeOH 중에서 대기압에서 H2를 사용하는 촉매적 수소화를 포함한 원-포트 순서에 의해 (6,9a)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진으로 전환된다. [(6,9a)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-헤테로아릴-메타논은 쇠튼-바우만 반응 조건하에서 상응하는 산 클로라이드와의 반응에 의해 얻어진다. 강 루이스 산, 예컨대 그것에 한정되는 것은 아니지만 BBr3을 사용한 탈메틸화에 의해 상응하는 페놀이 형성되고, 그것은 계속해서 적절한 친전자체로 알킬화되어 최종 목적 화합물이 생성된다. 또는 달리 (6,9a)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진은 아릴 할라이드, 트리플레이트 또는 토실레이트와 Pd(O) 촉매의 존재하에 반응하여 상응하는 (6,9a)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-2-아릴-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진이 생성된다.
개략도 I (스즈끼(Suzuki) 경로를 통한 옥타히드로-피리도[1,2-A]피라진 유도체의 라세미 합성)
Figure 112006093753872-PCT00029
간단하게 설명하면, 5-브로모피콜린산은 티오닐 클로라이드와 반응하고, 계속해서 에탄올아민과 반응하여 상응하는 아미드인 6-브로모피리딘-2-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드가 생성된다. 그런 다음 아미드는 스즈끼 반응 조건하에서 아릴 보론산, KOtBu 및 촉매적 Pd2(dba)3과 출발 물질이 검출되지 않을 때까지 반응하여 6-아릴-피리딘-2-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아민이 생성된다. 피리딘 고리의 2,6-시스 이중치환된 피페리딘 화합물로의 환원과, 이어지는 아미드기의 LiAlH4 환원으로 아미노알코올 2-[(6-아릴-피리딘-2-일메틸)-아미노]-에탄올이 생성된다. 여기에 분자 내 미쯔노부(Mitsunobu) 반응이 PPh3 및 디에틸 아조디카르복실레이트를 사용하여 이루어짐으로써 (6,9a)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진이 생성된다. 마지막으로, (6,9a)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진은 쇠튼-바우만 반응 조건하에서 상응하는 산 클로라이드와의 반응에 의해 원하는 헤테로아릴 유사체로 전환된다.
개략도 J (6,5 이중고리 합성을 통한 옥타히드로-피롤로[1,2-A]피라진 유도체의 합성)
Figure 112006093753872-PCT00030
간단하게 설명하면, 2,3-디메틸아니솔은 프리델-크라프트 반응 조건하에서 AlCl3의 존재하에 3-클로로프로피오닐 클로라이드로 아실화되고, 그 결과 형성된 3-클로로-1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-프로판-1-온은 DCM과 같으며, 그것에만 한정되지 않는 용매 중에서 DBU와 같은 염기로 처리됨으로써 탈염화 수소반응되어 비닐계 케톤 1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-프로페논이 생성된다. 여기에 염기로서 Cs2CO3의 존재하에 (벤즈히드릴리덴-아미노)-아세트산 에틸 에스테르의 마이클 첨가로 2-(벤즈히드릴리덴-아미노)-5-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-5-옥소-펜탄산 에틸 에스테르가 생성된다. 이것은 용매로서 EtOH 중에서 촉매적 Pd 10%/C의 존재하에 H2로 수소화 분해될 때 2,5-시스-5-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-피롤리돈-2-카르복실산 에틸 에스테르로 고리화되고, 그것에 한정되는 것은 아니지만 DCM과 같은 용매 중에서 NEt3의 존재하에 클로로아세틸 클로라이드와 반응하여 2,5-시스-1-(2-클로로-아세틸)-5-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르가 형성된다. 이것을 알코올 중에서 암모니아로 처리할 때 클로르아미드는 상응하는 시스-(6,8a)-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-1,4-디온으로 고리화되고, 이것은 BF3.OEt2의 존재하에 NaBH4로 처리됨으로써 시스-(6,8a)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진으로 환원된다. 마지막으로 원하는 시스-[(6,8a)-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-아릴-메타논은 쇠튼-바우만 반응 조건하에서 상응하는 산 클로라이드와의 반응에 의해 얻어진다. 강 루이스산, 예컨대 그것에 한정되는 것은 아니지만 BBr3를 사용한 탈메틸화로 상응하는 페놀이 형성되고, 그것은 적절한 친전자체로 알킬화되어 최종 목적 화합물이 생성된다.
개략도 K (환원성 아민화를 통한 ((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-(3-클로로-프로폭시)-2,3-디메틸페닐]-에틸}-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)아실아미드의 합성)
Figure 112006093753872-PCT00031
간단히 설명하면, 2,3-디메틸아니솔은 프리델-크라프트 반응 조건하에서 AlCl3의 존재하에 아세틸 클로라이드로 아실화되어, 그 결과의 아세토페논, 1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에타논이 형성된다. 그것은 개략도 B의 반응 조건 (Ti(OiPr)4, NaBH4, MeOH)하에서 (1S,4S)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 환원성 아민화됨으로써 (1S,4S)-5-[1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르가 C-5 부분입체 이성질체의 혼합물로서 (5-S/5-R 비율=2:1) 생성된다. 원하는 부분입체 이성질체 (1S,4S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리된다. BOC 보호기는 예를 들면 디옥산 또는 유사한 시약(들) 중에서 HCl로 처리됨으로써 제거되고, (1S,4S)-2-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐]-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵탄은 반응 조건하에 산 클로라이드 ArCOCl로 아실화되어 상응하는 {(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-아실아미드가 생성된다. 이 아미드의 HCl 염을 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 BBr3로 처리함으로써 페놀, {(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-히드록시-2,3-디메틸페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-아실아미드가 생성된다. 이것은 예를 들면 1-클로로-3-요오도프로판으로 아세토니트릴, 아세톤 등과 같은 용매 중에서 KOH, Cs2CO3, K3PO4 또는 유사한 염기(들)과 같은 프로모터의 존재하에 알킬화되어 (1S,4S)-5-{(S)-1-[4-(3-클로로-프로폭시)-2,3-디메틸페닐]-에틸}-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일)-아실아미드가 생성된다. 이것을 K2CO3와 같은 염기의 존재하에 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, DMF 또는 DMSO와 같은 용매 중에서 아민, 알코올, 트리올 또는 헤테로고리와 같은 친전자체와 반응시킴으로써 최종 목적 화합물이 생성된다.
개략도 L (((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-(3-클로로-프로폭시)-2,3-디메틸페닐]-에틸}-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일)-아실아미드의 키랄 합성
Figure 112006093753872-PCT00032
간단히 설명하면, 1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-에타논은 환원제로서 BH3·SMe2의 존재하에 촉매적 양의 (S)-2-메틸-CBS-옥사아자보롤리딘 (Aldrich Chemical Co.)과의 반응에 의하여 상응하는 키랄 알코올 (S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에탄올로 전환된다. 키랄 알코올은 DPPA 및 DBU와의 반응에 의하여 1-((S)-1-아지도-에틸)-4-메톡시-2,3-디메틸벤젠으로 전환된다. 아지드는 환원 용매로서 Pd/C 및 MeOH의 존재하에 촉매적 수소화에 의해 키랄 아민 (S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에틸아민으로 환원된다. 이 아민은 피발로일 클로라이드 및 프로톤 스캐빈저로서 N-메틸모르폴린의 존재하에 (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르와의 반응에 의해 상응하는 아미드로 전환된다. 이것을 메실 클로라이드와 반응시킴으로써 (2S,4R)-4-메탄술포닐옥시-2-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에틸카바모일]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르가 생성되고, 그것에 대해 THF 중에서 -78℃에서 LDA로 처리함으로써 분자 내 알킬화를 수행하여 락탐 (1S,5S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-에틸]-6-옥소-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르가 얻어진다. N-BOC 기는 HCl로의 처리에 의하여 제거되고, 그 결과 형성된 아미노락탐은 알란-디메틸에틸아민 복합체로 환원되어 상응하는 피페라진, (2S,4S)-2-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵탄이 생성된다. {(1S,5S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-(4-트리플루오로메틸)-벤즈아미드는 쇠튼-바우만 반응 조건하에서 상응하는 산 클로라이드와의 반응에 의해 얻어진다. 이것을 강 루이스산, 예컨대 그것에 한정되는 것은 아니지만 BBr3을 사용하여 탈메틸화함으로써 상응하는 페놀이 얻어지고, 그것은 적절한 친전자체로 알킬화되어 최종 목적 생성물이 생성된다.
개략도 M (페놀 알킬화)
Figure 112006093753872-PCT00033
간단히 설명하면, 5-브로모-2-클로로페놀은 PPh3 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 존재하에 반응 용매로서 THF 중에서, 미쯔노부 프로토콜을 따라 단일보호된 디올 (예컨대 프로필렌글리콜의 모노-TBS 에테르)과의 반응에 의하여 알킬화된다. 그 결과 형성된 브로마이드에 대해 염기로서 칼륨 tert-부톡시드 및 촉매적 양의 BINAP 및 Pd2(dba)3의 존재하에 90℃ 주변의 온도에서 1-[1-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-피페라진과의 반응에 의하여 Pd-촉매된 아민 아릴화가 수행된다. 상응하는 아릴피페라진은 p-톨루엔술폰산과 같은 산성 촉매로 환류 온도에서 물과 THF로 구성된 용매 혼합물 중에서 처리됨으로써 TBS 기가 탈보호됨으로써 유리 알코올로 전환된다. 일차 알코올은 그것이 메실레이트 (MsCl, NEt3)로 일차 전환된 후 과량의 아민과 반응됨으로써 원하는 아민으로 전환된다.
특정 상황에서, 본 발명의 화합물은 하나 또는 둘 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으므로, 화합물은 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물은 예를 들면 라세미 혼합물이거나 광학 활성 형태일 수 있다. 상기에서 주지된 바와 같이, 모든 입체이성질체는 본 발명에 포함된다. 그럼에도 불구하고, 단일 경상이성질체 (즉 국소적으로 활성 형태)를 얻는 것이 바람직할 것이다. 단일 경상이성질체를 제조하는 표준 방법으로는 비대칭 합성법 및 라세미 혼합물의 분리가 있다. 라세미 혼합물의 분리는 예를 들어 분해제의 존재하에 결정화, 또는 예를 들면 키랄 HPLC 칼럼을 사용하는 크로마토그래피와 같은 종래 방법에 의하여 이루어질 수 있다. 상기에서 주지된 바와 같이, 알파-메틸 벤질기를 가지는 화합물 (R3은 메틸이고, R4는 수소이다)에 대해서, R 경상이성질체가 일반적으로 바람직하다. 그러한 화합물의 비대칭 합성은 개략도 D에서 설명된 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
화합물은 동위원소인 최소한 하나의 원자를 포함하는 전구체를 사용하여 그것의 합성을 수행함으로써 표지될 수 있다. 각각의 동위원소는 탄소 (예컨대 14C), 수소 (예컨대 3H 또는 2H), 플루오르 (예컨대 18F), 황 (예컨대 35S) 또는 요오드 (예컨대 125I)이다. 삼중수소로 표지된 화합물은 또한 삼중수소 처리된 아세트산에서 백금-촉매된 교환, 삼중수소 처리된 트리플루오로아세트산에서 산-촉매된 교환, 또는 기질로서 화합물을 사용하여 외인성 촉매하에 삼중수소 가스로 교환하는 것을 통해 촉매적으로 제조될 수 있다. 또한 특정 전구체에 대해 필요에 따라 삼중수소 가스를 사용한 삼중수소-할로겐 교환, 불포화 결합의 삼중수소 가스 환원, 또는 나트륨 보로트리티드(borotritide)를 사용한 환원이 수행될 수 있다. 방사성 표지된 화합물의 제조는 편리하게도 방사성 표지된 프로브 화합물의 전통적 합성에서 특수한 방사성 동위원소 공급체에 의해 수행된다.
다음의 실시예는 설명하기 위해 제공되며 제한하려는 것은 아니다. 특별한 언급이 없는 한 모든 시약 및 용매는 표준 상업 등급의 것들이며 추가의 정제 과정 없이 사용된다.
[실시예]
다음의 실시예에서 기록되는 질량 스펙트럼 (MS)는 Waters ZMD II 질량 분광계를 사용하여 포지티브 이온 방식에서 얻어진, 전기분무 MS를 사용하여 수집된다. MS 조건은 다음과 같다:
모세관 전압: 3.5kV
콘(cone) 전압: 30kV
데솔베이션(Desolvation) 및 공급원 온도: 각각 250℃ 및 120℃
질량 범위: 100-750
스캔 시간: 0.5초
스캔 간(inter scan) 지연: 0.1분
실시예 1. {(6R,9AS)-6-[4-(2- 메톡시 - 에톡시 )-2,3- 디메틸페닐 ]- 옥타히드로 - 피리도[1,2-A]피라진 -2-일}-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 메타논
Figure 112006093753872-PCT00034
단계 1. (E)-1-((S)-4-벤질-피페라진-2-일)-4-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-1부트-3-엔-2-온
(S)-4-벤질-2-(2-옥소프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (15.0 g, 45.0mmol, WO 02/094799에서와 같이 얻어짐), 2,3-디메틸아니스알데히드 (8.9 g, 54.0mmol, 1.2 당량), 및 염화 리튬 (9.6 g, 226.0mmol, 5.0 당량)을 225mL의 무수 THF 중에서 질소 분위기하에 40분 동안 주변 온도에서 함께 교반하여 염화 리튬을 용해시킨다. 이 용액을 0℃로 냉각하고 DBU (7.45mL, 49.8mmol, 1.1 당량)를 서서히, 주사바늘을 통하여 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하면서 처리한다. 그 혼합물을 교반하고 서서히 주변 온도로 가온되도록 한다. 22시간 후에 혼합물을 H2O (200mL)로 희석하고, EtOAc (3×200mL)로 추출한다. 유기 추출물을 조합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 농축하여, 23.0 g의 BOC-보호된 에논을 시스- 와 트란스-이성질체의 혼합물로서 얻고, 그것을 추가의 정제 없이 사용한다. LC/MS: 479(M+1). 이 물질을 MeOH (225mL) 및 희석된 HCl (6 N, 52.5mL)에 녹이고, 60℃ 오일 배스에서 3시간 동안 가열한다. 그것을 냉각한 후, 용액을 진공 농축한다. 그 잔류물을 MeOH (150mL)에 현탁시키고, 진공으로 재농축한다. 이 단계를 4회 반복하여 물을 완전히 제거하고, 원하는 미정제 에논을 적색 고체로 얻으며, 그것을 정제하지 않고 사용한다. LC/MS: 379(M+1).
단계 2. (6R,9aS)-2-벤질-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-8-온
단계 1로부터 얻은 미정제 에논을 300mL의 MeOH에 녹이고, 160mL의 2 M 아세트산 암모늄으로 처리한다. 그 혼합물을 주변 온도에서 14.5 시간 동안 교반한 후, 60℃에서 2시간 동안 교반한다. MeOH를 진공 제거하고, 수성 잔류물을 DCM으로 추출한다 (3×250mL). 추출물을 조합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 농축한다. 그 잔류물을 실리카 상에서 80 내지 60% 헥산/EtOAc를 용출액으로서 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (6R,9aS)-2-벤질-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-8-온을 백색 발포체로서 얻는다. LC/MS: 379 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.79 (6H, m), 6.73 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.70 (1H, bs), 3.50 (2H, dd), 3.19 (1H, m), 2.79 - 2.28 (7H, bm), 2.25-1.94 (9H, bm).
단계 3. (6R,9aS)-2-벤질-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[l,2-a]피라진
(6R,9aS)-2-벤질-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[l,2-a]피라진-8-온 (9.48 g, 25.0mmol)을 40mL의 무수 THF 및 200mL의 무수 MeOH에서 p-톨루엔술포닐 히드라지드 (5.60 g, 30.0mmol, 1.2 당량)와 함께 20시간 동안 주변 온도에서 질소 분위기하에 교반한다. LC/MS 분석으로 p-톨루엔술포닐 히드라존으로 완전히 전환됨을 알 수 있다. 용액에 아르곤을 30분 동안 뿌린 후 50mL의 MeOH 중의 NaCNBH3의 1.5 M 용액으로 처리한다. 아연 트리플루오로메탄술포네이트 (140mg, 0.376mmol, 1.5%)를 첨가하고, 그 용액을 65℃의 오일 배스에서 5.5시간 동안 아르곤 풍선하에서 가열한다. LC/MS 분석으로 히드라존이 완전히 소비되었음을 알 수 있다. 혼합물을 냉각시키고, 500mL의 포화 NaHCO3로 켄칭한다. 그것을 30분 동안 격렬하게 교반한 후, 혼합물을 DCM으로 추출한다 (4×200mL). 추출물을 조합하여 Na2SO4 상에서 건조한 후, 여과하고 진공 농축한다. 그 잔류물을 실리카 겔 상에서 90 내지 80%의 헥산/EtOAc로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피하여 정제함으로써 (6R,9aS)-2-벤질-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[l,2-a]피라진을 오일로서 얻는다. LC/MS: 365 (M+l). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.34 (1H, d), 7.27 (5H, m), 6.72 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.47 (2H, dd), 3.28 (1H, d), 2.68 (3H, m), 2.28-2.04 (8H, bm), 1.98-1.88 (2H, bm), 1.75 (1H, m), 1.59 (1H, d), 1.50-1.30 (4H, bm).
단계 4. (6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[l,2-a]피라진
단계 3에서 얻어진 화합물 (2.66 g, 7.30mmol) 및 포름산 암모늄 (6.90 g, 109.50mmol, 15 당량)을 함유하고 있는 용액을 탄소상의 20% 수산화 팔라듐 665mg으로 처리하고, 환류 온도에서 질소 풍선 하에 2시간 동안 가열한다. 그 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과한다. 패드를 200mL의 클로로포름으로 세척하고, 용액을 진공 농축한다. 그 잔류물을 200mL의 디클로로메탄에 넣고 1 N의 NaOH, 물, 및 식염수 (각각 75mL)로 세척하여 어떠한 잔류 포름산 암모늄을 제거한다. 유기 용액을 진공 농축하여 (6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[l,2-a]피라진을 호박색 오일로서 얻고, 그것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다. LC/MS: 275 (M+l). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.36 (1H, dd), 6.74 (1H, dd), 4.50 (1H, dd), 3.80 (3H, s), 3.28 (1H, d), 2.86 (1H, dd), 2.78 (2H, m), 2.67 - 2.55 (3H, m), 2.22 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.78 - 1.67 (4H, bm), 1.56 - 1.31 (4H, bm).
단계 5. [(6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논
50mL의 무수 DCM (0.16 M)중에서 질소 하에 자기 교반된 6-트리플루오로메틸니코틴산 (1.54 g, 8.07mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드 (DCM 중의 2 M, 10.0mL, 20.0mmol, 2.5 당량)로 처리한 후 250μL의 DMF를 조심스럽게 한 방울씩 첨가한다. 그에 따라 격렬한 가스 증발이 일어나고 혼합물은 균질하게 된다. 용액을 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 진공 농축하여 산 클로라이드를 백색 고체로서 얻는다. 이 고체를 톨루엔에 현탁하고 다시 농축하여 추가의 정제 없이 사용한다.
무수 DCM (50mL) 중의 (6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진 (1.77 g, 6.45mmol)을 NEt3 (1.4mL, 10.08mmol) 및 DMAP (78.8mg, 0.65mmol)로 처리한다. 이 혼합물을 질소하에 교반하고 사전에 제조한 10mL의 DCM중의 산 클로라이드 용액 (추가의 5mL을 세정제로서 사용한다)으로 처리한다. 그 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하고, 80mL의 50% 포화 NaHCO3를 첨가함으로써 켄칭한다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 추출한다. 추출물을 조합하여 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 진공 농축한다. 그 잔류물을 실리카 겔 상에서 70 내지 60%의 헥산/EtOAc로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제함으로써 [(6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[l,2-a]피라진-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논을 백색 발포체로서 얻는다. LC/MS: 448 (M+l). 1H NMR (로타머 혼합물, 400 MHz, CDCl3): 8.74 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 7.76 (1H, dd), 7.34 (1H, dd), 6.74 (1H, dd), 4.50 (1H, dd), 3.79 (3H, d), 3.42 - 3.32 (2H, bm), 3.23 - 3.00 (1H, m), 2.91 - 2.53 (3H, bm), 2.21 - 2.14 (6H, m), 1.90 - 1.74 (4H, bm), 1.52 - 1.30 (3H, bm).
단계 6. [(6R,9aS)-6-(4-히드록시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논
단계 5에서 얻어진 [(6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[l,2-a]피라진-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논 (2.30 g, 5.14mmol)의 DCM 용액을 15.4mL의 HCl (디에틸 에테르 중의 1 M)로 처리한 후 10분 동안 놓아둔다. 이 용액을 진공 농축한 후 70mL의 무수 DCM에 녹인다. 그 결과의 용액을 질소 하에 -70℃로 냉각하고 (드라이 아이스/이소프로판올 배스) BBr3 (DCM 중의 1 M, 20.6mL)을 20분에 걸쳐 주사바늘을 통하여 한 방울씩 떨어뜨려 처리한다. 그 혼합물을 18시간 동안 교반하면서 주변 온도로 가온한다. 이 시간이 지난 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 150mL의 포화 NaHCO3로 처리한 후, 격렬하게 30분 동안 교반한다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 3회 추출한다. 추출물을 조합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 농축하여 [(6R,9aS)-6-(4-히드록시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논을 밝은 갈색 고체로서 얻고, 그것을 추가의 정제 없이 사용한다. LC/MS: 434 (M+l). 1H NMR (로타머 혼합물, 400 MHz, CDCl3): 8.74 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 7.88 (1H, dd), 7.22 (1H, dd), 6.64 (1H, dd), 4.92 (1H,bs), 4.50 (1H, dd), 3.41 - 3.30 (2H, bm), 3.21 (1H, m), 3.03 (1H, m), 2.91 - 2.53 (3H, bm), 2.25 - 2.14 (6H, m), 1.92 - 1.58 (5H, bm), 1.20- 1.32 (3H, bm).
단계 7. {(6R,9aS)-6-[4-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논
CH3CN 중의 [(6R,9aS)-6-(4-히드록시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논 (1.54 g, 3.55mmol) 용액을 분말화된 KOH (400mg, 7.10mmol, 1.5 당량) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (500μL, 5.33mmol, 2.0 당량)로 처리하고, 밀봉된 튜브 반응기에서 60℃ 오일 배스에서 교반하면서 20.5 시간 동안 가열한다. 그것을 냉각한 후에 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과한다. 패드를 DCM으로 세척하고, 용액을 진공 농축한다. 그 잔류물을 50 내지 40%의 헥산/EtOAc로 용출하면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 {(6R,9aS)-6-[4-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논을 다음의 물리적 성질을 가지는 백색 발포체로서 얻는다: LC/MS: 492 (M+l). 1H NMR (로타머 혼합물, 400 MHz, CDCl3): 8.73 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 7.88 (1H, dd), 7.30 (1H, dd), 6.73 (1H, dd), 4.50 (1H.dd), 4.10 (2H, dd), 3.76 (2H, m), 3.46-3.30 (5H, bm), 3.20-3.02 (1H, bm), 2.91-2.51 (3H, bm), 2.25 (6H, m), 1.87-1.72 (4H, bm), 1.40-1.32 (3H, bm). 물질을 EtOAc에 녹이고, 1 당량의 HCl (디에틸 에테르 중의 1 M)로 처리한 후, 10분 동안 놓아둔다. 그 혼합물을 진공 농축하여 표제 생성물 (단일 염산염)을 백색 고체로서 얻는다.
실시예 2. {(6R,9AS)-6-[4-(2-히드록시- 에톡시 )-2,3-디메틸- 페닐 ]- 옥타 - 히드 로- 피리도[1,2-A]피라진 -2-일}-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 메타논
Figure 112006093753872-PCT00035
단계 1. ((6R,9aS)-6-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-2,3-디메틸-페닐}-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논
아세토니트릴 중의 [(6R,9aS)-6-(4-히드록시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논 (100mg, 0.23mmol, 실시예 1) 용액을 분말화된 KOH (26mg, 0.461mmol, 2.0 당량) 및 (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 (50μL, 0.35mmol, 1.5 당량)으로 처리하고, 밀봉된 튜브 반응기에서 60℃ 오일 배스에서 교반하면서 7시간 동안 가열한 후 주변 온도에서 19시간 동안 놓아둔다. 그 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 패드를 디클로로메탄으로 세척한 후 용액을 진공 농축한다. 그 잔류물을 60% 헥산/EtOAc로 용출하면서 2mm 실리카겔 플레이트상에서 PTLC에 의해 정제함으로써 ((6R,9aS)-6-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-2,3-디메틸-페닐}-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논을 백색 발포체로서 얻는다. LC/MS: 592 (M+1).
단계 2. {(6R,9aS)-6-[4-(2-히드록시-에톡시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논
단계 1에서 얻은 TBDMS-에테르 (117mg) 용액을 3.0mL의 무수 THF에 녹이고, N2 하에서 0℃로 냉각한 후, 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 (THF 중의 1 M, 250μL)로 처리한 다음, 그 온도에서 15분 동안 교반한다. TLC 및 LC/MS에 의한 분석은 출발 물질이 소비되었음을 나타낸다. 식염수를 첨가함으로써 반응을 켄칭하고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 조합하여 Na2SO4상에서 건조한 다음, 여과하고 진공 농축한다. 이것을 60% 헥산/EtOAc로 용출하면서 2mm 실리카겔 플레이트 상에서 제조용 TLC에 의하여 정제함으로써 백색 발포체로서 원하는 생성물을 얻는다. 1H NMR (로타머 혼합물, 400 MHz, CDCl3): 8.74 (1H, d), 7.91 (1H, dd), 7.73 (1H, dd), 7.34 (1H, dd), 6.73 (1H, dd), 4.52 (1H,dd), 4.06-3.90 (4H, m), 3.42- 2.52 (6H, bm), 2.52-1.18 (15H, bm). LC/MS: 478 (M+ 1). 물질을 DCM에 녹이고, 1 당량의 HCl (Et2O중의 1 M)로 처리한 후, 실온에서 10분 동안 놓아둔다. 그것을 진공 농축하여 표제 생성물, 단일 염산염을 백색 비정질 고체로서 얻는다.
실시예 3. {(6R,9AS)-6-[4-((S)-2-히드록시- 프로폭시 )-2,3-디메틸- 페닐 ]- 옥타히드로 - 피리도[1,2-A]피라진 -2-일}-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 메타논
Figure 112006093753872-PCT00036
실시예 2의 단계 1 및 단계 2에서 설명된 프로토콜을 사용하여, (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란을 동등한 양의 톨루엔-4-술폰산 (S)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필 에스테르 (J. Nat. Prod. 64:472-479 (2001)에서 설명된 바와 같이 얻음)로 대체함으로써 표제 생성물을 오일로서 얻는다. 1H NMR (CDCl3): 8.74 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.33 (dt, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.23-3.04 (m, 1H), 2.92-2 53 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 1.89-1.70 (m, 4H), 1.49- 1.42 (m, 2H), 1.29 (s, 3H). LC/MS: 492 (M+l).
실시예 4. {(6R,9AS)-6-[4-((R)-2-히드록시- 프로폭시 )-2,3-디메틸- 페닐 ]- 옥타히드로 - 피리도[1,2-A]피라진 -2-일}-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 메타논
Figure 112006093753872-PCT00037
실시예 3에서 설명된 프로토콜을 사용하여 톨루엔-4-술폰산 (S)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필 에스테르를 동등한 양의 톨루엔-4-술폰산 (R)-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필 에스테르 (J. Nat. Prod. 64:472-479 (2001)에서 설명된 바와 같이 얻음)로 대체함으로써 표제 생성물을 오일로서 얻는다. 1H NMR (CDCl3): 8.75 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.33 (dt, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.19 (br s, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.23-3.04 (m, 1H), 2.91-2.53 (m, 4H), 2.22 (s, 6H), 1.89-1.70 (m, 4H), 1.47- 1.33 (m, 2H), 1.29 (s, 3H). LC/MS: 492 (M+l).
실시예 5. 1-{2,3-디메틸-4-[(6R,9AS)-2-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-카르 보닐 )- 옥타히드로 - 피리도[1,2-A]피라진 -6-일]- 페녹시 }-프로판-2-온
Figure 112006093753872-PCT00038
실시예 4에 설명된 프로토콜을 사용하여, ((S)-2-브로모-1-메틸-에톡시)-tert-부틸-디메틸-실란을 과량의 클로로아세톤으로 대체함으로써, 표제 화합물을 오일로서 얻는다. LC/MS: 490 (M+1).
실시예 6. 1-{2,3-디메틸-4-[(6R,9AS)-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르보닐)-옥타히드로-피리도[1,2-A]피라진-6-일]-페녹시}-프로판-2-온 옥심
Figure 112006093753872-PCT00039
1-{2,3-디메틸-4-[(6R,9aS)-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르보닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-페녹시}-프로판-2-온을 3 당량의 NaOAc의 존재하에 실온에서 MeOH 중에서 과량의 NH2OH·HCl로 16시간 동안 처리한다. 감압하에 반응 혼합물을 건고상태로 농축한 후에 백색 고체를 얻는다. 이것을 EtOAc와 식염수 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켜서 정량 수준의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻는다. LC/MS: 505 (M+1).
실시예 7. (6- 클로로피리딘 -3-일)-((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-(2- 메톡시 - 에톡시 )-2,3- 디메틸페닐 ]-에틸}-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 메타논
Figure 112006093753872-PCT00040
수성 NaHCO3 (포화 용액, 3mL)를 5mL의 DCM 중의 (1S,4S)-2-{(S)-1-[4-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디메틸페닐]-에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 혼합물에 서서히 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반한 후, 1 N의 NaOH (5mL)로 희석하고, DCM으로 추출한다 (2×25mL). 추출물을 조합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에 농축한다. 미정제 물질을 CHCl3-MeOH (40:1 내지 20:1)로 용출하면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 투명 오일로서 얻는다. LC/MS: 444 (M+1).
실시예 8. (6-에틸피리딘-3-일)-((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-(2- 메톡시 - 에톡시 )-2,3- 디메틸페닐 ]-에틸}-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 메타논
Figure 112006093753872-PCT00041
5mg의 Fe(acac)3과, 이어서 EtMgBr (0.73mL, THF 중의 1 N)을 3mL의 THF 및 0.3mL의 N-메틸피롤리디논에 용해된 (6-클로로피리딘-3-일)-((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디메틸페닐]-에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-메타논 (실시예 7, 129mg) 용액에 실온에서 N2하에 첨가한다. 진한 자주색의 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반한 후 식염수로 희석하고 EtOAc로 3회 추출한다 (10mL 씩). 추출물을 조합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에 농축한다. 미정제 생성물을 CHCl3-MeOH (25:1)로 용출하면서 2 회 전개하는, 실리카겔 PTLC에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 투명 오일로서 얻는다. LC/MS: 438 (M+1).
실시예 9. [(6R,8AS)-6-(4- 메톡시 -2,3- 디메틸페닐 )- 헥사히드로 - 피롤로[1,2-A]피라진 -2-일]-(6- 트리플루오로메틸 -피리딘-3-일)- 메타논
Figure 112006093753872-PCT00042
단계 1. 3-클로로-1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)프로판-1-온
3-클로로프로피오닐 클로라이드 (12.70 g, 100mmol)를 0℃에서 N2 하에 DCM (200mL)중의 AlCl3 (16.0 g, 120mmol) 현탁액에 서서히 첨가한다. 다음에 2,3-디메틸아니솔 (13.62 g, 100mmol)을 0℃에서 서서히 첨가한다. 그 결과의 황색 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 빙-냉 1.0 N HCl (200mL)을 첨가함으로써 켄칭한다 (처음 몇mL은 매우 느리게 첨가한다). 그 결과의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후 DCM으로 추출한다. 추출물을 다시 물로 (100mL), 그리고 식염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 진공 농축하여 백색 고체를 얻는다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.34 (t, J = 6 8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
단계 2. 1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)프로페논
미정제 3-클로로-1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)프로판-1-온을 DCM (200mL)에 녹인다. 그 결과의 용액을 0℃로 냉각하고, DBU (15.0mL, 100mmol)로 처리한다. 30분 후에 추가의 DBU (0.75mL, 5mmol)를 첨가한다. 추가로 15분 후, 반응 혼합물을 진공 농축한다. 그 잔류물을 Et2O와 물 (150mL) 사이에 분배한다. 층을 분리하고, Et2O 추출물을 추가의 물 (100mL) 및 식염수 (100mL)로 세척한다. 수성 세척물을 Et2O로 1회 재추출하고, 추출물을 조합하여 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축하여 밝은 황색 오일을 얻는다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 17.4, 10.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17.4, 1.4 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
단계 3. 2-(벤즈히드릴리덴아미노)-5-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-5-옥소펜탄산 에틸 에스테르
Cs2CO3 (0.51 g, 1.58mmol)를 THF (40mL)중의 1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-프로페논 (3.15 g, 16.56mmol) 및 N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르 (4.22 g, 15.77mmol) 용액에 0℃에서 첨가한다. 5분 후에 얼음 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그런 다음 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, 물 (1×50mL)과 식염수 (1×50mL)로 세척한다. 수성 세척물을 Et2O로 1회 재추출하고, 추출물을 조합하여 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축한다. 미정제 오일을 실리카겔 상에서의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 그것을 4:1의 헥산-EtOAc로 용출하여 2-(벤즈히드릴리덴아미노)-5-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-5-옥소펜탄산 에틸 에스테르를 무색 시럽으로서 얻는다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.64 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 4H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20-4.13 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC/MS: 458 (M+l).
단계 4. 시스-5-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르
10%의 Pd/C (760mg)를 함유하는 EtOH (80mL)중의 2-(벤즈히드릴리덴아미노)-5-(4-메토시-2,3-디메틸페닐)-5-옥소펜탄산 에틸 에스테르 (16.56mmol) 용액을 H2의 1 기압 (이중으로 채워넣은 풍선) 하에서 교반한다. 그 반응 혼합물을 세정을 위해 MeOH를 사용하여 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 여과물을 거의 무색 시럽으로 진공 농축하고, 그것을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용한다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.25-2.05 (m, 4H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.31 (t, J = 8.8 Hz, 3H). LC/MS: 278 (M+l).
단계 5. 시스-1-(2-클로로아세틸)-5-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르
클로로아세틸 클로라이드 (1.7mL, 21.5mmol)를 DCM (80mL)중의 시스-5-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스텔 (16.56mmol) 및 Et3N (3.5mL, 24.8mmol) 용액에 0℃에서 첨가한다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후 실온에서 45분 동안 교반한다. 그런 다음 혼합물을 반-포화된 수성 NaHCO3 (100mL)에 붓고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 추가로 물 (1×50mL)과 식염수 (1×50mL)로 세척한다. 수성 세척물을 Et2O로 1회 재추출하고, 추출물을 조합하여 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 농축한다. 미정제 물질을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용한다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37-4.21 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77, 3.65 (ABq, J = 13.2 Hz, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC/MS: 354 (M+ 1).
단계 6. 시스-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4-디온
MeOH (50mL)중의 미정제 시스-1-(2-클로로아세틸)-5-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (대략 16.6mmol)와 약 7 M NH3 혼합물을 실온에서 밀봉 플라스크에서 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 그런 다음 혼합물을 물 (약 200 내지 300mL)로 희석한다. 그 결과의 현탁액을 0℃로 냉각하고 골고루 교반한다. 그런 다음 혼합물을 여과하고, 고체를 물로, 계속해서 Et2O로 철저하게 세척한다. 그것을 건조함으로써 시스-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-1,4-디온을 약간 백색을 띈 분말로서 얻는다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 6.70 (br, 1H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 4.10, 3.93 (ABXq, JAB = 16.8 Hz, JAX = 1.0 Hz, JBX = 4.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.24-2.11 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.85 (dd, J = 12.2, 5.8 Hz, 1H). LC/MS: 289 (M+l).
단계 7. 시스-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진
단계 6으로부터 얻어진 디케토피페라진을 1,2-디메톡시에탄 (30mL)에 실온에서 녹인다. NaBH4 (0.158 g, 4.18mmol)를 1부씩 첨가한 후, BF3·OEt2 (350μL, 2.51mmol)에 첨가한다. 혼합물을 환류 온도 (약 90℃)에서 3시간 동안 가열한 후 0℃로 냉각한다. 반응을 MeOH (50mL)와 HCl (conc., 35mL)을 첨가함으로써 켄칭한다. 그 결과의 용액을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 환류 온도에서 45분 동안 교반한다. 유기 용매를 감압하에 증발시키고, 그 잔류물을 NaOH 1 N에 넣는다. EtOAc로 추출하고, 식염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 농축하여 원하는 아민을 오일로서 얻는다. EtOAc로 용출하면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.3 (br, 1H), 6.7 (br, 1H), 4.8 (br, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.6 (br, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.2 (d, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.8 (t, 1H), 2.4 (br, 1H), 2.1-2.3 (m, 8H), 1.9 (m, 1H), 1.5 (m, 1H). LC/MS: 261 (M+l).
단계 8. [(6,8-a)-6-(메톡시-2,3-디메틸페닐)-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논
6-트리플루오로메틸 니코틴산 (18.1mg, 0.12mmol), BOP (66.3mg, 0.15mmol), 및 NEt3 (34.8μL, 0.25mmol)를 무수 DMA (0.1mL)중의 (6R,8aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피롤로[1,2-a]피라진 (52.2mg, 0.2mmol) 용액에 첨가한다. 그 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 톨루엔으로 희석한 후, 건고 상태로 증발시키고, 그 잔류물을 SCX 카트리지를 통해 여과에 의해 정제하고, EtOAc-MeOH-NEt3 (10-1-1)로 용출하여 오일을 생성한다 (LC/MS:434).
실시예 10. [2-(2- 클로로 -5-{4-[1-(3,4- 디메톡시페닐 )-에틸]-피페라진-1-일}- 페녹시 )-에틸]-디메틸-아민
Figure 112006093753872-PCT00043
단계 1. [2-(5-브로모-2-클로로-페녹시)-에톡시]-tert-부틸디메틸실란
5-브로모-2-클로로페놀 (4.14 g, 20mmol)과 이어서 tert-(부틸디메틸실릴옥시)에탄올 (3.8 g, 20mmol)을 THF (200mL)중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (4.04 g, 20mmol) 및 PPh3 (5.26 g, 20mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌린 후 밤새 교반한다. 잔류물을 EtOAc와 1 M NaOH 사이에 분배하고, 추가로 EtOAc로 추출한다. 추출물을 조합하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 농축한다. 그 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (90% 헥산/10%에테르)하여 표제 화합물을 얻는다. LC/MS: 367 (M+1), 389 (M+23).
단계 2. 1-{3-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-에톡시]-4-클로로-페닐}-4-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-피페라진
(3,4-디메톡시페닐)-에틸-피페라진 (1.62 g, 6.5mmol)과 이어서 칼륨 tert-부톡시드 (3.7 g, 33mmol)를 톨루엔 (75mL)중의 [2-(5-브로모-2-클로로-페녹시)-에톡시]-tert-부틸디메틸실란 (2.0 g, 5.5mmol), Pd2(dba)3 (594mg, 0.66mmol), 및 BINAP (550mg, 0.88mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한다. 혼합믈울 90℃에서 2시간 동안 가열하고, 수성 염화 암모늄으로 희석한 후, EtOAc로 추출한다. 추출물을 조합하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻는다. LC/MS: 535 (M+1).
