MXPA06014748A - Derivados de piperazina sustituidos con arilo. - Google Patents

Derivados de piperazina sustituidos con arilo.

Info

Publication number
MXPA06014748A
MXPA06014748A MXPA06014748A MXPA06014748A MXPA06014748A MX PA06014748 A MXPA06014748 A MX PA06014748A MX PA06014748 A MXPA06014748 A MX PA06014748A MX PA06014748 A MXPA06014748 A MX PA06014748A MX PA06014748 A MXPA06014748 A MX PA06014748A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
ethyl
alkoxy
dimethyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
MXPA06014748A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan J Hutchison
Bertrand L Chenard
Guiying Li
Manuka Ghosh
James G Tarrant
Taeyoung Yoon
George P Luke
Kyungae Lee
Mary-Margaret E O'donnell
Wallace C Pringle
John M Peterson
Kevin J Hodgetts
Cheryl K Steenstra
Dario Doller
Original Assignee
Neurogen Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corp filed Critical Neurogen Corp
Publication of MXPA06014748A publication Critical patent/MXPA06014748A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/14—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 6 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Se proporcionan derivados de piperazina sustituidos con arilo. Dichos compuestos se pueden utilizar para modular la actividad in vivo o in vitro del receptor MCH, y son particularmente utiles en el tratamiento de una variedad de trastornos metabolicos, de alimentacion y sexuales en humanos, animales de compania domesticados y ganado. Se proporcionan composiciones farmaceuticas y metodos para tratar dichos trastornos, los cuales son metodos que utilizan dichos ligandos para detectar receptores MCH (por ejemplo estudios de localizacion del receptor).

Description

DERIVADOS DE PIPERAZINA SU BSTITU IDOS CON ARILO Campo de la Invención La presente invención se refiere de manera general a derivados de piperazina substituidos con arilo. La presente invención se refiere además al uso de dichos compuestos para tratar una variedad de padecimientos metabólicos, alimenticios y sexuales, y como sondas para la detección y localización de receptores de hormona con concentración de melanina. Antecedentes de la Invención La hormona de concentración de melanina o MCH, es un neuropéptido cíclico de 19 aminoácidos identificado primero como un regulador de coloración en la piel en peces y otros vertebrados, y subsecuentemente como un regulador de ingestión de alimentos y equilibrio de energía en vertebrados superiores. En muchas especies, incluyendo humanos, la MCH se produce en el hipotálamo. La MCH también se produce en varios sitios periféricos, incluyendo el tracto gastrointestinal y testículos. El papel postulado de MCH en el comportamiento alimenticio y regulación de peso corporal, se confirma mediante el descubrimiento de que la inyección i. c.v. de MCH incrementa el consumo de calorías en ratas con respecto a animales de control tratados en forma similar. Además, las ratas que tienen un genotipo ob/ob exhiben un incremento de 50-80% en la expresión de mARN MCH en comparación con ratones de genotipo ob/+ con menos grasa y ratones que eliminan prepro-MCH, así como ratones que eliminan el receptor MCH, son más delgados que ios ratones normales, debido a la hipofagia y a un rango metabólico incrementado. La actividad MCH se transmite mediante el enlace a receptores específicos. Igual que otros receptores acoplados mediante proteína G (por ejemplo neuropéptido Y y receptores beta-adrenérgicos), los receptores MCH son proteínas que abarcan la membrana que se encuentran generalmente en superficies celulares, y consisten en una cadena de aminoácidos contigua simple que comprende un dominio de terminal-N extracelular, siete dominios helicoidales alfa que abarcan la membrana (conectados mediante tres dominios de circuito intracelular que alteran con tres dominios de circuito extracelular) y un dominio de terminal-C intracelular. La transducción de señal normalmente se inicia mediante el enlace de MCH extracelular al receptor, lo cual provoca cambios en conformación en el dominio extracelular. Cuando el receptor funciona de manera adecuada, estos cambios en conformación se propagan a través de los dominios de transmembrana y dan como resultado un cambio coordinado en las porciones intracelulares del receptor. Esta alteración precisa en los dominios intracelular actúan para activar el complejo de proteína-G asociado para modular la señalización intracelular. El Receptor de Hormona de Concentración de Melanina Humano-1 (MCH 1 R) es un receptor de 353 aminoácidos, de siete membranas, alfa-helicoidal, acoplado por proteína-G inicialmente reportado como receptor orfan SLC-1 . Los estudios de inmunohistoquímica de secciones de cerebro de rata, indican que MCH 1 R es ampliamente expresada en el cerebro. La expresión MCH 1 R se encuentra en el tubérculo del olfato, corteza cerebral, substancia negra, campos CA1 , CA2, y CA3 de la parte frontal del cerebro basal de los hipocampos, amígdalas y en núcleos del hipotálamo, tálamo, cerebro medio y cerebro trasero. Se observan fuertes señales en los núcleos ventromediales y dorsomediales del hípotálamo, dos áreas del cerebro involucradas en el comportamiento alimenticio. Al momento de enlazar MCH , MCH 1 R expresado en forma recombinante en células H EK 293, transmite una liberación de calcio intracelular dependiente de la dosis. Las células que expresan MCH 1 R también exhiben una inhibición dependiente de la dosis sensible a toxina pertussis del AMP cíclico elevado por forskolin, que índica que el receptor se acopla a una subunidad alfa de proteína G G¡ 0. En la Solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 10/309,515 (publicada como 2003/01 14644 el 19 de junio de 2003) se han descrito ciertas secuencias MCH 1 R de mono y humano, así como varias proteínas MCH 1 R quiméricas. También se ha identificado un segundo receptor MCH (designado MCH2R). MCH2R tiene una identidad de aminoácidos general mayor al 30% con MCH 1 R, y se detecta de manera específica en las mismas regiones del cerebro q ue M CH 1 R. Las secuencias MC H2R de mono y canino, así como varias proteínas MCH2 R genéricas, se han descrito en la Solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 1 0/291 , 990 (la cual se publicó como 2003/0148457 el 7 de agosto de 2003). Los agentes con la capacidad de mod ular la actividad del receptor MC H son altamente deseables para el tratamiento de una variedad de enfermedades y padecimientos, incl uyendo obesidad, trastornos alimenticios (por ejem plo, bulimia y anorexia), trastornos sexuales (por ejem plo, impotencia anorgásmica o psicogénica) y trastornos metabólicos, tales como diabetes. Los antagon istas sin péptído de célula pequeña de receptores MCH , pueden tener un valor particular para dichas terapias. La presente invención cu m ple con esta necesidad , y proporciona ventajas relacionadas adicionales. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona derivados de piperazina substituidos con arílo de la fórmula I : Formula I así como sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Dentro de la fórmula I : V está ausente ó -(C = O)-.
W es nitrógeno, CH ó C-OH. Y-i i Y3> Y4, y Ys son independientemente carbono substituido de manera opcional (por ejemplo CR^ o nitrógeno. Z es nitrógeno o carbono opcionalmente substituido (por ejemplo CR2). Cada R1 es independientemente: (i) hidrógeno, halógeno, hidroxi , nitro, ciano, amino, aminocarbonilo, alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C?-C6 alcoxi, haloC? -C6 alquilo, haloCí-C6 alcoxi, hidroxi C?-C6 alquilo, (C1-C alcoxi)C-?-C4 alquilo, C?-C6 alquiltio, amino C^-C6 alquilo, mono- ó di-íd-Cß alquilo)aminoC0-C6 alquilo, mono- ó di-(C?-C6 alquilo)aminocarbonilo, C3-C cicloalquilo)C0-C6 alquilo ó (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros); o (ii) tomado junto con R2 para formar un carbociclo o heterociclo de 5 ó 6 miembros fusionado, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido, y preferentemente, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi , nitro, ciano, amino, C-i-C4 alquilo, C1-C alcoxí, halo c-?-c alquilo, y halo C-?-C alcoxi. R2 es halógeno, hidroxí, nitro, ciano, amino, acetilo, aminocarbonilo, imino, C-?-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alcanoílo, C2-C6 alquiloxima, C-?-C6 alcoxi, (C-?-C6 alcoxi)C?-C alquilo, hidroxíd-Cß alquilo, C?-C6 alcoxicarbonilo, mono- ó di-C-i-Cß alquilamínocarbonilo, C?-C6 alquiltio, alquilsulfonílo, halo C-i-Cß alquilo, halo C-i-Cß alcoxi, amino alquilo, mono- ó di-(C-|-C6 alquilo)aminoC0-C6 alquilo, ó (C3-C7 cicloalquilo)C0-C6 alquilo; o R2 es heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)C0-C6 alquilo, fenilC0-C2 alquilo, fenilC0-C2 alcoxi ó (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)C0-C2 alquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido, y cada uno de los cuales es preferentemente substituido con 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, C -C2 alcoxi , y C1-C2 alquilo; o R2 es tomado en conjunto con R* para formar un carbociclo o heterociclo de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido fusionado. La variable n es 1 ó 2. R3 es: (i) hidrógeno, C?-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, o halo d-C6 alquilo; o (ii) tomado junto con uno o ambos de R6 y R-io para formar un carbociclo o heterociclo fusionado que tiene uno o dos anillos, en donde cada anillo contiene de 5 a 8 miembros de anillo y 0, 1 , ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N , O , y S, en donde el carbociclo o heterociclo fusionado es opcionalmente substituido y está preferentemente substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, oxo, C?-C2 alcoxi y C-?-C2 alquilo. R es hidrógeno, C?-C6 alquilo ó halo C?-C6 alquilo. R5 es: (i) hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alcoxi, halo d-C6 alquilo, halo C?-C6 alcoxi, mono- ó di-(d-C6 alquil)amino ó amino d-C6 alquilo; o (ii) tomado junto con R6 para formar un C5- C8 carbociclo opcionalmente substituido, fusionado o heterociclo de 5 a 8 miembros. Cada Rsa es independientemente: (i) hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alcoxi, halo d-C6 alquilo, halo d-C6 alcoxi, mono- ó di-(d-C6 alquil)amíno ó amino d-C6 alquilo; o (ii) tomado junto con R6 para formar un puente de metileno o etileno.
R6 es: (i) hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, C?-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alcoxi, halo d-C6 alquilo, halo d-C6 alcoxi, mono- ó d¡-(d-C6 alquíl)amíno ó amino d-C6 alquilo; o (ii) tomado junto con R6 para formar un heterociclo opcionalmente substituido, fusionado; (iíí) tomado junto con R5 para formar un carbociclo o heterociclo opcionalmente substituido, fusionado, o (iv) tomado junto con R5a para formar un puente de metileno o etileno. P es N ó CR7; Q es N ó CR8; U es N ó CR9; y T es N ó CR10. R es: (i) hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -COOH, o un grupo de la fórmula M-L-; (ii) tomado junto con R8 para formar un C5-C6 carbociclo opcionalmente substituido fusionado, o heterociclo de 5 a 6 miembros; ó (iii) tomado junto con R12 para formar un heterociclo de 5 ó 6 miembros fusionado que es opcionalmente substituido, y es substituido preferentemente con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, C?-C2 alquilo, d-C2 alcoxi y oxo. Rs es: (i) hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -COOH, ó un grupo de la fórmula M-L-; ó (ii) tomado junto con R7 para formar un C5-C8 carbociclo opcionalmente substituido fusionado, o heterociclo de 5 a 6 miembros. R9 es: (i) hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -COOH, o un grupo de la fórmula M-L-; o (i¡) tomado junto con R1 0 ó Rn para formar un C5-C1 0 carbociclo fusionado o un heterociclo de 5 a 10 miembros fusionado, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido y cada uno de los cuales es substituido preferentemente con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amíno, nitro, ciano, hidroxi, oxo, acetilo, aminocarbonilo, ¡mino, C-?-C6 alquilo, C2-Ce alquenilo, C2-C6 alquinilo, (C3-C7 cicloalquilo)C0-C6 alquilo, d-C6 alcoxi, d-C6 alquiltio, d-C6 alquilsulfonilo, (d-C6 alcoxi)C?-C alquilo, (d-C6 alcoxi)C?-C6 alcoxi, mono- y d¡-(d-C6 alquilo)am¡noC0-C6 alquilo, C2-C6 alcanoílo, d-C6 alcoxicarbonilo, mono- ó di-(C?-C6 alquilo)aminocarbonilo, halod-C6 alquilo, hidroxi-d-C6 alquilo, amino-Ci-Ce alquilo, y halod-C6 alcoxi. R10 es: (i) hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -COOH, o un grupo de la fórmula M-L-; o (ii) tomado junto con R3 ó R9 forman un carbociclo o heterociclo opcionalmente substituido, fusionado. R-M es : (i) un grupo de la fórmula G-L-, en donde G es hidrógeno, C?-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halod-C6 alquilo, d-d o cicloalquilo saturado o un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros saturado, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente; en ciertas modalidades, G no es hidrógeno, G es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, y C?-C6 alquilo, y G es substituido adicionalmente con de 0 a 5 substituyentes (preferentemente de 1 a 5 substituyentes) elegidos independientemente de Ra, Rb. y Rc, en donde: Ra es oxo, oxima, hidroxi, ciano, -COOH, -C(=O)NH2, -NH(C = O)H, -SO2NH2, -C(=N)OH, ó imino; Rb es d-C6 alcoxi, (d-C6 alcoxi)d-C6 alcoxi, mono- ó di-(d-C8 alquilo)amino C0-C6 alquilo, C2-C6 alcanoílo, d-C6 alquilsulfonilo, d-C6 alquiltio, d-C6 alquilaminosulfonilo, C?-C6 alquilsulfonilamino, Ci-d alcoxicarbonilo, C2-C6 alcanoilamino, ariloC?-C6 alcanoilamino, heteroaril d-C6 alcanoilamino, mono- ó di-(C?-C6 alquilo) aminocarbonilo ó d-C6 alquiloxima, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, oxima, C?-C alquilo, (C?-C alcoxi)C0-C4 alquilo, mono- y di-(C-?-C4 alquil)amino, C2-C alcanoílo, C3-C7 cicloalquilo, C1-C alcoxicarbonilo, haloC-?-C2 alquilo, y haloC1-C2 alcoxi; y Rc es carbocicloC0-C6 alquilo, heterocicloC0-C6 alquilo, carbocicloC0-C6 alcoxi, heterocicloC0-C6 alcoxi, carbocicloC0-C6 alquilamino, ó carbocicloC0-C6 alquilamino, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C6 alquilo, (d-C6 alcoxi)C0-C6 alcoxi, mono- y di-(d-C6 alqu¡l)aminoC0-C6 alquilo, C2-C4 alcanoílo, (C3-C7 cicloalqu¡l)C0-C6 alquilo, d-C4 alcoxicarbonilo, haloC?-C6 alquilo, y halod-C6 alcoxi; (ii) C5-C10 cicloalquenilo, fenilo, naftilo, heterocicloalquenilo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales es substituido con 0 a 5 substítuyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi , oxo, d-C6 alquilo, (d-C6 alcox¡)C0-C6 alcoxi, mono- y di-(d-C6 alquil)aminoC0-C6 alquilo, C2-C4 alcanoílo, (C3-C7 c¡cloalquil)C0-C6 alquilo, C?-C4 alcoxicarbonilo, halod-C6 alquilo, y haloC?-C6 alcoxi ; o (¡ii) tomando junto con R9 para formar un carbociclo o heterociclo opcionalmente substituido, fusionado. En ciertas modalidades, el carbociclo o heterociclo fusionado es substituido con al menos un substituyente elegido independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C6 alquilo, (d-C6 alcoxí)C0-C6 alquilo, d-C6 alcoxi, (C?-C6 alcoxi)d-C6 alcoxi, mono- y di-(d-C6 alquil)am¡noC0C6 alquilo, C2-C alcanoílo, (C3-C7 cicloalquil)C0-C6 alquilo, d-C4 alcoxicarbonilo, halod-C6 alquilo, y halod-C6 alcoxi. R12 es: (i) hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, d-C6 alcoxi, halod-Cß alquilo, halo C?-C6 alcoxi, mono- ó di-(d-C6 alquil)amíno ó amino d-C6 alquilo; o (ii) tomado junto con R7 para formar un heterociclo opcionalmente substituido, fusionado.
Cada L es independientemente un enlace covalente simple R13 o N(R?3) (por ejemplo, _^_ ), O, S, C( = O) (por ejemplo, _¿ ), o C( = O)O (por ejemplo, -c-o- ), OC(=O) (por ejemplo, I III -O-C- ), SO o II (por ejemplo, ), SO2(por ejemplo, -s~ ), SO2N(R13) (por ejemplo, KS-N- ), N(R13)SO2 (por ejemplo, ^ R13 Q^ o ). C(=O)N(R13) O R?3 Rn O (por ejemplo, _C-N- ) ° N(R13)C(=O) (por ejemplo, _Ñ-C- )> en donde cada R-|3 es independientemente hidrógeno, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquínilo, ó haloC?-C6 alquilo. Cada M es independientemente hidrógeno, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halod-Ce alquilo, hidroxid-C6 alquilo, aminod-C6 alquilo, (C?-C6 alcox¡)d-C6 alquilo, C5-C10 cicloalquilo, ó heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido. En ciertos derivados de piperazina substituidos con arilo de la fórmula I, W es CH ó C-OH. Dichos compuestos son referidos en la presente invención como compuestos de la fórmula l-a. Otros derivados de piperazina substituidos con arilo de ia fórmula I, satisfacen además la fórmula l-b: Formula I-b en donde: R5 es: (i) hidrógeno, halógeno, hidroxi , nitro, ciano, amino, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, d-C6 alcoxi, halod-C6 alquilo, halod-C6 alcoxi , mono- ó di-(C?-C6 alquil)amino ó aminod-C6 alquilo; o (¡i) tomado junto con R6 para formar un C5-C8 carbociclo fusionado ó un heterociclo de 5 a 8 miembros. Cada R5a es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, d-C6 alcoxi, haloC?-C6 alquilo, haloC?-C6 alcoxi, mono-ó di-(d-C6 alquil)am¡no, ó aminoC?-C6 alquilo. R6 es: (iii) tomando junto con R3 para formar un heterociclo opcionalmente substituido, fusionado; o (iv) tomado junto con R5 para formar un carbociclo o heterociclo fusionado; y las variables restantes son como se describe en la fórmula Los derivados de piperazina substituidos con arilo adicionales de la fórmula I satisfacen la fórmula l-c: Formula I-c en donde: R1 1 es: (i) un grupo de la fórmula G-L? -, en donde G es d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halod -Ce alquilo, C3-C10 cicloalquilo saturado, o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros saturado; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, y C-i-Cß alquilo, y en donde G también es substituido con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra, Rb, y Rc; (ii) un grupo de la fórmula Gi-O-, en donde Gi es C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halod-C6 alquilo, C3-C10 cicloalquílo saturado, o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros saturado; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, y C-?-C6 alquilo, en donde Gi también es substituido con de 1 a 5 substítuyentes elegidos independientemente de Ra, R , y R0; (iii) un grupo de la fórmula G2-O-, en donde G2 es d-C6 alquilo el cual es substituido con de 0 a 3 grupos amino, y en donde G2 es substituido adicionalmente con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra, Rb, y Rc; de modo que Rb no es N-metilo, N-ciclopentilamino, y Rc no es (heterociclo)C0-C6 alquilo; (iv) C5-C10 cicioalquenilo, fenilo, naftilo, heterocícloalquenilo de 5 a 10 miembros; ó heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C6 alquilo, (d-C6 alcoxi)C0-C6 alcoxi, mono- y di-(d-C6 alquil)aminoC0-C6 alquilo, C2-C4 alcanoílo, (C3-C cicloalquíl)Co-C6 alquilo, d-C alcoxicarbonilo, halod-C6 alquilo, y halod-C6 alcoxi; o (v) tomado junto con R9 para formar un carbociclo o heterociclo opcionalmente substituido fusionado. LÍ es independientemente un enlace covalente simple, N(R13), C(=O), SO2, SO2NH, C(=O)N(R13) ó N(R13)C(=O); y las variables restantes, incluyendo Ra, R , y Rc, son como se describió para la fórmula I. Dentro de ciertos aspectos, los derivados de píperazina substituidos con arilo aquí proporcionados, son moduladores del receptor MCH y exhiben un K¡ no mayor a 1 micromolar, 500 nanomolares, 100 nanomolares, ó 10 nanomolares en un ensayo de enlace de receptor MCH y/o tienen un valor EC50 ó IC50 no mayor a 1 micromolar, 500 nanomolares, 100 nanomolares, ó 100 nanomolares en un ensayo para determinar la actividad agonista o antagonista del receptor MCH. Dentro de ciertos aspectos, los derivados de píperazina substituidos con arilo aquí proporcionados, son marcados con un marcador detectable (por ejemplo, radioetiquetado o conjugado con fluorescencia). La presente invención proporciona además, dentro de otros aspectos, composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un derivado de piperazina substituido con arilo aquí proporcionado en combinación con un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable. Dentro de ciertas modalidades, una composición farmacéutica aquí proporcionada, puede comprender además uno o más agentes adicionales (por ejemplo, fármacos). Las composiciones farmacéuticas aquí proporcionadas, pueden ser formuladas, por ejemplo, como un fluido inyectable, un aerosol, una crema, un líquido oral, una tableta, un gel, una pildora, una cápsula, un jarabe o un parche transdérmico. Los métodos se proporcionan además para modular el enlace de ligando (por ejemplo, MCH) para el receptor MCH celular, en donde los métodos comprenden contactar las células que expresan el receptor MCH con un modulador del receptor MCH tal como se describió anteriormente, en una cantidad que puede ser suficiente para modular en forma detectable el enlace MCH al receptor MCH in vitro. Las células, aunque no necesariamente, se pueden encontrar en un animal humano o no humano. En otros aspectos, se proporcionan métodos para modular el enlace de ligando (por ejemplo, MCH) al receptor MCH in vitro, comprendiendo el receptor MCH con un modulador del receptor MCH tal como se describió anteriormente, en una cantidad suficiente para modular en forma detectable el enlace MCH al receptor MCH. Dentro de aspectos adicionales, la presente invención proporciona métodos para modular la actividad de transducción de señal de MCH en una célula, en donde los métodos comprenden contactar la célula que expresa el receptor MCH , ya sea ¡n vivo ó in vítro, con un modulador del receptor MCH tal como se describió anteriormente, bajo condiciones y en cantidades que son suficientes para alterar en forma detectable la electrofisíología de la célula. Dentro de ciertas modalidades de los métodos anteriores, el receptor MCH es MCH 1 R. La presente invención proporciona además, dentro de otros aspectos, métodos para tratar una enfermedad o padecimiento asociado con la activación del receptor MCH , en donde los métodos comprenden administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador del receptor MCH, tal como se describió anteriormente. Dichas enfermedades y padecimientos incluyen , por ejemplo, obesidad , trastornos alimenticios (por ejemplo bulimia nerviosa), trastornos sexuales, diabetes, enfermedades y ataques cardíacos. El modulador del receptor MCH puede administrarse en forma oral , o a través de otros medios tales como ¡ntranasal, intravenoso, o tópico. Dentro de ciertas modalidades, el paciente es un humano, animal de compañía (por ejemplo, perro o gato) o ganado. También se proporcionan métodos para tratar a un paciente, en donde los métodos comprenden diagnosticar al paciente como teniendo una enfermedad o padecimiento asociado con la activación del receptor MCH, que se correlaciona con el diagnóstico de una enfermedad o padecimiento asociado con la activación del receptor MCH que necesita de la administración de un modulador del receptor MCH , y administrar al paciente una cantidad efectiva de un modulador del receptor MCH , tal como se describió anteriormente. Se proporcionan métodos, dentro de otros aspectos, para determinar la presencia o ausencia del receptor MCH en una muestra, en donde los métodos comprenden: (i) contactar una muestra con un compuesto tal como se describió anteriormente bajo condiciones que permitan el enlace de un compuesto al receptor MCH ; y (ii) detectar un nivel del compuesto enlazado al receptor MCH . Dentro de ciertas modalidades, el compuesto es radíoetiquetado, y el paso de detección comprende: (i) separar el compuesto no enlazado del compuesto enlazado; y (ii) determinar una cantidad de compuesto enlazado en la muestra. La detección puede lograrse, por ejemplo, utilizando autorradiografía. Las muestras representativas incluyen, por ejemplo, secciones de tejido. También se proporcionan preparaciones farmacéuticas empacadas, que comprenden: (a) una composición farmacéutica tal como se describió anteriormente en un contenedor; (b) instrucciones para utilizar la composición para tratar a un paciente que padece de, o que está en riesgo de desarrollar una enfermedad o padecimiento asociado con activación de receptor MCH. Aún en otro aspecto, también se proporcionan métodos para preparar los compuestos aquí descritos, incluyendo los intermediarios. Estos y otros aspectos de la presente invención, podrán ser apreciados a partir de la referencia a la siguiente descripción detallada. Descripción Detallada de la Invención Tal como se observó anteriormente, la presente invención proporciona derivados de piperazina substituidos con arilo de la fórmula I . Ciertos compuestos preferidos son moduladores del receptor MCH que pueden ser utilizados in vitro ó in vivo, para inhibir el MCH que enlaza a receptores MCH , activar receptores MCH o de otra manera, modular la actividad del receptor MCH en una variedad de contextos, tal como se describe con mayor detalle más adelante. TERMI NOLOG ÍA Los compuestos se describen de manera general en la presente invención utilizando nomenclatura estándar. Para compuestos que tienen centros asimétricos, deberá quedar entendido que (a menos que se especifique lo contrario), están comprendidas todas las formas ópticas y mezclas de las mismas.
Además, los compuestos con enlaces dobles de carbono-carbono pueden ocurrir en formas Z- y E-, con todas las formas isoméricas de los compuestos estando incluidas en la presente invención, a menos que se especifique lo contrario. Cuando un compuesto existe en varias formas tautoméricas, un compuesto mencionado no se limita a cualquier tautómero específico, sino más bien pretende comprender todas las formas tautoméricas. Las descripciones del compuesto pretenden comprender compuestos con todos los posibles isótopos de átomos que ocurren en los compuestos. Los isótopos son aquéllos átomos que tienen el mismo número atómico aunque diferentes números de masa. A manera de ejemplo general, y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio e isótopos de carbono que incluyen 1 1C, 13C, y 14C. Ciertos compuestos se describen en la presente invención utilizando una fórmula general que incluye variables (por ejemplo X, V, R3). A menos que se especifique lo contrarío, cada variable dentro de dicha fórmula se define de manera independiente de cualquier otra variable, y cualquier variable que ocurra más de una vez en la fórmula, se define de manera independiente en cada surgimiento. En general, las variables pueden tener cualquier definición aquí descrita que dé como resultado un compuesto estable. El término "derivado de piperazina substituido con arilo", se refiere a cualquier compuesto que satisfaga la fórmula I , o que sea una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Ciertos derivados de píperazina substituidos con arilo satisfacen además una o más fórmulas adicionales aquí proporcionadas; la frase "derivado de piperazina substituido con arilo de la fórmula X" pretende comprender tanto compuestos de la fórmula X como las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto aquí mencionado, es una sal de ácido o base que es adecuada para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos o animales sin toxicidad o carcinogenicidad excesiva, y preferentemente sin irritación , respuesta alérgica u otro problema o complicación. Dichas sales incluyen sales de ácido mineral y orgánico de residuos base tales como aminas, así como sales álcali u orgánicas de residuos de ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticas específicas incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos tales como ácido clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, málico, glucólico, fumárico, sulfúrico, sulfámico, sulfanílico, fórmico, toluenosulfónico, metanosulfóníco, sulfónico de benceno, disulfónico de etano, 2-hidroxietilsulfónico, nítrico, benzoico, 2-acetoxibenzoico, cítrico, tartárico, láctico, esteárico, salícílico, glutámico, ascórbico, pamoico, succínico, fumárico, maleico, propiónico, hidroximaleico, hidroyódico, fenilacético, alcanoico, tal como acético, HOOC-(CH2)n-COOH , en donde n es de 0 a 4 y similares. En forma similar, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, y amonio. Los expertos en la técnica reconocerán sales farmacéuticamente aceptables adicionales para los compuestos aquí proporcionados, incluyendo los que se describen en la publicación de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, página 141 8 (1985). En general , la sal de ácido graso farmacéuticamente aceptable puede ser sintetizada a partir de un compuesto de origen que contiene una porción base o acida a través de cualquier método químico convencional. En síntesis, dichas sales pueden ser preparadas haciendo reaccionar el ácido libre o formas base de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuado en agua o un solvente orgánico, o en mezcla de dos; generalmente, el uso de un medio acuoso, tal como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo es el preferido. Se podrá apreciar que cada derivado de piperazína substituido con arilo puede, aunque no necesariamente, ser formulado como un hidrato, solvato o complejo no covalente. Además, las diversas formas de cristal y polímeros están dentro del alcance de la presente invención. Asimismo se proporciona en la presente invención profármacos de los derivados de piperazina substituidos con arilo aquí proporcionados. Un "profármaco" es un compuesto que puede no satisfacer completamente los requerimientos estructurados de los compuestos aquí proporcionados, sino que es modificado in vivo, después de la administración a un paciente, para producir un derivado de piperazina substituido con arilo. Por ejemplo, un profármaco puede ser un derivado acilado de un compuesto tal como aquí se proporciona. Los profármacos incluyen compuestos en donde los grupos hidroxi, amina, o sulfhidrilo se enlazan a cualquier grupo el cual, cuando se administra a un sujeto mamífero, se disocia para formar un grupo hídroxilo, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a derivados de acetato, formato, fosfato, y benzoato de alcohol y grupos funcionales amina dentro de los compuestos aquí proporcionados. Los profármacos de los compuestos aquí proporcionados pueden prepararse modificando grupos funcionales que se encuentran en los compuestos de tal forma que las modificaciones sean disociadas in vivo para producir los compuestos de origen. El término "acetilo" se refiere a un grupo de la fórmula -(C = O)CH3. Tal como se utiliza en la presente invención , el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o ramificada. Los grupos alquilo incluyen grupos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono (d-C8 alquilo), de 1 a 6 átomos de carbono (d-C6 alquilo) y de 1 a 4 átomos de carbono (C?-C4 alquilo), tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butílo, seg-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentílo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metílpentilo. El término "C0-Cn alquilo" se refiere a un enlace covalente simple (C0) o a un grupo alquilo que tiene de 1 a n átomos de carbono; por ejemplo "C0-C6 alquilo" se refiere a un enlace covalente simple o a un grupo d-C6 alquilo. En algunos casos, un substituyente de un grupo alquilo se indica de manera específica. Por ejemplo, "hidroxid-C6 alquilo" se refiere a un grupo C-?-C6 que tiene al menos un substituyente hidroxi; aminod-C6 alquilo se refiere a un grupo C?-C6 alquilo que tiene al menos un substituyente amino. El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente, tal como se definió anteriormente. C0-C4alquileno es un enlace covalente simple o un grupo alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alquenilo" se refiere a grupos alqueno de cadena recta o ramificada, los cuales comprenden al menos un enlace doble de carbono-carbono insaturado. Los grupos alquenilo incluyen grupos C2-C8alquenilo, C2-C6alquenilo y C2-C4alquenilo, los cuales tienen de 2 a 8, de 2 a 6 o de 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente, tal como etenilo, alilo o isopropenilo. El término "alquinilo" se refiere a grupos alquino de cadena recta o ramificada, los cuales tienen uno o más enlaces carbono-carbono insaturados, al menos uno de los cuales es un enlace tripe. Los grupos alquinilo incluyen grupos C2-C8alqu¡nilo, C2-C6alquinilo y C2-C4alquinilo, los cuales tienen de 2 a 8, de 2 a 6 o de 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Un "cicloalquilo" es un grupo que comprende uno o más anillos saturados y/o parcialmente saturados en los cuales todos los miembros del anillo son carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, cíclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, adamantilo, decahidro-naftalenilo, octahidro-indenilo, y variantes parcialmente saturadas de los anteriores, tales como ciciohexenilo. Ciertos grupos cícloalquilo son C3-C7cicloalquilo, en donde el anillo contiene de 3 a 7 miembros de anillo. Los grupos cicloalquilo que comprenden al menos un enlace doble carbono-carbono son designados de manera específica "cicloalquenilo" (por ejemplo, cicloalquenilo de 5 a 1 0 miembros). U n "cicloalquilC0-Cnalquilo" es un grupo cicloalquilo enlazado a través de un enlace covalente simple, o un grupo d-Cnalquileno (por ejemplo, (C3-C7cicloalquil)C0-C6alquilo). El término C5-docicloalquenilo" indica un grupo cicloalquilo parcialmente saturado que tiene de 5 a 10 miembros de anillo. Por el término "alcpxí", tal como se utiliza en la presente invención , se entiende un grupo alquilo tal como se describió anteriormente adherido a través de un puente de oxígeno. Los grupos alcoxi incluyen grupos C?-C6alcoxi y C?-C4alcoxi , los cuales tienen de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, fer-butoxi, n-pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi y 3-metilpentoxi son grupos alcoxi representativos. En forma similar, el término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo tal como se describió anteriormente, adherido a través de un puente de azufre. El término "alquilsulfonilo" se refiere a grupos de la fórmula -(SO2)-alquilo, en donde el átomo de azufre es el punto de adhesión. Los grupos alquilsulfonilo incluyen grupos d-C6alquilsulfonilo y C?-C alquilsulfonilo, los cuales tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Metiisulfonilo es un grupo alquilsulfonilo representativo. El término "oxo", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo ceto (C = O). U n grupo oxo que es un substituyente de un átomo de carbono no aromático da como resultado una conversión de -CH2- a -C(=O)-. U n grupo oxo que es un substituyente de un átomo de carbono aromático, da como resultado una conversión de -CH- a -C(=O)- y la pérdida de aromaticidad. En forma similar, el término "oxima" se refiere a un grupo de la fórmula C = NOH . Un grupo oxima que es un substituyente de un átomo de carbono no aromático da como resultado una conversión de -CH2- a -C(=NOH)-. El término "alquiloxima" es un grupo alquilo tal como se describió anteriormente, adherido a través de un enlazador -(C = NOH)-. El término "alcanoilo" se refiere a un grupo acilo (por ejemplo, -(C=O)-alquilo). Los grupos alcanoilo tienen el número indicado de átomos de carbono, estando incluido el carbono del grupo ceto en los átomos de carbono numerados. Por ejemplo, un grupo C2alcanoilo es un grupo acetílo que tiene la fórmula -(C = O)CH3. Los grupos alcanoilo incluyen, por ejemplo, grupos C2-C8alcanoilo, C2-C6alcanoilo y C2-C alcanoilo, los cuales tienen de 2 a 8, de 2 a 6 o de 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente. El término "dalcanoilo" se refiere a -(C = O)H, el cual (junto con C2-C8alcanoilo) está comprendido en el término "d-C8alcanoilo". El término "(Alcoxi)alquilo" se refiere a un substituyente de éter lineal o ramificado (por ejemplo, un grupo alquilo que está substituido con un grupo alcoxi). Dichos grupos incluyen (Ci- C4alcoxi)C?-C6alquilo y (C1-C4alcoxí)C1-C4aIquílo. Un grupo (C?alcoxi)dalquilo tiene la estructura -CH2-O-CH3. El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alcoxi adherido a través de un puente ceto (-(C = O)-) (por ejemplo un grupo que tiene la estructura general -C( = O)-O-alquilo). Los grupos alcoxicarbonilo incluyen grupos C?-C8, C?-C6 y Ci-dalcoxicarbonilo, los cuales tienen de 1 a 8, 6 ó 4 átomos de carbono, respectivamente, en la porción alquilo del grupo (por ejemplo, el carbono del puente ceto no está incluido en el número indicado de átomos de carbono). El término "dalcoxicarbonilo" se refiere a -C( = O)-O-CH3; C3alcoxicarbonilo indica -C(=O)-O-(CH2)2CH3 ó -C(=O)-O-(CH)(CH3)2. El término "alcanoilamino", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo alcanoílo adherido a través de un enlazador amino (por ejemplo, un grupo que tiene la estructura general -N(R)-C(=O)-alquílo), en donde R es hidrógeno o Ci-C6alquilo. Los grupos alcanoilamino incluyen grupos C2-C8, C2-C6 y C2-C4alcanoilamino, los cuales tienen de 2 a 8, 6 ó 4 átomos de carbono, respectivamente. El término "alquilamíno" se refiere a una amina secundaria o terciaria que tiene la estructura general -NH-alquilo o -N(alquil)(alquilo), en donde cada "alquilo" es seleccionado independientemente de grupos alquilo, cicloalquilo y (cicloalquil)alquilo. Dichos grupos incluyen, por ejemplo, grupos mono- y di-(C?-C8alquil)amino, así como grupos mono- y di-(C?-C6alquíl)amino y grupos mono- y di-(C1-C4alquil)amino. El término "alquilaminoalquílo" se refiere a un grupo alquilamino enlazado a través de un grupo alquileno (por ejemplo, un grupo que tiene la estructura general -alquíleno-NH-alquilo o -alquileno-N(alquil)(alquilo)) en la cual cada alquilo es seleccionado independientemente de grupos alquilo, cicloalquilo y (cicloalquil)alquilo. Los grupos alquilaminoalquilo incluyen, por ejemplo, grupos mono- y di-(C?-C8alquil)am¡nod-C8alquilo, mono-y di-(C?-C6alquil)aminoC?-C6alquilo y mono- y di-(C-?-C6alquil)aminoC?-C4alquilo. Los términos "mono- o di-(d-C6alquil)aminoCo-C6alquilo" se refieren a un grupo mono- y dí~(d-C6alquil)amino enlazado a través de un enlace covalente simple o un grupo d-C6alquileno. A continuación se encuentran grupos alquilaminoalquilo representativos: Se apreciará que la definición de "alquilo" tal como se utiliza en los términos "alquilamino" y "alquilaminoalquilo", difiere al combinación de "alquilo" utilizada para todos los otros grupos que contienen alquilo, en la inclusión de grupos cicloalquílo y (cicloalquil)alquilo (por ejemplo, (C3-C7cicloalquil)Co-C6alquilo). El término "aminocarbonilo" se refiere a un grupo amida (por ejemplo, -(C=O)NH2). El término "mono- o di-(C?-C8alquil)aminocarbonilo" es un grupo aminocarbonilo en el cual uno o ambos de los átomos de hidrógeno se reemplazan con C-i-C8alquilo. Si se reemplazan ambos átomos de hidrógeno, los grupos alquilo pueden ser los mismos o diferentes. El término "aminosulfonilo", se refiere a grupos de la fórmula -(SO2)-NH2, en los cuales el átomo de azufre es el punto de adhesión . El término "mono- o di-(C? Cnalquil)aminosulfonilo" se refiere a grupos que satisfacen la fórmula -(SO2)-NR2, en donde el átomo de azufre es el punto de adhesión , y en donde una R es d-Cnalquilo y la otra R es hidrógeno o un C?-Cnalquilo elegido de manera independiente. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Un "haloalquilo" es un grupo alquilo que es substituido con 1 o más halógenos elegidos independientemente (por ejemplo, grupos "d-C8haloalquilo" que tienen de 1 a 8 átomos de carbono; grupos "d-C6haloalquilo" que tienen de 1 a 6 átomos de carbono). Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, mono-, di- o tri-fluorometilo; mono-, di- o tri-clorometilo; mono-, di-, tri-, tetra- o penta-fluoroetilo; mono-, di-, tri-, tetra- o penta-cloroetilo; y 1 ,2,2,2-tetraflúoro-1 -trifluorometíl-etilo. Los grupos haloalquilo típicos son trifluorometilo y difluorometilo. El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo haloalquilo tal como se definió anteriormente adherida a través de un puente de oxígeno. Los grupos "d-C6haloaicoxi" tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Un punto ("-") que no está entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de adhesión de un substituyente. Por ejemplo, -CONH2 se adhiere a través del átomo de carbono. Un "carbociclo" o "grupo carbocíclico" comprende al menos un anillo formado completamente mediante enlaces de carbono-carbono (referidos en la presente invención como un anillo carbocíclico), y no contienen un heterociclo. A menos que se especifique lo contrarío, cada anillo dentro de un carbociclo puede ser independientemente saturado, parcialmente saturado o aromático, y opcionalmente se substituye como se indica. Un carbociclo generalmente tiene de 1 a 3 anillos fusionados, colgantes o espiro; los carbociclos dentro de ciertas modalidades tienen un anillo o dos anillos fusionados. Normalmente, cada anillo contiene de 3 a 8 elementos de anillo (por ejemplo, C3-C8); los anillos C5-C7 se mencionan en ciertas modalidades. Los carbociclos que comprenden anillos fusionados, colgantes o espiro normalmente contienen de 9 a 14 miembros de anillo. Ciertos carbociclos son C4-C10 (por ejemplo, contienen de 4 a 10 miembros de anillo y 1 o dos anillos). Ciertos carbocíclos representativos son cicloalquílo tal como se describió anteriormente. Otros carbociclos son arilo (por ejemplo, contienen al menos un anillo carbocíclico aromático, con o sin uno o más anillos aromáticos y/o cicloalquílo adicionales). Dichos carbociclos arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo (por ejemplo, 1 -naftilo y 2-naftilo), bifenilo, fluorenilo, indanilo y 1 ,2 , 3,4-tetrahidro-naftílo. En ciertas modalidades, los carbociclos preferidos son carbociclos que tienen un solo anillo, tal como fenilo o grupos cicloalquilo de 3 a 7 miembros. Ciertos carbociclos se adhieren a través de un grupo enlazador indicado (por ejemplo, grupos (carbociclo)alquilo, (carbociclo)alcoxi y (carbociclo)alquilamino). En cada caso el carbociclo es un substituyente del grupo enlazador indicado, cada uno de los cuales lleva la definición que se estableció anteriormente. El término "carboc¡cloC0-C6alquilamino" se refiere a un carbociclo enlazado a través de un enlazador (-NH-) amino o a través de un grupo mono- o di-(C?-C6alquil)amino en el cual el punto de adhesión del carbociclo puede ser cualquier átomo de carbono en un grupo mono- o di-(C?-C6alquil)amino, o en el átomo de nitrógeno en un grupo mono-(d-C6alquil)amino. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "arilo" indica grupos aromáticos que contiene únicamente carbono en el anillo o anillos aromáticos. Dichos grupos aromáticos pueden ser substituidos adicionalmente con carbono y/o átomos o grupos sin carbono. Los grupos arilo típicos contienen 1 ó 2 anillos fusionados o colgantes separados, y de 6 hasta aproximadamente 12 átomos de anillo, sin heteroátomos como miembros del anillo. Los grupos arilo incluyen aquellos en los cuales un anillo aromático se fusiona a un grupo cíclico saturado o parcialmente saturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N , O y S (por ejemplo, un grupo 3,4-metilenodioxi-fenilo. El término "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo enlazado a través de un puente de alquileno. Por ejemplo, fenilC0-C2alquilo indica un grupo fenilo que se adhiere a través de un enlace covalente simple (fenilC0alquilo) o que se adhiere a través de un grupo alquileno que tiene 1 ó 2 átomos de carbono. En forma similar, un grupo arilo puede adherirse a través de otros grupos de enlace; dichos grupos incluyen, por ejemplo, grupos arild-Cealcanoilamino y arilalcoxi, en donde el arilo se adhiere a través de un grupo de enlace indicado. Un grupo "heterociclo" o "heterocíclico" tienen de 1 a 3 anillos fusionados, colgantes o espiro, al menos uno de los cuales es un anillo heterocíclico (por ejemplo, uno o más átomos de anillo es un heteroátomo elegido independientemente de O, S y N , siendo carbono los átomos de anillos restantes). Los anillos adicionales, si se encuentran , pueden ser heterocíclicos o carbocíclicos. Normalmente, un anillo heterocíclico comprende 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos; dentro de ciertas modalidades cada anillo heterocíclico tiene 1 6 2 heteroátomos por anillo. Cada anillo heterocíclico contiene de manera general de 3 a 8 miembros de anillo (anillos que tienen 4 ó 5 a 7 miembros de anillo se mencionan en ciertas modalidades) y heterociclos que comprenden anillos fusionados, colgantes o espiro que normalmente contienen de 9 a 14 miembros de anillo. Ciertos heterociclos comprenden un átomo de azufre como un miembro de anillo; en ciertas modalidades, el átomo de azufre se oxida a SO ó SO2. Los heterociclos pueden ser substituidos opcionalmente con una variedad de substituyentes, tal como se indica. A menos que se especifique lo contrarío, un heterociclo puede ser un grupo heterocicloalquilo (por ejemplo, cada anillo es saturado o parcialmente saturado) o un grupo heteroarílo (por ejemplo, al menos un anillo heterocíclico dentro del grupo es aromático), tal como heteroarilo de 5 a 10 miembros (los cuales pueden ser monocíclicos o bicíclicos) o un heteroarilo de 6 miembros (por ejemplo, piridílo o pirimidilo). Los grupos heterocíclicos enlazados con N se enlazan a través de un átomo de nitrógeno o componente. Los grupos heterocicloalquílo de 4 a 7 miembros incluyen, por ejemplo, piperidinilo, piperazínilo, pirrolidinilo, azepanilo, morfolino, tiomorfolino y 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo. Los heterocíclos aromáticos representativos incluyen azocinilo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo y tetrazolilo. En ciertas modalidades, los heterociclos preferidos son heterociclos de 5 a 7 miembros que tienen un solo anillo heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático con de 5 a 7 miembros de anillo, 1 ó 2 miembros de anillo elegidos independientemente de N, O y S, siendo carbono los miembros de anillo restantes. Se adhieren ciertos heterociclos a través de un grupo de enlace indicado (por ejemplo, grupos (heterociclo)alquilo, (heterociclo)alcoxi y (heterociclo)alquilamino). En cada caso el heterocíclo es un enlace covalente al grupo de enlace indicado, cada uno de los cuales lleva la definición establecida anteriormente. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "heteroarilo" indica un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico que comprende al menos un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 (preferentemente 1 a 3) heteroátomos elegidos independientemente de N, O y S, siendo carbono los átomos de anillo restantes. Si el número total de átomos S y O en el grupo heteroarilo excede 1 , estos heteroátomos no están adyacentes entre si. Si se prefiere de manera general que el número total de átomos S y O en el grupo heteroarilo no sea más de 2; en ciertas modalidades, el número total de átomos S y O en el heterociclo aromático no es más de 1 . Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, oxazolilo, piranilo, pirazinilo, pirazolopirimidinilo, pirazolilo, piridizinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilpirazolilo, tiofenilo, triazolilo, benzo[d]oxazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxadiazolilo, dihidrobenzodioxinilo, furanilo, imidazolilo, indolilo e isoxazolilo. Un grupo "heterocicloalquilo" es un heterociclo tal como se describió anteriormente, el cual está completa o parcialmente saturado. En ciertas modalidades los grupos heterocicloalquilo preferidos son grupos heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que tienen un solo anillo saturado con de 5 a 7 miembros de anillo, 1 ó 2 miembros de anillo elegidos independientemente de N, O y S, y siendo carbono los miembros de anillo restantes. Un "heterocicloalquilC0-Cnalquilo" es un grupo heterocicloalquilo enlazado a través de un enlace covalente simple o un grupo d-Cnalquileno, tal como un grupo C1-C alquileno. Un "heterocicloalquenilo de 5 a 10 miembros" es un grupo heterocicloalquilo parcialmente saturado que tiene de 5 a 10 miembros de anillo. Un "substituyente", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a una porción molecular que está enlazada en forma covalente a un átomo dentro de una molécula de interés. Por ejemplo, un substituyente de anillo puede ser una porción tal como un halógeno, grupo alquilo, grupo haloalquilo u otro grupo mencionado en la presente invención que está enlazado en forma covalente a un átomo (preferentemente un átomo de carbono o de nitrógeno) que es un miembro de anillo. Los substituyentes de grupos aromáticos generalmente están enlazados en forma covalente a un átomo de carbono de anillo. El término "substitución" se refiere a reemplazar un átomo de hidrógeno en una estructura molecular con un substituyente, de modo que la valencia en el átomo designado no sea excedida, y de modo que resulte de la substitución un compuesto químicamente estable (por ejemplo, un compuesto que puede ser aislado, caracterizado o probado con respecto a la actividad biológica). Los grupos que son "opcíonalmente substituidos" son substituidos o no substituidos por otros además de hidrógeno en una o más posiciones disponibles, normalmente, posiciones 1 , 2, 3, 4 ó 5, por uno o más grupos adecuados (los cuales pueden ser los mismos o diferentes). La substitución opcional también se indica mediante la frase "substituido con de 0 a X substituyentes", en donde X es el número máximo de posibles substituyentes. Ciertos grupos opcionalmente substituidos son substituidos con de 0 a 2, 3 ó 4 substituyentes seleccionados de manera independiente (por ejemplo, son no substituidos o substituidos con hasta el número máximo mencionado de substítuyentes). El término "receptor MCH" se refiere a cualquier receptor MCH tipo 1 o tipo 2 de mamífero que ocurre naturalmente (especialmente humano, mono o canino), así como receptores quiméricos, en donde se reemplazan uno o más dominios de un MCH 1 R ó MCH2R que ocurre naturalmente con un dominio correspondiente de un receptor acoplado mediante proteína G diferente, de modo que no se disminuye la capacidad del receptor quimérico para enlazar MCH y transmitir una liberación de calcio intracelular dependiente de la dosis. Los receptores MCH para utilizarse dentro de los diversos ensayos y otros métodos aquí descritos, incluyen, por ejemplo, receptor MCH humano expresado en forma recombinante (por ejemplo, Genbank Acceso No.