단계 3. 2-(2-클로로-5-{4-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸-피페라진-1-일}-페녹시)-에탄올
1-{3-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-에톡시]-4-클로로-페닐}-4-[1-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-피페라진 (2.0 g, 3.7mmol)과 p-톨루엔술폰산 (200mg)을 THF:물 (100mL, 4:1)에서 혼합하고 48시간 동안 환류 온도에서 가열한다. 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 추가의 EtOAc로 추출한다. 추출물을 조합하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 농축한다. 그 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (10% MeOH/90% 디클로로메탄)하여 표제 화합물을 얻는다. LC/MS: 421 (M+1).
단계 4. 2-(2-클로로-5-{4-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-페녹시)-에틸]-디메틸 아민
2-(2-클로로-5-{4-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-페녹시)-에탄올 (84mg, 0.2mmol)과 건조 NEt3 (22mg, 0.2mmol)를 DCM (4mL) 중에서 혼합하고, 메탄술포닐 클로라이드 (24mg, 0.2mmol)를 첨가한다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 건고상태로 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴 (3mL)에 다시 녹이고, 밀봉 튜브에 옮긴 다음, 탄산 칼륨 (55mg, 0.4mmol) 및 DMA (1mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열한다. 그 잔류물을 EtOAc와 NaHCO3 용액 사이에 분배하고, 추가의 EtOAc로 추출한다. 추출물을 조합하여 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 농축한다. 그 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (5% MeOH/95% DCM)하여 표제 화합물을 얻는다. LC/MS: 449 (M+1).
실시예 11. (6R,9AS)-2-(4- 클로로 -3- 메톡시페닐 )-6-[2,3-디메틸-4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )- 페닐 ]- 옥타히드로 - 피리도[1,2-A]피라진
Figure 112006093753872-PCT00044
단계 1. 2-[4-(4-알릴옥시-2,3-디메틸-페닐)-2-옥소-부트-3-에닐]-4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
무수 THF (200mL) 중의 4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-2-(2-옥소-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (PCT 국제 공보 WO 02/094799, p57에서 설명된 것과 같이 얻음; 17 g, 0.044mol) 및 4-알릴옥시-2,3-디메틸-벤즈알데히드 (9.3 g, 0.048mol)의 냉각된 (0℃) 용액에 무수 LiCl (9.4 g, 0.22)을 교반하면서 첨가한다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하여 대부분의 LiCl을 용해시킨다. 상기 혼합물에 DBU (6.65mL, 0.048mol)를 한 방울씩 첨가하고, 교반을 밤새 실온에서 계속한다. 반응을 빙-냉 물 (300mL)을 부음으로써 켄칭하고, EtOAc로 분배한다. 유기층을 물로 세척하고, 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 진공하에 농축하여 표제 생성물을 얻는다. LC-MS: 556 (M+1).
단계 2. 4-(4-알릴옥시-2,3-디메틸페닐)-1-[4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-피페라진-2-일]-부트-3-엔-2-온, 염산염
단계 1에서 얻어진 미정제 생성물 (24 g, 0.043mol)을 200mL의 MeOH에 녹이고, 30mL의 6 N HCl을 첨가한다. 그 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축한다. 물을 이 미정제 생성물로부터 흡수함으로써 제거하고 첨가된 톨루엔의 존재하에 2회 감압하에 건고상태로 만든다. 그런 다음 그것을 고진공하에 건조된 Et2O를 사용하여 가루로 만들어서 표제 생성물로부터 미량의 용매를 제거한다. LC/MS: 458 (M+1).
단계 3. 6-(4-알릴옥시-2,3-디메틸페닐)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-8-온
MeOH (400mL)와 디클로로에탄 (100mL)의 혼합물 중의 단계 2로부터의 HCl 염 (19.5 g)의 용액에 아세트산 암모늄 수용액 (210mL, 2 M)을 첨가한다. 그 결과의 현탁액을 밤새 60℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, NaOH (1 N, 100mL)를 첨가함으로써 켄칭한 후, 15분 동안 교반한다. 그런 다음 감압하에 농축하고, 그 잔류물을 EtOAc로 분배한다. 유기층을 식염수로 세척한 후, Ns2SO4 상에서 건조시키고, 유기 잔류물에 대해 25% EtOAc-헥산으로 용출하면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 생성물을 오일로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.71-6.82 (m, 1H), 6.39-6.47 (m, 2H), 6.02-6.16 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 33, 15 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81-3.88 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 2H), 2.65-2.93 (m, 5H), 2.50-2.59 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 2H), 2.21 (s, 6H). LC/MS: 456 (M+l).
단계 4. 2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(4-히드록시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-8-온
무수 DCM (100mL)중의 6-(4-알릴옥시-2,3-디메틸페닐)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-8-온 (9.5 g, 0.02mol) 용액에 모르폴린 (2mL, 0.022mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (O) (0.7 g, 0.6mmol)을 아르곤 분위기 하에서 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 감압하에 농축한 다음, 실리카 겔 상에서 40%의 EtOAc-헥산으로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 생성물을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.51-6.62 (m, 1H), 6.22-6.29 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.42-3.60 (m, 1H), 3.20-3.41 (m, 2H), 2.51-2.85 (m, 5H), 2.30-2.41 (m, 2H), 1.96-2.24 (m, 2H), 1.99 (s, 6H); LC/MS: 416 (M+l).
단계 5. 4-[2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸-페놀
무수 THF (100mL)와 MeOH (50mL)의 혼합물 중의 2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(4-히드록시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-8-온 (8.1 g, 0.019mol) 용액에 TsNHNH2 (4.2 g, 0.02mol)을 아르곤 분위기 하에서 첨가한다. 그 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 아르곤을 반응 혼합물로부터 15분 동안 기포화하고, NaCNBH3 (3.85 g, 0.06mol)을 첨가한 후 Zn(OTf)2 (0.15 g, 0.4mmol)를 첨가한다. 그 결과의 반응 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 다음 NaHCO3 포화 용액 (200mL)을 첨가함으로써 켄칭하고 15분 동안 교반한다. 휘발성 성분들을 감압하에 증발시키고, 유기 잔류물을 EtOAc와 식염수로 분배한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축한다. 미정제 생성물을 60% EtOAc-헥산으로 용출하면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피함으로써 표제 생성물을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.29 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.42(dd, J= 6.6, 1.8 Hz, 1H), 4.8 (br, IH), 3.86 (s, 3H), 3.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.72-2.81 (m, 2H), 2.62 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.31-2.35 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.81-2.02 (m, 2H), 1.66-1.72 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 2H); LC/MS: 401 (M+l).
단계 6. (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-6-[4-(3-클로로-프로폭시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[l,2-a]피라진의 제조
실온의 DMF (19mL)중의 4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-옥타히드로-피리도[l,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페놀 (1.54 g, 3.84mmol) 용액에 Cs2CO3 (1.50 g, 4.61mmol)를 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 (30mL)로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 추가의 물 (30mL)로 세척한 후 식염수 (30mL)로 세척한다. 수성 세척물을 EtOAc로 1회 재추출하고, 추출물을 조합하여 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축한다. 그 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. 4:1의 헥산-EtOAc와, 이어서 2:1의 헥산-EtOAc, 마지막으로 1:1의 헥산-EtOAC를 사용하여 용출함으로써 표제 생성물을 무색 발포체로서 얻는다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.38 (d, J = 8.4 Hz, ~0.8 H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (br, ~0.2 H), 6.75 (d, 8.4 Hz, ~0.8 H), 6.63 (br, ~0.2 H), 6.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.45 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.34 (m, ~2H), 3.08 (br, ~0.2H), 2.82-2.55 (m), 2.35 (br t), 2.28-2.22 (m), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.98 (m), 1.82 (m), 1.68 (m), 1.48 (m) ppm. LC/MS: 477 (M+l).
단계 7. (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[2,3-디메필-4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-옥타히드로-피리도[l,2-a]피라진의 제조
실온의 CH3CN (19mL) 중의 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[4-(3-클로로프로폭시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[l,2-a]피라진 (1.40 g, 2.93mmol) 용액을 모르폴린 (1.28mL, 14.7mmol)과 이어서 K2CO3 (0.61 g, 4.40mmol) 및 촉매량의 KI (0.1 g)로 처리한다. 그 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한다. 그것을 냉각한 후에 반응 혼합물을 물 (30mL)로 희석하고, DCM으로 3회 추출한다. 추출물을 조합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축한다. 그 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제한다. 1:1의 헥산-EtOAc와, 이어서 100%의 EtOAc, 마지막으로 20:1의 CHCl3-MeOH를 사용하여 용출함으로써 표제 생성물을 얻고, 그것을 EtOAc (~ 10mL)에 녹인 후, Et20 (2.0 당량)중의 1.0 M HCl로 처리한다. 그 결과의 슬러리를 실온에서 30분 동안 교반하고, 여과한 후, 얻어진 고체를 Et20로 세척하고 건조시켜서 비스-HCl 염을 얻는다. 유리 염기 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.36 (d, J = 8.4 Hz, ~0.8H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (br, ~0.2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, ~0.8H), 6.61 (br, ~0.2H), 6.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.34 (m, ~2H), 3.08 (br, ~0.2H), 2.82-2.72 (m), 2.63 (m), 2.55 (m), 2.48 (br), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (m), 1.82 (m), 1.70 (m), 1.48 (m) ppm. LC/MS: 528 (M+l).
실시예 12. N-(3-{4-[(6R,9AS)-2-(4- 클로로 -3- 메톡시 - 페닐 )- 옥타히드로 - 피리도[1,2-A]피라진 -6-일]-2,3-디메틸- 페녹시 }-프로필)- 아세트아미드
Figure 112006093753872-PCT00045
단계 1. 2-(3-{4-[2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-프로필)-이소인돌-1,3-디온
무수 DMF (100mL)중의 4-[2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페놀(실시예 1에서 얻음, 8 g, 0.026mol) 용액에 Cs2CO3 (7.8 g, 0.024)를 교반하면서 첨가한다. 그것을 실온에서 30분 동안 교반한 후 N-(3-브로모프로필)-프탈이미드 (7 g, 0.026mol)를 첨가하고, 교반을 18시간 동안 실온에서 계속한다. 그 반응 혼합물을 빙-냉수 (300mL)에 교반하면서 붓는다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척한 후 감압하에 건조시켜서 표제 생성물을 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.81-7.86 (m, 2H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.34 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 6.43 (brs, 1H), 6.41 (dd, J= 6.6, 4.8 Hz, 1H), 4.0 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52-2.81 (m, 4H), 2.32 (t, 7.5 Hz, 1H), 2.14-2.21 (m, 8H), 1.97-2.0 (m, 2H), 1 64-1.72 (m, 2H), 1.41- 1.49 (m, 2H); LC/MS: 588 (M+l).
단계 2. 3-{4-[2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-프로필아민
단계 6에서 얻어진 2-(3-{4-[2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸-페녹시}-프로필)-이소인돌-1,3-디온 (10 g, 0.017mol) 및 N2H4·H20 (150mL)를 30mL의 EtOH에 녹이고, 3시간 동안 환류시킨다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 200mL의 DCM으로 희석한 다음, 100mL의 1 N NaOH 용액, 물, 식염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 그 잔류물을 1%의 NH4OH를 함유하는 10% MeOH-DCM으로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 건조 발포체로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 6 6 Hz, 1H), 6.46 (brs, 1H), 6.41(dd, J =1.8, 4.8 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.32-3.35 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 2H), 2.60-2.82 (m, 5H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.82-2.01 (m, 4H), 1.66-1.72 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 2H); LC-MS 실측치 458 (MH+).
단계 3. N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아미드
건조 DCM (80mL) 및 NEt3 (3.9mL, 0.028mol)중의 3-{4-[2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-프로필아민 (6.5 g, 0.014mol)의 냉각된 용액에 염화 아세틸 (1mL, 0.014mol)을 한 방울씩 첨가하고, 그 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고, 유기 잔류물에 대해 몇 방울의 NH4OH를 함유하고 있는 5% MeOH-DCM으로 용출하면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피를 수행함으로써 표제 생성물을 92:8 경상이성질체 비율로 얻는다. 이것을 i-PrOH로부터 재결정하여 표제 생성물을 99% 경상이성질체 순도로 얻는다. [α]D = +20.9 (c = 0.34 g/100mL, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.40 (dd, J =1.8, 4.5 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 4.03 (t, J= 3.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.44-3.51 (m, 3H), 3.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.72-2.81 (m, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.99-2.0 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.61- 1.82 (m, 4H), 1.45-1.50 (m, 2H). LC/MS: 500 (M+l).
실시예 13. N-(3-{4-[(6R,9AS)-2-(4- 플루오로 -3- 메톡시 - 페닐 )- 옥타히드로 - 피리도[1,2-A]피라진 -6-일]-2,3-디메틸- 페녹시 }-프로필)- 아세트아미드
이 화합물은 앞의 두 실시예에서 설명된 것과 동일한 프로토콜을 사용하여, 4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(2-옥소-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여 제조한다.
Figure 112006093753872-PCT00046
단계 1. 2-[4-(4-알릴옥시-2,3-디메틸페닐)-2-옥소-부트-3-에닐]-4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.02 (br, 1H), 7.42 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 11 Hz, 1H), 6.36-6.39 (m, 1H), 5.99-6.12 (m, 1H), 5.43 (d, J = 14 Hz, 1H), 5.28 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.01-4.19 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.23-3.62 (m, 4H), 2.74-2.89 (m, 2H), 2.40-2.54 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.48 (s,9H); LC/MS: 539 (M+l).
단계 2. 6-(4-알릴옥시-2,3-디메틸-페닐)-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-옥타히드로-피리도[l,2-a]피라진-8-온
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.41 (br, 1H), 6.93-6.98(m, 1H), 6.54-6.71 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 2.1; 3.6 Hz, 1H), 6.38-6.41 (m, 1H), 6.08-6.18 (m, 1H), 5.43 (d, J = 14 Hz, 1H), 5.28 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64-3.81 (m, 1H), 3.42 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.71-2.88 (m, 4H), 2.40-2.54 (m, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.05-2.07 (m, 2H). LC/MS: 439 (M+l).
단계 3. 4-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-옥타히드로-피리도[l,2-a] 피라진-6-일]-2,3-디메틸-페놀
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.30 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.1; 3.6 Hz, 1H), 6.36-6.40 (m, 1H), 4.01 (br, 2H), 4.74 (br, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.25-3.39 (m, 3H), 2.68-2.81 (m, 2H), 2.57-2.62 (m, 4H), 2.34-2.38 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.81-2.01 (m, 2H), 1.65-1.74 (m, 2H), 1.45-1.50 (m, 2H). LC/MS: 385 (M+ 1).
단계 4. 2-(3-{4-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-옥타히드로-피리도[l,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-프로필)-이소인돌-1,3-디온
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.81-7.84 ( m, 2H), 7.69-7.73 ( m, 2H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 1H),), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.34-6.39 (m, 1H), 4.0 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91(t, J = 6.9Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.25-3.41 (m, 3H), 2.57- 2.81 (m, 4H), 2.36-2.38 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.56-2.80 (m, 2H), 1.80-2.01 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H), 1.44-1.52 (m, 2H). LC/MS: 572 (M+l).
단계 5. 3-{4-[2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-옥타히드로-피리도[l,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-프로필아민
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.92(t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.01 (brs, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.23-3.37 (m, 3H), 2.91-3.02 (m, 2H), 2.56-2.80 (m, 4H), 2.35 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.80-2.01 (m, 4H), 1.64-1.72 (m, 2H), 1.44-1.52 (m, 2H). LC/MS: 442 (M+l).
단계 6. N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-옥타히드로-피리도[l,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아미드
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 4.03 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (q, J = 6 Hz, 2H), 3.24-3.39 (m, 3H), 2.56 2.76 (m, 4H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.64-1.81 (m, 4H), 1.45-1.50 (m, 2H); LC/MS: 484 (M+l).
실시예 14. 4-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1-[4-(2- 메톡시 - 에톡시 )-2,3-디메틸-벤질]-피페리딘-4-올
Figure 112006093753872-PCT00047
단계 1. 1-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸벤젠
아세토니트릴 (700mL)중의 2,3-디메틸페놀 (57 g, 0.47mol) 및 알릴 브로마이드 (68 g, 49mL, 0.56mol)의 용액에 KOH (37 g, 0.65mol)를 첨가한다. 그 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 격렬하게 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 고체 잔류물을 물과 Et2O 사이에 분배한다. 수성 층을 Et2O로 세척하고, 유기 층을 조합하여 수성 상의 pH가 중성이 될 때까지 식염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고 여과한다. 그것의 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 검은색 액체로서 얻는다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 7.03 (t, 1H); 6.79 (d, 1H); 6.72 (d, 1H); 6.09 (m, 1H), 5.44 (d, 1H); 5.27 (d, 1H); 4.52 (d, 2H); 2.3 (s, 3H); 2.2 (s, 3H).
단계 2. 4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸벤즈알데히드
무수 DCM (250mL)중의 TiCl4 (106.4 g, 62mL, 0.56mol) 용액을 질소 분위기 (풍선) 하에서 -78℃로 냉각한다 (아세톤-드라이 아이스 배스). α,α-디클로로-메틸 메틸 에테르 (Cl2CHOMe, Aldrich Chemical Co., 35.3 g, 27mL, 0.31mol)를 반응 온도를 -60℃ 아래로 유지하면서 주사바늘을 통하여 한 방울씩 첨가한다. 1-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디메틸벤젠 (45.5 g, 0.28mol)을 무수 DCM (250mL)에 녹이고, 그것에 드라이 아이스를 계속 첨가하면서 -60℃ 아래의 온도에서 반응 혼합물을 유지하면서 1시간에 걸쳐서 첨가한다; 반응 혼합물은 진한 적색으로 변한다. 교반을 밤새 계속하고, 반응 혼합물의 온도가 서서히 실온이 되도록 놓아둔다. 반응을 분쇄된 얼음 (500 g)과 농축 HCl (50mL)이 들어있는 큰 플라스크에 격력하게 교반하면서 넣음으로써 켄칭한다. 30분 후에 2개의 상이 분리되는데, 유기상을 NaHCO3 (물 중의 5%)로 여러 번 (수성상의 pH가 중성이 될 때까지), 그리고 식염수로 한 번 세척한다. 유기 상을 건조시키고, EtOAc로 용출하면서 실리카겔의 10-cm 플러그를 통해 플래쉬함으로써 무기 불순물과 어두운 색 부분을 제거한다. 용매를 증발시켜서 표제 화합물을 백색을 띈 고체로서 얻는다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 10.3 (s, 1H); 7.62 (d, 1H); 6.81 (d, 1H); 6.07 (m, 1H), 5.44 (d, 1H); 5.32 (d, 1H); 4.62 (d, 2H); 2.6 (s, 3H); 2.2 (s, 3H).
단계 3. 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[4-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디메틸-벤질]-피페리딘-4-올
무수 CH2ClCH2Cl (10mL) 중의 4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸벤즈알데히드 (0.5 g, 2mmol) 및 4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리디놀 (0.57 g, 2mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3 (1.5 g, 3mmol) 및 촉매량 (0.1mL)의 AcOH를 첨가한다. 그 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 건고상태로 만들고 (회전 증발기) 유기 잔류물을 100mL의 EtOAc로 희석한다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3, 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 감압하에서 오일로 농축한다. 잔류물을 1%의 NH4OH를 함유하는 10%의 MeOH-DCM으로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제함으로써 표제 화합물을 건조 발포체로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.84 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.87 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 2.51 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.04-2.14 (m, 2H), 1.69 (d, J= 9.Hz, 2H). LC/MS: 472 (M+l).
실시예 15. 라세미 [(6R,9AS)-6-(4- 메톡시 -2,3- 디메틸페닐 )- 옥타히드로 - 피리 도[1,2-A]피라진-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논의 합성
Figure 112006093753872-PCT00048
단계 1. 4-피라진-2-일-부트-3-인-1-올
2-클로로피라진 (65 g, 0.57mol), 3-부틴-1-올(51.8 g, 0.74mol), PdCl2(PPh3)2 (7 g, 10mmol), CuI (1.9 g, 10mmol) 및 NEt3 (500mL)의 혼합물을 50℃ (오일 배스 온도)의 압력 튜브에서 4시간 동안 교반한 후 실온에서 16시간 동안 교반한다. 그 반응 혼합물을 두꺼운 셀라이트 플러그 (5 cm)를 통하여 여과하고, NEt3 (100mL) 및 EtOAc (500mL)로 세척한다. 용매를 감압하에 제거한다 (rotavapor). 그 결과의 검은색 잔류물을 DCM에 넣고, EtOAc로 용출하면서 실리카겔 칼럼 (10 cm)을 통하여 여과하여, 검은색 불순물을 제거함으로써 표제 화합물을 크림색 고체로서 얻는다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.62 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 3.88 (t, 2H); 2.89 (t, 2H); 2.4 (br, 1H).
단계 2. 4-피라진-2-일-부탄-1-올
4-피라진-2-일-부트-3-인-1-올 (5.4 g, 36.5mmol)을 EtOAc (300mL) 및 EtOH (300mL)에 녹인다. Pd 촉매를 첨가한다 (0.7 g, 10%/C). 그 반응 혼합물을 5분 동안 진공하에서 가스를 제거하고, H2 (풍선)를 첨가한다. 2시간 후에 추가로 0.15 g의 촉매를 첨가하고, 수소화 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 플라스크를 비우고 질소로 퍼지한다. 용매를 감압하에 증발시키고 (rotavapor) 유상 잔류물을 EtOAc로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. 용매를 증발할 때 황색 오일로서 4-피라진-2-일-부탄-1-올이 얻어진다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.43 (s, 2H); 3.67 (t, 2H); 2.84 (m, 2H); 1.97 (br, 1H); 1.82 (m, 2H); 1.62 (m, 2H). LC/MS: 135 (M+l)
단계 3. 4-피라진-2-일-부티르알데히드
옥살릴 클로라이드 용액 (6.6mL, DCM 중의 2 M, 13.2mmol)을 -42℃로 냉각한다 (아세토니트릴/드라이 아이스 배스). 이 용액에 무수 DMSO (1.87mL, 26.4mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 동일 온도에서 교반한다. 무수 DCM (40mL)중의 4-피라진-2-일-부탄-1-올 (1.0 g, 6.6.mmol)을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 -42℃에서 1시간 동안 교반한다. NEt3 (7.4mL, 52.8mmol)을 첨가한다. 교반을 그 온도에서 30분 동안 계속한 후 실온에서 2시간 계속한다. 반응을 DCM으로 희석함으로써 켄칭한다. 그 결과의 용액을 식염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 그것을 진공 농축할 때 진한 색의 오일이 얻어지며, 그것을 1:1의 EtOAc/헥산으로 용출하면서 실리카겔 플러그를 통해 여과하여, 표제 생성물을 밝은 갈색 오일로서 얻는다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9.78 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 2.86 (t, 2H); 2.54 (t, 2H); 2.10 (m, 2H).
단계 4. 1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-4-피라진-2-일-부탄-1-올
이 반응에 사용한 모든 유리제품은 오븐-건조하고 질소 기류하에서 냉각시킨다. 4-브로모-2,3-디메틸아니솔 (1.0 g, 4.65mmol)을 무수 THF (10mL)에 녹인다. 이 용액의 일정액 (2mL)을 무수 THF (10mL)중의 Mg 터닝 (turning)(226mg, 9.3mmol)에 첨가한다. (Mg 터닝을 플라스크에 미리 넣어두고 가열-건으로 5분 동안 가열한다.) I2의 작은 결정을 유기 마그네슘 시약의 형성을 시작하기 위해 첨가하고, 혼합물을 가열-건으로 가열하여 온도를 환류시킨다. 용액의 자주색은 5분 내에 사라진다. 그런 다음 THF 중의 아릴 브로마이드 용액의 나머지를 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하여 그리냐르 시약의 생성을 완료시킨다. 그것을 -78℃로 냉각하면서 THF (10mL)중의 4-피라진-2-일-부티르알데히드 (1.9mmol, 285mg) 용액을 한 방울씩 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응을 식염수를 첨가함으로써 켄칭한다. 혼합물을 EtOAc (2X)에 분배하고, 유기층을 조합하여 식염수로 세척한 다음, Na2SO4로 세척하고, 감압하에 농축한다. 그 잔류물을 실리카겔 플러그를 통해 여과함으로써 정제하여 황갈색 오일로서 표제 생성물을 얻는다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.46 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 7.27 (d, 1H); 6.74 (d, 1H); 4.97 (t, 1H); 3.81 (s, 3H); 2.86 (t, 2H); 2.16 (s, 3H); 2.04 (s, 3H); 1.7-2.1 (m, 4H). LC/MS: 269 (M- H2O+1).
단계 5. 1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-4-피라진-2-일-1-부탄-1-온
무수 DCM (2mL)중의 1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-4-피라진-2-일-부탄-1-올 (50mg, 0.17mmol) 용액을 무수 DCM (3mL)중의 데스-마틴 페리오디네인(periodinane)(168mg, 0.26mmol) 용액에 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반한다. 반응을 EtOAc (10mL) 및 NaOH (1 N, 5mL)를 첨가함으로써 켄칭하고, 실온에서 10분 동안 교반한다. 유기층을 1 N NaOH 및 식염수로 분배하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시킴으로써 표제 생성물을 갈색 오일로서 얻는다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.49 (s, 2H), 8.41 (s, 1H); 7.44 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 3.85 (s, 3H); 2.92 (m, 4H); 2.37 (s, 3H); 2.19 (m, 2H); 2.17 (s, 3H). LC/MS: 285 (M+l).
단계 6. 라세미 (6,9α)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진
아세트산 (0.47mmol) 및 PtO2 (10mg)을 함유하는 MeOH (4mL)중의 1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-4-피라진-2-일-부탄-1-온 (44.8mg, 0.16mmol) 용액을 H2 분위기 (풍선)하에서 24시간 동안 진동시킨다. 그런 다음 반응 혼합물을 MeOH를 사용하여 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 그 여과물을 진공 농축한다. 잔류물을 아세톤으로 분쇄하고 여과한다. 고체를 아세톤으로 세척하고 건조시켜서, 표제 생성물인 2염산염을 황갈색 고체로서 얻는다. 작은 샘플은 유리-염기이고 (1 N NaOH/DCM) 그 결과의 오일을 사용하여 1H NMR 스펙트럼을 기록한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 0.9H), 6.88 (br, 0.1H), 6.73 (d, J = 8 8 Hz, 0.9H), 6.61 (br, 0.1H), 3.79 (s, 3H), 3.28 (d, J = 7.6 Hz, 0.9H), 3.02 (br, 0.1H), 2.88-2.55 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.18-1.31 (m, 8H). LC/MS: 274 (M+l).
단계 7. [6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(6-트리플루오로-메틸-피리딘-3-일)-메타논
5% NEt3 및 DMA (0.5mL)중의 시스-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진 (5.5mg, 0.02mmol), 6-트리플루오로메틸니코틴산 (4.2mg, 0.022mmol) 및 BOP (13.3mg, 0.03mmol) 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1 N NaOH (2×10mL) 및 식염수 (2×10mL)로 세척한 후, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 다음 감압하에 농축한다. 그 잔류물을 실리카겔 상에서, DCM 중의 5% MeOH 및 1% NH3로 용출하면서 PTLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 얻는다. LC/MS: 448 (M+1).
실시예 16. 브롬화 수소화/PD(O)-커플링 반응을 통한 라세미 (6,9A)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-A]피라진의 합성
Figure 112006093753872-PCT00049
단계 1. 1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-부트-3-엔-1-올
2,3-디메틸-4-메톡시벤즈알데히드 (328mg, 2.0mmol)를 -78℃에서 질소 분위기 하에 무수 THF (16mL)에 녹인다. 거기에 알릴마그네슘 클로라이드 (THF 중에 2.0 M, 1.3mL, 2.6mmol)를 한 방울씩 2분에 걸쳐 첨가한다. 그 반응 혼합물을 -78℃로 1시간 동안 유지한 후 실온으로 되도록 놓아둔다. 추가량의 그리냐르 시약을 첨가하고 (0.3mL) 반응물을 추가의 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응을 0℃에서 추가의 H20 (1mL) 및 NH4Cl (포화 용액)을 첨가함으로써 켄칭한다. 미정제 생성물을 Et2O와 식염수 사이에의 분배에 의하여 분리한다. 그것을 헥산 중의 25%의 EtOAc로 용출하면서 실리카겔 상에서 PTLC함으로써 표제 생성물을 투명 오일로서 얻는다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.30 (d, 1H); 6.76 (d, 1H); 5.87 (m, 1H); 5.28 (m, 1H); 5.16 (m, 1H); 4.98 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 2.40-2.55 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.18 (s, 3H). LC/MS: 189 (M-H2O+1).
단계 2. 1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-4-피라진-2-일-부탄-1-올
9-BBN (고체 이량체, 146mg, 1.2mmol)을 플레임 -건조된 플라스크 안에 무게를 달아 넣는다. 거기에 무수 THF (10mL)를 질소 분위기 하에 첨가한다. 무수 THF (1mL)중의 1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-부트-3-엔-1-올 (103mg, 0.5mmol)용액을 주사바늘을 통해 첨가한다. 그 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 가열한 후 50℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 하여 K3PO4 (H2O중의 1 M, 1.5mL), 클로로피라진 (0.054mL, 0.6mmol) 및 Pd(PPh3)4 (17.3mg, 3mol%)로 처리하고, 16시간 동안 80℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 (빙수 배스) NaOH (0.5mL, 2.5 M) 및 H2O2 (H2O중의 30%, 0.2mL)로 처리한 다음, 30분 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 Et2O와 H2O 사이에 분배하고, 오렌지색 층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축한다. 그것을 헥산 중의 75% EtOAc로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피함으로써 표제 생성물을 투명 오일로서 얻는다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.46 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 7.27 (d, 1H); 6.74 (d, 1H); 4.97 (t, 1H); 3.81 (s, 3H); 2.86 (t, 2H); 2.16 (s, 3H); 2.04 (s, 3H); 1.7-2.1 (m, 4H). LC/MS: 269 (M-H2O+1).
단계 3. 1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-4-피라진-2-일-부탄-1-온
무수 DCM (2mL)중의 1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-4-피라진-2-일-부탄-1-올 (50mg, 0.17mmol) 용액을 무수 DCM (3mL)중의 데스-마틴 페리오디네인 (168mg, 0.26mmol) 용액에 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반한다. 반응을 EtOAc (10mL) 및 NaOH (1 N, 5mL)를 첨가함으로써 켄칭하고, 실온에서 10분 동안 교반한다. 유기층을 1 N NaOH 및 식염수로 분배하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시킴으로써 표제 생성물을 갈색 오일로서 얻는다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.49 (s, 2H), 8.41 (s, 1H); 7.44 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 3.85 (s, 3H); 2.92 (m, 4H); 2.37 (s, 3H); 2.19 (m, 2H); 2.17 (s, 3H). LC/MS: 285 (M+l). 라세미 1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-4-피라진-2-일-부탄-1-온은 앞의 실시예에서 설명된 것과 같이 [6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(6-트리플루오로-메틸-피리딘-3-일)-메타논으로 전환된다.
실시예 17. ((1S,4S)-5-((S)-1-(4-((S)-3- 히드록시부톡시 )-2,3-디메틸- 페닐 )에틸)-2,5- 디아자 - 비시클로 [2.2.1]헵탄-2-일)(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메 타논
Figure 112006093753872-PCT00050
단계 1. 1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)에타논
0℃에서 N2하에 있는 무수 CH2Cl2 (400mL)중의 염화 알루미늄 (70.4 g, 0.528mol) 용액에 추가의 깔때기를 통하여 염화 아세틸 (31.3mL, 0.44mol)을 서서히 첨가하고, 계속해서 2,3-디메틸아니솔 (60 g, 0.44mol)을 첨가한다. 그것을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 600 g의 얼음 큐브위에 붓고, HCl (300mL)을 서서히 첨가하면서 격렬하게 교반한다. 1시간 동안 교반한 후에 유기층을 분리하여 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 표제 생성물을 백색을 띈 고체로서 얻고, 그것은 냉장고에 밤새 보관한 후에 백색 결정이 된다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). LC-MS m/z (M+H): 179.
단계 2. l-(4-히드록시-2,3-디메틸페닐)에타논
-78℃에서 N2하에 있는 무수 CH2Cl2 (400mL)중의 1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)에타논 (37 g, 0.21mol) 용액에, 내부 온도를 -70℃ 아래로 유지하면서 BBr3 (49.2mL, 0.52mol)를 45분에 걸쳐 추가 깔때기를 통하여 한 방울씩 첨가한다. 그 반응 혼합물을 점차로 실온으로 가온하여 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 조심스럽게 얼음을 함유하고 있는 포화 NaHCO3 용액 (1500mL)에 30분에 걸쳐서 격렬하게 교반하면서 붓고, 다시 점차로 실온으로 가온한다. 수성층의 pH는 약 6 내지 7이다. 밝은 핑크색의 고체를 여과에 의하여 수집하여 물로 세척한다. 고체를 EtOAc (500mL)에 다시 녹이고 물과 식염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 밝은 핑크색 고체로서 얻는다. 고체의 여과로부터 유기층을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2 (2×100mL)로 추출한다. 유기층을 조합하여 물로 (2×250mL), 식염수로 (2×250mL) 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축한다. 그 잔류물을 CH2Cl2/Et2O (1:1. 50mL)로 분쇄하여 추가의 표제 화합물을 밝은 핑크색 고체로서 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.96 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). LC-MS m/z (M+H): 164.
단계 3. 1-[4-(알릴옥시)-2,3-디메틸페닐]에타논
실온에서 N2하에 있는 무수 아세토니트릴 (300mL)중의 1-(4-히드록시-2,3-디메틸페닐)에타논 (26.26 g, 0.161mol) 용액에 분말 KOH (9.92 g, 0.177mol)를 첨가한다. 그것을 10분 동안 교반한 후, 요오드화 알릴 (19.1mL, 0.209mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 아세토니트릴을 감압하에 제거한다. 그 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 물과 식염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축한다. 그 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻는다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.51 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.57-4.59 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). LC-MS m/z (M+H): 205.
단계 4. tert-부틸 (1S,4S)-5-{(1s)-1-[4-(알릴옥시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
N2 하에 있는 Ti(OiPr)4중의 1-[4-(알릴옥시)-2,3-디메틸페닐]에타논 (24.2 g, 0.119mol)과 (1S,4S)-tert-부틸 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (22.8 g, 0.115mol)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열한다. 그 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 무수 EtOH (500mL)를 첨가한 후, NaBH4 (6.53 g, 0.174mol)을 소량씩 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 반응을 수성 NaOH (1 N, 500mL)를 첨가함으로써 켄칭하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척한다. 여과물과 세척물을 조합하여 감압하에 농축한다. 그 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 물과 식염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 두 가지 부분입체 이성질체의 혼합물을 얻는다 (2/1 비율). 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc: 95/5)에 의해 정제함으로써, 바람직하지 않은 "R" 부분입체 이성질체, "R"과 "S"의 혼합물 (S/R=3/1), 및 원하는 "S" 부분입체 이성질체를 갈색 오일로서 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3 δ: 7.25 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.34 (bs, 0.5H), 4.25 (bs, 0.5H), 3.80 (m, 1H), 3.32-3.44 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2 20 (s, 3H), 1.83 (m, IH), 1.61 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.24-1.28 (m, 3H). LC-MS m/z (M+Na): 409.
단계 5. (1s,4s)-2-{(1s)-1-[4-(알릴옥시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄
tert-부틸 (1S,4S)-5-{(1s)-1-[4-(알릴옥시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (10.0 g, 30mmol)를 EtOAc (60mL)에 녹이고, 디옥산 (60mL)중의 4 M HCl로 실온에서 4시간 동안 처리한다. 그런 다음 반응 혼합물을 헥산으로 분쇄하고, 그 결과의 황색 고체를 여과를 통해 수집하여 헥산으로 세척한다. 그런 다음 고체를 1 N NaOH와 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 식염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하게 제고하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3 δ: 7.27 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.81 (q, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.07-3.13 (m, 2H), 2.63 (dd, 1H), 2.35 (d, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.04 (bs, 1H), 1.82 (d, 1H), 1.47 (d, 1H), 1.26 (d, 3H). LC-MS m/z (M+H): 287.
단계 6. 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산
무수 DMF (200mL)중의 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (31.2 g, 0.172mol) 용액에 시안화 아연 (80.65 g, 0.686mol)을 첨가한다. 그 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하는데, 그 사이에 전체적으로 N2 거품이 생긴다. 그런 다음 Pd(PPh3)4 (9.92 g, 8.6mmol)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 90℃에서 N2 하에 밤새 가열한다. 반응을 실온으로 냉각하고, 1 N NaOH (2 L)로 희석한 후, EtOAc로 추출한다 (2×500mL). 유기층을 물로 (3×500mL), 식염수로 (500mL) 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 약 100mL로 감압하에 농축한다. 농축된 EtOAc 용액을 실리카 겔 플러그 (250 g)를 통해 여과하고, EtOAc/헥산 (4:1, 1 L)으로 용출하여 기준선 불순물을 제거한다. 여과물을 감압하에 농축한다. 그 잔류물을 6 N의 HCl (50mL)로 100℃에서 밤새 처리한다. 반응을 0℃로 냉각하고 pH를 10 N NaOH로 5 내지 6으로 조정한다. 황색 고체를 여과를 통해 수집하여 Et20로 (2×100mL), 그리고 CH2Cl2 (2×50mL)로 세척하여 첫 번째 단계에서부터 전달되어 온 불순물을 제거한다. 그 결과의 백색을 띈 고체를 톨루엔과의 공동 증발에 의해 건조시켜서 표제 화합물을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.93 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.23 (d, 1H).
단계 7. (1S,4S)-2-{(lS)-l-[4-(알릴옥시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄
N,N-디메틸아세트아미드 (50mL)중의 (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(알릴옥시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 (7.3 g, 25.5mmol), 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 (4.97 g, 26.0mmol), BOP (16.9 g, 38.3mmol) 및 NEt3 (8.89mL, 63.8mmol)의 혼합물을 40℃에서 N2하에 밤새 가열한다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1 N NaOH (100mL)로 희석한 후, EtOAc로 추출한다. 유기층을 분리하고, 1 N NaOH, 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축한다. 그 잔류물을 용출제로서 EtOAc를 사용하여 실리칼 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.86 (s, 0.67H), 8.83 (s, 0.33H), 8.02-8.13 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.49-4.53 (m, 2H), 3.72-4.00 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.83 (d, 0.67H), 2.78 (d, 0.33H), 2.33 (s, 2H), 2.25 (s, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.19 (s, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.25-1.31 (m, 3H). LC-MS m/z (M+H): 460.