Z86090; SEQ I D NO:29 de la Publicación de Solicitud de Patente Norteamericana No. 2003/0148457), receptor MCH de mono (por ejemplo, SEQ I D NO:2, 34 ó 36 de la Publicación de Solicitud de Patente Norteamericana No. 2003/01 14644), o receptor MCH de canino (por ejemplo, SEQ I D NO:39 de la Publicación de Solicitud de Patente Norteamericana No. 2003/01 14644). Los receptores MCH quiméricos que pueden utilizarse tal como se describe en la presente invención , incluyen por ejemplo, los que se describen en la Publicación de Solicitud de Patente Norteamericana Nos. 2003/01 14644 y 2003/0148457. Un "modulador de receptor MCH", también referido en la presente invención como un "modulador", es un compuesto que altera (incrementa o disminuye), la activación de receptor MCH y/o transducción de señal transmitida por receptor MCH . Los moduladores del receptor MCH proporcionados aquí de manera específica, son derivados de piperazina substituidos con arilo. Un modulador puede ser un agonista o antagonista de receptor MCH . En ciertas modalidades, un modulador puede exhibir un EC50 ó IC5o en el receptor MCH que es menor a 1 micromolar, 500 nM, 200 nM , 100 nM , 50 nM , 25 nM ó 10 nM en un ensayo de movilización de calcio estándar (tal como se describe en el ejemplo 37, de la presente invención) y/o un ensayo de enlace GTP gama35S estimulado con agonista (tal como se describe en el ejemplo 35, de la presente invención). Un modulador puede ser un agonista o antagonista de receptor MCH, aunque para ciertos propósitos aquí descritos, un modulador inhibe preferentemente la activación del receptor MCH que resulta del enlace de MCH (por ejemplo, el modulador es un antagonista). U n modulador de receptor MCH enlaza con "alta afinidad" si el K¡ en el receptor MCH es menor a 1 micromolar, preferentemente menor a 500 nanomolares, 100 nanomolares o 10 nanomolares. Un modulador que enlaza en forma "específica" a un receptor MCH si este enlaza a un receptor MCH (enlace total menos enlace no específico) con un K¡ que es 10 veces, preferentemente 100 veces, y más preferentemente 1000 veces menor al K¡ medido para el modulador que enlaza a otros receptores acoplados con proteína G. Por ejemplo, un modulador puede tener un K¡ de 500 nanomolares o menos en un ensayo de enlace de ligando de receptor MCH y un K¡ menor a 1 micromolar en un ensayo de enlace de ligando de receptor de dopamina, tal como el ensayo que se describe en el ejemplo 7 (páginas 1 1 1 -1 12) de la Publicación Internacional PCT No. WO 02/094799, la cual está incorporada a la presente invención como referencia. Los ensayos representativos para determinar K¡ en el receptor MCH se proporcionan en los ejemplos 33 y 36, de la presente invención . Un modulador se considera un "antagonista" si inhibe de manera detectable el enlace MCH para el receptor MCH y/o transducción de señal transmitida por MCH (utilizando, por ejemplo, el ensayo representativo proporcionado en el ejemplo 33 o ejemplo 36); en general , dicho agonista tiene un valor IC50 menor a 1 micromolar, preferentemente menor a 100 nanomolar, y más preferentemente menor a 10 nanomolar dentro del ensayo proporcionado en el ejemplo 33 y/o el ensayo proporcionado en el ejemplo 36. Los antagonistas del receptor MCH incluyen antagonistas neutrales y agonistas inversos. U n "agonista inverso" es un compuesto que reduce la capacidad del receptor MCH debajo de su nivel de actividad basal en la ausencia de un ligando agregado. Los agonistas inversos también pueden inhibir la actividad de MCH en el receptor MCH , y/o también pueden inhibir el enlace de MCH al receptor MCH . La capacidad de un compuesto para inhibir el enlace de MCH al receptor MCH puede medirse a través de un ensayo de enlace, tal como los ensayos de enlace que se proporcionan en los ejemplos 33 ó 36. La actividad basal del receptor MCH así como la reducción en la actividad del receptor MCH debido a la presencia del antagonista, puede determinarse a partir de un ensayo de movilización de calcio, tal como el ensayo del ejemplo 37, o un ensayo de enlace GTP gama35S estimulado con agonista, tal como el ensayo que se describe en el ejemplo 35. Un "antagonista neutral" del receptor MCH es un compuesto que inhibe la actividad de MCH en el receptor MCH, pero no cambia de manera significativa la actividad basal del receptor (por ejemplo, dentro de un ensayo tal como se describe en el ejemplo 35 o ejemplo 37 que se llevan a cabo en la ausencia de ligando, la actividad del receptor MCH se reduce en no más del 1 0%, más preferentemente no más del 5% e incluso más preferentemente no más del 2% ; más preferentemente, no existe reducción detectable en la actividad). Los antagonistas neutrales también pueden inhibir el enlace de ligando al receptor MCH. Tal como se utiliza en la presente invención , un "agonista de receptor MCH" es un compuesto que eleva la actividad del receptor arriba del nivel de actividad basal del receptor (por ejemplo, aumenta la activación del receptor MCH y/o la transducción de señal transmitida por receptor MCH). La actividad agonista de receptor MCH puede identificarse utilizando los ensayos representativos proporcionados en los ejemplos 35 y 37. En general, dicho agonista tiene un valor EC50 menor a 1 micromolar, preferentemente menor a 100 nanomolares, y lo más preferentemente menor a 10 nanomolares dentro de uno o ambos de los ensayos proporcionados en los ejemplos 35 y 37. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" (o dosis) es una cantidad que, al momento de la administración , es suficiente para proporcionar un beneficio discernible para el paciente. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva puede reducir la severidad o frecuencia de los síntomas, y/o puede dar como resultado una pérdida de peso detectable. Como alternativa, o en adición, una cantidad terapéuticamente efectiva puede mejorar el estado o resultados del paciente y/o prevenir o retardar la generación de la enfermedad o síntomas. Una cantidad o dosis terapéuticamente efectiva da como resultado generalmente una concentración de compuesto en un fluido corporal (tal como sangre, plasma, suero, CSF, fluido sinovial, linfa, fluido intersticial celular, lágrimas u orina) que es suficiente para alterar el enlace de ligando al receptor MCH in vitro (utilizando un ensayo proporcionado en el ejemplo 33 o ejemplo 36) y/o transducción de señal transmitida por MCH (utilizando un ensayo proporcionado en el ejemplo 35 o ejemplo 37). Una "enfermedad o padecimiento asociada con activación de receptor MCH", tal como se utiliza en la presente invención es cualquier condición que está caracterizada por estimulación inadecuada del receptor MCH, sin importar la cantidad de MCH presente localmente, y/o que responde a la modulación de la actividad de receptor MCH (por ejemplo, la condición o síntoma del mismo se alivia mediante la modulación). Dichas condiciones incluyen, por ejemplo, trastornos metabólicos (tal como diabetes), enfermedad cardíaca, ataque, trastornos alimenticios (tal como obesidad y bulimia nerviosa) trastornos sexuales tales como impotencia anorgásmica y psicogéníca, así como otras enfermedades y padecimientos aquí mencionados. Un "paciente" es un individuo tratado con un derivado de piperazina substituido con arilo tal como aquí se proporciona. Los pacientes incluyen humanos, así como otros animales tales como animales de compañía (por ejemplo, perros y gatos) y ganado. Los pacientes pueden experimentar uno o más síntomas de una condición que responde a la modulación del receptor MCH , o pueden estar libres de dichos síntomas (por ejemplo, el tratamiento puede ser profiláctico). DERIVADOS DE PI PERAZI NA SUBSTITUI DOS CON ARI LO Tal como se observó anteriormente, la presente invención proporciona derivados de piperazina substituidos con arilo de la fórmula I . Ciertos de dichos compuestos son moduladores del receptor MCH , los cuales pueden ser específicos de un receptor MCH particular (por ejemplo tipo 1 o tipo 2) o pueden inhibir o aumentar el enlace de ligandos a múltiples receptores MCH . Los moduladores del receptor MCH pueden utilizarse para modular la actividad del receptor MCH in vivo, especialmente en el tratamiento de trastornos metabólicos, alimenticios y sexuales en humanos, animales de compañía domesticados y ganado. Los moduladores también pueden utilizarse dentro de una variedad de ensayos in vitro, tales como ensayos para actividad de receptor, como sondas para detección y localización de receptores MCH y como estándares en ensayos de enlace de MCH y transducción de señal transmitida por MCH. Los moduladores de receptor MCH aquí proporcionados generalmente son de arilos múltiples (por ejemplo, tienen una pluralidad de grupos arilo fusionados o no fusionados), sin péptido o libres de aminoácidos y modulan de manera detectable la actividad del receptor MCH en concentraciones sub-micromolares, preferentemente en concentraciones sub-nanomolares.
Ciertos derivados de piperazina substituidos con arilo satisfacen además la fórmula l-a, l-b ó l-c, tal como se describió anteriormente. Otros derivados de piperazina substituidos con arilo satisfacen además una o más de las fórmulas l l-VI I : Formula II Formula IH Formula IV-1 Formula IV-2 Formula V-l Formula V-2 Formula VI Formula VE Dentro de las Fórmulas l l-VI I : R3 (de las fórmulas l l-V) es hidrógeno, C1-C2alquilo o haloC-?-C2aíquilo; Cada R5, R5a y R6 de las fórmulas I I y l l l es independientemente hidrógeno, C1-C2alquilo o d-C2alcoxi; R?2 es hidrógeno, C1-C2alquilo o C?-C2alcox¡; R? (en las fórmulas VI y Vi l ) representa de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, d-C2aIquilo, C1-C2alcoxi y oxo; en ciertas modalidades R está ausente; y las variables restantes son como se definió anteriormente. Proporcionados en forma adicional en la presente invención se encuentran derivados de piperazina substituidos con arilo de la fórmula I-VI I . en donde las variables satisfacen una o más de las siguientes condiciones: W es nitrógeno. W es CH V está ausente. V es -(C = O)-. La variable n es 1. R5 es: (a) hidrógeno, C-?-C2alquilo o C?-C2alcoxi; o (b) tomado junto con R6 forma un puente de metileno o etileno. R6 es (a) hidrógeno, C?-C2alquilo o C1-C2alcox¡; o (b) tomado junto con R3 forma un heterocicloalquilo fusionado; o (c) tomado junto con R5 forma un puente de metileno o etileno. R12 es (a) hidrógeno, halógeno, d-C2alqu¡lo o C1-C2alcox¡; o (b) hidrógeno, C?-C2alquilo o C?-C2alcoxi. R-i es hidrógeno y R2 es trifluorometilo. Y3 es carbono substituido con metoxi y R2 es halógeno. Y3 es carbono substituido con metoxi; Yi, Y4 y Y5 son cada uno CH; y R2 es halógeno. Y3 es CR-i, en donde Ri de Y3 se toma junto con R2 para formar un anillo arilo de 6 miembros que está substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, C?-C4alquilo, C?-C4alcoxi, halod-dalquilo y haloC?-C4alcoxi. Y3 es N, y Yi, Y4 y Y5 son cada uno CH. Y 3 y Y son N, y Y^ y Y5 son cada uno CH. R es hidrógeno o metilo. R3 es metilo y R4 es hidrógeno. R5, R6 (cuando se encuentra) y R-?2, son independientemente hidrógeno o metilo. Rs, e y R-12 son hidrógeno. Z es CR2. Y1, Y2, Y4 y Ys son CRL y Z es CR2 (por ejemplo, fórmula VIII): Formula VIH Y1t Y4 y Y5 son CH, Y3 es CR^ Z es CR2 (por ejemplo, fórmula IX): Formula IX Yi es nitrógeno, Y3, Y4 y Y5 son CR-i , y Z es CR2 (por ejemplo, fórmula X): Formula X Yi y Y son nitrógeno, Y3 y Y5 son CRi , y Z es CR2 (por ejemplo, fórmula XI): Formula XI Y es nitrógeno, Y^ Y3 y Y5 son CR-i , y Z es CR2 (por ejemplo, fórmula XI I ): Formula XII La variable RT Dentro de ciertos derivados de piperazina substituidos con arilo de la fórmula I , y las sub-fórmulas de los mismos, cada R-i es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, d-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C?-C6aIcoxi, halod-C6alquilo, haloC?-C6alcoxi, hidrox¡C?-C6alquilo, d-C6alquiltio, C?-C8alquiléter, aminoC?-C6alquilo, mono- o di-(d-C6alquil)aminoC0-C6alquilo, mono- o di-C?-C6alquilamínocarbonilo, (C3-C7cicloalquil)C0-C6alquilo o (heterocicloalquil)C0-C6alquilo de 4 a 7 miembros. Dentro de los derivados de piperazína substituidos con arilo adicionales, cada R* es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, C1-C4alquilo, C2-C4alquenilo, C?-C alcoxi , haloC1-C2alquilo, haloC?-C2alcoxi, o mono- o di-(C?-C2alquil)amino. Además, los derivados de piperazina substituidos con arilo se proporcionan en donde cada Ri es independientemente hidrógeno, halógeno, d-C2alquilo, d-C2alcoxi o trifluorometilo. La variable R2 Dentro de ciertos derivados de piperazina substituidos con arilo de la fórmula I , y las sub-fórmulas de los mismos, R2 es halógeno, nitro, ciano, amino, acetilo, aminocarbonilo, imino, d-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C2-C6alcanoilo, C2-C6alquiloxima, d-Cßalcoxi, (C?-C6alcoxi)C?-C alquilo, hidroxid-C6alquilo, C?-C6alcoxicarbonilo, mono- o di-d- Cealquilaminocarbonilo, C?-C6alquiltio, d-C6alquilsulfonilo, halod-Cßalquilo, halod-C6alcoxi, aminoC?-C6alquilo, mono- o di-(d-C6alquil)aminoCo-C6alqu¡lo o (C3-C7cicloalquil)Co-C6alquilo. Dentro de dichos derivados de píperazina substituidos con arilo adicionales, R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, d- dalquilo, C2-C4alquenilo, C?-C4alcoxi, d-C2alquiltio, halod- C2aIquilo, ha!oC1-C2alcoxi, o mono- o di-(C?-C2alquil)amino.
Dentro de dichos derivados de piperazina substituidos con arilo adicionales, R2 es halógeno, C?-C alquilo, C1-C4alcoxi o trifluorometilo. Por ejemplo, R2 es trifluorometilo en ciertos compuestos, incluyendo aquellos en donde cada R-¡ es hidrógeno.
En otros compuestos, R2 es halógeno y Y es CR-i; en ciertos compuestos, el Ri en la posición Y4 es metoxi. Las variables P, Q, U y T Dentro de ciertos derivados de piperazina substituidos con arilo de la fórmula I (y las sub-fórmulas de los mismos), las variables P, Q, U y T satisfacen una de las siguientes condiciones: P es CR7, Q es CR8, U es CR9, y T es nitrógeno (por ejemplo, fórmula Xlll): Formula XUI P es CR7, Q es CR8, U es nitrógeno, y T es CR10 (por ejemplo, fórmula XIV): Formula XIV P es CR7, Q es nitrógeno, U es nitrógeno, y T es CR10, (por ejemplo, fórmula XV): Formula XV P es nitrógeno, Q es CR8, U es nitrógeno, y T es CR10 (por ejemplo, fórmula XVI ): Formula XVI P es CR7, Q es CR8, U es CR9, y T es CR-?0 (por ejemplo, fórmula XVI I): Formula XVII En ciertos derivados de piperazina substituidos con arilo, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -COOH o un grupo de la fórmula M-L-; en donde L y M son tal como se describió anteriormente. Se podrá apreciar que los grupos de la fórmula M-L- consisten en el componente M enlazado a través del componente L. Si L es un enlace covalente simple, el grupo de la fórmula M-L- es M-.
Dentro de los derivados de piperazina substituidos con arilo adicionales, R7, R8, R9 y Río son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano o un grupo de la fórmula M-L-; en donde cada L es independientemente un enlace covalente simple, N(R-?3) u O; cada R-?3 es independientemente hidrógeno, o C-i-Cßalquilo; y cada M es independientemente hidrógeno, Cr C6alquilo, C2-C6alquenilo, haloC?-C2alquilo o aminod-C6alquilo. Dentro de los derivados de piperazina substituidos con arílo aún adicionales, R7, R8, Rg y Río satisfacen a una o más de las siguientes condiciones: R7, R8, Rg y Río son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, d-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C-i-C6alcoxi, mono- o di-C?-C6alquilamino, haloC1-C2alquilo o halod-C2alcoxi. R , R8, Rg y Río son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, C?-C2a!quilo, C1-C2alcoxi, halod-C2alquilo o haloC?-C2alcoxi. R-io es hidrógeno. R7 y Río son hidrógeno, y Rd y R9 son cada uno metilo. R , R9 y Río son hidrógeno, y R8 es metilo o metoxi. R7 y R8 son metilo, y Rg y Río ambos son hidrógeno. La Variable Rn En ciertos derivados de píperazína substituidos con arilo proporcionados en la presente invención, R-n es un grupo de la fórmula G-L- ó G-LÍ-, en donde: G es C?-C6alquilo, C2-C6alquenílo, C2-C6alquinilo, haloCi- C6alquilo, C5-C?0cicloalquilo o heterocicloalquílo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amíno y C?-C6alquilo, en donde G se substituye en forma adicional con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra, R y RG; Ra y Rb son tal como se describió anteriormente; Rc es carbocicloCo-C6alquílo, heterocicloCo-C6alquilo, carbocicloC0-C6alcoxi, heterocicloCo-C6alcoxi, carbocicloCo-Cßalquilamino o heterocicloC0-C6alqu¡lam¡no, en donde el carbociclo es fenilo, naftilo o C3-C cicloalquilo, y el heterociclo es pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, dihídropirrolilo, furanilo, tienílo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidiazolilo, triazolílo, tetrazolilo, piridinilo, tetrahidropiridinilo, pirimidínílo, píridazinílo, pirazinilo, benzodioxanilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indanilo, quinolinilo, isoquinolinilo o benzimidazolilo; cada uno de los cuales es substituidos con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, Ci-C6alquilo, (C?-C6alcoxi)Co-C6alcoxi, mono- y di-(C?- C6alquil)aminoCo-C6alquilo, C2-C4alcanoilo, (C3-C7cicIoalquil)C0-C6alquilo, C -C alcoxicarbonilo, haloC?-C6alquilo y haloCi-C6alcoxi; L es tal como se describió anteriormente; y Li es un enlace covalente simple, N(R1 3), C(=O), C(=O)O , OC(=O), SO2, SO2N(R13), N (R13)SO2, C(=O)N (R13) o N(R13)C(=O ), en donde R?3 es como se describió anteriormente. Dentro de ciertos derivados de piperazina substituidos con arilo, G es d-C6alquilo, C2-C6alquenilo o C2-C6a!quinilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno y amino, y G es substituido adicionalmente con de 1 a 5 substítuyentes elegidos independientemente de Ra y Rb. Dentro de otros de dichos derivados de píperazina substituidos con arilo, G es d-C6alquilo, C2-C6alquenilo o halod-C6alquilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno y amino, y G es substituido en forma adicional con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra, Rb y c- Los grupos Rc representativos incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, C3-C cicloalquilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranílo, isotiazolídinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolílo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, tetrahidropiridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, benzodioxanilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indanilo, quinolinilo, isoquinolinilo o benzimidazolilo, cada uno de los cuales es substituidos con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C6alquilo, C?-C6alcoxi, (d-C6alcoxi)d-C6alcoxi, mono- y di-(d-C6alquil)aminoCo-C6alquilo, C2-C alcanoilo, C3-C7cicloalquilo, C?-C alcoxicarbonilo, halod-C6alquilo y halod-C2alcoxi. Dentro de ciertos grupos G , tal como se definió anteriormente, al menos un substituyente se elige de Ra y Rb; en donde Rb es d-C6alcox¡, (d-C6alcoxi)d-C6alcoxi, mono- y di-(d-C6alqu¡l)aminoC0-C6alquilo, C2-C6alcanoílo, d- C6alquilsulfonilo, d-C6alquiltio, d-C6alquilaminosulfonilo, Ci-C6alquilsulfonilamino, C?-C6alcoxicarbonilo, C2-C6alcanoilamino, mono- o d¡-(d-C6alquil)aminocarbonilo o d-C6alquiloxima, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amíno, ciano, hidroxi, oxo, oxima, C?-C alquilo, (d-C4alcoxi) C0-C alquilo, mono- y di-(d-C alquil)amino, C2-C alcanoilo, C3-C7cicloalquilo, d-dalcoxicarbonilo, haloC?-C2alquilo y haloC?-C2alcoxi. Dentro de dichos compuestos representativos, G es d-C6alquilo, substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno y amino; y G es substituido adicionalmente con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de: oxo, oxima, hidroxi , ciano, -(C = O)N H2, -N H(C = O)H e imino; y d-C6alcoxi, mono- y di-(d-C8alquil)am¡no, Ci- C6alcoxicarbonilo y C2-C6alcanoilamino, cada uno de los cuales es substituido con de O a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, oxo, C?-C4alcox¡, mono- y di- C?-C alquilamino, C2-C4alcanoilo, C3-C7cicloalquilo, halod-C2alquilo y halod-C2alcox¡. Otro de los grupos G incluye d-C6a!quilo substituido con de 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente de oxo, amino e hidroxi; en donde cada G es sustituida adicionalmente con un substítuyente elegido de Rc. Los grupos representativos de Rc incluyen, por ejemplo: heterocicloalquilC0-C6alquilo, heterocicloalquilC0-C6alcoxi o heterocicloalquilC0-C6alquilamino, en donde el heterocicloalquilo es pirrolindínilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, isotiazolidinilo, piperídínilo, piperazínilo, morfolínilo o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, Ci-C4alquilo, d-C alcoxi, mono- y di-C1-C alquilamíno, C2-C4alcanoilo y haloC?-C2alcoxi; heterocicloalquilC0-C6alquilo, heterocicloalquilCo-C6alcoxi o heterocicloalqu¡ICo-C6alquilamino, en donde el heterocicloalquilo es pirrolilo, dihidropirrolilo, pirazolilo, imidiazolilo, triazolilo o tetrazolilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amíno, ciano, hidroxi, oxo, C1-C alquilo, C?-C alcoxi, mono- y di-d-dalquilamino, C2-C4alcanoilo y haloC?-C2alcoxi; y fenilC0-C6alquilo, fen¡IC0-C6alcoxi , fenilC0-C6aIqu¡lam¡no, piridilC0-C6alqu¡lo, piridilCo-C6alcoxi, piridilCo-C6a!qu¡lamino, pirimidinilC0-C6alquilo, pirimidin¡ICo-C6alcoxi o pirím¡din¡IC0- C6alquilamino, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi , oxo, C1-C4alquilo, C?-C alcoxi, mono- y di-d-dalquilamino, C2-C alcanoilo y haloC?-C2alcoxi. Dentro de ciertos de los derivados de piperazina substituidos con arilo, G es d-Cßalquilo, C2-C6alquenilo, o haloC?-C6alquiIo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de oxo, oxima, halógeno, amino, hidroxi, ciano, -COOH, -(C = O)NH2, -SO2NH2, -(C=N)OH , -NH(C = O)H , e imino; y G es substituido además con un substituyente elegido de fenilo, naftilo, C3-C cicloalquilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, tetrahidropiridinilo, pirimídinilo, piridazinüo, pirazinilo, benzodioxanilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indanilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzimidazolilo, cada uno de los cuales es substituidos con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, Cr C6alquilo, C?-C6alcoxi, (C?-C6alcoxi)C?-C6alcox¡, mono- y di-(C?-C6alquil)am¡noC0-C6alquilo, C2-C4alcanoilo, C3-C cicloalquilo, Cr C4alcoxicarbonilo, haloC?-C2alquílo y haloC?-C2alcoxi . En ciertos de dichos compuestos, G es d-Cealquilo substituido con de 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente de oxo, amíno e hidroxi; y G es substituido adicíonalmente con un substituyente elegido de: pirrolindinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, isotiazolidinilo, piperídinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-dalquilo, C?-C alcoxi, mono- y di-d-C alquilamino, C2-C alcanoilo, haloC?-C2alquilo y haloC?-C2alcoxi ; pirrolilo, dihidropirrolilo, pirazolilo, imidiazolilo, triazolílo y tetrazolilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, C?-C alquilo, C?-C alcoxi , mono- y dí-d- C alquilamino, C2-C alcanoilo, halod-C2alquilo y haloC-?-C2alcoxi; y fenilo y piridilo , cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substítuyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxí , oxo, C?-C alquilo, C1-C4alcox¡, mono- y di-C?-C4alquilamino, C2-C alcanoilo y haloC1-C2alcoxi. Los grupos G aún adicionales incluyen C5-d oCicloalquilo y heterocicloalquilo de 5 a 1 0 miembros, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino y C?-C6alquilo, en donde cada G es substituida adicionalmente con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra y Rb. Los grupos G representativos incluyen, por ejemplo, C3-C7cicloalquilo, pirrolindinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, y tiomorfolinilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino y d-C6alqu¡lo, en donde cada G es substituida en forma adicional con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra y Rb- En ciertas modalidades, Rb es C?-C6alcoxi, mono- y di-(d-C8alquil)aminoCo-C6alqui!o, C2-C6alcanoilo, d-C6alquiIsulf onilo, C? -C6alquiltio, C?-C6alquilaminosulfonilo, C?-C6alquisulf onilamino, d-Cßalcoxicarbonílo, C2-C6alcanoilamino, mono- o di-(C?-C6alquil)aminocarbonilo o d-C6alquiloxima. En otros derivados de piperazína substituidos con arilo proporcionados en la presente invención, R-n es un grupo de la fórmula G-L- y L es O (por ejemplo, Rn es G-O-). Aún en otros derivados de piperazina substituidos con arilo aquí proporcionados, Rn es un grupo de la fórmula G-L-, y L es un enlace covalente simple (por ejemplo, Rn es G). En derivados de piperazina substituidos con arilo adicionales aquí proporcionados, Rn es C5-C?0cicloalquenilo, fenilo, naftilo, heterocicloalquenilo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C6alquilo, (C?-C6aIcoxi)C0-C6alcox¡, mono- y di-(d-C6a!quil)aminoCo-C6alquilo, C2-C alcanoilo, C3-C7ciclcoalquilo, C?-C aIcoxicarbonilo, halod-C2alqu¡lo y haloC1-C2alcoxi. En ciertas modalidades, Rn es C5-C?0cicloalquenilo, fenilo, naftilo, heterocicloalquenilo de 5 a 6 que tienen un átomo de anillo de nitrógeno y 0 ó 1 heteroátomos de anillo adicionales elegidos de nitrógeno, oxígeno y azufre, heteroarílo de 5 a 6 miembros que tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos de anillo elegidos de nitrógeno oxígeno y azufre, en donde no más de 1 átomo de anillo es azufre u oxígeno, o heteroarilo de 9 a 12 miembros que tiene 2 anillos fusionados, en donde al menos un anillo es aromático, y en donde al menos un anillo tiene 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos de anillo elegidos de nitrógeno oxígeno y azufre, en donde no más de 3 átomos de anillo son azufre u oxígeno; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amíno, ciano, hidroxi, oxo, d-C6alquilo, (d-C6alcoxi)C0-C6alcoxi , mono- y di-(d- C6alquil)aminoCo-C6alquilo, C2-C alcanoilo, C3-C7cicloalquilo, Ci-dalcoxicarbonilo, haloC1-C2alquílo, y haloC1-C2alcoxi. En otras modalidades, Rn es C5-doCicloalquenilo, fenilo, naftilo, dihidropirrolidinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tíadiazolilo, isoxazolilo, imidiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, benzodioxanilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indanilo, quinolinilo, ¡soquinolinilo o benzimidazolilo; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxí, oxo, d-C6alquilo, (C1-C6alcoxi)Co-C6alcoxi , mono- y di-(C?-C6alquil)aminoCo-C6alqu¡lo, C2-C4alcanoilo, C3-C7cicloalquilo, d-C alcoxicarbonilo, haloC1-C2alquilo, y haloC -C2alcoxi . En modalidades aún adicionales, R es tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo o piridinilo; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, oxo, C?-C2alquilo y C?-C2alcoxi, halo d-C2alquilo y haloC1-C2alcoxi. En otros derivados de piperazina substituidos con arilo aquí proporcionados, R se toma junto con R9 para formar un carbociclo o heterociclo fusionado que es substituido con al menos un substituyente elegido independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C6alqu¡lo, (d-C6alcoxi)C0-C6alcoxi, mono- y di-(d-C6alquil)am¡noCo-C6alquilo, C2-C4alcanoilo, C3-C7cicloalquilo, C1-C alcoxicarbonilo, halod-C2alquilo, y haloCi-C2alcoxi . Por ejemplo, en ciertas modalidades, Rn se toma junto con R9 para formar: (i) un C5-C7cicloalquilo fusionado o un fenilo fusionado; o (ii) un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros fusionado o heteroarilo de 5 a 7 miembros, conteniendo cada uno 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; cada uno de los cuales (i) ó (ii) es substituido con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi , oxo, d-Cßalquilo, (d-C6alcoxi)C0-C6alcoxi , mono- y d¡-(d-C6alquil)am¡noCo-C6alquilo, C2-C4alcanoilo, C3-C7cicloalquilo, C1-C4alcoxicarbonilo, halod- C2alquilo, y haloC?-C2alcoxi. En otras modalidades, Rn se toma junto con Rg para formar un heterociclo bicíclico fusionado que tiene un anillo aromático de 6 miembros y un anillo de 5 miembros que contiene 1 átomo de nitrógeno, en donde el heterociclo bicíclico es substituido con al menos un substituyente elegido independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C6alquilo, C?-C6alcoxi , (C?-C6alcoxi)d-C6alcoxi , mono- y d¡-(C?-C6alquil)aminoCo-C6alquilo, C2-C4alcanoilo, C3-C7cicloalquilo, Ci-dalcoxicarbonilo, haloC1-C2alquilo, y haloC?-C2alcoxi . Se proporcionan de manera adicional derivados de piperazina substituidos con arilo (por ejemplo, de la fórmula l-c) en donde Rn es un grupo de la fórmula d-O-, en donde Gi es C2-C6alquenilo, C2-C6alqulnilo, haloC?-C6alquilo, C3-C?0cicloalquílo o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino y d-C6alquilo; y en donde G* es substituido en forma adicional con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra, Rb y Rc, tal como se definió anteriormente. En ciertas modalidades, se cumple con uno o más de los siguientes criterios: d es C2-C6alquenilo, haloC-|-C6alquilo, C3-C7cicloalquilo o un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino y halod-C2alcoxi , en donde d es substituido en forma adicional con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra, Rb y Rc, tal como se definió anteriormente, de modo que Rc es fenilo, naftilo, C3-C7cicloalquilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tíomorfolinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadíazolilo, isoxazolilo, imídiazolilo, triazolílo, tetrazolilo, piridinilo, tetrahidropiridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, benzodioxanilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indanilo, quinolinilo, isoquinolinilo o benzimidazolilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, C?-C6alquilo, (d-C6alcox¡)C0-C6alcoxi, mono- y di-(d-C6alquil)aminoCo-C6alqu¡lo, C2-C4alcanoilo, C3-C7cícloalquílo, C?-C alcoxicarbonilo, haloC1-C2alquílo, y halod-C2alcoxi. d es C2-C6alquenilo, haloC-?-C6alquilo, C3-C7cicloalquilo o un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino y haloC?-C2a!coxi , en donde G* es substituido en forma adicional con de 1 a 5 substítuyentes elegidos independientemente de: (a) oxo, hidroxi, ciano, -(C = O)NH2, -NH(C = O)H e imino; y (b) C?-C6alcoxi, mono- y di-(d-Csalquil)am¡no, d-C6alcoxicarbon¡lo, y C2-C6alcanoilamino, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, oxo, C1-C4alcoxi, mono- y di-C1-C4alquilamino, C2-C4alcanoilo, C3-C7cicloalquilo, haloC1-C2alquilo, y haloC?-C2alcoxi. Gi es C2-C6alquenilo, haloC?-C6alquils, C3-C7cicloalquilo o un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente de oxo, amino e hidroxi; en donde Gi es substituido en forma adicional con un substituyente elegido de fenilo, naftilo, C3-C7cicloalquilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazínilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, tetrahidropiridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, benzodioxanilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indanilo, quinolinilo, isoquinolinilo o benzimidazolilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C6alquilo, d -C6alcoxi, (d-CßalcoxOCi-Cßalcoxi, mono- y di-(d-C6alquil)aminoCo-C6alquilo, C2-C4alcanoilo, C3-C7cicloalquilo, C- -dalcoxicarbonilo, haloC1-C2alquilo, y haloC?-C2alcoxi . d es C2-C6alquenilo, haloC?-C6alquilo, C3-C7cicloalquiIo o un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente de oxo, amino e hidroxi; en donde G-? es substituido además con un substituyente elegido de pirrolindinílo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, Ci-C4alquilo, d-C alcoxi, mono- y di-C?-C alquilamino, C2-dalcanoilo, haloC1-C2alquilo, y haloC?-C2alcoxi. G-? es C2-C6alquenilo, haloC?-C6alquilo, C3-C7cicloalquilo o un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente de oxo, amino e hidroxi; en donde G^ es substituido además con un substituyente elegido de pirrolilo, dihidropirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C4alquilo, C1-C4alcoxi, mono- y di-C1-C4alquilamino, C2-dalcanoilo, haloC?-C2alquilo, y haloC1-C2alcoxi. d es C2-C6alquenilo, halod-C6alquilo, un C3-C cicloalquilo o un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente de oxo, amino e hidroxi; en donde G-¡ es substituido además con un substituyente elegido de fenilo y piridilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, C?-C4alquilo, C -C4alcoxi, mono- y di-Ci-dalquilamino, C2-C alcanoilo, y haloC1-C2alcoxi.
Aún otros derivados de piperazina substituidos con arilo aquí proporcionados (por ejemplo, los de la fórmula l-c), Rn es un grupo de la fórmula G2-O- en donde G2 es d-C6alquilo que es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno y amino, en donde G2 es substituido en forma adicional con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra, Rb y Rc, tal como se describió anteriormente, de modo que Rb no es N-metil, N-ciclopentilamino. En ciertas modalidades, se cumple con uno o más de los siguientes criterios: Rc no es (heterociclo)Co-C6alquilo. Rc es fenilo, naftilo, C3-C7cicloalquilo, C3-C7cicloalquenilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, isotiazolidinilo, píperidinílo, piperazinilo, morfolinílo, tiomorfolinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, furanilo, tienílo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, tetrahidropiridínilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, benzodioxanilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indanilo, quinolinilo, isoquinolinilo o benzimidazolilo, cada uno de los cuales es substituidos con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C6alquilo, (d-C6alcoxi)C?-C6alcoxi, mono- y di-(d- C6alquil)aminoCo-C6alquilo, C2-C4alcanoilo, C3-C7cicloalquilo, d-dalcoxicarbonilo, halod-C6alquilo y haloC?-C2alcoxi. G2 es substituido con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de: (a) oxo, hidroxí, ciano, -(C = O)NH2, -NH(C = O)H e imino; y (b) d-C6alcoxi, mono- y d¡-(C?-C8alquil)amino, d-C6alcoxicarbonilo, y C2-C6alcanoilamino, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, oxo, C?-C alcoxi, mono- y di-C?-C alquilam¡no, C2-C4alcanoilo, C3-C7cicloalquilo, haloC?-C2alquilo, y haloC1-C2alcoxi. G2 es substituido con al menos un substituyente elegido de fenilo, naftilo, C3-C7cicloalquilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, isotiazolidinilo, piperídinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinílo, pirrolilo, dihidropirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolílo, imidiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirídinilo, tetrahidropiridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, benzodioxanilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indanilo, quinolinilo, isoquinolinilo o benzimidazolilo, cada uno de los cuales es substituidos con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C6alquilo, (C?-C6alcoxi)d-C6alcoxi, mono- y di-(C?-C6alqu¡l)aminoCo-C6alqu¡lo, C2-C alcanoilo, C3-C7cícloalquilo, d- C4alcoxicarbonilo, haloC?-C6alquilo y haloC?-C2alcoxi. En ciertas modalidades, G2 se substituye exactamente con un substituyente.
G2 es substituido con al menos un substituyente elegido de pirrolindínilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, isotíazolidinilo, píperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-dalquilo, C-?-C4alcoxi, mono- y di-C?-C alquilamino, C2-dalcanoilo, haloC?-C2alquilo, y haloC1-C2alcoxi. En ciertas modalidades, G2 se substituye exactamente con un substituyente. G2 es substituido con al menos un substituyente elegido de pirrolilo, dihidropirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, C?-C alquilo, C1-C4alcoxi, mono- y di-d-dalquilamino, C2-C4alcanoilo, haloC?-C2alquilo y halod-C2alcoxi. En ciertas modalidades, G2 es substituido exactamente con un substituyente. G2 es substituido con al menos un substituyente elegido de fenilo y piridilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, C?-C4alquilo, C?-C4alcoxi, mono- y di-Ci-dalquilamino, C2-C alcanoilo, y haloC?-C2alcoxi. En ciertas modalidades, G2 es substituido exactamente con un substituyente. Se proporciona en forma adicional en la presente invención derivados de piperazina substituidos con arilo en donde Rn es un grupo de la fórmula M-L- ó M-L^. En ciertas modalidades L es O; en otras modalidades L es un enlace covalente simple. En ciertos derivados de piperazina substituidos con arilo, M es un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros. Por ejemplo, en algunas modalidades M es C3-C7cicloalquilo, pirrolindinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, isotiazolidinilo, piperidinílo, píperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo. En otras modalidades, M es C?-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, haloC-|-C6alquilo o aminoC?-C6alquilo. También se proporcionan en la presente invención derivados de piperazina substituidos con arilo de las fórmulas XVI I I - XXI : Formula XX Formula XXI Con la fórmula XVI I I a la fórmula XXI , las variables n, R5, Re, R11 , ?2, Yi , Ys, Y4, Y5, P, Q, U , T, W y Z llevan cuales quiera valores establecidos anteriormente. Dentro de ciertos derivados de piperazina substituidos con arilo de la fórmula XXI : cada R1 es hidrógeno o metoxi; R2 es cloro, flúoro o trifluorometilo; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi , nitro, ciano, -COOH o un grupo de la fórmula M-L-; y R11 es: Un grupo de la fórmula G-L-, en donde G es d-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, haloC?-C6alquilo, C3- C? 0cicloalquilo saturado o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros saturado; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino y d-C6alqu¡lo, en donde G es substituido además con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra, Rb y Rc; o C5-d0cicloalquen¡lo, fenílo, naftilo, heterocicloalquenilo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi , oxo, d-C6alquilo, (d-C6alcox¡)Co-C6alcoxi, mono- y di-(C?- C6alquil)aminoCo-C6alquilo, C2-C4alcanoilo, (C3-C7cicloalquil)C0-C6alquilo, C -C4alcoxicarbonilo, halod-C6alquilo y halod-C6alcoxi. Dentro de los derivados de piperazina substituidos con arilo adicionales de la fórmula XXI : R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, d-C2alquilo o haloC?-C2alquilo; y Rn es un grupo de la fórmula G-L-, en donde G es Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, halod-C6alquilo, C3-C10cicloalquilo saturado o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros saturado; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino y d-C6alquilo, en donde G es substituido con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra y Rb- Los compuestos aún adicionales satisfacen uno de los siguientes criterios: Yi es N y Y3 y Y4 son CR^ Y3 y Y son CRi (por ejemplo, CH). Y3 es N. Y3 y Y4 son N. Yi, Ya y Y4 son N.
Aún en otra modalidad, se proporcionan derivados de piperazína substituidos con arilo de la fórmula XXII: Formula XXp Dentro de la fórmula XXII: cada Ri es hidrógeno o metoxi; R2 es cloro, flúoro o trifluorometilo; R3 es: hidrógeno o metilo; o tomado junto con Re forma un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros fusionado que tiene 0 ó 1 heteroátomo adicionales elegidos de N, S y O, en donde el heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros fusionado es substituido con de 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, oxo, C1-C2alcox¡ y d-C2alquilo; R5 es hidrógeno, metilo o metoxi; R5a es: hidrógeno, metilo o metoxi; tomado junto con R6 para formar un puente de metileno o etileno; R6 es: hidrógeno, metilo o metoxi; tomado junto con R3 para formar un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente substituido, fusionado; o tomado junto con R5a forma un puente de metileno o etileno; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, hídroxi, nitro, ciano, -COOH o un grupo de la fórmula M-L-; Rn es: un grupo de la fórmula G-L-, en donde G es Ci-Cealquílo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, halod-Cßalquilo, C3-docicloalquilo saturado o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros saturado; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amíno y d-C6alquilo, en donde G es substituido en forma adicional con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra, Rb y Rc; o C5-doC¡cloalquenilo, fenilo, naftilo, heterocicloalquenilo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amíno, cíano, hídroxi, oxo, Ci- C6alquilo, (d-C6alcox¡)Co-C6alcoxi, mono- y di-(d- C6alquil)aminoCo-C6alquilo, C2-C4alcanoilo, (C3-C7cicloalquil)C0-C6alquilo, d-C alcoxicarbonilo, haloC -C6alquilo y halod-C6alcoxi; y R12 es hidrógeno, metilo o metoxi. Los derivados de piperazina substituidos con arilo adicionales de la fórmula XXIII satisfacen la fórmula XXIII: Formula XX en donde: R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, Ci-C2alquilo o haloC1-C2alquilo; y Rn es un grupo de la fórmula G-L-, en donde G es d- C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, haloC?-C6alquilo, C3-C10cicloalquilo saturado o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros saturado; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino y C?-C6alquilo, en donde G es substituido en forma adicional con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra y Rb. Los compuestos aún adicionales satisfacen uno de los siguientes criterios: Yt es N y Y3 y Y son CR^ Y3 y Y son CRi (por ejemplo, CH).
Y3 es N y Y es C RT (por ejemplo, CH). Y3 y Y son N. Los derivados de piperazina substituidos con arilo representativos de las fórmulas l-XXI I I , incluyen, pero no se limitan a, los que se describen de manera específica en los ejemplos 1 a 31 . Se podrá apreciar que los compuestos ahí mencionados son únicamente representativos, y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Además, tal como se observó anteriormente, todos los compuestos pueden encontrarse como una base libre, una sal farmacéuticamente aceptable (tal como una sal de adición de ácido) u otra forma, tal como hidrato.
En ciertas modalidades, los derivados de piperazina substituidos con arilo aquí proporcionados alteran en forma detectable (modulan) el enlace de MCH a MCH 1 R y/o MCH2R, tal como se determina utilizando un ensayo de enlace de ligando de receptor MCH in vitro estándar y/o ensayo funcional. Las referencias en la presente invención a "un ensayo de enlace de ligando de receptor MCH" se refiere a cualesquiera de los ensayos proporcionados en los ejemplos 33 y 36. Dentro de dichos ensayos, el receptor se incuba con MCH etiquetado (u otro ligando adecuado) y un compuesto de prueba. Un compuesto de prueba que puede modular en forma detectable el enlace de ligando del receptor MCH dará como resultado una disminución o incremento en la cantidad de etiqueta enlazada a la preparación del receptor MCH, en forma relativa a la cantidad de etiqueta enlazada en la ausencia del compuesto. Preferentemente, dicho compuesto exhibirá un K¡ en un receptor MCH que es menor a un micromolar, más preferentemente menor a 500 nM, 1 00 nM 20 nM ó 10 nM, dentro de un ensayo como se describe en el ejemplo 33 y/o dentro de un ensayo llevado a cabo como se describe en el ejemplo 36. Ciertos compuestos preferidos son antagonistas de receptor MCH, y exhiben valores IC50 de aproximadamente 4 micromolares o menos, más preferentemente 1 micromolar o menos, aún más preferentemente aproximadamente 100 nanomolares o menos, o 10 nanomolares o dentro un medio de movilización de calcio transmitido por receptor MCH in vitro estándar, tal como se proporciona en el ejemplo 37 y/o un ensayo de enlace GTP gama35S estimulado-agonista tal como se describe en el ejemplo 35. Si se desea, los derivados de piperazina substituidos con arilo aquí proporcionados pueden evaluarse con respecto a ciertas propiedades farmacológicas, que incluyen pero no se limitan a, biodisponibilidad oral (los compuestos preferidos son biodisponibles oralmente hasta un punto que permita dosis orales menores a 140 mg/kg , preferentemente menores a 50 mg/kg, más preferentemente menores a 30 mg/kg, incluso más preferentemente menores a 1 0 mg/kg, aún más preferentemente menores a 1 mg/kg), toxicidad (un compuesto preferido es no tóxico cuando se administra una cantidad terapéuticamente efectiva a un sujeto), efectos secundarios (un compuesto preferido produce efectos secundarios en comparación con placebo, cuando se administra a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del mismo), enlace de proteína de suero y vida promedio in vivo (un compuesto preferido exhibe una vida promedio in vitro que es igual a una vida promedio in vivo lo que permite una dosificación Q. I . D. , preferentemente dosificación T. I . D. , más preferentemente dosificación B. I . D. y lo más preferentemente dosificación de una vez al día). Además, la penetración diferencial de la barrera del cerebro de la sangre puede desearse para compuestos utilizados para tratar trastornos CNS, en tanto que se prefieren niveles de cerebro bajos de los compuestos utilizados para tratar trastornos periféricos. Los ensayos de rutina que son conocidos en la técnica pueden utilizarse para evaluar sus propiedades e identificar compuestos superiores para un uso particular. Por ejemplo, los ensayos utilizados para anticipar la biodisponibilidad incluyen transporte a través de monocapas de célula intestinal humana, incluyendo monocapas de células Caco-2. La penetración de la barrera de cerebro de la sangre de un compuesto en humanos, puede anticiparse a partir de los niveles en el cerebro del compuesto en animales de laboratorio a los que se les proporciona el compuesto (por ejemplo, en forma intravenosa). El enlace de proteína de suero puede anticiparse a partir de ensayos de enlace de albúmina. La vida promedio del compuesto es inversamente proporcional a la frecuencia de dosificación de un compuesto. Las vidas promedio in vitro de los compuestos pueden anticiparse a partir de ensayos de vida promedio microsomal, tal como se describe en el ejemplo 39. Ta! como se observó anteriormente, los derivados de piperazina substituidos con arilo preferidos aquí proporcionados son no tóxicos. En general, el término "no tóxico" debe entenderse en un sentido relativo y está proyectado para referirse a cualquier substancia que haya sido aprobada por la United States Food and Drug Administration ("FDA") para la administración a mamíferos (preferentemente humanos) o, para mantenerse con los criterios establecidos, es susceptible para ser aprobada por la FDA para la administración a mamíferos (preferentemente humanos). Además, un compuesto no tóxico altamente preferido generalmente satisface uno o más de los siguientes criterios, cuando se administran en cantidades mínimas terapéuticamente efectivas, o cuando se ponen en contacto con las células en una concentración que es suficiente para inhibir el enlace dei ligando al receptor MCH in vitro: ( 1 ) no inhiben substancialmente la producción ATP celular; (2) no prolongan en forma significativa los intervalos QT cardíacos; (3) no originan la expansión substancial del hígado y (4) no originan la liberación substancial de las enzimas del hígado. Tal como se utiliza en la presente invención , un compuesto que no inhibe substancialmente la producción ATP celular, es un compuesto que satisface los criterios establecidos por ejemplo, en el ejemplo 38. En otras palabras, las células tratadas tal como se describe en el ejemplo 38 con 100 µM de dicho compuesto, exhiben niveles de ATP que son de al menos el 50% de los niveles ATP detectados en células no tratadas. En modalidades más altamente preferidas, dichas células exhiben niveles ATP que son al menos el 80% de los niveles ATP detectados en células no tratadas. La concentración del compuesto utilizada en dichos ensayos generalmente es de al menos 10 veces, 100 veces o 1000 veces más que el EC50 ó IC50 para el modulador en el ensayo del ejemplo 35 ó 37. U n compuesto que no prolonga en forma significativa los intervalos QT del corazón, es un compuesto que no da como resultado una prolongación estadísticamente significativa de los intervalos QT del corazón (tal como se determina mediante electrocardiografías) en cerdos de guinea, minícerdos o perros al momento de la administración de una dosis que produce una concentración en suero igual al EC50 ó I C50 del compuesto. En ciertas modalidades preferidas, una dosis de 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1 , 5, 10, 40 ó 50 mg/kg administrada en forma parenteral u oral no da como resultado una prolongación estadísticamente significativa de los intervalos QT del corazón. Por el término "estadísticamente significativos" se entienden resultados que varían del control en el nivel p<0.1 o más preferentemente en el nivel p<0.05 de importancia, tal como se mide utilizando un ensayo paramétrico estándar de significancia estadística tal como una prueba T del estudiante. Un compuesto no origina la expansión substancial del hígado si el tratamiento diario de roedores de laboratorio (por ejemplo, ratones o ratas) durante de 5 a 10 días con una dosis que produce una concentración en suero igual a EC50 ó IC50 del compuesto, da como resultado un incremento en la proporción hígado a peso corporal que no es mayor del 100% con respecto a los controles cotejados. En modalidades más altamente preferidas, dichas dosis no originan expansión del hígado de más de 75% ó 50% con respecto a controles cotejados. Si se utilizan mamíferos no roedores (por ejemplo, perros) dichas dosis no deben dar como resultado el incremento de la proporción hígado a peso corporal en más del 50%, preferentemente no más del 25% y más preferentemente no más del 10% con respecto a los controles no tratados cotejados. La dosis preferida dentro de dichos ensayos incluyen 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1 , 5, 10, 40 ó 50 mg/kg administrados en forma parenteral u oral . En forma similar, un compuesto no promueve la liberación substancial de las enzimas del hígado si la administración de dos veces la dosis mínima que produce una concentración de suero igual a EC50 ó IC50 del compuesto, no eleva los niveles de suero de ALT, LDH ó AST en roedores de laboratorio en más del 100% con respecto a los controles tratados-mock cotejados. En modalidades más preferidas, dicha dosis no eleva los niveles de suero en más de 75% ó 50% con respecto a los controles cotejados. Como alternativa, un compuesto no promueve la liberación substancial de enzimas del hígado, si en un ensayo de hepatocítos in vitro, las concentraciones (en medios de cultivo u otras soluciones que se ponen en contacto e incuban con hepatocitos in vitro) que son iguales al EC50 ó IC50 del compuesto no originan la liberación detectable de cualesquiera de las enzimas de hígado en un medio de cultivo arriba de los niveles de línea de base observados en medios procedentes de células de control tratados-mock cotejados. En modalidades más altamente preferidas, no existe liberación detectable de cualesquiera de las enzimas de hígado en el medio de cultivo arriba de los niveles de línea de base cuando dichas concentraciones del compuesto son cinco veces y preferentemente diez veces el EC50 ó I C50 del compuesto. En otras modalidades, ciertos compuestos preferidos no inhiben o inducen las actividades de la enzima P450 de citocromo microsomal , tal como actividad CYP 1 A2, actividad CYP2A6, actividad CYP2C9, actividad CYP2C19, actividad CYP2D6, actividad CYP2E1 o actividad CYP3A4 en una concentración igual al EC50 ó IC50 del compuesto. Ciertos compuesto preferidos no son clastogénicos (por ejemplo, tal como se determina utilizando un ensayo de mononúcleo de célula precursora de eritrocito, un ensayo de micronúcleo Ames, un ensayo de micronúcleo espiral o similares) en una concentración igual a EC50 ó I C50 del compuesto. En otras modalidades, ciertos compuestos preferidos no inducen el intercambio de cromátidas hermanas (por ejemplo, en células de ovario de hámster Chino) en dichas concentraciones. Para propósitos de detección, tal como se describe con mayor detalle más adelante, los derivados de piperazina substituidos con arilo aquí proporcionados pueden ser ópticamente etiquetados o radio-etiquetados. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más átomos reemplazados por un átomo del mismo elemento que tiene una masa atómica o un número de masa diferente a la masa atómica o número de masa que normalmente se encuentra en su naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden encontrarse en los compuestos aquí proporcionados, incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como 2H, 1 8O, 17O, 31 P , 32P, 35S, 18F y 36CL. Además, la substitución con isótopos pesados tal como deuterio (por ejemplo 2H) puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, tal como vida promedio in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos, y por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. COMPOSICION ES FARMACÉUTICAS. Se pueden administrar derivados de piperazina substituidos con arilo como el químico uro, aunque preferentemente se administran como una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto, junto con al menos un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptado. Los vehículos representativos incluyen, por ejemplo, agua, reguladores (por ejemplo, solución salina regulada neutral o solución salina regulada con fosfato), etanol, aceite mineral, aceite vegetal , dimetiisulfóxido, carbohidratos (por ejemplo, glucosa, mañosa, sacarosa o dextrano), mannitol y proteínas. Los componentes opcionales adicionales incluyen, adyuvantes, diluyentes, polipéptidos o aminoácidos tales como glicina, antioxidantes, agentes de quelación tales como EDTA o glutationa y/o conservadores. Las composiciones farmacéuticas preferidas se formulan para administración oral a humanos u otros animales (por ejemplo, animales de compañía tales como perros). Los veh ículos farmacéuticos deben tener una pureza lo suficientemente alta y una toxicidad lo suficientemente baja para hacerlos adecuados para administración al animal que este siendo tratado. El vehículo puede ser inerte o puede poseer beneficios farmacéuticos. La cantidad de vehículo empleada junto con el compuesto suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para administración de dosis de unidad del compuesto. Los vehículos o componentes farmacéuticamente aceptables respresentativos de los mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y metil celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y esterato de magnesio; sulfato de calcio; aceites sintéticos; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón , aceite de cártamo , aceite de oliva y aceite de maíz; poliolestales como propilengicol, glicerina, sorbitol, mannitol y politilenglicol; ácido alginico; soluciones reguladoras con fosfato; emlusificantes, tales como TWEENS; agentes de humectación , tales como sulfato laurilo de sodio; agentes de coloración ; agentes de saborización; agentes de generación de tabletas; estabilizadores; antioxidantes; conservadores; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; y soluciones reguladas con fosfato. Para preparar una composición farmacéutica, las concentraciones efectivas de uno o más derivados de piperazina substituidos con arilo aquí proporcionados, se mezclan con uno o mas vehículos o excipientes farmacéuticamente adecuados. En algunos casos en donde los compuestos exhiben solubilidad no suficiente, se pueden utilizar métodos para solubilizar compuestos. Dichos métodos son conocidos para los expertos en la técnica e incluyen , pero no se limitan a, el uso de cosolventes tales como dimetil sulfoxido (DMSO), utilizando un tensoactivo, tal como TWEEN , o disolución en bicarbonato de sodio acuoso. Al mezclar o agregar los compuestos, la mezcla resultante puede ser una solución, o suspensión, emulsión o similares. La forma de la mezcla resultante depende de un número de factores, incluyendo el modo pretendido de administración y la solubilidad del compuesto en el vehículo elegido. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para administración a través de cualquier ruta adecuada, incluyendo vía oral, tópica, parenteral, mediante inhalación o rocío, sublingual, transdérmica, administración bucal, rectal, en la forma de una solución oftálmica o a través de otros medios, y puede prepararse en formulaciones de unidad de dosificación. Las formulaciones de dosificación adecuadas para uso oral incluyen , por ejemplo, tabletas, grageas, pildoras, soluciones líquidas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersibles, emulsiones, cápsulas duras o suaves, tinturas, jarabes o elixires. Las composiciones proyectadas para uso oral pueden contener además uno o mas agentes opcionales, tales como, agentes de edulcoración (por ejemplo, glicerol , propilenglicol, sorbitol o sacarosa), agentes de saborización, agentes de coloración y agentes de conservación , con el objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticas de apariencia y sabor agradables. Dichas formulaciones también pueden contener un demulsente. Los componentes típicos de vehículos de jarabes, elipsides, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilénglicol, poletilénglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Formulaciones Líquidas Administradas en Forma Oral Los compuestos proporcionados en la presente invención, pueden ser incorporados en preparaciones líquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elípsides. Además, las formulaciones que contienen estos compuestos pueden presentarse en la forma de un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de utilizarse. Dichas preparaciones líquidas pueden contener además uno o mas aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol , metil celulosa, glucosa/azúcar, jarabe, gelatina, hidroxietíl celulosa, carboximetil celulosa, gel de esterato de aluminio y grasas); agentes de emulsificación (por ejemplo, lecitina, monsoleato de sorbitano o acacia); y/o vehículos no acuosos tales como aceites comestibles (por ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres silícicos, propilénglicol y alcohol etílico) y conservadores (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo y ácido sórbico). Suspensiones Las suspensiones acuosas contienen el material activo en una mezcla en adiciones con excipientes (por ejemplo agentes de suspensión , agentes de humectación y/o conservadores) adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Los agentes de suspensión incluyen , por ejemplo, carboximetil celulosa de sodio, metil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, AVICEL RC-591 , alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma - de acacia. Los agentes de dispersión o humectación incluyen, por ejemplo, lecitina, polisorbato 80, fosfatidas que ocurren naturalmente tales como lecitina, productos de condensación de u n óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo , esterato de políoxetileno), prod uctos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenooxicetanol), prod uctos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos g rasos y un hexitol (por ejemplo, substituto de sorbítol de polioxietileno) o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos g rasos y an h ídridos de hexitol (por ejemplo, substituto de sorbitano de polietileno). Los conservadores representativos incl uyen , por ejem plo, p-hidroxi benzoato de eti lo o n-propilo , benzoato de sodio y parabeno de metilo . Las suspensiones aceitosas pueden formularse suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal (por ejemplo , aceite de coco , aceite de oliva , aceite de cártamo o aceite de cacah uate) un aceite mi neral (tal como parafina l íquida) o una mezcla de dichos aceites. Las suspensiones aceitosas pueden contener además un agente de engrosamiento, tal como cera de abeja, parafina d u ra y alcohol cetílico . Los agentes edulcorantes, tales como los descritos anteriormente, y agentes de saborización pueden ag regarse para mejorar el sabor. Si se desea , estas com posiciones pueden conservarse mediante la ad ición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Emulsiones Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente invención , también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, aceite mineral o mezcla de los mismos tal como se describió anteriormente. Los agentes de emulsificación adecuados incluyen gomas que ocurren naturalmente (por ejemplo, goma de acacia o goma de tragacanto), fosfátidas que ocurren naturalmente (por ejemplo, fosfátida de frijol soya, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol), y anhídridos (por ejemplo, monoleato de sorbitano y productos de condensación de los esteres parciales anteriores con óxido de etileno, tal como monoleato de sorbitano de polioxietileno). Polvos Dispersibles Los polvos dispersibles y granulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proporcionan, el ingrediente activo en mezcla en adiciones con un agente de dispersión o humectación, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión, se ejemplifican a través de los mencionados anteriormente. Tabletas y Cápsulas Las tabletas normalmente comprenden diluyentes inertes farmacéuticamente compatibles convencionales, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, mannitol , lactosa y celulosa; enlazadores tales como almidón, gelatina y sacarosa; desintegrantes tales como almidón , ácido algínico y croscarmelosa; y/o lubricantes tales como estereato de magnesio, ácido esteárico y talco. Agentes de deslizamiento tales como dióxido de silicón, pueden ser utilizados para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Agentes decoloración , tales como tintas FD&C, se pueden agregar con propósitos de buena apariencia. Los agentes edulcorantes y de saborización , tales como aspartame, sacarina, mentol, hierbabuena y sabores de frutas, son adyuvantes útiles para tabletas masticables. Las cápsulas (incluyendo formulaciones de liberación en tiempo liberación sostenida) normalmente comprenden uno o más diluyentes sólidos descritos anteriormente. La selección de componentes del vehículo con frecuencia depende de consideraciones secundarias, tales como sabor, costo y estabilidad en anaquel. Dichas composiciones también pueden ser recubiertas a través de métodos convencionales, normalmente con recubrimientos que dependen del PH o que dependen del tiempo, de modo que el compuesto de la presente invención sea liberado en el tracto gastrointestinal en los alrededores de la aplicación tópica deseada, o en varios momentos para prolongar la acción deseada. Dichos recubrimientos normalmente incluyen, pero no se limitan a, una o más de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinil acetato, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, etil celulosa, recubrimientos Eudragit, ceras y laca.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse en la forma de cápsulas de gelatina dura, en donde le ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, tal como carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina, o en la forma de cápsulas de gelatina suave, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, tal como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Formulaciones I nyectables y Parenterales Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa o oleaginosa inyectable estéril. Dicha suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida que utiliza agentes de dispersión y humectación y agentes de suspensión, tal como los descritos anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico (por ejemplo, en la forma de una solución en 1 ,3-butanediol). Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además los aceites estériles, fijos, se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier sintético de aceite fijo blando (por ejemplo, mono o diglicéridos sintéticos). Además, los ácidos grasos tales como ácido oléico, son útiles en la preparación de formulaciones inyectables.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en forma parenteral en un medio estéril. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intratecales o técnicas de infusión. El agente activo, dependiendo del vehículo y concentración utilizados, puede ser ya sea suspendido o disuelto en el vehículo. Los adyuvantes tales como anestésicos locales, conservadores y agentes de regulación, también pueden ser disueltos en el vehículo. En muchas composiciones para administración parenteral, al menos aproximadamente 90% en peso de la composición total es un vehículo. Los vehículos preferidos para administración parenteral incluyen propilénglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de cártamo. Supositorios Las composiciones farmacéuticas también pueden administrarse en forma rectal, en la forma de supositorios. Dichas composiciones pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado, el cual es sólido a temperaturas ordinarias aunque el líquido a la temperatura rectal y por consiguiente se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen mantequilla de cocoa y polietilénglicoles. Formulaciones Tópicas Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para aplicación local o tópica, tal como aplicación tópica a la piel o membranas mucosas. Las composiciones tópicas también pueden estar en cualquier forma adecuada incluyendo, por ejemplo, soluciones, cremas, ungüentos, geles, lociones, leches, limpiadores, humectantes, rocíos, parches cutáneos y similares. Dichas soluciones, por ejemplo, pueden ser formuladas, como soluciones isotónicas del 0.01 % al 10% , con un pH de aproximadamente 5-7, con sales adecuadas. Las composiciones farmacéuticas también pueden ser formuladas para administración transdérmica en la forma de un parche transdérmico. Las composiciones tópicas que contienen el compuesto activo pueden mezclarse en adiciones con una variedad de materiales de vehículo conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, agua, alcoholes, gel de aloe vera, alantoina, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, propilénglicol, propionato de PPG-2 miristilo similares. Otros materiales adecuados para utilizarse en vehículos tópicos incluyen, por ejemplo, emolientes, solventes, humectantes, engrosadores y polvos. Los ejemplos de cada uno de estos tipos de materiales, los cuales se pueden utilizar por separado como mezclas de uno o mas materiales, son como se indican a continuación : emolientes, tales como alcohol estearílico, monorrisinoloato de glicirilo, monoestereato de glicirilo, propano-1 ,2-diol , butano-1 ,3-diol, aceite de mink, alcohol cetílico, isoestereato de iso-propilo, ácido esteárico, palmitato de iso-butilo, estereato de isocetilo, alcohol oleílico, laurato de isopropilo, laurato de exilo, olfato de decilo, octadecan-2-ol, alcohol isocetílico, palmitato de cetilo, dimetil polisiloxano, cebacato de di-n-butilo, miristato de ¡so-propilo, palmitato de iso-propilo, estereato de iso-propilo, estereato de butilo, polietilénglicol, trietilénglicol, lanolina, aceite de cártamo, aceite de coco, aceite de araquis, aceite de castor, alcoholes de lanolina acetilados, petróleo, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato de iso-propilo, lactato de laurilo, lactato de peristilo, oleato de decilo y miristato de miristilo; propulsores, tales como propano, butano, iso-butano, éter dimetílico, dióxido de carbono y óxido nitroso; solventes tales como alcohol etílico, cloruro de metileno, iso-propanol, aceite de castor, éter monoetílico de etilénglicol, éter monodutílico de dietilénglicol, éter monoetíMco de dietilénglicol, sulfóxido de dimetilo, formamida de dimetilo, tetrhidrofurano; humectantes, tales como glicerina, sorbitol, 2-pirrolidona-5-carboxilato de sodio, colágeno soluble, ftalato de dibutilo y gelatina; y polvos, tales como yeso, talco, tierra de relleno, caolina, almidón, gomas, dióxido de silicon coloidal, políoacrilato de sodio, esmectitas de tetralquíl amonio, esmectitas de trialquilarilamonio, silicato de aluminio de magnesio modificado químicamente, arcilla de montmorilonita modificada orgánicamente, silicato de aluminio hidratado, sílice ahumado, polímero de carboxivinílo, carboximetil celulosa de sodio y monoesterato de etílénglicol. Las composiciones farmacéuticas también se pueden administrar en forma tópica en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Otras Formulaciones y Componentes Adicionales Otras composiciones útiles para lograr el suministro sístémico de los compuestos de la presente invención incluyen formas de dosificación sublingual, bucal y nasal . Dichas composiciones comprenden normalmente una o más sustancias rellenadotas solubles tales como sacarosa, sorbitol y mannitol, y/o enlazadores tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximetíl celulosa e hidroxipropil metil celulosa. Los agentes de deslizamiento, tales como lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y saborizantes descritos anteriormente, también pueden ser incluidos. Las composiciones para inhalación normalmente se proporcionan en la forma de una solución , suspensión o emulsión que puede ser administrada en la forma de un polvo seco o en la forma de un aerosol utilizando un propulsor convencional (por ejemplo, diclorodifluorometano o triclorofluorometano). Además de o junto con los modos de administración anteriores, una composición farmacéutica se puede agregar de manera conveniente a alimentos o agua para beber (por ejemplo, para administración a animales no humanos incluyendo a animales de compañía, tales como perros y gatos y ganado). Las composiciones de alimento y agua para beber para animales pueden formularse de modo que el animal tome una cantidad adecuada de la composición junto con su dieta. También puede ser conveniente presentar la composición en la forma de una premezcla para agregarse al alimento o agua para beber. Las composiciones farmacéuticas pueden contener opcionalmente un aumentador de actividad. El aumentador de actividad puede elegirse de una amplia variedad de moléculas que funcionan en diferentes formas para aumentar el efecto modulador del receptor MCH. Las clases particulares de aumentadores de actividad, incluyen aumentadores de penetración y aumentadores de absorción en la piel. Composiciones Farmacéuticas para Terapia de Combinación Las composiciones farmacéuticas aquí proporcionadas también pueden contener agentes activos adicionales, los cuales pueden ser elegidos y una amplia variedad de moléculas y pueden funcionar en diferentes formas para aumentar los efectos terapéuticos de un modulador de receptor MCH , para proporcionar un efecto terapéutico separado que no interfiera substancialmente con la actividad del modulador del receptor MCH . Dichos agentes activos opcionales, cuando se encuentran , se emplean normalmente en las composiciones aquí descritas, en un nivel que fluctúa desde aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente 50% en peso y la composición , preferentemente desde 0.1 % hasta 25% , desde 0.2% hasta 15, desde 0.5% hasta 10% o desde 0.5% hasta 5% en peso y la composición. Por ejemplo, las composiciones proyectadas para el tratamiento de obesidad y/o trastornos alimenticios, tales como bulimia nerviosa, pueden comprender además leptina, un agonista de receptor de leptina, un agonista del receptor de melanocortina 4 (MC4), sibutramina, dexfenfluramina, un sercretagogo de hormona de crecimiento, un agonista beta-3, un agonista 5HT-2, un antagonista de orexina, un antagonista de neuropéptido Yi ó Y5, un antagonista de gelanina , un agonista CCK, un agonista GLP-1 , una antagonista de receptor canabinoide (por ejemplo, un antagonista CB 1 ) y/o un agonista de hormona de liberación de corticotropina. Otros ingredientes activos que pueden incluirse dentro de las composiciones aquí proporcionadas, incluyen , antidepresores, inhibidores de peptidasa de dipetido IV (DPP IV) y/o diuréticos. En ciertas modalidades, un agente activo adicional es un antagonista CB1 . Los antagonistas CB 1 representativos incluyen, por ejemplo, ciertas pirimidinas (por ejemplo, Publicación de Solicitud Internacional PCT No. WO 04/029,204), pirazinas ( por ejemplo, Publicaciones de Solicitud Internacional PCT Nos. WO 01 /1 1 1 , 038; WO 04/1 1 1 ,034 y WO 04/1 1 1 ,033), derivados de azetidina (por ejemplo, Patentes Norteamericanas Nos. 6,518,264;6,479,479 y 6,355,631 ; y Publicación de Solicitud I nternacional PCT No. WO 03/053431 ), derivados de pirazole (por ejemplo, Patentes Norteamericanas Nos. 6,509,367 y 6,476,060; y Publicaciones de Solicitud Internacional PCT Nos. WO 03/020217 y WO 01 /029007), ácido pirasolecarboxílico y derivados de carboxamida de pirazole (por ejemplo, Patentes Norteamericanas Nos. 6,645,985; 6,432,984; 6,344,474; 6,028,084; 5,925,768; 5,624,941 y 5,462,960; Solicitudes NorteamericanasPpublícadas US 2004/0039024; US 2003/01 99536 y US 2003/0003145; y Publicaciones de Solicitud Internacional PCT Nos. WO 03/078413; WO 03/027076; WO 03/026648 y WO 03/026647); benzofuranos substituidos con aroilo (por ejemplo, LY-320135, Patente Norteamericana No. 5,747,524); imidazoles sustituidos (por ejemplo, Solicitud Norteamericana Publicada US 2003/01 14495 y Publicaciones de Solicitud Internacional PCT Nos. WO 03/063781 y WO 03/040107); derivados de furo[2,3-b]pirídina sustituido (por ejemplo, Publicación de Solicitud Internacional PCT No. WO 04/012671 ); amidas de arilo substituida (por ejemplo, Publicaciones de Solicitud I nternacional PCT Nos. WO 03/087037 y WO 03/077847); amidas bicíclicas o espirocíclicas sustituidas (por ejemplo, Publicaciones de Solicitud I nternacional PCT Nos. WO 03/086288 y WO 03/082190); y piridinas 2,3-difenilo sustituidas (por ejemplo, Publicación de Solicitud I nternacional PCT No. WO 03/082191 ). Otros antagonistas serie 1 son canabidiol y sus derivados. Los antagonistas CB 1 preferidos incluyen, por ejemplo, carboxamida de pirazole sustituidas con arilo tales como SR-141716A (N-piperidina-1 ~yl)-5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 -H-pirazole-3-carboxamida, también conocido como RI MONABANT™ o ACOMPLIA™) así como análogos de los mismos, tales como AM251 (N-piperidina-1 -il)-5-(4-yodofenil-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 -H-pirazole-3-carboxamida) y AM281 (N-(morfolina-4-il)-1 -(2,4-diclorofenil)-5-(4-yodofenil)-4-metil-1 -H-pirazole-3-carboxamida); varios compuestos de acetidina (por ejemplo, Patentes Norteamericanas Nos. 6, 518,264; 6,479,479 y 6,355, 631 ) y las imidazoles 1 -(4-clorofenil)-2-(2clorofenil)-N-[(1 S,2S)-2-hidroxiciclofenil]-1 H-imidazole-4-carboxamida y 2-(2-clorofenil)-1 -(4-clorofenil)-N'-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazole-4-carbohidrazida. Preparaciones Farmacéuticas Empacadas Las composiciones farmacéuticas se pueden empacar para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno que esta asociado con activación de receptor MCH (por ejemplo, tratamientos de trastornos metabólicos tales como diabetes, enfermedad cardiaca, ataque, obesidad y trastornos alimenticios tales como bulimia, o trastornos de la piel tales como vitíligo o trastornos sexuales, tales como impotencia anorgásmica o psicogénica), o para promover perdida de peso. Las preparaciones farmacéuticas empacadas comprenden un contenedor que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva del modulador del receptor MCH tal como se describe en la presente invención así como instrucciones (por ejemplo, etiquetas) que indican que la composición contenida será utilizada para promover pérdida de peso o para tratar de prevenir una enfermedad o trastorno que este asociado con la activación del receptor MCH en el paciente. Se puede proporcionar por separado información de prescripción a un paciente o proveedor de cuidados de la salud , o se puede proporcionar como una etiqueta o inserto en el paquete. En la información de prescripción puede incluir, por ejemplo, eficacia, dosificación y administración, contraindicación e información de reacciones adversas que pertenecen a la formulación farmacéutica. Ciertas preparaciones farmacéuticas empacadas incluyen además un segundo agente terapéutico tal como se describió anteriormente. Dosificaciones Los derivados de piperazina substituidos con arilo generalmente se encuentran dentro de una composición farmacéutica en una cantidad terapéuticamente efectiva. Las composiciones que proporcionan niveles de dosificación que fluctúan desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día son las preferidas (aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 7 g por paciente humano por día), con dosificaciones que fluctúan de 0.1 mg a 50 mg , 30 mg o 1 0mg como las particularmente preferidas. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el vehículo para producir una forma de dosificación simple, variará dependiendo del paciente que será tratado y el modo de administración en particular. Las formas de unidades de dosificación generalmente contienen desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Sin embargo, quedará entendido que la dosis óptima para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado; la edad ; el tiempo y ruta de administración; el rango de excreción; cualquier tratamiento simultáneo tal como, combinación de fármacos; y el tipo y severidad de la enfermedad particular que está pasando por tratamiento. Las unidades de dosificación contienen generalmente desde aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 500 mg de cada ingrediente activo. Las dosis óptimas pueden ser estabilizadas utilizando pruebas y procedimientos de rutina que son conocidos en la técnica. M ÉTODOS DE USO Dentro de ciertos aspectos, la presente invención proporciona métodos para inhibir el desarrollo o progreso de una enfermedad o padecimiento que responde a la modulación del receptor MCH. En otras palabras, los métodos terapéuticos aquí proporcionados pueden ser utilizados para tratar a un paciente que padece en este momento de dicha enfermedad o padecimiento, o se puede utilizar para prevenir o retrasar la generación de dicha enfermedad o padecimiento en un paciente que está libre de enfermedad o padecimiento detectable que está asociada con la activación del receptor MCH. Tal como se observó anteriormente, una enfermedad o padecimiento está "asociado con la activación del receptor MCH" si está caracterizado por estimulación inadecuada del receptor MCH, sin importar la cantidad del MCH presente localmente, y/o que responde a modulación de la actividad del receptor MCH. Dichas condiciones incluyen, por ejemplo, trastornos metabólicos (tales como diabetes), enfermedad cardíaca, ataque, trastornos alimenticios (tal como obesidad y bulimia nerviosa), padecimientos de la piel tales como vitíligo y trastornos sexuales tales como impotencia anorgásmica o psicogénica. Estas condiciones pueden ser diagnosticadas y monitoreadas utilizando criterios que están bien establecidos en la técnica. Además, los antagonistas MCH aquí proporcionados pueden utilizarse para promover pérdida de peso en pacientes, y los agonistas MCH aquí proporcionados pueden ser utilizados para promover ganancia de peso en pacientes. Los pacientes pueden incluir humanos, animales de compañía domésticos (mascotas tales como perros y gatos) y animales de granja, con dosis y regímenes de tratamiento tal como se describieron anteriormente. Las condiciones adicionales que están asociadas con la activación del receptor MCH, incluyen: Daño cognitivo y trastornos de memoria, tales como enfermedad de Alzheímer, enfermedad de Parkinson, daño cognitivo leve (MCI), disminución cognitiva relacionada con la edad (ARCD), ataques, lesión traumática a cerebro, demencia asociada con SIDA y demencia asociada con depresión, ansiedad y psicosis (incluyendo esquizofrenia y trastornos de alucinación).
La ansiedad, depresión y otros trastornos del humor, incluyendo trastorno de ansiedad general (GAD), agorafobia, trastornos de pánico con y sin agorafobia, fobia social, fobia específica, padecimiento de tensión post traumática, padecimiento compulsivo obsesivo (OCD), distimia, trastornos de ajuste con perturbación de humor y ansiedad , trastorno de ansiedad por separación, padecimiento de tensión aguda de ansiedad anticipatoría, trastornos de ajuste y ciclotimia. Los padecimientos del sistema de remuneración, tales como adicción (por ejemplo, opio, nicotina o alcohol); Dolor tal como migraña, dolor inflamatorio periférico, dolor neuropático y dolor asociado con el sistema nervioso simpático; e I ndicaciones periféricas tales como padecimientos respiratorios (por ejemplo, asma), padecimientos urinarios (por ejemplo, incontinencia urinaria), padecimientos gastrointestinales, padecimientos de función reproductiva y padecimientos cardiovasculares (por ejemplo, arteriosclerosis e hipertensión). La frecuencia de la dosificación puede variar dependiendo del compuesto utilizado y la enfermedad particular que será tratada o prevenida. En general , para el tratamiento de la mayoría de los padecimientos, se prefiere un régimen de dosificación de 4 veces al día o menos. Para el tratamiento de trastornos alimenticios y obesidad, se prefiere particularmente un régimen de dosificación de 1 ó 2 veces al día. Para el tratamiento de impotencia se desea una dosis simple que alcance fácilmente las concentraciones efectivas. Sin embargo, deberá quedar entendido que el nivel de dosis específico para un paciente en particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad del paciente, peso corporal , salud en general , sexo y dieta, el tiempo y ruta de administración , el rango de excreción, cualesquiera fármacos coadministrados y la severidad de la enfermedad en particular. En ciertas modalidades, se prefiere la administración al momento de los alimentos. En general, se prefiere el uso de una dosis mínima que es suficiente para proporcionar terapia efectiva. Los pacientes pueden ser monitoreados generalmente con respecto a efectividad terapéutica utilizando ensayos adecuados para la condición que está siendo tratada o prevenida, la cual será familiar para los expertos en la técnica. En otros aspectos, se proporcionan métodos para tratar a un paciente, los cuales comprenden diagnosticar al paciente con una enfermedad o padecimiento asociado con la activación del receptor MCH , correlacionar el diagnóstico de la enfermedad o padecimiento con la necesidad de la administración de modulador MCH y administrar una cantidad efectiva de un derivado de piperazina substituido con arilo aquí proporcionado. También se proporciona un método para tratar a un paciente, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de un derivado de piperazina substituido con arilo de la fórmula I , a un paciente que tiene una enfermedad o padecimiento asociado con la activación del receptor MCH . Dentro de ciertas modalidades, la enfermedad o padecimiento asociada con la activación del receptor MCH, es obesidad, un trastorno alimenticio, un trastorno sexual, diabetes, enfermedad cardíaca o ataques. ß Dentro de ciertas modalidades aquí proporcionadas, el derivado de piperazina substituido con arilo de la fórmula I se administra en forma oral, intranasal, intravenosa o tópica. Dentro de ciertos aspectos, los moduladores del receptor MCH aquí proporcionados se pueden utilizar dentro de terapia de combinación para el tratamiento de condiciones asociadas con la modulación del receptor MCH . Dentro de la terapia de combinación, se administra un modulador del receptor MCH a un paciente junto con un segundo agente terapéutico el cual no es principalmente un modulador del receptor MCH , pero es adecuado para el tratamiento de la condición(s) de interés. El modulador del receptor MCH y el segundo agente(s) terapéutico puede encontrarse en la misma composición farmacéutica, o puede administrarse por separado en cualquier orden. Los segundos agentes terapéuticos adecuados incluyen los que se describen anteriormente. Las dosis adecuadas del modulador(s) del receptor MCH dentro de dicha terapia de combinación , son tal como se describió generalmente. Las dosis y métodos de administración de otros agentes terapéuticos pueden encontrarse, por ejemplo, en las instrucciones del fabricante en la Physician 's Desk Reference. En ciertas modalidades, la administración da como resultado un reducción de la dosificación del segundo agente terapéutico requerida para producir un efecto terapéutico (por ejemplo, una disminución en la cantidad mínima terapéuticamente efectiva). Por lo tanto, la dosis del segundo agente terapéutico en una combinación o método de tratamiento de combinación de la presente invención, es menor a la dosis máxima aconsejada por el fabricante para la administración del segundo agente terapéutico sin administración en combinación de un modulador del receptor MCH . Más preferentemente, esta dosificación es menor a 3A, incluso más preferentemente menor a a y muy preferentemente menor a ? de la dosis máxima, aunque lo más preferible es que la dosis sea menor al 10% de la dosis máxima aconsejada por el fabricante para la administración del segundo agente(s) terapéutico cuando se administra sin la administración de combinación de un modulador del receptor MCH. Se podrá apreciar que la cantidad de dosificación del componente del modulador de receptor MCH de la combinación necesaria para lograr el efecto deseado puede afectarse en forma similar a través de la cantidad de dosificación y potencia del componente del segundo agente terapéutico de la combinación. En ciertas modalidades preferidas, la administración en combinación de un modulador del receptor MCH con un segundo agente terapéutico se logra empacando uno o más moduladores del receptor MCH y uno o más segundos agentes terapéuticos en el mismo paquete, ya sea en contenedores separados dentro del paquete o en el mismo contenedor que una mezcla de uno o más moduladores del receptor MCH y uno o más segundos agentes terapéuticos. Las mezclas preferidas se formulan para administración oral (por ejemplo, pildoras, cápsulas, tabletas o similares). En ciertas modalidades, el empaque comprende una etiqueta o inserto en el paquete que indica que uno o más moduladores del receptor MCH y uno o más segundos agentes terapéuticos serán tomados juntos para el tratamiento de una condición que está asociada con activación de receptor MCH , tal como obesidad. En ciertas modalidades, uno o más moduladores del receptor MCH aquí proporcionados se utilizan junto con uno o más antagonistas CB 1 dentro de una terapia de combinación. Dichas combinaciones son de uso particular para el manejo de peso, para reducir apetito y/o ingesta de alimentos o para prevenir o tratar obesidad (por ejemplo, promover pérdida de peso). Los pacientes pueden incluir humanos, animales de compañía domesticados y animales de granja, con dosificaciones y regímenes de tratamiento como se describieron anteriormente. El modulador(s) del receptor MCH puede administrarse al paciente al mismo tiempo que al antagonista(s) CB 1 (por ejemplo, como una unidad de dosificación simple), o se puede administrar por separado (antes o después del antagonista CB 1 ). Dentro de las modalidades preferidas, el modulador(s) del receptor MCH y el antagonista(s) CB 1 se encuentran finalmente en forma simultánea en concentraciones efectivas en un fluido corporal (por ejemplo, sangre) del paciente. Una concentración efectiva del modulador del receptor MCH o antagonista CB 1 es una concentración que es suficiente para reducir uno o más de consumo de alimentos, apetito y/o índice de masa corporal en el paciente, cuando se administran en conjunto en forma repetida tal como se describió anteriormente. Dentro de aspectos separados, la presente invención proporciona una variedad de usos in vitro para los compuestos aquí proporcionados. Por ejemplo, los compuestos se pueden utilizar como sondas para la detección y localización de receptores MCH, en muestras tales como secciones de tejido, como controles positivos en ensayos para la actividad de receptor, como estándares y reactivos para determinar la capacidad de un agente candidato para enlazar a un receptor MCH , o como radio-trazadores para generación de imágenes de tomografía de emisión de positrones (PET) o para tomografía computarizada de emisión de fotones simples (SPECT). Dichos ensayos pueden ser utilizados para caracterizar los receptores MCH en sujetos vivos. Los compuestos aquí proporcionados también son útiles como estándares y reactivos para determinar la capacidad del compuesto de prueba para enlazar al receptor MCH.
Dentro de los métodos para determinar la presencia o ausencia del receptor MCH en una muestra, se puede incubar una muestra con un compuesto tal como se proporcionó anteriormente, bajo condiciones que permite el enlace del compuesto del receptor MCH. De la cantidad del compuesto enlazado al receptor MCH en la muestra se puede detectar posteriormente. Por ejemplo, se puede etiquetar un compuesto utilizando cualesquiera de una variedad de técnicas bien conocidas (por ejemplo, radio-etiquetarse con un radionuclido tal como tritio, tal como se describió en la presente invención, e incubarse con la muestra (la cual puede ser, por ejemplo, una preparación de células cultivadas, una preparación de tejido o una fracción de las mismas). El tiempo de incubación adecuado puede determinarse generalmente ensayando el nivel de enlace que ocurre durante un período de tiempo. Después de la incubación, se elimina el compuesto no enlazado, y el compuesto enlazado es detectado utilizando cualquier método para la etiqueta empleada (por ejemplo, autoradiografía o control por centelleo de compuestos radio-etiquetados; métodos espectroscópicos pueden ser utilizados para detectar grupos luminiscentes y grupos fluorescentes). Como un control, una muestra puede ser contactada en forma simultánea con un compuesto radio-etiquetado y una cantidad mayor del compuesto no etiquetado. El compuesto etiquetado y no etiquetado no enlazado se elimina posteriormente de la misma forma, y la etiqueta enlazada es detectada. Una mayor cantidad de etiqueta detectable en la muestra de prueba que el control , indica la presencia del receptor MCH en la muestra. Los ensayos de detección, incluyendo autoradiografía de receptor (mapeo de receptor) de receptores MCH en células cultivadas o muestras de tejidos se pueden llevar a cabo tal como se describe en la publicación de Kuhar en las secciones 8.1 .1 a 8.1 .9 de Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, Nueva York. Los compuestos aquí proporcionados también pueden ser utilizados dentro de una variedad de métodos de separación de células y cultivo celular bien conocidos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser enlazados a la superficie interior de la placa de cultivo de tejido u otro soporte de cultivo celular, para utilizarse en la inmovilización de células que expresan el receptor MCH para clasificaciones, ensayos y crecimiento en cultivo. Los compuestos también se pueden utilizar para facilitar la identificación celular y clasificación in vitro, permitiendo la selección de células que expresan un receptor MCH . Preferentemente el compuesto(s) para utilizarse en dichos métodos es etiquetado como se describió anteriormente. Dentro de una modalidad preferida, el compuesto enlazado a un marcador fluorescente, tal como fluorescenia, se contacta con las células, las cuales posteriormente se analizan mediante clasificación celular activada por fluorescencia (FACS).
Dentro de otros aspectos, los métodos se proporcionan para modular el enlace de MC H a u n receptor MCH in vitro o in vivo, en donde los métodos comprenden contactar un receptor MCH con u na cantidad suficiente de u n modulador aquí proporcionado, bajo condiciones adecuadas para el enlace de MCH al receptor. P referentemente, dentro de dichos métodos, el MCH que enlaza al receptor es inhibido a través de un modulador. El receptor MCH puede estar presente en la sol ución , en una preparación de células cu ltivadas o aisladas o dentro de un paciente. Preferentemente, el receptor MCH es un receptor MC H 1 R que se encuentra en el h ipotálamo . En general , la cantidad de compuesto contactada con el receptor debe ser suficiente para modular el MCH q ue enlaza al receptor MC H in vitro dentro , por ejemplo, de u n ensayo de en lace tal como se describe en el ejemplo 33 y/o ejem plo 36. Las preparaciones de receptor M CH utilizadas para determinar el enlace in vitro, pueden obtenerse de una variedad de fuentes, tales como de células H EK 293 o cél u las de Ovario de Hámster Chino (CHO) transfectadas con un vector de expresión de receptor MCH , tal como se describe en la presente invención . También se proporcionan en la presente invención métodos para modular la actividad de transducción de señal de los receptores MCH celulares, contactando el receptor MCH , ya sea in vitro o in vivo, con u na cantidad suficiente de un modulador tal como se describió anteriormente, bajo condiciones adecuadas para enlazar el MCH al receptor. Preferentemente , dentro de dichos métodos, la actividad de transducción de señal es inhibida por el modulador. El receptor MCH puede estar presente en solución, en una preparación de células cultivadas o aisladas o dentro de un paciente. En general, la cantidad de modulador contactada con el receptor debe ser suficiente para modular la actividad de transducción de señal del receptor MCH in vitro dentro, por ejemplo, de un ensayo de movilización de calcio tal como se describe en el ejemplo 37 y/o un ensayo de enlace GTP gama35S estimulado por agonista tal como se describe en el ejemplo 35. U n efecto en la actividad de transducción de señal puede evaluarse como una alteración en la electrofisiología de las células, utilizando técnicas estándar, tales como registro de sujeción de parche intracelular o registro de parche intracelular. Si el receptor se encuentra en un animal, se puede detectar una alteración en la electrofísiología de la célula como un cambio en el comportamiento de alimentación del animal . PREPARACIONES DE MODULADORES DE RECEPTOR MCH Los compuestos aquí proporcionados se pueden preparar generalmente utilizando métodos sintéticos estándar. Los materiales de partida están generalmente fácilmente disponibles en fuentes comerciales, tales como Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO). Por ejemplo, una ruta sintética similar a la que se muestra en cualesquiera de los siguientes Esquemas, se puede utilizar. Se podrá apreciar que el producto final y cualquier intermediario(s) mostrado en los siguientes esquemas puede ser extractado, secado, filtrado y/o concentrado, y puede ser purificado en forma adicional (por ejemplo, mediante cromatografía). Cada variable (por ejemplo, "R") en los siguientes Esquemas, se refiere a cualquier grupo consistente con la descripción de los compuestos aquí proporcionados. Un experto en la técnica podrá encontrar modificaciones de uno o varios de los pasos sintéticos aquí descritos sin desviarse en forma significativa del esquema sintético general. Los detalles experimentales adicionales para síntesis de compuestos representativos a través de estos esquemas, se proporcionan en los ejemplos 1 al 30, de la presente invención . En los siguientes Esquemas y en cualquier parte de la presente descripción, se utilizan las siguientes abreviaturas: Ac acetilo 9-BBN 9-borabiciclo[3.3.1 ]nonano BI NAP [2,2'-bis(dífen¡lfosfino)-1 , 1 '-b¡naftilo] BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-tris(dimetilam¡no)fosfonio DBU 1 ,8-diazabíciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC diciclohexílcarbodiímida DCM diclorometano DI PE éter diísopropílico DMA dimetilamina DMAP N , N-Dimetil-4-aminopiridina DMSO sulfóxido de dimetilo DMF dimetilformamida DPPA azida de difenilfosforilo Et etilo EtOAc acetato de etilo Et2O éter dietílico EtOH etanol Fe(acac)3 tris(acetilacetonato) de hierro HOAc ácido acético HMPA hexametilfosforotriamida LDA diisopropilamida de litio Me metilo MeOH metanol MTBE éter metil t-butílico N Et3 trietilamina NMO N-óxido de N-metilmorfolina OiPr ¡sopropoxi OTf trifluorometanosulfonato Pd2(dba)3 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) PPh3 trifenil fosfina pyBrop bromo-tris-pirrolidina-fosfonio-hexafluorofosfato PTLC cromatografía de capa delgada en preparación TBDMS fer-butil-dimetil-silanilo TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada TPAP perrutenato de tetra-n-propilamonio h hora(s) mín minuto(s) ESQU EMA A (AM I NACIÓN REDUCTIVA) En síntesis, se hace reaccionar un equivalente cada uno de una piperazina substituida en forma adecuada y un benzaldehído substituido en forma adecuada bajo catálisis acida con un exceso de NaBH(OAc)3 bajo una atmósfera de nitrógeno hasta que no se puede detectar material de partida mediante TLC. En ese momento, la reacción se extingue con NaHCO3 acuoso saturado y se extracta con EtOAc para producir el análogo de piperazina substituido con 1 -bencil-4 adecuado. Los extractos pueden secarse sobre MgSO anhidro concentrado in vacuo y cromatografiado. ESQU EMA B (AMI NACI ÓN REDUCTIVA) En síntesis, un equivalente cada uno de una piperazina substituida adecuada y una acetofenona substituida en forma adecuada se calientan con Ti(OiPr)4 (por ejemplo, a una temperatura de 70°C durante 2 horas). La solución de reacción se enfrió y después la dilución con MeOH, reaccionado con NaBH4 produjo el análogo de piperazina 1-bencil-4-arilo. La reacción se extinguió a través de la adición de 1 N NaOH y se pudo extractar con DCM. Los extractos DCM pueden secarse sobre MgSO4 anhidro concentrado in vacuo, y someterse a cromatografía. ESQUEMA C (ALTERNATIVA DE ALQUILACIÓN REDUCTIVA PARA AMINACIÓN REDUCTIVA) -Ar En síntesis, una solución que contiene un aldehido aromático substituido en forma adecuada, benzotriazole y una piperazina aromática substituida en forma adecuada en una mezcla de EtOH y tolueno, se calienta y la solución se concentra. El residuo se evaporó con tolueno, posteriormente se disolvió en THF y se trató con un exceso de bromuro de magnesio de metilo en éter dietílico para producir el análogo 1-bencil-4-arílo piperazina. ESQUEMA D (SÍNTESIS DE DERIVADOS DE {4-[(R)-1-(4-METOXI-2,3-DIMETIL-FENIL)-ETIL]-PIPERAZIN-1-ILO} ENANTIOMÉRICAMENTE PUROS MEDIANTE RESOLUCIÓN) En síntesis, se aciló 2,3-dimetilanisola mediante reacción con cloruro de acetilo y AICI3 bajo condiciones de reacción Friedel-Crafts para producir 1 -(4-metoxi-2,3-dimetil-fenil)-etanona. Esto se sometió a condiciones de reacción de aminación reductiva (Esquema B) para producir éster etílico de ácido 4-[1 -(4-metoxí-2,3-dimetilfenil)-etil]-piperazina-1 -carboxílico racémico, el cual se convirtió a 1 -[1 -(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-etil]-piperazina racémica medíante saponificación con una base fuerte tal como LiOH , NaOH , KOH y similares, en la presencia de una mezcla de solventes que contiene agua y un alcohol tal como MeOH , EtOH , isopropanol o n-butanol a temperaturas entre temperatura ambiente y el punto de fusión de la mezcla de reacción a presión atmosférica. La amina racémica se resolvió mediante formación de sal (por ejemplo, con ácido L-(-)dibenzoiltartárico en un solvente tal como acetona, butanona, MeOH, EtOH, tetrahídrofurano, etc.). Después de convertir la sal enantioméricamente pura a su base libre, la reacción de acilación con un cloruro de ácido adecuado bajo condiciones de reacción Schotten-Baumann redujo el análogo 1-bencil-4-aroilo piperazína correspondiente. La desmetilación con un ácido de Lewis fuerte, tal como pero sin limitarse a BBr3 produjo el fenol correspondiente, el cual posteriormente se alquiló con un electrofilo adecuado para producir el compuesto objetivo final. ESQUEMA E (SÍNTESIS DE DERIVADOS DE OCTAHIDRO-PIRIDO[1,2-A]PIRAZINA A PARTIR DE (Na-(ÁCIDO T-BUTILOXICARBONIL)-ß-(BENCIL ÉSTER)-L-ÁCIDO ASPÁRTICO) B En síntesis, (esencialmente como se describe en las publicaciones WO 98/20001 y WO 99/65922, se hizo reaccionar (Na-(ácido t-butíloxicarboniI)-ß-(bencil éster)-L-ácido aspártico) con N-bencíIglicína en la presencia de DCC y butanol para producir la amida ?/-bencilgIicina correspondiente, la cual se hizo reaccionar en forma adicional con TFA para eliminar el grupo de protección BOC, produciendo éster etílico de ácido ((S)-4-benciI-3,6-dioxo-piperazin-2-il)-acético. Esto se redujo a 2-((S)-4-bencil-piperazin-2-il)-etanol mediante reacción con LiAIH4 en THF. Tal como se describe en la publicación WO 02/094799, la ami na libre se hace reaccionar con (BOC)2O para producir el carbamato correspondiente, y el alcohol primario se oxida con TPAP catalítico en la presencia de NMO al aldehido correspondiente, ((S)-4-bencil-piperazin-2-il)-acetaldehído. Esto se hizo reaccionar con MeMgCI bajo condiciones de reacción Grignard para producir el alcohol secundario, 1 -((S)-4-bencil-piperazin-2-il)-propan-2-ol como una mezcla de diaestereoisómeros, el cual se oxidizó a la metilcetona correspondiente, 1 -((S)-4-bencil-piperazin-2-il)-propan-2-ona, medíante reacción con TPAP catalítico y N MO . La metilcetona pasa por una condensación de aldol tándem/adición conjugada Michael mediante reacción con 1 -(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-etanona en la presencia de LiCI y DBU como una base en TH F como el solvente, produciendo (6R,9aS)-2-bencil-6-(4-metoxi-2,3-dimetil-fenil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-8-ona bicíclico. Este se desoxigenó para (6R,9aS)-2-bencil-6-(4-metox¡-2,3-dimet¡Ifenil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina mediante la conversión a la tosilhidrazona correspondiente y la reducción subsecuente con NaBH3CN en la presencia de triflato de zinc. El grupo bencilo se elimina mediante reacción de hidrogenación de transferencia catalítica promovida por Pd(OH)2 en la presencia de formato de amonio en exceso en MeOH. Finalmente, se convierte (6R,9aS)-6-(4-metoxi-2,3-dimetílfeniI)-octahidro-p¡r¡do[1,2-ajpírazina al análogo de heteroaroilo deseado mediante reacción con el cloruro de ácido correspondiente bajo condiciones de reacción Schotten-Bauman. ESQUEMA F (SÍNTESIS DE DERIVADOS DE (6,9A)-6-(4-METOXI-2,3-DIMETILFENIL)-OCTAHIDRO-PIRIDO[1,2-A]PIRAZINA RACÉMICOS) En síntesis, se aciló 2,3-dímetílanisola con cloruro de 3-cloropropionilo bajo condiciones de reacción Friedel-Crafts en la presencia de AICI3 y el 3-cloro-1-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-propan-1-ona deshidroclorinado resultante mediante tratamiento con una base tal como DBU en un solvente tal como, pero no se limita a DCM para producir la 1-(4-metoxi-2,3-dimetil-fenil)-propenona de cetona vinílica. La adición Michael de pirazinilmetillitio (obtenida mediante reacción de metilpirazina con LDA en TH F) produce 1 -(4-metoxi-2,3-dimetil-fenil)-4-pirazin-2-il-butan-1 -ona. La transformación a (6,9a)-6-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina se logra a través de una secuencia de una mancha que comprende hidrogenación catalítica con H2 a presión atmosférica en la presencia de cantidades catalíticas de catalizador Adams y ácido acético en MeOH como el solvente. Finalmente, el análogo de heteroarilo deseado [(6,9a)-6-(4-metoxi-2,3-dimetilfen¡l)-octahidro-pir¡do[1 ,2-a]pirazin-2-il]heteroaril-metanona, se obtiene mediante reacción con el cloruro de ácido correspondiente bajo condiciones de reacción Schotten-Baumann. ESQU EMA G (SÍNTESIS DE DERIVADOS DE (6, 9A)-6-(4-M ETOXI-2,3-DI ETI LFEN I L)-OCTAH I DRO-PI RI DO[1 ,2-A] PI RAZI NA RACÉMICOS) En síntesis, se transformó 2-cloropirazina en 4-pirazin-2-il-but-3-in-1 -ol mediante reacción catalizada por Pd- con 3-butin-1 - ol en la presencia de Cul en la forma de un co-catalizador y una base tal como, pero sin limitarse a NEt3, piperidina, N-metilmorfolina y similares. El alquileno se reduce mediante hidrogenación catalítica en la presencia de Pd/C a 4-pírazín-2-il-butan-1-ol. El alcohol se oxida al aldehido, 4-pirazin-2-il-butiraldehído correspondiente. La reacción Grignard con bromuro de 2,3-dimetil-4-metoxifenilmagnesio bajo condiciones anhidro en un solvente, tal pero sin limitarse a Et2O, THF, DIPE, MTBE o éter di but ílico, produjo 1-(4-metoxi-2,3-dimetil-fen¡l)-4-pirazin-2-il-butan-1-ol. La oxidación Jones produjo 1-(4-metoxi-2,3-dimetil-fenil)-4-pirazin-2-il-butan-1-ona. La transformación a (6,9a)-6-(4-metoxí-2,3-dimet¡lfenil)-octahídro-pirido[1 ,2-a]pirazina se logra a través de una secuencia de un contenedor que comprende hidrogenación catalítica con H2 a presión atmosférica en la presencia de cantidades catalíticas de catalizador Adams y ácido acético en MeOH, tal como el solvente. Finalmente, el análogo de heteroarilo deseado, [(6,9a)-6-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-iI]-heteroaril-metanona, se obtiene mediante reacción con el cloruro de ácido correspondiente bajo condiciones de reacción Schotten-Baumann. Como alternativa, se puede hacer reaccionar (6,9a)-6-(4-metoxi-2,3-dimetílfeniI)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina con un haluro de arilo, triflato o tosilato bajo catálisis Pd(0) para producir la (6,9a)-6-(4-metoxi-2, 3-d i metilf enil)-2-aril-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina correspondiente.