단계 8. 2,3-디메틸페닐-4-[(1S)-1((1S,4S)-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페놀
무수 CH2Cl2 (200mL)중의 (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(알릴옥시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 (단계 7에서 얻음, 9.2 g, 20.0mmol) 용액에 모르폴린 (1.92mL, 22.0mmol)을 첨가한다. 용액을 질소로 10분 동안 퍼지하고, Pd(PPh3)4 (1.16 g, 1.0mol)를 첨가한 후 반응 혼합물을 질소 하에 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 EtOAc (30mL)로 희석하고, 불용성 밝은 노란색 촉매를 여과에 의해 제거한 후, EtOAc로 세척한다 (2×30mL). 여과물과 세척물을 조합하여 1:1의 물-포화 NaHCO3 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축한다. 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (첫 번째는 800mL의 EtOAc로, 그런 다음 EtOAc/MeOH (95/5)로 용출함)에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 황색 오일로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.87 (s, 0.67H), 8.83 (s, 0.33H), 8.04-8.13 (m, 2H), 7.19 (m 1H), 6.65 (m, 1H), 5.22 (bs, 0.67H), 5.10 (bs, 0.33H), 4.97 (s, 1H), 3.73-3.98 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.22 (dd, 0.67H), 3.17 (dd, 0.33H), 2.81 (d, 0.67H), 2.76 (d, 0.33H), 2.32 (s, 2H), 2.24 (s, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.17 (s, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.24-1.30 (m, 3H). LC-MS m/z (M+H): 420.
단계 9. (3S)-3-{[(tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부틸-4-메틸벤젠술포네이트
N2 하의 무수 DMF (100mL)중의 메틸-(S)-3-히드록시부티레이트 (15 g, 127mmol) 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (21.1 g, 140mmol)과, 이어서 이미다졸 (9.52 g, 140mmol)을 첨가한다. 그 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응을 물 (100mL)로 켄칭하고, 헥산으로 추출한다. 유기상을 물과 식염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 무색 오일을 얻고, 그것을 무수 THF (100mL)에 녹인 후, -78℃로 냉각시킨다. DIBAL (381mL, THF 중의 1 M)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 밤새 놓아둔다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화 타르타르산 나트륨으로 조심스럽게 켄칭한 후, EtOAc로 추출한다 (3회). 유기층을 조합하여 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 무색 오일을 얻고, 그것을 무수 CH2Cl2 (80mL)에 녹인다. 거기에 TsCl (18.2, 95.6mmol)을 일부씩 첨가하고, 그 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 피리딘 (15.5mL, 191.2mmol)을 한 방울씩 첨가한다. 그 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응을 수성 HCl (1 N, 150mL)로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출한다. 유기상을 포화 NaHCO3 및 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축한다. 그 잔류물을 CH2Cl2 (200mL) 및 MeOH (70mL) 중의 30 g의 탄산 나트륨 수지로 실온에서 처리한다. 그것을 3시간 동안 교반한 후, 수지를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 그 여과물을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc: 8/1)함으로써 표제 화합물을 무색 오일로서 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.78 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.68-1.77 (m, 2H), 1.09 (d, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), -0.03 (s, 3H). LC-MS m/z (M+Na): 381.
단계 10. (2S)-4-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-2-부탄올
N2하의 무수 DMF (30mL)중의 2,3-디메틸페닐-4-[(1S)-1((1S,4S)-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.l]헵트-2-일)에틸]페놀 (3.0 g, 7.16mmol) 및 Cs2CO3 (7.0 g, 21.4mmol)의 현탁액에 (3S)-3-{[(tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부틸-4-메틸벤젠술포네이트 화합물 (5.13 g, 14.32mmol)을 첨가한다. 그 반응 혼합물을 60℃에서 N2 하에 밤새 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 100mL의 물로 희석한 후, EtOAc로 추출한다 (3회). 유기층을 물로 (3회), 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축한다. 그 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc: 1/1)에 의하여 정제함으로써 ((1S,4S)-5-((S)-1-(4-((S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부톡시)-2,3-디메틸페닐)에틸)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵탄-2-일)(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논을 황색 오일로서 얻는다. 그 오일을 THF (30mL)에 녹이고, 테트라 n-부틸암모늄 플루오라이드 (9.7mL, THF 중의 1 M)를 0℃에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 1:1의 물-포화 식염수로 세척하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 물과 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축한다. 그 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 90/10)에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 황색 오일로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.86 (s, 0.67H), 8.83 (s, 0.33H), 8.04-8.13 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.07- 4.18 (m, 3H), 3.72-3.99 (m, 2H), 3.51 (m 1H), 3.35 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.82 (d, 0.67H), 2.77 (d, 0.33H), 2.33 (s, 2H), 2.25(s, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.92-1.98 (m, 3H), 1.71(m, 1H), 1.25-1.30 (m, 6H). LC-MS m/z (M+H): 492.
실시예 18. (2R)-1-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐[카르보닐}-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일)에틸] 페녹시 }-2-프로판올의 합성
Figure 112006093753872-PCT00051
실시예 17에서와 유사한 방식으로, 표제 화합물은 (2R)-2-{[(tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-프로필-4-메틸벤젠술포네이트 (TBDMS 에테르로서의 보호 및 BH3.THF를 사용한 환원에 의해 (R)-메틸 2-히드록시프로파노에이트로부터 얻어짐) 및 2,3-디메틸페닐-4-[(1S)-1((1S,4S)-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페놀로부터 제조되고, 백색을 띈 고체로서 얻어진다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8 86 (s, 0.67H), 8.83 (s, 0.33H), 8.04-8.13 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 6.72 (m, IH), 4.97 (s, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.71-4.00 (m, 4H), 3.51 (m 1H), 3.35 (m, 1H), 3.23(bs, 1H), 2.84 (d, 0.67H), 2.78 (d, 0.33H), 2.35 (m, 1H), 2.32(s, 2H), 2.25 (s, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.25- 1.30 (m, 6H). LC-MS m/z (M+H): 478.
실시예 19. (2R)-1-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)-3- 피리디닐 ]카르보닐}-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일)에틸] 페녹시 }-2-프로판올의 합성
Figure 112006093753872-PCT00052
실시예 17에서와 유사한 방식으로, 표제 화합물은 ((lS,4S)-5-((S)-1-(4-히드록시-2,3-디메틸페닐)에틸)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메타논 및 (2R)-2-{[(tert-부틸(디메틸)실릴옥시}-프로필-4-메틸벤젠술포네이트로부터 제조한다. 표제 화합물은 황색 오일로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.85 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.88 (s, 0.33H), 4.22 (m, 1H), 4.16 (s, 0.67H), 3.88-3.95 (m, 2H), 3.67-3.82 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.15-2.33 (m, 7H), 1.98 (m, 1H), 1.64-1.77(m, 2H), 1.25-1.30 (m, 6H). LC- MS m/z (M+H): 478.
실시예 20. (2S)-4-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)-3- 피리디닐 ]카르보닐}-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일)에틸] 페녹시 }-2-부탄올의 합성
Figure 112006093753872-PCT00053
표제 화합물은 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산으로부터 실시예 17에서 설명된 것과 유사한 합성 과정을 통해 제조한다. 표제 화합물은 황색 오일로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.84(m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.88 (s, 0.33H), 4.05-4.17 (m, 3.67H), 3.91 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.12-2.33 (m, 7H), 1.91-1.90 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.25-1.30 (m, 6H). LC-MS m/z (M+H): 492.
실시예 21. (2R)-1-[4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[(6-에틸-3- 피리디닐 )카르보닐]- 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸)-2,3-디메틸페녹시]-2-프로판올의 합성
Figure 112006093753872-PCT00054
단계 1. 6-에틸피리딘-3-카르복실산
플레임-건조된 플라스크에 N2하에서 메틸-6-클로로니코티네이트 (11 g, 64.1mmol), Fe(acac)3 (1.13 g, 3.19mmol), 무수 THF (200mL) 및 N-메틸피롤리디논 (20mL)을 넣는다. 거기에 에틸마그네슘 브로마이드 용액 (THF 중의 1 M, 76.9mL, 76.9mmol)을 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 10분 동안 교반한다. 반응을 1:1 의 물-포화 식염수로 켄칭하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축한다. 그 잔류물을 수성 NaOH (5 N, 64mL) 및 EtOH (64mL)로 실온에서 밤새 처리한다. 그런 다음 EtOH를 감압하에 제거한다. 수성 용액의 pH를 6 N HCl을 사용하여 4 내지 5로 조절하고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축한다. 그 잔류물을 용출제로서 EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.29(d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.34(d, 1H), 2.99 (q, 2H), 1.37 (t, 3H). LC-MS m/z (M+H): 152.
단계 2. (2R)-1-[4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[(6-에틸-3-피리디닐)카르보닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸)-2,3-디메틸페녹시]-2-프로판올
표제 화합물은 실시예 17에서 설명한 것과 유사한 합성 과정을 통하여 (6-에틸피리딘-3-일)((lS,4S)-5-((S)-l-(4-히드록시-2,3-디메틸페닐)에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.l]헵탄-2-일)메탄 및 (2R)-2-{[(tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-프로필-4-메틸벤젠술포네이트로부터 제조한다. 표제 화합물을 황색 오일로서 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.70 (s, 0.33H), 8.66 (s, 0.67H), 7.78 (m, 1H), 7.20-7.29(m, 2H), 6.69 (m, 1H), 4.84 (s, 0.33H), 4.25(s, 0.67H), 4.22 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 2H), 3.34-3.82 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 2.86 (q, 2H), 2.79(d, 0.33H), 2.70(d, 0.67H), 2.42(d, 0.67H), 2.39(d, 0.33H), 2.33 (s, 2H), 2.19(s, 2H), 2.15(s, 1H), 2.13(s, 1H), 1.95(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.23-1.34(m, 9H). LC-MS m/z (M+H): 438.
실시예 22. 3-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[5-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리디닐 ]카르보닐}-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일)에틸] 페녹시 }-N,N-디메틸-1-프로판아민의 합성
Figure 112006093753872-PCT00055
무수 DMF (5mL)중의 2,3-디메틸페닐-4-[(1S)-1((1S,4S)-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로-[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페놀 (실시예 17로부터, 350mg, 0.83mmol), Cs2CO3 (680mg, 2.1mmol) 및 1-클로로-3-요오도-프로판 (135μL, 1.25mmol)의 혼합물을 실온에서 N2하에 밤새 교반한다. 그런 다음 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (3회)과 식염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축한다. 그 잔류물을 실리카 겔 플러그를 통해 통과시킴으로써 (EtOAc/헥산: 1/1) 정제하여 황색 오일을 얻는다. 밀봉된 튜브에 들어있는 DMA (3.7mL)중의 오일 (183mg, 0.37mL) 용액에 DMA (3.7mL, THF 중의 2 M), Cs2CO3 (181mg, 0.55mmol) 및 촉매량의 NaI를 첨가한다. 그 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한다. 반응을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석한 다음, 물과 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축한다. 그 잔류물을 PTLC (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 90/9/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻는다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.86 (s, 0.67H), 8.82 (s, 0.33H), 8.0-8.13 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.71-4.02 (m, 4H), 3.52 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.33 (s), 2.32 (s), 2.24 (s), 2.17 (s), 2.15 (s) (총 12 H), 1.94-2.08 (m, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.28 (m, 3H). LC-MS (M+H): 505.
실시예 23. 4-[2,3-디메틸-4-((6R,9AS)-2-{[6-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리디 닐]카르보닐} 옥타히드로 -2H- 피리도[1,2-A]피라진 -6-일) 페녹시 -N,N-디메틸-1- 부탄아 민의 합성
Figure 112006093753872-PCT00056
단계 1. (6R,10S)-{6-[4-(4-브로모부톡시)-2,3-디메틸-페닐]옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(4-트리플루오로메틸-3-피리딜)메타논
DMF (4mL)중의 (6R,10S)-[6-(2,3-디메틸-4-히드록시페닐)옥타히드로피리도[l,2-a]피라진-2-일]-(4-트리플루오로메틸-3-피리딜)메타논 (실시예 1로부터 얻음, 455mg, 1.05mmol) 용액을 분말화된 Cs2CO3 (311mg, 1.57mmol. 1.5 당량) 및 1,4-디브로모부탄 (630μL, 5.25mmol, 5.0 당량)으로 처리하고, 밀봉 튜브 반응기에서 70℃ 오일 배스에서 교반하면서 20시간 동안 가열한다. 그 혼합물을 25mL의 물로 희석하고 CH2Cl2로 추출한다. 그런 다음 추출물을 조합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공 농축한다. 잔류물을 60%의 헥산/EtOAc로 용출하면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻는다. LC/MS: 568 (M+1)+.
단계 2. 4-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N,N-디메틸-1-부탄아민
(6R,10S)-{6-[4-(4-브로모부톡시)-2,3-디메틸-페닐]옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(4-트리플루오로메틸-3-피리딜)메타논 (410mg, 0.722mmol)을 3.0mL의 이소프로필 알코올에 녹이고, 1.80mL의 DMA (MeOH 중의 1 M)로 처리한 다음, 60℃ 오일 배스에서 18시간 동안 교반한다. 그 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 14%의 MeOH (2 N NH3)/CH2Cl2로 용출하면서 2mm 실리카 겔 플레이트상에서 PTLC에 의해 정제함으로써, (6R,10S)-{6-[4-(4-디메틸아미노부톡시)-2,3-디메틸-페닐]옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(4-트리플루오로메틸-3-피리딜)메타논을 갈색 발포체로서 얻는다. 이것을 2 당량의 1 M HCl을 포함하는 유리 염기의 CH2Cl2 용액으로 처리하고 농축함으로써 2염산염으로 전환시킨다. 유리 염기는 다음과 같은 특성을 나타낸다. LC/MS: 533 (M+l)+; 1H NMR (로타머 혼합물, 400 MHz, CDCl3) δ: 8.74 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 7.73 (1H, dd), 7.30 (1H, dd), 6.70 (1H, dd), 4.52 (1H, dd), 4.06 - 3.90 (2H, m), 3.45 - 2.72 (5H, bm), 2.55 (3H, bm), 2.35, (7H, bm), 2.10 - 2.02 (8H, bm), 1.80 (8H, bm), 1.26 (3H, bm).
실시예 24. 3-[2,3-디메틸-4-((6R,9AS)-2-{[6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일]카르보닐} 옥타히드로 -2H- 피리도[1,2-A]피라진 -6-일) 페녹시 ]-N,N-디메틸프로판-1-아민의 합성
Figure 112006093753872-PCT00057
이 화합물은 실시예 23과 유사한 과정에 의해, 합성의 단계 1에서 1,4-디브로모부탄을 1-클로로-3-요오도-프로판으로 대체함으로써 제조한다. LC/MS: 519 (M+1)+.
실시예 25. 3-[2,3-디메틸-4-((6R,9AS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미 디닐 ]카르보닐} 옥타히드로 -2H- 피리도[1,2-A]피라진 -6-일) 페녹시 ]-N-(2- 메톡시페닐 )-1-프로판아민의 합성
Figure 112006093753872-PCT00058
단계 1. 2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페놀
표제 화합물은 2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페놀에 대한 것과 유사한 과정에 의하여, 6-트리플루오로메틸니코틴산을 2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-카르복실산으로 대체함으로써 제조한다.
단계 2. 3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N-(2-메톡시에틸)-1-클로로-프로판
2-부타논 (50mL)중의 2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페놀 (2.3 g, 5.29mmol)의 용액에 N2 분위기 하의 Cs2CO3 (1.89 g, 5.82mmol)를 첨가하고, 그 결과의 혼합물을 25분 동안 실온에서 교반한다. 거기에 1-클로로-3-요오도-프로판 (3.2 g, 15.6mmol) 및 촉매량의 KI를 첨가하고, 그 결과의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한다. 그 반응 혼합물을 실온이 되도록 한 후, 100mL의 EtOAc로 희석한 다음, 물과 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에 농축한다. 그 잔류물을 30%의 EtOAc-헥산으로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 발포성 고체로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 6.70-6.78 (m, 1H), 4.51 (q, J = 13.8 Hz, 1H), 4.04 - 4.10 (m, 2H), 3.76 (q, J = 6Hz, 2H), 3.28-3.40 (m, 4H), 2.53-2.90 (m, 3H), 2.14-2.29 (2.20에서 두 개의 s를 함유하는 m, 2.17, 8H), 1.73-1.90 (m, 3H), 1.32-1.58 (m, 3H). LC-MS 실측치 511 (M+1)+.
단계 3. 3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N-(2-메톡시에틸)-1-프로판아민
무수 아세토니트릴 (30mL)중의 3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N-(2-메톡시에틸)-1-클로로-프로판 (2 g, 3.92mmol) 용액에 Cs2CO3 (1.27 g, 3.92mmol), 2-메톡시에틸아민 (3.37mL, 39.12mmol) 및 촉매량의 KI를 N2 분위기 하에서 첨가한다. 그 결과의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 후, EtOAc로 세척한 후 감압하에 농축한다. 그 잔류물을 0.5%의 NH4OH를 함유하는 2 내지 5%의 MeOH-CH2Cl2로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 발포성 고체로 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.96 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 6.69-6.77 (m, 1H), 4.51 (q, J = 13.8 Hz, 1H), 4.03-4.11 (m, 2H), 3.44-3.68 (m, 3H), 3.31-3.37 (3.35에서 두 개의 s를 함유하는 m, 5H), 2.95-3.16 (m, 9H), 2.14-2.24 (2.21에서 두 개의 s를 함유하는 m, 2.14, 8H), 1.66-1.92 (m, 3H), 1.42-1.54 (m, 3H); LC/MS 실측치 550 (M+l)+.
실시예 26. 3-[2,3-디메틸-4-((6R,9AS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미 디닐 ]카르보닐} 옥타히드로 -2H- 피리도[1,2-A]피라진 -6-일) 페녹시 ]-N,N-디메틸-1- 프 로판아민의 합성
Figure 112006093753872-PCT00059
이 화합물은 실시예 25와 유사한 과정에 의하여, 2-메톡시에틸아민을 합성의 단계 2에서 동등한 양의 디메틸아민으로 대체함으로써 제조한다. LC/MS: 520 (M+1)+.
실시예 27. 3-[2,3-디메틸-4-((6R,9AS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미 디닐 ]카르보닐} 옥타히드로 -2H- 피리도[1,2-A]피라진 -6-일) 페녹시 ]-N-(2- 메톡시에틸 )-1-프로판아민의 합성
Figure 112006093753872-PCT00060
단계 1. 4-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타-히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-1-클로로-부탄
표제 화합물은 실시예 25, 단계 1에서 사용한 프로토콜과 동일한 프로토콜을 따라 알킬화제로서 1-클로로-4-요오도-부탄을 사용하여 제조한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 1H), 4.50 (q, J = 14.7 Hz, 1H), LC-MS 실측치 525 (M+l)+.
단계 2. 3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타-히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N-(2-메톡시에틸)-1-프로판아민
표제 화합물은 실시예 26에서 설명된 방법을 따라 4-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타-히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-1-클로로-부탄을 디메틸아민과 반응시킴으로써 제조한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.29 -7.34 (m, 1H), 6.66 -6.73 (m, 1H), 4.50 (q, J = 13.5 Hz, 1H), 3.85- 4.11 (m, 2H), 3.13-3.39 (m, 3H), 2.68-2.90 (m, 4H), 2.45-2.65 (2.56에서 두 개의 s를 함유하는 m, 7H), 2.13-2.20 (m, 7H), 1.70-1.97 (m, 7H), 1.35-1.54 (m, 3H) ; LC-MS 실측치 534 (MH+).
실시예 28. 4-[2,3-디메틸-4-((6R,9AS)-2-{[2-( 트리플루오로메틸 )-5- 피리미디닐 ]카르보닐} 옥타히드로 -2H- 피리도[1,2-A]피라진 -6-일) 페녹시 ]-N-(2- 메톡시에틸 )-N-메틸-1-부탄아민의 합성
Figure 112006093753872-PCT00061
표제 화합물은 실시예 26에서 설명된 방법을 따라 4-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-1-클로로-부탄 (실시예 27에서 얻음)을 동등한 양의 (2-메톡시-에틸)-메틸-아민과 반응시킴으로써 제조한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.27 -7.33 (m, 1H), 6.66 -6.74 (m, 1H), 4.50 (q, J = 12.6 Hz, 1H), 3.92-4.05 (m, 2H), 3.46-3.48 (m, 2H), 3.24-3.42 (3.34에서 s를 함유하는 m, 5H), 3.08-3.18 (m, 1H), 2.66-2.96 (m, 2H), 2.45-2.58 (m, 4H), 2.14-2.28 (m, 2.28에서 s를 함유, 11H), 1.69-1.92 (m, 7H), 1.38-1.6 (m, 3H); LC-MS 실측치 578 (M+l)+.
실시예 29. 2-[2,3-디메틸-4-((6R,9AS)-2-{[2-( 트리플루오로메틸 )-5- 피리미 디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-A]피라진-6-일)페녹시]에탄올의 합성
Figure 112006093753872-PCT00062
무수 DMF (20mL)중의 2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페놀 (2 g, 4.6mmol) 용액에 N2 분위기 하에서 Cs2CO3 (3.7 g, 11.3mmol)를 첨가하고, 그 결과의 혼합물을 25분 동안 교반한다. 거기에 (2-브로모 에톡시)-tert-부틸 디메틸 실란 (2.19 g, 9.2mmol)과 촉매량의 KI를 첨가하고, 그 결과의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 100mL의 물로 희석한 후, EtOAc로 추출하고, 유기층을 물, 식염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축한다. 미정제 생성물을 20mL의 무수 THF에 녹이고, 1.0 N TBAF (9.2mmol) 9mL을 한 방울씩 첨가한 다음, 그 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, Et2O (100mL)로 희석한 후, 식염수로 세척하고 (2회), Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한다. 얻어진 잔류물을 60%의 EtOAc-헥산으로 용출하면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제하여 원하는 생성물을 발포성 고체로서 얻는다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.94 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.25-7.34 (m, 1H), 6.70-6.78 (m, 1H), 4.49 (q, J = 14.4 Hz, 1H), 4.04-4.13 (m, 2H), 3.78-3.92 (m, 2H), 3.27-3.38 (m, 2H), 3.13 (t, J= 14.4 Hz, 1H), 2.67-2.93 (m, 2H), 2.51 (br t, 1H), 2.01-2.15 (m, 6H), 1.61-1.93 (m, 2H),1.34-1.57 (m, 2H); LC-MS 실측치 479 (M+H)+.
실시예 30. (2R)-1-[2,3-디메틸-4-((6R,9AS)-2-{[2-( 트리플루오로메틸 )-5- 피 리미디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-A]피라진-6-일)페녹시]-2-프로판올의 합성
Figure 112006093753872-PCT00063
표제 화합물을 [2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]에탄올을 제조하기 위하여 사용한 프로토콜을 따라, (2R)-2-{[(tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-프로필-4-메틸벤젠-술포네이트를 사용하여 (실시예 21에서와 같이) 제조한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.33 -7 36 (m, 1H), 6.68-6.76 (m, 1H), 4.50 (q, J = 15.6Hz, 1H), 4.12 - 4.28 (m, 1H), 3.73-3.95 (m, 2H), 3.09- 3.39 (m, 3H), 2.67-2.90 (m, 2H), 2.21-2.58 (m, 2H) 2.19 (s.3H), 2.16 (s,3H), 1.65-1.92 (m, 2H),1.38- 1.54 (m, 2H), 1.25-1.30 (m, 2H) ; LC-MS 실측치 493 (M+H)+.
실시예 31. 추가의 아릴-치환된 피페라진 유도체
추가의 대표적인 아릴-치환된 피페라진 유도체를 아래의 표에 제시하며, 전술한 개략도 및 실시예에 제시된 방법에 따라 제조한다. 하기 표 I 내지 IX에 나타낸 화합물들은 다음 기준 중 최소한 하나를 만족한다:
(i) 실시예 37의 칼슘 이동 분석에서 1마이크로몰 이하의 EC50을 나타낸다; 및/또는
(ii) 실시예 35의 GTP 결합 분석에서 1마이크로몰 이하의 EC50을 나타낸다.
"MS" 칼럼에서 질량 분광학 데이터는 상기에서 설명된 바와 같이 얻어지고 (M+1)로서 표시한다.
표 I
화합물 명칭 MS
1
Figure 112006093753872-PCT00064
 2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민 478
2
Figure 112006093753872-PCT00065
 4-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-모르폴린 520
3
Figure 112006093753872-PCT00066
 1-{1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 465
4
Figure 112006093753872-PCT00067
 2-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민 478
5
Figure 112006093753872-PCT00068
 3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸프로판-1-아민 492
6
Figure 112006093753872-PCT00069
 1-(4-클로로벤조일)-4-{1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진 431
7
Figure 112006093753872-PCT00070
 1-(4-클로로벤조일)-4-{1-[4-(2-에톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진 445
8
Figure 112006093753872-PCT00071
 에틸 (4-{1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)아세테이트 459
9
Figure 112006093753872-PCT00072
 1-(4-{1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-2-메틸프로판-2-올 445
10
Figure 112006093753872-PCT00073
 1-(4-클로로벤조일)-4-{(1R)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진 431
11
Figure 112006093753872-PCT00074
 3-(4-{1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 458
12
Figure 112006093753872-PCT00075
 2-(4-{1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)에탄올 417
13
Figure 112006093753872-PCT00076
 2-(4-{1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N-메틸에탄아민 430
14
Figure 112006093753872-PCT00077
 2-(4-{1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)에탄아민 416
15
Figure 112006093753872-PCT00078
 (1S,4S)-2-{(1R)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 477
16
Figure 112006093753872-PCT00079
 1-(4-클로로벤조일)-4-((1R)-1-{2,3-디메틸-4-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]페닐}에틸)피페라진 472
17
Figure 112006093753872-PCT00080
 1-(4-클로로벤조일)-4-((1S)-1-{2,3-디메틸-4-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]페닐}에틸)피페라진 484
18
Figure 112006093753872-PCT00081
 3-[2,3-디메틸-4-(1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸프로판-1-아민 484
19
Figure 112006093753872-PCT00082
 2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민 504
20
Figure 112006093753872-PCT00083
 3-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸프로판-1-아민 492
21
Figure 112006093753872-PCT00084
 3-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸프로판-1-아민 492
22
Figure 112006093753872-PCT00085
 1-(4-클로로벤조일)-4-(1-{2,3-디메틸-4-[3-(메틸티오)-프로폭시]페닐}에틸)피페라진 461
23
Figure 112006093753872-PCT00086
 1-(4-클로로벤조일)-4-(1-{2,3-디메틸-4-[3-(메틸술포닐)-프로폭시]페닐}에틸)피페라진 493
24
Figure 112006093753872-PCT00087
 3-(4-{1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N-메틸프로판-1-아민 444
25
Figure 112006093753872-PCT00088
 3-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸프로판-1-아민 504
26
Figure 112006093753872-PCT00089
 (1R,4R)-2-(4-클로로벤조일)-5-{(1R)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 443
27
Figure 112006093753872-PCT00090
 3-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]-N-메틸프로판-1-아민 490
28
Figure 112006093753872-PCT00091
 3-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸프로판-1-아민 504
29
Figure 112006093753872-PCT00092
 3-(4-{1-[4-(4-클로로-벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)프로판-1-올 431
30
Figure 112006093753872-PCT00093
 (1R,4R)-2-{(1R)-1-[4-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 491
31
Figure 112006093753872-PCT00094
 (1R,4R)-2-{(1S)-1-[4-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 491
32
Figure 112006093753872-PCT00095
 (1R,4R)-2-(4-클로로벤조일)-5-{(1R)-1-[4-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 457
33
Figure 112006093753872-PCT00096
 (1R,4R)-2-(4-클로로벤조일)-5-{(1R)-[2,3-디메틸-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 496
34
Figure 112006093753872-PCT00097
 1-(4-클로로벤조일)-4-{1-[4-(3-클로로프로폭시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진 449
35
Figure 112006093753872-PCT00098
 1-(4-클로로벤조일)-4-{1-[2,3-디메틸-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]에틸}피페라진 484
36
Figure 112006093753872-PCT00099
 3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로벤조일)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N,N-디메틸프로판-1-아민 518
37
Figure 112006093753872-PCT00100
 (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(디플루오로메톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 469
38
Figure 112006093753872-PCT00101
 (1R,4R)-2-(4-클로로벤조일)-5-{(1S)-[2,3-디메틸-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로-[2.2.1]헵탄 512
39
Figure 112006093753872-PCT00102
 3-(4-{(1S)-1-[(1S,4S)-5-(4-클로로벤조일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N-메틸프로판-1-아민 456
40
Figure 112006093753872-PCT00103
 1-{3-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-피페라진-1-일}에틸)-페녹시]프로필}피롤리딘-2-온 532
41
Figure 112006093753872-PCT00104
 1-{(1R)-1-[2,3-디메틸-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 518
42
Figure 112006093753872-PCT00105
 N-[3-(4-{(1S)-1-[(1S,4S)-5-(4-클로로벤조일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)프로필]-N]메틸아세트아미드 498
43
Figure 112006093753872-PCT00106
 1-((1R)-1-{2,3-디메틸-4-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 477
44
Figure 112006093753872-PCT00107
 1-((1R)-1-{2,3-디메틸-4-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 477
45
Figure 112006093753872-PCT00108
 1-{(1R)-1-[2,3-디메틸-4-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)페닐]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 477
46
Figure 112006093753872-PCT00109
 1-{(1R)-1-[2,3-디메틸-4-(테트라히드로푸란-3-일메톡시)-페닐]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 491
47
Figure 112006093753872-PCT00110
 1-{(1R)-1-[2,3-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-페닐]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 491
48
Figure 112006093753872-PCT00111
 3-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로판-1-아민 464
49
Figure 112006093753872-PCT00112
 (1S,4S)-2-{(1S)-1-[2,3-디메틸-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-페닐]에틸}-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 530
50
Figure 112006093753872-PCT00113
 2-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-2,2-디플루오로에탄올 487
51
Figure 112006093753872-PCT00114
 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N-이소프로필프로판-1-아민 472
52
Figure 112006093753872-PCT00115
 3-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]프로판-1-아민 476
53
Figure 112006093753872-PCT00116
 (1S,4S)-2-((1S)-1-{2,3-디메틸-4-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시]페닐}에틸)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 528
54
Figure 112006093753872-PCT00117
 (1S,4S)-2-((1R)-1-{2,3-디메틸-4-[3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로폭시]페닐}에틸)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 520
55
Figure 112006093753872-PCT00118
 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 458
56
Figure 112006093753872-PCT00119
 4-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일{에틸)페녹시]부탄니트릴 474
57
Figure 112006093753872-PCT00120
 4-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]부탄니트릴 486
58
Figure 112006093753872-PCT00121
 4-(4-{(1R)-1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-2-메틸부탄-2-올 459
59
Figure 112006093753872-PCT00122
 N-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-프로필]시클로펜탄아민 498
60
Figure 112006093753872-PCT00123
 4-(4-{(1R)-1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-2-메틸부탄-2-아민 458
61
Figure 112006093753872-PCT00124
 1-((1R)-1-{4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]-2,3-디메틸페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 515
62
Figure 112006093753872-PCT00125
 1-(1-{2,3-디메틸-4-[2-(메틸티오)에톡시]페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)-벤조일]피페라진 481
63
Figure 112006093753872-PCT00126
 1-(4-클로로벤조일)-4-{(1R)-1-[4-(3-클로로프로폭시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진 449
64
Figure 112006093753872-PCT00127
 3-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-메틸프로판-1-아민 478
65
Figure 112006093753872-PCT00128
 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-클로로벤조일)-피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N-메틸프로판-1-아민 444
66
Figure 112006093753872-PCT00129
 (4-클로로-페닐)-{4-[(R)-1-(4-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로폭시}-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-메타논 488
67
Figure 112006093753872-PCT00130
 (4-클로로-페닐)-{4-[(R)-1-(4-{3-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-프로폭시}-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-메타논 502
68
Figure 112006093753872-PCT00131
 (4-클로로-페닐)-[4-((R)-1-{4-(3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로폭시]-2,3-디메틸-페닐}-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 488
69
Figure 112006093753872-PCT00132
 4-(4-{(1R)-1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸-페녹시)부탄니트릴 440
70
Figure 112006093753872-PCT00133
 1-(4-클로로벤조일)-4-((1R)-1-{2,3-디메틸-4-[3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시]페닐}에틸)피페라진 481
71
Figure 112006093753872-PCT00134
 1-((1R)-1-{2,3-디메틸-4-[3-(1H)-피라졸-1-일)프로폭시]페닐}-에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)-벤조일]피페라진 515
72
Figure 112006093753872-PCT00135
 (1S,4S)-2-((1S)-1-{2,3-디메틸-4-[3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시]-페닐}에틸)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 527
73
Figure 112006093753872-PCT00136
 1-(1-{2,3-디메틸-4-[2-(메틸술포닐)에톡시]페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)-벤조일]피페라진 513
74
Figure 112006093753872-PCT00137
 1-((1R)-1-{2,3-디메틸-4-[3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로폭시]-페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 516
75
Figure 112006093753872-PCT00138
 1-((1R)-1-{2,3-디메틸-4-[3-(1H)-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시]-페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 516
76
Figure 112006093753872-PCT00139
 4-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-2-메틸부탄-2-아민 492
77
Figure 112006093753872-PCT00140
 2-(4-{(1R)-1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸-페녹시)아세트아미드 423
78
Figure 112006093753872-PCT00141
 1-(4-클로로벤조일)-4-((1R)-1-{2,3-디메틸-4-[3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로폭시]페닐}-에틸)피페라진 495
79
Figure 112006093753872-PCT00142
 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-프로판-1-아민 430
80
Figure 112006093753872-PCT00143
 1-(4-클로로벤조일)-4-((1R)-1-{2,3-디메틸-4-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시]페닐}-에틸)피페라진 482
81
Figure 112006093753872-PCT00144
 1-((1R)-1-{2,3-디메틸-4-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시]페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 516
82
Figure 112006093753872-PCT00145
 (1S,4S)-2-((1R)-1-{2,3-디메틸-4-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시]페닐}에틸)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 528
83
Figure 112006093753872-PCT00146
 1-((1R)-1-{4-[3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)프로폭시]-2,3-디메틸페닐}-에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)-벤조일]피페라진 568
84
Figure 112006093753872-PCT00147
 1-((1R)-1-{2,3-디메틸-4-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로폭시]페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 529
85
Figure 112006093753872-PCT00148
 1-((1R)-1-{2,3-디메틸-4-[3-(1H-테트라졸-1-일)프로폭시]페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 517
86
Figure 112006093753872-PCT00149
 1-((1R)-1-{2,3-디메틸-4-[3-(2H-테트라졸-2-일)프로폭시]페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 517
87
Figure 112006093753872-PCT00150
 (1S,4S)-2-((1R)-1-{4-[3-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)프로폭시]-2,3-디메틸-페닐}에틸)-5-[4-(트리플루오로-메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 580
88
Figure 112006093753872-PCT00151
 4-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부탄-1-아민 478
89
Figure 112006093753872-PCT00152
 N-{3-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-피페라진-1-일}에틸)페녹시]-1,1-디메틸프로필}아세트아미드 534
90
Figure 112006093753872-PCT00153
 N-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸-페녹시)프로필]아세트아미드 472
91
Figure 112006093753872-PCT00154
 N-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-1,1-디메틸프로필]아세트아미드 500
92
Figure 112006093753872-PCT00155
 1-((1R)-1-{2,3-디메틸-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메톡시]페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 501
93
Figure 112006093753872-PCT00156
 1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸벤질]-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 451
94
Figure 112006093753872-PCT00157
 2-{3-[2,3-디메틸-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}메틸)페녹시]프로필}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 580
95
Figure 112006093753872-PCT00158
 4-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]-N-메틸부탄-1-아민 504
96
Figure 112006093753872-PCT00159
 4-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸부탄-1-아민 518
97
Figure 112006093753872-PCT00160
 4-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]부탄-1-아민 490
98
Figure 112006093753872-PCT00161
 [(1S,4S)-5-((S)-1-{4-[4-(2-히드록시-에틸아미노)-부톡시]-2,3-디메틸-페닐}-에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 534
99
Figure 112006093753872-PCT00162
 {(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시}-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 548
100
Figure 112006093753872-PCT00163
 [(1S,4S)-5-((S)-1-{4-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-부톡시]-2,3-디메틸-페닐}-에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 548
101
Figure 112006093753872-PCT00164
 {(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시}-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 562
102
Figure 112006093753872-PCT00165
 3-[2,3-디메틸-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}메틸)페녹시]프로판-1-아민 450
103
Figure 112006093753872-PCT00166
 6-[2,3-디메틸-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 560
104
Figure 112006093753872-PCT00167
 6-[2,3-디메틸-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 558
105
Figure 112006093753872-PCT00168
 6-{2,3-디메틸-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 573
106
Figure 112006093753872-PCT00169
 2-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에탄아민 450
107
Figure 112006093753872-PCT00170
 2-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-메틸에탄아민 464
108
Figure 112006093753872-PCT00171
 2-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]에탄아민 462
109
Figure 112006093753872-PCT00172
 2-[2,3-디메틸-4-((1S)-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]-N-메틸에탄아민 476
110
Figure 112006093753872-PCT00173
 2-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민 490
111
Figure 112006093753872-PCT00174
 [(1S,4S)-5-((S)-1-{4-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에톡시]-2,3-디메틸-페닐}-에틸)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 506
112
Figure 112006093753872-PCT00175
 [(1S,4S)-5-((S)-1-{4-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에톡시]-2,3-디메틸-페닐}-에틸)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 520
113
Figure 112006093753872-PCT00176
 {(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에톡시}-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 520
114
Figure 112006093753872-PCT00177
 {(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-{2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-에톡시}-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 534
115
Figure 112006093753872-PCT00178
 [(1S,4S)-5-((S)-{4-[2-(3-히드록시-프로필아미노)-에톡시]-2,3-디메틸-페닐}-에틸)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 520
116
Figure 112006093753872-PCT00179
 {(1S,4S)-5-((S)-1-(4-{2-[(3-히드록시-프로필)-메틸-아미노]-에톡시}-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 534
117
Figure 112006093753872-PCT00180
 [(1S,4S)-5-((S)-1-{4-[2-(3-메톡시-프로필아미노)-에톡시]-2,3-디메틸-페닐}-에틸)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 534
118
Figure 112006093753872-PCT00181
 {(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-{2-[(3-메톡시-프로필)-메틸-아미노]-에톡시}-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 548
119
Figure 112006093753872-PCT00182
 2-(2,3-디메틸-4-{2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)-N,N-디메틸에탄아민 504
120
Figure 112006093753872-PCT00183
 {(6R,9aS)-6-[2,3-디메틸-4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 490
121
Figure 112006093753872-PCT00184
 {(6R,9aS)-6-[4-(2-아미노-에톡시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 476
122
Figure 112006093753872-PCT00185
 ((6R,9aS)-6-{4-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에톡시]-2,3-디메틸-페닐}-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 520
123
Figure 112006093753872-PCT00186
 ((6R,9aS)-6-{4-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에톡시]-2,3-디메틸-페닐}-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 534
124
Figure 112006093753872-PCT00187
 [(6R,9aS)-6-(4-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에톡시}-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a}피라진-2-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 534
125
Figure 112006093753872-PCT00188
 [(6R,9aS)-6-(4-{2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-에톡시}-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 548
126
Figure 112006093753872-PCT00189
 ((6R,9aS)-6-{4-[2-(3-히드록시-프로필아미노)-에톡시]-2,3-디메틸-페닐}-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 534
127
Figure 112006093753872-PCT00190
 ((6R,9aS)-6-{4-[2-(3-메톡시-프로필아미노)-에톡시]-2,3-디메틸-페닐}-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 548
128
Figure 112006093753872-PCT00191
 [(6R,9aS)-6-(4-{2-[(3-히드록시-프로필)-메틸-아미노]-에톡시}-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 548
129
Figure 112006093753872-PCT00192
 [(6R,9aS)-6-(4-{2-[(3-메톡시-프로필)메틸-아미노]에톡시}-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)메타논 562
130
Figure 112006093753872-PCT00193
 {(6R,9aS)-6-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 518
131
Figure 112006093753872-PCT00194
 4-(2,3-디메틸-4-{2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)-N,N-디메틸부탄-1-아민 532
132
Figure 112006093753872-PCT00195
 {(6R,9aS)-6-[2,3-디메틸-4-(4-메틸아미노-부톡시)-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 518
133
Figure 112006093753872-PCT00196
 {(6R,9aS)-6-[4-(4-아미노-부톡시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 504
134
Figure 112006093753872-PCT00197
 ((6R,9aS)-6-{4-[4-(2-히드록시-에틸아미노)-부톡시]-2,3-디메틸-페닐}-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 548
135
Figure 112006093753872-PCT00198
 [(6R,9aS)-6-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시}-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 562
136
Figure 112006093753872-PCT00199
 ((6R,9aS)-6-{4-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-부톡시]-2,3-디메틸-페닐}-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 562
137
Figure 112006093753872-PCT00200
 [(6R,9aS)-6-(4-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시}-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 576
138
Figure 112006093753872-PCT00201
 (4-클로로-페닐)-{(6R,9aS)-6-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-메타논 498
139
Figure 112006093753872-PCT00202
 (4-클로로-페닐)-{(6R,9aS)-6-[2,3-디메틸-4-(4-메틸아미노-부톡시)-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-메타논 484
140
Figure 112006093753872-PCT00203
 {(6R,9aS)-6-[4-(4-아미노-부톡시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(4-클로로-페닐)-메타논 470
141
Figure 112006093753872-PCT00204
 (4-클로로-페닐)-((6R,9aS)-6-{4-[4-(2-히드록시-에틸아미노)-부톡시]-2,3-디메틸-페닐}-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-메타논 514
142
Figure 112006093753872-PCT00205
 (4-클로로-페닐)-[(6R,9aS)-6-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시}-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-메타논 528
143
Figure 112006093753872-PCT00206
 (4-클로로-페닐)-((6R,9aS)-6-{4-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-부톡시]-2,3-디메틸-페닐}-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-메타논 528
144
Figure 112006093753872-PCT00207
 (4-클로로-페닐)-[(6R,9aS)-6-(4-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시}-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-메타논 542
145
Figure 112006093753872-PCT00208
 (4-클로로-페닐)-{(6R,9aS)-6-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-메타논 470
146
Figure 112006093753872-PCT00209
 (4-클로로-페닐)-{(6R,9aS)-6-[2,3-디메틸-4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-메타논 456
147
Figure 112006093753872-PCT00210
 {(6R,9aS)-6-[4-(2-아미노-에톡시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(4-클로로-페닐)-메타논 442
148
Figure 112006093753872-PCT00211
 (4-클로로-페닐)-((6R,9aS)-6-{4-[2-(2-히드록시-에틸아미노)-에톡시]-2,3-디메틸-페닐}-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-메타논 486
149
Figure 112006093753872-PCT00212
 (4-클로로-페닐)-((6R,9aS)-6-{4-[2-(2-메톡시-에틸아미노)-에톡시]-2,3-디메틸-페닐}-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-메타논 500
150
Figure 112006093753872-PCT00213
 (4-클로로-페닐)-[(6R,9aS)-6-[4-{2-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-에톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-메타논 500
151
Figure 112006093753872-PCT00214
 (4-클로로-페닐)-[(6R,9aS)-6-[4-{2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-에톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-메타논 514
152
Figure 112006093753872-PCT00215
 (4-클로로-페닐)-[(6R,9aS)-6-{4-[2-(3-히드록시-프로필아미노)-에톡시]-2,3-디메틸-페닐}-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-메타논 500
153
Figure 112006093753872-PCT00216
 (4-클로로-페닐)-((6R,9aS)-6-{4-[2-(3-메톡시-프로필아미노)-에톡시]-2,3-디메틸-페닐}-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-메타논 514
154
Figure 112006093753872-PCT00217
 [(6R,9aS)-6-(4-{2-(3-히드록시-프로필)-메틸-아미노]-에톡시}-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 514
155
Figure 112006093753872-PCT00218
 (4-클로로-페닐)-[(6R,9aS)-6-(4-{2-[(3-메톡시-프로필)-메틸-아미노]-에톡시}-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-메타논 528
156
Figure 112006093753872-PCT00219
 {(6R,9aS)-6-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 518
157
Figure 112006093753872-PCT00220
 {(6R,9aS)-6-[2,3-디메틸-4-(3-메틸아미노-프로폭시)-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)메타논 504
158
Figure 112006093753872-PCT00221
 {(6R,9aS)-6-[4-(3-아미노-프로폭시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 490
159
Figure 112006093753872-PCT00222
 ((6R,9aS)-6-{4-[3-(2-히드록시-에틸아미노)-프로폭시]-2,3-디메틸-페닐}-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 534
160
Figure 112006093753872-PCT00223
 ((6R,9aS)-6-{4-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로폭시]-2,3-디메틸-페닐}-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 548
161
Figure 112006093753872-PCT00224
 [(6R,9aS)-6-(4-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로폭시}-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 548
162
Figure 112006093753872-PCT00225
 [(6R,9as)-6-(4-{3-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-프로폭시}-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 562
163
Figure 112006093753872-PCT00226
 (4-클로로-페닐)-{(6R,9aS)-6-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-메타논 484
164
Figure 112006093753872-PCT00227
 (4-클로로-페닐)-{(6R,9aS)-6-[2,3-디메틸-4-(3-메틸아미노-프로폭시)-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-메타논 470
165
Figure 112006093753872-PCT00228
 {(6R,9aS)-6-[4-(3-아미노-프로폭시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(4-클로로-페닐)-메타논 456
166
Figure 112006093753872-PCT00229
 (4-클로로-페닐)-((6R,9aS)-6-{4-[3-(2-히드록시-에틸아미노)-프로폭시]-2,3-디메틸-페닐}-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-메타논 500
167
Figure 112006093753872-PCT00230
 (4-클로로-페닐)-((6R,9aS)-6-{4-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로폭시]-2,3-디메틸-페닐}-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-메타논 514
168
Figure 112006093753872-PCT00231
 (4-클로로-페닐)-[(6R,9aS)-6-(4-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로폭시}-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-메타논 514
169
Figure 112006093753872-PCT00232
 (4-클로로-페닐)-[(6R,9aS)-6-(4-{3-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-프로폭시}-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-메타논 528
170
Figure 112006093753872-PCT00233
 6-{4-[3-(1H-이미다졸-1-일)-프로폭시]-2,3-디메틸페닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 541
171
Figure 112006093753872-PCT00234
 6-{2,3-디메틸-4-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시]페닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 542
172
Figure 112006093753872-PCT00235
 6-{2,3-디메틸-4-[3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로폭시]페닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 542
173
Figure 112006093753872-PCT00236
 (2,3-디메틸-4-{2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일[옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)아세토니트릴 472
174
Figure 112006093753872-PCT00237
 6-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 491
175
Figure 112006093753872-PCT00238
 {(6R,9aS)-6-[4-(2-히드록시-에톡시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 477
176
Figure 112006093753872-PCT00239
 {(6R,9aS)-6-[4-((S)-2-히드록시-프로폭시)-2,3-디메틸-페닐]옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 491
177
Figure 112006093753872-PCT00240
 {(6R,9aS)-6-[4-((R)-2-히드록시-프로폭시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 491
178
Figure 112006093753872-PCT00241
 6-[4-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디메틸페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 505
179
Figure 112006093753872-PCT00242
 {(6R,9aS)-6-[4-(3-히드록시-프로폭시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메타논 491
180
Figure 112006093753872-PCT00243
 6-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]-2-[4-클로로벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 457
181
Figure 112006093753872-PCT00244
 (4-클로로-페닐)-{(6R,9aS)-6-[4-(2-히드록시-에톡시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-메타논 443
182
Figure 112006093753872-PCT00245
 (4-클로로-페닐)-{(6R,9aS)-6-[4-((S)-2-히드록시-프로폭시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-메타논 457
183
Figure 112006093753872-PCT00246
 (4-클로로-페닐)-{(6R,9aS)-6-[4-((R)-2-히드록시-프로폭시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-메타논 457
184
Figure 112006093753872-PCT00247
 6-[4-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디메틸페닐]-2-[4-클로로벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 471
185 (4-클로로-페닐)-{(6R,9aS)-6-[4-(3-히드록시-프로폭시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-메타논 457
186
Figure 112006093753872-PCT00249
 5-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타-히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)펜탄니트릴 514
187
Figure 112006093753872-PCT00250
 4-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[40(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)부탄니트릴 500
188
Figure 112006093753872-PCT00251
 (2R)-1-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-3-모르폴린-4-일프로판-2-올 550
189
Figure 112006093753872-PCT00252
 (2R)-1-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로판-2-올 538
190
Figure 112006093753872-PCT00253
 (2S)-1-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-3-모르폴린-4-일프로판-2-올 550
191
Figure 112006093753872-PCT00254
 (3S)-4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-3-히드록시부탄니트릴 490
192
Figure 112006093753872-PCT00255
 1-(2,3-디메틸-4-(1-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타-히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)-2-메틸프로판-2-올 505
193
Figure 112006093753872-PCT00256
 2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸아세트아미드 492
194
Figure 112006093753872-PCT00257
 2-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)-N-에틸-N-메틸아세트아미드 532
195
Figure 112006093753872-PCT00258
 (6R,9aS)-6-{2,3-디메틸-4-[3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시]페닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타-히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 541
196
Figure 112006093753872-PCT00259
 (6R,9aS)-6-[4-(알릴옥시)-2,3-디메틸페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 473
197
Figure 112006093753872-PCT00260
 3-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타-히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)프로판-1-올 491
198
Figure 112006093753872-PCT00261
 (1S,4S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)카르보닐]-5-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 444
199
Figure 112006093753872-PCT00262
 (6-클로로-피리딘-3-일)-((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-(2-히드록시-에톡시)-2,3-디메틸-페닐]-에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-메타논 430
200
Figure 112006093753872-PCT00263
 (6-클로로-피리딘-3-일)-((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-((S)-2-히드록시-프로폭시)-2,3-디메틸-페닐]-에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-메타논 444
201
Figure 112006093753872-PCT00264
 (6-클로로-피리딘-3-일)-((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-((R)-2-히드록시-프로폭시)-2,3-디메틸-페닐]-에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-메타논 444
202
Figure 112006093753872-PCT00265
 (6-클로로-피리딘-3-일)-((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-(3-히드록시-프로폭시)-2,3-디메틸-페닐]-에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-메타논 444
203
Figure 112006093753872-PCT00266
 (6-클로로-피리딘-3-일)-((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-((S)-3-히드록시-부톡시)-2,3-디메틸-페닐]-에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-메타논 458
204
Figure 112006093753872-PCT00267
 (6-클로로-피리딘-3-일)-((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-((R)-3-히드록시-부톡시)-2,3-디메틸-페닐]-에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-메타논 458
205
Figure 112006093753872-PCT00268
 (6-클로로-피리딘-3-일)-((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-(3-히드록시-3-메틸-부톡시)-2,3-디메틸-페닐]-에틸}-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-메타논 472
206
Figure 112006093753872-PCT00269
 (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-페닐]에틸}-5-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 478
207
Figure 112006093753872-PCT00270
 ((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-(2-히드록시-에톡시)-2,3-디메틸-페닐]-에틸}-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논 464
208
Figure 112006093753872-PCT00271
 ((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-((S)-2-히드록시-프로폭시)-2,3-디메틸-페닐]-에틸{-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논 478
209
Figure 112006093753872-PCT00272
 ((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-((R)-2-히드록시-프로폭시)-2,3-디메틸-페닐]-에틸}-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논 478
210
Figure 112006093753872-PCT00273
 ((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-(3-히드록시-프로폭시)-2,3-디메틸-페닐]-에틸}-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논 478
표 I 계속
화합물 명칭 MS
211
Figure 112006093753872-PCT00274
 ((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-((S)-3-히드록시-부톡시)-2,3-디메틸-페닐]-에틸}-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논 492
212
Figure 112006093753872-PCT00275
 ((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-((R)-3-히드록시-부톡시)-2,3-디메틸-페닐]-에틸}-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논 492
213
Figure 112006093753872-PCT00276
 ((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-(3-히드록시-3-메틸-부톡시)-2,3-디메틸-페닐]-에틸}-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논 506
214
Figure 112006093753872-PCT00277
 (2S)-1-[(시클로프로필메틸)-아미노]-3-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)-벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)프로판-2-올 560
215
Figure 112006093753872-PCT00278
 (2S)-1-(시클로펜틸아미노)-3-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)프로판-2-올 574
216
Figure 112006093753872-PCT00279
 (1S,4S)-2-[(5-에틸피리딘-2-일)카르보닐]-5-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 438
217
Figure 112006093753872-PCT00280
 2-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드 492
218
Figure 112006093753872-PCT00281
 2-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]아세트아미드 464
219
Figure 112006093753872-PCT00282
 (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-{[6-(메틸티오)피리딘-3-일]카르보닐}-2.5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 456
220
Figure 112006093753872-PCT00283
 (1S,4S)-2-{(S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5[(6-메틸피리딘-3-일)카르보닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 424
221
Figure 112006093753872-PCT00284
 (2R)-1-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-2-올 531
222
Figure 112006093753872-PCT00285
 (2R)-1-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-3-(1H-피라졸-1-일)프로판-2-올 531
223
Figure 112006093753872-PCT00286
 4-{3-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-티오모르폴린 1,1-디옥사이드 582
224
Figure 112006093753872-PCT00287
 (6R,9aS)-6-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 491
225
Figure 112006093753872-PCT00288
 2-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{(1R,4R)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]-N-메틸아세트아미드 490
226
Figure 112006093753872-PCT00289
 2-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{(1R,4R)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸아세트아미드 505
227
Figure 112006093753872-PCT00290
 (2S)-1-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-피페라진-1-일}에틸)페녹시]-3-피롤리딘-1-일프로판-2-올 534
228
Figure 112006093753872-PCT00291
 (2S)-1-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-3-[(2-메톡시에틸)아미노]프로판-2-올 538
229
Figure 112006093753872-PCT00292
 (2R)-1-이미노-3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-피페라진-1-일}에틸)-페녹시]프로판-2-올 480
230
Figure 112006093753872-PCT00293
 (3R)-4-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)-3-히드록시부탄니트릴 516
231
Figure 112006093753872-PCT00294
 (3S)-4-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)-3-히드록시부탄니트릴 516
232
Figure 112006093753872-PCT00295
 (2R)-1-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-3-피페리딘-1-일프로판-2-올 548
233
Figure 112006093753872-PCT00296
 (2R)-1-(디메틸아미노)-3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로판-2-올 508
234
Figure 112006093753872-PCT00297
 (1S,4S)-2-[(6-에틸피리딘-3-일)카르보닐]-5-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 438
235
Figure 112006093753872-PCT00298
 (1S,4S)-2-[(6-이소부틸피리딘-3-일)카르보닐]-5-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 466
236
Figure 112006093753872-PCT00299
 2-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{(1R,4R)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]아세트아미드 476
237
Figure 112006093753872-PCT00300
 {2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자미시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}아세토니트릴 459
238
Figure 112006093753872-PCT00301
 2-{2,3-디메틸-4[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}아세트아미드 477
239
Figure 112006093753872-PCT00302
 (3S)-4-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플르오로메틸)-벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]-3-히드록시부탄니트릴 502
240
Figure 112006093753872-PCT00303
 (2S)-1-아미노-3-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]프로판-2-올 492
241
Figure 112006093753872-PCT00304
 (2S)-1-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)-벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]-3-[(2-메톡시에톡시)아미노]프로판-2-올 550
242
Figure 112006093753872-PCT00305
 (3R)-4-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)-벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}에틸)페녹시]-3-히드록시부탄니트릴 502
243
Figure 112006093753872-PCT00306
 (2R)-1-아미노-3-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]프로판-2-올 492
244
Figure 112006093753872-PCT00307
 (2R)-1-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)-벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}에틸)페녹시]-3-[(2-메톡시에톡시)아미노]프로판-2-올 550
245
Figure 112006093753872-PCT00308
 4-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-부탄니트릴 487
246
Figure 112006093753872-PCT00309
 (1S,4S)-2-{(1S)-1-[2,3-디메틸-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-페닐]에틸}-5-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 547
247
Figure 112006093753872-PCT00310
 (1S,4S)-2-((1S)-1-{2,3-디메틸-4-[3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시]-페닐}에틸)-5-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 528
248
Figure 112006093753872-PCT00311
 2-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히르도-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)아세트아미드 490
249
Figure 112006093753872-PCT00312
 2-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)-N-메틸아세트아미드 504
250
Figure 112006093753872-PCT00313
 2-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드 518
251
Figure 112006093753872-PCT00314
 2-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-N-메틸아세트아미드 491
252
Figure 112006093753872-PCT00315
 2-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-N,N-디메틸아세트아미드 505
253
Figure 112006093753872-PCT00316
 N-(3-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}프로필)아세트아미드 519
254
Figure 112006093753872-PCT00317
 (6R,9aS)-6-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 492
255
Figure 112006093753872-PCT00318
 (6R,9aS)-6-[4-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디메틸페닐]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 506
256
Figure 112006093753872-PCT00319
 [2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]아세토니트릴 473
257
Figure 112006093753872-PCT00320
 1-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-2-메틸프로판-2-올 492
258
Figure 112006093753872-PCT00321
 2-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}에탄아민 463
259
Figure 112006093753872-PCT00322
 N-(2-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-페녹시}에틸)아세트아미드 505
260 (1S,4S)-2-{(1S)-1-[2,3-디메틸-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-페닐]-에틸}-5-[(6-에틸피리딘-3-일)카르보닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 507
261
Figure 112006093753872-PCT00324
 (1S,4S)-2-((1S)-1-{2,3-디메틸-4-[3-(1H-피라졸-1-일)-프로폭시]페닐}에틸)-5-[(6-에틸-피리딘-3-일)카르보닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 488
262
Figure 112006093753872-PCT00325
 (6R,9aS)-6-{2,3-디메틸-4-[3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로폭시]페닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 543
263
Figure 112006093753872-PCT00326
 (6R,9aS)-6-{2,3-디메틸-4-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시]페닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 543
264
Figure 112006093753872-PCT00327
 (6R,9aS)-6-[2,3-디메틸-4-(모르폴린-2-일메톡시)페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타-히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 532
265
Figure 112006093753872-PCT00328
 (2R)-1-아미노-3-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)-벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)프로판-2-올 506
266
Figure 112006093753872-PCT00329
 1-(3-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에틸]페녹시}프로필)피페리딘-3-올 561
267
Figure 112006093753872-PCT00330
 1-(3-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-페녹시}프로필)피페리딘-4-올 561
268
Figure 112006093753872-PCT00331
 (2S)-3-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-페녹시}-2-메틸프로판-2-올 492
269
Figure 112006093753872-PCT00332
 (2R)-3-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-페녹시}-2-메틸프로판-1-올 492
270
Figure 112006093753872-PCT00333
 (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-페닐]에틸}-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 478
271
Figure 112006093753872-PCT00334
 (6R,9aS)-6-[2,3-디메틸-4-(4-모르폴린-4-일부톡시)페닐]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 575
272
Figure 112006093753872-PCT00335
 (1S,4S)-2-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸벤질]-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 463
273
Figure 112006093753872-PCT00336
 (1S,4S)-2-[2,3-디메틸-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)벤질]-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 532
274
Figure 112006093753872-PCT00337
 2-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]에탄올 478
275
Figure 112006093753872-PCT00338
 (6R,9aS)-6-[4-(메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 492
276
Figure 112006093753872-PCT00339
 (1S,4S)-2-{(1S)-1-[2,3-디메틸-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-페닐]에틸}-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 547
277
Figure 112006093753872-PCT00340
 (1S,4S)-2-[(2-에틸-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-5-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 444
278
Figure 112006093753872-PCT00341
 (3S)-1-(3-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S0-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-페녹시}프로필)피롤리딘-3-올 547
279
Figure 112006093753872-PCT00342
 1-(3-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-페녹시}프로필)피롤리딘-3-올 547
280
Figure 112006093753872-PCT00343
 N-(3-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-페녹시}프로필)-N-메틸테트라히드로-3-푸란아민 561
281
Figure 112006093753872-PCT00344
 (1R,4R)-2-[(1R)-1-(4-{3-[(3R)-3-메톡시-1-피롤리디닐]프로폭시}-2,3-디메틸페닐}에틸]-5-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 561
282
Figure 112006093753872-PCT00345
 (1S,4S)-2-((1S)-1-{4-[3-(3-메톡시-1-피페리디닐)프로폭시]-2,3-디메틸페닐}에틸)-5-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 575
283
Figure 112006093753872-PCT00346
 (2R)-1-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-2-프로판아민 477
284
Figure 112006093753872-PCT00347
 (2S)-1-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-2-프로판아민 477
285
Figure 112006093753872-PCT00348
 3-{2,3-디메틸[4[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-N,N-디메틸-1-프로판아민 505
286
Figure 112006093753872-PCT00349
 4-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-N,N-디메틸-1-부탄아민 519
287
Figure 112006093753872-PCT00350
 N~2~-(3-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}프로필)-N~2~-메틸글리신아미드 548
288
Figure 112006093753872-PCT00351
 2-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-N,N-디메틸에탄아민 491
289
Figure 112006093753872-PCT00352
 2-[(3-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-페녹시}프로필)(메틸)아미노]-에탄올 535
290
Figure 112006093753872-PCT00353
 2-[(3-{2,3-디메틸-4-[{1S)-1-((1S,4S)-5-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-페녹시}프로필)아미노]에탄올 521
291
Figure 112006093753872-PCT00354
 3-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-N-(2-메톡시에틸)-1-프로판아민 535
292
Figure 112006093753872-PCT00355
 3-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-1-프로판아민 549
293
Figure 112006093753872-PCT00356
 3-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-N-메틸-1-프로판아민 491
294
Figure 112006093753872-PCT00357
 (1S,4S)-2-((1S)-{2,3-디메틸-4-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]페닐}-에틸)-5-[(5-에틸-2-피리디닐0-카르보닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]-헵탄 507
295
Figure 112006093753872-PCT00358
 (1S,4S)-2-((1S)-1-[4-(알릴옥시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-[(6-클로로-3-피리다지닐}카르보닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 427
296
Figure 112006093753872-PCT00359
 (2R)-1-[4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[(5-에틸-2-피리디닐)카르보닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)-2,3-디메틸페녹시]-2-프로판올 438
297
Figure 112006093753872-PCT00360
 (2R)-1-[4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[(6-에틸-3-피리디닐)카르보닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일에틸)-2,3-디메틸페녹시]-2-프로판올 438
298
Figure 112006093753872-PCT00361
 (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(알릴옥시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-[(5-에틸-2-피리디닐)카르보닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 420
299
Figure 112006093753872-PCT00362
 (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(알릴옥시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-[(5-에틸-2-피리미디닐)카르보닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 421
300
Figure 112006093753872-PCT00363
 (2R)-1-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-2-프로판올 478
301
Figure 112006093753872-PCT00364
 1-[4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[(6-에틸-3-피리디닐)카르보닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)-2,3-디메틸페녹시]아세톤 436
302
Figure 112006093753872-PCT00365
 (2S)-4-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-2-부탄올 492
303
Figure 112006093753872-PCT00366
 (2R)-2-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-2-부탄올 492
304
Figure 112006093753872-PCT00367
 (2R)-4-[4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[(6-에틸-3-피리디닐)카르보닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)-2,3-디메틸페녹시-2-부탄올 452
305
Figure 112006093753872-PCT00368
 (2R)-4-[4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[(6-에틸-3-피리디닐)카르보닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)-2,3-디메틸페녹시]-2-부탄올 506
306
Figure 112006093753872-PCT00369
 (2S)-4-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-2-부탄올 492
307
Figure 112006093753872-PCT00370
 (2S)-4-[4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[(6-에틸-3-피리디닐)카르보닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)-2,3-디메틸페녹시]-2-부탄올 452
308
Figure 112006093753872-PCT00371
 2-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}에탄올 464
309
Figure 112006093753872-PCT00372
 (2S)-1-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-2-프로판올 478
310
Figure 112006093753872-PCT00373
 3-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-1-프로판올 478
311
Figure 112006093753872-PCT00374
 3-[4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[(6-에틸-3-피리디닐)카르보닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)-2,3-디메틸페녹시]-1-프로판올 438
312
Figure 112006093753872-PCT00375
 3-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[5-(트리플루오롤메틸)-2-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-1-프로판올 478
313
Figure 112006093753872-PCT00376
 4-[4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[(6-에틸-3-피리디닐)카르보닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)-2,3-디메틸페녹시]-2-메틸-2-부탄올 466
314
Figure 112006093753872-PCT00377
 4-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-2-메틸-2-부탄올 506
315
Figure 112006093753872-PCT00378
 (1S,4S)-2-{(1S)-1-[2,3-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]에틸}-5-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 502
316
Figure 112006093753872-PCT00379
 (1S,4S)-2-[(1S)-1-(4-에톡시-2,3-디메틸페닐)에틸]-5-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 448
317
Figure 112006093753872-PCT00380
 (1S,4S)-2-{(1S)-1-[2,3-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]에틸}-5-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 518
318
Figure 112006093753872-PCT00381
 (1S,4S)-2-{(1S)-1-[2,3-디메틸-4-(테트라히드로-2-푸라닐메톡시)페닐]에틸}-5-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 504
319
Figure 112006093753872-PCT00382
 (1S,4S)-2-[(1S)-1-(4-{[(2S)-2-메톡시프로필]옥시}-2,3-디메틸페닐)에틸]-5-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 492
320
Figure 112006093753872-PCT00383
 (1S,4S)-2-[(1S)-1-(4-{[(2)-2-메톡시프로필]옥시}-2,3-디메틸페닐)에틸]-5-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 492
321
Figure 112006093753872-PCT00384
 (3S)-1-{3-[4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[(5-에틸-2-피리디닐)카르보닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)-2,3-디메틸페녹시]프로필}-3-피롤리디놀 507
322
Figure 112006093753872-PCT00385
 (1S,4S)-2-((1S)-1-{2,3-디메틸-4-[3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로폭시]페닐}에틸)-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 542
323
Figure 112006093753872-PCT00386
 (1S,4S)-2-((1S)-1-{4-[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로폭시]-2,3-디메틸페닐}에틸)-5-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 556
324
Figure 112006093753872-PCT00387
 (6R,9aS)-6-94-(2-에톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}-옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 506
325
Figure 112006093753872-PCT00388
 5-[((1S,4S)-5-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)카르보닐[-2,1,3-벤즈옥사디아졸 451
326
Figure 112006093753872-PCT00389
 5-[((1S,4S)-5-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)카르보닐]-2,1,3-벤조티아디아졸 467
327
Figure 112006093753872-PCT00390
 (6R,9aS)-6-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)에톡시]-2,3-디메틸-페닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 536
328
Figure 112006093753872-PCT00391
 (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-[(5-메틸-2-티에닐)카르보닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 429
329
Figure 112006093753872-PCT00392
 (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-(3-티에닐카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 415
330
Figure 112006093753872-PCT00393
 (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 475
331
Figure 112006093753872-PCT00394
 (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 484
332
Figure 112006093753872-PCT00395
 (1S,4S)-2-[(2-클로로-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-5-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메티페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 450
333
Figure 112006093753872-PCT00396
 (1S,4S)-2-[(2-클로로-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-5-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄 464
334
Figure 112006093753872-PCT00397
 3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]프로판-1-올 492
335
Figure 112006093753872-PCT00398
 1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]아세톤 490
336
Figure 112006093753872-PCT00399
 N-[(2R)-3-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)-벤조]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)-2-히드록시프로필]아세트아미드 548
337
Figure 112006093753872-PCT00400
 3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]프로판-1-아민 491
338
Figure 112006093753872-PCT00401
 (2E)-1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]아세톤 옥심 505
339
Figure 112006093753872-PCT00402
 N-{(2R)-3-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)-벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}에틸)페녹시]-2-히드록시프로필}아세트아미드 534
340
Figure 112006093753872-PCT00403
 2-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]아세트아미드 491
341
Figure 112006093753872-PCT00404
 2-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시-N-메틸아세트아미드 505
342
Figure 112006093753872-PCT00405
 2-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N-에틸아세트아미드 519
343
Figure 112006093753872-PCT00406
 2-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸-피리딘-3-일]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N,N-디메틸아세트아미드 519
344
Figure 112006093753872-PCT00407
 N-아세틸-N-(3-{2,3-디메틸-4-[2-(6-트리플루오로메틸)피리딘-3-카르보닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-페녹시}-프로필)-아세트아미드 575
345
Figure 112006093753872-PCT00408
 N-{3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)-페녹시]프로필}아세트아미드 533
346
Figure 112006093753872-PCT00409
 (6R,9aS)-6-[4-(메톡시메톡시)-2,3-디메틸페닐]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진 478
347
Figure 112006093753872-PCT00410
 (2R)-1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)-페녹시]프로판-2-올 492
348
Figure 112006093753872-PCT00411
 2-(4-{(6R,9aS)-2-[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}-2,3-디메틸페녹시)에탄올 449
349
Figure 112006093753872-PCT00412
 1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-2-메틸프로판-2-올 506
350
Figure 112006093753872-PCT00413
 (6R,9aS)-6-[4-(디플루오로메톡시)-2,3-디메틸페닐]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 484
351 (2S)-1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]프로판-2-올 492
352
Figure 112006093753872-PCT00415
 2-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]에탄올 483
353
Figure 112006093753872-PCT00416
 (2S)-1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(클로로)피리딘-3-일]카르보닐}-옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]프로판-2-올 458
354
Figure 112006093753872-PCT00417
 (2R)-1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(클로로)피리딘-3-일]카르보닐}-옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]프로판-2-올 458
355
Figure 112006093753872-PCT00418
 (6-클로로피리딘-3-일)((6R,9aS)-6-(4-(2-히드록시에톡시)-2,3-디메틸페닐)-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H)-일)메타논 444
356
Figure 112006093753872-PCT00419
 (6-클로로-피리딘-3-일)-{(6R,9aS)-6-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-메타논 472
357
Figure 112006093753872-PCT00420
 (6-클로로피리딘-3-일)((6R,9aS)-6-(4-(1,1-디플루오로-2-히드록시에톡시)-2,3-디메틸페닐)-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H)-일)메타논 480
358
Figure 112006093753872-PCT00421
 {(6R,9aS)-6-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-2,3-디메틸페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논 508
359
Figure 112006093753872-PCT00422
 {(6R,9aS)-6-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-2,3-디메틸페닐]-옥타히드로-피리도-[1,2-a]피라진-2-일}-(6-클로로-피리딘-3-일)-메타논 474
360
Figure 112006093753872-PCT00423
 (2S)-1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-2-프로판올 493
361
Figure 112006093753872-PCT00424
 3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-1-프로판올 493
362
Figure 112006093753872-PCT00425
 3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-1-프로판아민 492
363
Figure 112006093753872-PCT00426
 3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N-메틸-1-프로판아민 506
364
Figure 112006093753872-PCT00427
 3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N-메틸프로판-1-아민 505
365
Figure 112006093753872-PCT00428
 3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N-에틸-1-프로판아민 520
366
Figure 112006093753872-PCT00429
 3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N-에틸프로판-1-아민 519
367
Figure 112006093753872-PCT00430
 3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N-이소프로필프로판-1-아민 534
368
Figure 112006093753872-PCT00431
 3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N-이소프로필프로판-1-아민 533
369
Figure 112006093753872-PCT00432
 3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N-프로필-1-프로판아민 534
370
Figure 112006093753872-PCT00433
 3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N-에틸-N-메틸-1-프로판아민 534
371
Figure 112006093753872-PCT00434
 3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N,N-디에틸-1-프로판아민 547
372
Figure 112006093753872-PCT00435
 (6R,9aS)-6-{2,3-디메틸-4-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]페닐}-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 562
373
Figure 112006093753872-PCT00436
 3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-1-프로판아민 564
374
Figure 112006093753872-PCT00437
 2-({3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]프로필}-아미노)에탄올 535
375
Figure 112006093753872-PCT00438
 2-[{3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]프로필}-(메틸)아미노]에탄올 550
376
Figure 112006093753872-PCT00439
 [(6R,9aS)-6-(4-{3-[(3-히드록시-프로필)-메틸-아미노]-프로폭시}-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-메타논 564
377
Figure 112006093753872-PCT00440
 [(6R,9aS)-6-(4-{3-[(3-메톡시프로필)-메틸-아미노]-프로폭시}-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-메타논 578
378
Figure 112006093753872-PCT00441
 3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N-(3-메톡시프로필)-1-프로판아민 564
379
Figure 112006093753872-PCT00442
 3-({3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타히드로-2-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]프로필}아미노)-1-프로판올 550
380
Figure 112006093753872-PCT00443
 N-{3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]프로필}-N,N',N'-트리메틸-1,2-에탄디아민 577
381
Figure 112006093753872-PCT00444
 4-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N,N,N-트리메틸-1-부탄아미늄 클로라이드 549
382
Figure 112006093753872-PCT00445
 1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N,N-디메틸-2-프로판아민 520
383
Figure 112006093753872-PCT00446
 N'-{4-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]부틸}-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민 577
384
Figure 112006093753872-PCT00447
 2-({4-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]부틸}아미노)에탄올 550
385
Figure 112006093753872-PCT00448
 2-[{4-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]부틸}-(메틸)아미노]에탄올 564
386
Figure 112006093753872-PCT00449
 4-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N-(2-메톡시에틸)-1-부탄아민 564
387
Figure 112006093753872-PCT00450
 4-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N-(2-에톡시에틸)-1-부탄아민 578
388
Figure 112006093753872-PCT00451
 4-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-1-부탄아민 578
389
Figure 112006093753872-PCT00452
 4-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]-피라진-6-일)페녹시]-N-메틸-1-부탄아민 520
390
Figure 112006093753872-PCT00453
 2-{3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]프로필}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 622
391
Figure 112006093753872-PCT00454
 4-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-1-부탄아민 506
392
Figure 112006093753872-PCT00455
 (6R,9aS)-6-{2,3-디메틸-4-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)부톡시]페닐}-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 589
393
Figure 112006093753872-PCT00456
 (6R,9aS)-6-{2,3-디메틸-4-[4-(4-모르폴리닐)부톡시]페닐}-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 576
394
Figure 112006093753872-PCT00457
 (6R,9aS)-6-{2,3-디메틸-4-[4-(1-피롤리디닐)부톡시]페닐}-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 560
395
Figure 112006093753872-PCT00458
 1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐ㅇ]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]아세톤 491
396
Figure 112006093753872-PCT00459
 tert-부틸 [2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]아세테이트 549
397
Figure 112006093753872-PCT00460
 (6R,9aS)-6-{2,3-디메틸-4-[2-(메틸술포닐)에톡시]페닐}-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 541
398
Figure 112006093753872-PCT00461
 4-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-1-부탄올 507
399
Figure 112006093753872-PCT00462
 (2S)-4-[2,3디메틸-4-((6R,9aS)-2-[[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-2-부탄올 507
400
Figure 112006093753872-PCT00463
 (2R)-4-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[2-(트리플루오로메틸)-5-피리미디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-2-부탄올 507
401
Figure 112006093753872-PCT00464
 (6R,9aS)-2-[(6-클로로-3-피리다지닐)카르보닐]-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 415
402
Figure 112006093753872-PCT00465
 (6R,9aS)-2-[(2-클로로-5-피리미디닐)카르보닐]-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 415
403
Figure 112006093753872-PCT00466
 (2S)-4-아미노-1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-2-부탄올 521
404
Figure 112006093753872-PCT00467
 (2S)-1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-3-(메틸아미노)-2-프로판올 521
405
Figure 112006093753872-PCT00468
 (2S)-1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]-2-프로판올 565
406
Figure 112006093753872-PCT00469
 tert-부틸 {2-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-에틸}카바메이트 577
407
Figure 112006093753872-PCT00470
 2-{2-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]에톡시}-N,N-디메틸에탄아민 549
408
Figure 112006093753872-PCT00471
 (2R)-1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-3-(메틸아미노)-2-프로판올 521
409
Figure 112006093753872-PCT00472
 (2R)-1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-2-프로판올 579
410
Figure 112006093753872-PCT00473
 (2R)-1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-3-[(2-메톡시에틸)아미노]-2-프로판올 565
411
Figure 112006093753872-PCT00474
 (2R)-1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-2-프로판올 551
412
Figure 112006093753872-PCT00475
 (2R)-1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-3-(에틸아미노)-2-프로판올 535
413
Figure 112006093753872-PCT00476
 (2R)-1-(디메틸아미노)-3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-2-프로판올 535
414
Figure 112006093753872-PCT00477
 (2R)-1-아미노-3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-2-프로판올 507
415
Figure 112006093753872-PCT00478
 (6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-2-{[1-옥시도-6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 534
416
Figure 112006093753872-PCT00479
 (6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐-2-{[1-옥시도-6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 463
417
Figure 112006093753872-PCT00480
 2-({2-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]에틸}아미노)에탄올 521
418
Figure 112006093753872-PCT00481
 2-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N-메틸에탄아민 491
419
Figure 112006093753872-PCT00482
 2-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민 505
420
Figure 112006093753872-PCT00483
 (6R,9aS)-6-{2,3-디메틸-4-[2-(메틸술파닐)에톡시]페닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 508
표 II
Figure 112006093753872-PCT00484
화합물 R (O를 통해 연결됨) 명 칭 MS
421
Figure 112006093753872-PCT00485
 3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-프로필프로판-1-아민 506
422
Figure 112006093753872-PCT00486
 N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-2-메틸부탄-1-아민 534
423
Figure 112006093753872-PCT00487
 N-(시클로프로필메틸)-3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로판-1-아민 518
424
Figure 112006093753872-PCT00488
 N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-2-메틸프로판-1-아민 520
425
Figure 112006093753872-PCT00489
 N-(시클로헥실메틸)-3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로판-1-아민 560
426
Figure 112006093753872-PCT00490
 N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-2,2-디메틸프로판-1-아민 534
427
Figure 112006093753872-PCT00491