ESQUEMA H (SÍNTESIS DE DERIVADOS DE (6,9A)-6-(4-METOXI 2,3-DIMETILFENIL)-OCTAHIDRO-PIRIDO[1,2-A]PIRAZINA RACÉMICOS A TRAVÉS DE ACOPLAMIENTOS DE HIDROBORACIÓN/PD(0)) 3. TPAP, NMO, CH2CI2 En síntesis, se hace reaccionar 2,3-dimetil-4-metoxibenzaldehído bajo condiciones de reacción Grignard con bromuro de alilmagnesio en un solvente tal como, pero sin limitarse a THF, Et2O ó MTBE, a temperaturas de entre -78°C y 20°C para producir el alcohol correspondiente, 1-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)but-3-en-1-ol. Esto se presentó a una reacción de hidroboración con 9-BBN (o reactivo de hidroboración similar), seguido de reacción de acoplamiento catalizada con Pd(0) con 2- cloropírazina en un solvente tipo THF y similar, para producir 1 -(4-metoxi-2,3-dimetiIfenil)-4-pirazin-2-il-butan-1 -ol. Este alcohol se oxidó a la cetona correspondiente, por ejemplo, CrO3 en H2SO /acetona (reactivo Jones), N-metilmorfolina N-óxido en la presencia de cantidades catalíticas de TPAP y 4 cernidores moleculares Angstrom en un solvente tal como DCM seco o reactivo Dess-Martin . Se transformó 1 -(4-Metoxi-2 , 3-dimetilfenil)-4-pirazin-2-il-butan-1 -ona a (6,9a)-6-(4-metoxi-2,3-dimetílfenil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina a través de una secuencia de un contenedor que comprende hidrogenación catalítica con H2 a presión atmosférica en la presencia de cantidades catalíticas de catalizador Adams y ácido acético en MeOH como el solvente. Se obtiene [(6, 9a)-6-(4-Metoxi-2,3-di metilf enil)-octahidro-pírido[1 ,2-a]pirazin-2-il]-heteroarilo-metanona a través de la reacción con el cloruro de ácido correspondiente bajo condiciones de reacción Schotten-Baumann . La desmetilación con ácido de Lewis fuerte, tal como, pero sin limitarse a, BBr3 produce el fenol correspondiente, el cual posteriormente es alquilado con un electrofilo adecuado para producir el compuesto objetivo final. Como alternativa, se pude hacer reaccionar (6,9a)-6-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pírazina con un haluro de arilo, triflato o tosilato bajo catálisis Pd(0) para producir la (6, 9a)-6-(4-metox¡-2, 3-d i metí I -f enil )-2-aril-octahidro-pirido[1 ,2-a]pírazina correspondiente. ESQU EMA I (SÍNTESIS RACÉM I CA DE DERIVADOS DE OCTAH I DRO-PI RI DO[1 ,2-A]PI RAZI NA A TRAVÉS DE RUTA SUZU KI ) En síntesis, se hace reaccionar el ácido 5-bromopicolínico con cloruro de tionilo, seguido de etanolamina para producir la amida correspondiente, (2-hidroxi-etil)-amida de ácido 6-bromopiridína-2-carboxílico. La amida posteriormente se hace reaccionar con condiciones de reacción Suzu ki con un ácido boróníco de arílo, KoíBu y Pd2(dba)3 catalítico hasta que el TLC no muestra material de partida detectable para producir la (2-hídroxi-etil)-amida de ácido 6-aríl-píridina-2-carboxílico. La reducción del anillo de piridina al compuesto de piperidina disubstituido con 2,6-cis, seguido de LiAIH , la reducción del grupo amida produce el 2-[(6-aril-piridin-2-ilmetil)-amino]-etanol de aminoalcohol. La reacción Mítsunobu intramolecular se logra utilizando PPh3 y azodicarboxilato de dietílo, para producir (6 , 9a)-6-(4-metoxi-2, 3-dimetilfeníl)-octahidro-pirido[1 ,2- a] pirazina. Finalmente, se convierte (6,9a)-6-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina al análogo de heteroaroilo deseado mediante la reacción con el cloruro de ácido correspondiente bajo condiciones de reacción Schotten-Baumann. ESQUEMA J (SÍNTESIS DE DERIVADOS DE OCTAHIDRO-PIRROLO[1,2-A]PIRAZINA A TRAVÉS DE SÍNTESIS 6,5 BICICLO) En síntesis, se aciló 2,3-dimetilanisoia con cloruro de 3-cloropropionilo bajo condiciones de reacción Friedel-Crafts en la presencia de AICI3 y la 3-cloro-1-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-propan-1-ona resultante deshidroclorinada mediante tratamiento con una base tal como DBU en un solvente, tal como, pero que no se limita a DCM para producir la 1-(4-metoxi-2,3-dimetil-feníl)-propenona de cetona vinílica. La adición Michael de éter etílico de ácido (benzidríl¡deno-amino)-acético en la presencia de Cs2CO3 como una base, produce éster etílico de ácido 2-(benzidrilideno-amino)-5-(4-metoxi-2,3-dimetil-fenil)-5-oxo-pentanoico. Al momento de la hidrogenólisís con H2 en la presencia de Pd 10%/C catalítico en EtOH como< el solvente, esto se recicla a éster etílico de ácido 2 , 5-c/s-5-(4-metox¡-2, 3-dimetil-fenil)-pírrolidina-2-carboxílico, el cual se hace reaccionar con cloruro de cloroacetílo en la presencia de N Et3 en un solvente tal como, pero que no se limita a DCM para producir éster etílico de ácido 2, 5- c/'s- 1 - (2-cl o ro-a cet i I )-5- (4- metoxi -2, 3-d i met i l-f en i I )-pirrolidina-2-carboxílico. Al momento del tratamiento con amonia en alcohol , la cloroamida se recicla a la c/s-(6, 8a)-6-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-hexahidro-pírrolo[1 ,2-a]pirazína-1 ,4-diona, la cual se reduce a c/s-(6, 8a)-6-(4-metoxi-2, 3-dimetilfenil)-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]piraz¡na mediante el tratamiento con NaBH en la presencia de BF3.OEt2. Finalmente, el análogo de heteroarilo deseado, c/'s-[(6, 8 a)-6-(4-metox¡-2, 3-d ¡metilf enil )-hexah¡d ro-pirro!o[1 ,2-a]pirazín-2-il]-aril-metanona se puede obtener mediante la reacción con el cloruro de ácido correspondiente bajo condiciones de reacción Schotten-Baumann. La desmetilación con un ácido de Lewis fuerte, tal como, pero que no se limita a BBr3, produce el fenol correspondiente, el cual posteriormente es alquilado con un electrofilo adecuado para producir el compuesto objetivo final. ESQU EMA K (SÍNTESI S DE ((1 S,4S)-5-{(S)-1 -[4-(3-CLORO-PROPOXI )-2, 3-DI M ETI LFEN I L]-ETI L}-2, 5-DIAZA- BI CICLO[2.2.1 ]H EPT-2-I L)ACI LAM I DA A TRAVÉS DE AMI NACI ÓN REDUCTIVA) En síntesis, se aciló 2,3-dimetilanisola con cloruro de acetilo bajo condiciones de reacción Friedel-Crafts en la presencia de AICI3 y la acetofenona resultante, 1-(4-metoxi-2,3-dimetil-fen¡I)-etanona. La aminación reductiva con éster ter-butílíco de ácido (1S,4S)-2,5-diaza-bicíclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico bajo las condiciones de reacción del Esquema B [Ti(O¡Pr) , NaBH4, MeOH), produce éster íer-butílico de ácido (1S,4S)-5-[1-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-etil]-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]-heptano-2-carboxílico como una mezcla de C-5 diaestereoisómeros (Proporción 5-S/5-R=2:1). El diaestereoísómero deseado, éster rer-butílico de ácido (1S,4S)-5-[(S)-1-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-et¡l]-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico se separa mediante cromatografía instantánea. Se elimina el grupo de protección BOC, por ejemplo, a través del tratamiento con HCl en dioxano o reactivos similares y se acila con un cloruro de ácido (1S,4S)-2-[(S)-1-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-etil]-2,5-diaza-bicicIo[2.2.1]- heptano bajo condiciones de reacción que producen la ArCOCI correspondiente a {(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-etil]-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]-hept-2-il}acilamida. El tratamiento de la sal HCl de esta amida con BBr3 en solventes tales como diclorometano produce el fenol, {(1S,4S)-5-[(S)-1-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenil)-etil]-2,5-diaza-b¡ciclo[2.2.1]hept-2-il}-acilamida. Esto se alquila, por ejemplo, con 1-cloro-3-yodopropano en un solvente tal como acetonítrilo, acetona o similares en la presencia de un promotor tal como KOH, Cs2CO3, K3PO4 o una base(s) similar para producir ((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-(3-cloro-propoxi)-2,3-dimetilfenil]-etil}-2,5-diaza-biciclo-[2.2.1]-hept-2-il)acilamida. La reacción con un nucleofilo, tal como amina, alcohol, tiol o heterociclo en la presencia de una base tal como K2CO3, y en un solvente tal como acetonitrilo, propionitrilo, acetona, DMF ó DMSO, produce el compuesto objetivo final. ESQUEMA L (SÍNTESIS QUIRÁLICA DE ((1 S,4S)-5-{(S)-1 -[4-(3- CLORO-PROPOXI)-2,3-DIMETILFENIL]-ETIL}-2,5-DIAZA- BICICLO[2.2.1]HEPT-2-IL)ACILAMIDAS) En síntesis, se convierte 1-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-etanona al alcohol quirálico correspondiente (S)-1-(4-metox¡-2,3-dimetil-fenil)-etanol a través de la reacción con cantidades catalíticas de (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (Aldrich Chemical Co.) en la presencia de BH3 SMe2 como el agente de reducción. El alcohol quirálico se convierte a 1-((S)-1-azído-etil)-4-metoxi-2,3- dimetilbenceno medíante la reacción con DPPA y DBU. La azida se reduce a la (S)-1-(4-metoxi-2,3-dimetil-fenil)-etilamina de amina quirálica mediante hidrogenación catalítica en la presencia de Pd/C y MeOH como el solvente de reacción. Esta amina se convierte a la amida correspondiente mediante la reacción con éster 1-ter-butílico de ácido (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidina-1 ,2-dicarboxílíco en la presencia de cloruro de pivaloilo y N-metilmorfolína como un depurador de protones. La reacción con cloruro de mesilo produce éster ter-butílico de ácido (2S,4R)-4-metanosulf oniloxi-2-[(S)-1-(4-metoxi-2,3-dimet¡I-f en ¡I)-etilcarbamoil]-p¡rroIidina-1-carboxíl¡co, la cual se presenta para alquilacíón intramolecular mediante tratamiento con LDA en THF a una temperatura de -78°C para producir el éster fer-butílico de ácido (1S,5S)-5-[(S)-1-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-etil]-6-oxo-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico de lactam. El grupo N-BOC se elimina mediante el tratamiento con HCl, y el aminolactam resultante se reduce con complejo de alano-dimetíletilamina a la piperazina correspondiente, (2S,4S)-2-[(S)-1-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-etil]-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano. {(1S,5S)-5-[(S)-1-(4-metoxi-2,3-dimetil-fen¡l)-etiI]-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-iI}-(4-trifluorometil)-benzamida se obtiene mediante la reacción con el cloruro de ácido correspondiente bajo condiciones de reacción Schotten-Baumann. La desmetilación con ácido de Lewis fuerte, tal como, pero sin limitarse a BBr3, produce el fenol correspondiente, el cual posteriormente es alquilado con un electrofilo adecuado para producir el compuesto objetivo final ESQUEMA M (ALQUILACI ÓN DE FENOL) DIAD, PPh3 Pd2(dba)3. BINAP Br^ ^OH THF B ^_?^{CH2)nOTBS 'BuOK, PhMe "nCl HO^(C^Hn22)lnaO^T iB »S=> k ^-^ ^CC|l 90°C . ^ n = 1 o 2 Ar y¡ N NH Ar )-00_J¿ Cl P pTTSSAA AH>? ™ THF-H2? ( (CH2)nOTBS refluJ° (CH2)„OH En síntesis, se alquiló 5-bromo-2-clorofeno! siguiendo el protocolo de Mitsunobu mediante reacción con un diol monoprotegido (por ejemplo, éter mono-TBS de propilénglicol) en la presencia de PPh3 y azodicarboxilato de diisopropilo y en THF como el solvente de reacción . El bromuro resultante se presentó a una reacción de arilación de amina catalizada con Pd mediante la reacción con 1 -[1 -(3,4-dimetoxifenil)-etil]-piperazina en la presencia de fer-butóxído de potasio como la base y cantidades catalíticas de BI NAP y Pd2(dba)3 a temperatura de aproximadamente 90°C. La arilpiperazina correspondiente se convierte al alcohol libre desprotegiendo el grupo TBS mediante tratamiento con un catalizador de ácido tal como ácido p-toluenosulfónico a temperatura de reflujo en una mezcla de solvente compuesta de agua y THF. El alcohol primario se convierte a la amina deseada transformándolo primero en el mesilato (MsCI, N Et3) seguido de reacción con amina en exceso. En ciertas situaciones, los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, de modo que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereo.isoméricas. Estos compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. Tal como se observó anteriormente, todos los estereoisómeros están comprendidos en la presente invención . Sin embargo, puede ser deseable obtener enantíómeros simples (por ejemplo, formas ópticamente puras). Los métodos estándar para preparar enantiómeros simples incluyen síntesis asimétrica y resolución de racematos. La resolución de racemato se puede lograr, por ejemplo, a través de métodos convencionales tales como cristalización en la presencia de un agente de resolución, o cromatografía utilizando, por ejemplo, una columna HPLC quirálíca. Tal como se observó anteriormente, para compuestos que tienen un grupo de alfa-metil bencilo (R3 es metilo, R es hidrógeno), el enantiómero R es el preferido generalmente. La síntesis asimétrica de dichos compuestos se puede llevar a cabo utilizando los métodos que se ilustran en el Esquema D. Los compuestos pueden ser etiquetados llevando a cabo su síntesis utilizando precursores que comprenden al menos un átomo que es un isótopo. Cada isótopo es preferentemente carbono (por ejemplo, 14C), hidrógeno (por ejemplo, 3H ó 2H), flúor (por ejemplo, 18F), azufre (por ejemplo, 35S) o yodo (por ejemplo, 125l). Los compuestos etiquetados con tritio también pueden ser preparados en forma catalítica a través de intercambio catalizado-platino en ácido acético tritiado, intercambio catalizado con ácido en ácido trifluoroacétíco tritiado o intercambio con gas de tritio bajo catálisis heterogénea utilizando el compuesto como substrato. Además, se pueden someter ciertos precursores a intercambio de halógeno de tritio con gas de tritio, reducción de gas de tritio de enlace insaturados o reducción utilizando borotrituro de sodio, según sea lo adecuado. La preparación de compuestos radio etiquetados puede llevarse a cabo de manera conveniente a través de un proveedor de radioisótopos que se especializa en la síntesis acostumbrada de compuestos de soncla radioetiquetada. A continuación se presentan ejemplos a manera de ilustración y no de limitación. A menos que se especifique lo contrario, todos los reactivos y solventes tienen un grado comercial estándar y se utilizan sin purificación adicional. EJEMPLOS El espectros de masa (MS) reportados en los siguientes ejemplos se recolectaron utilizando MS de electrorocío, obtenido en modo de ion positivo utilizando un Waters ZMD II Mass Spectrometer. Las condiciones MS son como se indican a continuación: Voltaje capilar: 3.5 kV Voltaje de cono: 30 V Desolvación y temperatura de fuente: 250°C y 120°C respectivamente Rango de masa: 100-750 Tiempo de exploración: 0.5 segundo Retraso de exploración interna: 0.1 minuto EJEMPLO 1. {(6R,9AS)-6-[4-(2-METOXI-ETOXI)-2,3- DIMETILFENIL]-OCTAHIDRO-PIRIDO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL}-(6- TRIFLUOROMETIL-PIRIDIN-3-IL)-METANONA Paso 1. (E)-1-((S)-4-Bencil-piperazin-2-il)-4-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-but-3-en-2-ona Se agitaron juntos 225 mL de THF anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno durante 40 minutos a temperatura ambiente para llevar a cabo la disolución del cloruro de litio, éster fer-butílico de ácido (S)-4-Bencil-2-(2-oxopropíl)-piperazina- 1 -carboxílico (15.0 g , 45.0 mmol , obtenido tal como se indica en la publicación WO 02/094799), 2,3-dimetílanisaldehído (8.9 g, 54.0 mmol, 1 .2 eq), y cloruro de litio (9.6 g, 226.0 mmol, 5.0 eq). Esta solución se enfrió a una temperatura de 0°C y se trató con DBU (7.45 mL, 49.8 mmol , 1 .1 eq. ), la cual se agregó lentamente en forma de gotas a través de una jeringa. La mezcla se agitó y dejó templar lentamente a temperatura ambiente. Después de 22 horas, la mezcla se diluyó con H2O (200 mL) y se extractó con EtOAc (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre NaSO4, se filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar 23.0 g de la enona protegida con BOC como una mezcla de cis y fraps-isómeros, la cual se utilizó sin purificación adicional . LC/MS: 479 (M + 1 ). Este material se disolvió en MeOH (225 mL) y se diluyó en HCl (6N, 52.5 mL) y se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 60°C durante 3 horas. Después del enfriamiento, la solución se concentró in vacuo. El residuo se suspendió en MeOH (150 mL) y se reconcentró in vacuo. Este paso se repitió cuatro veces hasta completar la eliminación del agua, dejando la enona cruda deseada en la forma de un sólido color rojo, el cual se utilizó sin purificación adicional. LC/MS: 379 (M + 1 ). Paso 2. (6R, 9aS)-2-Bencil-6-(4-metoxi-2, 3-dimetilfenil)-octahidro-pirido(1 , 2-a]pirazin-8-ona La enona cruda del paso 1 se disolvió en 300 mL MeOH y se trató con 160 mL de 2M de acetato de amonio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14.5 horas, posteriormente a una temperatura de 60°C durante 2 horas. Se eliminó el MeOH in vacuo y el residuo acuoso se extractó con DCM (3 x 250 mL). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO , se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando 80-60% hexanos/EtOAc como eluyente para producir (6R,9aS)-2-bencil-6-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-octahídro-pirido[1 ,2-a]pirazin-8-ona en la forma de un espuma color blanco. LC/MS: 379 (M + 1 ). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.79 (6H, m), 6.73 ( 1 H , m), 3.80 (3H , s), 3.70 (1 H , bs), 3.50 (2H , dd), 3.19 ( 1 H, m), 2.79-2.28 (7H , bm), 2.25-1 .94 (9H , bm). Paso 3. (6R, 9aS)-2-Bencil-6-(4-metoxi-2, 3-dimetilfenil)-octahidro-pirido[1 , 2-a]pirazina Se agitó (6R,9aS)-2-Bencil-6-(4-metoxi-2,3-dimetilfen¡l)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-8-ona (9.48 g , 25.0 mmol) con hidrazida de p-toluenosulfonílo (5.60 g , 30.0 mmol , 1 .2 eq) en 40 mL de THF anhidro y 200 mL MeOH anhidro durante 20 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. El análisis LC/MS indica la conversión completa a la hidrazona de p-toluenosulfonilo. La solución se salpicó con argón durante 30 minutos y posteriormente se trató con 50 mL de una solución 1 .5 M de NaCNBH3 en MeOH . Se agregó trifluorometanosulfonato de zinc (140 mg, 0.376 mmoles, 1 .5%) y la solución se calentó en un baño de aceite a una temperatura de 65°C durante 5.5 horas bajo un balón de argón. El análisis LC/MS indica el consumo de la hidrazona. La mezcla se dejó enfriar y se extinguió con 500 mL de NaHCO3 saturado. Después de agitar vigorosamente durante 30 minutos, la mezcla se extractó con DCM (4 x 200 mL). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con 90-80% hexanos/EtOAc para producir (6R,9aS)-2-bencíl-6-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina en la forma de un aceite. LC/MS: 365 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.34 (1H, d), 7.27 (5H, m), 6.72 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.47 (2H, dd), 3.28 (1H, d), 2.68 (3H, m), 2.28-2.04 (8H, bm), 1.98-1.88 (2H, bm), 1.75 (1H, m), 1.59 (1H, d), 1.50-1.30 (4H, bm). Paso 4. (6R,9aS)-6-(4-Metoxi-2,3-dimetiífenil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina Se trató una solución que contiene el compuesto obtenido en el paso 3 (2.66 g, 7.30 mmol) y formato de amonio (6.90 g, 109.50 mmol, 15 eq) con 665 mg de hidróxido de paladio sobre carbono al 20%, y se calentó a reflujo bajo un balón de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó con 200 mL de cloroformo y la solución se concentró in vacuo. El residuo se tomó en 200 mL de diclorometano y se lavó con 1N NaOH, agua y salmuera (75 mL de cada uno) para eliminar cualquier formato de amonio residual. La solución orgánica se concentró in vacuo para producir (6R,9aS)- 6-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-octahidro-pirido[1 , 2-a] pirazina en la forma de un aceite color ámbar el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. LC/MS: 275 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.36 (1H, dd), 6.74 (1H, dd), 4.50 (1H, dd), 3.80 (3H, s), 3.28 (1H, d), 2.86 (1H, dd), 2.78 (2H, m), 2.67-2.55 (3H, m), 2.22 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.78-1.67 (4H, bm), 1.56-1.31 (4H, bm). Paso 5. [(6R,9aS)-6-(4-Metoxi-2,3-dimetilfenil)-octahidro-pirido[1 , 2-a] pi razin a-2-il]-(6-trifluorometil-pirid i n-3-il) -metanona Una suspensión agitada, magnética de ácido 6-triflurometilnicotíníco (1.54 g, 8.07 mmol) en 50 mL de DCM anhidro (0.16M), bajo nitrógeno, se trató con cloruro de oxalilo (2M en DCM, 10.0 mL, 20.0 mmol, 2.5 eq) seguido de la adición en gotas cuidadosa de 250 µL de DMF. La evolución de gas vigorosa se llevó a cabo y la mezcla se volvió homogénea. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, y posteriormente se concentró in vacuo para producir el cloruro de ácido en la forma de un sólido color blanco. Este sólido se suspendió en tolueno y concentró nuevamente y se utilizó sin purificación adicional. Se trató una solución de (6R,9aS)-6-(4-metox¡-2,3-dimetilfenil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina (1.77 g, 6.45 mmol) en DCM anhidro (50 mL) con NEt3 (1.4 mL, 10.08 mmol) y DMAP (78.8 mg, 0.65 mmol). La mezcla se agitó bajo nitrógeno y se trató con una solución del cloruro de ácido preparada previamente en 10 mL DCM (se utilizaron 5 mL adicionales como un enjuague). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se extinguió a través de la adición de 80 mL de 50% de NaHCO3 saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extractó dos veces con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó utilizando cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 70% - 60% hexanos/EtOAc para producir [(6R,9aS)-6-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona en la forma de una espuma color blanca. LC/MS: 448 (M + 1). 1H RMN (mezcla de rotámeros, 400 MHz, CDCI3): 8.74 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 7.76 (1H, dd), 7.34 (1H, dd), 6.74 (1H, dd), 4.50 (1H, dd), 3.79 (3H, d), 3.42-3.32 (2H, bm), 3.23-3.00 (1H, m), 2.91-2.53 (3H, bm), 2.21-2.14 (6H, m), 1.90-1.74 (4H, bm), 1.52-1.30 (3H, bm). Paso 6. [(6R,9aS)-6-(4-Hidroxi-2,3-dimetilfenil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona Una solución DCM de [(6R,9aS)-6-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-octahidro-pirido[1 , 2-a] p i razin -2-il] -(6-trif luorometil -piridin-3-il)-metanona obtenida en el paso 5 (3.30 g, 5.14 mmol) se trató con 15.4 mL de HCl (1 M en éter dietílico) y se dejó asentar durante 10 minutos. Esta solución se concentró in vacuo y posteriormente se disolvió en 70 mL de DCM anhidro. La solución resultante se enfrió a una temperatura de -70°C (hielo seco/baño de isopropanol) bajo nitrógeno y se trató con BBr3 (1 M en DCM, 20.6 mL) en forma de gotas a través de una jeringa durante 20 minutos. La mezcla se agitó durante 18 horas calentando al mismo tiempo a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió a una temperatura de 0°C, se trató con 150 mL de NaHCO3 saturado y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se extractó tres veces con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO , se filtraron y concentraron in vacuo para producir [(6R,9aS)-6-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-il]-(6-trifluorometil-píridin-3-il)-metanona en la forma de un sólido color café claro el cual se utilizó sin purificación adicional. LC/MS: 434 (M + 1). 1H RMN (mezcla de rotámeros, 400 MHz, CDCI3): 8.74 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 7.88 (1H, dd), 7.22 (1H, dd), 6.64 (1H, dd), 4.92 (1H, bs), 4.50 (1H, dd), 3.41-3.30 (2H, bm), 3.21 (1H, m), 3.03 (1H, m), 2.91-2.53 (3H, bm), 2.25-2.14 (6H, m), 1.92-1.58 (5H, bm), 1.20-1.32 (3H, bm). Paso 7. {(6R,9aS)-6-[4-(2-Metoxi-etoxi)-2,3-dimetil-fenH]-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-2-il}-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona Una solución de [(6R,9aS)-6-(4-hidroxi-2,3-dimetilfeniI)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-il]-(6-trifluoromet¡l-piridin-3-il)-metanona (1.54 g, 3.55 mmol) en CH3CN se trató con KOH pulverizado (400 mg, 7.10 mmol, 1.5 eq) y éter 2-bromoetil metílico (500 µL, 5.33 mmol, 2.0 eq) y se calentó en un reactor de tubo sellado con agitación en un baño de aceite a una temperatura de 60°C durante 20.5 horas. Después de enfriarse, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla se lavó con DCM y la solución se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 50-40% hexanos/EtOAc para producir {(6R,9aS)-6-[4-(2-metoxi-etoxi)-2,3-dimetil-feniI]-octahidro-pirido[1 , 2-a] pirazin-2-iI}-(6-trif I úoro- meti I- piridin -3- i l)-m etanona en la forma de una espuma color blanco con las siguiente propiedades físicas: LC/MS: 492 (M + 1). 1H RMN (mezcla de rotámeros, 400 MHz, CDCI3): 8.73 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 7.88 (1H, dd), 7.30 (1H, dd), 6.73 (1H, dd), 4.50 (1H, dd), 4.10 (2H, dd), 3.76 (2H, m), 3.46-3.30 (5H, bm), 3.20-3.02 (1H, bm), 2.91-2.51 (3H, bm), 2.25 (6H, m), 1.87-1.72 (4H, bm), 1.40-1.32 (3H, bm). Este material se disolvió en EtOAc, se trató con un equivalente de HCl (1 M en éter dietílico) y se dejó asentar durante 10 minutos. La mezcla se concentró in vacuo para producir el producto del título (sal de monoclorhidrato) en la forma de un sólido color blanco. EJEMPLO 2. {(6R,9AS)-6-[4-(2-HIDROXI-ETOXI)-2,3-DIMETIL-FENIL]-OCTA-HIDRO-PIRIDO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL}-(6-TRIFLUOROMETIL-PIRIDIN-3-IL)-METANONA Paso 1. ((6R, 9aS)-6-{4-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-2, 3-dimetil-fenil}-octahidro-pirido[1 , 2-a] irazin-2-il)-(6-trifluorometil-piridin-3-il) -metanona Una solución de [(6R, 9aS)-6-(4-hidroxi-2, 3-dimetílfenil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]p¡razin-2-il]-(6-trifIuorometil-pir¡d¡n-3-¡l)-metanona (100 mg , 0.23 mmoles, Ejemplo 1 ) en acetonitrilo, se trató con KOH pulverizado (26 mg , 0.461 mmoles, 2.0 equiv.) y (2-bromoetoxi)-íer-butildimetílsilano (50 µL, 0.35 mmoles, 1 .5 equiv.) y se calentó en un tubo sellado con agitación en un baño en aceite a una temperatura de 60°C durante 7 horas, y posteriormente se dejó asentar a temperatura ambiente durante 1 9 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celita, y la almohadilla se lavó con diclorometano y la solución se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante PTLC en una placa de gel de sílice de 2 mm eluyendo con 60% hexanos/EtOAc para producir ((6R,9aS)-6-{4-[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-2,3-dimetil-feniI}-octahidro-pirido[1 , 2-a] p i razin -2-il)- (6-trifluorometil-pirídin-3-il)-metanona en la forma de una espuma color blanca. LC/MS: 592 (M + 1 ). Paso 2. {(6R, 9aS)-6-[4-(2-hidroxi-etoxi)-2, 3-dimetil-fenil]-octahidro-pirido[1, 2-a]pirazin-2-il}-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona Una solución de TBDMS-éter del paso 1 (1 17 mg) se disolvió en 3.0 mL de THF anhidro, se enfrió a una temperatura de 0°C bajo N2, se trató con fluoruro de tetra-p-butil amonio ( 1 M en TH F, 250 µL) y se agitó a dicha temperatura durante 15 minutos. El análisis mediante TLC y LC/MS indica el consumo del material de partida. La reacción se extinguió medíante la adición de salmuera y se extractó con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO , se filtraron y concentraron in vacuo. La purificación mediante TLC de preparación en una placa de gel de sílice de 2 mm eluyendo con 60% hexanos/EtOAc, produce el producto deseado en la forma de una espuma color blanca. 1H RMN (mezcla de rotámeros, 400 MHz, CDCI3): 8.74 (1H, d), 7.91 (1H, dd), 7.73 (1H, dd), 7.34 (1H, dd), 6.73 (1H, dd), 4.52 (1H, dd), 4.06-3.90 (4H, m), 3.42-2.52 (6H, bm), 2.52-1.18 (15H, bm). El material se disolvió en DCM, se trató con un equivalente de HCl (1 M en Et2O) y se dejó asentar durante 10 minutos a temperatura ambiente. La concentración in vacuo produce el producto del título, sal de monoclorohidrato en la forma de un sólido amorfo.
EJEMPLO 3. {(6R,9AS)-6-[4-((S)-2-HIDROXI-PROPOXi)-2,3- DI ETIL-FENIL]-OCTAHIDRO-PIRIDO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL}-(6- TRIFLUOROMETIL-PIRIDIN-3-IL)-METANONA Utilizando Los protocolos que se describen en el ejemplo 2, pasos 1 y 2, reemplazando (2-bromoetoxi)-fe/--butildimetilsilano con una cantidad equivalente de éster (S)-2~(fer-butiI-dimetil- silaniloxi)-propílico de ácido tolueno-4-sulfónico (obtenido como se describe en la publicación J. Nat. Prod. 64: 472-479 (2001)), se obtiene el producto del título en la forma de un aceite. 1H RMN (CDCI3): 8.74 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.33 (dt, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.23-3.04 (m, 1H), 2.92-2.53 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 1.89-1.70 (m, 4H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.29 (s, 3H). LC/MS: 492 (M + 1).
EJEMPLO 4. {(6R,9AS)-6-[4-((R)-2-HIDROXI-PROPOXI)-2,3-DlMETIL-FENIL]-OCTAHIDRO-PIRIDO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL}-(6-TRIFLUOROMETIL-PIRIDIN-3-IL)-METANONA Utilizando el protocolo que se ¡lustra en el ejemplo 3, reemplazando éster (S)-2-(ter-butíl-dímetil-silaniloxi)-propílico de ácido tolueno-4-sulfónico con una cantidad equivalente de éster (R)-2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-propílico de ácido tolueno-4-sulfónico (obtenido como se describe en la publicación J. Nat. Prod. 64:412-419 (2001)), se obtiene el producto del título en la forma de un aceite. 1H RMN (CDCI3): 8.75 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.33 (dt, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.53 (dd, 1H), 4.19 (br s, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.23-3.04 (m, 1H), 2.91-2.53 (m, 4H), 2.22 (s, 6H), 1.89-1.70 (m, 4H), 1.47-1.33 (m, 2H), 1.29 (s, 3H). LC/MS: 492 (M + 1).
EJEMPLO 5. 1-{2,3-DIMETIL-4-[(6R,9AS)-2-(6- TRIFLUOROMETIL-PIRIDINA-3-CARBONIL)-OCTAHIDRO-PIRIDO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]-FENOXI}-PROPAN-2-ONA Utilizando el protocolo ilustrado en el ejemplo 4, reemplazando ((S )-2- brom o- 1 -metí l-etoxi)-íer-buti I-di metí I-si laño con un exceso de cloroacetona, se obtiene el producto del título en la forma de un aceite. LC/MS: 490 (M + 1). EJEMPLO 6. OXIMA DE 1 -{2,3-DIMETIL-4-[(6R,9AS)-2-(6-TRIFLUOROMETIL-PIRIDINA-3-CARBONIL)~OCTAHIDRO-PIRIDO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]-FENOXI}-PROPAN-2-ONA Se trató 1-{2,3-Dimetil-4-[(6R,9aS)-2-(6-trifluorometil-piridina-3-carbonil)-octahidro-pirido[1 , 2-a] p i razin -6- i I] -fen oxi}-propan-2-ona con un exceso de NH2OH HCI en MeOH en la presencia de 3 equivalentes de NaOAc a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción hasta secarse bajo presión reducida, se obtiene un sólido color blanco. Este se dividió entre EtOAc y salmuera y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó bajo presión reducida para producir una producción cuantitativa del compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. LC/MS: 505 (M + 1). EJEMPLO 7. (6-CLOROPIRIDIN-3-IL)-((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-(2- METOXI-ETOXI)-2,3-DIMETILFENIL]-ETIL}-2,5- DIAZABICICLO[2.2.1]HEPT-2-IL)-METANONA Se agregó lentamente NaHCO3 acuoso (solución saturada, 3 mL) a una mezcla de (1 S,4S)-2-{(S)-1-[4-(2-metoxi-etox¡)-2,3-dimetilfenil]-etil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano en 5 mL de DCM. La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora, y posteriormente se diluyó con 1N NaOH (5 mL) y se extractó con DCM (2 x 25 mL). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con CHCI3-MeOH (40:1 a 20:1) para producir el compuesto del título en la forma de un aceite claro. LC/MS: 444 (M + 1). EJEMPLO 8. (6-ETILPIRIDIN-3-IL)-((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-(2-METOXI-ETOXI)-2,3-DIMETILFENIL]-ETIL}-2,5-DIAZABICICLO[2.2.1]HEPT-2-IL)-METANONA Se agregaron 5 mg de Fe(acac)3 seguido de EtMgBr (0.73 mL, 1N en THF) a una solución de 6-cloropiridin-3-il)-((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-(2-metoxi-etoxí)-2,3-d¡metilfenil]-etil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-metanona (ejemplo 3, 129 mg) disuelto en 3 mL de THF y 0.3 mL de N-metilpirrolidinona a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla de reacción color morada obscura se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos y posteriormente se diluyó con salmuera y se extractó 3 veces con EtOAc (10 mL). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO , se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante gel de sílice PTLC, desarrollando 2 veces con CHCI3-MeOH (25:1) para producir el producto del título en la forma de un aceite claro. LC/MS: 438 (M + 1). EJEMPLO 9. [(6R,8AS)-6-(4-METOXI-2,3-DIMETILFENIL)- HEXAHIDRO-PIRROLO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL]-(6-TRIFLUOROMETIL-PIRIDIN-3-IL)-METANONA Paso 1. 3-Cloro- 1-(4-metoxi-2, 3~dimetilfenil)propan-1-ona Se agregó lentamente cloruro de 3-Cloropropionilo (12.70 g, 100 mmol) a una suspensión de AICI3 (16.0 g , 120 mmol) en DCM (200 mL) a una temperatura de 0°C bajo N2. Posteriormente, se agregó lentamente 2,3-dimetilanisole (1 3.62 g , 100 mmol) a una temperatura de 0°C. La solución color amarillo resultante se agitó a una temperatura de 0°C durante 30 minutos, y posteriormente se extinguió a través de la adición de 1 .0 N HCl enfriado con hielo (200 mL) (los primeros mL se agregaron muy lentamente). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y posteriormente se extractaron con DCM. El extracto se lavó nuevamente con agua (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO y se concentró in vacuo para producir un sólido color blanco. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz): 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). Paso 2. 1-(4-Metoxi-2, 3-dimetilfenil)propenona La 3-cloro-1 -(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)propan- 1 -ona cruda se disolvió nuevamente en DCM (200 mL). La solución resultante se enfrió a una temperatura de 0°C y se trató con DBU ( 15.0 mL, 1 00 mmol). Después de 30 minutos, se agregó DBU adicional (0.75 mL, 5 mmol). Después de 15 minutos adicionales, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre Et2O y agua (150 mL). Las capas se separaron, y se lavó el extracto Et2O con agua adicional (100 mL) y salmuera (100 mL).
Se extractaron nuevamente las capas acuosas una vez con Et2O y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO y se concentraron hasta obtener un aceite color amarillo claro. 1 H RMN (CDCI3, 400 M Hz): 7.33 (d , J = 8.4 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 17.4, 10.6 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.14 (dd , J = 17.4, 1 .4 Hz, 1 H), 5.94 (dd, J = 10.4, 1 .6 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.1 8 (s, 3H). Paso 3. éster etílico de ácido 2-(bencidrilidenoamino)-5-(4-metoxi-2, 3-dimetilfenil)-5-oxopentanoico Se agregó Cs2CO3 (0.51 g, 1 .58 mmol) a una solución de 1 - (4-metoxi-2,3-dimetílfenil)-propanona (3.1 5 g, 16.56 mmol) y éster etílico de ?/-(difenilmetileno)glicina (4.22 g , 15.77 mmol) en THF (40 mL) a una temperatura de 0°C. Después de 5 minutos, se eliminó el baño con hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó posteriormente con Et2O y se lavó con agua ( 1 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL). Los lavados acuosos se extractaron una vez con Et2O , y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO y se concentraron . El aceite crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice. La elución con 4: 1 hexanos-EtOAc produjo éster etílico de ácido 2-(bencidrilidenoamino)-5-(4-metoxi-2, 3-d ¡metilf enil)-5-oxopentanoico en la forma de un jarabe incoloro. 1 H RMN (CDCI3, 400 M Hz): 7.64 (m , 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.43-7.37 (m, 4H), 7.32 (m, 2H),7.15 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.20- 4.1 3 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1 .25 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC/MS: 458 (M + 1 ). Paso 4. éster etílico de ácido cis-5-(4-Metoxi-2, 3-dimetilfenil)pirrolidina-2-carboxílico U na solución de éster etílico de ácido 2-(bencidrilidenoamino)-5-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-5-oxopentanoico (16.56 mmol) en EtOH (80 mL) que contiene 1 0% Pd/C (760 mg) se agitó bajo 1 atmósfera de H2 (balón doble-relleno) durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró posteriormente a través de una almohadilla de celita utilizando MeOH para el enjuague. El filtrado se concentró in vacuo hasta obtener un jarabe casi incoloro el cual se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz): 7.46 (d , J = 8.6 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.40 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 1 H), 4.23 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.90 (dd , J = 8.6, 5.4 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.25-2.05 (m, 4H), 1 .72- 1 .65 (m, 1 H), 1 .31 (t, J = 8.8 Hz, 3H). LC/MS: 278 (M + 1 ). Paso 5. éster etílico de ácido cis- 1-(2-Cloroacetil)-5-(4-metoxi-2, 3-dimetilfenil)pirrolidina-2-carboxílico Se agregó cloruro de cloroacetilo (1 .7 mL, 21 .5 mmol) a una solución de éster etílico de ácido c/'s-5-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)pirrolidina-2-carboxílico (16.56 mmol) y Et3N (3.5mL, 24.8 mmol) en DCM (80 mL) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 15 minutos y posteriormente a temperatura ambiente durante 45 minutos. Posteriormente la mezcla de reacción se vertió en NaHCO3 acuoso medio saturado (100 mL) y se extractó con EtOAc. El extracto se lavó en forma adicional con agua (1 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL). Los lavados acuosos se extractaron nuevamente una vez con EtOAc y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El material crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37-4.21 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77, 3.65 (ABq, J = 13.2 Hz, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC/MS: 354 (M + 1). Paso 6. cis-6-(4-Metoxí-2,3-dimetilfenil)hexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazina-1 , 4-d ion a lina mezcla de éster etílico de ácido c/s-1-(2-cloroacetil)-5-(4-metoxi-2,3-dimetil-fenil)pirrolidina-2-carboxílico crudo (aproximadamente 16.6 mmol) y ca. 7M NH3 en MeOH (50 mL) se agitó en un frasco sellado a temperatura ambiente durante 2.5 días. Posteriormente la mezcla se diluyó con agua (ca. 200-300 mL). La suspensión resultante se enfrió a una temperatura de 0°C y se agitó bien. Posteriormente la mezcla se filtró y el sólido se lavó profundamente con agua, seguido de Et2O. El secado produce c/s-6-(4-m etoxi -2, 3 -di metilf enil )-hexahidropirrolo[1 ,2a]pirazina-1 ,4-díona en la forma de un polvo ligeramente color crema. 1 H RM N (CDCI3, 400 M Hz): 6.70 (br, 1 H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.38 (d , J = 8.8 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1 H), 4.1 0, 3.93 (ABXq, JAB = 16.8 Hz, JAX = 1 .0 Hz, JB? = 4.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.43-2.31 (m, 1 H), 2.26 (s, 3H), 2.24-2.1 1 (m, 2H ), 2.16 (s, 3H), 1 .85 (dd , J = 12.2, 5.8 Hz, 1 H). LC/MS: 289 (M + 1 ). Paso 7. cis-6-(4-Metoxi-2, 3-dimetilfenil)octahidropirrolo[1 , 2-a] ir azi na La dicetopiperazina del paso 6, se disolvió en 1 ,2-dimetoxietano (30 mL) a temperatura ambiente. Se agregó NaBH4 (0.158 g , 4.1 8 mmol) en una porción , seguido de BF3 OEt2 (350 µL, 2.51 mmol). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo (ca. 90°C) durante 3 horas y posteriormente se enfrió a una temperatura de 0°C. La reacción se extinguió mediante la adición de MeOH (50 mL) y posteriormente HCl (conc. , 35 mL). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y posteriormente a temperatura de reflujo durante 45 minutos. Los solventes orgánicos se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se tomó con NaOH 1 N . El trabajo de extracción con EtOAc lavándolo con salmuera, secando con MgSO4, la filtración y concentración bajo presión reducida, produjo la amina deseada en la forma de un aceite. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para producir el compuesto del título en la forma de un sólido de color blanco. H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.3 (br, 1H), 6.7 (br, 1H) 4.8 (br, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.6 (br, 1H), 3.4 (d, 1H), 3.2 (d, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.8 (t, 1H), 2.4 (br, 1H), 2.1-2.3 (m, 8H), 1.9 (m, 1H), 1.5 (m, 1H). LC/MS: 261 (M + 1). Paso 8. [(6,8a)-6-(4-Metoxi-2,3-dimetilfenil)-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-2-il]-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona Se agregaron ácido nicotínico de 6-TrifluorometiIo (18.1 mg, 0.12 mmol), BOP (66.3 mg, 0.15 mmol), y NEt3 (34.8 µL, 0.25 mmol) a una solución de (6R,8aS)-6-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-octahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazina (52.2 mg, 0.2 mmol) en DMA anhidro (0.1 mL). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 50°C durante 16 horas, se diluyó con tolueno, se evaporó hasta secarse y el residuo se purificó mediante filtración a través de un cartucho SCX, eluyendo con EtOAc-MeOH-NEt3 (10-1-1) para producir un aceite (LC/MS: 434). EJEMPLO 10. [2-(2-CLORO-5-{4-[1-(3,4-DIMETOXIFENIL)- ETIL]PIPERAZIN-1-IL}-FENOXI)-ETIL]-DIMETIL-AMINA DIAD, PPh3 Pd2(dba)3, BINAP Paso 1. [2-(5-Bromo-2-cloro-fenoxi)-etoxi]-ter-butildimetilsilano Se agregaron 5-Bromo-2-clorofenol (4.14 g , 20 mmol) y posteriormente fer-(butildimetilsililoxi)etanol (3.8 g , 20 mmol) a una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (4.04 g , 20 mmol) y PPh3 (5.26 g , 20 mmol) en TH F (200 ml) a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se dejó regresar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El residuo se dividió entre EtOAc y 1 M NaOH y se extractó en forma adicional con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (90% hexano/10% éter) para producir el compuesto del título. LC/MS: 367 (M + 1 ), 389 (M + 23). Paso 2. 1-{3-[2-(ter-Butildimetilsilaniloxi)-etoxi]-4-cloro-fenil}-4- [1-(3, 4-dimetoxi-fenil)-etil]-piperazina Se agregaron (3,4-Dimetoxifenil)-etil-piperazina (1 .62 g , 6.5 mmol) seguido de íer-butóxido de potasio (3.7 g , 33 mmol) a una solución de [2-(5-bromo-2-cloro-fenoxi)-etoxi]-íer-butildimetilsilano (2.0 g , 5.5 mmol), Pd2(dba)3 (594 mg , 0.66 mmol), y BI NAP (550 mg , 0.88 mmol) en tolueno (75 mL) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a una temperatura de 90°C durante 2 horas, se diluyó con cloruro de amonio acuoso, y se extractó con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc) para producir el compuesto del título. LC/MS: 535 (M + 1 ). Paso 3. 2-(2-Cloro-5-{4-[1-(3, 4-dimetoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-fenox?' -etanol 1 -{3-[2-( Ter-butildimetilsilaniloxi)-etoxi]-etoxi]-4-cloro-fenil}- 4-[1 -(3,4-dimetoxifenil)-etil]-piperazina (2.0 g, 3.7 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (200 mg) se mezclaron en THF:agua (100 ml, 4: 1 ) y se calentaron a reflujo durante 48 horas. El residuo se dividió entre EtOAc y una solución de NaHCO3 y se extractó con EtOAc adicional. Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice ( 10% MeOH/90% diclorometano) para producir el compuesto del título. LC/MS: 421 (M + 1 ). Paso 4. 2-(2-Cloro-5-{4-[1-(3, 4-dimetoxi-fenil)-etil]-piperazin-1-il}- fenoxi)-etil]-dimetil amina Se mezclaron 2-(2-Cloro-5-{4-[1-(3,4-dímetoxi-fenil)-etíl]-piperazin-1-il}-fenoxi)-etanol (84 mg, 0.2 mmol) y NEt3 seco (22 mg, 0.2 mmol) en DCM (4 mL) y se agregó cloruro de metanosulfonilo (24 mg, 0.2 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se evaporó hasta secarse. El residuo se disolvió nuevamente en acetonitrilo (3 mL), se transfirió a un tubo sellado, se agregaron carbonato de potasio (55 mg, 0.4 mmol) y DMA (1 mmol) y la mezcla se calentó a una temperatura de 80°C durante 8 horas. El residuo se dividió entre EtOAc y una solución de NaHCO3 y se extractó con EtOAc adicional. Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (5% MeOH/95% DCM) para producir el compuesto del título. LC/MS: 449 (M + 1). EJEMPLO 11. (6R,9AS)-2-(4-CLORO-3-METOXIFENIL)-6-[2,3-DIMETIL-4-(3-MORFOLIN-4-IL-PROPOXI)-FENIL]-OCTAHIDRO-PIRIDO[1,2-A]PIRAZINA Paso 7. éster ter-butílico de ácido 2-[4-(4-Aliloxi-2, 3-dimetil-fen il)-2-oxo-b ut-3-en il]-4-(4-cloro-3-metoxi-f enil) -piperazina- 1-carboxílico A una solución enfriada (0°C) de éster íer-butílico de ácido 4-(4-cl o ro-3-metoxi-fenil)-2-(2-oxo-propil)-piperazina-1 -carboxí lico (obtenido tal como se describe en la Publicación I nternacional PCT No. WO 02/094799, página 57; 17 g , 0.044 mol) y 4-aliloxi-2,3-dimetil-benzaldehído (9.3 g , 0.048 mol) en THF anhidro (200 mL), se le agregó LiCI anhidro (9.4 g, 0.22) con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos hasta disolver la mayor parte del LiCI . Se agregó en forma de gotas DBU (6.65 mL, 0.048 mol) a la mezcla anterior y se continuó con agitación durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se extinguió vertiendo sobre agua enfriada con hielo (300 mL), y posteriormente se dividió con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, seguido de salmuera, se secó sobre Na2SO y concentró bajo vacío para obtener el producto del título. LC-MS: 556 (M + 1 ). Paso 2. 4-(4-Aliloxi-2, 3-dimetilfenil)- 1-[4-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-piperazin-2-il]-but-3-en-2-ona, sal de clorhidrato El producto crudo del paso 1 (24 g , 0.043 mol) se disolvió en 200 mL de MeOH, y se agregaron 30 mL de 6 N HCl . La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 60°C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Se eliminó el agua de este producto crudo tomándolo hasta secarse bajo presión reducida dos veces en la presencia de tolueno agregado. Posteriormente se trituró con Et2O bajo alto vacío para eliminar los trazos de solventes del producto del título. LC/MS: 458 (M + 1 ). Paso 3. 6-(4-Aliloxi-2, 3-dimetilfenil)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-octahidro-pirido[1 , 2-a]pirazin-8-ona A una solución de la sal HCl del paso 2 (1 9.5 g) en una mezcla de MeOH (400 mL) y dicloroetano (100 mL), se le agregó una solución acuosa de acetato de amonio (210 mL, 2M). La suspensión resultante se agitó durante la noche a una temperatura de 60°C. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 0°C y se extinguió mediante la adición de NaOH (1 N , 100 mL), agitando durante 15 minutos. Posteriormente se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió con EtOAc. Después de lavar la capa orgánica con salmuera y secar sobre Na2SO4, el residuo orgánico se presentó a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 25% EtOAc-hexanos para producir el producto del título en la forma de un aceite. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.71-6.82 (m, 1H), 6.39-6.47 (m, 2H), 6.02-6.16 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 33, 15 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81-3.88 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 2H), 2.65-2.93 (m, 5H), 2.50-2.59 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 2H), 2.21 (s, 6H). LC/MS: 456 (M + 1). Paso 4. 2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-8-ona A una solución de 6-(4-aliloxi-2,3-dimetilfenil)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-octahídro-pirido[1 ,2-a]pírazin-8-ona (9.5 g, 0.02 mol) en DCM anhidro (100 mL) se le agregó morfolina (2 mL, 0.022 mol) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (0.7 g, 0.6 mmol) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida y se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 40% EtOAc-hexanos para producir el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.51-6.62 (m, 1H), 6.22-6.29 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.42-3.60 (m, 1H), 3.20-3.41 (m, 2H), 2.51-2.85 (m, 5H), 2.30-2.41 (m, 2H), 1.96-2.24 (m, 2H), 1.99 (s, 6H). LC/MS: 416 (M + 1). Paso 5. 4-[2-(4-Cloro-3-metoxifenil)-octahidro-pirido[1 ,2-aJpirazin-6-il]-2, 3-dimetil-fenol A una solución de 2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-(4-hidroxi-2,3- dimetilfenil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-8-ona (8.1 g, 0.019 mol) en una mezcla de THF anhidro (100 mL) y MeOH (50 mL) se le agregó TsNHNH2 (4.2 g, 0.02 mol) bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se sometió a burbujeó el argón a través de la mezcla de reacción durante 15 minutos y se agregó NaCNBH3 (3.85 g, 0.06 mol) seguido de la adición de Zn(OTf)2 (0.15 g, 0.4 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de 65°C durante 5 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y extinguió a través de la adición de una solución saturada de NaHCO3 (200 ml) y se agitó durante 15 minutos. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo orgánico se dividió con EtOAc y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 60% EtOAc-hexanos para producir el producto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.29 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 4.8 (br, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.72-2.81 (m, 2H), 2.62 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.31-2.35 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.81-2.02 (m, 2H), 1.66-1.72 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 2H); LC/MS: 401 (M + 1). Paso 6. Preparación de (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-6-[4-(3-cloro-propoxi)-2,3-dimetil-fenil]-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazina A una solución de 4-[(6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)- octahidro-pirído[1 ,2-a]piraz¡n-6-il]-2,3-d¡metiIfenoI (1 .54 g, 3.84 mmol) en DMF (19 mL) a temperatura ambiente, se le agregó Cs2CO3 (1 .50 g , 4.61 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de agregar 1 -cloro-3-yodopropano (0.61 mL, 5.76 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y posteriormente se diluyó con agua (30 mL) y se extractó con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua adicional (30 mL) y posteriormente con salmuera (30 mL). Los lavados acuosos se extractaron nuevamente una vez con EtOAc, y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice. La elución con 4: 1 hexanos-EtOAc seguido de 2: 1 hexanos-EtOAc y finalmente 1 : 1 hexanos-EtOAc produjo el producto del título en la forma de una espuma incolora. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz): 7.38 (d , J = 8.4 Hz, -0.8 H), 7.1 8 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.90 (br, -0.2 H), 6.75 (d, 8.4 Hz, -0.8 H), 6.63 (br, -0.2 H), 6.46 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 4.09 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.45 (br d , J = 1 1 .6 Hz, 1 H), 3.34 (m , -2H), 3.08 (br, -0.2H), 2.82-2.55 (m), 2.35 (br t), 2.28-2.22 (m), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1 .98 (m), 1 .82 (m), 1 .68 (m), 1 .48 (m) ppm. LC/MS: 477 (M + 1 ). Paso 7. Preparación de (6R, 9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-[2, 3-dimetil-4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-octahidro-pirido[1, 2-ajpirazina Una solución de (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-[4-(3-cloropropoxi)-2,3-d¡metil-fenil]-octahidro-pirido[1 , 2-a] p i razin a (1.40 g, 2.93 mmol) en CH3CN (19 mL) a temperatura ambiente, se trató con morfolina (1.28 mL, 14.7 mmol) seguido de K2CO3 (0.61 g, 4.40 mmol) y una cantidad catalítica de Kl (0.1 g). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 80°C durante la noche. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extractó tres veces con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice. La elución con 1:1 hexanos-EtOAc seguido de 100% EtOAc y finalmente 20:1 CHCI3-MeOH, produjo el compuesto del título el cual se disolvió en EtOAc (-10 mL) y se trató con 1.0 M HCl en Et2O (2.0 eq). La pasta resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se filtró y el sólido se lavó con EtO2 y se secó para producir la sal bis-HCI. Base libre H RMN (CDCI3, 400 MHz): 7.36 (d, J = 8.4 Hz, -0.8 H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (br, -0.2 H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, -0.8 H), 6.61 (br, -0.2 H), 6.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.34 (m, -2H), 3.08 (br, -0.2H ), 2.82-2.72 (m), 2.63 (m), 2.55 (m), 2.48 (br), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (m), 1.82 (m), 1.70 (m), 1.48 (m) ppm. LC/MS: 528 (M + 1). EJEMPLO 12. N-(3-{4-[(6R,9AS)-2-(4-CLORO-3-METOXI-FENIL)-OCTAHIDRO-PIRIDO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]-2,3-DIMETIL-FENOXI}- PROPI L)-ACETAMI DA Paso 1. 2-(3-{4-[2-(4-Cloro-3-metoxifenil)-octahidro-pirido[1, 2-a]pirazin-6-il]-2, 3-di metilf enoxi}-propil)-i soindol- 1 , 3-dion a A una solución de 4-[2-(4-cloro-3-metoxifenil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-6-il]-2, 3-dimetilfenol (obtenida como en el ejemplo 1 1 , 8 g , 0.026 mol) en DMF anhidro (100 mL) se le agregó Cs2CO3 (7.8 g, 0.024) con agitación. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregó ?/-(3-bromopropil)-ftalimida (7 g, 0.026 mol) y se continuó con la agitación durante 1 8 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (300 mL) con agitación. El sólido precipitado se filtro, se lavó con agua y secó bajo presión reducida para producir el producto del título. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.81 -7.86 (m , 2H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.34 (d , J = 6.3 Hz, 1 H), 7.17 (d , J = 6.3 Hz, 1 H), 6.70 (d , J = 6.6 Hz, 1 H), 6.43 (brs, 1 H), 6.41 (dd, J = 6.6, 4.8 Hz, 1 H), 4.0 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.40-3.46 (m, 1 H), 3.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52-2.81 (m, 4H), 2.32 (t, 7.5 Hz, 1H), 2.14-2.21 (m, 8H), 1.97-2.0 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H), 1.41-1.49 (m, 2H); LC/MS: 588 (M + 1). Paso 2. 3-{4-[2-(4-Cloro-3-metoxifenil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-6-il]-2,3-dimetilfenoxi}-propilamina Se disolvieron 2-(3-{4-[2-(4-Cloro-3-metoxifenil)-octahidro-pirido[1 , 2-a] pirazin-6-il]-2,3-d¡metil-fenoxi}-propil)-iso indo 1-1 ,3-diona obtenida en el paso 6 (10 g, 0.017 mol) y N2H4 H2O (150 mL) en 300 mL de EtOH y se sometieron a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 200 mL de DCM, se lavó con 100 mL de una solución 1N NaOH, agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con 10% MeOH-DCM que contiene 1% de NH4OH para producir el producto del título en la forma de una espuma seca. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.46 (brs, 1H), 6.41 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.32-3.35 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 2H), 2.60-2.82 (m, 5H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.82-2.01 (m, 4H), 1.66-1.72 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 2H); LC-MS encontrado 458 (MH + ). Paso 3. N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-6-il]-2,3-dimetil-fenoxi}-propil) -acetamida A una solución enfriada de 3-{4-[2-(4-cloro-3-metoxifenil)- octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-6-il]-2,3-dimetilfenoxi}-propilam¡na (6.5 g, 0.014 mol) en DCM seco (80 mL) y NEt3 (3.9 mL, 0.028 mol) se le agregó cloruro de acetilo (1 mL, 0.014 mol) en forma de gotas, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida y el residuo orgánico se sometió a cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con 5% MeOH-DCM que contiene algunas gotas de NH OH para producir el producto del título en una proporción enantiomérica de 92:8. esto se re-cristalizó a partir de /-PrOH, para obtener el producto del título con una pureza enantiomérica del 99%; [a]o = +20.9 (c = 0.34 g/100 mL, CHCI3); 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 1.8, 4.5 Hz, 1H), 5.91 (m, 1H), 4.03 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.44-3.51 (m, 3H), 3.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.72-2.81 (m, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.99-2.0 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.61-1.82 (m, 4H), 1.45-1.50 (m, 2H). LC/MS: 500 (M + 1). EJEMPLO 13. N-(3-{4-[(6R,9AS)-2-(4-FLÚORO-3-METOXI-FENIL)-OCTAHIDRO-PIRIDO[1,2-A]PIRAZIN-6-IL]-2,3-DIMETIL-FENOXI}-PROPIL)-ACETAMIDA Este compuesto se preparó utilizando los mismos protocolos que se señalan en los dos ejemplos anteriores, comenzando con éster ter-butílico de ácido 4-(4-flúoro-3-metoxifeniJ)-2-(2-oxo-propil)-piperazina-1-carboxílico.