 3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-(2-에톡시에틸)프로판-1-아민 536
428
Figure 112006093753872-PCT00492
 3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-(2-이소프로폭시에틸)프로판-1-아민 550
429
Figure 112006093753872-PCT00493
 3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]프로판-1-아민 575
430
Figure 112006093753872-PCT00494
 N'-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸0벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 535
431
Figure 112006093753872-PCT00495
 N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-시클로프로판아민 504
432
Figure 112006093753872-PCT00496
 N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-시클로헥산아민 546
433
Figure 112006093753872-PCT00497
 N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}시클로부탄아민 518
434
Figure 112006093753872-PCT00498
 N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}시클로펜탄아민 532
435
Figure 112006093753872-PCT00499
 N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-4-메틸시클로헥산아민 560
436
Figure 112006093753872-PCT00500
 N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-2-메틸시클로헥산아민 560
437
Figure 112006093753872-PCT00501
 3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-이소프로필프로판-1-아민 506
438
Figure 112006093753872-PCT00502
 N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}부탄-2-아민 520
439
Figure 112006093753872-PCT00503
 N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-3-메틸부탄-2-아민 534
440
Figure 112006093753872-PCT00504
 3-[2,3-디메틸-4-(1-[4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-(2-메톡시-1-메틸에틸)프로판-1-아민 536
441
Figure 112006093753872-PCT00505
 N-(tert-부틸)-3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-피페라진-1-일}에틸)페녹시]-프로판-1-아민 520
442
Figure 112006093753872-PCT00506
 N2-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-N1,N1-디메틸프로판-1,2-디아민 549
443
Figure 112006093753872-PCT00507
 1-{1-[2,3-디메틸-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 518
444
Figure 112006093753872-PCT00508
 1-{1-[2,3-디메틸-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 532
445
Figure 112006093753872-PCT00509
 4-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-모르폴린 534
446
Figure 112006093753872-PCT00510
 1-(1-{2,3-디메틸-4-[3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 546
447
Figure 112006093753872-PCT00511
 4-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-티오모르폴린 550
448
Figure 112006093753872-PCT00512
 3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디에틸프로판-1-아민 520
449
Figure 112006093753872-PCT00513
 3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-메틸-N-프로필프로판-1-아민 520
450
Figure 112006093753872-PCT00514
 N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-N-메틸부탄-1-아민 534
451
Figure 112006093753872-PCT00515
 3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-에틸-N-이소프로필프로판-1-아민 534
452
Figure 112006093753872-PCT00516
 3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디프로필프로판-1-아민 548
453
Figure 112006093753872-PCT00517
 3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸프로판-1-아민 492
454
Figure 112006093753872-PCT00518
 3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-이소프로필-N-메틸프로판-1-아민 520
455
Figure 112006093753872-PCT00519
 1-(1-{2,3-디메틸-4-[3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로폭시]페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 546
456
Figure 112006093753872-PCT00520
 N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-N-메틸시클로헥산아민 560
457
Figure 112006093753872-PCT00521
 1-(1-{4-[3-(2-에틸피페리딘-1-일)프로폭시]-2,3-디메틸페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 560
458
Figure 112006093753872-PCT00522
 N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-N-에틸시클로헥산아민 574
459
Figure 112006093753872-PCT00523
 1-(1-{4-[3-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)프로폭시]-2,3-디메틸페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 560
460
Figure 112006093753872-PCT00524
 1-(1-{4-[3-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)프로폭시]-2,3-디메틸페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 516
461
Figure 112006093753872-PCT00525
 1-(1-{4-[3-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)프로폭시]-2,3-디메틸페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 530
462
Figure 112006093753872-PCT00526
 1-(1-{2,3-디메틸-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 547
463
Figure 112006093753872-PCT00527
 3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디이소프로필프로판-1-아민 548
464
Figure 112006093753872-PCT00528
 N-벤질-3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-메틸프로판-1-아민 568
465
Figure 112006093753872-PCT00529
 N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}프로판-1-아민 492
466
Figure 112006093753872-PCT00530
 N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-2-메틸부탄-1-아민 520
467
Figure 112006093753872-PCT00531
 N-(시클로프로필메틸)-2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에탄아민 504
468
Figure 112006093753872-PCT00532
 N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-2-메틸프로판-1-아민 506
469
Figure 112006093753872-PCT00533
 N-(시클로헥실메틸)-2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에탄아민 546
470
Figure 112006093753872-PCT00534
 N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-2,2-디메틸프로판-1-아민 520
471
Figure 112006093753872-PCT00535
 2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-(2-에톡시에틸)에탄아민 522
472
Figure 112006093753872-PCT00536
 2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-(2-이소프로폭시에틸)에탄아민 536
473
Figure 112006093753872-PCT00537
 2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]에탄아민 561
474
Figure 112006093753872-PCT00538
 N'-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 521
475
Figure 112006093753872-PCT00539
 N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-시클로프로판아민 490
476
Figure 112006093753872-PCT00540
 N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}시클로헥산아민 532
477
Figure 112006093753872-PCT00541
 N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}시클로부탄아민 504
478
Figure 112006093753872-PCT00542
 N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}시클로펜탄아민 518
479
Figure 112006093753872-PCT00543
 N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-4-메틸시클로헥산아민 546
480
Figure 112006093753872-PCT00544
 N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-2-메틸시클로헥산아민 546
481
Figure 112006093753872-PCT00545
 N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}프로판-2-아민 492
482
Figure 112006093753872-PCT00546
 N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}부탄-2-아민 506
483
Figure 112006093753872-PCT00547
 N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-3-메틸부탄-2-아민 520
484
Figure 112006093753872-PCT00548
 N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-1-메톡시프로판-2-아민 522
485
Figure 112006093753872-PCT00549
 N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-2-메틸프로판-2-아민 506
486
Figure 112006093753872-PCT00550
 N2-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-N1,N1-디메틸프로판-1,2-디아민 535
487
Figure 112006093753872-PCT00551
 1-{1-[2,3-디메틸-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 504
488
Figure 112006093753872-PCT00552
 1-{1-[2,3-디메틸-4-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 518
489
Figure 112006093753872-PCT00553
 4-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}모르폴린 520
490
Figure 112006093753872-PCT00554
 1-{1-[2,3-디메틸-4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에톡시]페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 532
491
Figure 112006093753872-PCT00555
 4-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}티오모르폴린 536
492
Figure 112006093753872-PCT00556
 2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-N,N-디에틸에탄아민 506
493
Figure 112006093753872-PCT00557
 N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-N-메틸프로판-1-아민 506
494
Figure 112006093753872-PCT00558
 N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-N-메틸부탄-1-아민 520
495
Figure 112006093753872-PCT00559
 N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-N-에틸프로판-2-아민 520
496
Figure 112006093753872-PCT00560
 N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-N-프로필프로판1-아민 534
497
Figure 112006093753872-PCT00561
 2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민 478
498
Figure 112006093753872-PCT00562
 N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-N-메틸프로판-2-아민 506
499
Figure 112006093753872-PCT00563
 1-(1-{2,3-디메틸-4-[2-(2-메틸피페리딘-1-일)에톡시]페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 532
500
Figure 112006093753872-PCT00564
 N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-N-메틸시클로헥산아민 546
501
Figure 112006093753872-PCT00565
 1-(1-{4-[2-(2-에틸피페리딘-1-일)에톡시]-2,3-디메틸페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 546
502
Figure 112006093753872-PCT00566
 N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-N-에틸시클로헥산아민 560
503
Figure 112006093753872-PCT00567
 1-(1-{4-[2-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)에톡시]-2,3-디메틸페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 546
504
Figure 112006093753872-PCT00568
 1-(1-{4-[2-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)에톡시]-2,3-디메틸페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 502
505 1-(1-{4-[2-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에톡시]2,3-디메틸페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 516
506
Figure 112006093753872-PCT00570
 1-(1-{2,3-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 533
507
Figure 112006093753872-PCT00571
 N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-N-이소프로필프로판-2-아민 534
508
Figure 112006093753872-PCT00572
 N-벤질-2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-메틸에탄아민 554
509
Figure 112006093753872-PCT00573
 4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-프로필부탄-1-아민 520
510
Figure 112006093753872-PCT00574
 N-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부틸}-2-메틸부탄-1-아민 548
511
Figure 112006093753872-PCT00575
 N-(시클로프로필메틸)-4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부탄-1-아민 532
512
Figure 112006093753872-PCT00576
 4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-이소부틸부탄-1-아민 534
513
Figure 112006093753872-PCT00577
 N-(시클로헥실메틸)-4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부탄-1-아민 574
514
Figure 112006093753872-PCT00578
 N-(2,2-디메틸프로필)-4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부탄-1-아민 548
515
Figure 112006093753872-PCT00579
 4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-(2-에톡시에틸)부탄-1-아민 550
516
Figure 112006093753872-PCT00580
 4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-(2-이소프로폭시에틸)부탄-1-아민 564
517
Figure 112006093753872-PCT00581
 4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]부탄-1-아민 589
518
Figure 112006093753872-PCT00582
 N'-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부틸}-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 549
519
Figure 112006093753872-PCT00583
 N-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부틸}시클로프로판아민 518
520
Figure 112006093753872-PCT00584
 N-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부틸}시클로헥산아민 560
521
Figure 112006093753872-PCT00585
 N-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부틸}시클로부탄아민 532
522
Figure 112006093753872-PCT00586
 N-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부틸}시클로펜탄아민 546
523
Figure 112006093753872-PCT00587
 N-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부틸}-4-메틸시클로헥산아민 574
524
Figure 112006093753872-PCT00588
 N-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부틸}-2-메틸시클로헥산아민 574
525
Figure 112006093753872-PCT00589
 4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-이소프로필부탄-1-아민 520
526
Figure 112006093753872-PCT00590
 N-(sec-부틸)-4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부탄-1-아민 534
527
Figure 112006093753872-PCT00591
 N-(1,2-디메틸프로필)-4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부탄-1-아민 548
528
Figure 112006093753872-PCT00592
 4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-(2-메톡시-1-메틸에틸)부탄-1-아민 550
529
Figure 112006093753872-PCT00593
 N-(tert-부틸)-4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부탄-1-아민 534
530
Figure 112006093753872-PCT00594
 N2-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부틸}-N1,N1-디메틸프로판-1,2-디아민 563
531
Figure 112006093753872-PCT00595
 1-{1-[2,3-디메틸-4-(4-피롤리딘-1-일부톡시)페닐]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 532
532
Figure 112006093753872-PCT00596
 1-{1-[2,3-디메틸-4-(4-피페리딘-1-일부톡시)페닐]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 546
533
Figure 112006093753872-PCT00597
 4-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부틸}모르폴린 548
534
Figure 112006093753872-PCT00598
 1-(1-{2,3-디메틸-4-[4-(4-메틸피페리딘--1-일)부톡시]페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 560
535
Figure 112006093753872-PCT00599
 4-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부틸}티오모르폴린 564
536
Figure 112006093753872-PCT00600
 4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디에틸부탄-1-아민 534
537
Figure 112006093753872-PCT00601
 4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-프로필부탄-1-아민 534
538
Figure 112006093753872-PCT00602
 N-부틸-4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-메틸부탄-1-아민 548
539
Figure 112006093753872-PCT00603
 4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-에틸-N-이소프로필부탄-1-아민 548
540
Figure 112006093753872-PCT00604
 4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디프로필부탄-1-아민 562
541
Figure 112006093753872-PCT00605
 4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸부탄-1-아민 506
542
Figure 112006093753872-PCT00606
 4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-이소프로필-N-메틸부탄-1-아민 534
543
Figure 112006093753872-PCT00607
 1-(1-{2,3-디메틸-4-[4-(2-메틸피페리딘--1-일)부톡시]페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 560
544
Figure 112006093753872-PCT00608
 N-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부틸}-N-메틸시클로헥산아민 574
545
Figure 112006093753872-PCT00609
 1-(1-{4-[4-(2-에틸피페리딘-1-일)부톡시]-2,3-디메틸페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 574
546
Figure 112006093753872-PCT00610
 N-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부틸}-N-에틸시클로헥산아민 588
547
Figure 112006093753872-PCT00611
 1-(1-{4-[4-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)부톡시]-2,3-디메틸페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 574
548
Figure 112006093753872-PCT00612
 1-(1-{4-[4-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)부톡시]-2,3-디메틸페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 530
549
Figure 112006093753872-PCT00613
 1-(1-{4-[4-(3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)부톡시]-2,3-디메틸페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 544
550
Figure 112006093753872-PCT00614
 1-(1-{2,3-디메틸-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부톡시]페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 561
551
Figure 112006093753872-PCT00615
 4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디이소프로필부탄-1-아민 562
552
Figure 112006093753872-PCT00616
 N-벤질-4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-메틸부탄-1-아민 582
표 III
화합물 명칭 MS
553
Figure 112006093753872-PCT00617
 (6R,9aS)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-2-(3-메톡시페닐)옥타-히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 383
554
Figure 112006093753872-PCT00618
 (6R,9aS)-2-(2,4-디브로모-5-메톡시페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 539
555
Figure 112006093753872-PCT00619
 6-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 401
556
Figure 112006093753872-PCT00620
 2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 417
557
Figure 112006093753872-PCT00621
 2,6-비스(3,4-디메톡시-페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 413
558
Figure 112006093753872-PCT00622
 (6S,9aR)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐0-6-(3,4-디메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 417
559
Figure 112006093753872-PCT00623
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 417
560
Figure 112006093753872-PCT00624
 (6R,9aR)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)옥타히드로-8H-피리도[1,2-a]피라진-8-온 431
561
Figure 112006093753872-PCT00625
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)옥타히드로-8H-피리도[1,2-a]피라진-8-온 431
562
Figure 112006093753872-PCT00626
 (6R,9aR)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-8-올 433
563
Figure 112006093753872-PCT00627
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-8-올 433
564
Figure 112006093753872-PCT00628
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)옥타히드로-8H-피리도[1,2-a]피라진-8-온 419
565
Figure 112006093753872-PCT00629
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 405
566
Figure 112006093753872-PCT00630
 (6R,9aS)-6-(3,4-디메톡시페닐)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 401
567
Figure 112006093753872-PCT00631
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)옥타히드로-8H-피리도[1,2-a]피라진-8-온 431
568
Figure 112006093753872-PCT00632
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-8-올 433
569
Figure 112006093753872-PCT00633
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-8-메톡시옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 447
570
Figure 112006093753872-PCT00634
 (6R,8S,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(3,4-디메톡시페닐)-8-메틸옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-8-올 447
571
Figure 112006093753872-PCT00635
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(4-메톡시-3-메틸페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 401
572
Figure 112006093753872-PCT00636
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 415
573
Figure 112006093753872-PCT00637
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(4-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 387
574
Figure 112006093753872-PCT00638
 (6R,9aS)-6-[4-(알릴옥시)-2,3-디메틸페닐]-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(4-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 441
575
Figure 112006093753872-PCT00639
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 459
576
Figure 112006093753872-PCT00640
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{2,3-디메틸-4-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 471
577
Figure 112006093753872-PCT00641
 1-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필-피롤리딘-2-온 526
578
Figure 112006093753872-PCT00642
 3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-에틸프로판-1-아민 486
579
Figure 112006093753872-PCT00643
 3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N,N-디메틸프로판-1-아민 486
580
Figure 112006093753872-PCT00644
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[2,3-디메틸-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 512
581
Figure 112006093753872-PCT00645
 3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-이소프로필프로판-1-아민 500
582
Figure 112006093753872-PCT00646
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[2,3-디메틸-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 528
583
Figure 112006093753872-PCT00647
 (6R,9aS)-6-[4-(알릴옥시)-3-메톡시페닐]-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 443
584
Figure 112006093753872-PCT00648
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[4-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디메틸페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 473
585
Figure 112006093753872-PCT00649
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{4-[2-에톡시-1-(에톡시메틸)에톡시]-2,3-디메틸페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 531
586
Figure 112006093753872-PCT00650
 5-({4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}메틸)-피롤리딘-2-온 498
587
Figure 112006093753872-PCT00651
 4-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}부탄니트릴 468
588
Figure 112006093753872-PCT00652
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{2,3-디메틸-4-[3-(메틸술포닐)프로폭시]-페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 521
589
Figure 112006093753872-PCT00653
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{2,3-디메틸-4-[3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시]페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 509
590
Figure 112006093753872-PCT00654
 2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}아세트아미드 458
591
Figure 112006093753872-PCT00655
 4-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2-메톡시페녹시}부탄니트릴 470
592
Figure 112006093753872-PCT00656
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{3-메톡시-4-[3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시]페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 511
593
Figure 112006093753872-PCT00657
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[3-메톡시-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 514
594
Figure 112006093753872-PCT00658
 3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2-메톡시페녹시}-N,N-디메틸프로판-1-아민 488
595
Figure 112006093753872-PCT00659
 3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2-메톡시페녹시}-N-이소프로필프로판-1-아민 502
596
Figure 112006093753872-PCT00660
 3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2-메톡시페녹시}-N-메틸프로판-1-아민 474
597
Figure 112006093753872-PCT00661
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]옥타히드로-8H-피리도[1,2-a]피라진-8-온 473
598
Figure 112006093753872-PCT00662
 2-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 588
599
Figure 112006093753872-PCT00663
 3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로판-1-아민 458
600
Figure 112006093753872-PCT00664
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[2,3-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 499
601
Figure 112006093753872-PCT00665
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 479
602
Figure 112006093753872-PCT00666
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[2,3-디메틸-4-(3-피리딘-2-일프로폭시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 520
603
Figure 112006093753872-PCT00667
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{3-메톡시-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 543
604
Figure 112006093753872-PCT00668
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[2,3-디메틸-4-(4-모르폴린-4-일부톡시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 542
605
Figure 112006093753872-PCT00669
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{2,3-디메틸-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 541
606
Figure 112006093753872-PCT00670
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(4-에톡시-2,3-디메틸페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 429
607
Figure 112006093753872-PCT00671
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]-2,3-디메틸페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 509
608
Figure 112006093753872-PCT00672
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[2,3-디메틸-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 514
609
Figure 112006093753872-PCT00673
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[2,3-디메틸-4-(3-페닐프로폭시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 519
610
Figure 112006093753872-PCT00674
 (6R,9aS)-6-[4-(벤조일옥시)-2,3-디메틸페닐]-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 491
611
Figure 112006093753872-PCT00675
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[3-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 461
612
Figure 112006093753872-PCT00676
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(2,3-디메틸-4-페녹시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 477
613
Figure 112006093753872-PCT00677
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[2,3-디메틸-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 492
614
Figure 112006093753872-PCT00678
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[2,3-디메틸-4-(피리딘-4-일메톡시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 492
615
Figure 112006093753872-PCT00679
 3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N,N-비스(2-메톡시에틸)프로판-1-아민 574
616
Figure 112006093753872-PCT00680
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{4-[3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로폭시]-2,3-디메틸페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 562
617
Figure 112006093753872-PCT00681
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[3-메톡시-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 528
618
Figure 112006093753872-PCT00682
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[3-메톡시-4-(4-모르폴린-4-일부톡시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 544
619
Figure 112006093753872-PCT00683
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[3-메톡시-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 530
620
Figure 112006093753872-PCT00684
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[3-메톡시-4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 516
621
Figure 112006093753872-PCT00685
 3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-(2-메톡시에틸)프로판-1-아민 516
622
Figure 112006093753872-PCT00686
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(3-메톡시-4-페녹시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 479
623
Figure 112006093753872-PCT00687
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 494
624
Figure 112006093753872-PCT00688
 (6R,9aS)-6-(4-부톡시-3-메톡시페닐)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 459
625
Figure 112006093753872-PCT00689
 N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드 558
626
Figure 112006093753872-PCT00690
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(2,3-디메틸-4-프로폭시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 443
627
Figure 112006093753872-PCT00691
 (6R,9aS)-6-(4-부톡시-2,3-디메틸페닐)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 457
628
Figure 112006093753872-PCT00692
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[2,3-디메틸-4-(3-메틸부톡시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 471
629
Figure 112006093753872-PCT00693
 메틸 {4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}아세테이트 473
630
Figure 112006093753872-PCT00694
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{4-[3-(1H)-이미다졸-1-일)프로폭시]-3-메톡시페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 511
631
Figure 112006093753872-PCT00695
 (6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-{3-메톡시-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 527
632
Figure 112006093753872-PCT00696
 (6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-[3-메톡시-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 514
633
Figure 112006093753872-PCT00697
 (6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-{4-[3-(1H)-이미다졸-1-일)프로폭시]-3-메톡시페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 495
634
Figure 112006093753872-PCT00698
 (6R,9aS)-6-(4-부톡시-3-메톡시페닐)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 443
635
Figure 112006093753872-PCT00699
 1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-2-메틸프로판-2-올 473
636
Figure 112006093753872-PCT00700
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(4-이소부톡시-2,3-디메틸페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 457
637
Figure 112006093753872-PCT00701
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[2,3-디메틸-4-(피리딘-3-일메톡시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 492
638
Figure 112006093753872-PCT00702
 2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드 516
639
Figure 112006093753872-PCT00703
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-2,3-디메틸페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 503
640
Figure 112006093753872-PCT00704
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{4-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에톡시]-2,3-디메틸페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 501
641
Figure 112006093753872-PCT00705
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{2,3-디메틸-4-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로폭시]페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 510
642
Figure 112006093753872-PCT00706
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{2,3-디메틸-4-[3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로폭시]페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 510
643
Figure 112006093753872-PCT00707
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{2,3-디메틸-4-[3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로폭시]페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 523
644
Figure 112006093753872-PCT00708
 2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-메틸아세트아미드 472
645
Figure 112006093753872-PCT00709
 2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N,N-디메틸아세트아미드 486
646
Figure 112006093753872-PCT00710
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[2,3-디메틸-4-(3-피리딘-3-일프로폭시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 520
647
Figure 112006093753872-PCT00711
 {4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}아세트니트릴 440
648
Figure 112006093753872-PCT00712
 2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}에탄이미드아미드 457
649
Figure 112006093753872-PCT00713
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]-2,3-디메틸페닐}-옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 515
650
Figure 112006093753872-PCT00714
 1-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)피리딘-2(1H)-온 536
651
Figure 112006093753872-PCT00715
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{2,3-디메틸-4-[3-(피리딘-2-일옥시)프로폭시]-페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 536
표 III (계속)
화합물 명칭 MS
652
Figure 112006093753872-PCT00716
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[2,3-디메틸-4-(2-피리딘-4-일에톡시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 506
653
Figure 112006093753872-PCT00717
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[2,3-디메틸-4-(2-피리딘-2-일에톡시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 506
654
Figure 112006093753872-PCT00718
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{2,3-디메틸-4-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로폭시]페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 523
655
Figure 112006093753872-PCT00719
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{2,3-디메틸-4-[3-(1H-테트라졸-1-일)프로폭시]페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 511
656
Figure 112006093753872-PCT00720
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{2,3-디메틸-4-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메톡시]페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 496
657
Figure 112006093753872-PCT00721
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[4-(시클로프로필메톡시)-2,3-디메틸페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 455
658
Figure 112006093753872-PCT00722
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[2,3-디메틸-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 528
659
Figure 112006093753872-PCT00723
 3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-메톡시-N-메틸프로판-1-아민 502
660
Figure 112006093753872-PCT00724
 3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-메톡시프로판-1-아민 488
661
Figure 112006093753872-PCT00725
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{2,3-디메틸-4-[2-(피리딘-2-일옥시)-에톡시]페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 522
662
Figure 112006093753872-PCT00726
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[2,3-디메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 484
663
Figure 112006093753872-PCT00727
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(4-이소프로폭시-2,3-디메틸페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 443
664
Figure 112006093753872-PCT00728
 4-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N,N-디메틸부탄아미드 514
665
Figure 112006093753872-PCT00729
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(4-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}-2,3-디메틸페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 515
666
Figure 112006093753872-PCT00730
 2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-에틸-N-메틸아세트아미드 500
667
Figure 112006093753872-PCT00731
 2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-메틸-N-프로필아세트아미드 514
668
Figure 112006093753872-PCT00732
 N-부틸-2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-메틸아세트아미드 528
669
Figure 112006093753872-PCT00733
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{2,3-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 541
670
Figure 112006093753872-PCT00734
 (6R,9aS)-6-{4-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-2,3-디메틸페닐}-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 569
671
Figure 112006093753872-PCT00735
 4-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}아세틸)피페라진-2-온 541
672
Figure 112006093753872-PCT00736
 2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로판니트릴 454
673
Figure 112006093753872-PCT00737
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[2,3-디메틸-4-[(1H-테트라졸-5-일메톡시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 483
674
Figure 112006093753872-PCT00738
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[4-(2-이소프로폭시에톡시)-2,3-디메틸페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 487
675
Figure 112006093753872-PCT00739
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{2,3-디메틸-4-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시]페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 510
676
Figure 112006093753872-PCT00740
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(3-메톡시-4-프로폭시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 445
677
Figure 112006093753872-PCT00741
 4-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}부탄아미드 486
678
Figure 112006093753872-PCT00742
 4-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-메틸부탄아미드 500
679
Figure 112006093753872-PCT00743
 N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)-2-메톡시아세트아미드 530
680
Figure 112006093753872-PCT00744
 N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)메탄술폰아미드 536
681
Figure 112006093753872-PCT00745
 N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)아세트아미드 500
682 2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-메톡시아세트아미드 488
683
Figure 112006093753872-PCT00747
 2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]아세트]아미드 529
684
Figure 112006093753872-PCT00748
 N-아세틸-N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-프로필)-아세트아미드 542
685
Figure 112006093753872-PCT00749
 {4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}아세트산 459
686
Figure 112006093753872-PCT00750
 (6R,9aS)-2-(3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 417
687
Figure 112006093753872-PCT00751
 2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-에틸아세트아미드 486
688
Figure 112006093753872-PCT00752
 N-(2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}에틸)피리딘-4-아민 521
689
Figure 112006093753872-PCT00753
 1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-3-모르폴린-4-일프로판-2-올 544
690
Figure 112006093753872-PCT00754
 1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-3-[(2-메톡시에틸)아미노]프로판-2-올 532
691
Figure 112006093753872-PCT00755
 1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]프로판-2-올 546
692
Figure 112006093753872-PCT00756
 1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-3-(시클로프로필아미노)프로판-2-올 514
693
Figure 112006093753872-PCT00757
 1-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)피페리딘-4-올 542
694
Figure 112006093753872-PCT00758
 4-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)피페라진-2-온 541
695
Figure 112006093753872-PCT00759
 tert-부틸 4-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)-피페라진-1-카르복실레이트 627
696
Figure 112006093753872-PCT00760
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[2,3-디메틸-4-(3-피페라진-1-일프로폭시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 527
697
Figure 112006093753872-PCT00761
 N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)-프로판아미드 514
698
Figure 112006093753872-PCT00762
 N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)-2-메틸프로판아미드 528
699
Figure 112006093753872-PCT00763
 N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-프로필0-N-이소부티릴-이소부티르아미드 598
700
Figure 112006093753872-PCT00764
 N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)-2,2-디메틸프로판아미드 542
701
Figure 112006093753872-PCT00765
 N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)-포름아미드 486
702
Figure 112006093753872-PCT00766
 (3-{4-[2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로판-1-올 459
703
Figure 112006093753872-PCT00767
 2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}에탄아민 444
704
Figure 112006093753872-PCT00768
 N-(2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}에틸)아세트아미드 486
705
Figure 112006093753872-PCT00769
 (6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 443
706
Figure 112006093753872-PCT00770
 (6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 399
707
Figure 112006093753872-PCT00771
 N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)아세트아미드 484
708
Figure 112006093753872-PCT00772
 (6R,9aS)-6-[2,3-디메틸-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)페닐]-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타-히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 511. 678
709
Figure 112006093753872-PCT00773
 2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N,N-디메틸아세트아미드 470
710
Figure 112006093753872-PCT00774
 1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-2,3-디메틸페녹시}아세톤 457
711
Figure 112006093753872-PCT00775
 3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-2,2-디메틸프로판-1-올 487
712
Figure 112006093753872-PCT00776
 (6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 443
713
Figure 112006093753872-PCT00777
 (3S)-1-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)-피롤리딘-3-올 528
714
Figure 112006093753872-PCT00778
 (3R)-1-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)-피롤리딘-3-올 528
715
Figure 112006093753872-PCT00779
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{2,3-디메틸-4-[3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로폭시)페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 523
716
Figure 112006093753872-PCT00780
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{4-[3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)프로폭시]-2,3-디메틸페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 537
717
Figure 112006093753872-PCT00781
 1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-3,3-디메틸부탄-2-온 499
718
Figure 112006093753872-PCT00782
 2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N,N-디메틸아세트아미드 470
719
Figure 112006093753872-PCT00783
 N-에틸-2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}아세트아미드 470
720
Figure 112006093753872-PCT00784
 2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-메틸아세트아미드 456
721
Figure 112006093753872-PCT00785
 2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}아세트아미드 442
722
Figure 112006093753872-PCT00786
 3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로판-1-올 443
723
Figure 112006093753872-PCT00787
 3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로판-1-올 459
724
Figure 112006093753872-PCT00788
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-에톡시페닐)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 429
725
Figure 112006093753872-PCT00789
 (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-이소프로폭시페닐)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 443
726
Figure 112006093753872-PCT00790
 (6R,9aS)-2-[4-클로로-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 473
727
Figure 112006093753872-PCT00791
 (6R,9aS)-2-[4-클로로-3-(2-메톡시에톡시)페닐]-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 459
728
Figure 112006093753872-PCT00792
 (2Z)-1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-3,3-디메틸부탄-2-온 옥심 514
729
Figure 112006093753872-PCT00793
 2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}에탄올 445
730
Figure 112006093753872-PCT00794
 2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}에탄올 429
731
Figure 112006093753872-PCT00795
 (2R)-1-아미노-3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로판-2-올 474