Paso 1. éster ter-butílico de ácido 2-[4-(4-Aliloxi-2,3-dimetilfenil)-2-oxo-but-3-enil]-4-(4-flúoro-3-metoxifenil)-piperazina-1-carboxílico 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8.02 (br, 1H), 7.42 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 11 Hz, 1H), 6.36-6.39 (m, 1H), 5.99-6.12 (m, 1H), 5.43 (d, J = 14 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.01- 4.19 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.23-3.62 (m, 4H), 2.74-2.89 (m, 2H), 2.40-2.54 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); LC/MS: 539 (M + 1). Paso 2. 6-(4-Aliloxi-2,3-dimetil-fenil)-2-(4-flúoro-3-metoxi-fenH)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-8-ona 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.41 (br, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 6.54-6.71 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 2.1; 3.6 Hz, 1H) 6.38-6.41 (m, 1H), 6.08-6.18 (m, 1H), 5.43 (d, J = 14 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64-3.81 (m, 1H), 3.42 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.71-2.88 (m, 4H), 2.40-2.54 (m, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.05-2.07 (m, 2H); LC/MS: 439 (M+1). Paso 3. 4-[2-(4-Flúoro-3-metoxifenil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-6-il]-2,3-dimetil-fenol 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.30 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.1; 3.6 Hz, 1H), 6.36-6.40 (m, 1H), 4.01 (br, 2H), 4.74 (br, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.25-3.39 (m, 3H), 2.68-2.81 (m, 2H), 2.57-2.62 (m, 4H), 2.34-2.38 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.81-2.01 (m, 2H), 1.65-1.74 (m, 2H), 1.45-1.50 (m, 2H). LC/MS: 385 (M + 1). Paso 4. 2-(3-{4-[2-(4-Flúoro-3-metoxifenil)-octahidro-pirido[1,2-a]pirazin-6-il]-2,3-dimetilfenoxi}-propil)-isoindol-1 ,3-diona 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.81-7.84 (m, 2H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.34-6.39 (m, 1H), 4.0 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.25-3.41 (m, 3H), 2.57-2.81 (m, 4H), 2.36-2.38 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.56-2.80 (m, 2H), 1.80-2.01 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H), 1.44-1.52 (m, 2H). LC/MS: 572 (M + 1). Paso 5. 3-{4-[2-(4-Flúoro-3-metoxifenil)-octahidro-pirido[1 ,2- a]pirazin-6-il]-2,3-di metilf enoxi}-propil amina 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.01 (brs, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.23-3.37 (m, 3H), 2.91-3.02 (m, 2H), 2.56-2.80 (m, 4H), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) 1.80-2.01 (m, 4H), 1.64-1.72 (m, 2H), 1.44-1.52 (m, 2H). LC/MS: 442 (M + 1). Paso 6. N-(3-{4-[(6R, 9aS)-2-(4-flúoro-3-metoxi-fenil)-octah¡dro-pirido[1 ,2-a]pi razin a-6-il]-2,3-dimetil-fenoxi}-propií)-acetamida 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 4.03 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (q, J = 6 Hz, 2H), 3.24-3.39 (m, 3H), 2.56-2.76 (m, 4H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.64-1.81 (m, 4H), 1.45-1.50 (m, 2H); LC/MS: 484 (M + 1). EJEMPLO 14. 4-(4-CLORO-3-TRIFLUOROMETIL-FENIL)-1-[4-(2-METOXI-ETOXI)-2,3-DIMETIL-BENCIL]-PIPERIDIN-4-OL Paso 1. 1-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilbenceno A una solución de 2,3-dimetilfenol (57 g, 0.47 mol) en bromuro de alilo (68 g , 49 mL, 0.56 mol) en acetonitrilo (700 mL) se le agregó KOH (37 g , 0.65 mol). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo sólido se dividió entre agua y Et2O. La capa acuosa se lavó con Et2O, las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera hasta obtener el pH neutral de la fase acuosa, se secó con MgSO4 y se filtró. La eliminación del solvente bajo presión reducida produce el compuesto del título en la forma de un líquido color obscuro. 1 H RMN (CDCI3, 300 MHz): 7.03 (t, 1 H); 6.79 (d, 1 H); 6.72 (d , 1 H); 6.09 (m, 1 H), 5.44 (d, 1 H); 5.27 (d, 1 H); 4.52 (d, 2H); 2.3 (s, 3H); 2.2 (s, 3H). Paso 2. 4-(2-metoxietoxi)-2, 3'-dimetilbenzaldehído Una solución de TiCI4 (106.4 g , 62 mL, 0.56 mol) en DCM anhidro (250 mL) se enfrió a una temperatura de -78°C (baño de acetona-hielo seco) bajo una atmósfera de nitrógeno (balón). Se agregó en forma de gotas a través de una jeringa éter metílico de a,a-Dicloro-metilo (CI2CHOMe, Aldrich Chemical Co. , 35.5 g, 27 mL, 0.31 mol), manteniendo la temperatura de reacción de bajo de -60°C. Se disolvió 1 -(2-Metoxi-etoxi)-2,3-dímetilbenceno (45.5 g , 0.28 mol) . en DCM anhidro (250 mL) y se agregó lentamente durante 1 hora, manteniendo la mezcla de reacción a una temperatura de -60°C mediante la adición continua de hielo seco; la mezcla de reacción se volvió color rojo obscuro. Se continuó con la agitación durante la noche, permitiendo que la mezcla de reacción llegara lentamente a temperatura ambiente. La reacción se extinguió vertiéndola en un frasco grande que contiene hielo triturado (500 g) y HCl concentrado (50 mL) con agitación vigorosa. Después de 30 minutos, se separaron las 2 fases, se lavó la fase orgánica con NaHCO3 (5% en agua) varias veces (hasta que se obtuvo el pH neutral de la fase acuosa) y posteriormente una vez con salmuera. La fase orgánica se secó y se encendió en forma intermitente a través de un tapón de 10 cm de gel de sílice, eluyendo con EtOAc, para eliminar las impurezas inorgánicas y parte del color obscuro. Al momento de la evaporación del solvente, el compuesto del título se obtuvo en la forma de un sólido color crema.1 H RMN (CDCI3, 300 MHz): 10.3 (s, 1 H); 7.62 (d, 1 H); 6.81 (d, 1 H); 6.07 (m, 1 H), 5.44 (d , 1 H); 5.32 (d, 1 H); 4.62 (d, 2H); 2.6 (s, 3H); 2.2 (s, 3H). Paso 3. 4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)- 1-[4-(2-metoxi-etoxi)-2, 3-dimetil-bencil]-piperidin-4-ol A una solución de 4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilbenzaldehído (0.5 g , 2 mmol) y 4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fen¡l]-4-piperidinol (4.57 g , 2 mmol) en CH2CICH2CI anhidro ( 10 mL), se le agregó NaBH(OAc)3 (1 .5 g, 3 mmol) y cantidades catalíticas (10.1 mL) de AcOH. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se tomó hasta secarse bajo presión reducida (evaporador giratorio) y el residuo orgánico se diluyó con 1 00 mL de EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre Na2SO y se concentró hasta obtener un aceite bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con 10% MeOH-DCM que contiene 1% de NH4OH para producir el compuesto del título en la forma de una espuma seca. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 7.84 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.04-2.14 (m, 2H), 1.69 (d, J = 9. Hz, 2H). LC/MS: 472 (M + 1). EJEMPLO 15. SÍNTESIS DE [(6R,9AS)-6-(4-METOXI-2,3-DIMETlLFENIL)-OCTAHIDRO-PIRIDO[1,2-A]PIRAZIN-2-IL]-(6-TRIFLUOROMETIL-PIRIDIN-3-IL)-METANONA RACÉMICA Paso 1. 4-Pirazin-2-il-but-3-in-1-ol Se agitó una mezcla de 2-ciclopirazina (65 g, 0.57 mol), 3-butin-1-ol (51.8 g, 0.74 mol), PdCI2(PPh3)2 (7 g, 10 mmol), Cul (1.9 g, 10 mmol) y NEt3 (500 mL) en un tobo de presión a una temperatura de 50°C (temperatura de baño de aceite) durante 4 horas y posteriormente a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celita grueso (5 cm), y se lavó con NEt3 (1 00 mL) y EtOAc (500 mL). Los solventes se eliminaron bajo presión reducida (rotavapor). El residuo color negro resultante se tomo en DCM y se filtró a través de una columna de gel de sílice (10 cm), eluyendo con EtOAc, el cual elimina las impurezas color negro y produce el producto del título en la forma de un sólido color crema. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz): 8.62 (s, 1 H); 8.50 (s, 1 H); 8.44 (s, 1 H); 3.88 (t, 2H), 2.89 (t, 2H); 2.4 (br, 1 H). Paso 2. 4-Pirazin-2-il-butan- 1-ol Se disolvió 4-Pirazin-2-il-but-3-in-1 -ol (5.4 g, 36.5 mmol) en EtOAc (300 mL) y EtOH (300 mL). Se agregó catalizador Pd (0.7 g, 10%/C). Se extrajeron los gases de la mezcla de reacción durante 5 minutos bajo vacío y posteriormente se agregó H2 (balón). Después de 2 horas, se agregaron 0.15 g adicionales de catalizador y la mezcla de reacción de hidrogenación se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El frasco se evacuó y purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celita para eliminar el catalizador heterogéneo. El solvente se evaporó bajo presión reducida (rotavapor) y el residuo aceitoso se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con EtOAc. 4-Pírazin-2-il-butan-1 -ol se obtuvo como un aceite color amarillo al momento de la evaporación del solvente.
H RMN (CDCI3, 300 MHz): 8.43 (s, 2H); 3.67 (t, 2H); 2.84 (m, 2H); 1 .97 (br, 1 H), 1 .82 (m, 2H); 1 .62 (m, 2H). LC/MS: 135 (M + 1 ). Paso 3. 4-Pirazin-2-il-butiraldehído Se enfrió una solución de cloruro de oxalilo (6.6 mL, 2M en DCM , 13.2 mmol) a una temperatura de -42°C (baño de acetonitrilo/hielo seco). A esta solución se le agregó DMSO anhidro (1 .87 mL, 26.4 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura. Se agregó una solución de 4-pirazin-2-il-butan-1 -ol ( 1 .0 g , 6.6 mmol) en DCM anhidro (40 mL) y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -42°C durante 1 hora. Se agregó NEt3 (7.4 mL, 52.8 mmol). Se continuó con la agitación a dicha temperatura durante 30 minutos y posteriormente a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extinguió mediante la dilución con DCM. La solución resultante se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Al momento de la concentración in vacuo se obtuvo un aceite color obscuro, el cual se filtró a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexanos 1 : 1 para producir el producto del título en la forma de un aceite color café claro. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz): 9.78 (s, 1 H); 8.50 (s, 1 H); 8.46 (s, 1 H); 8.42 (s, 1 H), 2.86 (t, 2H); 2.54 (t, 2H), 2.10 (m , 2H). Paso 4. 1-(4-Metoxi-2, 3-dimetil-fenil)-4-pirazin-2-il-butan-1-ol Todos los utensilios de vidrio utilizados en esta reacción se secaron en el horno y se enfriaron bajo una corriente de nitrógeno. Se disolvió 4-Bromo-2,3-dimetilanisole (1 .0 g, 4.65 mmol) en TH F anhidro (1 0 mL). Se agregó una alícuota de esta solución (2 mL) a vueltas de Mg (226 mg, 9.3 mmol) en THF anhidro ( 10 mL). (Las vueltas de Mg se colocaron previamente en el frasco y se calentaron con una pistola de calor durante 5 minutos). Se agregó un pequeño cristal de l2 para iniciar la formación del reactivo de organomagnesio, y la mezcla se calentó con una pistola de calor a temperatura de reflujo. El color púrpura de la solución desapareció en 5 minutos. El resto de la solución del bromuro de arilo en THF se agregó posteriormente en una porción y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 4 horas para completar la generación del reactivo de Grignard. Al momento de enfriar a una. temperatura de -78°C, se agregó en forma de gotas una solución de 4-pirazín-2-il-butiraldehído (1 .9 mmol), 285 mg) en THF (10 mL). La mezcla resultante se agitó a una temperatura de -78°C durante 1 hora y posteriormente a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extinguió mediante la adición de salmuera. La mezcla se dividió con EtOAc (2X), las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante filtración a través de un tapón de gel de sílice para producir el producto del título en la forma de un aceite color amarillo-café. 1 H RM N (CDCI3, 400 M Hz): 8.46 (s, 1 H); 8.44 (s, 1 H); 8.38 (s, 1 H); 7.27 (d , 1 H); 6.74 (d , 1 H); 4.97 (t, 1 H), 3.81 (s, 3H); 2.86 (t, 2H); 2.16 (s, 3H); 2.04 (s, 3H); 1 .7-2.1 (m, 4H). LC/MS: 269 (M + H2O + 1 ).
Paso 5. 1-(4-Metoxi-2, 3-dimetil-fenil)-4-pirazin-2-íl-butan- 1-ona Se agregó una solución de 1 -(4-metoxi-2,3-dimetil-fenil)-4-pirazin-2-il-butan-1 -ol (50 mg , 0.17 mmol) en DCM anhidro (2 mL) a una solución de periodinano de Dess-Martin (168 mg, 0.26 mmol) en DCM anhidro (3 mL). La mezcla resultante se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. La reacción se extinguió mediante la adición de EtOAc (1 0 mL) y NaOH (1 N , 5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La capa orgánica se dividió con 1 N NaOH y salmuera, se secó sobre Na2SO . La evaporación del solvente bajo presión reducida produjo el producto del título en la forma de un aceite color café. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz): 8.49 (s, 2H); 8.41 (s, 1 H); 7.44 (d , 1 H); 6.70 (d, 1 H); 3.85 (s, 3H); 2.92 (m, 4H); 2.37 (s, 3H); 2.19 (m, 2H); 2.17 (s, 3H). LC/MS: 285 (M + 1 ). Paso 6. (6, 9a)-6-(4-metoxi-2, 3-dimetilfenil)-octahidro-pirido[1, 2-ajpirazina racémica Una solución de 1 -(4-metoxi-2,3-dimetil-fenil)-4-pirazin-2-íl-butan-1 -ona (44.8 mg , 0.16 mmol) en MeOH (4 mL) que contiene ácido acético (0.47 mmol) y PtO2 (1 0 mg), se agitó bajo una atmósfera de H2 (balón) durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró posteriormente a través de una almohadilla de celita utilizando MeOH . El filtrado se concentró in vacuo. El residuo se trituró con acetona y se filtró. El sólido se lavó con acetona y se secó produciendo el diclorhidrato del producto del título en la forma de un sólido color marrón. Una muestra pequeña está libre de base (1N NaOH/DCM) y el aceite resultante se utilizó para registrar el espectro H RMN. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 0.9H), 6.88 (br, 0.1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 0.9H), 6.61 (br, 0.1H), 3.79 (s, 3H), 3.28 (d, J = 7.6 Hz, 0.9H), 3.02 (br, 0.1H), 2.88-2.55 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.18-1.31 (m, 8H). LC/MS: 274 (M + 1). Paso 7. [6-(4-Metoxi-2,3-dimetil-fenil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-il]-(6-triflúoro-metil-pirid i n-3-il) -metanona lina solución de c/s-6-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-octahidropirido[1,2-a]pirazina (5.5 mg, 0.02 mmol), ácido 6-trifluorometilnicotínico (4.2 mg, 0.022 mmol) y BOP (13.3 mg, 0.03 mmol) en 5% NEt3 en DMA (0.5 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y lavó con NaOH 1N (2 x 10 mL) y salmuera (2 x 10 mL), se secó (MgSO4), se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante PTLC sobre gel de sílice, eluyendo con 5% MeOH y 1% NH3 en DCM para producir el compuesto del título en la forma de un aceite. LC/MS: 448 (M + 1). EJEMPLO 16. SÍNTESIS DE (6,9A)-6-(4-METOXI-2,3-DIMETILFENIL)-OCTAHIDRO-PIRIDO[1,2-A]PIRAZlNA RACÉMICA A TRAVÉS DE REACCIONES DE ACOPLAMIENTO DE HIDROBORACIÓN/PD(0) Paso 1. 1-(4-Metoxi-2,3-dimetilfenil)-but-3-en-1-ol Se disolvió 2,3-Dimetil-4-metoxibenzaldehído (328 mg , 2.0 mmol) en TH F anhidro (16 mL) a una temperatura de -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó en forma de gotas cloruro de alilmagnesio (2.0M en TH F, 1 .3 mL, 2.6 mmol) durante 2 minutos. La mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de -78°C durante 1 hora y posteriormente se dejó llegar a temperatura ambiente. Se agregó una cantidad adicional del reactivo de Grignard (0.3 mL) y la reacción se extinguió mediante la adición de H2O (1 mL) a una temperatura de 0°C y posteriormente NH4CI (solución saturada). El producto crudo se aisló mediante la división entre Et2O y salmuera. PTLC sobre gel de sílice eluyendo con 25% EtOAc en hexanos, produjo el producto del título en la forma de un aceite claro. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz): 7.30 (d, 1 H); 6.76 (d, 1 H); 5.87 (m, 1 H); 5.28 (m, 1 H); 5.16 (m, 1 H); 4.98 (m, 1 H); 3.80 (s, 3H); 2.40-2.55 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.18 (s, 3H). LC/MS: 189 (M-H2O + 1). Paso 2. 1-(4-Metoxi-2,3-dimetilfenil)-4-pirazin-2-il-butan-1-ol Se pesó 9-BBN (dímero sólido, 146 mg, 1.2 mmol) en un frasco secado con flama. Se agregó THF anhidro (10 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó una solución de 1-(4-metoxí-2,3-dimet¡lfenil)-but-3-en-1-ol (103 mg, 0.5 mmol) en THF anhidro (1 mL) a través de una jeringa. La mezcla de reacción se calentó durante 1 hora a temperatura ambiente y posteriormente a una temperatura de 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se tomó a temperatura ambiente y se trató con K3PO (1M en H2O, 1.5 mL), cloropirazina (0.054 mL, 0.6 mmol) y Pd(PPh3)4 (17.3 mg, 3 mol%) y se calentó durante 16 horas a una temperatura de 80°C. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 0°C (baño de hielo-agua) y se trató con NaOH (0.5 mL, 2.5 M) y H2O2 (30% en H2O, 0.2 mL), agitando durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre Et2O y H2O, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y concentró bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 75% EtOAc en hexanos, produjo el producto del título en la forma de un aceite claro. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 8.46 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 7.27 (d, 1H); 6.74 (d, 1H); 4.97 (t, 1H); 3.81 (s, 3H); 2.86 (t, 2H); 2.16 (s, 3H); 2.04 (s, 3H); 1.7-2.1 (m, 4H). LC/MS: 269 (M-H2O + 1). Paso 3. 1-(4-Metoxi-2,3-dimetilfenil)-4-pirazin-2-¡l-butan-1-ona Se agregó una solución de 1-(4-metoxi-2,3-dímetil-fenil)-4- pirazin-2-il-butan-1-ol (50 mg, 0.17 mmol) en DCM anhidro (2 mL) a una solución de periodinano Dess-Martin (168 mg, 0.26 mmol) en DCM anhidro (3 mL). La mezcla resultante se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. La reacción se extinguió mediante la adición de EtOAc (10 mL) y NaOH (1N, 5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La capa orgánica se dividió con 1N NaOH y salmuera, se secó sobre Na2SO . La evaporación del solvente bajo presión reducida produjo el producto del título en la forma de un aceite color café. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 8.49 (s, 2H); 8.41 (s, 1H); 7.44 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 3.85 (s, 3H); 2.92 (m, 4H); 2.37 (s, 3H); 2.19 (m, 2H); 2.17 (s, 3H). LC/MS: 285 (M+1). Se transformó 1-(4-metoxi-2,3-dimetil-fenil)-4-pirazin-2-il-butan-1-ona racémica en [6-(4-metoxi-2,3-dimetil-fenil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pírazin-2-il]-(6-tr¡flúoro-metil-pirid¡n-3-il)-metanona, tal como se describe en el ejemplo anterior. EJEMPLO 17. SÍNTESIS DE ((1 S,4S)-5-((S)-1 -(4-((S)-3-HIDROXIBUTOXI)-2,3-DIMETIL-FENIL)ETIL)-2,5-DIAZA-BICICLO[2.2.1]HEPTAN-2-IL)(5-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-2-IL)METANONA Paso 1. 1-(4-Metoxi-2, 3-dímetilfenil)etanona A una solución de cloruro de aluminio (70.4 g, 0.528 mol) en CH2CI2 anhidro (400 mL) bajo N2 a una temperatura de 0°C se le agregó cloruro de acetilo (31 .3 mL, 0.44 mol) lentamente a través de un embudo de adición , seguido de 2,3-dimetilanisole (60 g, 0.44 mol). Después de agitar durante 30 minutos a una temperatura de 0°C, la mezcla de reacción se vertió sobre 600 g de cubos de hielo y se agitó vigorosamente como un concentrado. Se agregó HCl (300 mL) lentamente. Después de 1 hora de agitación, la capa orgánica se aisló, se lavó con salmuera, y secó sobre Na2SO4. La eliminación del solvente bajo presión reducida produce el compuesto del título en la forma de un aceite claro crema el cual se volvió cristalino blanco después de almacenarse en el refrigerador durante la noche. 1 H RM N (300 MHz, CDCI3) d: 7.55 (d, 1 H), 6.72 (d , 1 H), 3.88 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). LC-MS m/z (M + H): 179. Paso 2. 1-(4-Hidroxi-2,3-dimetilfenil)etanona A una solución de 1 -(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)etanona (37 g, 0.21 mol) en CH2CI2 anhidro (400 mL) bajo N2 a una temperatura de -78°C, se le agregó BBr3 (49.2 mL, 0.52 mol) en forma de gotas a través de un embudo de adición durante un período de 45 minutos, manteniendo la temperatura interna debajo de -70°C. La mezcla de reacción se templó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción vertió con cuidado en una solución de NaHCO3 saturada (1500 mL) que contiene hielo durante 30 minutos con agitación vigorosa, y se templó gradualmente a temperatura ambiente. El pH de la capa acuosa es de aproximadamente 6 a 7. El sólido color rosa claro se recolectó mediante filtración y se lavó con agua. El sólido se disolvió nuevamente en EtOAc (500 mL), se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2SO . La eliminación del solvente bajo presión reducida, produce el compuesto del título en la forma de un sólido color rosa claro. La capa orgánica de la filtración del sólido fue separada, y la fase acuosa se extractó con CH2CI2 (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron , se lavaron con agua (2 x 250 mL), salmuera (250 mL), se secaron sobre Na2SO , y concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con CH2CI2/Et2O (1 : 1 , 50 mL) para producir el compuesto del título adicional en la forma de un sólido color rosa claro . 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.96 (s, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 6.70 (d , 1 H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). LC-MS m/z (M + H): 164. Paso 3. 1-[4-(Aliloxi)-2, 3-dimetilfenil]etanona A una solución de 1 -(4-hidroxi-2,3-dimetilfenil)etanona (26.26 g, 0.161 mol) en acetonitrilo anhidro (300 mL) bajo N2 a temperatura ambiente, se le agregó KOH pulverizado (9.92 g , 0.177 mol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregó yoduro de alilo (1 9.1 mL, 0.209 mol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el acetonitrilo bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO , y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (hexano/EtOAc 95:5) para producir el compuesto del título en la forma de una aceite color amarillo. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 7.51 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.07 (m, 1 H), 5.44 (m, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 4.57-4.59 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). LC-MS m/z (M + H): 205. Paso 4. (1 S, 4S)-5-{(1s)- 1-[4-(aliloxi)-2, 3-dimetilfenil]etil}-2, 5-diazabiciclo[2.2. 1]heptano-2-carboxilato ter-butilo Una mezcla de 1 -[4-(aliloxí)-2,3-dimetilfenil]etanona (24.2 g, 0.1 19 mol) y 2,5-diaza-biciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxilato (1 S,4S)-ter-butilo (22.8 g, 0.1 15 mol) en Ti(OiPr)4 (65.4 g, 0.23 mol) bajo N2 se calentó a una temperatura de 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 0°C, y se agregó EtOH anhidro (500 mL), seguido de NaBH (6.53 g, 0.173 mol) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 0.5 horas. La reacción se extinguió mediante la adición de NaOH acuoso (1N, 500 mL), y se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se eliminaron los materiales insolubles mediante filtración a través de celita, y la pasta del filtro se lavó con EtOAc. El filtrado y el lavado se combinaron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y EtOAc, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró bajo presión reducida para producir la mezcla de dos diaestereoisómeros (proporción 2/1). El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (hexano/EtOAc: 95/5) para producir el diaestereoisómero "R" no deseada, mezcla de "R" y "S" (S/R = 3/1) y el diaestereoisómero "S", en la forma de un aceite color café. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 7.25 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.34 (bs, 0.5H), 4.25 (bs, 0.5H), 3.80 (m, 1H), 3.32-3.44 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.24-1.28 (m, 3H). LC-MS m/z (M + Na): 409. Paso 5. (1s,4s)-2-{(1s)-1-[4-(aliloxi)-2,3-dimetilfenil]etil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano Se disolvió (1S,4S)-5-{(1s)-1-[4-(aliloxi)-2,3- dimetilfenil]etil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]-heptano-2-carboxilato ter-butilo (10.0 g , 30 mmol) en EtOAc (60 mL) y se trató con 4 M HCl en dioxano (60 mL) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se trituró posteriormente con hexano, y el sólido amarillo resultante se recolectó mediante filtración y lavó con hexano. Posteriormente el sólido se dividió entre 1 N NaOH y EtOAc, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO . La eliminación del solvente bajo presión reducida produjo el compuesto del título en la forma de un aceite color café. 1 H RM N (400 M Hz, CDCI3) d: 7.27 (d, 1 H), 6.70 (d , 1 H), 6.07 (m, 1 H), 5.43 (m, 1 H) , 5.25 (m, 1 H), 4.50 (d , 2H), 3.81 (q , 1 H), 3.52 (s, 1 H), 3.30 (s, 1 H), 3.07-3.13 (m, 2H), 2.63 (dd, 1 H), 2.35 (d, 1 H), 2.29 (s, 3H), 2.1 9 (s, 3H), 2.04 (bs, 1 H), 1 .82 (d, 1 H), 1 .47 (d, 1 H), 1 .26 (d, 3H). LC-MS m/z (M + H): 287. Paso 6. ácido 5-(Trifluorometil)piridina-2-carboxílico A una solución de 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (31 .2 g , 0.172 mol) en DM F anhidro (200 mL) se le agregó cianuro de zinc (80.65 g , 0.686 mol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos mientras se sometió a burbujeo a través de N2. Posteriormente se agregó Pd(PPh3)4 (9.92 g, 8.6 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 90°C bajo N2 durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 1 N NaOH (2L) y se extractó con EtOAc (2 x 500 mL). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 500 mL), salmuera (500 mL), se secó sobre Na2SO4 y concentró hasta aproximadamente 100 mL bajo presión reducida. La solución EtOAc concentrada se filtró a través de un tapón de gel de sílice (250 g), y se eluyó con EtOAc/hexano (4: 1 , 1 L) para eliminar las impurezas de línea de base. El filtrado se concentró bajo presión reducida. Posteriormente el residuo se trató con 6 N HCl (50 mL) a una temperatura de 100°C durante la noche. La reacción se enfrió a 0°C y el pH se ajustó a 5-6 con 10 N NaOH. El sólido amarillo se recolectó mediante filtración, se lavó con Et2O (2 x 1 00 mL) y CH2CI2 (2 x 50 mL) para eliminar las impurezas que se acumularon desde el primer paso. El sólido color crema resultante se secó mediante co-evaporación con tolueno para producir el compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8.93 (s, 1 H), 8.39 (d , 1 H), 8.23 (d, 1 H). Paso 7. (1 S, 4S)-2-{(1 S)- 1-[4-(aliloxi)-2,3-dimetilfenil]etil}-5-{[5-(trif luorometil) piridin-2-il]carbonil}-2, 5-diazabiciclo[2.2. 1]heptano Una mezcla de (1 S,4S)-2-{(1 S)-1 -[4-(aliloxi)-2,3-dimetilfenil]etil}-2 ,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano (7.3 g , 25.5 mmol), ácido 5-(tr¡fluorometil)piridin-2-carboxílico (4.97 g , 26.0 mmol), BOP (16.9 g , 38.3 mmol) y NEt3 (8.89 mL, 63.8 mmol) en N,N-dimetilacetamida (50 mL) se calentó a una temperatura de 40°C bajo N2 durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 1 N NaOH (1 00 mL), y se extractó con EtOAc. La capa orgánica se aisló, se lavó con 1 N NaOH , agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y concentró bajo presión red ucida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con EtOAc como la solución de agotamiento para producir el compuesto del título en la forma de un aceite color café. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d: 8.86 (s, 0.67H), 8.83 (s, 0.33H), 8.02-8.13 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.49-4.53 (m, 2H), 3.72-4.00 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.83 (d, 0.67H), 2.78 (d, 0.33H), 2.33 (s, 2H), 2.25 (s, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.19 (s, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.25-1.31 (m, 3H). LC-MS m/z (M + H): 460. Paso 8. 2,3-Dimetilfenil-4-[(1S)-1((1S,4S)-5-{[5- (trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)etil]fenol A una solución de (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(aliloxi)-2,3-d i metilf en i I] eti l}-5-{[5-(trif luorometil )-piridin-2-il]carbonil}-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (del paso 7, 9.2 g, 20.0 mmol) en CH2CI2 anhidro (200 mL) se le agregó morfolina (1.92 mL, 22.0 mmol). La solución se purgó con nitrógeno durante 10 minutos, posteriormente se agregó Pd(PPh3) (1.16 g, 1.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 2 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc (30 mL), se eliminó el catalizador color amarillo brillante insoluble mediante filtración y lavó con EtOAc (2 x 30 mL). E! filtrado y los lavados se combinaron, se lavaron con 1:1 de agua-NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluido primero con 800 mL de EtOAc, posteriormente EtOAc/MeOH (95/5)) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 8.87 (s, 0.67H), 8.83 (s, 0.33H), 8.04-8.13 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.22 (bs, 0.67H), 5.10 (bs, 0.33H), 4.97 (s, 1H), 3.73-3.98 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.22 (dd, 0.67H), 3.17 (dd, 0.33H), 2.81 (d, 0.67H), 2.76 (d, 0.33H), 2.32 (s, 2H), 2.24 (s, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.17 (s, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.24-1.30 (m, 3H). LC-MS m/z (M + H): 420. Paso 9. (3S)~3-{[(tert-butil(dimetil)silil]oxi}butil-4-metilbencen o sulfonato A una solución de metil-(S)-3-hidroxibutirato (15 g, 127 mmol) en DMF anhidro (100 mL) bajo N2 se le agregó cloruro de fer-butildimetilsililo (21.1 g, 140 mmol), seguido de imidazole (9.52 g, 140 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con agua (100 mL), y se extractó con hexanos. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO . La eliminación del solvente bajo presión reducida produce un aceite incoloro el cual se disuelve en THF anhidro (100 mL) y se enfrió a una temperatura de -78°C. Se agregó lentamente DIBAL (381 mL, 1M en THF) y la mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 0°C, se extinguió cuidadosamente con tartrato de sodio saturado y posteriormente se extractó con EtOAc (3x). Las capas orgánicas se combinaron , se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO . La eliminación del solvente bajo presión reducida prod uce un aceite incoloro, el cual se disolvió en CH2CI2 anhidro (80 mL). Se agregó en una porción TsCI (18.2, 95.6 mmol), la mezcla se enfrió a una temperatura de 0°C y se agregó en forma de gotas piridina (15.5 mL, 191 .2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con HCl acuoso (1 N , 150 mL) y se extractó con CH2CI2. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO y concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con 30 g de resina de carbonato de amonio en CH2CI2 (200 mL) y MeOH (70 mL) a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 3 horas, la resina se eliminó mediante filtración a través de celita, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexano/EtOAc: 8/1 ) para producir el compuesto del título en la forma de un aceite incoloro. 1 H-RM N (400 MHz, CDCI3) d: 7.78 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.1 0 (m, 2H), 3.89 (m, 1 H), 2.44 (s, 3H), 1 .68-1 .77 (m, 2H), 1 .09 (d, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), -0.03 (s, 3H). LC-MS m/z (M + Na): 381 . Paso 10. (2S)-4-{2,3-dimetil-4-[(1 S)- 1-((1S, 4S)-5-{[5- (trifluorometil)-2-piridinil]carbonil}-2, 5-diazabiciclo[2.2. 1]hept-2-il)etil]fenoxi}-2-butanol A una suspensión de 2,3-dimetilfenil-4-[(1 S)-1 -((1 S,4S)-5-{[5-(trif luo rom etil) piridí n-2-il]carbon i l}-2,5-diazabiciclo [2.2.1 ]hept-2-¡l)etil]fenol (3.0 g, 7.16 mmol) y Cs2CO3 (7.0 g, 21 .4 mmol) en DMF anhidro (30 mL) bajo N2, se le agregó el compuesto (3S)-3-{[(ter-butil(dimet¡l)silíl]oxi}butil-4-metilbencenosulfonato (5.13 g , 14.32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 60°C bajo N2 durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura am biente, se diluyó con 100 mL de agua, y se extractó con EtOAc (3x). La capa orgánica se lavó con agua (3x), salmuera, se secó sobre Na2SO y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (hexano/EtOAc: 1 /1 ) para producir ((1 S,4S)-5-((S)-1 -(4-((S)-3-(ter-butíld¡met¡ls¡liloxi)butoxi)-2,3-dimetilfenil)etil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1 ]-heptan-2-il)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona en la forma de un aceite color amarillo. El aceite se disolvió en THF (30 mL), se agregó fluoruro tetra n-butilamonio (9.7 mL, 1 M en THF) a una temperatura de 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con i : 1 de agua-salmuera saturada y se extractó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (CH2CI2/MeOH : 90/10) para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo. 1 HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 8.86 (s, 0.67H), 8.83 (s, 0.33H), 8.04-8.13 (m , 2H), 7.31 (m, 1 H), 6.74 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.07-4.18 (m, 3H), 3.72-3.99 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.82 (d, 0.67H), 2.77 (d, 0.33H), 2.33 (s, 2H), 2.25 (s, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.92-1.98 (m, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.25-1.30 (m, 6H). LCMS m/z (M + H): 492. EJEMPLO 18. SÍNTESIS DE (2R)-1 -{2,3-DIMETIL-4-[(1 S)-1 -((1S,4S)-5-{[5-(TRIFLÚORO-METIL)-2-PIRIDINIL]CARBONIL}-2,5-DlAZABICICLO[2.2.1]HEPT-2-IL)ETIL]FENOXI}-2-PROPANOL En una forma análoga al ejemplo 17, el compuesto del título se elabora a partir de (2R)-2-{[(ter-butil(dimetil)silil]oxi}-propíl-4-metilbencenosulfonato (obtenido de (R)-metil 2-hidroxipropanoato mediante protección en la forma de éter TBDMS y reducción con BH3.THF) y 2,3-dimetilfenil-4-[(1 S)-1 ((1 S,4S)-5-{[5- (trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo-[2.2.1]hept-2-il)etil]fenol, y se obtiene en la forma de un sólido color crema. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 8.86 (s, 0.67H), 8.83 (s, 0.33H), 8.04-8.13 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.71-4.00 (m, 4H), 3.51 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.23 (bs, 1H), 2.84 (d, 0.67H), 2.78 (d, 0.33H), 2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 2H), 2.25 (s, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.25-1.30 (m, 6H). LC-MS m/z (M + H): 478. EJEMPLO 19. SÍNTESIS DE (2R)-1 -{2,3-DIMETIL-4-[(1 S)-1- ((1S,4S)-5-{[6-(TRIFLÚORO-METIL)-3-PIRIDINILjCARBONIL}-2,5-DIAZABICICLO[2.2.1]HEPT-2-IL)ETIL]FENOXI}-2-PROPANOL En una forma análoga al ejemplo 17, el compuesto del título se elabora a partir de ((1 S,4S)-5-((S)-1-(4-hidrox¡-2,3-dimetilfenil)etil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptan-2-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona y (2R)-2-{[(ter-butil(dimetil)silil]oxi}-propil-4-metilbencenosulf onato. El compuesto del título se obtiene en la forma de un aceite color amarillo. HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 8.85 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.88 (s, 0.33H), 4.22 (m, 1H), 4.16 (s, 0.67H), 3.88-3.95 (m, 2H), 3.67-3.82 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.15-2.33 (m, 7H), 1.98 (m, 1H), 1.64-1.77 (m, 2H), 1.25-1.30 (m, 6H). LC-MS m/z (M + H): 478. EJEMPLO 20. SÍNTESIS DE (2S)-4-{2,3-DIMETIL-4-[(1 S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(TRIFLÚORO-METIL)-3-PIRIDINIL]CARBONIL}-2,5-DIAZABICICLO[2.2.1]HEPT-2-IL)ETIL]FENOXI}-2-BUTANOL El compuesto del título se elabora a partir de ácido 6-(trífluorometil)piridina-3-carboxílico a través de un procedimiento eliminó EtOH bajo presión reducida. El pH de la solución acuosa se ajustó a 4-5 con 6N HCl, y se extractó con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con EtOAc como la solución de agotamiento para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color blanco. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 9.29 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.34 (d, 1H), 2.99 (q, 2H), 1.37 (t, 3H). LC-MS m/z (M + H): 152. Paso 2. (2R)-A[4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[(6-etil-3-piridinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)etil)-2,3-dimetilfenoxi]-2-propanol El compuesto del título se elaboró a partir de (6-etilpiridin-3-il)((1S,4S)-5-((S)-1-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenil)etil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptan-2-íl)metanona y (2R)-2-{[(ter-butil(dimetil)silil]oxi}-propil-4-metilbencenosulfonato a través de un procedimiento sintético similar al que se describe en el ejemplo 17. El compuesto del título se obtuvo en la forma de un aceite color amarillo. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 8.70 (s, 0.33H), 8.66 (s, 0.67H), 7.78 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 2H), 6.69 (m, 1H), 4.84 (s, 0.33H), 4.25 (s, 0.67H), 4.22 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 2H), 3.34-3.82 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 2.86 (q, 2H), 2.79 (d, 0.33H), 2.70 (d, 0.67H), 2.42 (d, 0.67H), 2.39 (d, 0.33H), 2.33 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.15 (s, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.23-1.34 (m, 9H). LC-MS m/z (M + H): 438. EJEMPLO 22. SÍNTESIS DE 3-{2,3-DIMETIL-4-[(1 S)-1 -((1 S,4S)-5- sintético similar al que se describe en el ejemplo 17. El compuesto del título se obtiene en la forma de un aceite color amarillo. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) d: 8.84 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.88 (s, 0.33H), 4.05- 4.17 (m, 3.67H), 3.91 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.12-2.33 (m, 7H), 1.91-1.90 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.25-1.30 (m, 6H). LC-MS m/z (M + H): 492. EJEMPLO 21. SÍNTESIS DE (2R)-1 -[4-((1 S)-1 -{(1 S,4S)-5-[(6- ETIL-3-PIRIDINIL)CARBONIL]-2,5-DIAZABICICLO[2.2.1]HEPT-2- IL)ETIL)-2,3-DIMETILFENOXI]-2-PROPANOL Paso 1. ácido 6-etilpiridina-3-carboxílico Se cargó un frasco secado con flama bajo N2 con metil-6-cloronicotinato (11 g, 64.1 mmol), Fe(acac)3 (1.13 g, 3.19 mmol), THF anhidro (200 mL) y N-metilpirrolidinona (20 mL). Se agregó una solución de bromuro de etilmagnesio (1M en THF, 76.9 mL, 76.9 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. La reacción se extinguió con 1:1 de agua-salmuera saturada y se extractó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con NaOH acuoso (5N, 64 mL) y EtOH (64 mL) a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente se {[5-(TRIFLUORO ETIL)-2-PIRIDINIL]CARBONIL}-2,5- DIAZABICICLO[2.2.1]HEPT-2-IL)ETIL]FENOXI}-N,N-DIMETIL-1 PROPANAMINA Una mezcla de 2,3-dimetilfenil-4-[(1S)-1((1S,4S)-5-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}-2,5-diazabiciclo-[2,2,1]hept-2-il)etil]fenol (del ejemplo 17, 350 mg, 0.83 mmol), Cs2CO3 (680 mg, 2.1 mmol) y 1-cloro-3-yodo-propano (135 µl, 1.25 mmol) en DMF anhidro (5 ml), se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó posteriormente con EtOAc, se lavó con agua (3x) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó pasando a través de un tapón de gel de sílice (EtOAc/hexano: 1/1) para producir un aceite color amarillo. A una solución del aceite (183 mg, 0.37 mmol) en DMA (3.7 ml) en un tubo sellado, se le agregó DMA (3.7 ml, 2M en THF), Cs2CO3 (181 mg, 0.55 mmol) y cantidades catalíticas de Nal. La mezcla se calentó a una temperatura de 80°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO , y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante PTLC (CH2CI2/MeOH/NH4OH: 90/9/1) para producir el compuesto del título en la forma de un aceite color amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3, 300 MHz): d 8.86 (s, 0.67H), 8.82 (s, 0.33H), 8.0-8.13 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.71-4.02 (m, 4H), 3.52 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.33 (s), 2.32 (s), 2.24 (s), 2.17 (s), 2.15 (s) (total 12 H), 1.94-2.08 (m, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.28 (m, 3H). LC-MS (M + H): 505. EJEMPLO 23: Síntesis de 4-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[6-(trifluorometil)-3- piridinil]carbonil}octahidro-2H-pirido[1 ,2-a]pirazin-6-¡l)fenoxi]-N,N-dimetil-1-butanamina.
Paso 1. (6R,10S)-{6-[4-(4-bromobutoxí)-2,3-dimetil-phenil]octahidropirido[l,2-a]piraz¡n-2-il}-(4-trifluorometil-3-piridil)metanona. Una solución de (6R, 10S)-[6-(2,3-dimetíl-4-hidroxifenil)octahidropirido[l,2-a]pirazin-2-il]-(4-trifiuorometil-3-piridil)metanona (del ejemplo 1, 455 mg, 1.05 mmoles) en DMF (4 ml), se trató con Cs2CO3 pulverizado (311 mg, 1.57 mmoles, 1.5 equiv.), y 1 ,4-dibromobutano (630 µl, 5.25 mmoles, 5.0 equiv.) y se calentó en un reactor de tubo sellado con agitación en un baño de aceite a una temperatura de 70°C durante 20 horas. La mezcla se diluyó con 25 ml de agua y se extractó con CH2CI2. Posteriormente, los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice extrayendo con 60% hexanos/EtOAc para producir el compuesto del título en la forma de un aceite color café. LC/MS: 568 (M + 1)+. Paso 2. 4-[2,3-Dimetíl-4-((6R,9aS)-2-{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]carbonil}octahídro-2H-pirido[1 ,2-a]pirazin-6-il)fenoxi]-N,N-dimetil-1-butanamina. Una solución de (6R,10S)-{6-[4-(4-bromobutoxi)-2,3-dimetil-fenil]octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-il}-(4-trifluorometíl-3-piridil)metanona (410 mg, 0.722 mmol) se disolvió en 3.0 ml de alcohol isopropílico, se trató con 1.80 ml DMA (1M en MeOH) y se agitó en un baño de aceite a una temperatura de 60°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante PTLC en una placa de sílice de 2mm extrayendo con 14% MeOH (2N NH3)/CH2CI2 para proporcionar (6R,10S)-{6-[4-(4-dimetilamínobutoxi)-2,3-dimetil-fenil]octahidropirido[l,2-a]pirazin-2-il}-(4-trifluorometil-3-piridil)metanona en la forma de una espuma color café. Esto se convirtió a la sal de diclorhidrato mediante el tratamiento con una solución de CH2CI2 de la base libre con 2 equivalentes de 1M HCl en éter y concentrándolo. La base libre se caracterizó como se indica a continuación. LC/MS: 533 (M + 1)+; 1H RMN (mezcla de rotámeros, 400 MHz, CDCI3) d: 8.74 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 7.73 (1H, dd), 7.30 (1H, dd), 6.70 (1H, dd), 4.52 (1H,dd), 4.06 - 3.90 (2H, m), 3.45 - 2.72 (5H, bm), 2.55 (3H, bm), 2.35, (7H, bm), 2.10 - 2.02 (8H, bm), 1.80 (8H, bm), 1.26 (3H, bm). EJEMPLO 24: Síntesis de 3-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[6- (trifluorometíl)p¡r¡din-3-il]carboniloctah¡dro-2H-pirido[1 ,2-a]pirazin--6-il)fenoxi]-N, N-dimetilpropan-1 -amina.
Este compuesto se elaboró a través de un procedimiento análogo al ejemplo 23, reemplazando 1 ,4-dibromobutano con 1 -cloro-3-yodo-propano en el paso 1 de la síntesis. LC/MS: 519 (M + 1 )+. EJ EMPLO 25. Síntesis de 3-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[2- (trifluorometil)-5-pirimidin]carbonil}octahidro-2H-pirido[1 ,2-a] pi razi n-6-i I )-f e n oxi]- N-(2-m etoxi eti I )-1 -propan amina.
Paso 1 . 2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[2-(trifluorometil)-5-pirimidinil]carbonil}octahidro-2H-pirido[1 ,2-a]pirazin-6-il)fenol. Se elaboró el compuesto del título a través de un procedimiento análogo al que se utilizó para 2,3-dimetil-4-((6R, 9aS)-2-{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]carbonil}octahidro-2H-pirido[1 ,2-a]pirazin-6-il)-fenol, reemplazando el ácido 6-trifluorometilnicotínico con ácido 2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxílico. Paso 2. 3-[2,3-dimetil-4-((6R, 9aS)-2-{[2-(tetrafluorometil)-5-pirimidinil]carbonil}octahidro-2H- pirido[1 ,2-a]pirazin-6-il)fenoxi]- N-(2-metoxietil)-1 -cloro-propano. A una solución de 2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[2-(trifluorometil)-5- pirimidinil]carbonil}octahidro-2H-pírido[1 ,2-a]pirazin-6-il)fenol (2.3 g , 5.29 mmol) en 2-butanona (50 ml) se le agregó Cs2CO3 (1 .89 g, 5.82 mmol) bajo una atmósfera de N2, y la mezcla resultante se agitó durante 25 minutos a temperatura ambiente. Se ag regaron 1 -cloro-3-yodo-propano (3.2 g, 15.6 mmol) y cantidades catalíticas de Kl , y la mezcla resultante se agitó a una temperatura de 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se tomó a temperatura ambiente, se diluyó con 100 ml de EtOAc, y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con 30% EtOAc-hexanos para producir el compuesto del título en la forma de un sólido espumoso. 1 H RM N (300 MHz, CDCI3): d 8.95 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 7.33 -7.35 (m , 1 H), 6.70 -6.78 (m, 1 H), 4.51 (q, J = 13.8 Hz, 1 H), 4.04 - 4.1 0 (m, 2H), 3.76 (q , J = 6Hz, 2H), 3.28-3.40 (m, 4H), 2.53-2.90 (m , 3H), 2.14-2.29 (m conteniendo dos s a 2.20, 2.17, 8H), 1 .73-1 .90 (m , 3H), 1 .32-1 .58 (m, 3H). LC-MS encontrado 51 1 (M+ 1 )+. Paso 3. 3-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[2-(trifluorometil)-5-pirimidiníl]carbonil]octahidro-2H-pirido[l ,2-a]pirazin-6-il)fenoxi]-N- (2-metoxietil)-1 -propanamina. A una solución de 3-[2, 3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[2-(trifluorometil)-5-pirimidinil]carbonil]octahidro-2H-pirido[l ,2- a]pirazin-6-il)fenoxi]-N-(2-metox¡etil)-1 -cloro-propano (2 g, 3.92 mmol) en acetonitrilo anhidro (30 ml), se le agregaron Cs2CO3 (1 .27 g , 3.92 mmol), 2-metoxietilamina (3.37 ml , 39.12 mmol) y Kl catalítico bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a una temperatura de 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con EtOAc y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con 2-5% MeOH-CH2CI2, conteniendo 0.5% NH OH para producir el compuesto del título en la forma de un sólido espumoso. H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.96 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 7.30 -7.36 (m, 1 H), 6.69 -6.77 (m, 1 H), 4.51 (q, J = 13.8 Hz, 1 H), 4.03 - 4.1 1 (m, 2H), 3.44-3.68 (m , 3 H), 3.31 -3.37 (m conteniendo s a 3.35, 5H), 2.95-3.16 (m, 9H), 2.14-2.24 (m conteniendo dos s a 2.21 , 2.14, 8H), 1 .66-1 .92 (m, 3H), 1 .42-1 .54 (m, 3H); LC/MS encontrado 550 (M + 1 )+.
EJ EMPLO 26. Síntesis de 3-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[2-(trifluorometil)-5-pirim¡dinil]-carbonil)-octahidro-2H-pirido[1 ,2-a]pirazin-6-iI)-fenoxi]-N , N-dimetil-1 -propanamina.
Este compuesto se elaboró a través de un procedimiento análogo al del ejemplo 25, reemplazando 2-metoxietilamína con cantidades equivalentes de dimetilamina en el paso 2 de la síntesis. LC/MS: 520 (M + 1 )+.
EJ EM PLO 27. Síntesis de 3-(2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[2-(trifluorometil)-5-pirimidinil]carbonil}octahidro-2H-pirido[1 ,2-a]pirazin-6-il)-fenoxi]-N-(2-metoxietil)-1 -propanamina.
Paso 1 . 4-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[2-(trifluorometil)-5-pirimid inil] carbón i l}octahidro-2H- pirido[l ,2-a]pirazin-6-il)fenoxi]-1 -cloro-butano. El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo que se utilizó en el ejemplo 25, paso 1 , utilizando 1 -cloro-4-yodo-butano como el agente de alquilación. 1 H RM N (300 MHz, CDCI3): d 8.95 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 7.29 -7.34 (m, 1 H), 6.70 -6.75 (m, 1 H), 4.50 (q , J = 14.7 Hz, 1 H), LC-MS encontrado 525 (M + 1 )+. Paso 2. 3-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[2-(trifluorometil)-5-pirimidinil]carbonil}octahidro-2H- pirido[l,2-a]pirazin-6-il)fenox¡]-N-(2-metoxietíl)-1 -propanamina. El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar 4-[2,3-dimetil-4-((6R, 9aS)-2-{[2-(trifluorometil)-5-pirimidinil]carbonil}octahidro-2H-pirido[1 ,2-a]pirazin-6-il)fenoxi]-1 -cloro-butano con dimetílamina siguiendo el método que se describe en el ejemplo 26. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.95 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 7.29 -7.34 (m, 1 H), 6.66 -6.73 (m, 1 H), 4.50 (q, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.85- 4.1 1 (m , 2H), 3.13-3.39 (m, 3H), 2.68-2.90 (m, 4H), 2.45-2.65 (m conteniendo dos s a 2.56, 7H), 2.13-2.20 (m, 7H), 1.70-1.97 (m, 7H), 1.35-1.54 (m, 3H); LC-MS encontrado 534 (MH + ). EJEMPLO 28. Síntesis de 4-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[2- (trifluorometil)-5-pirimidin]carbonil}octah¡dro-2H-pirido[1 ,2-a]pirazin-6-il)-fenox¡]-N-(2-metoxietil)-N-metil-1-butanamina.
El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar 4-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[2-(trifiuorometil)-5-pirimidinil]carbonil}octahidro-2H-pirido[1 ,2-a]pirazin-6-il)fenoxi]-1-cloro-butano (obtenido en el ejemplo 27), con cantidades equivalentes de (2-metoxi-etil)-metil-amina siguiendo el método que se describe en ei ejemplo 26. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.95 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.27 -7.33 (m, 1H), 6.66 -6.74 (m, 1H), 4.50 (q, J = 12.6 Hz, 1H), 3.92-4.05 (m, 2H), 3.46-3.48 (m, 2H), 3.24-3.42 (m conteniendo s en 3.34, 5H), 3.08-3.18 (m, 1H), 2.66-2.96 (m, 2H), 2.45-2.58 (m, 4H), 2.14-2.28 (m, contiene s en 2.28 , 11H), 1.69-1.92 (m, 7H), 1.38-1.6 (m, 3H); LC-MS encontrado 578 (M + 1) + . EJEMPLO 29: Síntesis de 2-[2,3-dimetil-4-((6S,9aS)-2-{[2-(trifluorometil)-5-pirimidinil]carbonil}octahidro-2H-pirido[1 ,2-a]pirazin-6-il)-fenoxi]etanol.
A una solución de 2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[2-(trifluorometil )-5-pirimidini I]- carbonil}octahidro-2H-pirido[1 ,2-a]pirazin-6-il)fenol (2 g , 4.6 mmol) en DM F anhidro (20 ml) se le agregó Cs2CO3 (3.7 g, 1 1 .3 mmol) bajo una atmósfera de N2, y la mezcla resultante se agitó durante 25 minutos. Se agregaron dimetilsilano de (2-bromo-etoxi)-terbutilo (2.19 g, 9.2 mmol) y cantidades catalíticas de Kl y la mezcla resultante se agitó a una temperatura de 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y diluyó con 100 ml de agua, se extractó con EtOAc, y las capas orgánicas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y concentraron. El producto crudo se disolvió en 20 ml de TH F anhidro, se agregaron en forma de gotas 9 ml de 1 .0 N TBAF (9.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con Et2O (1 00 ml), se lavó con salmuera (2X), se secó sobre Na2SO4, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice extrayendo con 60% EtOAc-hexano para producir el producto deseado en la forma de un sólido espumoso. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.94 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 7.25 -7.34 (m , 1 H), 6.70-6.78 (m, 1 H), 4.49 (q, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.04-4.13 (m, 2H), 3.78-3.92 (m, 2H), 3.27-3.38 (m, 2H), 3.13 (t, J= 14.4 Hz, 1H), 2.67-2.93 (m, 2H), 2.51 (br t, 1H), 2.01-2.15 (m, 6H), 1.61-1.93 (m, 2H),1.34- 1.57 (m, 2H); LC-MS encontrado 479 (M + H)+. EJEMPLO 30. Síntesis de (2R)-1-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[2- (trifluorometil)-5-pirimidinil]carbonil}octahidro-2H-pirido[1 ,2-a]pirazin-6-il)-fenoxi]-2-propanol.