732
Figure 112006093753872-PCT00796
 (2S)-1-아미노-3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로판-2-올 474
733
Figure 112006093753872-PCT00797
 N-((2R)-3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-2-히드록시프로필)아세트아미드 516
734
Figure 112006093753872-PCT00798
 N-((2S)-3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-2-히드록시프로필)아세트아미드 516
735
Figure 112006093753872-PCT00799
 (1R)-2-(아세틸아미노)-1-({4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}메틸)에틸아세테이트 558
736
Figure 112006093753872-PCT00800
 (1S)-2-(아세트아미노)-1-({4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}메틸)에틸아세테이트 558
737
Figure 112006093753872-PCT00801
 4-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}부탄산 471
738
Figure 112006093753872-PCT00802
 4-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}부탄아미드 470
739
Figure 112006093753872-PCT00803
 4-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-메틸부탄아미드 484
740
Figure 112006093753872-PCT00804
 4-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N,N-디메틸부탄아미드 498
741
Figure 112006093753872-PCT00805
 (6R,9aS)-2-6-[2,3-디메틸-4-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)페닐]-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 469
742
Figure 112006093753872-PCT00806
 1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}아세톤 441
743
Figure 112006093753872-PCT00807
 1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로판-2-올 443
744
Figure 112006093753872-PCT00808
 (2E)-1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}아세톤 옥심 456
745
Figure 112006093753872-PCT00809
 2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-모르폴린-4-일아세트아미드 527
746
Figure 112006093753872-PCT00810
 3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로판-1-아민 442
747
Figure 112006093753872-PCT00811
 N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)아세트아미드 484
748
Figure 112006093753872-PCT00812
 (2E)-1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}아세톤 옥심 472
749
Figure 112006093753872-PCT00813
 (2E)-1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}아세톤-O 메틸옥심 486
750
Figure 112006093753872-PCT00814
 N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)-N-메틸아세트아미드 514
표 IV
화합물 명 칭 MS
751
Figure 112006093753872-PCT00815
 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-4-[1-(3,4-디에톡시페닐)에틸]피페라진 464
752
Figure 112006093753872-PCT00816
 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-4-[1-(4-에톡시-3-메톡시페닐)에틸]피페라진 450
753
Figure 112006093753872-PCT00817
 2-(4-{[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-2-메톡시페녹시)-N,N-디메틸에탄아민 434
754
Figure 112006093753872-PCT00818
 2-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2-메톡시페녹시)-N,N-디메틸에탄아민 448
755
Figure 112006093753872-PCT00819
 2-(2-클로로-5-{4-[1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}페녹시)-N,N-디메틸에탄아민 448
756
Figure 112006093753872-PCT00820
 1-[4-클로로-3-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-4-[1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]피페라진 474
757
Figure 112006093753872-PCT00821
 3-(2-클로로-5-{4-[1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 462
758
Figure 112006093753872-PCT00822
 에틸 4-(4-{[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-2-메톡시페녹시)부타노에이트 477
759
Figure 112006093753872-PCT00823
 6-{[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-2H-크로멘-2-온 385
760
Figure 112006093753872-PCT00824
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진 433
761
Figure 112006093753872-PCT00825
 1-{1-[4-(알릴옥시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진 415
762
Figure 112006093753872-PCT00826
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{(1R)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진 433
763
Figure 112006093753872-PCT00827
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진 433
764
Figure 112006093753872-PCT00828
 3-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N-메틸프로판-1-아민 446
765
Figure 112006093753872-PCT00829
 3-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N-에틸프로판-1-아민 460
766
Figure 112006093753872-PCT00830
 3-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N-(시클로프로필메틸)프로판-1-아민 486
767
Figure 112006093753872-PCT00831
 3-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N-(2-메톡시에틸)프로판-1-아민 490
768
Figure 112006093753872-PCT00832
 3-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N-이소프로필프로판-1-아민 474
769
Figure 112006093753872-PCT00833
 N-[3-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)프로필]시클로펜탄아민 500
770
Figure 112006093753872-PCT00834
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{1-[2,3-디메틸-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-에틸}피페라진 486
771
Figure 112006093753872-PCT00835
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{1-[2,3-디메틸-4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]에틸}피페라진 500
772
Figure 112006093753872-PCT00836
 3-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 460
773
Figure 112006093753872-PCT00837
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{1-[4-(시클로프로필메톡시)-2,3-디메틸)페닐]에틸}피페라진 429
774
Figure 112006093753872-PCT00838
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{1-[2,3-디메틸-4-(3-메틸부톡시)페닐]에틸}피페라진 445
775
Figure 112006093753872-PCT00839
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-[1-(4-이소프로폭시-2,3-디메틸페닐)-에틸]피페라진 417
776
Figure 112006093753872-PCT00840
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{1-[2,3-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-2-일메톡시)페닐]에틸}피페라진 473
777
Figure 112006093753872-PCT00841
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(1-{2,3-디메틸-4-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]페닐}에틸)피페라진 445
778
Figure 112006093753872-PCT00842
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(1-{2,3-디메틸-4-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]페닐}에틸)피페라진 445
779
Figure 112006093753872-PCT00843
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{1-[4-(시클로펜틸옥시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진 443
780
Figure 112006093753872-PCT00844
 1-[3-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)프로필]피롤리딘-2-온 500
781
Figure 112006093753872-PCT00845
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{1-[2,3-디메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]에틸}피페라진 458
782
Figure 112006093753872-PCT00846
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(1-{2,3-디메틸-4-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}에틸)피페라진 472
783
Figure 112006093753872-PCT00847
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{1-[4-(3-에톡시프로폭시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진 461
784
Figure 112006093753872-PCT00848
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{1-[2,3-디메틸-4-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)페닐]에틸}피페라진 459
785
Figure 112006093753872-PCT00849
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{1-[2,3-디메틸-4-(테트라히드로푸란-3-일메톡시)페닐]에틸}피페라진 459
786
Figure 112006093753872-PCT00850
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{1-[2,3-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]에틸}피페라진 459
787
Figure 112006093753872-PCT00851
 1-(1-{4-[(1-아세틸피롤리딘-2-일)메톡시]-2,3-디메틸페닐}에틸)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진 500
788
Figure 112006093753872-PCT00852
 1-(1-{4-[(1-아세틸피롤리딘-3-일)메톡시]-2,3-디메틸페닐}에틸)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진 500
789
Figure 112006093753872-PCT00853
 1-(1-{4-[(1-아세틸피롤리딘-3-일)옥시]-2,3-디메틸페닐}에틸)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진 486
790
Figure 112006093753872-PCT00854
 1-(1-{4-[(1-아세틸피페리딘-3-일)옥시]-2,3-디메틸페닐}에틸)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진 500
791
Figure 112006093753872-PCT00855
 1-(1-{4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)옥시]-2,3-디메틸페닐}에틸)-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진 500
792
Figure 112006093753872-PCT00856
 3-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2-메톡시페녹시)-N-이소프로필프로판-1-아민 476
793
Figure 112006093753872-PCT00857
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{1-[3-메톡시-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]에틸}피페라진 488
794
Figure 112006093753872-PCT00858
 4-[3-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2-메톡시페녹시)프로필]모르폴린 504
795
Figure 112006093753872-PCT00859
 1-[1-(4-부톡시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진 433
796
Figure 112006093753872-PCT00860
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{1-[4-(시클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]에틸}피페라진 431
797
Figure 112006093753872-PCT00861
 1-[1-(4-부톡시-2,3-디메틸페닐)에틸]-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-피페라진 432
798
Figure 112006093753872-PCT00862
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(1-{4-[(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)메톡시]-2,3-디메틸페닐}에틸)피페라진 484
799
Figure 112006093753872-PCT00863
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{1-[3-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸}피페라진 435
800
Figure 112006093753872-PCT00864
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(1-{3-메톡시-4-[(3R)-테트라히드로푸란-3-일옥시]페닐}에틸)피페라진 447
801
Figure 112006093753872-PCT00865
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{1-[3-메톡시-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)페닐]에틸}피페라진 461
802
Figure 112006093753872-PCT00866
 2-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)아세트아미드 432
803
Figure 112006093753872-PCT00867
 (4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)아세토니트릴 414
804
Figure 112006093753872-PCT00868
 4-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)부탄니트릴 442
805
Figure 112006093753872-PCT00869
 1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-4-{1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진 477
806
Figure 112006093753872-PCT00870
 1-{1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-4-(3-메톡시-4-메틸페닐)피페라진 413
807
Figure 112006093753872-PCT00871
 1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)-4-{1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진 411
808
Figure 112006093753872-PCT00872
 1-{1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-4-(3-메톡시페닐)피페라진 399
809
Figure 112006093753872-PCT00873
 1-{1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-4-(3-메톡시-4-비닐페닐)피페라진 425
810
Figure 112006093753872-PCT00874
 1-(3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-4-{1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진 435
811
Figure 112006093753872-PCT00875
 4-[3-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)프로필]모르폴린 502
812
Figure 112006093753872-PCT00876
 3-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N-메톡시프로판-1-아민 462
813
Figure 112006093753872-PCT00877
 1-[3-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)프로필]피리딘-2(1H)-온 510
814
Figure 112006093753872-PCT00878
 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-(1-{2,3-디메틸-4-[3-(피리딘-2-일옥시)프로폭시]페닐}에틸)피페라진 510
표 V
Figure 112006093753872-PCT00879
화합물 Ar 명 칭 MS
815
Figure 112006093753872-PCT00880
 3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-8-(4-메톡시-2,3-디메틸벤질)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 416
816
Figure 112006093753872-PCT00881
 8-[4-(알릴옥시)-2,3-디메틸벤질]-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 442
817
Figure 112006093753872-PCT00882
 3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-8-(4-메톡시벤질)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 388
818
Figure 112006093753872-PCT00883
 2-(4-{[3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메틸}-2,3-디메틸페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드 487
819
Figure 112006093753872-PCT00884
 2-(4-[[3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메틸}-2,3-디메틸페녹시)-N-메틸아세트아미드 473
820
Figure 112006093753872-PCT00885
 3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-8-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,3-디메틸벤질}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 487
821
Figure 112006093753872-PCT00886
 3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-8-[4-(3-히드록시프로폭시)-2,3-디메틸벤질]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 460
822
Figure 112006093753872-PCT00887
 3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-8-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸벤질]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 460
823
Figure 112006093753872-PCT00888
 3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-8-[4-(2-히드록시에톡시)-2,3-디메틸벤질]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 446
표 VI
화합물 명 칭 MS
824
Figure 112006093753872-PCT00889
 4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(3,4-디메톡시벤질)피페리딘-4-올 430
825
Figure 112006093753872-PCT00890
 4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-올 444
826
Figure 112006093753872-PCT00891
 4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[1-(3,4-디메톡시벤질)에틸]피페리딘 428
827
Figure 112006093753872-PCT00892
 4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-에틸]피페리딘-4-올 442
828
Figure 112006093753872-PCT00893
 4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1-[1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-올 406
829
Figure 112006093753872-PCT00894
 4-[4-클로로-3-메톡시페닐)-1-[1-(4-메톡시-2,3-디메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-올 404
830
Figure 112006093753872-PCT00895
 4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸벤질]피페리딘-4-올 472
831
Figure 112006093753872-PCT00896
 4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-{1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페리딘-4-올 486
832
Figure 112006093753872-PCT00897
 4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-1-{1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페리딘-4-올 448
833
Figure 112006093753872-PCT00898
 1-{1-[4-(알릴옥시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-올 468
834
Figure 112006093753872-PCT00899
 1-[4-(알릴옥시)-2,3-디메틸벤질]-4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-올 454
835
Figure 112006093753872-PCT00900
 4-(4-플루오로페닐)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸벤질]피페리딘-4-올 388
836
Figure 112006093753872-PCT00901
 1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸벤질]-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페리딘-4-올 438
837
Figure 112006093753872-PCT00902
 4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-1-[4-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디메틸-벤질]-피페리딘-4-올 434
838
Figure 112006093753872-PCT00903
 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[4-(2-히드록시-에톡시)-2,3-디메틸-벤질]-피페리딘-4-올 458
839
Figure 112006093753872-PCT00904
 4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-1-[4-(2-히드록시-에톡시)-2,3-디메틸-벤질]-피페리딘-4-올 420
840
Figure 112006093753872-PCT00905
 4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[2,3-디메틸-4-(3-모르폴린-4-일프로폭시)벤질]피페리딘-4-올 541
841
Figure 112006093753872-PCT00906
 4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-{2,3-디메틸-4-[3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시)벤질]피페리딘-4-올 522
842
Figure 112006093753872-PCT00907
 4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,3-디메틸벤질}피페리딘-4-올 499
843
Figure 112006093753872-PCT00908
 4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[2,3-디메틸-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)벤질]피페리딘-4-올 525
844
Figure 112006093753872-PCT00909
 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-{4-[3-(에틸-메틸-아미노)-프로폭시]-2,3-디메틸-벤질}-피페리딘-4-올 513
845
Figure 112006093753872-PCT00910
 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-{2,3-디메틸-4-[3-(메틸-프로필-아미노)-프로폭시]-벤질}-피페리딘-4-올 527
846
Figure 112006093753872-PCT00911
 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[2,3-디메틸-4-(3-프로필아미노-프로폭시)-벤질]-피페리딘-4-올 513
847
Figure 112006093753872-PCT00912
 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-{4-[3-(2-히드록시-에틸아미노)-프로폭시]-2,3-디메틸-벤질}-피페리딘-4-올 515
848
Figure 112006093753872-PCT00913
 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-{4-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로폭시]-2,3-디메틸-벤질}-피페리딘-4-올 529
849
Figure 112006093753872-PCT00914
 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(4-{3-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-프로폭시}-2,3-디메틸-벤질)-피페리딘-4-올 529
850
Figure 112006093753872-PCT00915
 1-[4-(4-아미노-부톡시)-2,3-디메틸-벤질]-4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-올 484
851
Figure 112006093753872-PCT00916
 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[2,3-디메틸-4-(4-메틸아미노-부톡시)-벤질]-피페리딘-4-올 499
852
Figure 112006093753872-PCT00917
 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[4-(4-디메틸아미노-부톡시)-2,3-디메틸-벤질]-피페리딘-4-올 513
853
Figure 112006093753872-PCT00918
 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-{4-[4-(2-히드록시-에틸아미노)-부톡시]-2,3-디메틸-벤질}-피페리딘-4-올 529
854
Figure 112006093753872-PCT00919
 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-{4-[4-(2-메톡시-에틸아미노)-부톡시]-2,3-디메틸-벤질}-피페리딘-4-올 543
855
Figure 112006093753872-PCT00920
 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시}-2,3-디메틸-벤질)-피페리딘-4-올 543
856
Figure 112006093753872-PCT00921
 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-(4-{4-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-부톡시}-2,3-디메틸-벤질)-피페리딘-4-올 557
857
Figure 112006093753872-PCT00922
 4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1-(4-메톡시-2,3-디메틸벤질)-피페리딘-4-올 428
858
Figure 112006093753872-PCT00923
 4-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-4-플루오로-1-(4-메톡시-2,3-디메틸벤질)-피페리딘 430
표 VII
화합물 명 칭 MS
859
Figure 112006093753872-PCT00924
 (4-(1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)에틸)피페라진-1-일)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메타논 422
860
Figure 112006093753872-PCT00925
 ((1S,4S)-5-((S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(퀴놀린-3-일)메타논 416
861
Figure 112006093753872-PCT00926
 (4-(1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)에틸)피페라진-1-일)(6-(메틸티오)피리딘-3-일)메타논 400
862
Figure 112006093753872-PCT00927
 ((1S,4S)-5-((R)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(6-(메틸티오)피리딘-3-일)메타논 412
863
Figure 112006093753872-PCT00928
 ((1S,4S)-5-((S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메타논 434
864
Figure 112006093753872-PCT00929
 ((1S,4S)-5-((S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(6-클로로-피리딘-3-일)메타논 400
865
Figure 112006093753872-PCT00930
 ((1S,4S)-5-((S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(6-에틸-피리딘-3-일)메타논 394
866
Figure 112006093753872-PCT00931
 ((1S,4S)-5-((S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(6-메톡시-피리딘-3-일)메타논 396
867
Figure 112006093753872-PCT00932
 ((1S,4S)-5-((S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(6-이소프로필-피리딘-3-일)메타논 408
868
Figure 112006093753872-PCT00933
 ((1S,4S)-5-((S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)(6-에톡시-피리딘-3-일)메타논 410
869
Figure 112006093753872-PCT00934
 (6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-{(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}-메타논 409
870
Figure 112006093753872-PCT00935
 4-{(S)-1-[(1S,4S)-5(6-에틸-피리딘-3-카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-에틸}-2,3-디메틸-벤조니트릴 389
871
Figure 112006093753872-PCT00936
 {(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}-퀴녹살린-2-일메타논 417
표 VIII
화합물 명 칭 MS
872
Figure 112006093753872-PCT00937
 (6-클로로-피리딘-3-일)-[(S)-4-(4-메톡시-2,3-디메틸-벤질)-3-메틸-피페라진-1-일]-메타논 388
873
Figure 112006093753872-PCT00938
 {(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-퀴놀린-2-일-메타논 416
874
Figure 112006093753872-PCT00939
 이소퀴놀린-3-일-{(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-메타논 416
875
Figure 112006093753872-PCT00940
 {(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-피리딘-3-일-메타논 366
876
Figure 112006093753872-PCT00941
 {(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-피리딘-2-일-메타논 366
877
Figure 112006093753872-PCT00942
 (6-에틸-피리딘-3-일)-{(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-메타논 394
878
Figure 112006093753872-PCT00943
 (6-이소프로필-피리딘-3-일)-{(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-메타논 408
879
Figure 112006093753872-PCT00944
 6-{(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵탄-2-카르보닐}-니코틴산 메틸 에스테르 422
880
Figure 112006093753872-PCT00945
 {(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-메타논 414
881
Figure 112006093753872-PCT00946
 [(6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-메타논 448
882
Figure 112006093753872-PCT00947
 (5-에틸-피리딘-2-일)-{(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-메타논 394
883
Figure 112006093753872-PCT00948
 {(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-피리딘-3-일-메타논 366
884
Figure 112006093753872-PCT00949
 {(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-피리딘-2-일-메타논 366
885
Figure 112006093753872-PCT00950
 {(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-피라진-2-일-메타논 367
886
Figure 112006093753872-PCT00951
 (2,6-디메틸-피리딘-3-일)-{(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-에틸]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-메타논 394
887
Figure 112006093753872-PCT00952
 5-{(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵탄-2-카르보닐}-피리딘-2-카보니트릴 391
888
Figure 112006093753872-PCT00953
 (5-부틸-피리딘-2-일)-{(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-메타논 422
889
Figure 112006093753872-PCT00954
 {(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-메타논 395
890
Figure 112006093753872-PCT00955
 (6-에톡시-피리딘-3-일)-{(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-메타논 410
891
Figure 112006093753872-PCT00956
 (6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-{(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-메타논 409
892
Figure 112006093753872-PCT00957
 {(1S,4S)-5-[(S)-1-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-메타논 458
893
Figure 112006093753872-PCT00958
 {(1S,4S)-5-[(S)-1-(2-클로로-4-메톡시-3-메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-(1-옥시-피리딘-3-일)-메타논 402
894
Figure 112006093753872-PCT00959
 {(1S,4S)-5-[(S)-1-(2-클로로-4-메톡시-3-메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-(1-옥시-피리딘-4-일)-메타논 402
895
Figure 112006093753872-PCT00960
 {(1S,4S)-5-[(S)-1-(2-클로로-4-메톡시-3-메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논 454
896
Figure 112006093753872-PCT00961
 {(1S,4S)-5-[(S)-1-(2-클로로-4-메톡시-3-메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-(6-에틸-피리딘-3-일)-메타논 400
897
Figure 112006093753872-PCT00962
 {(1S,4S)-5-[(S)-1-(2-클로로-4-메톡시-3-메틸-페닐)-에틸]-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}-(6-메틸-피리딘-3-일)-메타논 414
898
Figure 112006093753872-PCT00963
 (6-클로로-피리딘-3-일)-[6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-메타논 400
899
Figure 112006093753872-PCT00964
 [6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-(6-피롤-1-일-피리딘-3-일)-메타논 431
900
Figure 112006093753872-PCT00965
 (5-에틸-피리딘-2-일)-[6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-메타논 394
901
Figure 112006093753872-PCT00966
 [6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-메타논 380
902
Figure 112006093753872-PCT00967
 [(6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-메타논 448
903
Figure 112006093753872-PCT00968
 [(6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(6-메틸술파닐-피리딘-3-일)-메타논 426
904
Figure 112006093753872-PCT00969
 [(6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(6-메틸-피리딘-3-일)-메타논 394
905
Figure 112006093753872-PCT00970
 (6-에틸-피리딘-3-일)-[(6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-메타논 408
906
Figure 112006093753872-PCT00971
 (6-이소프로필-피리딘-3-일)-[(6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-메타논 422
907
Figure 112006093753872-PCT00972
 (6-tert-부틸-피리딘-3-일)-[(6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-메타논 436
908
Figure 112006093753872-PCT00973
 [6-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-[(6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-메타논 438
909
Figure 112006093753872-PCT00974
 [(6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[6-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-메타논 452
910
Figure 112006093753872-PCT00975
 [6-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-[(6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-메타논 440
911
Figure 112006093753872-PCT00976
 1-{5-[(6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-피리딘-2-일}-에타논 422
912
Figure 112006093753872-PCT00977
 1-{5-[(6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-피리딘-2-일}-에타논 옥심 437
913
Figure 112006093753872-PCT00978
 (6-히드록시메틸-피리딘-3-일)-[(6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-메타논 410
914
Figure 112006093753872-PCT00979
 [(6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(6-메톡시메틸-피리딘-3-일)-메타논 424
915
Figure 112006093753872-PCT00980
 5-[(6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-피리딘-2-카르복실산 아미드 423
916
Figure 112006093753872-PCT00981
 5-[(6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-피리딘-2-카르복실산 디메틸아미드 451
917
Figure 112006093753872-PCT00982
 [(6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(6-메톡시-피리딘-3-일)-메타논 410
918
Figure 112006093753872-PCT00983
 (6-클로로-피리딘-3-일)-[(6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-메타논 414
919
Figure 112006093753872-PCT00984
 (6-브로모-피리딘-3-일)-[(6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-메타논 458
920
Figure 112006093753872-PCT00985
 [6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(6-티오시아나토-피리딘-3-일)-메타논 437
921
Figure 112006093753872-PCT00986
 [(6R,9aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논 448
922
Figure 112006093753872-PCT00987
 [(6R,9aS)-6-(4-에톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논 462
923
Figure 112006093753872-PCT00988
 [(6R,9aS)-6-(2,3-디메틸-4-프로폭시-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논 476
924
Figure 112006093753872-PCT00989
 [(6R,9aS)-6-(2,3-디메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논 502
925
Figure 112006093753872-PCT00990
 [(6R,9aS)-6-(4-디플루오로-메톡시-2,3-디메틸페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논 484
926
Figure 112006093753872-PCT00991
 [6-(4-에틸-페녹시)-피리딘-3-일]-{4-[1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-메타논 474
927
Figure 112006093753872-PCT00992
 {4-[1-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-(6-페녹시-피리딘-3-일)-메타논 446
928
Figure 112006093753872-PCT00993
 {4-[1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-(6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-메타논 452
929
Figure 112006093753872-PCT00994
 {4-[1-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-메타논 423
표 IX
화합물 명 칭 MS
930
Figure 112006093753872-PCT00995
 1-(5-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일)-4-[1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-피페라진 444
931
Figure 112006093753872-PCT00996
 (S)-4-(5-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일)-1-(3,4-디메톡시벤질)-2-메틸-피페라진 436
932
Figure 112006093753872-PCT00997
 1-(5-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일)-4-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-피페라진 436
933
Figure 112006093753872-PCT00998
 1-(5-브로모-4-메틸-피리딘-2-일)-4-(3,4-디메톡시-벤질)-피페라진 406
934
Figure 112006093753872-PCT00999
 3-[4-(5-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-9-에틸-9H-카르바졸 479
935
Figure 112006093753872-PCT01000
 4-[4-(5-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-2-메톡시-페놀 408
936
Figure 112006093753872-PCT01001
 1-(5-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일)-4-(4-메톡시-3-메틸-벤질)-피페라진 406
937
Figure 112006093753872-PCT01002
 4-[4-(5-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일)-2-메틸-피페라진-1-일메틸]-2-메톡시-페놀 436
938
Figure 112006093753872-PCT01003
 1-(3-브로모-4-메톡시-벤질)-4-(5-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진 470
939
Figure 112006093753872-PCT01004
 1-(5-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일)-4-(4-클로로-벤질)-피페라진 396
940
Figure 112006093753872-PCT01005
 1-(5-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일)-4-(3,4-디메톡시-벤질)-피페라진 422
941
Figure 112006093753872-PCT01006
 1-(5-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일)-4-(5,6-디메톡시-인단-1-일)-피페라진 448
942
Figure 112006093753872-PCT01007
 1-(5-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일)-4-[1-(3,4-디메톡시-페닐)-프로필]-피페라진 450
943
Figure 112006093753872-PCT01008
 1-(5-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일)-4-(4,5-디메톡시-인단-1-일)-피페라진 448
실시예 32. 정제된 쥐 스트리아툼 (striatum) 세포막.
MCH1R 수용체 공급원은 쥐 스트리아툼 균질 현탁액이다. 쥐는 순수한 스프라그 도울리 (Sprague Dawley) 또는 위스타 (Wistar) 쥐로서, 밤새 먹이를 주지 않았고, 체중은 대략 250±25 그램이다. 스트리아툼을 신속하고도 조심스럽게 피질, 중뇌 및 시상하부로부터 절개한다. 스트리아툼의 무게를 측정하고, 프렙(Prep) 완충액 (50mM 트리스, pH 7.4, 10mM MgCl2, 2mM EGTA: 23mL/g 스트리아툼, 전형적으로 150mg의 조직 + 3.5mL의 프렙 완충액)에 균질화한 후, 30초 동안 BRINKMAN POLYTRON을 사용하여 세팅 5에서 균질화한다. 미정제 스트리아툼 균질 현탁액을 프렙 완충액으로 2회 세척하고, 세척물들 간의 단백질 분석을 위해 샘플화한다. 일단 단백질 농도를 측정하면, 최종 단백질 펠릿을 결합 완충액에, 200μL의 결합 완충액당 275 ㎍의 단백질 밀도로 현탁한다. 결과적으로 생성된 막 제제 (이하 "쥐 스트리아툼 막")의 단백질 농도를 브래드포드 단백질 분석법 (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)을 사용하여 편리하게 측정한다.
실시예 33. 방사성 리간드 결합 분석
이 실시예는 MCH 수용체에 대한 화합물의 결합 친화성을 측정하는 데 사용될 수 있는 멜라닌 농축 호르몬 수용체 결합의 표준 분석법을 설명한다. MCH의 안정한 유사체인 125I-표지된 S36057 (New England Nuclear Corp., Boston, MA)을 방사성 리간드로서 사용한다.
상기에서 설명된 방법에 의해 제조한 정제된 쥐 스트리아툼 막을 결합 완충액 (50mM의 트리스 pH 7.4, 1.0mM의 MgCl2, 5mM의 KCl, 1mM의 CaCl2, 120mM의 NaCl, 1mM의 바시트라신, 0.02mg/mL의 아프로티닌 & 0.1% BSA)중의 도운스(Dounce) 균질화에 의해 재현탁한다.
최적 쥐 스트리아툼 균질 현탁액 유입은 단백질 선형태(linearity) 실험을 통해 측정한 바, 275 ㎍/데이터 지점/250μL였다. 30pM[125I]-S36057에서 이 단백질의 양은 유입되는 방사성 리간드의 10 내지 15%와 결합한다. 30 pM의 [125I]-S36057 유입에서 (대략 1/2 내지 1/3 Kd) 특이한 결합 신호는 대략 50%이다. 비특이적 결합은 1μM MCH로 규정한다. 외래적으로 첨가된 화합물의 IC50/Ki를 측정하기 위해 고안된 대체 결합 연구를 30pM[125I]-S36057에서 수행한다. 이들 대체 연구는 쥐 스트리아툼 균질 현탁액 MCH1R 제제에서 활성을 증명하기 위해 일상적으로 수행한다. 모든 분석 성분들 (100μL의 조직, 100㎕의 분석 완충액, 25μL의 방사성 표지, 및 필요에 따라 2.5μL의 화합물, 25μL의 분석 완충액 또는 필요에 따라 비특이적 완충액)을 혼합할 때, 반응은 혼합되고 RT에서 2시간 동안 96-웰 딥웰 접시에서 인큐베이션한다. 결합 반응을 96-웰 Tomtec 수득기 상에서, 1%의 PEI 처리된 필터를 통해 여과하고, 50mM의 트리스, pH 7.4, 120mM의 NaCl로 세척함으로써 종결시킨다. 포화 결합 분석의 경우, 쥐 스트리아툼 막 (275 ㎍)을 25 pM 내지 0.5nM [125I]S36057을 함유하는 폴리프로필렌 튜브에 첨가한다. 비특이적 결합을 10μM의 MCH (Tocris Cookson Inc., Ellisville, MO, USA)의 존재하에 측정하고, 그 결과 총 결합의 10% 이하를 차지하는 것으로 나타난다. 수용체 친화성에 미치는 구아닌 뉴클레오티드 효과를 평가하기 위해서 GTPγS를 최종 농도 50μM으로 한 쌍의 튜브에 첨가한다.
경합 분석을 위해서는, 막 (275 ㎍)을 0.03nM의 [125I]S36057을 함유하는 폴리프로필렌 튜브에 첨가한다. 비-방사성 표지된 디스플레이서(displacer)를 10-10 M 내지 10-5 M 범위의 농도로 별도의 분석에 첨가하여 최종 부피를 0.250mL로 만든다. 비특이적 결합을 10μM MCH의 존재하에 측정하고, 그 결과 총 결합의 30% 이하를 차지하는 것으로 나타난다. 그것을 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 반응을 신속한 진공 여과에 의해 종결한다. 샘플을 미리 침지하여 놓은 (사용 전에 2시간 동안 0.3% 탈지 건조 분유) GF/C WHATMAN 필터 상에서 여과하고, 5mL의 저온 50mM 트리스 pH 7.4로 2회 세정한다. 남아있는 결합 방사능을 감마 카운팅에 의해 정량한다. Ki 및 힐(Hill) 계수 ("nH")를 SIGMAPLOT 소프트웨어를 이용하여 측정된 값에 힐 방정식을 대입함으로써 측정한다.
실시예 34. 원숭이 MCH1R 을 발현하는 정제된 재조합 CHO 세포막
게잡이 원숭이의 시상하부 MCH1R cDNA를 제조하여 PCT 국제 출원 공보 WO 03/059289 (2003. 7. 24. 공개)에서 설명된 바와 같이, PCDNA3.1 (INVITROGEN Corp., Carlsbad, CA)에 클론한다. 그 결과의 MCH1 발현 벡터를 칼슘 침전법을 통하여 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포 (ATCC, Manassas, VA)에 안정하게 형질전환한다. WO 03/059289의 51 내지 52 쪽에는 MCH1R 벡터로 안정하게 형질전환된 CHO 세포로부터 제조된 막 펠릿의 제제 및 보관에 대해 설명되어 있다.
CHO mMCH1R 세포 펠릿을 균질화 완충액 (10mM의 HEPES, 250mM의 슈크로스, 0.5 ㎍/mL의 로이펩틴, 2 ㎍/mL의 아프로티닌, 200μM의 PMSF, 및 2.5mM의 EDTA, pH 7.4)에 재현탁하고, BRINKMAN POLRYTRON 균질화기를 사용하여 균질화한다 (세팅 5, 30초). 균질 현탁액을 원심분리하여 (536×g/10 분/4℃) 핵을 펠릿화한다. 분리된 막을 함유하는 상층액을 깨끗한 원심분리 튜브에 따라 붓고, 원심분리한 다음 (48,000×g/30 분, 4℃), 그 결과의 펠릿을 30mL의 균질화 완충액에 재현탁한다. 이 원심분리 및 재현탁 단계를 2회 반복한다. 최종 펠릿을 5mM의 EDTA를 함유하는 빙냉 둘베코 PBS에 재현탁하고, 사용할 때까지 -80℃에서 냉동 알리쿼트로 보관한다. 그 결과의 막 제제 (이하 "P2 막")의 단백질 농도를 편리하게도 브래드포드 단백질 분석법 (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)을 사용하여 측정한다.
실시예 35. 작용제-유도된 GTP 결합
작용제-자극된 GTP 감마35S 결합 ("GTP 결합") 활성을 사용하여 작용제 및 길항제 화합물을 확인하고 역 작용제 활성을 가지는 것들로부터 중성 길항제 화합물을 구별해내었다. 이 활성은 또한 길항제 화합물에 의하여 중재된 부분 길항작용을 검출하기 위해서도 사용될 수 있다. 이 분석으로 분석되는 화합물을 이하에서 "시험 화합물"로 언급한다.
정제된 P2 막 (상기에서 설명된 바와 같이 제조됨) 상에서 작용제-자극된 GTP 결합을 신호 수준을 확실하게 하기 위하여 작용제로서 MCH와, GTP 결합에 의해 측정되는 바와 같은 MCH의 EC50 값을 사용하여 평가한다.
CHO 세포로부터의 P2 막을 GTP 결합 분석 완충액 (50mM의 트리스 pH 7.4, 120mM의 NaCl, 5mM의 MgCl2, 2mM의 EGTA, 0.1%의 BSA, 0.1mM의 바시트라신, 100 KIU/mL의 아프로티닌, 5μM의 GDP, 10 ㎍/mL의 사포닌)중에서 도운스 균질화 (빈틈이 없는 막자)에 의해 재현탁하고, 50 ㎍ 단백질/반응 튜브의 농도로 반응 튜브에 첨가한다. 10-12 M 내지 10-6 M 범위의 농도로 작용제 MCH의 용량을 증가시켜가며 첨가한 후에 100 pM의 GTP 감마35S를 첨가함으로써 반응을 개시한다. 경합 실험으로, 비-방사성 표지된 시험 화합물 (예컨대 본원에 제공되는 화합물)을 별도의 분석에 10-10 M 내지 10-5 M 범위의 농도로, 10nM MCH와 함께 첨가하여 최종 농도를 0.25mL로 한다.
중성 길항제는 MCH 자극된 GTP 결합 활성을 기준선 (이 분석에서 첨가되는 MCH 또는 다른 작용제가 없을 때 및 어떠한 시험 화합물도 없을 때에 막에 의해 결합된 GTP의 수준) 방향으로, 그러나 그보다 아래로는 되지 않도록 감소시키는 그런 시험 화합물이다.
이 GTP 결합 분석에서 첨가되는 MCH가 없을 때 기준선 이상으로 GTP 결합 활성을 상승시키는 길항제 시험 화합물은 부분 작용제 활성을 가지는 것으로 특징짓는다. 본원에서 설명되는 바람직한 길항제 화합물은 그러한 조건하에서 기준선 이상으로 10% 이상 GTP 결합 활성을 상승시키지 않는 것이며, 바람직하게는 기준선 이상으로 5% 이하, 가장 바람직하게는 기준선 이상 2% 이하로 상승시키지 않는 것들이다.
실온에서 60분 인큐베이션한 후에, 반응을 GF/C 여과기 (세척 완충액, 0.1% BSA에 미리 침지됨) 상에서의 진공 여과 및 빙-냉 세척 완충액 (50mM 트리스 pH 7.4, 120mM NaCl)으로의 세척에 의해 종결한다. G-알파-결합 (및 그로써 막-결합된) GTP 감마35S를 결합 방사능의 측정에 의해, 바람직하게는 세척 필터의 액체 신틸레이션 분광학에 의해 측정한다. 비-특이적 결합은 10mM의 GTP 감마35S를 사용하여 측정하고, 전형적으로 총 결합의 10% 이하를 나타낸다. 데이터는 기준선 이상의% 로 표시한다. 이들 GTP 결합 실험의 결과를 SIGMAPLOT 소프트웨어를 사용하여 표시하고, IC50을 측정한다. 그런 다음 IC50을 사용하여 문헌에서 설명된 바와 같이 Ki를 계산한다 (Chen and Prusoff (1973) Biochem Pharmacol . 22(23):3099-108).
바람직한 화합물은 본원에서 논의되는 MCH 중재된 기능성 분석 중 어느 것에서도 유의할만한 (예컨대 5% 이상) 작용제 활성을 가지지 않는 MCH1 수용체 길항제이다. 특이하게도, 이 바람직하지 못한 작용제 활성은 예를 들면 상기에서 설명된 GTP 결합 분석에서, 작용제인 MCH의 부재시에 작은 분자 중재된 GTP 결합을 측정함으로써 평가할 수 있다. 본 발명의 화합물에 의해 나타난 MCH1R 작용제 활성의 바람직한 정도는 작용제, MCH에 의해 유도된 반응의 10% 이하이고, 보다 바람직하게는 5% 이하, 가장 바람직하게는 2% 이하이다.
실시예 36. 멜라닌 농축 호르몬 수용체 결합 분석
이 실시예는 MCH 수용체에 대한 화합물의 결합 분석을 측정하기 위해 사용될 수 있는 멜라닌 농축 호르몬 수용체 결합의 표준 분석법을 설명한다.
게잡이 원숭이 시상하부의 MCH1R cDNA를 준비하여 PCDNA3.1 (INVITROGEN Corp., Carlsbad, CA)에 클론하고, HEK293 세포 (ATCC, Manassas, VA)를 PCT 국제 출원 공보 WO 03/059289 (2002. 7. 24. 공개)에 설명되어 있는 것과 같이 MCH1 발현 벡터로 안정하게 형질전환한다. WO 03/059289의 51 내지 52 쪽에는 MCH1R 벡터로 안정하게 형질전환된 HEK293 세포의 제조 및 보관에 대해 설명되어 있다.
분석할 때 펠릿에 세척 완충액 (1.OmM의 CaCl2가 첨가된 25mM HEPES, 5.0mM MgCl2, 120mM NaCl, pH 7.4)을 첨가함으로써 해동하고, 30초 동안 BRINKMAN POLYTRON, 세팅 5를 사용하여 균질화한다. 세포를 10분 동안 48,000×g에서 원심분리한다. 상층액을 버리고 펠릿을 새로운 세척 완충액에 재현탁하고, 다시 균질화한다. 이 막 균질 현탁액의 일정액을 사용하여 브래드포드 방법 (BIO-RAD Protein Assay Kit, #500-0001, BIO-RAD, Hercules, CA)을 사용하여 단백질 농도를 측정한다. 이 측정에 의하여 1 리터의 배양 세포는 전형적으로 50 내지 75mg의 총 막 단백질을 생성한다. 균질 현탁액을 앞에서와 같이 원심분리하고, 50 ㎍ 막 단백질/150㎕ 결합 완충액의 분석 부피에 대해 결합 완충액 (세척 완충액 + 0.1% BSA와 1.0μM의 최종 포스포르아미돈)에 333 ㎍/mL의 농도로 재현탁한다. 포스포르아미돈은 SIGMA BIOCHEMICALS사 (St. Louis, MO (cat# R-7385))에서 구입한다.
경합 결합 분석을 실온에서 팔콘 96 웰 둥근 바닥 폴리프로필렌 플레이트에서 수행한다. 각 분석 웰에는 상기와 같이 제조된 150μL의 MCH 수용체-함유 막, 50μL의 125I-Tyr MCH, 50μL의 결합 완충액, 및 DMSO 중의 2μL의 시험 화합물이 들어있다.. 125I-Tyr MCH (비활성 = 2200 Ci/mmol)는 NEN사 (Boston, MA (Cat# NEX373)에서 구입하고, 최종 분석 농도가 30 pM이 되도록 결합 완충액 중에 희석한다.
비-특이적 결합은 1μM의 미표지 MCH가 있을 때 측정된 결합으로서 규정한다. MCH는 BACHEM사 (U.S.A., King of Prussia, PA (cat # H-1482)에서 구입한다. MCH 결합을 측정하기 위해 사용한 분석 웰에는 150μL의 MCH 수용체 함유 막, 50μL의 125I-Tyr MCH, 25μL의 세척 완충액, 및 25μL의 결합 완충액이 들어있다.
분석 플레이트를 1시간 동안 실온에서 인큐베이션한다. 막을 1.0%의 PEI (폴리에틸렌이민)로 2시간 동안 사용 전에 침지하여 놓은 WALLACTM 유리 섬유 필터 (PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD)위에 수득한다. 필터를 밤새 건조시킨 후, WALLAC BETA SCINTTM 신틸레이션 액을 첨가한 후에 WALLAC 1205 BETA PLATE 카운터에서 카운트한다.
포화 결합을 위해, 125I-Tyr MCH의 농도를 7에서 1,000 pM까지 다르게 하고, 포화 결합 곡선에 대해 11개의 농도 지점을 수집한다. 평형 결합 매개변수를 알로스테릭 힐 방정식을 측정된 곡선에 컴퓨터 프로그램 FitPTM (BIOSOFT, Ferguson, MO)을 이용하여 적용함으로써 측정한다. 바람직한 화합물의 경우, Ki 값은 1마이크로몰 이하, 바람직하게는 500나노몰 이하, 보다 바람직하게는 100나노몰 이하이다.
실시예 37. 칼슘 이동 분석
이 실시예는 멜라닌 농축 호르몬에 대한 멜라닌 농축 호르몬 수용체를 발현하는 세포의 반응을 모니터링하기 위한 대표적인 기능적 분석을 설명한다. 이 분석은 또한 시험 화합물이 멜라닌 농축 호르몬 수용체의 작용제로서 작용하는지 또는 길항제로서 작용하는지를 측정하는 데도 사용될 수 있다.
차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포 (ATCC; Manassas, VA)를 칼슘 포스페이트 침전법을 사용하여 MCH 발현 벡터에 안정하게 형질전환시키고, FALCONTM 검은색-벽, 투명-바닥 96-웰 플레이트 (#3904, BECTON-DICKINSON, Franklin Lakes, NJ)에서, 10%의 소 태아 혈청, 25mM의 HEPES 및 500 ㎍/mL의 (활성) G418이 첨가되어 있는 햄스 F12 배양 배지중에서 15,000 세포/웰의 밀도로 자라게 한다. 분석을 수행하기 전에, 배양 배지를 96 웰 플레이트로부터 비운다. 플루오-3 칼슘에 민감한 염료 (Molecular Probes, Eugene, OR)를 각 웰에 첨가한다 (염료 용액: 1mg의 FLUO-3 AM, 440μL의 DMSO 및 DMSO중의 20% 플루론산 440μL, 1:4로 희석, 웰당 50μL의 희석 용액). 플레이트를 알루미늄 호일로 덮고 37℃에서 1 내지 2시간 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 후에 염료를 플레이트로부터 비우고, 세포를 100μL의 KRH 완충액 (0.05mM KCl, 0.115 M NaCl, 9.6mM NaH2PO4, 0.01mM MgSO4, 25mM HEPES, pH 7.4)으로 1회 세척하여 과잉 염료를 제거한다; 세척 후에 80μL의 KRH 완충액을 각 웰에 첨가한다.
형광 반응을 사람 MCH 수용체 또는 시험 화합물을 첨가할 때 FLIPRTM 플레이트 판독기 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)에 의해 480nm에서의 여기 및 530 nm에서의 발광에 의해 모니터링한다.
시험 화합물의 MCH에 대한 MCH 수용체를 발현하는 세포의 반응을 길항하는 능력을 측정하기 위하여, MCH의 EC50을 먼저 측정한다. 추가의 20μL의 KRH 완충액과 1μL의 DMSO를 상기에서 설명한 바와 같이 제조된 세포의 각 웰에 첨가한다. KRH 중의 사람 MCH 100μL를 자동적으로 FLIPR 기기에 의해 각 웰에 전달한다. 최종 MCH 농도가 1nM 내지 3μM인 8 지점 농도 반응 곡선을 사용하여 MCH EC50을 측정한다.
시험 화합물을 DMSO에 녹이고, 20μL의 KRH 완충액에 희석한 후, 상기에서 제조한 바와 같은 세포에 첨가한다. 제조된 세포와 시험 화합물을 함유하는 96 웰 플레이트를 어두운 곳, 실온에서 0.5 내지 6시간 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션은 6시간을 넘지 않도록 하는 것이 중요하다. 형광 반응을 측정하기 직전에, KRH 완충액에 2×EC50으로 희석된 100μL의 사람 MCH를, 최종 샘플 부피 200μL 및 EC50의 최종 MCH 농도를 위해, FLIPR 기기에 의해 96 웰의 각 세포에 자동적으로 첨가한다. 분석 웰 중의 시험 화합물의 최종 농도는 1nM과 5μM 사이이다. 전형적으로 MCH의 한 EC50에 노출된 세포는 약 10,000의 상대 형광 유니트의 형광 반응을 나타낸다. MCH 수용체의 길항체와 함께 인큐베이션한 세포는 통계학적 유의성의 매개변수 시험을 사용하여 측정되는 바, p≤0.05 수준에 대해 대조표준 세포의 그것보다 유의할만하게 적은 반응을 나타낸다. 전형적으로 MCH 수용체의 길항제는 짝을 이룬 대조표준에 비해 약 20%, 바람직하게는 약 50%, 가장 바람직하게는 최소한 80%만큼 형광 반응을 감소시킨다. MCHR 길항제에 대한 IC50 값은 SIGMAPLOT 소프트웨어 (SPSS Inc., Chicago, IL) 및 표준 기법을 사용하여 측정한다. 그런 다음 IC50을 사용하여 문헌에 설명되어 있는 것과 같이 Ki를 계산한다 (Cheng and Prusoff (1973) Biochem Pharmacol . 22(23):3099-108).
MCH 수용체의 작용제로서 작용하는 화합물의 능력은 MCH가 없을 때, 상기에서 설명한 방법을 사용하여 MCH 수용체를 발현하는 세포의 형광 반응을 측정함으로써 측정한다. 세포가 바탕값 이상으로 형광을 나타내도록 촉진하는 화합물들은 MCH 수용체 작용제이다 (시험 화합물의 바탕 자동 형광은 표준 방법을 사용하여 평가할 수 있다). MCH 수용체의 기준 활성을 검출할 수 있을 정도로 증가시키지 않는 화합물들은 검출할 수 있는 작용제 활성을 가지지 못하였고, 따라서 바람직하다.
실시예 38. MDCK 세포독성 분석
이 실시예는 마딘 다비 (Madin Darby) 개 신장 (MDCK) 세포의 세포독성 분석을 사용하여 화합물 독성을 평가하는 것을 설명한다.
1μL의 시험 화합물을 투명 바닥 96-웰 플레이트 (PACKARD, Meriden, CT)의 각 웰에 첨가하여, 분석되는 화합물의 최종 농도가 10μM, 100μM 또는 200μM이 되게 한다. 시험 화합물이 없는 용매를 대조 웰에 넣는다.
MDCK 세포, ATCC 번호 CCL-34 (ATCC, Manassas, VA)를 ATCC 제조 정보 쉬트에 있는 지시사항을 따라 멸균 조건으로 유지한다. 집밀적 MDCK 세포를 트립신으로 처리하고, 수득한 후, 따뜻한 (37℃) 배지 (VITACELL 최소 필수 배지 Eagle, ATCC catalog # 30-2003)를 사용하여 0.1×106 세포/mL의 농도로 희석한다. 100μL의 희석된 세포를 각 웰에 넣되, 단 5개의 표준 곡선 대조 웰에는 세포가 들어있지 않은 100μL의 따뜻한 배지를 넣는다. 그런 다음 플레이트를 37℃에서 95% O2, 5% CO2 하에서 2시간 동안 일정하게 진동시키면서 인큐베이션한다. 인큐베이션 후에 50μL의 포유류 세포 용해 용액 (PACKARD사 (Meriden, CT)로부터, ATP-LITE-M 발광 ATP 검출 키트)을 각 웰에 첨가하고, 웰을 PACKARD TOPSEAL 스티커로 덮은 후, 플레이트를 적당한 진동기에서 대략 700 rpm에서 2분 동안 흔들어준다.
독성을 유발하는 화합물은 미처리 세포에 비해 ATP 생성을 감소시킬 것이다. ATP-LITE-M 발광 ATP 검출 키트는 일반적으로 제조업체의 지시를 따라 처리 및 미처리 MDCK 세포에서의 ATP 생성을 측정하기 위해 사용된다. PACKARD ATP LITE-M 시약을 실온으로 평형되도록 놓아둔다. 일단 평형화되면, 동결건조된 기질 용액을 탈이온수에 재구성하여 10mM 스톡을 만든다. 5개의 대조 웰에 대해서는, 10μL의 멸균 희석 PACKARD 표준을 표준 곡선 대조 웰의 각각에 첨가하여, 각각의 계속되는 웰의 최종 농도를 200nM, 100nM, 50nM, 25nM 및 12.5nM로 만든다. PACKARD 기질 용액 (50μL)을 모든 웰에 첨가하고, 그것을 덮은 후에, 적당한 진동기에서 대략 700 rpm에서 2분 동안 흔들어준다. 백색의 PACKARD 스티커를 각 플레이트의 바닥에 붙이고, 호일로 플레이트를 둘러쌈으로써 샘플을 어둡게 한 후 어두운 곳에 10분 동안 놓아둔다. 그런 다음 발광을 22℃에서 발광 카운터 (예컨대 PACKARD TOPCOUNT 미소플레이트 신틸레이션 및 발광 카운터 또는 TECAN SPECTRAFLUOR PLUS)를 사용하여 측정하고, 표준 곡선으로부터 ATP 수준을 계산한다. 시험 화합물(들)로 처리된 세포의 ATP 수준을 미처리 세포에 대해 측정한 수준과 비교한다. 10μM의 바람직한 시험 화합물로 처리된 세포들은 미처리 세포의 최소한 80%, 바람직하게는 최소한 90%의 ATP 수준을 나타낸다. 100μM 농도의 시험 화합물을 사용할 때, 바람직한 시험 화합물로 처리된 세포들은 미처리 세포에서 검출된 ATP 수준의 최소한 50%, 바람직하게는 최소한 80%의 ATP 수준을 나타낸다.
실시예 39. 마이크로솜 시험관 내 반감기
이 실시예는 대표적인 간(liver) 마이크로솜 반감기 분석을 사용하여 화합물 반감기 값 (t1 /2 값)을 평가하는 것을 설명한다.
수집된 사람 간 마이크로솜을 XenoTech LLC (Kansas Cit, KS)로부터 구한다. 그러한 간 마이크로솜은 또한 시험관 내 기법 (Baltimore, MD) 또는 조직 형질전환 기법 (Edison, NJ)으로부터도 얻을 수 있다. 각각이 25μL의 마이크로솜, 5μL의 100μM 시험 화합물 용액, 및 399μL의 0.1 M 인산염 완충액 (19mL의 0.1 M NaH2PO4, 81mL의 0.1 M Na2HPO4, H3PO4로 pH 7.4로 조정됨)을 함유하는 6개의 시험 반응액을 준비한다. 7번째 반응액은 5μL의 마이크로솜과 399μL의 0.1 M 인산염 완충액, 및 100μM의 대사과정 성질이 공지되어 있는 화합물 (예컨대 DIAZEPAM 또는 CLOZAPINE) 용액 5μL를 함유하는 포지티브 대조표준으로서 제조한다. 반응액들을 39℃에서 10분 동안 예비 인큐베이션한다.
보조인자 혼합물을, 16.2mg의 NADP와 45.4mg의 글루코스-6-포스페이트를 4mL의 100mM의 MgCl2에 희석함으로써 제조한다. 글루코스--6-포스페이트 데히드로게나제 용액은 214.3μL의 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제 현탁액 (Roche Molecular Biochemicals; Indianapolis, IN)을 1285.7μL의 증류수에 희석함으로써 제조한다. 71μL의 출발 반응 혼합물 (3mL의 보조인자 혼합물; 1.2mL글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제 용액)을 6개의 시험 반응액 중 5개 및 포지티브 대조표준에 첨가한다. 71μL의 100mM MgCl2를 6번째의 시험 반응액에 첨가하고, 그것을 네거티브 대조표준으로서 사용한다. 각 시간 점에서 (0, 1, 3, 5, 및 10분), 75μL의 각 반응 혼합물을 75μL의 빙-냉 아세토니트릴을 함유하고 있는 96-웰 딥-웰 플레이트의 각 웰에 피펫으로 넣는다. 샘플을 급격하게 회전시키고, 10분 동안 3500 rpm에서 원심분리한다 (Sorval T 6000D 원심분리기, H1000B rotor). 각 반응액으로부터 75μL의 상층액을, 웰당 공지의 LC/MS 프로필 (내부 표준)을 가지는 화합물의 0.5μM 용액 150μL를 함유하는 96-웰 플레이트의 웰에 옮긴다. 각 샘플의 LC/MS 분석을 수행하고, 대사되지 않은 시험 화합물의 양을 AUC로서 측정한 후, 화합물 농도 대 시간을 도표화하고, 시험 화합물의 t1 /2를 추론한다. 본원에 제공된 바람직한 화합물은 사람 간 마이크로솜에서 10분 이상 4시간 이하, 바람직하게는 30분과 1시간 사이의 시험관 내 t1 /2 값을 나타낸다.
전술한 설명으로부터, 비록 특정 구체예들이 예시의 목적으로 본원에 설명되었지만, 다양한 변형이 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않으며 이루어질 수 있다는 것이 인지될 것이다.
본 발명의 MCH 수용체 활성을 조절할 수 있는 아릴-치환된 피페라진 유도체를 함유하는 약제학적 조성물은 다양한 질병 및 장애, 이를테면 비만, 섭식 장애 (예컨대 대식증과 거식증), 성 장애 (예컨대 불감증 또는 심인성 발기부전) 및 대사 장애, 예컨대 당뇨병의 치료에 매우 유용하다.

Claims (135)

  1. 하기 식의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112006093753872-PCT01009
    상기 식에서,
    V는 없거나 -(C=O)-이다;
    W는 CH 또는 C-OH이다;
    Y1, Y3, Y4, 및 Y5는 독립적으로 CR1 또는 질소이다;
    Z는 질소 또는 CR2이다;
    각각의 R1은 독립적으로 (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 히드록시C1-C6알킬, (C1-C4알콕시)C1-C4알킬, C1-C6알킬티오, 아미노C1-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬 또는 (4- 내지 7-원 헤테로시클로알 킬)C0-C6알킬이거나; 또는 (ii) R2와 결합하여 융합된 5- 또는 6-원 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성하는데, 이들의 각각은 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬 및 할로C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다;
    R2는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 아세틸, 아미노카르보닐, 이미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C2-C6알카노일, C2-C6알킬옥심, C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시)C1-C4알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노카르보닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술포닐, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 아미노C1-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬이거나: 또는
    R2는 (4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C6알킬, 페닐C0-C2알킬, 페닐C0-C2알콕시 또는 (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알킬이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C2알콕시 및 C1-C2알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되거나; 또는
    R2는 R1과 결합하여 융합되고 임의로 치환된 5- 또는 6-원 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성한다;
    n은 1 또는 2이다;
    R3은 (i) 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 할로C1-C6알킬이거나; 또는
    (ii) R6과 R10 중 하나 또는 둘 다와 결합하여 하나 또는 두 개의 고리를 가지는 융합된 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성하며, 이때 각 고리는 5 내지 8개의 고리 구성원과 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 융합된 탄소고리 또는 헤테로고리는 할로겐, 옥소, C1-C2알콕시 및 C1-C2알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다;
    R4는 수소, C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬이다;
    R5는 (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 아미노C1-C6알킬이거나; 또는 (ii) R6와 결합하여 융합된 C5-C8탄소고리 또는 융합된 5- 내지 8-원 헤테로고리를 형성한다;
    각각의 R5a는 독립적으로 (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 아미노C1-C6알킬이거나; 또는 (ii) R6과 함께 메틸렌 또는 에틸렌 가교를 형성한다;
    R6은 (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 아미노C1-C6알킬이거나; (ii) R3와 결합하여 융합되고 임의로 치환된 헤테로고리를 형성하거나; (iii) R5와 결합하여 융합된 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성하거나; 또는 (iv) R5a와 결합하여 메틸렌 또는 에틸렌 가교를 형성한다;
    P는 N 또는 CR7이며; Q는 N 또는 CR8이고; U는 N 또는 CR9이며; T는 N 또는 CR10이다;
    R7은 (i) 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH 또는 식 M-L-의 기이거나; (ii) R8과 결합하여 융합된 C5-C6탄소고리 또는 융합된 5- 내지 6-원 헤테로고리를 형성하거나; 또는 (iii) R12와 결합하여 융합된 5- 또는 6-원 헤테로고리를 형성하며, 이것은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다;
    R8은 (i) 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH 또는 식 M-L-의 기이거나; 또는 (ii) R7과 결합하여 융합된 C5-C6탄소고리 또는 융합된 5- 내지 6-원 헤테로고리를 형성한다;
    R9는 (i) 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH 또는 식 M-L-의 기이거나; 또는 (ii) R10 또는 R11과 결합하여 융합된 C5-C10탄소고리 또는 융합된 5- 내지 10-원 헤테로고리를 형성하고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 옥소, 아세틸, 아미노카르보닐, 이미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술포닐, (C1-C6알콕시)C1-C4알킬, (C1-C6알콕시)C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다;
    R10은 (i) 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH, 또는 식 M-L-의 기이거나; 또는 (ii) R3 또는 R9과 결합하여 융합되고, 임의로 치환된 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성한다;
    R11은 (i) 식 G-L-의 기로서, G는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 포화된 C3-C10시클로알킬 또는 포화된 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며, G는 또한 Ra, Rb, 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내 지 5개의 치환기로 치환되는데, 이때
    Ra는 옥소, 옥심, 히드록시, 시아노, -COOH, -(C=O)NH2, -NH(C=O)H, -SO2NH2, -(C=N)OH, 또는 이미노이고;
    Rb는 C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시)C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬아미노술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일아미노, 아릴C1-C6알카노일아미노, 헤테로아릴C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐 또는 C1-C6알킬옥심이며, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, 옥심, C1-C4알킬, (C1-C4알콕시)C0-C4알킬, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    Rc는 탄소고리C0-C6알킬, 헤테로고리C0-C6알킬, 탄소고리C0-C6알콕시, 헤테로고리C0-C6알콕시, 탄소고리C0-C6알킬아미노 또는 헤테로고리C0-C6알킬아미노이며, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C6알킬 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적 으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    (ii) C5-C10시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C6알킬 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되며; 또는
    (iii) R9과 결합하여 융합되고 임의로 치환된 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성한다;
    R12는 (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 아미노C1-C6알킬이거나; 또는 (ii) R7과 결합하여 융합되고, 임의로 치환되는 헤테로고리를 형성한다;
    각각의 L은 독립적으로 단일 공유 결합, N(R13), O, S, C(=O), C(=O)0, OC(=O), SO, SO2, SO2N(R13), N(R13)SO2, C(=O)N(R13) 또는 N(R13)C(=O)이고, 이때 각각의 R13은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 할로C1-C6알킬이고;
    각각의 M은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬, C5-C10시클로알킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이다.
  2. 다음 식의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112006093753872-PCT01010
    상기 식에서,
    V는 없거나 -(C=O)-이다;
    W는 N, CH 또는 C-OH이다;
    Y1, Y3, Y4, 및 Y5는 독립적으로 CR1 또는 질소이다;
    Z는 질소 또는 CR2이다;
    각각의 R1은 독립적으로 (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 히드록시C1-C6알킬, (C1-C4알콕시)C1-C4알킬, C1-C6알킬티오, 아 미노C1-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬 또는 (4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C6알킬이거나; 또는 (ii) R2와 결합하여 융합된 5- 또는 6-원 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성하는데, 이들의 각각은 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬 및 할로C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다;
    R2는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 아세틸, 아미노카르보닐, 이미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C2-C6알카노일, C2-C6알킬옥심, C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시)C1-C4알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노카르보닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술포닐, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 아미노C1-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬이거나: 또는
    R2는 (4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C6알킬, 페닐C0-C2알킬, 페닐C0-C2알콕시 또는 (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알킬이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C2알콕시 및 C1-C2알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되거나; 또는
    R2는 R1과 결합하여 융합되고 임의로 치환된 5- 또는 6-원 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성한다;
    n은 1 또는 2이다;
    R3은 (i) 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 할로C1-C6알킬이거나; 또는
    (ii) R6과 R10 중 하나 또는 둘 다와 결합하여 하나 또는 두 개의 고리를 가지는 융합된 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성하며, 이때 각 고리는 5 내지 8개의 고리 구성원과 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 융합된 탄소고리 또는 헤테로고리는 할로겐, 옥소, C1-C2알콕시 및 C1-C2알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다;
    R4는 수소, C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬이다;
    R5는 (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 아미노C1-C6알킬이거나; 또는 (ii) R6와 결합하여 융합된 C5-C8탄소고리 또는 융합된 5- 내지 8-원 헤테로고리를 형성한다;
    각각의 R5a는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 아미노C1-C6알킬이다;
    R6는 (i) R3와 결합하여 융합되고 임의로 치환된 헤테로고리를 형성하거나; (ii) R5와 결합하여 융합된 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성한다;
    P는 N 또는 CR7이며; Q는 N 또는 CR8이고; U는 N 또는 CR9이며; T는 N 또는 CR10이다;
    R7은 (i) 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH 또는 식 M-L-의 기이거나; (ii) R8과 결합하여 융합된 C5-C8탄소고리 또는 융합된 5- 내지 8-원 헤테로고리를 형성하거나; 또는 (iii) R12와 결합하여 융합된 5- 또는 6-원 헤테로고리를 형성하며, 이것은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다;
    R8은 (i) 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH 또는 식 M-L-의 기이거나; 또는 (ii) R7과 결합하여 융합된 C5-C8탄소고리 또는 융합된 5- 내지 8-원 헤테로고리를 형성한다;
    R9는 (i) 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH 또는 식 M-L-의 기이거나; 또는 (ii) R10 또는 R11과 결합하여 융합된 C5-C10탄소고리 또는 융합된 5- 내지 10-원 헤테로고리를 형성하고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록 시, 옥소, 아세틸, 아미노카르보닐, 이미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술포닐, (C1-C6알콕시)C1-C4알킬, (C1-C6알콕시)C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다;
    R10은 (i) 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH, 또는 식 M-L-의 기이거나; 또는 (ii) R3 또는 R9과 결합하여 융합되고 임의로 치환된 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성한다;
    R11은 (i) 식 G-L-의 기로서, G는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 포화된 C3-C10시클로알킬 또는 포화된 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며, G는 또한 Ra, Rb, 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되는데, 이때
    Ra는 옥소, 옥심, 히드록시, 시아노, -COOH, -(C=O)NH2, -NH(C=O)H, -SO2NH2, -(C=N)OH, 또는 이미노이고;
    Rb는 C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시)C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬아미노술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일아미노, 아릴C1-C6알카노일아미노, 헤테로아릴C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐 또는 C1-C6알킬옥심이며, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, 옥심, C1-C4알킬, (C1-C4알콕시)C0-C4알킬, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    Rc는 탄소고리C0-C6알킬, 헤테로고리C0-C6알킬, 탄소고리C0-C6알콕시, 헤테로고리C0-C6알콕시, 탄소고리C0-C6알킬아미노 또는 헤테로고리C0-C6알킬아미노이며, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C6알킬 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    (ii) C5-C10시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록 시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C6알킬 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되며; 또는
    (iii) R9과 결합하여 융합되고 임의로 치환된 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성한다;
    R12는 (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 아미노C1-C6알킬이거나; 또는 (ii) R7과 결합하여 융합되고 임의로 치환되는 헤테로고리를 형성한다;
    각각의 L은 독립적으로 단일 공유 결합, N(R13), O, S, C(=O), C(=O)0, OC(=O), SO, SO2, SO2N(R13), N(R13)SO2, C(=O)N(R13) 또는 N(R13)C(=O)이고, 이때 각각의 R13은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 할로C1-C6알킬이고;
    각각의 M은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬, C5-C10시클로알 킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이다.
  3. 다음 식의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112006093753872-PCT01011
    상기 식에서,
    V는 없거나 -(C=O)-이다;
    Y1, Y3, Y4, 및 Y5는 독립적으로 CR1 또는 질소이다;
    Z는 질소 또는 CR2이다;
    각각의 R1은 독립적으로 (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 히드록시C1-C6알킬, (C1-C4알콕시)C1-C4알킬, C1-C6알킬티오, 아미노C1-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬 또는 (4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C6알킬이거나; 또는 (ii) R2와 결합하여 융합된 5- 또는 6-원 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성하는데, 이들의 각각은 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬 및 할로C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다;
    R2는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 아세틸, 아미노카르보닐, 이미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C2-C6알카노일, C2-C6알킬옥심, C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시)C1-C4알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노카르보닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술포닐, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 아미노C1-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬이거나: 또는
    R2는 (4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C6알킬, 페닐C0-C2알킬, 페닐C0-C2알콕시 또는 (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알킬이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C2알콕시 및 C1-C2알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되거나; 또는
    R2는 R1과 결합하여 융합되고 임의로 치환된 5- 또는 6-원 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성한다;
    n은 1 또는 2이다;
    R3은 (i) 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 할로C1-C6알킬이거나; 또는
    (ii) R6과 R10 중 하나 또는 둘 다와 결합하여 하나 또는 두 개의 고리를 가지는 융합된 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성하며, 이때 각 고리는 5 내지 8개의 고리 구성원과 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 융합된 탄소고리 또는 헤테로고리는 할로겐, 옥소, C1-C2알콕시 및 C1-C2알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다;
    R4는 수소, C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬이다;
    R5는 (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 아미노C1-C6알킬이거나; 또는 (ii) R6와 결합하여 융합된 C5-C8탄소고리 또는 융합된 5- 내지 8-원 헤테로고리를 형성한다;
    각각의 R5a는 독립적으로 (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 아미노C1-C6알킬이거나; 또는 (ii) R6와 결합하여 메틸렌 또는 에틸렌 가교를 형성한다;
    R6은 (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 아미노C1-C6알킬이거나; (ii) R3와 결합하여 융합되고 임의로 치환된 헤테로고리를 형성하거나; (iii) R5와 결합하여 융합된 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성하거나; 또는 (iv) R5a와 결합하여 메틸렌 또는 에틸렌 가교를 형성한다;
    P는 N 또는 CR7이며; Q는 N 또는 CR8이고; U는 N 또는 CR9이며; T는 N 또는 CR10이다;
    R7은 (i) 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH 또는 식 M-L-의 기이거나; (ii) R8과 결합하여 융합된 C5-C8탄소고리 또는 융합된 5- 내지 8-원 헤테로고리를 형성하거나; 또는 (iii) R12와 결합하여 융합된 5- 또는 6-원 헤테로고리를 형성하며, 이것은 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다;
    R8은 (i) 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH 또는 식 M-L-의 기이거나; 또는 (ii) R7과 결합하여 융합된 C5-C6탄소고리 또는 융합된 5- 내지 6-원 헤테로고리를 형성한다;
    R9는 (i) 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH 또는 식 M-L-의 기이거나; 또는 (ii) R10 또는 R11과 결합하여 융합된 C5-C10탄소고리 또는 융합된 5- 내지 10-원 헤테로고리를 형성하고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 옥소, 아세틸, 아미노카르보닐, 이미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술포닐, (C1-C6알콕시)C1-C4알킬, (C1-C6알콕시)C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된다;
    R10은 (i) 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH, 또는 식 M-L-의 기이거나; 또는 (ii) R3 또는 R9과 결합하여 융합되고 임의로 치환된 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성한다;
    R11은 (i) 식 G-L-의 기로서, G는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 포화된 C3-C10시클로알킬 또는 포화된 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며, G는 또한 Ra, Rb, 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    (ii) 식 G1-O-의 기로서, G1은 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 포화된 C3-C10시클로알킬 또는 포화된 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며, G1은 또한 Ra, Rb, 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    (iii) 식 G2-O-의 기로서, G2는 0 내지 3개의 아미노기로 치환된 C1-C6알킬이고, G는 또한 Ra, Rb, 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되는데, 그때에 Rb는 N-메틸, N-시클로펜틸아미노가 아니며, Rc는 (헤테로고리)C0-C6알킬이 아니고;
    (iv) C5-C10시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C6알킬 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되며; 또는
    (v) R9과 결합하여 융합되고 임의로 치환된 탄소고리 또는 헤테로고리를 형 성한다;
    Ra는 옥소, 옥심, 히드록시, 시아노, -COOH, -(C=O)NH2, -NH(C=O)H, -SO2NH2, -(C=N)OH, 또는 이미노이고;
    Rb는 C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시)C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬아미노술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일아미노, 아릴C1-C6알카노일아미노, 헤테로아릴C1-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐 또는 C1-C6알킬옥심이며, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, 옥심, C1-C4알킬, (C1-C4알콕시)C0-C4알킬, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되고;
    Rc는 탄소고리C0-C6알킬, 헤테로고리C0-C6알킬, 탄소고리C0-C6알콕시, 헤테로고리C0-C6알콕시, 탄소고리C0-C6알킬아미노 또는 헤테로고리C0-C6알킬아미노이며, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C6알킬 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적 으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환된다;
    R12는 (i) 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노 또는 아미노C1-C6알킬이거나; 또는 (ii) R7과 결합하여 융합되고 임의로 치환되는 헤테로고리를 형성한다;
    각각의 L은 독립적으로 단일 공유 결합, N(R13), O, S, C(=O), C(=O)0, OC(=O), SO, SO2, SO2N(R13), N(R13)SO2, C(=O)N(R13) 또는 N(R13)C(=O)이고;
    L1은 독립적으로 단일 공유 결합, N(R13), C(=O), C(=O)0, OC(=O), SO2, SO2N(R13), N(R13)SO2, C(=O)N(R13) 또는 N(R13)C(=O)이며;
    각각의 R13은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 또는 할로C1-C6알킬이고;
    각각의 M은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬, C5-C10시클로알킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이다.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 W가 질소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 W가 CH인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 V가 없는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 V가 -(C=O)-인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  8. 제 1 항 내지 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 n이 1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  9. 제 1 항 또는 제 3 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5가 수소, C1-C2알킬, 또는 C1-C2알콕시이며; 상기 각각의 R5a는 독립적으로 (i) 수소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시; 또는 (ii) R6와 결합하여 메틸렌 또는 에틸렌 가교를 형성하고; 상기 R6은 (i) 수소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시이거나; (ii) R3와 결합하여 융합된 헤테로시클로알킬을 형성하거나; 또는 (iii) R5a와 결합하여 메틸렌 또는 에틸렌 가교를 형성하고; 상기 R12는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, 또는 C1-C2알콕시인 것을 특징 으로 하는 화합물 또는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5가 수소, C1-C2알킬, 또는 C1-C2알콕시이거나; 또는 R5는 R6와 결합하여 융합된 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고; 상기 R5a는 수소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시이며; 상기 R6은 (i) 수소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시이거나; (ii) R3와 결합하여 융합된 헤테로시클로알킬을 형성하거나; 또는 (iii) R5와 결합하여 융합된 6-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고; 상기 R12는 수소, 할로겐, C1-C2알킬, 또는 C1-C2알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  11. 제 3 항에 있어서, 상기 화합물이 다음 식을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112006093753872-PCT01012
    상기 식에서, R3은 수소, C1-C2알킬, 또는 할로C1-C2알킬이고; R5 및 R5a는 독립적으로 수소, C1-C2알킬, 또는 C1-C2알콕시이며; R6은 수소, C1-C2알킬, 또는 C1-C2 알콕시이고; R12는 수소, C1-C2알킬, 또는 C1-C2알콕시이다.
  12. 제 3 항에 있어서, 상기 화합물이 다음 식을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112006093753872-PCT01013
    상기 식에서, R3은 수소, C1-C2알킬, 또는 할로C1-C2알킬이고; R5 및 R5a는 독립적으로 수소, C1-C2알킬, 또는 C1-C2알콕시이며; R6은 수소, C1-C2알킬, 또는 C1-C2알콕시이고; R12는 수소, C1-C2알킬, 또는 C1-C2알콕시이다.
  13. 제 3 항에 있어서, 상기 화합물이 다음 식을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112006093753872-PCT01014
    상기 식에서, R3은 수소, C1-C2알킬, 또는 할로C1-C2알킬이고; R5는 수소, C1- C2알킬, 또는 C1-C2알콕시이며; R12는 수소, C1-C2알킬, 또는 C1-C2알콕시이다.
  14. 제 3 항에 있어서, 상기 화합물이 다음 식을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112006093753872-PCT01015
    상기 식에서, R3은 수소, C1-C2알킬, 또는 할로C1-C2알킬이고; R5는 수소, C1-C2알킬, 또는 C1-C2알콕시이며; R12는 수소, C1-C2알킬, 또는 C1-C2알콕시이다.
  15. 제 2 항에 있어서, 상기 화합물이 다음 식을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112006093753872-PCT01016
    상기 식에서, R5, R5a, 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C2알킬, 또는 C1-C2알콕시이고; R14는 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 나타낸다.
  16. 제 2 항에 있어서, 상기 화합물이 다음 식을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112006093753872-PCT01017
    상기 식에서, R5, R5a, 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C2알킬, 또는 C1-C2알콕시이고; R14는 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 나타낸다.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 상기 R14가 0개의 치환기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Z가 CR2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y1, Y3, Y4 및 Y5가 CR1이고, Z가 CR2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 Y1, Y4 및 Y5가 CH이고, Y3는 CR1이며, Z는 CR2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  21. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y1이 질소이고, Y3, Y4 및 Y5가 CR1이며, Z가 CR2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  22. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y1과 Y4가 질소이고, Y3 및 Y5가 CR1이며, Z가 CR2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  23. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y4가 질소이고, Y1, Y3, 및 Y5가 CR1이며, Z가 CR2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 R1이 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알콕시, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알킬티오, C1-C8알킬에테르, 아미노C1-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알 킬, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노카르보닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬 또는 (4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬)C0-C6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 각각의 R1이 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, 할로C1-C2알킬, 할로C1-C2알콕시, 또는 모노- 또는 디-(C1-C2알킬)아미노인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 각각의 R1이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시 또는 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R2가 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 아세틸, 아미노카르보닐, 이미노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C2-C6알카노일, C2-C6알킬옥심, C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시)C1-C4알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노카르보닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬술포닐, 할로C1-C6알킬, 할로C1-C6알콕시, 아미노C1-C6알킬, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 R2가 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C1-C4알콕시, C1-C2알킬티오, 할로C1-C2알킬, 할로C1-C2알콕시, 또는 모노- 또는 디-(C1-C2알킬)아미노인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 R2가 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 각각의 R1이 수소이고 R2가 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  31. 제 29 항에 있어서, 상기 Y4가 CR1이고, Y4에 있는 R1이 메톡시이며, R2가 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  32. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y3이 CR1이고, R2 및 Y3의 R1이 결합하여 6-원 아릴 고리를 형성하며, 그것은 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로C1-C4알킬, 및 할로C1-C4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4가 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  34. 제 1 항 내지 제 14 항 및 제 18 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3이 메틸이고 R4가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  35. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각각의 R5와 R12, 및 R6이 존재하는 경우 독립적으로 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  36. 제 35 항에 있어서, 상기 각각의 R5, R6, 및 R12가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  37. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 P는 CR7이고, Q는 CR8 이며, U는 CR9이고, T는 질소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  38. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 P는 CR7이고, Q는 CR8이며, U는 질소이고, T는 CR10인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  39. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 P는 CR7이고, Q는 질소이며, U는 질소이고, T는 CR10인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  40. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 P는 질소이고, Q는 CR8이며, U는 질소이고, T는 CR10인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  41. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 P는 CR7이고, Q는 CR8이며, U는 CR9이고, T는 CR10인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  42. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R7, R8, R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, -COOH 또는 식 M-L-의 기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  43. 제 42 항에 있어서, 상기 R7, R8, R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 또는 식 M-L-의 기이고; 상기 각각의 L은 독립적으로 단일 공유 결합, -N(R13)- 또는 -O-이며; 각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고; 각각의 M은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 할로C1-C2알킬 또는 아미노C1-C6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  44. 제 43 항에 있어서, 상기 R7, R8, R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노, 할로C1-C2알킬 또는 할로C1-C2알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  45. 제 44 항에 있어서, 상기 R7, R8, R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 할로C1-C2알킬 또는 할로C1-C2알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  46. 제 43 항에 있어서, 상기 R10이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  47. 제 43 항에 있어서, 상기 R7 및 R10이 수소이고, R8 및 R9가 각각 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  48. 제 43 항에 있어서, 상기 R7, R9 및 R10이 모두 수소이고, R8이 메틸 또는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  49. 제 43 항에 있어서, 상기 R7 및 R8이 둘 다 메틸이고, R9 및 R10이 둘 다 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  50. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R11이 식 G-L-의 기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  51. 제 50 항에 있어서, 상기 G는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, C5-C10시클로알킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며, G는 추가로 Ra, Rb 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되고; 상기 Rc는 탄소고리C0-C6알킬, 헤테로고리C0-C6알킬, 탄소고리C0-C6알콕시, 헤테로고리C0-C6알콕시, 탄소고리C0-C6알킬아미노 또는 헤테로고리C0-C6알킬아미노이고, 여기서 탄소고리는 페닐, 나프틸 또는 C3-C7시클로알킬이며, 헤테로고리는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 디히드로피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인다닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 벤즈이미다졸릴이고; 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C6알킬 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  52. 제 51 항에 있어서, 상기 G가 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이고, 이들 각각은 할로겐 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며, G는 또한 Ra와 Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  53. 제 51 항에 있어서, 상기 G가 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 할로C1-C6알킬이고, 이들 각각은 할로겐 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며, G는 또한 Ra, Rb 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  54. 제 53 항에 있어서, 상기 G가 Rc로부터 선택되는 최소한 하나의 치환기로 치환되며, 상기 Rc는 페닐, 나프틸, C3-C7시클로알킬, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 디히드로피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 이미디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인다닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 벤즈이미다졸릴이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시)C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  55. 제 53 항에 있어서, 상기 G가 Ra 및 Rb로부터 선택되는 최소한 하나의 치환기로 치환되며, 상기 Rb는 C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시)C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬아미노술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐 또는 C1-C6알킬옥심이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, 옥심, C1-C4알킬, (C1-C4알콕시)C0-C4알킬, 모노- 및 디-(C1-C4알킬)아미노, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  56. 제 55 항에 있어서, 상기 G가 할로겐 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C6알킬이고; G는 또한 (a) 옥소, 옥심, 히드록시, 시아노, -C(=O)NH2, -NH(C=O)H 또는 이미노; 및 (b) 각각이 할로겐, 옥소, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되는 C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노, C1-C6알콕시카르보닐 및 C2-C6알카노일 아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  57. 제 53 항에 있어서, 상기 G가 옥소, 아미노 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환되는 C1-C6알킬이고; G는 Rc로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  58. 제 57 항에 있어서, 상기 Rc가 헤테로시클로알킬C0-C6알킬, 헤테로시클로알킬C0-C6알콕시 또는 헤테로시클로알킬C0-C6알킬아미노이며, 여기서 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐,테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  59. 제 57 항에 있어서, 상기 Rc가 헤테로시클로알킬C0-C6알킬, 헤테로시클로알킬C0-C6알콕시 또는 헤테로시클로알킬C0-C6알킬아미노이며, 여기서 헤테로시클로알킬은 피롤릴, 디히드로피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  60. 제 57 항에 있어서, 상기 Rc가 페닐C0-C6알킬, 페닐C0-C6알콕시, 페닐C0-C6알킬아미노, 피리딜C0-C6알킬, 피리딜C0-C6알콕시, 피리딜C0-C6알킬아미노, 피리미디닐C0-C6알킬, 피리미디닐C0-C6알콕시 또는 피리미디닐C0-C6알킬아미노이며, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  61. 제 54 항에 있어서, 상기 G가 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 또는 할로C1-C6알킬이고, 이들 각각은 옥소, 옥심, 할로겐, 아미노, 히드록시, 시아노, -COOH, -C(=O)NH2, -SO2NH2, -(C=N)OH, -NH(C=O)H, 및 이미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며; G는 또한 Rc로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되는데, Rc는 페닐, 나프틸, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알케닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 디히드로피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 이미디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인다닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 벤즈이미다졸릴이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시)C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  62. 제 61 항에 있어서, 상기 G가 옥소, 아미노 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환되는 C1-C6알킬이고; 상기 Rc는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이며, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  63. 제 61 항에 있어서, 상기 G가 옥소, 아미노 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환되는 C1-C6알킬이며; 상기 Rc는 피롤릴, 디히드로피롤릴, 피라졸릴, 이미디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  64. 제 61 항에 있어서, 상기 G가 옥소, 아미노 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환되는 C1-C6알킬이고; 상기 Rc는 페닐 또는 피리딜이며, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  65. 제 51 항에 있어서, 상기 G가 C5-C10시클로알킬 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이며, 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되고, 상기 G는 Ra 및 Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  66. 제 65 항에 있어서, 상기 G가 C3-C7시클로알킬, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐이며, 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되고, 상기 G는 Ra 및 Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  67. 제 66 항에 있어서, 상기 Rb가 C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C6알카노일, C1-C6알킬술포닐, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬아미노술포닐, C1-C6알킬술포닐아미노, C1-C6알콕시카르보닐, C2-C6알카노일아미노, 모노- 또는 디-(C1-C6알킬)아미노카르보닐 또는 C1-C6알킬옥심인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  68. 제 50 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R11이 식 G-L-의 기이고, 여기서 L은 O인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  69. 제 50 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R11이 식 G-L-의 기이고, 여기서 L은 단일 공유 결합인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  70. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R11이 C5-C10시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  71. 제 70 항에 있어서, 상기 R11이 C5-C10시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 하나의 질소 고리 원자와 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0 또는 1개의 추가의 고리 헤테로원자를 가지는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알케닐, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 하나의 고리 원자가 황 또는 산소인 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 또는 2개의 융합될 고리를 가지고, 최소한 하나의 고리가 방향족이며, 최소한 하나의 고리가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 가지고, 3개 이하의 고리 원자가 황 또는 산소인 9- 내지 12-원 헤테로아릴이며; 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  72. 제 71 항에 있어서, 상기 R11이 C5-C10시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 디히드로피롤리디닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인다닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 벤즈이미다졸릴이고; 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  73. 제 72 항에 있어서, 상기 R11이 테트라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 또는 피리디닐이고; 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 옥소, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시, 할 로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  74. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R11이 R9과 결합하여 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 최소한 하나의 치환기로 치환되는 융합된 탄소고리 또는 헤테로고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  75. 제 74 항에 있어서, 상기 R11이 R9와 함께 (i) 융합된 C5-C7시클로알킬 또는 융합된 페닐; 또는 (ii) 각각이 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로아릴을 형성하며; 이것들의 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  76. 제 74 항에 있어서, 상기 R11이 R9과 결합하여 하나의 6-원 방향족 고리와 하나의 질소 원자를 함유하는 하나의 5-원 고리를 가지는 융합된 이중고리형 헤테로고리를 형성하고, 이 이중고리형 헤테로고리는 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 최소한 하나의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  77. 제 1 항 내지 제 49 항에 있어서, 상기 R11이 G1-O-의 기이고, 여기서 G1은 C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, C3-C10시클로알킬 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이며, 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되고; 상기 G1은 Ra, Rb 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  78. 제 77 항에 있어서, 상기 G1이 C2-C6알케닐, 할로C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며, 상기 G1은 Ra, Rb 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 상기 Rc는 페닐, 나프틸, C3-C7시클로알킬, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 디히드로피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 이미디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인다닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 벤즈이미다졸릴이며, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  79. 제 78 항에 있어서, 상기 G1이 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며; 상기 G1은 (a) 옥소, 히드록시, 시아 노, -C(=O)NH2, -NH(C=O)H 및 이미노; 및 (b) 각각이 할로겐, 옥소, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되는 C1-C6알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C8알킬)아미노, C1-C6알콕시카르보닐, 및 C2-C6알카노일아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  80. 제 78 항에 있어서, 상기 G1이 옥소 및 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환되며; 상기 G1이 Rc로부터 선택되는 하나의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  81. 제 80 항에 있어서, 상기 Rc가 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  82. 제 80 항에 있어서, 상기 Rc가 피롤릴, 디히드로피롤릴, 피라졸릴, 이미디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  83. 제 80 항에 있어서, 상기 Rc가 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  84. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R11이 식 G2-O-의 기이고; 상기 G2는 할로겐 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 C1-C6알킬이고; 상기 G2는 추가로 Rb가 N-메틸,N-시클로펜틸아미노가 아니고, Rc가 (헤테로고리)C0-C6알킬이 아니도록 Ra, Rb 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  85. 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R11이 식 G2-O-의 기이고; 상기 G2는 할로겐 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 C1-C6알킬이고, 여기서 G2는 추가로 Rb가 N-메틸,N-시클로펜틸아미노가 아니도록 Ra, Rb 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되며; Rc는 페닐, 나프틸, C3-C7시클로알킬, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로피라닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 디히드로피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 이미디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인다닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 벤즈이미다졸릴이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  86. 제 85 항에 있어서, 상기 G2가 할로겐 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되고, 여기서 G2는 Ra 및 Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되며;
    상기 Ra는 옥소, 히드록시, 시아노, -C(=O)NH2, -NH(C=O)H 또는 이미노이고;
    상기 Rb는 C1-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C8알킬)아미노, C1-C6알콕시카르보닐, 또는 C2-C6알카노일아미노이고, 이들 각각은 할로겐, 옥소, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, C3-C7시클로알킬, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  87. 제 85 항에 있어서, 상기 G2가 Rc로부터 독립적으로 선택되는 최소한 하나의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  88. 제 87 항에 있어서, 상기 Rc가 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시 로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  89. 제 87 항에 있어서, 상기 Rc가 피롤릴, 디히드로피롤릴, 피라졸릴, 이미디아졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일, 할로C1-C2알킬 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  90. 제 87 항에 있어서, 상기 Rc가 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C2-C4알카노일 및 할로C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  91. 제 1 항 내지 제 90 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 다음 식을 만족하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112006093753872-PCT01018
  92. 제 91 항에 있어서, 상기 화합물이 다음 식을 만족하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112006093753872-PCT01019
  93. 제 92 항에 있어서, 상기 화합물이 다음 식을 만족하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112006093753872-PCT01020
    상기 식에서, 각각의 R1은 수소 또는 메톡시이고;
    R2는 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸이며;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, -COOH 또 는 식 M-L-의 기이고;
    R11은 (i) 식 G-L-의 기, 여기서 G는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 포화된 C3-C10시클로알킬 또는 포화된 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며, G는 Ra, Rb 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되고; 또는
    (ii) C5-C10시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C6알킬 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환된다.
  94. 제 92 항에 있어서, 상기 R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C2알킬 또는 할로C1-C2알킬이고; 상기 R11은 식 G-L-의 기이며, 여기서 G는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 포화된 C3-C10시클로알킬 또는 포화된 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며, G는 Ra 및 Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  95. 제 94 항에 있어서, 상기 Y1이 N이고 Y3 및 Y4가 CR1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  96. 제 95 항에 있어서, 상기 Y3 및 Y4가 CH인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  97. 제 94 항에 있어서, 상기 Y3이 N인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  98. 제 3 항에 있어서, 상기 화합물이 다음 식을 만족하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112006093753872-PCT01021
    상기 식에서, 각각의 R1은 수소 또는 메톡시이고;
    R2는 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸이며;
    R3은 (i) 수소 또는 메틸이거나; 또는
    (ii) R6와 결합하여 N, S 및 O로부터 선택된 0 또는 하나의 추가 헤테로원자를 가지는 융합된 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하고, 그 융합된 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬은 할로겐, 옥소, C1-C2알콕시 및 C1-C2알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환기로 치환되며;
    R5는 수소, 메틸 또는 메톡시이고;
    R5a는 (i) 수소, 메틸 또는 메톡시이거나; 또는 (ii) R6와 결합하여 메틸렌 또는 에틸렌 가교를 형성하며;
    R6은 (i) 수소, 메틸 또는 메톡시이거나; 또는 (ii) R3와 결합하여 융합되고 임의로 치환되는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬을 형성하거나; (iii) 또는 R5a와 결합하여 메틸렌 또는 에틸렌 가교를 형성하며;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, -COOH 또는 식 M-L-의 기이고;
    R11은 (i) 식 G-L-의 기, 여기서 G는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할 로C1-C6알킬, 포화된 C3-C10시클로알킬 또는 포화된 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며, G는 Ra, Rb 및 Rc로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되고; 또는
    (ii) C5-C10시클로알케닐, 페닐, 나프틸, 5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C0-C6알콕시, 모노- 및 디-(C1-C6알킬)아미노C0-C6알킬, C2-C4알카노일, (C3-C7시클로알킬)C0-C6알킬, C1-C4알콕시카르보닐, 할로C1-C6알킬 및 할로C1-C6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 치환기로 치환되며;
    R12는 수소, 메틸 또는 메톡시이다.