Se preparó el compuesto del título siguiendo el protocolo utilizado para preparar [2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[2- (trifluorometiI)-5-pirimidinil]carbonil}octah¡dro-2H-pirido[1 ,2-a]pirazin-6-il)fenoxi]etanol, utilizando (2R)-2- {[(terbutil(dimetil)silil]ox¡}-propil-4-metílbencen-sulfonato (como en el ejemplo 21). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.95 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.33 -7 36 (m, 1H), 6.68-6.76 (m, 1H), 4.50 (q, J = 15.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.28 (m, 1H), 3.73-3.95 (m, 2H), 3.09-3.39 (m, 3H), 2.67-2.90 (m, 2H), 2.21-2.58 (m, 2H) 2.19 (s.3H), 2.16 (s, 3H), 1.65-1.92 (m, 2H),1.38-1.54 (m, 2H), 1.25-1.30 (m, 2H); LC-MS encontrado 493 (M + H)+. EJEMPLO 31. Derivados adicionales de piperazina substituida con arilo. Los derivados de píperazina substituidos con arilo representativos y adicionales, se muestran en la siguiente tabla, y se preparan de acuerdo con los métodos que se presentan en los esquemas y ejemplos anteriores. Los compuestos en las tablas de 1 a la 9, satisfacen al menos uno de los siguientes criterios: (i) exhiben un EC50 menor a 1 micromolar en el ensayo de movilización de calcio de ejemplo 37; (ii) exhiben un EC50 menor a 1 micromolar en el ensayo de enlace GTP del ejemplo 35. Se obtienen datos de espectroscopia de masa en la col umna "MS" tal como se describió anteriormente y se presentan en la forma de (M + 1 ). TABLA I 491 496 518 469 512 -il]etil}- 504 518 490 COMPUESTOS NOMBRE MS (4-Cloro-fenil)-[(6R,9aS)-6-(4-{4-[(2-hidrox¡-et¡l)-met¡l- 142 am¡no]-butox¡}-2,3-dimet¡l-fenil)-octah¡dro-p¡r¡do[1,2- 528 a]p¡raz¡n-2-il]-metanona (4-Cloro-fen¡l)-((6R),9aS)-6-{4-[4-(2-metoxi-etilamino) 143 butoxi]-2,3-dimet¡l-fenil}-octahidro-p¡rido[1,2-a]pirazin. 528 2-il)-metanona (4-Cloro-fenil)-[(6R,9aS)-6-(4-{4-[(2-metox¡-etil)-met¡|. 144 amino]-butox¡}-2,3-dimet¡l-fenil)-octahidro-pirido[1,2- 542 a]pirazin-2-il]-metanona (4-Cloro-fenilH(6R.9aS)-6-[4-(2-d¡metilam¡no-etoxi)- 145 2,3-dimetil-fen¡l]-octahidro-p¡rido[1,2-a]p¡razin-2-il}- 470 metanona (4-Cloro-fenilH(6R.9aS)-6-[2,3-d¡metil-4-(2- 146 rnetilamino-etoxi)-fenil]-octahidro-pirido[1,2-a]p¡razip- 456 2-il}-metanona {(6R,9aS)-6-[4-(2-Am¡no-etox¡)-2,3-dimet¡l-fenil]- 147 octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2- il}-(4-cloro-fenil)- 442 metanona (4-Cloro-fen¡l)-((6R,9aS)-6-{4-[2-(2-hidrox¡-et¡lam¡no)- 148 etox¡]-2,3-d¡metil-fen¡l}-octah¡dro-p¡rido[1,2-a]p¡raz¡n- 486 2-il)-metanona (4-Cloro-fenil)-((6R,9aS)-6-{4-[2-(2-rnetox¡-et¡lamino). 149 etox¡]-2,3-dimetil-fenil}-octah¡dro-pirido[1,2-a]piraz¡n- 500 2-¡l)-metanona (4-Cloro-fen¡l)-[(6R,9aS)-6-(4-{2-[(2-h¡droxi-et¡l)-metil- 150 am¡no]-etox¡}-2,3-dirnetil-fen¡l)-octahidro-pirido[1,2- 500 a]pirazin-2-il]metanona COMPUESTOS NOMBRE MS ((6R,9aS)-6-{4-[3-(2-Metoxi-et¡lamino)-propoxi]-2,3- 160 dimetil-fenil}-octahidro-pirido[1,2-a]p¡raz¡n-2-il)-(4- 548 trifluorometil-fen¡l)-metanona [(6R,9aS)-6-(4-{3-[(2-Hidroxi-etH)-met¡l-arnino]- 161 propoxi}-2,3-d¡metil-fenil)-octahidro-pirido[1,2- 548 a]piraz¡n-2-il]-(4-trifluoromet¡l-fenil)-metanona [(6R,9aS)-6-(4-{3-[(2-Metox¡-etil)-met¡l-amino]- 162 propox¡}-2,3-d¡metil-fenil)-octahidro-p¡rido[1,2- 562 a]pirazin-2-il]-(4-trifiuorometil-fenil)-metanona (4-Cloro-fenil)-{(6R,9aS)-6-[4-(3-d¡met¡lam¡no- 163 propoxi)-2,3-dlmetil-fenil]-octah¡dro-p¡rido[1,2- 484 a]pirazin-2-il}-nnetanona (4-Cloro-fenilH(6R,9aS)-6-[2,3-dimet¡l-4-(3- 164 metilamino-propoxi)-fen¡l]-octah¡dro-pirido[1,2- 470 a]pirazin-2-il}-metanona {(6R,9aS)-6-[4-(3-Amino-propoxl)-2,3-dimetil-fen¡l]- 165 octa idro-pirido[1l2-a]p¡raz¡n-2-il}-(4-cloro-fen¡l)- 456 metanona (4-Cloro-fenil)-((6R,9aS)-6-{4-[3-(2-hidrox¡-et¡larn¡no)- 166 propoxi]-2,3-dimetil-fepil}-octar?idro-pirido[1,2- 500 a]pirazin-2-il)-nnetanona (4-Cloro-fenil)-((6R,9aS)-6-{4-[3-(2-metox¡-etilamino). 167 propoxi]-2,3-dimetil-fenil}-octahidro-p¡rido[1,2- 514 a]pirazin-2-il)-metanona 491 505 491 443 457 457 COMPUESTOS NOMBRE MS (6-Cloro-p¡ridin-3-il)-((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-(3-h¡drox¡- 202 propoxi)-2,3-d¡met¡l-fenil]-et¡l}-2,5-d¡aza- 444 biciclo[2.2.1]hept-2-il)-metanona (6-Cloro-piridin-3-il)-((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-((S)-3- 203 h¡droxi-propoxi)-2,3-dimetil-fen¡l]-etil}-2,5-d¡aza- 458 bic¡clo[2.2.1]hept-2-il)-metanona (6-Cloro-pirid¡n-3-¡l)-((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-((R)-3- 204 h¡droxi-butoxi)-2,3-dimetil-fepil]-et¡l}-2,5-d¡aza- 458 biciclo[2.2.1]hept-2-il)-metanopa (6-Cloro-piridin-3-il)-((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-(3-hidrox¡-3- 205 met¡l-butoxi)-2,3-d¡met¡l-fenil]-etil}-2,5-d¡aza- 472 biciclo[2.2.1]hept-2-il)-metanona (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(2-metox¡etox¡)-2,3-d¡met¡l- 206 fenil]etil}-5^[6-(tr¡fluoro-met¡l)pirid¡n-3-¡l]carbonil}-2,5- 478 diazabiciclo[2.2.1]heptano ((1 S,4S)-5-{(S)-1 -[4-(2-H¡droxi-etox¡)-2,3-dimetil-fenil]- 207 et¡l}-2,5-diaza-bicíclo[2.2.1]hept-2-il)-(6-trifluorometi|. 464 piridin-3-il)-metanona ((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-((S)-2-Hidrox¡-propox¡)-2,3- 208 d¡met¡l-fen¡l]-etil}-2,5-d¡aza-biciclo[2.2.1]hept-2-¡l)-(6- 478 trifluorometil-p¡rid¡n-3-il)-metanona ((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-((R)-2-Hidrox¡-propox¡)-2,3- 209 d¡met¡l-fenil]-et¡l}-2,5-d¡aza-biciclo[2.2.1]hept-2-¡l)-(6- 478 tr¡fl?oromet¡l-pir¡din-3-¡l)-metanona ((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-(3-H¡droxi-propox¡)-2,3-d¡metil- 210 fen¡l]-etil 2,5-d¡aza-b¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡l)-(6- 478 trifluoromet¡l-p¡ridin-3-il)-metanona COMPUESTOS NOMBRE MS ((1 S,4S)-5-{(S)-1 -[4-((S)-3-Hidrox¡-butox¡)-2,3-dimetil- 211 fenil]-etil}-2,5-d¡aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-(6- 492 trifluoromet¡l-piridip-3-il)-metapopa ((1 S,4S)-5-{(S)-1 -[4-((R)-3-H¡droxi-butoxi)-2,3-dimet¡l- 212 fenil]-etil}-2,5-diaza-b¡ciclo[2.2.1]hept-2-¡])-(6- 492 trifluorometil-piridin-3-il)-metanona ((1S,4S)-5-{(S):1-[4-(3-Hidroxi-3-met¡l-butox¡)-2,3- 213 dimetil-fenil]-etil}-2,5-d¡aza-b¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il)-(6- 506 trifluorometil-piridin-3-¡l)-metanona (2S)-1-[(ciclopropilrnetil)-am¡no]-3-(2,3-d¡met¡l-4- 214 {(6R,9aS)-2-[4-(trifluoromet¡l)-benzo¡l]octahidro-2H- 560 pirido[1,2-a]p¡razin-6-il}fenox¡)propan-2-ol (2S)-1-(c¡clopentilam¡no)-3-(2,3-d¡metil-4-{(6R,9aS)-2 215 [4-(trifluorometil)benzoil]octahidro-2H-p¡rido[1,2- 574 a]p¡razin-6-il}fenox¡)propan-2-ol (1S,4S)-2-[(5-etilpiridin-2-il)carbon¡l]-5-{(1S)-1-[4-(2- 216 metoxietox¡)-2,3-dimetilfepil]eíil}-2,5- 438 diazabiciclo[2.2.1]heptano 2-[2,3-d¡met¡l-4-((1R)-1-{4-[4- 217 (trifluorometil)benzoil]p¡perazin-1-¡l}et¡l)fenoxi]-N- 492 etilacetamida 2-[2,3-dimetíl-4-((1 R)-1-{4-[4- 218 (trifluorometil)benzo¡l]piperazin-1- 464 ¡l)et¡l)fenoxi]acetamida (1 S,4S)-2-{(1 S)-1 -[4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimet¡l- 219 fen¡l]etil}-5-{[6-(metilt¡o)p¡rid¡n-3-¡l]carbonil}-2,5- 456 d¡azabic¡clo[2.2.1]heptano COMPUESTOS NOMBRE MS {2,3-d¡met?l-4-[(1 S)-1 -((1 S,4S)-5-{[6- 237 (trifluorometil)pirid?n-3-¡l]carbonil}-2,5- 459 diazab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il)etil]fenox¡}aceton¡trilo 2-{2,3-d¡metil-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6- 238 (trifluorometil)p¡ridin-3-il]carbon¡l}-2,5- 477 diazabiddo[2.2.1 ]hept-2-il)et¡l]fenox¡}acetam¡da (3S)-4-[2,3-dimet¡l-4-((1 S)-1 -{(1 S,4S)-5-[4- 239 (trifluorometil)-benzdl]-2,5-diazabicido-[2.2.1]hept-2- 502 il}et¡l)fenox¡]-3-h¡droxibutanon¡trilo (2S)-1-am¡no-3-[2,3-d¡met¡l-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4- 240 (trifluorometil)benzo¡l]-2,5-diazab¡dclo[2.2.1]hept-2- 492 il}et¡l)fenoxi]propan-2-ol (2S)-1 -[2,3-d¡met¡l-4-((1 S)-1 -{(1 S,4S)-5-[4- 241 (trifluorometil)-benzo¡l]-2,5-d¡azab¡dclo-[2.2.1]hept-2- 550 il}etil)fenoxi]-3-[(2-metoxietil)am¡no]propan-2-ol (3R)-4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4- 242 (trifluorometil)-benzoil]-2,5-diazabicido[2.2.1]-hept-2- 502 ¡l}et?l)fenoxi]-3-hidroxibutanonitrilo (2R)-1 -am¡no-3-[2,3-d¡met¡l-4-((1 S)-1 -{(1 S,4S)-5-[4- 243 (trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 492 ¡l}etil)fenox¡]propan-2-ol (2R)-1 -[2,3-d¡metil-4-((1 S)-1 -{(1 S,4S)-5-[4- 244 (trifluorometil)-benzo¡l]-2,5-diazab¡dclo[2.2.1]-hept-2- 550 ¡l}et¡l)fenox¡]-3-[(2-metox¡et¡l)am¡no]propan-2-ol 4-{2,3-dimet¡l-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6- 245 (trifluorometil)p¡r¡din-3-il]carbon¡l}-2,5-diazabidclo- 487 [2.2.1 ]hept-2-il)etil]fenoxi}-butanonitrilo 547 528 490 504 518 505 COMPUESTOS NOMBRE MS (6R,9aS)-6-[4-(2-metox¡etoxi)-2,3-dimet¡lfenil]-2-{[6- 254 (trifluorornet¡l)pir¡din-3-¡l]carbonil}octah¡dro-2H- 492 pirido[1,2-a]pirazina (6R,9aS)-6-[4-(3-metox¡propox¡)-2,3-dimetilfenil]-2-{[6 255 (tr¡fluorometil)pirid¡n-3-il]carbonil}octahidro-2H- 506 p¡r¡do[1,2-a]pirazina [2,3-d¡metil-4-((6R,9aS)-2-{[6-(trifluorometil)pirid¡n-3- 256 il]carbon¡l}odahidro-2H-p¡rido[1,2-a]piraz¡n-6- 473 l)fenox¡]acetonitrilo 1-{2,3-dimetil-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6- 257 (trifluorometil)piridin-3-il]carbon¡l}-2,5-d¡azab¡ciclo- 492 [2.2.1]hept-2-il)etil]fenoxi}-2-metilpropan-2-ol 2-{2,3-d¡metil-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6- 258 (tr¡fluorometil)pirid¡n-3-¡l]carbonil}-2,5- 463 diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)et¡l]fenoxi}etanamina N-(2-{2,3-d¡metil-4-[(1 S)-1-((1 S,4S)-5-{[6- 259 (trifluoromet¡l)-p¡ridin-3-¡l]carbon¡l}-2,5- 505 d¡azabiciclo[2.2.1]hept-2-il)etil]-fenoxi}etil)acetamida (1S,4S 2-{(1S)-1-[2,3-d¡metil-4-(3-morfolin-4- 260 ¡lpropoxi)-fenil]et¡l}-5-[(6-et¡lpiridip-3-il)carbon¡l]-2,5- 507 d¡azab¡dclo[2.2.1]heptano (1 S,4S)-2-((1 S)-1 -{2,3-dimet¡l-4-[3-(1 H-pirazol-1-il)- 261 propoxi]fenil}et¡l)-5-[(6-etil-p¡r¡din-3-il)carbonil]-2,5- 488 diazab¡ciclo[2.2.1]heptano (6R,9aS)-6-{2,3-d¡met¡l-4-[3-(2H-1,2,3-triazol-2- 262 il)propox¡]fepil}-2-{[6-(trifluoromet¡l)pir¡d¡n-3- 543 il]carbonil}octahidro-2H-p¡rido[1,2-a]p¡razina 505 519 491 535 549 491 507 438 438 COMPUESTOS NOMBRE MS (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(al¡loxi)-2,3-dimet¡lfen¡l]etp}-5-[(5- 299 etil-2-pirim¡dinil)carbon¡l]-2,5- 421 diazabiddo[2.2.1 ]heptano (2R)-1-{2,3-d¡met¡l-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6- 300 (trifluoromet¡l)-3-pir¡d¡n¡l]carbonil}-2,5- 478 diazabídc(o[2.2.1]hept-2-il)etil]fenoxi}-2-propanol 1-[4-((1 S)-1 -{(1 S,4S)-5-[(6-etil-3-pirid¡nil)carbon¡l]-2,5. 301 diazabicido[2.2.1]hept-2-il}et¡l)-2,3- 436 d¡metilfenoxi]acetona (2S)-4-{2,3-dimetil-4-[(1 S)-1 -((1 S,4S)-5-{[5- 302 (trifluoromet¡l)-2-pirid¡nil]carbonil}-2,5- 492 diazabidclo[2.2.1]hept-2-il)etil]fenoxi}-2-butanol (2R)-4-{2,3-d¡met¡l-4-[(1S)-1-(1S,4S)-5-{[6- 303 (trifluorometil)-3-p¡rid¡n¡l]carbonil}-2,5- 492 diazabicido[2.2.1]hept-2-il)et¡l]fenoxi)-2-butanol (2R)-4-((1 S)-1 -{(1 S,4S)-5-[(6-etil-3-piridinil)carbonil]- 304 2,5-diazab¡ciclo[2.2.1]hept-2-il}et¡l)-2,3-dimetilfenox¡]- 452 2-butapol (2R)-4-[4-((1 S)-1 -{(1 S,4S)-5-[(6-etil-3- 305 pirid¡nil)carbonil]-2,5-d¡azabidclo[2.2.1]hept-2-il}et¡l)- 506 2,3-dimetilfenoxi]-2-butanol (2S)-4-{2,3-d¡met¡l-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{6- 306 (tr¡fluoromet¡l)-3-piridin¡l]carbonil}-2,5- 492 diazabidclo[2.2.1] ept-2-il)etil]fenox¡}-2-butapol (2S)-4-[4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[(6-et¡l-3- 307 pir¡dinil)carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)- 452 2,3-d¡met¡lfenoxi]-2-butanol COMPUESTOS NOMBRE MS 2-{2,3-dimetil-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[5-(trifIuorometil)- 308 2-pJr¡din¡J]carbonil}-2,5-diazab¡dclo[2.2.1]hept-2- 464 il)etil]fenox¡}etanol (2S)-1-{2,3-dlmet¡l-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[5- 309 (trif1uorometil)-2-p¡ridin¡l]carbonH}-2,5- 478 diazabidclo[2.2.1 ]hept-2-il)et¡l]fenoxi}-2-propanol 3-{2,3-d¡met¡l-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[6-(trifIuoromet¡l)- 310 3-piridinil]carbon¡l}-2,5-d¡azabic¡do[2.2.1]hept-2- 478 il)etil]fenoxi}-1 -propanol 3-[4-((1S)-H(1S,4S 5-[(6-et¡l-3-p¡rid¡nil)carbonil]-2,5. 311 diazabidclo[2.2.1 ]hept-2-il}etil)-2,3-dlmet¡lfenoxi]-1 - 438 propanol 3-{2,3-d¡met¡l-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[5-(trifluorometil)- 312 2-pirid¡n¡l]carbon¡l}-2,5-diazabidclo[2.2.1]hept-2- 478 il)etil]fenoxi}-1-propanol 4-[4-((1 S)-1 -{(1 S,4S)-5-[(6-et¡l-3-p¡rid¡nil)carbonp]-2,5. 313 diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il}et¡l)-2,3-d¡met¡lfenox¡]-2- 466 metil-2-butanol 4-{2,3-dimetil-4-[(1S)-1-((1S,4S)-5-{[5-(tr¡fIuorometil)- 314 2-pirid¡n¡l]carbonil}-2,5-diazablclclo[2.2.1]hept-2- 506 ¡l)et¡l]fenoxi}-2-metil-2-butanol (1S,4S)-2-{(1S)-1-[2,3-dimetil-4-(2,2,2- 315 trifluoroetoxi)fenil]etil}-5-{[6-(trifluoromet¡l)-3- 502 p¡rid¡n¡l]carbonil}-2,5-d¡azabiciclo[2.2.1 ]heptano COMPUESTOS NOMBRE MS (1S,4S)-2-[(1S)-1-(4-etox¡-2,3-dlrnet¡lfen¡l)et¡l]-5-{[6- 316 (trifluorometil)-3-piridinil]carbonil}-2,5- 448 diazab¡ddo[2.2.1 ]heptano (1S,4S)-2-{(1S)-1-[2,3-d¡metil-4-(tetrahidro-2H-piran- 317 4-¡lmetoxi)fenil]et¡l}-5-{[6-(tr¡fluoromet¡l)-3- 518 piridinil]carbonil}-2,5-d¡azab¡dclo[2.2.1]heptano (1S,4S)-2-{(1S)-1-[2,3-dimetil-4-(tetrah¡dro-2- 318 furanilmetox¡)fen¡l]etil}-5-{[6-(trifluorometil)-3- 504 p¡ridin¡l]carbonil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (1S,4S)-2-[(1S)-1-(4-{[(2S)-2-metoxipropil]oxi}-2,3- 319 d¡met¡lfenil)et¡l]-5-{[6-(trifluoromet¡l)-3- 492 piridinll]carbon¡l}-2,5-d¡azabiciclo[2.2.1]heptano 507 H- 506 COMPUESTOS NOMBRE MS 1-[2,3-dimet¡l-4-((6R,9aS)-2-{[6-(trifluorometil)p¡rid¡n- 335 3-¡l]-carbob¡l}octah¡dro-2H-p¡rido[1,2-a]pirazin-6- 490 ¡l)fenoxi]acetona N-[(2R)-3-(2,3-dimetil-4-{(6Rl9aS)-2-[4-(trifluorometil) 336 benzoil]octah¡dro-2H-pirido-[1,2-a]p¡raz¡n-6-il}fenoxi)- 548 2-hidroxiprop¡l]acetam¡da 3-[2,3-d¡met¡l-4-((6R,9aS)-2-{[6-(trifluorometil)p¡ridin- 337 3-il]carbon¡l}octahidro-2H-p¡rido[1,2-a]p¡razin-6- 491 ¡l)fenox¡]propan-1-amina (2E)-1-[2,3-dlmetil-4-((6R,9aS)-2-{[6- 338 (trifluorometiI)pirid¡n-3-¡l]carbonil}octahidro-2H- 505 pirido[1 ,2-a]p¡razin-6-il)fenox¡]acetona oxima N-{(2R)-3-[2,3-dimetil-4-((1 S)-H(1 S,4S)-5-[4- 339 (trifluorometil)-benzo¡l]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-hept-2- 534 il}etil)fenoxi]-2-hidroxipropil}acetam¡da 2-[2,3-dlmetil-4-((6R,9aS)-2-{[6-(trifluoromet¡l)p¡ridin- 340 3-il]-carbonil}octahidro-2H-p¡rido[1,2-a]pirazin-6- 491 ¡l)fenoxi]acetamida 2-[2,3-dimetll-4-((6R,9aS)-2-{[6-(tr¡fluorometil)pir¡din- 341 3-il]-carbonil}octah¡dro-2H-pj'r¡do[1,2-a]piraz¡n-6- 505 il)fenoxi]-N-metilacetamida 2-[2,3-dimet¡l-4-((6R19aS)-2-{[6-(tr¡fIuoromet¡l)p¡ridip- 342 3-il]-carbonil}octahidro-2H-pir¡do[1,2-a]p¡razin-6- 519 il)fenoxi]-N-etilaceetamida COMPUESTOS NOMBRE MS 2-[2,3-dime«l-4-((6R,9aS)-2-{[5-(tr¡fluorometil)-2- 352 tienil]carbonil}octahidro-2H-pirido[1 ,2-a]p¡razin-6- 483 ¡l)fenoxi]etanol (2S)-1-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[6-(cloro)pirid¡n-3- 353 ¡l]carbonil}-octah¡dro-2H-p¡rido[1,2-a]p¡razin-6- 458 il)fenoxl]propan-2-ol (2R)-1-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[6-(cloro)pirid¡n-3- 354 il]carbonil}-octahidro-2H-pir¡do[1,2-a]p¡razin-6- 458 il)fenoxi]propan-2-ol (6-cloropiridin-3-il)((6R,9aS)-6-(4-(2-hidroxietoxi)-2,3- 355 dimetilfenil)-hexahidro-1 H-pirido[1 ,2-a]pirazin-2(6H)- 444 ¡l)metanona (6-Cloro-piridin-3-il)-{(6R,9aS)-6-[4-(2-hidrox¡-2-2- 356 metil-propoxi)-2,3-d¡metil-fenil]-octahidro-pirido[1,2- 472 a]pirazln-2-ll}-metanona (6-cloropiridin-3-il)((6R,9aS)-6-(4-(1 , 1 -difluoro-2- 357 hidroxietox¡)-2,3-dimetilfen¡l)-hexahidro-1 H-pirido[1 ,2- 480 a]pirazin-2(6H)-il)metanona {(6R,9aS)-6-[4-(2-Hidroxi-1-h¡droxlmetil-etox¡)-2,3- 358 dimetilfenil]-octah¡dro-p¡rido-[1 ,2-a]piraz¡n-2-¡l}-(6- 508 trifluoro-metil-p¡ridin-3-il)-metanona {(6R,9aS)-6-[4-(2-H¡droxi-1-hidroximetil-etoxi)-2,3- 359 dimet¡lfenil]-octahidro-pirido-[1,2-a]pirazin-2-il}-(6- 474 cloro-pir¡d¡n-3-il)-metanona COMPUESTOS NOMBRE MS (2S)-1-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[2-(trifluorometil)-5- 360 pirimidinil]carbonll}octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-6 493 il)fenoxi]-2-propanol 3-[2,3-dlmetil-4-((6R,9aS)-2-{[2-(trifluorometil)-5- 361 pir¡m¡din¡l]carbonil}octah¡dro-2H-pirido[1,2-a]piraz¡n-6 493 ¡l)fenoxi]-1-propanol 3-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[2-(trifluorometil)-5- 362 pir¡mid¡n¡l]-carbon¡l}octahidro-2H-pirido[1,2-a]piraz¡n- 492 6-il)fenox¡]-1 -propanamlna 3-[2,3-d¡met¡l-4-((6R,9aS)-2-([2-(trifluorometil)-5- 363 pir¡midlnil]-carbon¡l}octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin- 506 6-il)fenoxi]-N-metil-1-propanamina 3-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[6-(trifluorometil)piridin- 364 3-il]carbonil}octah¡dro-2H-p¡rido[1,2-a]p¡raz¡n-6- 505 ¡l)fenoxi]-N-metilpropan-1-amina 3-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[2-(trifluorometil)-5- 365 pirimidinll]-carbon¡l}octah¡dro-2H-p¡rido[1,2-a]piraz¡n- 520 6-il)fenoxi]-N-etil-1-propanamina 3-[2,3-d¡met¡l-4-((6R,9aS)-2-{[6-(trifluorometil)p¡rid¡n- 366 3-¡l]carbonil}octah¡dro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-6- 519 il)fenoxi]-N-etilpropan-1 -amina 3-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[6-(trifluoromet¡l)-5- 367 pirimidin¡l]-carbonil}octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin- 534 6-il)fenoxi]-N-lsopropilpropan-1-am¡na COMPUESTOS NOMBRE MS 2-[{4-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[2-(trifluorometil)-5- 385 pirimid¡nil]-carbon¡l}octah¡dro-2H-pirido[1,2-a]p¡raz¡n- 564 6-il)fenoxi]butil}-{metil)am¡no]etanol 4-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[2-(trifluorometil)-5- 386 pirimidinil]-carbonil}octah¡dro-2H-p¡rido[1,2-a]p¡razin- 564 6-¡l)fenox¡]-N-(2-metoxietil)-1-butanamina 4-[2,3-dimet¡l-4-((6R,9aS)-2-{[2-(trifluorometil)-5- 387 p¡rimidinil]carbonil}octah¡dro-2H-pirido[1,2-a]piraz¡n-6 578 il)fenox¡]-N-(2-etoxietil)-1-butanamlna 4-[2,3-d¡met¡l-4-((6R,9aS)-2-{[2-(trifIuorometil)-5- 388 pirimidinil]-carbonil}octahidro-2H-pir¡do[1,2-a]pirazin- 578 6-¡l)fenoxi]-N-(2-metoxletil)-1-butanam¡na 4-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[2-(trifluorornetil)-5- 389 p¡rim¡dinil]carbonil}octahidro-2H-p¡rido[1,2-a]p¡raz¡n-6 520 il)fenox¡]-N-metll-1 -butana lna 2-{3-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[2-(trifluorometil)-5- 390 pirimidin¡l]-carbonil}octah¡dro-2H-pirido[1,2-a]p¡raz¡n- 622 6-il)fenoxi]propil}-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona 4-[2,3-dimet¡l-4-((6R,9aS)-2-{[2-(tr¡fluorometil)-5- 391 p¡rimidinil]carbonilJoctah¡dro-2H-pirido[1,2-a]piraz¡n-6. 506 il)fenoxi]-1-butanamina (6R,9aS)-6-{2,3-d¡metil-4-[4-(4-metil-1- 392 piperazlnil)butoxi]fenil}-2-{[2-(tr¡fluorometil)-5- 589 pirim¡dinil]carbon¡l}octahidro-2H-pirido[1,2-a]piraz¡na COMPUESTOS NOMBRE MS (6R,9aS)-2-t(2-doro-5-pirim¡d¡nil)carbon¡l]-6-(4- 402 metoxi-2,3-d¡metilfen¡l)octahidro-2H-pirido[1,2- 415 a]pirazina (2S-4-am¡no-1-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[6- 403 (trifluorometil)-3-p¡rld¡n¡l]carbonil}octah¡dro-2H- 521 pirido[1,2-a]p¡razin-6-il)fepoxi]-2-butapol (2S)-1-[2,3-d¡met¡l-4-((6R,9aS)-2-{[6-(trifluorometil)-3- 404 p¡r¡din¡l]-carbonil}octah¡dro-2H-pirido[1,2-a]piraz¡n-6- 521 ¡l)fenoxi]-3-(met¡lamlno)-2-propapol (2S)-1-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[6-(trifluoromet¡l)-3- 405 p¡ridin¡l]-carbonil}octahidro-2H-pirido[1,2-a]p¡raz¡n-6- 565 ¡l)fenoxl]-3-[(2-hidroxiet¡l)(metil)amino]-2-propanol ter-butlllco de {2-[2,3-d¡metil-4-((6R,9aS)-2-{[6- 406 (trifluorometil)-3-piridinil]carbon¡l}octah¡dro-2H- 577 p¡rido[1,2-a]p¡razin-6-il)fenoxi]-etil}carbamato 2-{2-[2,3-d¡metil-4-((6R,9aS)-2-{[6-(trifluoromet¡l)-3- 407 p¡ridin¡l]-carbonil}octahidro-2H-pirido[1,2-a]piraz¡n-6- 549 ¡l)fenoxi]etoxi}-N,N-d¡metiletanamina (2R)-1-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[6-tr¡fluoromet¡l)-3- 408 p¡rid¡nil]-carbonll}octahidro-2H-pirido[1,2-a]piraz¡n-6- 521 il)fenoxi]-3-(metilamino)-2-propanol (2R)-1-[2,3-dimetil-4-((6R,9aS)-2-{[6-(trifluoromet¡l)-3. 409 piridin¡l]-carbonil}octah¡dro-2H-pir¡do[1,2-a]p¡razin-6- 579 il)fenoxi]-3-[(2-metoxietil)(metil)amlno]-2-propanol TABLA Mß2N N'-{3-[2,3-d¡metil-4-(1 -{4-[4- 430 (trifluoromet¡l)benzoil]piperazln-1-¡l}etil)fepoxi]prop¡l}- 535 N,N-dimetiletano-1 ,2-diamlna N-{3-[2,3-d¡mTtil-4-(1 -{4-[4- 431 (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenox¡]propil}- 504 ddopropanamina N-{3-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4- 432 (trifluorometil)benzo¡l]piperazin-1-¡l}etil)fenox¡]prop¡l}- 546 ciclohexanamina N-{3-[2,3-dimet¡l-4-(1 -{4-[4- 433 (trifluoromet¡l)benzoil]p¡perazin-1- 518 ¡l}etil)fenoxi]propil}dclobutanamina N-{3-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4- 434 (trifluorometil)benzoll]p¡perazin-1- 532 il}etil)fenoxi]propil}ddopentanam¡na N-{3-[2,3-d¡met¡l-4-(1 -{4-[4- 435 (trifluoromet¡l)benzoil]p¡peraz¡n-1-il}etil)fenox¡]propil}- 560 4-metilddobexanam¡na N-{3-[2,3-dimet¡l-4-(1 -{4-[4- 436 (trifluorometil)benzoil]p¡peraz¡n-1-¡l-et¡l)fenox¡]prop¡l}- 560 2-metilddohexanamina 3-[2,3-dlmetil-4-(1-{4-[4- 437 (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}et¡l)fenox¡]-N- 506 isopropilpropan-1 -amina 4-{3-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4- 447 (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-¡l}etil)fenoxi]propil- 550 tiomorfolina 3-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4- 448 (trifluoromet?l)benzoil]p¡perazin-1-il}etil)fenoxi]-N,N- 520 MeO N' dietilpropan-1 -amina H 3-[2,3-d¡metil-4-(1-{4-[4- 449 (trifluoromet¡l)benzoil]p¡perazin-1-¡l}et¡l)fenoxi]-N- 520 metil-N-propilpropap-1-amina N-{3-[2,3-dimetil-4-(1 -{4-[4- 450 (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]propil}- 534 MeO N-metilbutan-1 -amina 3-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4- 451 (trifIuorometil)benzoil]piperaz¡n-1-¡l}etil)fenoxi]-N-etil- 534 N-isopropilpropan-1 -amina 3-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4- 452 (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]-N,N- 548 MeO dipropilpropan-1 -amina 3-[2,3-d¡met¡l-4-(1-{4-[4- 453 (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]-N,N- 492 dimetilpropan-1 -amina 3-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4- 454 (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}et¡I)fenoxi]-N- 520 isopropil-N-metilpropan-1 -amina 520 522 506 535 532 506 506 520 520 534 478 506 4-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4- 509 (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-¡l}etil)fenox¡]-N- 520 propilbutan-1 -amina N-{4-[2,3-dimetil-4-(1 -{4-[4- 510 (trifluorometil)benzo¡l]piperaz¡n-1-il}etil)fenoxi]butil}-2. 548 metilbutan-1-amlna N-(ciclopropiimetil)-4-[2,3-dimetiI-4-(1-{4-[4- 511 (trifluorometil)benzoil]piperazip-1-il}et¡l)fenoxl]butap-1 532 amina 4-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4- 512 (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]-N- 534 isobutilbutan-1 -amina N-(ciclohexilmetil)-4-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4- 513 (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-¡l}et¡l)fenoxi]butan-1 574 amina N-(2,2-d¡met¡lpropil)-4-[2,3-d¡metil-4-{1-{4-[4- 514 (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}et¡l)fenoxi]butan-1 548 515 H 4-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]-N-(2- 550 etoxietil)butan-1 -amina 4-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4- 516 (trifluorometil)benzoil]piperaz¡n-1-¡l}etil)fenoxi]-N-(2- 564 isopropoxietil)butan-1 -amina 4-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4- 517 (trifluorometil)benzoil]piperazin-1 -il}etil)fenoxi]-N-[(1 - 589 etilpirrolidin-2-il)metil]butan-1-amina N'-{4-[2,3-dimet¡l-4-(1-{4-[4- 518 (trifluorometll)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]butil}- 549 N,N-dimetiletano-1 ,2-diamina 519 H N-{4-[2,3-dlmetil-4-(1-{4-[4- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etiI)fenox¡Jbut¡l}- 518 ciclopropanamina N-{4-[2,3-dimetil-4-(1 -{4-[4- 520 (trifluorometil)benzoil]piperazin-1- 560 il}etil)fenoxi]butil}c¡clohexanamina N-{4-[2,3-dimet¡l-4-(1 -{4-[4- 521 (trifluorometil)benzoil]piperazln-1- 532 il}etil)fenoxi]but¡l}ciclobutanamina N-{4-[2,3-dimetii-4-(1 -{4-[4- 522 (trifluorometil)benzoil]piperazin-1- 546 il}etil)fenoxi]butil}ciclopentanamina 523 H N-{4-[2,3-dimetil-4-{1-{4-I4- (trifluorometil)benzo¡l]piperaz¡n-1-il}et¡l)fenoxi]but¡l}-4- 574 metildclohexanamina N-{4-[2,3-dimetil-4-(1 -{4-[4- 524 (trifluorometil)benzoil]piperazip-1-il}et¡l)fenoxi]butil}-2. 574 metilciclohexana ina 4-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4- 525 (tr¡fluoromet¡l)benzoil]piperaz¡n-1-¡l}etil)fenoxi]-N- 520 isopropilbutan-1-amina N-(seg-butil)-{4-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4- 526 (trifluorometil)benzoil]piperaz¡n-1-¡l}et¡l)fenox¡]butan-1 534 535 H 4-{4-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4- (trifIuorometil)benzo¡l]p¡perazin-1- 564 il}etil)fenoxi]butil}t¡omorfolina 4-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4- 536 (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]-N,N- 534 dietilbutan-1 -amina 4-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4- 537 (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}et¡l)fenoxi]-N- 534 metil-N-propilbutan-1 -amina N-but¡l-4-[2,3-dimetil-4-(1 -{4-[4- 538 (trifluorornetil)benzo¡l]piperaz¡n-1-il}etil)fenox¡]-N- 548 metilbutan-1 -amina H 4-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4- 539 -N„ (trifluorornel?l)benzo¡l]piperazin-1-¡l}et¡l)fenoxi]-N-etil- 548 N-isopropilbutan-1 -amina 4-[2,3-d¡metil-4-(1-{4-[4- 540 (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]-N-,N- 562 dipropilbutan-1 -amina 4-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4- 541 (tr¡fluorometil)benzoil]piperazin-1-il}et¡l)fenoxi]-N-,N- 506 dimetillbutan-1 -amina 4-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4- 542 (trifluorometil)benzoil]p¡perazin-1-il}etil)fenoxi]-N- 534 isopropil-N-metilbutan- -amina H 1 -(1 -{2,3-dimetil-4-[4-(2-metilp¡perid¡n-1 - 543 -N. il)butoxi]fenil}etil)-4-[4- 560 (trifluorometil)benzoil]piperazina TABLA lll 447 447 2-(3-{4-(6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3- 598 dimetil-4-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro- 588 2H-pirido[1 ,2-a]pirazin-1 ,3(2H)-diona 3-{4-(6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡metil- 599 4-[(3R)-tetrahidrofuran-3-¡lox¡]fenil}octahidro-2H- 458 pirido[1 ,2-a]piraz¡n-fenoxi}propan-1 -amina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡metil-4- 600 [(3R)-tetra idrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 499 pirido[1,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimetil-4- 601 [(3R)-tetrahídrofuran-3-iioxi]fenil}octahidro-2H- 479 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimet¡l-4- 602 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 520 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimetil-4- 603 Í(3R)-tetrahidrofuran-3-¡loxi]fenil}octahidro-2H- 543 p¡rido[ ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡met¡l-4- 604 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 542 pirido[1 ,2-a]p¡razina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifepil)-6-{2,3-dimetil-4- 605 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octah¡dro-2H- 541 pirido[1,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metox¡fen¡l)-6-{2,3-dimet¡l-4- 606 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 429 p¡rido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metox¡fenil)-6-{2,3-dimetil-4- 607 [(3R)-tetrah¡drofuran-3-iloxi]fen¡l}octah¡dro-2H- 509 pirido[1,2-a]pirazipa (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimetil-4- 608 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 514 p¡rido[1 ,2-a]piraz¡na (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifen¡l)-6-{2,3-d¡metil-4- 609 [(3R)-tetrahldrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 519 pirido[ ,2-a]piraz¡pa (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenll)-6-{2,3-d¡met¡l-4- 610 [(3R)-tetrahidrofuran-3-¡loxi]fenil}octahidro-2H- 491 pirido[1,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metox¡fenil)-6-{2,3-d¡met¡l-4- 611 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 461 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metox¡fenil)-6-{2,3-d¡metil-4- 612 [(3R)-tetrahídrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 477 pirldo[1 ,2-a]piraz¡na (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metox¡fenil)-6-{2,3-d¡metil-4- 613 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 492 pirido[1 ,2-a]p¡raz¡na (6R,9aS)-2-(4-doro-3-rnetoxifen¡l)-6-{2,3-d¡met¡l-4- 614 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 492 p¡rido[1 ,2-a]pirazina 3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡metil. 615 4-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 574 pirido[1 ,2-a]piraz¡npropan-1 -amina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimeti[-4- 616 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fepil}octahidro-2H- 562 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimetil-4- 617 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 528 pirido[1 ,2-a]p¡raz¡na (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimet¡l-4- 618 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 544 pirido[1,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡metil-4- 619 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 530 pirido[1,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimetil-4- 620 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 516 pirido[1 ,2-a]pirazina 3-{4-(6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifen¡l)-6-{2,3-dimetil- 621 4-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 516 pirido[1 ,2-a]pirazinpropan-1 -amina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡met¡l-4- 622 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 479 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡metil-4- 623 [(3R)-tetrah¡drofuran-3-iloxi]feníl}octahídro-2H- 494 pirido[1,2-a]piraz¡na (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimet¡l-4- 624 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 459 pirido[1 ,2-a]pirazina N-(3-{4-(6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifen¡l)-6-{2,3- 625 dimetil-4-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro- 558 2H-pir¡do[1 ,2-a]metoxiet¡l)acetamida (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metox¡fenil)-6-{2,3-d¡met¡l-4- 626 [(3R)-tetrah¡drofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 443 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡met¡l-4- 627 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxl]fenil}octahidro-2H- 457 pirido[1,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metox¡fen¡l)-6-{2,3-d¡metH-4- 628 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 471 pirido[1 ,2-a]plrazina metil {4-[(6R,9aS)-2-(4-doro-3-metox¡fenil)-6-{2,3- 629 dimetil-4-[(3R)-tetrah¡drofuran-3-iloxi]fenil}octahidro- 473 2H-pirido[1,2-a]pirazinadimetilfenoxi}acetato (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2>3-dimet¡l-4- 630 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}ootahidro-2H- 511 pirido[1,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimetil-4- 631 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 527 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxlfenil)-6-{2,3-dimet¡l-4- 632 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fen¡l}octahidro-2H- 514 pirido[1,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimetiJ-4- 633 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 495 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimetil-4- 634 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 443 pirido[1 ,2-a]pirazina 1-{4-[(6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimetil 635 4-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fen¡l}octahidro-2H- 473 pirido[1,2-a]pirazina}-2-met¡lpropan-2-ol (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡metil-4- 636 [(3R)-tetrahidrofuran-3-íloxi]fenil}octahidro-2H- 457 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cIoro-3-metoxifenll)-6-{2,3-d¡metil-4- 637 [(3R)-tetrah¡drofuran-3-¡loxi]fenil}octah¡dro-2H- 492 pirido[1 ,2-a]piraz¡na 2-{4-[(6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimeti|. 638 4-[(3R)-tetrah¡drofuran-3-¡loxi]fenil}octahidro-2H- 516 pirido[1,2-a]p¡razinametoxietil)acetamida (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifen¡l)-6-{2,3-dimetil-4- 639 [(3R)-tetrah¡drofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 503 p¡rido[1 ,2-a]piraz¡na (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metox¡fenil)-6-{2,3-dimet¡l-4- 640 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenll}octah¡dro-2H- 501 pirido[1,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimetil-4- 641 [(3R)-tetrahidrofuran-3-Hox¡]fen¡l}octahidro-2H- 510 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifen¡l)-6-{2,3-dimetf/-4- 642 [(3R)-tetrahidrofuran-3-¡loxi]fenil}octahidro-2H- 510 pirido[1,2-a]piraz¡na (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenll)-6-{2,3-dimetil-4- 643 [(3R)-tetrah¡drofuran-3-iloxi]fenil}octah¡dro-2H- 523 p¡rido[1,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifep¡l)-6-{2,3-dimetil-4- 644 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octah¡dro-2H- 472 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡metil-4- 645 [(3R)-tetrahidrofuran-3-¡loxi]fenil}octahidro-2H- 486 pirido[1,2-a]p¡raz¡na (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifepil)-6-{2,3-dimetil-4- 646 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 520 pirido[ ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡metil-4- 647 [(3R)-tetrah¡drofuran-3-¡loxi]fen¡l}octahidro-2H- 440 ip¡rido[1,2-a]piraz¡na (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifepil)-6-{2,3-dimetil-4- 648 [(3R)-tetrah¡drofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 457 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimetil-4- 649 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 515 pirido[1,2-a]p¡razina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metox¡fepil)-6- 213-dimetil-4- 650 [(3R)-tetrah¡drofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 536 plrido[1 ,2-a]pirazina 536 506 506 523 496 455 528 502 (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡met¡l-4- 660 [(3R)-tetrahidrofuran-3-ilox¡]fenil}octah¡dro-2H- 488 pirido[1 ,2-a]piraz¡na (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxlfenil)-6-{2,3-d¡metil-4- 661 [(3R)-tetrah¡drofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 522 p¡rido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metox¡fenil)-6-{2,3-dimetiI-4- 662 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fen¡l}octahidro-2H- 484 pirido[1,2-a]piraz¡na (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimetil-4- 663 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 443 pirido[1,2-a]piraz¡na (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimet¡l-4- 664 [(3R)-tetrahidrofurap-3-¡lox¡]fep¡l}octahidro-2H- 514 pirido[1,2-a]p¡raz¡na (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimet¡l-4- 665 [(3R)-tetrahidrofuran-3-ilox¡]fenil}octah¡dro-2H- 515 pirido[1 ,2-a]p¡razina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dímeííí-4- 666 [(3R)-tetrahldrofuran-3-iloxi]fen¡l}octahidro-2H- 500 pirido[1 ,2-a]piraz¡na (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metox¡fenil)-6-{2,3-d¡metil-4- 667 [(3R)-tetrah¡drofuran-3-ilox¡]fenil}octahidro-2H- 514 p¡rido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metox¡fenil)-6-{2,3-d¡metil-4- 668 [(3R)-tetra idrofuran-3-ilox¡]fenil}octa idro-2H- 528 p¡rido[1,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimet¡l-4- 669 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 541 pirido[1,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metox¡fenil)-6-{2,3-dimet¡l-4- 670 [(3R)-tetrahidrofuran-3-ilox¡]fenil}octahldro-2H- 569 pirido[1,2-a]pirazlna (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimetil-4- 671 [(3R)-tetrah?drofuran-3-ilox¡]fen¡l}octahidro-2H- 541 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimet¡l-4- 672 [(3R)-tetrah¡drofuran-3-lloxi]fenil}octahidro-2H- 454 pirido[1 ,2-a]piraz¡na (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifen¡l)-6-{2,3-dimetil-4- 673 [(3R)-tetrah¡drofuran-3-iloxi]fenil}octah¡dro-2H- 483 p¡rido[1 ,2-a]piraz¡na (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimetil-4- 674 [(3R)-tetrahldrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 487 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-6-{2,3-d¡metil-4- 675 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 510 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metox'?fenil)-6-{2,3-dimetH-4- 676 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 445 pirido[1,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimetil-4- 677 [(3R)-tetrahidrofuran-3-¡loxi]fenil}octahidro-2H- 486 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metox¡fenil)-6-{2,3-dimetil-4- 678 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 500 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenll)-6-{2,3-dimet¡l-4- 679 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 530 p¡rido[1,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimetil-4- 680 [(3R)-tetrahidrofuran-3-ilox¡]fenil}octahidro-2H- 536 pirido[1 ,2-a]p¡raz¡na (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifepil)-6-{2,3-d¡metil-4- 681 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 500 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifepll)-6-{2,3-d¡met¡l-4- 682 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octah¡dro-2H- 488 pirido[1 ,2-a]p¡razina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifepil)-6-{2,3-dtmetil-4- 683 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 529 p¡rido[1 ,2-a]p¡razina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimetil-4- 684 [(3R)-tetrahldrofuran-3-lloxi]fenil}octah¡dro-2H- 542 p¡rido[1,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6~{2,3-d¡rnetil-4- 685 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 459 p¡rido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimet¡l-4- 686 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 417 pirido[1 ,2-a]plrazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡met¡l-4- 687 [(3R)-tetrahidrofuran-3-¡loxi]fenil}octahidro-2H- 486 pirido[1 ,2-a]piraz¡na (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifeniI)-6-{2,3-d¡metil-4- 688 [(3R)-tetrahidrofuran-3-¡loxi]fen¡l}octah¡dro-2H- 521 pirido[1 ,2-a]piraz¡na (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenll)-6-{2,3-dimet¡l-4- 689 [(3R)-tetrah¡drofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 544 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metox¡fenil)-6-{2,3-dimetil-4- 690 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxiJfenil}octahidro-2H- 532 pirido[1 ,2-a]plraz¡na (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimet¡I-4- 691 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octah¡dro-2H- 546 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimet¡l-4- 692 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 514 pirido[1,2-a]plrazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡met¡l-4- 693 [(3R)-tetrahidrofuran-3-ilox¡]fenil}octah¡dro-2H- 542 pirido[1,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifen¡[)-6-{2,3-d¡metil-4- 694 [(3R)-tetrahidrofuran-3-lloxi]fenil}octahidro-2H- 541 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimetil-4- 695 [(3R)-tetrah¡drofuran-3-Hoxi]fen¡l}octah¡dro-2H- 627 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenll)-6-{2,3-d¡metil-4- 696 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 527 pírido[1 ,2-a]p¡razina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡met¡l-4- 697 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 514 pirido[1 ,2-a]p¡razina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-rnetoxifenil)-6-{2,3-dimet¡l-4- 698 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 528 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimetil-4- 699 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octah¡dro-2H- 598 pirido[1 ,2-a]plrazlna (6R19aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡metil-4- 700 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]feni]}octahidro-2H- 542 pir¡do[1 ,2-a]piraz¡na (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metox¡fen¡l)-6-{213-dimetil-4- 701 [(3R)-tetrahidrofurap-3-iloxi]fenil}octah¡dro-2H- 486 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metox¡fenil)-6-{2,3-dimet¡l-4- 702 [(3R)-tetrah¡drofuran-3-ilox¡]fenil}octah¡dro-2H- 459 p¡rido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metox¡fenll)-6-{2,3-dimet¡l-4- 703 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 444 pirido[1 ,2-a]piraz¡na (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡met¡l-4- 704 [(3R)-tetrahldrofuran-3-ilox¡]fenil}octahidro-2H- 486 pirido[1 ,2-a]piraz¡na (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-6-{2,3-dimet¡l-4- 705 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 443 pirido[1 ,2-a]p¡razina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimetil-4- 706 [(3R)-tetrah¡drofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 399 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡metil-4- 707 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fen¡l}octahidro-2H- 484 pirido[1 ,2-a]piraz¡na (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimet¡l-4- 708 [(3R)-tetrahidrofuran-3-¡lox¡]fenil}octahidro-2H- 511,678 pirido[1 ,2-a]p¡razina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metox¡fenil)-6-{2,3-dimet¡l-4- 709 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 470 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifen¡l)-6-{2,3-d¡metil-4- 710 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octah¡dro-2H- 457 p¡rido[ ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡metil-4- 711 [(3R)-tetrahldrofuran-3-ilox¡]fen¡l}octahidro-2H- 487 pirídotl ,2-a]p¡razina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metox¡fen¡l)-6-{2,3-d¡met¡l-4- 712 [(3R)-tetrahldrofuran-3-llox¡]fen¡l}octahidro-2H- 443 pirido[1,2-a]piraz¡pa (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifepil)-6-{2,3-dimetil-4- 713 [(3R)-tetrahidrofuran-3-lloxi]fenil}octah¡dro-2H- 528 pirido[1 ,2-a]pirazlna (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metox¡fenil)-6-{2,3-dimet¡l-4- 714 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octa idro-2H- 528 pirido[1 ,2-a]piraz¡na (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metox¡fenil)-6-{2,3-dimetil-4- 715 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 523 pirido[1 ,2-a]piraz¡na (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡metil-4- 716 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octah¡dro-2H- 537 pirido[1 ,2-a]p¡razina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡met¡l-4- 717 [(3R)-tetrahidrofuran-3-¡loxi]fenil}octahidro-2H- 499 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡met¡l-4- 718 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fen¡l}octahidro-2H- 470 pirido[1,2-a]piraz¡na (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimetil-4- 719 [(3R)-tetrahidrofuran-3-¡lox¡]fen¡l}octahidro-2H- 470 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimetil-4- 720 [(3R)-tetrah¡drofuran-3-iloxi]fenil}octah¡dro-2H- 456 p¡rido[1,2-a]piraz¡na 442 443 459 429 443 473 459 514 445 429 (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡met¡l-4- 740 [(3R)-tetrahidrofuran-3-¡loxi]fepil}octahidro-2H- 498 pirido[1,2-a]p¡raz¡na (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metox¡fenil)-6-{2,3-d¡met¡l-4- 741 [(3R)-tetrahidrofuran-3-Hoxi]fenll}octah¡dro-2H- 469 p¡rido[1,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metox¡fenil)-6-{2,3-d¡metil-4- 742 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octah¡dro-2H- 441 p¡rido[1,2-a]plrazina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metox¡fenil)-6-{2,3-dimetil-4- 743 [(3R)-tefrah¡drofuran-3-lloxl]fen¡l}octahidro-2H- 443 plrido[1 ,2-a]piraz¡na (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimet¡l-4- 744 [(3R)-tetrah¡drofuran-3-iloxi]fenil}octahidro-2H- 456 p¡rido[ ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimet¡l-4- 745 [(3R)-tetrahidrofuran-3-ilox¡]fenil}octah¡dro-2H- 527 pirido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimetiI-4- 746 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iIox¡]fenil}octahidro-2H- 442 pirido[1 ,2-a]piraz¡na (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metox¡fenil)-6-{2,3-d¡metH-4- 747 [(3R)-tetrahidrofuran-3-ilox¡]fenil}octahidro-2H- 484 p¡rido[1 ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡metil-4- 748 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fenil}octah¡dro-2H- 472 pirido[1 ,2-a]plrazlna (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-dimet¡l-4- 749 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fen¡l}octah¡dro-2H- 486 pirido[ ,2-a]pirazina (6R,9aS)-2-(4-doro-3-metoxifenil)-6-{2,3-d¡metil-4- 750 [(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]fen¡l}octahidro-2H- 514 pirido[1 ,2-a]pirazina TABLA IV -il]et'?l}-2,3 -il]etil}-2,3 -il]etil}-2,3 -il]etil}-2,3 TABLA V 529 513 529 TABLA Vil -il)(6- -ll)(6- TABLA VIII -il)(6- -il)(6- -il)(6- -il)(6- [(6R,9aS)-6-(4-Metoxi-2,3-d¡metil-fenil)-octah¡dro- 908 p¡r¡do[1,2-a]piraz¡n-2-il]-(6-metilsulfan¡l-piridin-3-il)- 438 metanona [(6R,9aS)-6-(4-Metox¡-2,3-dimet¡l-fenil)-octahidro- 909 p¡rido[1,2-a]pirazin-2-il]-(6-metilsulfanil-piridin-3-¡l)- 452 metanona [(6R,9aS)-6-(4-Metoxi-2,3-dimetil-fen¡l)-octahidro- 910 p¡rido[1,2-a]pirazin-2-il]-(6-met¡lsulfan¡l-pir¡d¡n-3-il)- 440 metanona [(6R,9aS)-6-(4-Metoxi-2,3-dimet¡l-fenil)-octahidro- 911 pirido[1,2-a]p¡razin-2-il]-(6-met¡lsulfanil-pirid¡n-3-il)- 422 etanona H5-[(6R,9aS)-6-(4-Metoxi-2,3-dimetil-fenll)- 912 octah¡dro-p¡rido[1,2-a]piraz¡na-2-carbon¡l]-p¡ridin-2-il}- 437 etanona oxima (6-Hidrox¡metil-piridin-3-il)-[(6R,9aS)-6-(4-metox¡-2,3- 913 dimet¡l-fenil)-octah¡dro-p¡rido[1,2-a]-pirazin-2-il]- 410 metanona (6-Hidroximetil-pir¡din-3-iIH(6R,9aS)-6-(4-metoxi-2,3- 914 dimetil-fen¡l)-octahidro-pirido[1,2-a]-pirazip-2-il]- 424 metanona (6-Hidroximetil-piridin-3-il)-[(6R,9aS)-6-(4-metoxi-2,3. 