  99. 제 98 항에 있어서, 상기 화합물이 다음 식을 만족하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    Figure 112006093753872-PCT01022
    상기 식에서, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C2알킬 또는 할로C1-C2알킬이며;
    R11은 식 G-L-의 기이고, 여기서 G는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 할로C1-C6알킬, 포화된 C3-C10시클로알킬 또는 포화된 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 아미노 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기로 치환되며, G는 추가로 Ra 및 Rb로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된다.
  100. 제 99 항에 있어서, 상기 Y3은 N이고, Y4는 CR1인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  101. 제 100 항에 있어서, 상기 Y4가 CH인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  102. 제 99 항에 있어서, 상기 Y3 및 Y4가 둘 다 N인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  103. 제 1 항 내지 제 102 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 MCH 수용체 리간드 결합 분석에서 1마이크로몰 이하의 Ki 또는 MCH 수용체-중재된 칼슘 이동 분석에서 1마이크로몰 이하의 IC50을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  104. 제 1 항 내지 제 102 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을, 최소한 하나의 약리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 조합하여 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  105. 제 104 항에 있어서, 상기 조성물이 주사용 유체, 에어로솔, 크림, 경구용 액체, 정제, 겔, 환, 캡슐, 시럽, 또는 경피용 패치로서 제형되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  106. MCH 수용체를 발현하는 세포를 제 1 항 내지 제 102 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염과, 시험관 내에서 MCH 수용체에 대한 MCH 결합을 검출가능하게 조절하기에 충분한 양으로 접촉시키고, 그로써 세포에서 MCH 수용체에 대한 MCH 결합을 조절하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 세포의 MCH 수용체에 대한 MCH 결합을 조절하는 방법.
  107. 제 106 항에 있어서, 상기 세포가 동물에 존재하는 것을 특징으로 하는 세포의 MCH 수용체에 대한 MCH 결합을 조절하는 방법.
  108. 제 106 항에 있어서, 상기 동물이 사람이고, 상기 세포가 뇌세포이며, 상기 유체가 뇌척수액인 것을 특징으로 하는 세포의 MCH 수용체에 대한 MCH 결합을 조절하는 방법.
  109. 제 106 항에 있어서, 상기 조절이 억제인 것을 특징으로 하는 세포의 MCH 수용체에 대한 MCH 결합을 조절하는 방법.
  110. MCH 수용체를 제 1 항 내지 제 102 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염과, MCH 수용체에 대한 MCH 결합을 검출가능하게 조절하기에 충분한 조건하에서 및 양으로 접촉시키는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 시험관 내에서 MCH 수용체에 대한 MCH의 결합을 조절하는 방법
  111. MCH 수용체를 발현하는 세포를, 제 1 항 내지 제 102 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염과, 세포의 전기생리학을 검출가능하게 변경시키기에 충분한 조건하에서 및 양으로 접촉시키고, 그로써 세포에서 MCH 수용체의 신호-변환 활성을 변경시키는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 세포에서 MCH 수용체의 신호-변환 활성을 변경시키는 방법.
  112. 제 111 항에 있어서, 상기 세포가 동물에 존재하는 것을 특징으로 하는 세포 에서 MCH 수용체의 신호-변환 활성을 변경시키는 방법.
  113. 제 112 항에 있어서, 상기 동물이 사람이고, 상기 세포가 뇌세포이며, 상기 유체가 뇌척수액인 것을 특징으로 하는 세포에서 MCH 수용체의 신호-변환 활성을 변경시키는 방법.
  114. 제 111 항에 있어서, 상기 세포에서의 MCH 수용체의 신호-변환 활성이 억제되는 것을 특징으로 하는 세포에서 MCH 수용체의 신호-변환 활성을 변경시키는 방법.
  115. 제 111 항에 있어서, 상기 세포의 전기생리학의 변경이 동물의 섭식 행동의 변화로서 검출되는 것을 특징으로 하는 세포에서 MCH 수용체의 신호-변환 활성을 변경시키는 방법.
  116. MCH 수용체 활성화와 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 방법를 필요로 하는 환자에게 치료적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 102 항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 MCH 수용체 활성화와 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  117. 제 116 항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 섭식 장애, 성 장애, 당뇨, 심 장 질환 또는 발작인 것을 특징으로 하는 MCH 수용체 활성화와 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  118. 제 116 항 또는 제 117 항에 있어서, 상기 화합물 또는 염이 경구로 투여되는 것을 특징으로 하는 MCH 수용체 활성화와 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  119. 제 116 항 또는 제 117 항에 있어서, 상기 화합물 또는 염이 비강내로, 정맥내로 또는 국소적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 MCH 수용체 활성화와 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  120. 제 116 항 또는 제 117 항에 있어서, 상기 환자가 사람인 것을 특징으로 하는 MCH 수용체 활성화와 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  121. 제 116 항 또는 제 117 항에 있어서, 상기 환자가 개 또는 고양이인 것을 특징으로 하는 MCH 수용체 활성화와 관련된 질병 또는 장애를 치료하는 방법.
  122. 비만 치료가 필요한 환자에게 치료적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 102 항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 비만을 치료하는 방법.
  123. 제 122 항에 있어서, 상기 화합물 또는 염이 경구로 투여되는 것을 특징으로 하는 비만을 치료하는 방법.
  124. 제 122 항 또는 제 123 항에 있어서, 상기 환자가 사람인 것을 특징으로 하는 비만을 치료하는 방법.
  125. 제 122 항 또는 제 123 항에 있어서, 상기 환자가 개 또는 고양이인 것을 특징으로 하는 비만을 치료하는 방법.
  126. 제 1 항 내지 제 102 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 염이 방사성 표지되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염.
  127. 제 1 항 내지 제 102 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염과 샘플을, MCH 수용체에 대한 화합물 또는 염의 결합을 가능하게 하는 조건하에서 접촉시키는 단계, MCH 수용체에 결합하는 화합물 또는 염의 수준을 검출하는 단계, 그것으로부터 샘플 중의 MCH 수용체의 존재 또는 부재를 측정하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 샘플 중의 MCH 수용체의 존재 또는 부재를 측정하는 방법.
  128. 제 127 항에 있어서, 상기 화합물은 방사성 표지되고, 상기 화합물 또는 염 의 수준을 검출하는 단계가 결합 화합물로부터 미결합 화합물을 분리하는 단계와 샘플 중의 결합 화합물의 양을 측정하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 샘플 중의 MCH 수용체의 존재 또는 부재를 측정하는 방법.
  129. 제 127 항에 있어서, 상기 샘플이 조직 절편인 것을 특징으로 하는 샘플 중의 MCH 수용체의 존재 또는 부재를 측정하는 방법.
  130. 환자를 MCH 수용체 활성화와 관련된 질병 또는 장애가 있는 것으로 진단하는 단계, MCH 수용체 활성화와 관련된 질병 또는 장애의 진단을 MCH 수용체 조절제에 대한 투여의 필요와 연관시키는 단계, 그리고 환자에게 유효량의 제 1 항 내지 제 102 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을 투여하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 환자를 치료하는 방법.
  131. (i) 용기에 들어 있는 제 104 항의 약제학적 조성물; 및 (ii) MCH 수용체 활성화와 관련된 질병 또는 장애로 고생하는 환자를 치료하기 위해 그 조성물을 사용하기 위한 지시사항을 포함하는 것을 특징으로 하는 패키지된 약제학적 제제.
  132. 제 131 항에 있어서, 상기 장애가 섭식 장애, 성 장애, 비만, 당뇨, 심장 질환 또는 발작인 것을 특징으로 하는 패키지된 약제학적 제제.
  133. MCH 수용체 조절에 대해 반응하는 질환 치료의 약물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 102 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염의 용도.
  134. 제 133 항에 있어서, 상기 질환이 비만, 섭식 장애, 성 장애, 당뇨, 심장 질환 또는 발작인 것을 특징으로 하는 용도.
  135. 제 3 항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같은 것을 특징으로 하는 화합물 또는 염:
    {(6R,9aS)-6-[4-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디메틸페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논;
    {(6R,9aS)-6-[4-(2-히드록시-에톡시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타-히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논;
    {(6R,9aS)-6-[4-((S)-2-히드록시-프로폭시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[l,2-a]피라진-2-일}-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논;
    {(6R,9aS)-6-[4-((R)-2-히드록시-프로폭시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논;
    1-{2,3-디메틸-4-[(6R,9aS)-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르보닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-페녹시}-프로판-2-온;
    1-{2,3-디메틸-4-[(6R,9aS)-2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르보닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-페녹시}-프로판-2-온 옥심;
    (6-클로로피리딘-3-일)-((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디메틸페닐]-에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-메타논;
    (6-에틸피리딘-3-일)-((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디메틸페닐]-에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-메타논;
    [(6R,8aS)-6-(4-메톡시-2,3-디메틸페닐)-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일]-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-메타논;
    N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아미드;
    N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아미드;
    4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[4-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디메틸-벤질]-피페리딘-4-올;
    2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민;
    1-{1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진;
    2-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민;
    3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸프로판-1-아민;
    1-(4-클로로벤조일)-4-{1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진;
    1-(4-클로로벤조일)-4-{1-[4-(2-에톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진;
    에틸 (4-{1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)아세테이트;
    1-(4-{l-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-클로로벤조일)-4-{(1R)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진;
    3-(4-{1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민;
    2-(4-{1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)에탄올;
    2-(4-{1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N-메틸에탄아민;
    2-(4-{1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)에탄아민;
    (1S,4S)-2-{(1R)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄;
    1-(4-클로로벤조일)-4-((1R)-1-{2,3-디메틸-4-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡 시]페닐}에틸)피페라진;
    2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민;
    3-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{4-4-(트리플루오로메틸)벤조일]-피페라진-1-일}에틸)페녹시]N,N-디메틸프로판-1-아민;
    3-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸프로판-1-아민;
    1-(4-클로로벤조일)-4-(1-{2,3-디메틸-4-[3-(메틸티오)-프로폭시]페닐}에틸)피페라진;
    1-(4-클로로벤조일)-4-(1-{2,3-디메틸-4-[3-(메틸술포닐)-프로폭시]페닐}에틸)피페라진;
    3-(4-{1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N-메틸프로판-1-아민;
    3-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸프로판-1-아민;
    (1R,4R)-2-(4-클로로벤조일)-5-{(1R)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄;
    3-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]-N-메틸프로판-1-아민;
    3-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디 아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸프로판-1-아민;
    3-(4-{1-[4-(4-클로로-벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)프로판-1-올;
    (1R,4R)-2-{(1R)-1-[4-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄;
    (1R,4R)-2-{(1S)-1-[4-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄;
    (1R,4R)-2-(4-클로로벤조일)-5-{(1R)-1-[4-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄;
    1-(4-클로로벤조일)-4-{1-[4-(3-클로로프로폭시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진;
    3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로벤조일)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N,N-디메틸프로판-1-아민;
    (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(디플루오로메톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄;
    3-(4-{(1S)-1-[(1S,4S)-5-(4-클로로벤조일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N-메틸프로판-1-아민;
    N-[3-(4-{(1S)-1-[(1S,4S)-5-(4-클로로벤조일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)프로필]-N-메틸아세트아미드;
    3-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에 틸)페녹시]프로판-1-아민;
    2-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-2,2-디플루오로에탄올;
    3-(4-{(1R)-1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N-이소프로필프로판-1-아민;
    3-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]프로판-1-아민;
    3-(4-{(1R)-1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민;
    4-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부탄니트릴;
    4-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]부탄니트릴;
    4-(4-{(1R)-1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-2-메틸부탄-2-올;
    N-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-프로필]시클로펜탄아민;
    4-(4-{(1R)-1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-2-메틸부탄-2-아민;
    1-(1-{2,3-디메틸-4-[2-(메틸티오)에톡시]페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메 틸)-벤조일]피페라진;
    1-(4-클로로벤조일)-4-{(1R)-1-[4-(3-클로로프로폭시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진;
    3-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-메틸프로판-1-아민;
    3-(4-{(1R)-1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N-메틸프로판-1-아민;
    4-(4-{(1R)-1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸-페녹시)부탄니트릴;
    1-(1-{2,3-디메틸-4-[2-(메틸술포닐)에톡시]페닐}에틸)-4-[4-(트리플루오로메틸)-벤조일]피페라진;
    4-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-2-메틸부탄-2-아민;
    2-(4-{(1R)-1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸-페녹시)아세트아미드;
    3-(4-{(1R)-1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-프로판-1-아민;
    4-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부탄-1-아민;
    N-{3-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-피페라진-1- 일}에틸)페녹시]-1,1-디메틸프로필}아세트아미드;
    N-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸-페녹시)프로필]아세트아미드;
    N-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-1,1-디메틸프로필]아세트아미드;
    1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸벤질]-4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진;
    4-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]-N-메틸부탄-1-아민;
    4-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸부탄-1-아민;
    4-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]부탄-1-아민;
    3-[2,3-디메틸-4-({4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}메틸)페녹시]프로판-1-아민;
    2-[2,3-디메틸-4-((lR)-l-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에탄아민;
    2-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-메틸에탄아민;
    2-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(lS,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디 아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]에탄아민;
    2-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(lS,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]-N-메틸에탄아민;
    2-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민;
    2-(2,3-디메틸-4-{2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[l,2-a]피라진-6-일}페녹시)-N,N-디메틸에탄아민;
    4-(2,3-디메틸-4-{2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)-N,N-디메틸부탄-1-아민;
    (2,3-디메틸-4-{2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)아세토니트릴;
    6-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진;
    6-[4-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디메틸페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진;
    5-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타-히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)펜탄니트릴;
    4-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)부탄니트릴;
    (2R)-1-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에 틸)페녹시]-3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로판-2-올;
    (3S)-4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-3-히드록시부탄니트릴;
    1-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타-히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)-2-메틸프로판-2-올;
    2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸아세트아미드;
    2-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)-N-에틸-N-메틸아세트아미드;
    (6R,9aS)-6-[4-(알릴옥시)-2,3-디메틸페닐]-2-[4-(트리플루오로-메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진;
    3-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타-히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)프로판-1-올;
    (1S,4S)-2-[(6-클로로피리딘-3-일)카르보닐]-5-{(lS)-l-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄;
    (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-페닐]에틸}-5-{[6-(트리플루오로-메틸)피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄;
    (2S)-1-[(시클로프로필메틸)-아미노]-3-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)프로판-2-올;
    (2S)-1-(시클로펜틸아미노)-3-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)프로판-2-올;
    (1S,4S)-2-[(5-에틸피리딘-2-일)카르보닐]-5-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄;
    2-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드;
    2-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]아세트아미드;
    (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-{[6-(메틸티오)피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄;
    (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-[(6-메틸피리딘-3-일)카르보닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄;
    (6R,9aS)-6-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진;
    2-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{(1R,4R)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]-N-메틸아세트아미드;
    2-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{(1R,4R)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸아세트아미드;
    (2S)-1-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-3-[(2-메톡시에틸)아미노]프로판-2-올;
    (2R)-1-아미노-3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로판-2-올;
    (3R)-4-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타-히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)-3-히드록시부탄니트릴;
    (3S)-4-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타-히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)-3-히드록시부탄니트릴;
    (2R)-1-(디메틸아미노)-3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로판-2-올;
    (1S,4S)-2-[(6-에틸피리딘-3-일)카르보닐]-5-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄;
    (1S,4S)-2-[(6-이소부틸피리딘-3-일)카르보닐]-5-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄;
    2-[2,3-디메틸-4-((1R)-1-{(1R,4R)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]아세트아미드;
    {2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}아세토니트릴;
    2-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}아세트아미드;
    (3S)-4-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로-[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시-3-히드록시부탄니트릴;
    (2S)-1-아미노-3-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]프로판-2-올;
    (2S)-1-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)-벤조일]-2,5-디아자비시클로-[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]-3-{(2-메톡시에틸)아미노]프로판-2-올;
    (3R)-4-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(lS,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)-벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}에틸)페녹시]-3-히드록시부탄니트릴;
    (2R)-1-아미노-3-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]프로판-2-올;
    (2R)-1-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)-벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시]-3-[(2-메톡시에틸)아미노]프로판-2-올;
    4-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}에틸)페녹시}-부탄니트릴;
    2-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)아세트아미드;
    2-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)-N-메틸아세트아미드;
    2-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드;
    2-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((lS,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-N-메틸아세트아미드;
    2-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-N,N-디메틸아세트아미드;
    N-(3-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}프로필)아세테이트;
    (6R,9aS)-6-[4-(2-메톡시톡시)-2,3-디메틸페닐]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진;
    (6R,9aS)-6-[4-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디메틸페닐]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진;
    [2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]아세토니트릴;
    1-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}-2-메틸프로판-2-올;
    2-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]페녹시}에탄아민;
    N-(2-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-페녹시}에틸)아세트아미 드;
    (2R)-1-아미노-3-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)-벤조일]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}페녹시)프로판-2-올;
    (2S)-3-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-페녹시}-2-메틸프로판-1-올;
    (2R)-3-{2,3-디메틸-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-페녹시}-2-메틸프로판-1-올;
    (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-페닐]에틸}-5-{[5-(트리플루오로-메틸)피리딘-2-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄;
    (1S,4S)-2-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸벤질]-5-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄;
    2-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]에탄올;
    (6R,9aS)-6-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진;
    (1S,4S)-2-[(2-에틸-l,3-티아졸-4-yl)카르보닐]-5-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸-페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄;
    (6R,9aS)-6-[4-(2-에톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]-2-{[6-(트리플루오로메틸) 피리딘-3-일]카르보닐}-옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진;
    5-[((1S,4S)-5-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)카르보닐]-2,1,3-벤즈옥사디아졸;
    5-[((1S,4S)-5-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)카르보닐]-2,1,3-벤조티아디아졸;
    (6R,9aS)-6-{4-[2-(2-메톡시-에톡시)에톡시]-2,3-디메틸-페닐}-2-{[6-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진;
    (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-[(5-메틸-2-티에닐)카르보닐]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄;
    (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-(3-티에닐카르보닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄;
    (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-[4-(1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄;
    (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-메톡시-에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-5-{[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄;
    (1S,4S)-2-[(2-클로로-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-5-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄;
    (1S,4S)-2-[(2-클로로-5-메틸-1,3-티아졸-4-일)카르보닐]-5-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄;
    3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐} 옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]프로판-1-올;
    1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]아세톤;
    N-[(2R)-3-(2,3-디메틸-4-{(6R,9aS)-2-[4-(트리플루오로메틸)-벤조일]옥타히드로-2H-피리도-[l,2-a]피라진-6-일}페녹시)-2-히드록시프로필]아세트아미드;
    3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]프로판-1-아민;
    (2E)-1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]아세톤 옥심;
    N-{(2R)-3-[2,3-디메틸-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(트리플루오로메틸)-벤조일]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]-헵트-2-일}에틸)페녹시]-2-히드록시프로필}아세트아미드;
    2-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]아세트아미드;
    2-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N-메틸아세트아미드;
    2-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N-에틸아세트아미드;
    2-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-N,N-디메틸아세트아미드;
    N-아세틸-N-(3-{2,3-디메틸-4-[2-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-카르보닐)-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시}-프로필)-아세트아미드;
    N-{3-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)-페녹시]프로필}아세트아미드;
    (6R,9aS)-6-[4-(메톡시메톡시)-2,3-디메틸페닐]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진;
    (2R)-1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a-6]피라진-6-일)-페녹시]프로판-2-올;
    2-(4-{(6R,9aS)-2-[(5-클로로-2-티에닐)카르보닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일}-2,3-디메틸페녹시)에탄올;
    1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]-2-메틸프로판-2-올;
    (6R,9aS)-6-[4-(디플루오로메톡시)-2,3-디메틸페닐]-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진;
    (2S)-1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]프로판-2-올;
    2-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]카르보닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]에탄올;
    (2S)-1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(클로로)피리딘-3-일]카르보닐}-옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]프로판-2-올;
    (2R)-1-[2,3-디메틸-4-((6R,9aS)-2-{[6-(클로로)피리딘-3-일]카르보닐}-옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일)페녹시]프로판-2-올;
    (6-클로로피리딘-3-일)((6R,9aS)-6-(4-(2-히드록시에톡시)-2,3-디메틸페닐)-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H)-일)메타논;
    (6-클로로-피리딘-3-yl)-{(6R,9aS)-6-[4-(2-히드록시-2-메틸-프로폭시)-2,3-디메틸-페닐]-옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일}-메타논;
    (6-클로로피리딘-3-일)((6R,9aS)-6-(4-(1,1-디플루오로-2-히드록시에톡시)-2,3-디메틸페닐)-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2(6H)-일)메타논;
    {(6R,9aS)-6-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-2,3-디메틸페닐]-옥타히드로-피리도-[1,2-a]피라진-2-일}-(6-트리플루오로-메틸-피리딘-3-일)-메타논;
    {(6R,9aS)-6-[4-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에톡시)-2,3-디메틸페닐]-옥타히드로-피리도-[1,2-a]피라진-2-일}-(6-클로로-피리딘-3-일)-메타논;
    3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-프로필프로판-1-아민;
    N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-2-메틸부탄-1-아민;
    N-(시클로프로필메틸)-3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로판-1-아민;
    N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-2-메틸프로판-1-아민;
    N-(시클로헥실메틸)-3-[2,3-디메틸-4-(l-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로판-1-아민;
    N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-2,2-디메틸프로판-1-아민;
    3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-(2-에톡시에틸)프로판-1-아민;
    3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-(2-이소프로폭시에틸)프로판-1-아민;
    N'-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민;
    N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-시클로프로판아민;
    N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-시클로헥산아민;
    N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}시클로부탄아민;
    N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}시클로펜탄아민;
    N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-4-메틸시클로헥산아민;
    N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-2-메틸시클로헥산아민;
    3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-이소프로필프로판-1-아민;
    N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}부탄-2-아민;
    N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-3-메틸부탄-2-아민;
    3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-(2-메톡시-1-메틸에틸)프로판-1-아민;
    N-(tert-부틸)-3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시-프로판-1-아민;
    N2-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-N1,N1-디메틸프로판-1,2-디아민;
    3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디에틸프로판-1-아민;
    3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-메틸-N-프로필프로판-1-아민;
    N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에 틸)페녹시]프로필}-N-메틸부탄-1-아민;
    3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-에틸-N-이소프로필프로판-1-아민;
    3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디프로필프로판-1-아민;
    3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸프로판-1-아민;
    3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-이소프로필-N-메틸프로판-1-아민;
    N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-N-메틸시클로헥산아민;
    N-{3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]프로필}-N-에틸시클로헥산아민;
    3-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디이소프로필프로판-1-아민;
    N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}프로판-1-아민;
    N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-2-메틸부탄-1-아민;
    N-(시클로프로필메틸)-2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일] 피페라진-1-일}에틸)페녹시]에탄아민;
    N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-2-메틸프로판-1-아민;
    N-(시클로헥실메틸)-2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에탄아민;
    N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-2,2-디메틸프로판-1-아민;
    2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-(2-에톡시에틸)에탄아민;
    2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-(2-이소프로폭시에틸)에탄아민;
    N'-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민;
    N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-시클로프로판아민;
    N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}시클로헥산아민;
    N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}시클로부탄아민;
    N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에 틸)페녹시]에틸}시클로펜탄아민;
    N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-4-메틸시클로헥산아민;
    N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-2-메틸시클로헥산아민;
    N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}프로판-2-아민;
    N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}부탄-2-아민;
    N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-3-메틸부탄-2-아민;
    N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-1-메톡시프로판-2-아민;
    N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-2-메틸프로판-2-아민;
    N2-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-N1,N1-디메틸프로판-1,2-디아민;
    2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디에틸에탄아민;
    N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-N-메틸프로판-1-아민;
    N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-N-메틸부탄-1-아민;
    N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-N-에틸프로판-2-아민;
    N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-N-프로필프로판-1-아민;
    2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민;
    N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-N-메틸프로판-2-아민;
    N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-N-메틸시클로헥산아민;
    N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-N-에틸시클로헥산아민;
    N-{2-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]에틸}-N-이소프로필프로판-2-아민;
    4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-프로필부탄-1-아민;
    N-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부틸}-2-메틸부탄-1-아민;
    N-(시클로프로필메틸)-4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부탄-1-아민;
    4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-이소부틸부탄-1-아민;
    N-(시클로헥실메틸)-4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부탄-1-아민;
    N-(2,2-디메틸프로필)-4-[2,3-디메틸-4-(1{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부탄-1-아민;
    4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-(2-에톡시에틸)부탄-1-아민;
    4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-(2-이소프로폭시에틸)부탄-1-아민;
    N'-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부틸}-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민;
    N-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부틸}시클로프로판아민;
    N-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부틸}시클로헥산아민;
    N-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부틸}시클로부탄아민;
    N-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부틸}시클로펜탄아민;
    N-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부틸}-4-메틸시클로헥산아민;
    N-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부틸}-2-메틸시클로헥산아민;
    4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-이소프로필부탄-1-아민;
    N-(sec-부틸)-4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부탄-1-아민;
    N-(1,2-디메틸프로필)-4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부탄-1-아민;
    4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-(2-메톡시-1-메틸에틸)부탄-1-아민;
    N-(tert-부틸)-4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부탄-1-아민;
    N2-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에 틸)페녹시]부틸}-N1,N1-디메틸프로판-1,2-디아민;
    4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디에틸부탄-1-아민;
    4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-메틸-N-프로필부탄-1-아민;
    N-부틸-4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-메틸부탄-1-아민;
    4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-에틸-N-이소프로필부탄-1-아민;
    4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디프로필부탄-1-아민;
    4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디메틸부탄-1-아민;
    4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N-이소프로필-N-메틸부탄-1-아민;
    N-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부틸}-N-메틸시클로헥산아민;
    N-{4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]부틸}-N-에틸시클로헥산아민;
    4-[2,3-디메틸-4-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-1-일}에틸)페녹시]-N,N-디이소프로필부탄-1-아민;
    (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진;
    3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3- 디메틸페녹시}-N-에틸프로판-1-아민;
    3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N,N-디메틸프로판-1-아민;
    3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-이소프로필프로판-1-아민;
    (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-[4-(3-메톡시프로폭시)-2,3-디메틸페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진;
    (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{4-[2-에톡시-l-(에톡시메틸)에톡시]-2,3-디메틸페닐}옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진;
    4-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}부탄니트릴;
    (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{2,3-디메틸-4-[3-(메틸술포닐)프로폭시]-페닐}옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진;
    2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}아세트아미드;
    4-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}부탄니트릴;
    3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2-메톡시페녹시}-N,N-디메틸프로판-1-아민;
    3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2-메톡시페녹시}-N-이소프로필프로판-1-아민;
    3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2-메톡시페녹시}-N-메틸프로판-1-아민;
    (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]옥타히드로-8H-피리도[1,2-a]피라진-8-온;
    (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[3-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)페닐]옥타-히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진;
    3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N,N-비스(2-메톡시에틸)프로판-1-아민;
    3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-(2-메톡시에틸)프로판-1-아민;
    N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;
    메틸 {4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}아세테이트;
    1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-2-메틸프로판-2-올;
    (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-(4-이소부톡시-2,3-디메틸페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진;
    2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-(2-메톡시에틸)아세트아미드;
    (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-{4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]-2,3-디메틸페닐}옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진;
    2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-메틸아세트아미드;
    2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N,N-디메틸아세트아미드;
    {4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}아세트니트릴;
    2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}에탄이미드아미드;
    (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[4-(시클로프로필메톡시)-2,3-디메틸페닐]옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진;
    3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-메톡시-N-메틸프로판-1-아민;
    3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-메톡시프로판-1-아민;
    4-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N,N-디메틸부탄아미드;
    2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-에틸-N-메틸아세트아미드;
    2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-메틸-N-프로필아세트아미드;
    N-부틸-2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-메틸아세트아미드;
    2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로판니트릴;
    (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)-6-[4-(2-이소프로폭시에톡시)-2,3-디메틸페닐]옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진;
    (6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)6-(3-메톡시-4-프로폭시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진;
    4-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}부탄아미드;
    4-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-메틸부탄아미드;
    N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)-2-메톡시아세트아미드;
    N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)메탄-술폰아미드;
    N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)아세트아미드;
    2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-메톡시아세트아미드;
    2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]아세트아미드;
    {4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}아세트산;
    2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-에틸아세트아미드;
    1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-3-[(2-메톡시에틸)아미노]프로판-2-올;
    1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-3-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]프로한-2-올;
    1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-3-(시클로프로필아미노)프로판-2-올;
    N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)-프로판아미드;
    N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)-2-메틸프로판아미드;
    N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸-페녹시}-프로필)-N-이소부티릴-이소부티르아미드;
    N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)-2,2-디메틸프로판아미드;
    N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)-포름아미드;
    3-{4-[2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로판-1-올;
    N-(2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}에틸}아세트아미드;
    (6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진;
    N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)아세트아미드;
    2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N,N-디메틸아세트아미드;
    1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}아세톤;
    3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-2,2-디메틸프로판-1-올;
    (6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진;
    1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-3,3-디메틸부탄-2-온;
    2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N,N-디메틸아세트아미드;
    N-에틸-2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}아세트아미드;
    2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-메틸아세트아미드;
    2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}아세트아미드;
    3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로판-1-올;
    3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로판-1-올;
    (2Z)-1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-3,3-디메틸부탄-2-온 옥심;
    2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}에탄올;
    2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}에탄올;
    (2R)-1-아미노-3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로판-2-올;
    (2S)-1-아미노-3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로판-2-올;
    N-((2R)-3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    N-((2S)-3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-2-히드록시프로필)아세트아미드;
    (1R)-2-(아세틸아미노)-1-({4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}메틸)에틸 아세테이트;
    (1S)-2-(아세틸아미노)-1-({4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}메틸)에틸 아세테이트;
    4-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}부탄산;
    4-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}부탄아미드;
    4-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N-메틸부탄아미드;
    4-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}-N,N-디메틸부탄아미드;
    1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}아세톤;
    1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로판-2-올;
    (2E)-1-{4-[(6R;9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}아세톤 옥심;
    N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)아세트아미드;
    (2E)-l-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}아세톤 옥심;
    (2E)-1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}아세톤 O-메틸옥심
    N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-클로로-3-메톡시페닐)옥타히드로-2H-피리도-[1,2-a]피라진-6-일]-2,3-디메틸페녹시}프로필)-N-메틸아세트아미드;
    2-(4-{[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-2-메톡시페녹시}-N,N-디메틸에탄아민;
    2-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2-메톡시페녹시)-N,N-디메틸에탄아민;
    2-(2-클로로-5-{4-[1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}페녹시)-N,N-디메틸에탄아민;
    3-(2-클로로-5-{4-[1-(3,4-디메톡시페닐)에틸]피페라진-1-일}페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민;
    에틸 4-(4-{[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]메틸}-2-메톡시페녹시)부타노에이트;
    6-{[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-l-일]메틸}-2H-크로멘-2-온;
    1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진;
    1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{(1R)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진;
    1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{(1S)-1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진;
    3-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N-메틸프로판-1-아민;
    3-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시) -N-에틸프로판-1-아민;
    3-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N-(시클로프로필메틸)프로판-1-아민;
    3-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N-(2-메톡시에틸)프로판-1-아민;
    3-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N-이소프로필프로판-1-아민;
    N-[3-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)프로필]시클로펜탄아민;
    3-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민;
    1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{l-[4-(시클로프로필메톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진;
    1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{1-[4-(3-에톡시프로폭시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진;
    3-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2-메톡시페녹시)-N-이소프로필프로판-1-아민;
    1-[1-(4-부톡시-3-메톡시페닐)에틸]-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진;
    1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{1-[4-(시클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐]에틸}피페라진;
    1-[1-(4-부톡시-2,3-디메틸페닐)에틸]-4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진;
    1-(4-클로로-3-메톡시페닐)-4-{1-[3-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸}피페라진;
    2-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)아세트아미드;
    (4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)아세토니트릴;
    4-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)부탄니트릴;
    1-(4-브로모-3-메톡시페닐)-4-{1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진;
    1-{1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-4-(3-메톡시-4-메틸페닐)피페라진;
    1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)-4-{1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}피페라진;
    1-{1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-4-(3-메톡시페닐)피페라진;
    1-{1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페닐]에틸}-4-(3-메톡시-4-비닐페닐)피페라진;
    1-(3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-4-{1-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸페 닐]에틸}피페라진;
    3-(4-{1-[4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페라진-1-일]에틸}-2,3-디메틸페녹시)-N-메톡시프로판-1-아민;
    2-(4-{[3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메틸}-2,3-디메틸페녹시)-N,N-디메틸아세트아미드;
    2-(4-{[3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메틸}-2,3-디메틸페녹시)-N-메틸아세트아미드;
    3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-8-{4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,3-디메틸벤질}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
    3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-8-[4-(3-히드록시프로폭시)-2,3-디메틸벤질]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올;
    3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-8-[4-(2-메톡시에톡시)-2,3-디메틸벤질]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올; 또는
    3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-8-[4-(2-히드록시에톡시)-2,3-디메틸벤질]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002331064B2 (en) * 2001-08-10 2007-08-23 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US7732451B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7655658B2 (en) * 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7968548B2 (en) * 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
CA2618112A1 (en) * 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridone compound
AR061644A1 (es) * 2006-06-27 2008-09-10 Takeda Pharmaceutical Derivados de benzofurano
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
US7842696B2 (en) * 2007-06-21 2010-11-30 Forest Laboratories Holdings Limited Piperazine derivatives as inhibitors of stearoyl-CoA desaturase
JP5121346B2 (ja) * 2007-08-07 2013-01-16 国立大学法人 長崎大学 光学活性プロリンエステル誘導体およびｎ−ホルミル光学活性プロリン誘導体の製造方法
FR2933979B1 (fr) * 2008-07-15 2012-08-24 Pf Medicament Derives de triazines et uraciles, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
WO2010075356A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Forest Laboratories Holdings Limited Novel piperazine derivatives as inhibitors of stearoyl-coa desaturase
CA2758895A1 (en) * 2009-04-16 2010-10-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Derivatives of n-acyl-n'-phenylpiperazine useful (inter alia) for the prophylaxis or treatment of diabetes
WO2014066435A1 (en) * 2012-10-22 2014-05-01 City Of Hope Etp derivatives
US9757612B2 (en) * 2014-01-24 2017-09-12 Nustep, Inc. Locking device for recumbent stepper
JP7088912B2 (ja) 2016-09-15 2022-06-21 シティ・オブ・ホープ ジチオｅｔｐ誘導体
CN111386038B (zh) * 2017-09-28 2022-06-03 国立大学法人京都大学 鱼类及鱼类的生产方法
WO2021142395A1 (en) * 2020-01-10 2021-07-15 Consynance Therapeutics, Inc. Therapeutic combinations of drugs and methods of using them
HUP2200222A1 (hu) 2022-06-17 2023-12-28 Richter Gedeon Nyrt MCHR1 antagonisták a Prader-Willi szindróma kezelésére

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4140775A (en) * 1978-05-05 1979-02-20 The Upjohn Company Piperazino methyl phenyl aminoquinolines
CH643549A5 (de) * 1979-08-25 1984-06-15 Merz & Co N-(trimethoxybenzyl)-n'-phenylpiperazine.
DE3139970A1 (de) * 1981-10-08 1983-04-28 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4414389A (en) * 1982-05-25 1983-11-08 American Home Products Corporation 4-Substituted-piperidino carboxamides
FR2573075B1 (fr) * 1984-09-14 1987-03-20 Innothera Lab Sa Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4704382A (en) * 1985-07-29 1987-11-03 G. D. Searle & Co. Phenylpiperazine phosphonates
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
US5179095A (en) * 1986-02-26 1993-01-12 Eisai Co., Ltd. Piperidine derivative and pharmaceutical composition containing the same
US4937246A (en) * 1987-11-25 1990-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. PAF antagonist, 1,4-disubstituted piperazine compounds and production thereof
US4921863A (en) * 1988-02-17 1990-05-01 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine derivatives
US4868194A (en) * 1988-09-23 1989-09-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Imidazole antiarrhythmics
AU658134B2 (en) * 1989-12-28 1995-04-06 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
US5569659A (en) * 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
JP3897360B2 (ja) * 1995-01-23 2007-03-22 第一アスビオファーマ株式会社 虚血性疾患に基づく症状の改善又は治療薬及びそれに有用な化合物
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5688798A (en) * 1995-10-10 1997-11-18 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine compounds
US6200986B1 (en) * 1995-11-13 2001-03-13 Smithkline Beecham Corporation Hemoregulatory compounds
WO1997028128A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5965560A (en) * 1996-04-30 1999-10-12 Warner-Lambert Company Substituted piperazines and piperidines as central nervous system agents
US5869488A (en) * 1996-05-01 1999-02-09 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5859246A (en) * 1997-01-30 1999-01-12 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
US6479495B1 (en) * 1997-09-29 2002-11-12 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aminoalkylphenol derivatives and related compounds
US6455528B1 (en) * 1997-10-14 2002-09-24 Mitsubishi Pharma Corporation Piperazine compounds and medicinal use thereof
US6251893B1 (en) * 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
GB9905010D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2000059510A1 (en) * 1999-04-01 2000-10-12 Pfizer Products Inc. Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors
US6541477B2 (en) * 1999-08-27 2003-04-01 Scios, Inc. Inhibitors of p38-a kinase
US6455525B1 (en) * 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
US6581273B1 (en) * 2000-02-04 2003-06-24 Fafco Inc. Heat exchanger tube weaving apparatus and method
GB0003397D0 (en) * 2000-02-14 2000-04-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6559140B2 (en) * 2000-03-09 2003-05-06 Abbott Laboratories Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists
CA2414198A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-17 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands
BRPI0113162B8 (pt) * 2000-08-08 2021-05-25 Johnson & Johnson compostos ariloxialquilaminas nao-imidazólicos e composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos
IL155772A0 (en) * 2000-12-22 2003-12-23 Schering Corp Piperidine mch antagonists and their use in the treatment of obesity
US7078484B2 (en) 2001-04-19 2006-07-18 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptors
KR20040012851A (ko) * 2001-05-22 2004-02-11 뉴로젠 코포레이션 멜라닌 농축성 호르몬 수용체 리간드: 치환된1-벤질-4-아릴 피페라진 유사체
US7141391B2 (en) 2001-11-13 2006-11-28 Neurogen Corporation Monkey and canine melanin concentrating hormone receptors
US7253168B2 (en) * 2004-04-07 2007-08-07 Neurogen Corporation Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
US20050239791A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Hutchison Alan J Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues

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