915 d¡metil-fenil)-octahidro-pirido[1,2-a]-pirazin-2-il]- 423 metanona (6-Hidroximet¡l-pirid¡n-3-il)-[(6R,9aS)-6-(4-metox¡-2,3- 916 dimel?l-fenil)-octah¡dro-p¡rido[1,2-a]-piraz?n-2-¡l]- 451 metanona -(4-trifluoromet¡l EJ EMPLO 32. Membranas purificadas de célula de estriatum de rata. La fuente del receptor MCH 1 R es un homogenato de estriatum de rata. Las ratas son ratas Sprague Dawley ó Wistar na?ve las cuales no se privaron de alimentos durante la noche, y su peso riguroso es de 250+25 gramos. El estriatum se diseccionó en forma rápida/cuidadosa de la corteza, cerebro medio e hipocampo. El estriatum se pesó, y se homogeneizó en regulador Prep (50 mM , pH 7.4, 1 0 mM MgCl2, 2 mM EGTA: 23 ml por gramo de estriatum, normalmente 150 mg de tejido más 3.5 ml de regulador de preparación), homogeneizando durante 30 segundos utilizando un BRI N KMAN POLYTRON en el ajuste 5. El homogenado estriatal crudo se lavó dos veces con regulador Prep y se muestreó para análisis de proteína entre los lavados. Una vez que se determinó la concentración de proteína, el pellet de proteína final se suspendió en regulador de enlace en una densidad de proteína de 275 µg/200 µl de regulador de enlace. La concentración de proteína de la preparación de membrana resultante (en lo sucesivo "membranas estriatales de rata") se mide de manera conveniente utilizando un ensayo de proteína Bradford (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). EJ EM PLO 33. Ensayos de enlace de radioligando. Este ejemplo ilustra un ensayo estándar de enlace de receptor de Hormona con Concentración de Melanina que se puede utilizar para determinar la afinidad de ensayo de compuestos para el receptor MCH . S36057 etiquetado con 125l (New England Nuclear Corp. , Boston , MA), un análogo adecuado de MCH , se utiliza como el radioligando. Las membranas estriatales de rata purificadas, preparadas a través del método proporcionado anteriormente, se suspenden nuevamente mediante homogeneización Dounce (mortero) en regulador de enlace (50 mM Tris pH 7.4, 1 .0 mM MgCI2, 5 mM KCl, 1 mM CaCI2, 120 mM NaCI, 1 mM bacitracina, 0.02 mg/ml aprotinina y 0.1 % BSA). Se ha determinado la entrada de homogenado estriatal de rata óptima, a través de un experimento de linearidad de proteína que será de 275 µg/punto de datos/250 µl . En 30 pM [125I]-S36057, esta cantidad de proteína enlaza 10-15% del radioligando de entrada. En una entrada [125I]-S36057 de 30 pM (rigurosamente 1 /2 a 1 /3 Kd) la señal de enlace específica es rutinariamente del 50%. El enlace no específico se define con 1 µM MCH . Los estudios de enlace de desplazamiento, diseñados para determinar el I C50/K¡ de compuestos agregados en forma exógena, se corren en 30 pM [125]-S36057. Estos estudios de desplazamiento se corren en forma rutinaria para verificar la actividad en la preparación MCH 1 R de homogenado de estriatum de rata. Al mezclar los componentes de ensayo ( 100 µl de tejido, 100 µl de regulador de ensayo, 25 µl de radioetiqueta, y 2.5 µl de compuesto si se requiere, 25 µl de regulador de ensayo o no específico si se requiere), la reacción se mezcla e incuba a RT durante 2 horas en un plato de 96 depósitos profundos. La reacción de enlace se terminó mediante filtración rápida sobre un filtro tratado con 1 % PE Í en un recolectador Tomtec de 96 depósitos, seg uido de lavado con 50 mM Tris, pH 7.4, 120 mM NaCl . Para el análisis de enlace de saturación, se agregaron membranas estriatales de rata (275 µg) a tubos de polipropileno que contienen 25 pM-0.5 nM [125]-S36057. El enlace no específico se determinó en la presencia de 1 0 µM MCH (Tocris Cookson Inc. , Ellisville, MO, EUA) y abarcó menos del 1 0% del enlace total . Para la evaluación de los efectos de nucleótido de guanina en la afinidad del receptor, se agregó GTP?S para duplicar tubos en una concentración final de 50 µM . Para el análisis de competición, se agregaron membranas (275 µg) a tubos de polipropileno que contienen 0.03 nM [125I]S36057. Se agregaron desplazadores no radioetiquetados para separar ensayos en concentraciones que fluctúan de 1 0"10 M a 10"5 M para producir un volumen final de 0.250 ml. El enlace no específico se determinó en la presencia de 10 µM MCH y abarcó menos del 30% del enlace total. Después de un período de incubación de 2 horas a temperatura ambiente, se terminó la reacción mediante filtración al vacío rápida. Se filtraron las muestras sobre filtros GF/C WHATMAN enjuagados previamente (0.3% de leche en polvo desgrasada durante 2 horas antes de utilizarse) y se enjuagaron dos veces con 5 ml Tris frío a un pH 7.4. Se cuantificó la radioactividad enlazada restante mediante conteo gamma . Se determinaron los coeficientes K¡ y Hill ("nH") ajustando la ecuación Hill a los valores medidos con la ayuda del software SI GMAPLOT. EJ EM PLO 34. Membranas de célula CHO recombinante purificadas que expresan MCH 1 R de mono. Se preparó cADN MCH 1 R de hipotálamo de macaque cinomolgus y se clonó en PCDNA3.1 (I NVITROGEN Corp. , Carlsbad , CA) tal como se describe en Publicación de Solicitud I nternacional PCT No. WO03/059289, la cual se publicó el 24 de julio del 2003. El vector de expresión MCH 1 resultante se transfectó de manera estable en células de Ovario de Hámster Chino (CHO) (Recolección de Cultivo Tipo Americano, Manassas, VA) a través de precipitación de calcio. La descripción de la Publicación No. WO 03/059289 en las páginas 51 -52 se dirige a la preparación y almacenamiento de pellets de membrana preparadas a partir de células CHO transfectadas de manera estable CHO con el vector MCH 1 en donde dicha descripción está incorporada a la presente invención como referencia. Los pellets de célula CHO mMCH I R se suspendieron nuevamente en regulador de homogeneización (10 mM HEPES, 250 mM sacarosa , 0.5 µg/ml leupeptina, 2 µg/ml aprotinina, 200 µM PMSF, y 2.5 mM EDTA, pH 7.4), y se homogeneizó utilizando un homogeneizador BRI NKMAN POLYTRON (ajuste 5 durante 30 segundos). El homogeinado se centrifugó (536 x g/10 min/4°C) para peletizar los núcleos. El sobrenadante que contiene las membranas aisladas se decantó en un tubo de centrifugación limpio, se centrifugó (48,000 X g/30 min , 4°C) y el pellet resultante se suspendió nuevamente en 30 ml de regulador de homogeneización. Este paso de centrifugación y resuspensión se repitió dos veces. El pellet final se resuspendió en un medio PBS de Dulbecco enfriado en hielo que contiene 4 mM EDTA y se almacenó en alícuotas congeladas a una temperatura de -80°C hasta que se necesitaron . La concentración de proteína de la preparación de membrana resultante (en lo sucesivo "membranas P2") se midió de manera conveniente utilizando un ensayo de proteína Bradford (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). EJ EM PLO 35. Enlace GTP inducido por agonista. Se puede utilizar la actividad de enlace GTP gamma35S estimulada por agonista ("enlace GTP") para identificar los compuestos agonistas y antagonistas y para diferenciar a los compuestos antagonistas neutrales de los que poseen actividad agonista inversa. Esta actividad también se puede utilizar para detectar el agonismo parcial transmitido por compuestos antagonistas. Un compuesto que está siendo analizado en este ensayo, se refiere en la presente invención como un "compuesto de prueba". El enlace GTP estimulado por agonista en membranas P2 purificadas (preparadas como se describió anteriormente) se evaluó utilizando MCH como agonista con el objeto de confirmar el nivel de señal, y el valor EC50 de MCH tal como se mide mediante el enlace GTP. Las membranas P2 de las células CHO , se suspendieron nuevamente mediante homogeneización Dounce (mortero apretado) en regulador de ensayo de enlace GTP (50 mM Tris pH 7.4, 120 mM NaCI , 5 mM MgCI2, 2 mM EGTA, 0.1 % BSA, 0.1 mM bacitracina, 1 00 Kl U/ml aprotinina, 5 µM G DP , 1 0 µg/ml saponina) y se agregaron a tubos de reacción en una concentración de 50 µg de proteína/tubo de reacción. Después de agregar dosis en incremento del MCH agonista en concentraciones que fluctúa de 10"12 M a 1 0"6 M, las reacciones se iniciaron mediante la adición de 1 00 pM GTP gamma35S . En experimentos de competición, los compuestos de prueba no radioetiquetados (por ejemplo compuestos aquí proporcionados) fueron agregados para separar ensayos en concentraciones que fluctúa de 10"10 M a 1 0"5 M junto con 1 0 nM MCH para producir un volumen final de 0.25 ml . Los antagonistas neutrales son aquéllos compuestos de prueba que reducen la actividad de enlace GTP estimulado con MCH hacia, pero no debajo de, la línea de base (el nivel de GTP enlazado por membranas en este ensayo en la ausencia de MCH agregado u otros agonistas y en la ausencia adicional de cualquier compuesto de prueba). Un compuesto de prueba antagonista que eleva la actividad de enlace GTP arriba de la línea de base en la ausencia de MCH agregado en este ensayo de enlace GTP, está caracterizado por tener actividad agonista parcial. Los compuestos antagonistas preferidos aquí descritos no elevan la actividad de enlace GTP bajo dichas condiciones a más del 10% arriba de la línea de base, preferentemente no más del 5% arriba de la línea de base, y lo más preferentemente no más del 2% arriba de la línea de base. Después de una incubación de 60 minutos a temperatura ambiente, las reacciones se terminaron mediante filtración de vacío a través de filtros GF/C (enjuagados previamente en regulador de lavado, 0.1 % BSA) seguido de lavado con regulador de lavado enfriado con hielo (50 mM Tris pH 7.4, 120 mM NaCI). La cantidad de GTP gamma35S enlazado por G-alfa (y por lo tanto enlazado por membrana), se determinó midiendo la radioactividad de enlace, preferentemente mediante espectrometría de centelleo líquida de los filtros lavados. El enlace no específico se determinó utilizando 10 mM GTP gamma35S y normalmente representa menos del 10% del enlace total. Los datos se expresan como porcentaje arriba de la línea de base. Los resultados de estos experimentos de enlace GTP se analizaron utilizando el software SIGMAPLOT y el IC50 determinado. El I C50 posteriormente se utilizó para generar K¡ tal como se describe en la Publicación de Cheng y Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22 (23):3099-1 08. Los compuestos preferidos son antagonistas del receptor MCH 1 que no poseen actividad agonista significativa (por ejemplo más del 5%) en cualesquiera de los ensayos funcionales transmitidos por MCH descritos en la presente invención. En forma específica, esta actividad agonista no deseada puede ser evaluada, por ejemplo, en el ensayo de enlace GTP descrito anteriormente, midiendo el enlace GTP transmitido por molécula pequeña en la ausencia del agonista MCH. El grado preferido de actividad agonista MCH1R exhibido por los compuestos de la presente invención, es menor al 10%, más preferentemente menor al 5% y lo más preferentemente menor al 2% de la respuesta provocada por el agonista, MCH. EJEMPLO 36. Ensayo de enlace de receptor de- hormona con concentración de melanina. Este ejemplo ilustra un ensayo estándar de enlace del receptor de hormona con concentración de melanina que se puede utilizar para determinar la afinidad de enlace los compuestos para el receptor MCH. El cADN MCH1R de hipotálamo de macaque cinomolgus se preparó y clonó en pCDNA3.1 (INVITROGEN Corp., Carlsbad, CA), y células HEK293 (Recolección de Cultivo Tipo Americano, Manassas, VA), se transfectaron en forma estable con el vector de expresión MCH1 tal como se describe en la Publicación de Solicitud Internacional PCT No. WO 03/059289, la cual se publicó el 24 de julio del 2003. La descripción de la Publicación No. WO 03/059289 en la página 52 se dirige a la preparación y almacenamiento de las células HEK293 transfectadas y está incorporada a la presente invención como referencia. Al momento del ensayo, los pellets se descongelaron mediante la adición del regulador de lavado (25 mM HEPES con 1.0 mM CaCI2, 5.0 mM MgCI2, 120 mM NaCI, pH 7.4) y se homogeneizaron durante 30 segundos utilizando un BRINKMAN POLYTRON, con ajuste 5. Las células se centrifugaron durante 10 minutos a 48,000 x g. El sobrenadante se desechó y el pellet se suspendió nuevamente en regulador de lavado fresco, y se homogeneizó nuevamente. Se utilizó un alícuota de este homogenado de membrana para determinar la concentración de proteína a través del método Bradford (BIO-RAD Protein Assay Kit, #500-0001, BIO-RAD, Hercules, CA). A través de esta medida, 1 litro de cultivo de células normalmente produce de 50 a 75 mg de la proteína de membrana total. El homogenado se centrifugó como se describió anteriormente y se suspendió nuevamente hasta una concentración de proteína de 333 µg/ml en el regulador de enlace (regulador de lavado + 0.1% BSA y 1.0 µM de fosforamidon final) para un volumen de ensayo de 50 µg de proteína de membrana/150 µl de regulador de enlace. El fosforamidon fue procedente de SIGMA BIOCHEMICALS, St. Louis, MO (Cat. #R-7385). Se llevaron a cabo ensayos de enlace de competición a temperatura ambiente en placas de polipropileno de fondo redondo de 96 depósitos Falcon. Cada depósito de ensayo contiene 150 µl de membranas que contienen receptor MCH preparadas como se describió anteriormente, 50 µl 125l-Tyr MCH, 50 µl de regulador de ensayo, y 2 µl de compuesto de prueba en DMSO. 125l-Tyr MCH (actividad específica = 2200 Ci/mmol) se compró en NEN, Boston, MA (Cat. #NEX 373) y se diluyó en regulador de enlace para proporcionar una concentración de ensayo final de 30 pM. El enlace no específico se definió como el enlace medido en la presencia de 1 µM de MCH no etiquetado. El MCH se compró en BACHEM U. S. A., King of Prussia, PA (Cat. #H-1482). Los depósitos de ensayo se utilizaron para determinar el enlace MCH que contiene 150 µl de membranas que contienen receptor MCH, 50 µl 125l-Tyr MCH, 25 µl de regulador de enlace y 25 µl de regulador de enlace. Las placas de ensayo se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Se recolectaron las membranas sobre filtros de fibra de vidrio WALLACMR (PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD), los cuales se enjuagaron previamente con 1.0% PEÍ (polietilenimina) durante 2 horas antes de utilizarse. Los filtros se dejaron secar durante la noche, y posteriormente se contaron en un contador WALLAC 1205 BETA PLATE después de la adición de fluido de centelleo WALLAC BETA SCINTMR. Para el enlace de saturación, la concentración de 25l-Tyr MCH varió de 7 a 1,000 pM. Normalmente, se recolectaron 11 puntos de concentración por curva de enlace de saturación. Se determinaron los parámetros de enlace de equilibrio ajustando la ecuación Hill alostérica a los valores medidos con la ayuda del programa de computadora FitPMR (BIOSOFT, Ferguson, MO). Para compuestos preferidos, los valores K¡ están debajo de 1 micromolar, preferentemente debajo de 500 nanomolares, más preferentemente debajo de 1 00 nanomolares. EJ EMPLO 37. Ensayo de movilización de calcio. Este ejemplo ilustra un ensayo funcional representativo para monitorear la respuesta de células que expresan los receptores de hormona con concentración de melanina a la hormona con concentración de melanina. Este ensayo también se puede utilizar para determinar si los compuestos de prueba actúan como agonistas o antagonistas de los receptores de hormona con concentración de melanina. Se transfectaron de manera estable células de Ovario de Hámster Chino (CHO) (Recolección de Cultivo Tipo Americano; Manassas, VA) con vector de expresión MCH a través de precipitación de fosfato de calcio, y se crecieron hasta una densidad de 15 ,000 células/depósito en placas de 96 depósitos con fondo claro, con paredes negras FALCONM R (#3904, BECTON-DICKI NSON , Franklin Lakes, NJ) en un medio de cultivo F 12 de Ham (MEDIATECH , Herndon, VA) suplementado con 1 0% de suero de bovino fetal , 25 mM H EPES y 500 µg/ml (activo) G418. Antes de correr el ensayo, el medio de cultivo se vació de las placas de 96 depósitos. Se agregó tinta sensible a calcio fluo-3 (Molecular Probes, Eugene, OR) a cada depósito (solución de tinta: 1 mg FLUO-3 AM, 440 µl DMSO y 440 µl 20% ácido plurónico en DMSO, diluido 1 :4, 50 µl de solución diluida por depósito). Las placas se cubrieron con una lámina de aluminio y se incubaron a una temperatura de 37°C durante de 1 a 2 horas. Después de la incubación , la tinta se vació de las placas, las células se lavaron una vez en 100 µl de regulador KRH (0.05 mM KCl, 0.1 15 M NaCI, 9.6 mM NaH2PO4, 0.01 mM MgSO4, 25 mM H EPES, pH 7.4) para eliminar la tinta en exceso; después del lavado, se agregó a cada depósito 80 µl KRH . Se monitoreó la respuesta de fluorescencia al momento de la adición ya sea de receptor MCH humano o compuesto de prueba a través de un lector de placa FLI PRM R (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) mediante excitación en 480 nm y emisión en 530 nm. Con el objeto de medir la capacidad del compuesto de prueba para antagonizar la respuesta de las células que expresan los receptores MCH a MCH , se determinó primero el EC5o de MCH . Se agregaron 20 µl de regulador adicional y 1 µl de DMSO a cada depósito de células, preparados tal como se describió anteriormente. Se transfirieron automáticamente 100 µl de MCH humano en regulador KRH a través del instrumento FLI PR a cada depósito. Se utilizó una curva de respuesta de concentración de 8 puntos, con concentraciones de MCH finales de 1 nM a 3 µM , para determinar MCH EC50. Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO , se diluyeron en 20 µl de regulador KRH, y se agregaron a células preparadas tal como se describió anteriormente. Las placas de 96depósitos que contienen células preparadas y compuestos de prueba se incubaron en la obscuridad , a temperatura ambiente durante de 0.5 a 6 horas. Es importante que la incubación no continúe más allá de 6 horas. J usto antes de determinar la respuesta de fluorescencia, se agregaron en forma automática 100 µl de MCH humano diluido en regulador KRH a 2 x EC50 mediante instrumento FLI PR a cada depósito de la placa de 96 depósitos, para un volumen de muestra final de 200 µl y una concentración MCH final de EC5o. La concentración final de los compuestos de prueba en los depósitos del ensayo es de entre 1 nM y 5 µM . Normalmente, las células expuestas a un EC50 de MCH exhibe una respuesta de fluorescencia de aproximadamente 10, 000 U nidades de Fluorescencia Relativa. Las células incubadas con antagonistas del receptor MCH exhiben una respuesta que es significativamente menor a la de las células de control para el nivel p<0.05, tal como se mide utilizando una prueba paramétrica de significancia estadística. Normalmente, los antagonistas del receptor MCH disminuyen la respuesta de fluorescencia aproximadamente el 20% , preferentemente aproximadamente el 50% y lo más preferentemente al menos el 80% en comparación con controles cotejados. Los valores IC50 para agonistas MCH R, se determinaron utilizando el software SI GMAPLOT (SPSS Inc. , Chicago, I L) y técnicas estándar. Posteriormente se utiliza el IC50 para generar K¡ tal como se describe en la publicación de Cheng y Prusoff ( 1973) Biochem.
Pharmacol. 22(23): 3099-1 08. La capacidad de un compuesto de prueba para actuar como un agonista del receptor MCH , se determina midiendo la respuesta de fluorescencia de células que expresen los receptores MCH , utilizando los métodos descritos anteriormente, en la ausencia de MCH . Los compuestos que originan células que exhiben fluorescencia arriba del antecedente, son agonistas de receptor MCH (autofluorescencia de soporte del compuesto de prueba puede ser evaluada utilizando métodos estándar). Los compuestos que inducen un incremento no detectable en la actividad de línea de base del receptor MCH no tienen actividad agonista detectable y son los preferidos. EJEMPLO 38. Ensayo de citotoxicidad MDCK. Este ejemplo ilustra la evaluación de la toxicidad del compuesto utilizando un ensayo de citotoxicidad de célula de riñon canino Madin Darby (MDCK). Se agregó 1 µl de compuesto de prueba a cada depósito de una placa de 96 depósitos de fondo claro (PACKARD, Meriden, CT) para proporcionar una concentración final del compuesto en el ensayo de 10 µM , 100 µM ó 200 µM . Se agregó a los depósitos de control solventes en el compuesto de prueba. Se mantuvieron células MDCK, ATCC No. CCL-34 (Recolección de Cultivo Tipo Americano, Manassas, VA), en condiciones estériles siguiendo las instrucciones en la hoja de información de producción ATCC. Las células M DCK de confluente se tripsinizaron , recolectaron y diluyeron a una concentración de 0.1 x 106 células/ml con medio templado (37°C) (VITACELL Mínimum Essential Médium Eagle, ATCC catálogo #30-2003). Se agregaron 100 µl de células diluidas a cada depósito, excepto para cinco depósitos de control de curva estándar que contienen 100 µl de medio templado sin células. Posteriormente se incubó la placa a una temperatura de 37°C bajo 95% O2, 5% CO2 durante 2 horas con agitación constante. Después de la incubación , se agregaron por depósito 50 µl de solución de lisis de célula de mamífero (del equipo de detección PACKARD (Meriden , CT) ATP-LITE-L Luminescent ATP), los depósitos se cubrieron con etiquetas engomadas PACKARD TOPSEAL y las placas se agitaron aproximadamente a 700 rpm en un agitador adecuado durante 2 minutos. Los compuestos que originan toxicidad disminuyeron la producción ATP, en forma relativa con las células no tratadas. El equipo de detección ATP-LITE-M Luminescent ATP generalmente se utiliza de acuerdo con las instrucciones del fabricante para medir la producción ATP en células MDCK tratadas y no tratadas. Los reactivos PACKARD ATP LITE-M se dejaron equilibrar a temperatura ambiente. U na vez equilibrada, la solución de substrato liofilizada se reconstituyó en 5.5 ml de solución de regulador de substrato (procedente del equipo). La solución estándar ATP liofilizada se reconstituyó en agua desionizada para producir una existencia de 10 mM. Para los ci nco depósitos de control, se agregaron 1 0 µl de PACKARD diluido en serie estándar a cada uno de los depósitos de control de la curva estándar para producción de una concentración final en cada depósito subsecuente de 200 nM, 100 nM, 50 n M, 25 nM, y 12.5 nM. Se agregó la solución de substrato PACKARD (50 µl) a todos los depósitos, los cuales posteriormente se cubrieron y las placas se agitaron aproximadamente a 700 rpm en un agitador adecuado durante 2 minutos. Se agregó una etiqueta adhesiva PACKARD al fondo de cada placa, y las muestras se adaptaron a la obscuridad envolviendo las placas con aluminio y colocándolos en la obscuridad durante 1 0 minutos. Posteriormente se midió la luminescencia a una temperatura de 22°C utilizando un contador de luminescencia (por ejemplo, PACKARD TOPCOU NT Microplate Scintillation y Contador de Luminescencia ó TECAN SPECTRAFLUOR PLUS), y los niveles ATP se calcularon a partir de la curva estándar. Los niveles ATP en células tratadas con compuestos de prueba , se compararon con los niveles determinados para células no tratadas. Las células tratadas con 10 µM de un compuesto de prueba preferido exhiben niveles ATP que son al menos el 80% , preferentemente al menos el 90% de las células no tratadas. Cuando se utiliza una concentración de 100 µM del compuesto de prueba, las células tratadas con compuestos de prueba preferidos exhiben niveles ATP que son al menos el 50% , preferentemente al menos el 80% de los niveles ATP detectados en células no tratadas.
EJEMPLO 39. Vida media microsomal in vitro. Este ejemplo ilustra la evaluación de los valores de vida promedio del compuesto (valores t1 2) utilizando un ensayo de vida promedio microsomal de hígado representativo. Los microsomas de hígado humano recolectados se obtuvieron en XenoTech LLC (Kansas City, KS). Dichos microsomas de hígado también se pueden obtener en In Vitro Technologies (Baltimore, MD) o Tissue Transformation Technologies (Edison, NJ). Se prepararon seis reacciones de prueba, conteniendo cada uno 25 µl de microsomas, 5 µl de una solución de 100 µM de compuesto de prueba, y 399 µl de 0.1M de regulador de fosfato (19 ml 0.1 M NaH2PO4, 81 ml 0.1 M Na2HPO4, ajustado a un pH de 7.4 con H3PO4). Se preparó una séptima reacción como un control positivo que contiene 25 µl de microsomas, 399 µl 0.1M de regulador de fosfato, y 5 µl de una solución de 100 µM de un compuesto con propiedades metabólicas conocidas (por ejemplo, DIAZEPAM ó CLOZAPINE). Las reacciones se incubaron previamente a una temperatura de 39°C durante 10 minutos. Se preparó una mezcla de cofactor diluyendo 16.2 mg NADP y 45.4 mg de glucosa-6-fosfato en 4 ml de 100 mM MgCI2. Se preparó una solución de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato diluyendo 214.3 µl de suspensión de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) en 1285.7 µl de agua destilada. Se agregaron 71 µl de una mezcla de reacción de partida (3ml de mezcla de cofactor; 1 .2 ml de solución de deshidrogenasa de g lucosa-6-fosfato) a 5 de 6 reacciones de prueba y al control positivo. Se agregaron 71 µl a la sexta reacción de prueba, la cual se utilizó como un control negativo. En cada punto del tiempo (0, 1 , 3, 5, y 10 minutos), se pipetearon 75 µl de cada mezcla de reacción en un depósito de una placa de 96 depósitos profundos que contienen 75 µl de acetonitrilo enfriado con hielo. Las muestras fueron vortizadas y. centrifugadas 10 minutos a 3,500 rpm (Sorval T 6000D centrífugo, rotor H 1000B). Se transfirieron 75 µl de sobrenadante de cada reacción a un depósito de una placa de 96 depósitos que contiene 150 µl de una solución de 0.5 µM de un compuesto con un perfil LC/MS conocido (estándar interno) por depósito. El análisis LC/MS de cada muestra se llevó a cabo y la cantidad del compuesto de prueba no metabolizado se midió como AUC, se trazó la concentración de compuesto versus tiempo, y se extrapolarizó el valor t? 2 del compuesto de prueba. Los compuestos preferidos aquí proporcionados exhiben valores t?/2 in vitro mayores a 10 minutos y menores a 4 horas, preferentemente entre 30 minutos y 1 hora, en microsomas de hígado de humano. A partir de lo anterior, se podrá apreciar que, aunque se han descrito modalidades específicas para propósitos de ilustración, se pueden realizar varias modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (1)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S Un compuesto de la fórmula: ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V está ausente ó -(C = O)-. W es CH ó C-OH. Yi. Y3> Y4. y Y 5 son independientemente CR-i o nitrógeno. Z es nitrógeno o CR2. Cada R1 es independientemente: (i) hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, aminocarbonilo, C-?-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, Ci-Ce alcoxi, alquilo, halod-Cß alcoxi, hidroxi C-?-C6 alquilo, (C-?-C4 á1coxi)C?-C4 alquilo, C?-C6 alquiltio, amino C-?-C6 alquilo, mono- ó di-(C-?-C6 alquilo)aminoC0-C6 alquilo, mono- ó di-(C?-C6 alquilo)aminocarbonilo, C -C7 cicloalquilo)C0-C6 alquilo ó (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros); o (ii) tomado junto con R2 para formar un carbociclo o heterociclo de 5 ó 6 miembros fusionado, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido, y preferentemente, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, C-¡- C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, halo c1-c4 alquilo, y halo C-?-C4 alcoxi. R2 es halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, acetilo, aminocarbonilo, imino, d-Cß alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alcanoílo, C2-C6 alquiloxima, C-?-C6 alcoxi, (C-?-C6 alcoxi)C1-C4 alquilo, hidroxid-Ce alquilo, C?-C6 alcoxicarbonilo, mono- ó di-C?-C6 alquilaminocarbonilo, d-Cß alquiltio, C?-C6 alquilsulfonilo, halo d-Cß alquilo, halo d-Cß alcoxi, amino C-?-C6 alquilo, mono- ó di- d-Cß alquilo)aminoC0-C6 alquilo, ó (C3-C7 cicloalquilo)C0-C6 alquilo; o R2 es heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)C0-C6 alquilo, fenilC0-C2 alquilo, fenilC0-C2 alcoxi ó (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)C0-C2 alquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido, y cada uno de los cuales es preferentemente substituido con 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, C-|-C2 alcoxi, y C1-C2 alquilo; o R2 es tomado en conjunto con Ri para formar un carbociclo o heterociclo de 5 ó 6 miembros opcionalmente. substituido fusionado; n es 1 ó 2; R3 es: (i) hidrógeno, C?-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, o halo d-Cß alquilo; o (ii) tomado junto con uno o ambos de R6 y Río para formar un carbociclo o heterociclo fusionado que tiene uno o dos anillos, en donde cada anillo contiene de 5 a 8 miembros de anillo y 0, 1, ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S, en donde el carbociclo o heterociclo fusionado es opcionalmente substituido y está preferentemente substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, oxo, C-?-C2 alcoxi y C-?-C2 alquilo; R4 es hidrógeno, d-Cß alquilo ó halo C-?-C6 alquilo; R5 es: (i) hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, C?-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alcoxi, halo C?-C6 alquilo, halo C?-C6 alcoxi, mono- ó di-(C-?-C6 alquil)amino ó amino d-Cß alquilo; o (ii) tomado junto con R6 para formar un C5-C8 carbociclo opcionalmente substituido, fusionado o heterociclo de 5 a 8 miembros; Cada R5a es independientemente: (i) hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, d-Cß alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alcoxi, halo d-Cß alquilo, halo C-?-C6 alcoxi, mono- ó di-(C?-C6 alquil)amino ó amino d-Cß alquilo; o (ii) tomado junto con R6 para formar un puente de metileno o etileno; R6 es: (i) hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, C-?-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 aiquinilo, C2-C6 alcoxi, halo C-?-C6 alquilo, halo C?-C6 alcoxi, mono- ó di-(C-|-C6 alquil)amino ó amino d-Cß alquilo; o (ii) tomado junto con R3 para formar un heterociclo opcionalmente substituido, fusionado; (iii) tomado junto con R5 para formar un carbociclo o heterociclo opcionalmente substituido, fusionado, o (iv) tomado junto con R5a para formar un puente de metileno o etileno; P es N ó CR7; Q es N ó CR8; U es N ó CR9; y T es N ó CR1 0. R7 es: (i) hidrógeno, halógeno, nitro, ciano , -COOH , o un grupo de la fórmula M-L-; (ii) tomado junto con Rs para formar un C5-C6 carbociclo opcionalmente substituido fusionado, o heterociclo de 5 a 6 miembros; ó (iii) tomado junto con R?2 para formar un heterociclo de 5 ó 6 miembros fusionado que es opcional mente substituido, y es substituido preferentemente con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, C-?-C2 alquilo, C?-C2 alcoxi y oxo; R8 es: (i) hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -COOH , ó un grupo de la fórmula M-L-; ó (ii) tomado junto con R para formar un C5-C8 carbociclo opcionalmente substituido fusionado, o heterociclo de 5 a 6 miembros; R9 es: (i) hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -COOH, o un grupo de la fórmula M-L-; o (ii) tomado junto con R10 ó Rn para formar un C5-C10 carbociclo fusionado o un heterociclo de 5 a 10 miembros fusionado, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido y cada uno de los cuales es substituido preferentemente con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, nitro, ciano, hidroxi, oxo, acetilo, aminocarbonilo, imino, d-Cß alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, (C3-C7 cicloalquilo)C0-C6 alquilo, C-?-C6 alcoxi, C-?-C6 alquiltio, C-?-C6 alquilsulfonilo, (C?-C6 alcoxi)C-?-C4 alquilo, (C?-C6 aicox^d-Ce alcoxi, mono- y di-(C?-C6 alquilo)aminoC0-C6 alquilo, C2-C6 alcanoílo, C-?-C6 alcoxicarbonilo, mono- ó di-(C-?-C6 alquilo)aminocarbonilo, haloC?-C6 alquilo, hidroxi-d-C6 alquilo, amino-d-Cß alquilo, y haloC-?-C6 alcoxi; R10 es: (i) hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -COOH, o un grupo de la fórmula M-L-; o (ii) tomado junto con R3 ó R9 forman un carbociclo o heterociclo opcionalmente substituido, fusionado; Rn es: (i) (i) un grupo de la fórmula G-L-, en donde G es, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halod-C6 alquilo, C3-C10 cicloalquilo saturado o un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros saturado, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente; con de 0 a 3 sustituyentes, elegidos independientemente de halógeno, amino, y d-C6 alquilo, y G es substituido adicionalmente con de 0 a 5 substituyentes, elegidos independientemente de Ra, Rb, y Rc. en donde: Ra es oxo, oxima, hidroxi, ciano, -COOH, -C(=O)NH2, -NH(C = O)H, -SO2NH2, -C(=N)OH, ó imino; Rb es d-C6 alcoxi, (d-C6 alcoxi)d-C6 alcoxi, mono- ó di-(d-C8 alquilo)amino C0-C6 alquilo, C2-C6 alcanoílo, C-?-C6 alquilsulfonilo, d~C6 alquiltio, d-C6 alquilaminosulfonilo, d-C6 alquilsulfonilamino, C?-C6 alcoxicarbonilo, C2-C6 alcanoilamino, arilod-C6 alcanoilamino, heteroaril d-C6 alcanoilamino, mono- ó di-(d-C6 alquilo) aminocarbonilo ó d-C6 alquiloxima, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, oxima, d-C alquilo, (C?-C4 alcoxi)C0-C4 alquilo, mono- y di-(C1-C alquil)amino, C2-C4 alcanoílo, C3-C7 cicloalquilo, d-C4 alcoxicarbonilo, haloC?-C2 alquilo, y haloC?-C2 alcoxi; y Rc es carbocicloC0-C6 alquilo, heterocicloC0-C6 alquilo, carbocicloCo-Cß alcoxi, heterocicloC0-C6 alcoxi, carbocicloC0-C6 alquilamino, ó carbocicloC0-C6 alquilamino, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, Ci-C6 alquilo, (C?-C6 alcoxi)C0-C6 alcoxi, mono- y di-(d-C6 alquil)aminoCo-C6 alquilo, C2-C alcanoílo, (C3-C7 cicloalquil)C0-C6 alquilo, d-C alcoxicarbonilo, haloC?-C6 alquilo, y halod-C6 alcoxi; (ii) C5-C10 cicloalquenilo, fenilo, naftilo, heterocicloalquenilo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales es substituido con 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hídroxi, oxo, d-C6 alquilo, (d-C6 alcoxi)C0-C6 alcoxi, mono- y di-(d-C6 alquil)aminoCo-C6 alquilo, C2-C4 alcanoílo, (C3-C7 cicloalquil)C0-C6 alquilo, C1-C4 alcoxicarbonilo, halod-C6 alquilo, y halod-C6 alcoxi; o (iii) tomando junto con Rg para formar un carbociclo o heterociclo opcionalmente substituido, fusionado. En ciertas modalidades, el carbociclo o heterociclo fusionado es substituido con al menos un substituyente elegido independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C6 alquilo, (d-C6 alcoxi)C0-C6 alquilo, d-C6 alcoxi, (d-C6 alcox¡)d-C6 alcoxi, mono- y di-(C?-C6 alquil)aminoC0C6 alquilo, C2-C alcanoílo, (C3-C7 cicloalquil)C0-C6 alquilo, C -C4 alcoxicarbonilo, halod-C6 alquilo, y haloC?-C6 alcoxi. R-?2 es: (i) hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, d-C6 alcoxi, haloC?-C6 alquilo, halo d-C6 alcoxi , mono- ó di-(d -C6 alquil)amino ó amino C?-C6 alquilo; o (ii) tomado junto con R7 para formar un heterociclo opcionalmente substituido, fusionado; cada L es independientemente un enlace covalente simple N (R,3), O, S, C( = O), C(=O)O , OC(=O), SO , SO2, SO2N(R13), N(R?3)SO2, C(=O)N(R13) ó N(R13)C(=O), en donde cada R1 3 es independientemente hidrógeno, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-Cß alquinilo, ó haloC?-C6 alquilo. cada M es independientemente hidrógeno, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, haloC-?-C6 alquilo, hidroxid-C6 alquilo, aminoC?-C6 alquilo, (d-C6 alcoxi)C1-C6 alquilo, C5-C10 cicloalquilo, ó heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros. 2. Un compuesto de la fórmula: ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V está ausente ó -(C = O)-. W es N , CH ó C-OH . Yi , Y3> 4, y Y5 son independientemente CRí o nitrógeno. Z es nitrógeno o CR2. Cada R1 es independientemente: (i) hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, aminocarbonilo, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C?-C6 alcoxi, haloC?-C6 alquilo, haIod-C6 alcoxi, hidroxi C -C6 alquilo, (C-|-C4 aIcox¡)d-C4 alquilo, C?-C6 alquiltio, amino d-C6 alquilo, mono- ó d¡-(d-C6 alquilo)aminoC0-C6 alquilo, mono- ó d¡-(C?-C6 alquilo)aminocarbonilo, C3-C7 cicIoalquilo)C0-C6 alquilo ó (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros); o (ii) tomado junto con R2 para formar un carbociclo o heterociclo de 5 ó 6 miembros fusionado, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido, y preferentemente, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, d-C4 alquilo, C?-C alcoxi, halo C?-c4 alquilo, y halo C1-C4 alcoxi. R2 es halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, acetilo, aminocarbonilo, imino, C-|-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alcanoílo, C2-C6 alquiloxima, d-C6 alcoxi, (d-C6 a!coxi)d-C alquilo, hidroxiC-|-C6 alquilo, d-C6 alcoxicarbonilo, mono- ó di-d-C6 alquilaminocarbonilo, d-C6 alquiltio, C-?-C6 alquilsulfonilo, halo d-C6 alquilo, halo d-C6 alcoxi, amino d-C6 alquilo, mono- ó di-(d-C6 alquilo)aminoC0-C6 alquilo, ó (C3-C7 cicIoalqu¡lo)C0-C6 alquilo; o R2 es (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)C0-C6 alquilo, fenilC0-C2 alquilo, feni!C0-C2 alcoxi ó (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)C0-C2 alquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido, y cada uno de los cuales es preferentemente substituido con 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, C1-C2 alcoxi, y d-C2 alquilo; o R2 es tomado en conjunto con Ri para formar un carbociclo o heterociclo de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido fusionado; n es 1 ó 2; R3 es: (i) hidrógeno, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, o halo d-C6 alquilo; o (ii) tomado junto con uno o ambos de R6 y Río para formar un carbociclo o heterociclo fusionado que tiene uno o dos anillos, en donde cada anillo contiene de 5 a 8 miembros de anillo y 0, 1, ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S, en donde el carbociclo o heterociclo fusionado es opcionalmente substituido y está preferentemente substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, oxo, d-C2 alcoxi y C1-C2 alquilo; R4 es hidrógeno, d-C6 alquilo ó halo d-C6 alquilo; R5 es: (i) hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, Ci-d alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alcoxi, halo d-C6 alquilo, halo d-C6 alcoxi, mono- ó di-(C?-C6 aIquil)amino ó amino C -C6 alquilo; o (ii) tomado junto con R6 para formar un C5-C8 carbociclo opcionalmente substituido, fusionado o heterociclo de 5 a 8 miembros; Cada R5a es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi , nitro, ciano, amino, d -C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alcoxi , halo d-C6 alquilo, halo d-C6 alcoxi , mono- ó di-(d -C6 alquil)amino ó amino C? -C6 alquilo; R6 es: (i) tomado junto con R3 para formar un heterociclo opcionalmente substituido, fusionado; ó (ii) tomado junto con R5 para formar un carbociclo o heterociclo, fusionado; P es N ó CR7; Q es N ó CR8; U es N ó CR9; y T es N ó CR1 0. R7 es: (i) hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -COOH , o un grupo de la fórmula M-L-; (ii) tomado junto con R8 para formar un C5-C6 carbociclo opcionalmente substituido fusionado, o heterociclo de 5 a 6 miembros; ó (iii) tomado junto con R-?2 para formar un heterociclo de 5 ó 6 miembros fusionado que es opcionalmente substituido, y es substituido preferentemente con de 0 a 3 su bstituyentes elegidos independientemente de halógeno, C?-C2 alquilo, d-C2 alcoxi y oxo; R8 es: (i) hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -COOH , ó un grupo de la fórmula M-L-; ó (ii) tomado junto con R7 para formar un C5-C8 carbociclo opcionalmente substituido fusionado, o heterociclo de 5 a 6 miembros; R9 es: (i) hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -COOH, o un grupo de la fórmula M-L-; o (ii) tomado junto con R-?0 ó Rn para formar un C5-C10 carbociclo fusionado o un heterociclo de 5 a 10 miembros fusionado, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido y cada uno de los cuales es substituido preferentemente con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, nitro, ciano, hidroxi, oxo, acetilo, aminocarbonilo, imino, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, (C3-C7 cicloalquilo)C0-C6 alquilo, d-C6 alcoxi, d-C6 alquiltio, C?-C6 alquilsulfonilo, (d-C6 alcoxi)C1-C4 alquilo, (d-C6 alcoxi)C?-C6 alcoxi, mono- y d¡-(d-C6 aIquilo)aminoCo-C6 alquilo, C2-C6 alcanoílo, d-C6 alcoxicarbonilo, mono- ó di-(d-C6 alquilo)aminocarbonilo, halod-C6 alquilo, hidroxi-d-C6 alquilo, amino-C? -C6 alquilo, y halod -C6 alcoxi ; R-i o es: (i) hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -COOH, o un grupo de la fórmula M-L-; o (ii) tomado junto con R3 ó R9 forman un carbociclo o heterociclo opcionalmente substituido, fusionado; R?? es: (i) (i) un grupo de la fórmula G-L-, en donde G es, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halod-C6 alquilo, C3-C-io cicloalquilo saturado o un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros saturado, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente; con de 0 a 3 sustituyentes, elegidos independientemente de halógeno, amino, y C?-C6 alquilo, y G es substituido adicionalmente con de 0 a 5 substituyentes, elegidos independientemente de Ra, Rb, y Rc, en donde: Ra es oxo, oxima, hidroxi, ciano, -COOH, -C( = O)NH2, -NH(C = O)H, -SO2NH2, -C( = N)OH, ó imino; Rb es d-C6 alcoxi, (d-C6 alcox¡)d-C6 alcoxi, mono- ó di-(C-?-C8 alquilo)amino C0-C6 alquilo, C2-C6 alcanoílo, d-C6 alquilsulfonilo, d-C6 alquiltio, C-?-C6 alquilaminosulfonilo, C-?-C6 alquilsulfonilamino, CrC6 alcoxicarbonilo, C2-C6 alcanoilamino, ariloC?-C6 alcanoilamino, heteroaril d-C6 alcanoilamino, mono- ó di-(C-?-C6 alquilo) aminocarbonilo ó d-C6 alquiloxima, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, oxima, d-C alquilo, (d-C4 alcoxi)C0-C4 alquilo, mono- y di-(d- C4 aIquil)amino, C2-C alcanoílo, C3-C7 cicloalquilo, C?-C alcoxicarbonilo, haloC?-C2 alquilo, y haIoC1-C2 aicoxi; y Rc es carbocicloC0-C6 alquilo, heterocicloC0-C6 alquilo, carbocidoCo-Ce alcoxi, heterocicloC0-C6 alcoxi, carbocicloC0-C6 alquilamino, ó carbocicloC0-C6 alquilamino, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C6 alquilo, (d-C6 alcoxi)C0-C6 alcoxi, mono- y di-(d-C6 alquiI)aminoC0-C6 alquilo, C2-C4 alcanoílo, (C3-C7 cicloaIquiI)C0-C6 alquilo, C1-C4 alcoxicarbonilo, halod-C6 alquilo, y halod-C6 alcoxi; (ii) C5-C10 cicloalquenilo, fenilo, naftilo, heterocicloalquenilo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales es substituido con 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C6 alquilo, (d-C6 alcoxi)C0-C6 alcoxi, mono- y di-(d-C6 alquil)aminoCo-C6 alquilo, C2-C4 alcanoílo, (C3-C7 cicloalquil)C0-C6 alquilo, C1-C alcoxicarbonilo, halod-C6 alquilo, y halod-C6 alcoxi; o (iii) tomando junto con R9 para formar un carbociclo o heterociclo opcionalmente substituido, fusionado. En ciertas modalidades, el carbociclo o heterociclo fusionado es substituido con al menos un substituyente elegido independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C6 alquilo, (d-C6 alcoxi)C0-C6 alquilo, d-C6 alcoxi, (d-C6 alcoxi)C1-C6 alcoxi, mono- y di-(d-C6 alquil)aminoC0C6 alquilo, C2-C4 alcanoílo, (C3-C7 cicloalquil)C0-C6 alquilo, C1-C4 alcoxicarbonilo, halod-C6 alquilo, y halod-C6 alcoxi. R12 es: (i) hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, d-C6 alcoxi, haloC?-C6 alquilo, halo C-?-C6 alcoxi, mono- ó di-(d-C6 alquil)amino ó amino C?-C6 alquilo; o (ii) tomado junto con R7 para formar un heterociclo opcionalmente substituido, fusionado; cada L es independientemente un enlace covalente simple N(R13), O, S, C( = O), C( = O)O, OC( = O), SO, SO2, SO2N(R13), N(R13)SO2, C(=O)N(R13) ó N(R13)C(=O), en donde cada R13 es independientemente hidrógeno, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, ó haíod-C6 alquilo. cada M es independientemente hidrógeno, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halod-C6 alquilo, hidrox¡d-C6 alquilo, aminoC?-C6 alquilo, (d-C6 aIcoxi)d-C6 alquilo, C5-C?0 cicloalquilo, ó heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros. 3. Un compuesto de la fórmula: ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V está ausente ó -(C = O)-. Y?> Y3> Y4, y Y5 son independientemente CR-i o nitrógeno. Z es nitrógeno o CR2. Cada R1 es independientemente: (i) hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, aminocarbonilo, d-Cß alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, d-C6 alcoxi, haloC?-C6 alquilo, halod-C6 alcoxi, hidroxi C?-C6 alquilo, (C1-C alcoxi)C1-C4 alquilo, C?-C6 alquiltio, amino d-C6 alquilo, mono- ó di-(C?-C6 alqu¡lo)aminoC0-C6 alquilo, mono- ó di- (d-C6 alquilo)aminocarbonilo, C3-C7 cicIoalquilo)C0-C6 alquilo ó (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros); o (ii) tomado junto con R2 para formar un carbociclo o heterociclo de 5 ó 6 miembros fusionado, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido, y preferentemente, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, d-C4 alquilo, C-?-C4 alcoxi, halo c-f-c4 alquilo, y halo d-C alcoxi. R2 es halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, acetilo, aminocarbonilo, imino, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, d-Cß alcanoílo, C2-C6 alquiloxima, CrC6 alcoxi, (d-C6 alcoxi)d-C4 alquilo, hidroxid-Cß alquilo, d-Cß alcoxicarbonilo, mono- ó di-C?-C6 alquilaminocarbonilo, C?-C6 alquiltio, C?-C6 alquilsulfonilo, halo C-?-C6 alquilo, halo d-C6 alcoxi, amino d-C6 alquilo, mono- ó d¡-(d-C6 alquilo)aminoC0-C6 alquilo, ó (C3-C7 cicloalquilo)C0-C6 alquilo; o R2 es heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)Co-C6 alquilo, fenilC0-C2 alquilo, fenilC0-C2 alcoxi ó (heteroarilo de 5 ó 6 miembros)Co-C2 alquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido, y cada uno de los cuales es preferentemente substituido con 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, d-C2 alcoxi, y C?-C2 alquilo; o R2 es tomado en conjunto con R* para formar un carbociclo o heterociclo de 5 ó 6 miembros opcionalmente substituido fusionado; n es 1 ó 2; R3 es: (i) hidrógeno, Ci-d alquilo, C2-C6 alquenilo, o halo C?-C6 alquilo; o (ii) tomado junto con uno o ambos de R6 y Río para formar un carbociclo o heterociclo fusionado que tiene uno o dos anillos, en donde cada anillo contiene de 5 a 8 miembros de anillo y 0, 1, ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de N, O, y S, en donde el carbociclo o heterociclo fusionado es opcionalmente substituido y está preferentemente substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, oxo, d-C2 alcoxi y d-C2 alquilo; R es hidrógeno, C?-C6 alquilo ó halo d-C6 alquilo; R5 es: (i) hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, C?-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alcoxi, halo d-C6 alquilo, halo C?-C6 alcoxi, mono- ó di-(d-C6 aIquil)amino ó amino C-i-Ce alquilo; o (ii) tomado junto con R6 para formar un C5-C8 carbociclo opcionalmente substituido, fusionado o heterociclo de 5 a 8 miembros; Cada R a es independientemente: (i) hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alcoxi, halo d-C6 alquilo, halo d-C6 alcoxi, mono- ó di-(d-C6 alquil)amino ó amino C?-C6 alquilo; o (ii) tomado junto con R6 para formar un puente de metileno o etileno; R6 es: (i) hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alcoxi, halo d-d alquilo, halo C?-C6 alcoxi, mono- ó d¡-(d-C6 alquil)amino ó amino C?-C6 alquilo; o (ii) tomado junto con R3 para formar un heterociclo opcionalmente substituido, fusionado; (iii) tomado junto con R5 para formar un carbociclo o heterociclo opcionalmente substituido, fusionado, o (iv) tomado junto con R5a para formar un puente de metileno o etileno; P es N ó CR7; Q es N ó CR8; U es N ó CR9; y T es N ó CR10. R7 es: (i) hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -COOH, o un grupo de la fórmula M-L-; (ii) tomado junto con R8 para formar un C5-C6 carbociclo opcionalmente substituido fusionado, o heterociclo de 5 a 6 miembros; ó (iii) tomado junto con R?2 para formar un heterociclo de 5 ó 6 miembros fusionado que es opcionalmente substituido, y es substituido preferentemente con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, C?-C2 alquilo, C1-C2 alcoxi y oxo; R8 es: (i) hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -COOH , ó un grupo de la fórmula M-L-; ó (ii) tomado junto con R7 para formar un C5-C8 carbociclo opcionalmente substituido fusionado, o heterociclo de 5 a 6 miembros; R9 es: (i) hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -COOH , o un grupo de la fórmula M-L-; o (ii) tomado junto con R10 ó Rn para formar un C5-C1 0 carbociclo fusionado o un heterociclo de 5 a 1 0 miembros fusionado, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido y cada uno de los cuales es substituido preferentemente con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, nitro, ciano, hidroxi, oxo, acetilo, aminocarbonilo, imino, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, (C3-C7 c¡cloalqu¡lo)Co-C6 alquilo, d-d alcoxi, C-?-C6 alquiltio, C?-C6 alquilsulfonilo, (d-C6 alcoxi)C?-C4 alquilo, (C?-C6 alcoxi)d-C6 alcoxi, mono- y di-(d-C6 aIquiIo)aminoC0-C6 alquilo, C2-C6 alcanoílo, C-?-C6 alcoxicarbonilo, mono- ó di-(C?-C6 alquilo)aminocarbonilo, haloC-?-C6 alquilo, hidroxi-d-C6 alquilo, amino-d-Ce alquilo, y haloC-?-C6 alcoxi; Río es: (i) hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -COOH, o un grupo de la fórmula M-L-; o (ii) tomado junto con R3 ó R9 forman un carbociclo o heterociclo opcionalmente substituido, fusionado; (i) un grupo de la fórmula G-L-, en donde G es, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, haloC -C6 alquilo, C3-d0 cicloalquilo saturado o un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros saturado, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente; con de 0 a 3 sustituyentes, elegidos independientemente de halógeno, amino, y d-C6 alquilo, y G es substituido adicionalmente con de 0 a 5 substituyentes, elegidos independientemente de Ra, Rb, y Rc; (ii) un grupo de la fórmula G^O-, enn donde G-i es C2-C6alquenilo, C2-C6alquiniIo, halod-C6alqu¡lo, C3-C?0cicloalquilo saturado o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros saturado; cada uno de los cuales es sustituido con de 0 a 3 sustituyentes, elegidos independientemente de halógeno, amino, y d-C6 alquilo, y G* es substituido adicionalmente con de 0 a 5 substituyentes, elegidos independientemente de Ra, Rb. y Re! (iii) un grupo de la fórmula G2-O-, en donde G2 es d-dalquilo, el cual es sustituido con de 0 a 3 grupos amino, y en donde G2 es sustituido en forma adicional con de 1 a 5 sustituyentes elegidos independientemente de Ra, R y Rc; de modo q ue Rb no es N-metilo, N-ciclopentiloamino, y Rc no es (heterociclo)C0-C6alquilo; (iv) C5-C?0cicloalquilo, fenilo, natilo, heterocicloalquenilo de 5 a 1 0 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales es sustituido con de 0 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, amino, ciano, hidroxy, oxo, C? -C6alquilo, (C?-C6alcoxi)C0-C6alcox¡ , mono y di-(C1-C6alquilo)aminoCo-C6alquilo, C2-C4alcanoilo, (C3- C cicloalquilo)C0-C6alquilo, C-)-C alcoxicarbonilo, halod -C6alquilo y halod-C6alcox¡; ó (v) tomadojunto con R9 para formar un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido, fusionado; Ra es oxo, oxima, hidroxi, ciano, -COOH , -C(=O)NH2, -N H(C = O)H , -SO2NH2, -C(=N)OH , ó ¡mino; R es C-?-C6 alcoxi, (d-C6 alcoxi)d -C6 alcoxi, mono- ó di-(d-C8 alquilo)amino C0-C6 alquilo, C2-C6 alcanoílo, d-alquilsulfonilo, C-? -C6 alquiltio, C?-C6 alquilaminosulfonilo, Ci- alquilsulfonilamino, d-C8 alcoxicarbonilo, C2-C6 alcanoilamino, arilod-C6 alcanoilamino, heteroaril d-C6 alcanoilamino, mono- ó di-(C?-C6 alquilo) aminocarbonilo ó d-C6 alquiloxima, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, oxima, d-C4 alquilo, (d-C4 alcoxi)C0-C alquilo, mono- y d¡-(C?-C alquil)amino, C2-C4 alcanoílo, C3-C7 cicloalquilo, C?-C4 alcoxicarbonilo, haloC-?-C2 alquilo, y haloC?-C2 alcoxi; y R0 es carbocicloCo-Ce alquilo, heterocicloC0-C6 alquilo, carbocicloC0-C6 alcoxi, heterocicloCo-d alcoxi, carbocicloC0-C6 alquilamino, ó carbocicloC0-C6 alquilamino; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C6 alquilo, (C-?-C6 alcoxi)C0-C6 alcoxi, mono- y di-(d-C6 alquil)aminoC0-C6 alquilo, C2-C4 alcanoílo, (C3-C cicloalquil)C0-C6 alquilo, C1-C4 alcoxicarbonilo, halod-d alquilo, y halod-C6 alcoxi; R12 es: (i) hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, d-alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, d-C6 alcoxi, halod-C6 alquilo, halo d-C6 alcoxi, mono- ó d¡-(d-C6 alquil)amino ó amino C?-C6 alquilo; o (ii) tomado junto con R7 para formar un heterociclo opcionalmente substituido, fusionado; cada L es independientemente un enlace covalente simple N(R13), O, S, C( = O), C( = O)O, OC( = O), SO, SO2, SO2N(R13), N(R?3)SO2, C(=O)N(R13) ó N(R?3)C(=O), en donde cada R13 es independientemente hidrógeno, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, ó halod-C6 alquilo. cada M es independientemente hidrógeno, C-?-C6 alquilo, C2- C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, haloC?-C6 alquilo, hidroxid-C6 alquilo, aminoC?-C6 alquilo, (d-C6 alcoxi)C?-C6 alquilo, C5-C10 cicloalquilo, ó heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros. 4. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque W es nitrógeno. 5. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque W es CH. 6. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque V está ausente. 7. Un compuesto o sal tai como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque V es -(C = O)-. 8. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque n es 1. 9. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó de la 3 a la 8, caracterizado porque: R5 es hidrógeno, d-C2 alquilo, ó C1-C2 alcoxi; cada Rsa es independientemente: (i) hidrógeno, C1-C2 alquilo, ó C?-C2 alcoxi; o (ii) tomado junto con R6 forma un puente de metileno o etileno; R6 es: (i) hidrógeno, d-C2 alquilo, ó d-C2 alcoxi; o (ii) tomado junto con R3 forma un heterocicliloalquilo fusionado; o (iii) tomado junto con R5a forma un puente de metileno o etileno; y R-¡2 es hidrógeno, halógeno, C1-C2 alquilo, ó C1-C2 alcoxi. 10. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, caracterizado porque: R5 es hidrógeno, d-C2 alquilo, ó C1-C2 alcoxi; o R5 se toma junto con R6 para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 6 miembros fusionado; R5a es hidrógeno, C?-C2 alquilo, ó C?-C2 alcoxi; R6 es: (i) hidrógeno, d-C2 alquilo, ó C1-C2 alcoxi; o (ii) tomado junto con R3 forma un heterocicloalquilo fusionado; o (iii) tomado junto con R5 forma un cicloalquilo o heterocicloalquilo de seis miembros fusionado; y R?2 es hidrógeno, halógeno, C1-C2 alquilo, ó C-?-C2 alcoxi. 1 1 . U n compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula: en donde: R3 es hidrógeno, d-C2 alquilo, ó haloC?-C2 alquilo; Rs y Rda son independientemente hidrógeno, C?-C2 alquilo, ó d-C2 alcoxi ; R6 es hidrógeno, d-C2 alquilo, ó C?-C2 alcoxi ; y R12 es hidrógeno, C?-C2 alquilo, ó C?-C2 alcoxi. 12. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula: en donde: R3 es hidrógeno, C1-C2 alquilo, ó halod-C2 alquilo; Rs y Rda son independientemente hidrógeno, C1-C2 alquilo, ó d-C2 alcoxi ; R6 es hidrógeno, C-?-C2 alquilo, ó C -C2 alcoxi; y R-?2 es hidrógeno, C?-C2 alquilo, ó C-?-C2 alcoxi. 13. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula: en donde: R3 es hidrógeno, C?-C2 alquilo, ó haloC1-C2 alquilo; R5 es hidrógeno, C?-C2 alquilo, ó C1-C2 alcoxi; y R12 es hidrógeno, C1-C2 alquilo, ó C?-C2 alcoxi. 14. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula: en donde: R3 es hidrógeno, C?-C2 alquilo, ó haloC1-C2 alquilo; R5 es hidrógeno, C?-C2 alquilo, ó C?-C2 alcoxi; y R12 es hidrógeno, C1-C2 alquilo, ó d-C2 alcoxi. 15. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula: en donde: R5, Rsa, y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, C?-C2 alquilo, ó C?-C2 alcoxi; y R-?4 representa de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, d-C2 alquilo, ó d-C2 alcoxi, y oxo. 16. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula: en donde: Rd> Rsa, y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, d-C2 alquilo, ó C?-C2 alcoxi; y R-? representa de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, d-C2 alquilo, ó C?-C2 alcoxi, y oxo. 17. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 15 ó 16, caracterizado porque R14 representa 0 substituyentes. 18. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17, caracterizado porque Z es CR2. 19. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17, caracterizado porque Y-i, Y3, Y4 y Y5 son CR-,, y Z es CR2. 20. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 19, caracterizado porque Y1f Y , y Yd son CH, Y3 es CR-i, y Z es CR2. 21. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17, caracterizado porque < es nitrógeno, Y3, Y4, y Y5 son CR1t y Z es CR2. 22. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17, caracterizado porque Y-i y Y son nitrógeno, Y3 y Y5 son CR^ y Z es CR2. 23. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17, caracterizado porque Y4 es nitrógeno, Y,, Y3, y Y5 son CRi, y Z es CR2. 24. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 23, caracterizado porque cada R es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, C?-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, d-C6 alcoxi, halod-d alquilo, halod-C6 alcoxi, hidroxiCi-d alquilo, d-C6 alquiltio, d-C8 alquiléter, aminod-C6 alquilo, mono- ó di-(d-C6 alquilo)amino-C0-C6 alquilo, ó di-C?-C6 alquilaminocarbonilo, (C3-C7 cicloalquilo)C0-C6 alquilo, ó (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros)C0-C6 alquilo. 25. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 24, caracterizado porque cada R-i es independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, C1-C4 alquilo, C2-C alquenilo, d-C alcoxi, halod-C2 alquilo, halod-C2 alcoxi, o mono- ó di-(C?-C2 alquil)amino. 26. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizado porque R-i es independientemente hidrógeno, halógeno, C1-C2 alquilo, d-C2 alcoxi, o trifluorometilo. 27. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de 1 a la 26, caracterizado porque R2 es halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, acetilo, aminocarbonilo, imino, d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, C2-C6 alcanoílo, C2-C6 alquiloxima, C -C6 alcoxi, (d-C6 alcox¡)d-C alquilo, hidroxiC-?-C6 alquilo, d~C6 alcoxicarbonilo, mono- ó di-(d-C6 alquilaminocarbonilo, C-?-C6 alquiltio, d-C6 alquilsulfonilo, halod-C6 alquilo, haloC?-C6 alcoxi, aminoC?-C6 alquilo, mono- ó di-(d-C6 alquil)aminoC0-C6 alquilo, ó (C3-C7 cicloalquil)Co-C6 alquilo. 28. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 27, caracterizado porque R2 es halógeno, hidroxi, ciano, d-C4 alquilo, C2-C alquenilo, d-C alcoxi, d-C2 alquiltio, halod-C2 alquilo, halod-C2 alcoxi, ó mono- ó di-(d-C2 alquilo)amino. 29. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 28, caracterizado porque R2 es halógeno, d-C alquilo, C?-C4 alcoxi , ó trifluorometilo. 30. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 29, caracterizado porque cada R< es hidrógeno, y R2 es trifluorometilo. 31 . Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 29, caracterizado porque Y es CRi y R-t en Y4 es metoxi, y en donde R2 es halógeno. 32. U n compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de 1 a la 1 8, caracterizado porque Y3 es CR-i ; y R2 y el R-i de Y3 se toman en conjunto para formar un anillo de arilo de 6 miembros que se substituye con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, C1-C alquilo, C?-C4 alcoxi , haloC1-C4 alquilo, y haloC -C4 alcoxi. 33. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de 1 a la 32, caracterizado porque R4 es hidrógeno o metilo. 34. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de 1 a la 14 y de la 18 a la 33, caracterizado porque R3 es metilo y R4 es hidrógeno. 35. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de 1 a la 34, caracterizado porque cada R5 y R12, y R6, cuando se encuentra, son independientemente hidrógeno o metilo. 36. U n compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 35, caracterizado porque cada R5, R6, y R?2 es hidrógeno. 37. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de 1 a la 36, caracterizado porque P es CR7, Q es CR8, U es CR9, y T es nitrógeno. 38. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de 1 a la 36, caracterizado porque P es CR7, Q es CR8, U es nitrógeno, y T es CR10. 39. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de 1 a la 36, caracterizado porque P es CR7, Q es nitrógeno, U es nitrógeno, y T es CR-?0. 40. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de 1 a la 36, caracterizado porque P es nitrógeno, Q es CR8, U es nitrógeno, y T es CR10. 41 . Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de 1 a la 36, caracterizado porque P es CR7, Q es CR8, U es CR9, y T es CR10. 42. U n compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de 1 a la 36, caracterizado porque R7, R8, Rg, y Rí o son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, -COOH, ó un grupo de la Fórmula M-L-. 43. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 42, caracterizado porque R , R8, R9, y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, o un grupo de la fórmula M-L-; en donde: cada L es independientemente un enlace covalente simple, - N (R? 3)-, ó -O-, en donde cada R? 3 es independientemente hidrógeno o d-C6 alquilo; y cada M es independientemente hidrógeno, Ci- alquilo, C2-C6 alquenilo, haloC1-C2 alquilo, o aminoC? -C6 alquilo. 44. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 43, caracterizado porque R7, R8, R9, y R-]0 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, C?-C6 alquilo, C-?-C6 alcoxi , mono- ó di-d-C6 alquilamino, haloC1-C2 alquilo, ó haloC1-C2 alcoxi . 45. U n compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 44, caracterizado porque R7, R8, R9, y R-? 0 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, d-C2 alquilo, C-i-C2 alcoxi , haloC -C2 alquilo, ó halod-C2 alcoxi . 46. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 43, caracterizado porque R10 es hidrógeno. 47. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 43, caracterizado porque R7 y R-| 0 es hidrógeno, y R8 y Rg son cada uno metilo. 48. U n compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 43, caracterizado porque R , Rg, y R10 son todos hidrógeno, y R8 es metilo metoxi. 49. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 43, caracterizado porque R7 y R8 ambos, son metilo, y R9 y R-io ambos son hidrógeno. 50. Un compuesto o sal tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 49, caracterizado porque R-n es un grupo de la fórmula G-L-. 51. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 51, caracterizado porque: G es C-i-d alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, haloC-i- alquilo, C5-C10 cicloalquilo, ó un heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, y C-i-d alquilo, en donde G es substituido en forma adicional con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra, Rb y Rc; y Rc es carbocicloCo-d alquilo, heterocicloC0-C6 alquilo, carbocicloCo-d alcoxi, heteroc¡cloC0-C6 alcoxi, carbocicloC0-C6 alquilamino, en donde el carbociclo es fenilo, naftilo, o C3-C7 cicloalquilo, y el heterociclo es pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidrpiranilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, tetrahidropiridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, benzodioxanilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, o bencimidazolilo; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C6 alquilo, (d-d aIcoxi)C0-C6 alcoxi, mono- y di-(d-C6 alquiI)aminoC0-C6 alquilo, C2-C4 alcanoílo, (C3-C7 cicloalquiI)C0-C6 alquilo, C?-C4 alcoxicarbonilo, halod-C6 alquilo, y halod-C6 alcoxi. 52. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 51, caracterizado porque G es d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, ó C2-C6 alquinilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno y amino, y en donde G es substituido con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra y Rb. 53. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 51, caracterizado porque G es Ci- alquilo, C2-C6 alquenilo, ó haloC-?-C6 alquilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno y amino, y en donde G es substituido con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra, R , y Rc- 54. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 53, caracterizado porque G es substituido con al menos un substituyente elegido de Rc, en donde Rc es fenilo, naftilo, C3-C7 cicloalquilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, tetrahidropiridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, benzodioxanilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, ¡ndanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, o bencimidazolilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, Ci-C6 alquilo, C?-C6 alcoxi, (C?-C6 aIcox¡)d-C6 alcoxi, mono- y di-(d-C6 alquil)aminoC0-C6 alquilo, C2-C alcanoílo, C3-C7 cicloalquilo, C?-C4 alcoxicarbonilo, halod-C2 alquilo, y haIod-C2 alcoxi. 55. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 53, caracterizado porque: G es substituido con al menos un substituyente elegido de Ra y Rb; y R es d-C6 alcoxi, (d-d alcoxi)d-C6 alcoxi, mono- ó di-(C?-C8 alquil)aminoC0-C6 alquilo, C2-C6 alcanoílo, d-C6 alquilsulfonilo, C?-C6 alquiltio, C?-C6 alquilaminosulfonilo, d-C6 alquilsulfonilamino, d-C6 alcoxicarbonilo, C2-C6 alcanoilamino, mono- ó di-(C?-C6 alquil)aminocarbonilo, ó C-?-C6 alquiloxima, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, oxima, C-?-C alquilo, (d-C aIcoxi)C0-C4 alquilo, mono- ó di- (d-C alquilo)amino, C2-C4 alcanoílo, C3-C7 cicloalquilo, C?-C alcoxicarbonilo, haloC-|-C2 alquilo, y haloC1-C2 alcoxi. 56. U n compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 55, caracterizado porque: G es d-C6 alquilo, substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno y amino; en donde G es substituido con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de: (a) oxo, oxima, hidroxi, ciano, -(C = O)N H2, -N H(C = O)H , ó imino; y (b) d-C6 alcoxi, mono- ó di-(C?-C8 alquil)amino, d-C6 alcoxicarbonilo, ó C2-d alcanoilamino, cada uno de los cuales está substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, oxo, C?-C4 alcoxi, mono- y di-C?-C4 alquilamino; C2-C alcanoílo, C3-C7 cicloalquilo, haloC1-C2 alquilo, y haloC1-C2 alcoxi. 57. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 53, caracterizado porque G es d-C6 alquilo, substituido con de 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente de oxo, amino, y hidroxi; y en donde G es substituido con un substituyente elegido de Rc. 58. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 57, caracterizado porque Rc es heterocicloalquilCo-C6 alquilo, heterocicloalquilC0-C6 alcoxi, o heterocicloaIquilC0-C6 alquilamino, en donde el heterocicloalquilo es pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C4 alquilo, C?-C alcoxi, mono- ó di-C1-C4 alquilamino, C2-C4 alcanoílo, y haloC-?-C2 alcoxi. 59. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 57, caracterizado porque Rc es heterocicloalquilC0-C6 alquilo, heterocicloalquilC0-C6 alcoxi, o heterocicloalquilC0-C6 alquilamino, en donde el heterocicloalquilo es pirrolilo, dihidropirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, o tetrazolilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, C?-C4 alquilo, C1-C alcoxi, mono- ó di-C?-C alquilamino, C2-C4 alcanoílo, y haloC?-C2 alcoxi. 60. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 57, caracterizado porque Rc es fenilC0-C6 alquilo, fenilCo-d alcoxi, o fenilCo-d alquilamino, piridilC0-C6 alcoxi, piridilCo-C6 alquilamino, pirimidinilCo-C6 alquilo, pirimidinilCo-C6 alcoxi, o pirimidinilCo-C6 alquilamino, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C alquilo, C?-C alcoxi, mono- ó di-C-¡-C4 alquilamino, C2-C alcanoílo, y haloC-?-C2 alcoxi. 61. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 54, caracterizado porque G es d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, ó haloC?-C6 alquilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de oxo, oxima, halógeno, amino, hidroxi, ciano, -COOH, -(C=O)NH2, -SO2NH2, -(C = N)OH, -NH(C=O)H, e imino; y en donde G es substituido con un substituyente elegido de Rc, en donde Rc es fenilo, naftilo, C3-C7 cicloalquilo, C3-C7 cicloalquenilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, tetrahidropiridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, benzodioxanilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, o bencimidazolilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, C-|-C6 alquilo, C-|-C6 alcoxi, (d-C6 alcoxi)C?-C6 alcoxi, mono- y di-(d-C6 alquil)aminoC0-C6 alquilo, C2-C4 alcanoílo, C3-C7 cicloalquilo, C?-C alcoxicarbonilo, halod-C2 alquilo, y haloC1-C2 alcoxi. 62. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 61, caracterizado porque G es d~C6 alquilo, substituido con de 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente de oxo, amino, y hidroxi; y en donde Rc es pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, ó tiomorfolinilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C4 alquilo, d-C alcoxi, mono- ó d¡-d-C4 alquilamino, C2-C alcanoílo, haloC?-C2 alquilo, y haloC?-C2 alcoxi. 63. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 61, caracterizado porque G es d-C6 alquilo, substituido con de 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente de oxo, amino, y hidroxi; y en donde Rc es pirrolilo, dihidropirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, o tetrazolilo, cada, uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, C?-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, mono- ó di-C?-C4 alquilamino, C2-C alcanoílo, haloC1-C2 alquilo, y haloC1-C2 alcoxi. 64. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 61, caracterizado porque G es C?-C6 alquilo, substituido con de 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente de oxo, amino, y hidroxi; y en donde Rc es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, C?-C alquilo, d-C alcoxi, mono- y di-d-C4 alquilamino, C2-C4 alcanoílo, y halod-C2 alcoxi. 65. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 51, caracterizado porque G es C5-C-|0 cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, y d- alquilo, en donde G es substituido con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra y Rb. 66. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 65, caracterizado porque G es C3-C7 cicloalquilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, y C?-C6 alquilo, y en donde G es substituido con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra y R . 67. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 66, caracterizado porque Rb es C-?-C6 alcoxi, mono-ó di-(d-C8 alquil)aminoC0-C6 alquilo, C2-C6 alcanoílo, d-alquilsulfonilo, C?-C6 alquiltio, C?-C6 alquilaminosulfonilo, C?-C6 alquilsulfonilamino, d- alcoxicarbonilo, C2-C6 alcanoilamino, mono- ó di-(d-C6 alquil)aminocarbonilo, ó C?-C6 alquiloxima. 68. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 50 a la 67, caracterizado porque R-n es un grupo de la fórmula G-L-, en donde L es O. 69. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 50 a la 67, caracterizado porque Rn es un grupo de la fórmula G-L-, en donde L es un enlace covalente simple. 70. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 49, caracterizado porque Rn es d-C-io cicloalquenilo, fenilo, naftilo, heterocicloalquenilo de 5 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno.de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, C?-C6 alquilo, (d-C6 alcoxi)C0-C6 alcoxi, mono- y di-(d-C6 alquil)aminoC0-C6 alquilo, C2-C alcanoílo, C3-C7 cicloalquilo, C1-C4 alcoxicarbonilo, haloC1-C2 alquilo, y halod-C2 alcoxi. 71. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 70, caracterizado porque R-n es C5-C10 cicloalquenilo, fenilo, naftilo, heterocicloalquenilo de 5 a 6 miembros que tiene un átomo de anillo de nitrógeno y 0 ó 1 heteroátomo de anillo adicional es elegido de nitrógeno, oxígeno, y azufre, teniendo el heteroarilo de 5 ó 6 miembros 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos de anillo elegidos de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde no más de un átomo de anillo es azufre u oxígeno, o teniendo el heteroarilo de 9 a 12 miembros de anillo fusionados, en donde al menos un anillo es aromático, y en donde al menos un anillo tiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos de anillo elegidos de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde no más de 3 átomos de anillo son azufre u oxígeno; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C6 alquilo, (d-C6 alcoxi)C0-C6 alcoxi, mono- y d¡-(d-C6 alquil)aminoCo-C6 alquilo, C2-C4 alcanoílo, C3-C7 cicloalquilo, d-C alcoxicarbonilo, haloCi-C2 alquilo, y haloC?-C2 alcoxi. 72. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 71, caracterizado porque Rn es C5-C10 cicloalquenilo, fenilo, naftilo, dihidropirrolidinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, benzodioxanilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ó bencimidazolilo; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, C?-C6 alquilo, (d-C6 alcoxi)C0-C6 alcoxi, mono- y d¡-(d-C6 alquil)aminoC0-C6 alquilo, C2-C4 alcanoílo, C3-C7 cicloalquilo, d-C alcoxicarbonilo, halod-C2 alquilo, y haloC-|-C2 alcoxi. 73. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 72, caracterizado porque Rn es tetrazolilo, triazolilo, imidazolilo, o piridinilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, hidroxi, oxo, C1-C2 alquilo, y C?-C2 alcoxi, haloC?-C2 alquilo, y haloC1-C2 alcoxi. 74. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 49, caracterizado porque Rn es tomado junto con R9 para formar un carbociclo o heterociclo fusionado que se substituye con al menos un substituyente elegido independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d -C6 alquilo, y (d -C6 alcoxi)C0-C6 alcoxi , mono- y d¡-(d-C6 alquil)aminoCo-C6 alquilo, C2-C alcanoílo, y C3-C7 cicloalquilo, C?-C4 alcoxicarbonilo, halod-C2 alquilo, y halod-C2 alcoxi. 75. U n compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 74, caracterizado porque R-M se toma en conjunto con Rg para formar: (i) un C5-C7 cicloalquilo fusionado o un fenilo fusionado; o (ii) un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros o un heteroarilo de 5 a 7 miembros fusionado, conteniendo cada uno 1 ó 2 heteroátomos elegidos independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre; cada uno de los cuales es substituido con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano , hidroxi , oxo, d-C6 alquilo, (d-C6 alcoxi)C0-C6 alcoxi, mono- y di-(d-C6 alquilo)aminoC0-C6 alquilo, C2-C alcanoílo, C3- C7 cicloalquilo, C?-C alcoxicarbonilo, halod~C2 alquilo, y halod- C2 alcoxi . 76. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 74, caracterizado porque Rn se toma en conjunto con R9 para formar un heterociclo bicíclico fusionado que tiene un anillo aromático de 6 miembros y un anillo de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, el heterociclo bicíclico se substituye con al menos un substituyente elegido independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C6 alquilo, d-d alcoxi, (d-C6 alcoxi)d-C6 alcoxi, mono- y di-(C?-C6 alquil)aminoC0-C6 alquilo, C2-C4 alcanoílo, C3-C7 cicloalquilo, d-C4 alcoxicarbonilo, haloC1-C2 alquilo, y ha!oC-?-C2 alcoxi. 77. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 49, caracterizado porque Rn es un grupo de la fórmula Gi-O-, en donde d es C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halod-C6 alquilo, aminod-C6 alquilo, C3-do cicloalquilo, ó heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, y d- alquilo; y en donde G es substituido con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra, Rb . y Ro- 78. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 77, caracterizado porque: G-i es C-i-d alquenilo, haloC2-C8 alquilo, C2-C6 cicloalquilo, ó heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, y d-C6 alquilo, en donde G- es substituido con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra, R y R0; y Rc es fenilo, naftilo, o C3-C7 cicloalquilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidrpiranilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, tetrahidropiridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, benzodioxanilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, o bencimidazolilo; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C6 alquilo, (d-C6 alcoxi)C0-C6 alcoxi, mono- y di-(d-C6 alquil)aminoC0-C6 alquilo, C2-C alcanoílo, C3-C7 cicloalquilo, d-C alcoxicarbonilo, halod-C6 alquilo, y halod-C6 alcoxi. 79. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 78, caracterizado porque Gi es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, y Ci- alquilo, y d es substituido con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de: (a) oxo, hidroxi, ciano, -(C = O)NH2, -NH(C = O)H, e imino; y (b) d-C6 alcoxi, mono- ó di-(d-C8 alquil)amino, C?-C6 alcoxicarbonilo, y C2-C6 alcanoilamino, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, oxo, C1-C alcoxi, mono- y di-d-C4 alquilamino, C2-C alcanoílo, C3-C cicloalquilo, haloC1-C2 alquilo, y haloC?-C2 alcoxi. 80. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 78, caracterizado porque Gi es substituido con de 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente de oxo y hidroxi; y en donde G es substituido con un substituyente elegido de Rc. 81. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 80, caracterizado porque Rc es pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, Ci-C4 alquilo, C?-C4 alcoxi, mono- y di-C1-C alquilamino, C2-d alcanoílo, haloC -C2 alquilo, y haloC -C2 alcoxi. 82. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 80, caracterizado porque Rc es pirrolilo, dihidropirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, o tetrazolilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, C?-C alquilo, d-C alcoxi, mono- y di-C1-C4 alquilamino, C2-C4 alcanoílo, haloC1-C2 alquilo, y halod-C2 alcoxi. 83. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 80, caracterizado porque Rc es fenilo, o piridilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C alquilo, d-C alcoxi, mono- y di-C -C alquilamino, C2-C4 alcanoílo, halod-C2 alquilo, y halod-C2 alcoxi. 84. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 49, caracterizado porque: Rn es un grupo de la fórmula G2-O-; y G2 es C -C6 alquilo el cual es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno y amino, en donde G2 es substituido además con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra, Rb, y Rc> de modo que Rb no es N-metilo, N-ciclopentilamino, y Rc no es (heterociclo)C0-C6 alquilo. 85. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 49, caracterizado porque: Rn es un grupo de la fórmula G2-O-; y G2 es C?-C6 alquilo el cual es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno y amino, en donde G2 es substituido con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra, Rb, y Rc, de modo que Rb no es N-metilo, N-ciclopentilamino; y Rc es fenilo, naftilo, C3-C7 cicloalquilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, tetrahidropiridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, benzodioxanilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, o bencimidazolilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C6 alquilo, (d-C6 alcoxi)C0-C6 alcoxi, mono- y di-(C1-C6 alquil)am¡noCo-C6 alquilo, C2-C4 alcanoílo, C3-C7 cicloalquilo, d-C4 alcoxicarbonilo, halod-C2 alquilo, y halod-C2 alcoxi. 86. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 85, caracterizado porque G2 es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno y amino, y en donde G2 es substituido con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra y R , en donde: Ra es oxo, hidroxi, ciano, -(C = O)NH2, -NH(C = O)H, ó imino; y Rb es C?-C6 alcoxi, mono- y di-(C?-C8 alquiI)amino, Ci-alcoxicarbonilo, ó C2-d alcanoilamino, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, oxo, C1-C4 alcoxi, mono- ó di-C?-C4 alquilamino, C2-C4 alcanoílo, C3-C7 cicloalquilo, haloC-?-C2 alquilo, y haloC-?-C2 alcoxi. 87. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 85, caracterizado porque G2 es substituido con al menos un substituyente elegido independientemente de Rc. 88. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 87, caracterizado porque Rc es pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi , oxo, d-C alquilo, C?-C4 alcoxi , mono- ó di-d-C alquilamino, C2-C4 alcanoílo , halod-C2 alquilo, y haloC?-C2 alcoxi. 89. U n compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 87, caracterizado porque Rc es pirrolilo, dihidropirrolilo, pirazolilo, imidazolilo , triazolilo, o tetrazolilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi , oxo, d-C4 alquilo, C1-C alcoxi, mono- y di-C?-C4 alquilamino, C2-C4 alcanoílo, halod-C2 alquilo, y haloC1-C2 alcoxi . 90. U n compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 87, caracterizado porque Rc es fenilo o piridilo, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, d-C alquilo, d-C4 alcoxi, mono- y di-d-C alquilamino, C2-C4 alcanoílo, y haIod-C2 alcoxi. 91 . Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 90, caracterizado porque el compuesto satisface la fórmula: 92. U n compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 91 , caracterizado porque el compuesto satisface la fórmula: 93. U n compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 92, caracterizado porque el compuesto satisface la fórmula: en donde: cada R* es hidrógeno o metoxi; R2 es cloro, flúor, o trifluorometilo; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi , nitro, ciano, -COOH , ó un grupo de la fórmula M-L-; y Rn es: (i) un grupo de la fórmula G-L-, en donde G es d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C8 alquinilo, haIoC-?-CC6 alquinilo, C3-C-i o cicloalquilo saturado o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros saturado; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, y C-i-d alquilo, en donde G es substituido con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, y d-d alquilo, en donde G es substituido con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra, Rb, y Rc; o (ii) -do cicloalquenilo, fenilo, naftilo, heterocicloalquenilo de 5 a 10 miembros ó heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, Ci- alquilo, (C?-C6 aIcoxi)Co-C6 alcoxi, mono- y di-(d-C6 alquilo)aminoC0-C6 alquilo, C2-C4 alcanoílo, (C3-C7 cicloalquil)C0-C6 alquilo, d-C6 alcoxicarbonilo, halod-C6 alquilo, y halod-C6 alcoxi. 94. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 92, caracterizado porque: R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, C?-C2 alquilo o haloC?-C2 alquilo; y Rn es un grupo de la fórmula G-L-, en donde G es d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halod-d alquilo, C3-C?0 cicloalquilo saturado o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros saturado; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino y d-C6 alquilo, en donde G es substituido con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra y Rb. 95. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 94, caracterizado porque Yi es N, y Y3 y Y4 son CR,. 96. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 95, caracterizado porque Y3 y Y4 son CH . 97. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 95, caracterizado porque Y3 es N . 98. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 3 , caracterizado porque el compuesto satisface la fórmula: en donde: cada R-i es hidrógeno o metoxi; R2 es cloro, flúor, o trifluorometilo; R3 es: (i) hidrógeno o metilo; (ii) tomado junto con R6 forma un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros fusionado que tiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales elegidos de N , S, y O, en donde el heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros fusionado substituido con de 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, oxo, C1-C2 alcoxi, y C-i-d alquilo; R5 es hidrógeno, metilo, o metoxi; R5a es: (i) hidrógeno, metilo o metoxi; (ii) tomado junto con R6 forma un puente de metileno o etileno; Re es: (i) hidrógeno, metilo o metoxi; (¡i) tomado junto con R3 forma un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente substituido, fusionado; o (¡ii) tomado junto con R5a forma un puente de metileno o etileno; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -COOH ó un grupo de la fórmula M-L-; Rn es: (i) un grupo de la fórmula G-L-, en donde G es d-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, haloC?-C6 alquilo, C3-C10 cicloalquilo saturado o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros saturado; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, y C?-C6 alquilo, en donde G es substituido con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra, R , y Rc; o (ii) d-C-io cicloalquenilo, fenilo, naftilo, heterocicloalquenilo de 5 a 10 miembros ó heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 5 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino, ciano, hidroxi, oxo, C?-C6 alquilo, (d-C6 alcoxi)C0-C6 alcoxi, mono- ó di-(d-C6 alquil)aminoCo-C6 alquilo, C2-C alcanoílo, (C3-C cicloalquil)C0-C6 alquilo, C?-C alcoxicarbonilo, halod-C6 alquilo, y halod-d alcoxi; y R-|2 es hidrógeno, metilo o metoxi. 99. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 98, caracterizado porque el compuesto satisface la fórmula: en donde: R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, C-?-C2 alquilo, o haloC1-C2 alquilo; y Rn es un grupo de la fórmula G-L-, en donde G es d-alquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo, halod-d alquilo, C3-C10 cicloalquilo saturado, o heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros saturado; cada uno de los cuales es substituido con de 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente de halógeno, amino y C-i-d alquilo, en donde G es substituido además con de 1 a 5 substituyentes elegidos independientemente de Ra y Rb. 100. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 99, caracterizado porque Y3 es N y Y4 es CR-). 101. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 100, caracterizado porque Y4 es CH. 102. Un compuesto o sal tal como se describe en la reivindicación 99, caracterizado porque Y3 y Y4 son ambos N. 103. Un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 102, caracterizado porque el compuesto exhibe un K¡ de 1 micromolar o menor en un ensayo de enlace de ligando de receptor MCH o un I o de 1 micromolar o menor en un ensayo de movilización de calcio transmitido por receptor MCH . 104. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 102, en combinación con al menos un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable. 1 05. La composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 1 04, caracterizada porque la composición se formula como un fluido inyectable, un aerosol, una crema, un l íquido oral , una tableta, un gel, una pildora, una cápsula, un jarabe, o un parche transdérmico. 106. Un método para modular el enlace de MCH al receptor MCH celular, caracterizado porque el método comprende contactar células que expresan el receptor MCH con un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 1 02, en una cantidad suficiente para modular en forma detectable el enlace MCH al receptor MCH in vitro, y modular de esta forma el enlace MCH al receptor MCH en las células. 107. El método tal como se describe en la reivindicación 106, caracterizado porque las células se presentan en un animal . 108. El método tal como se describe en la reivindicación 1 06, caracterizado porque el animal es un humano, la célula es una célula del cerebro, y el fluido es fluido cerebroespinal . 109. El método tal como se describe en la reivindicación 1 06, caracterizado porque la modulación es inhibición . 1 10. Un método para modular el enlace de MCH a un receptor MCH in vitro, caracterizado porque el método comprende contactar el receptor MCH con un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 102, bajo condiciones y en una cantidad suficiente para modular en forma detectable el enlace MCH al receptor MCH . 1 1 1 . U n método para alterar la actividad de transducción de señal de un receptor MCH en una célula, caracterizado porque el método comprende contactar una célula que expresa el receptor MCH con un compuesto o sal, tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 1 02, bajo condiciones y en una cantidad suficiente para alterar en forma detectable la electrofisiología de la célula, y alterar de esta forma la actividad de transducción de señal del receptor MCH en la célula. 1 12. El método tal como se describe en la reivindicación 1 1 1 , caracterizado porque la célula se encuentra en un animal. 1 13. El método tal como se describe en la reivindicación 1 12, caracterizado porque el animal es un humano, la célula es una célula del cerebro y el fluido es fluido cerebroespinal. 1 14. El método tal como se describe en la reivindicación 1 1 1 , caracterizado porque la actividad de transducción de señal del receptor MCH en una célula se inhibe. 115. El método tal como se describe en la reivindicación 111, caracterizado porque la alteración en la electrofisiología de la célula se detecta como un cambio en el comportamiento alimenticio del animal. 116. Un método para tratar una enfermedad o padecimiento asociado con activación del receptor MCH, caracterizado porque comprende administrar al paciente que necesita de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 102. 117. El método tal como se describe en la reivindicación 116, caracterizado porque la enfermedad o padecimiento es un trastorno alimenticio, trastorno sexual, diabetes, enfermedad cardíaca o ataque. 118. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 116 ó 117, caracterizado porque el compuesto o sal se administra en forma oral. 119. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 116 ó 117, caracterizado porque el compuesto o sal se administra en forma intranasal, intravenosa, ó tópica. 120. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 116 ó 117, caracterizado porque el paciente es un humano. 121. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 116 ó 117, caracterizado porque el paciente es un perro o gato. 122. Un método para tratar obesidad, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 102. 123. El método tal como se describe en la reivindicación 122, caracterizado porque el compuesto o sal se administra en forma oral. 124. El método tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones 122 ó 123, caracterizado porque el paciente es un humano. 125. El método tal como se describe en las reivindicaciones 122 ó 123, caracterizado porque el paciente es un perro o un gato. 126. Un compuesto o sal tal como se describe en las reivindicaciones de la 1 a la 102, caracterizado porque el compuesto o sal es radioetiquetado. 127. Un método para determinar la presencia o ausencia de receptor MCH en una muestra, en donde el método comprende: contactar una muestra con un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 102 bajo condiciones que permiten el enlace del compuesto o sal al receptor MCH, y detectar el nivel de compuesto o sal enlazado al receptor MCH, y determinar a partir de eso la presencia o ausencia del receptor MCH en la muestra. 128. El método tal como se describe en la reivindicación 127, caracterizado porque el compuesto es radioetiquetado, y en donde la detección de un nivel de compuesto o sal comprende: separar el compuesto no enlazado del compuesto enlazado; y determinar una cantidad de compuesto enlazado en la muestra. 129. El método tal como se describe en la reivindicación 127, caracterizado porque la muestra es una sección de tejido. 130. Un método para tratar a un paciente, en donde el método comprende diagnosticar al paciente como que tiene una enfermedad o padecimiento asociado con activación del receptor MCH, en donde se correlaciona el diagnóstico de una enfermedad o padecimiento asociado con activación del receptor MCH, con la necesidad de administración de un modulador del receptor MCH, y administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto o sal tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 102. 131. Una preparación farmacéutica empacada, que comprende: (i) una composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 104 en un contenedor; (ii) instrucciones para utilizar la composición para tratar a un paciente que padece de un trastorno asociado con activación del receptor MCH. 132. La preparación farmacéutica empacada tal como se describe en la reivindicación 131 , caracterizada porque el padecimiento es un trastorno alimenticio, un trastorno sexual, obesidad , diabetes, enfermedad cardíaca , o ataque. 133. El uso de un compuesto o sal del mismo tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 102, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición que responde a la modulación del receptor MCH . 134. Un uso tal como se describe en la reivindicación 133, caracterizado porque la condición es obesidad, un trastorno alimenticio, un trastorno sexual , diabetes, enfermedad cardíaca, o ataque. 135 U n compuesto o sal tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto es: {(6R,9aS)-6-[4-(2-metoxi-etoxi)-2,3-dimetilfenil]-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-il}-(6-trifluorometil-pirid¡n-3-il)-metanona; {(6R,9aS)-6-[4-(2-hidroxi-etoxi)-2, 3-dimetil-fenil]-octa-hidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-il}-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona; {(6R, 9aS)-6-[4-((S)-2-Hidroxi-propoxi)-2,3-dimetil-fenil]-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-il}-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona; {(6R,9aS)-6-[4-((R)-2-Hidroxi-propoxi)-2 , 3-dimetil-fenil]-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-2-il}-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona; 1 -{2,3-Dimetil-4-[(6R,9aS)-2-(6-trifluorometil-piridina-3-carbonil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-6-il]-fenoxi}-propano-2- ona; 1-{2,3-Dimetil-4-[(6R,9aS)-2-(6-trifluorometil-piridina-3-carbonil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-6-il]-fenoxi}-propano-2-ona oxima; (6-Cloropiridin-3-il)-((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-(2-metoxi-etoxi)- 2,3-dimetilfenil]-etil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-metanona; (6-Etilpiridin-3-il)-((1S,4S)-5-{(S)-1-[4-(2-metoxi-etox¡)-2,3-dimetilfenil]-etil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-metanona; [(6R,8aS)-6-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)-hexahidro-pirrolo[1,2-a]p i razin -2-il]- (6-trif luorometil- piridin -3-il)- meta nona; N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-6-il]-2,3-dimetil-fenoxi}-propil)-acetamida; N-(3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-octahidro-pirido[1 ,2-a]pirazin-6-il]-2,3-dimetil-fenoxi}-propil)-acetamida; 4-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-1-[4-(2-metoxi-etoxi)-2,3-di metil -bencil o] -piperidin -4-o I; 2-[2, 3-d i meti l-4-(1-{4-[4(trif luorometil )benzoi I] piperazin- 1 -il}etil)fenoxi]-N,N-dimetiletanamina; 1-{1-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilfenil]etil}-4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazine; 2-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trif luorometil )benzoi I] piperazin- 1 -i l}eti I )f en oxi]- N,N-dimetiletanamina; 3-[2, 3-d i meti l-4-(1-{4-[4-(trif luorometil )benzo i I] piperazin- 1-il}etil)fenoxi]-N,N-dimetilpropan-1-amina; 1-(4-cIorobenzoil)-4-{1-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-di metilf enil]etil}piperazine; 1-(4-clorobenzoil)-4-{1-[4-(2-etoxietoxi)-2,3-d ¡met ilf en i I] etil }pipe razin e; etil (4-{1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-di met ilf enoxi) acetato; 1-(4-{1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-2-metilpropan-2-ol; 1-(4-clorobenzoil)-4-{(1R)-1-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilfenil]etil}piperazine; 3-(4-{1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina; 2-(4-{1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)etanol; 2-(4-{1-[4-(-clorobenzoil)piperazin-1-il]et¡I}-2,3-dimetilfenoxi)-N-metiletanamina; 2-(4-{4-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimet ilf enoxi) etanamina; (1S,4S)-2-{(1R)-1-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilfenil]etil}-5-[4-(trifluorometii)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; 1-(4-clorobenzoil)-4-((1R)-1-{2,3-dimetil-4-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi]fenil}etil)piperazine; 2-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]-N,N-dimetiletanamina; 3-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]- piperazin-1-il}etil)fenoxi]-N,N-dimetilpropan-1 -amina; 3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]-piperazin-1 -i I }etil)f enoxi] -N,N -di metilpropan-1 -amina; 1-(4-clorobenzoil)-4-(1-{2,3-dimetil-4-[3-(metiltio)propoxi]fenil}etil)piperazine; 1-(4-clorobenzoil)-4-(1-{2,3-dimetil-4-[3-(metilsulfonil)-propoxi]fen¡l}etil)piperazine; 3-(4-{1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-d i meti Ifen oxi )-N-m etil propan- 1 -amina; 3-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N,N-dimetilpropan-1-amina; (1R,4R)-2-(4-clorobenzoil)-5-{(1R)-1-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilfenil]etil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; 3-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N-metilpropan-1-amina; 3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N,N-dimetilpropan-1-amina; 3-(4-{1-[4-(4-cloro-benzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)propan-1-ol; ( 1R,4R)-2-{(1 R)-1-[4-(3-metoxipropoxi)-2, 3-d i metilf enil]etil}-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1R,4R)-2-{(1S)-1-[4-(3-metoxipropoxi)-2,3-dimetilfenil]etil}-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (1R,4R)-2-(4-clorobenzoil)-5-{(1R)-1-[4-(3-metoxipropoxi)-2,3-dimetilfenil]etil}-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; 1-(4-clorobenzoil)-4-{1-[4-(3-cloropropoxi)-2,3-dimetilfenil]etil}piperazine; 3-{4-[(6R,9aS)-2-(4-clorobenzoil)octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-6-il]-2,3-dimetilfenoxi}-V,?/-dimetilpropan-1 -amina; (1S,4S)-2-{(1S)-1-[4-(difluorometoxi)-2,3-dimetilfenil]etil}-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; 3-(4-{(1S)-1-[(1S,4S)-5-(4-clorobenzoil)-2,5-d i azabiciclo [2.2.1 ]hept-2-il]eti I}-2, 3-d i metilf en oxi-?/-meti I pro pan- 1-amina; ?/-[3-(4-{(1S)-1-[(1S,4S)-5-(4-clorobenzoil)-2,5-d iazabiciclo [2.2.1 ]hept-2-il]eti l}-2, 3-d i meti lfenoxi)propi I] -N-metilacetamida; 3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}et¡l)fenoxi]propan-1-amina; 2-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]-2,2-difluoroetanol; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-ii]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-N-isopropil propan- 1 -amina, • 3-[2,3-dimetil-4-(( S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]propan-1 -amina; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-d¡ metilf enoxi)-N,N-dimetilpropan-1 -amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4- (trif luorometil ) benzoil] piperazin- 1 -i l}eti I )f en oxi] buta non i tri I o; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifIuorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-iI}etil)fenoxi]butanonitriIo; 4-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-iI]etii}-2,3-dimetilfenoxi)-2-metilbutano-2-ol; N-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-propil]ciclopentanamina; 4-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-di met ilf enoxi)-2- metil bu tano-2 -amina; 1-(1-{2,3-dimetil-4-[2-(metiltio)etoxi]fenil}etii)-4-[4- (trifluorometiI)-benzoil]piperazina; 1-(4-clorobenzoil)-4-{(1R)-1-[4-(3-cloropropoxi)-2,3-dimetilfenil]etil}p¡perazina; 3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometiI)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]-N-metiIpropan-1-amina; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-N-metilpropan-1-amina; 4-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)butanonitrilo; 1-(1-{2,3-dimetil-4-[2-(metilsulfonil)etoxi]fenil}etiI)-4-[4-(trifluorometil)-benzoil]piperazine; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-iI}etil)fenoxi]-2-metilbutano-2-amina; 2-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)acetamida; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-iI]etil}-2,3-dimetiIfenoxi)propano-1 -amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4- (trifluorometiI)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]butano-1-amina; N-{3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-trifluorometil)benzoil]-piperazin-1-il}etiI)fenoxi]-1 ,1 -di metil propiljacetamida; ?/-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etiI}-2,3-dimetil-fenoxi)propil]acetamida; N-[3-(4-{(IR)-1-[4-(4-clorobenzoiI)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenox¡)-1 , 1 -di metil propil] acetamida; 1-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilbencil]-4-[4-(trifluorometi I) benzoil] piperazina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifIuorometil)benzoil]- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N-metilbutan-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N,N-dimetilbutano-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]- 2, 5-di azabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]butano-1 -amina; 3-[2, 3-d i metil-4- ({4-[4- (trif luorome ti I) benzo i I ]p i perazin-1 -il}metil)fenoxi]propano-1-amina; 2-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(t r if luoromet il) b e nzoil] p i pe razin -1 -i I }et i l)f enoxi] etanamina; 2-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]metiletanamina; 2-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{4-[4-(trifIuorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]etanamina; 2-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{4-[4- (trifIuorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]metiletanamina; 2-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-iI}etil)fenoxi]dimetiletanamina; 2-(2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]N,N-dimetiletanamina; 4-(2,3-dimetiI-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-iI}etil)fenoxi]N,N-dimetilbutan-1 amina; (2,3-dimetiI-4-((1 R)- 1-{4-[4- (trif luorometil ) benzoil] piperazi n- 1-il}etil)fenoxiacetonitrilo; 6-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilfenil)-2-[4-(trifluorometil)benzoil]octahidro-2H-pirido[1 , 2-a] pirazina; 6-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilfenil)-2-[4-(trifluorometil)benzoil]octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina; 5-(2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi)pentanonitrilo; 4-(2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil] piperazi n-1 -i l}eti I )f e n oxi )b uta no nitrilo; (2R)-1-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4- (trif luorometil )benzoil)piperazin-1 -i l}eti I )f en oxi] -3- [(2-hidroxietil)amino]propan-2-ol; (3S)-4-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil)piperazin-1-il}etil)fenoxi]-3-[(2-hidroxietil)fenoxi]-3-hidroxibutanonitrilo; (3S)-4-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil)piperazin-1-il}etil)fenoxi]-3-[(2-h id roxieti I )fenoxi]-3-h id roxi butano nitrilo; (3S)-4-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4-(trif luorometil )benzoil)piperazin-1 -i l}eti I )fenoxi]-3-[(2-hidroxietil)fenoxi]-3-hid roxi butanonit rilo; (3S)-4-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4-(trif luorometil )benzoil)pi perazin-1 -il}etil)fenoxi]-3-[(2-h id roxieti I )fenoxi]-3-h id roxi buta non itrilo; 3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4- (trifluorometil )benzoi l]p ¡pe razin -1 -i l}etil)fenoxi]-N-metil propan- 1 amina; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)p¡perazin-1-il]et¡l}-2,3-dimetilfenoxi)-N-met¡lpropan-1-amina; 4-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)butanonitrilo; 1-(1-{2,3-dimetil-4-[2-(metilsulfoniI)etoxi]fenil}etil)-4-[4-(trifluorometil)-benzoil]piperazine; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil )benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]-2-metilbutano-2- amina; 2-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)acetamida; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-cIorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetiIfenoxi)propano-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trif luorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi] butano- 1 -amina; N-{3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-trifluorometil)benzoil]-piperazin-1-il}etil)fenoxi]-1 ,1-dimetilpropil}acetamida; ?/-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-iI]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)propil]acetamida; N-[3-(4-{(IR)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-di met ilf en oxi)- 1 ,1 -di meti I propil] aceta mida; 1-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilbencil]-4-[4-(triflu oro meti I )benzoil] piperazi na; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoiI]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N-metiIbutan-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifIuorometiI)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N,N-dimetiIbutano-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoiI]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]butan o-1 -amina; 3-[2,3-dimetil-4-({4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}metil)fen oxi] propan o-1 -amina; (2R)-1-amino-3-[2,3-dimetil-4-(1-{4-[4- (trifluorometil)benzoil]-piperazin-1-il}etil)-fenoxi]propan-2-ol; 3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]-N-metilpropan-1 amina; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoiI)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-N-metilpropan-1-amina; 4-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)butanonitrilo; 1-(1-{2,3-dimetil-4-[2-(metilsulfonil)etoxi]fenil}etil)-4-[4-(trifluorometil)-benzoil]piperazine; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-iI}etil)fenoxi]-2-metilbutano-2-amina; 2-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-¡l]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)acetamida; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)propano-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]butano-1 -amina; N-{3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-trifluorometil)benzoil]-piperazin-1-il}etiI)fenox¡]-1 ,1 -di metil propil}acetamida; ?/-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-cIorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)propil]acetamida; N-[3-(4-{(IR)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-1 ,1-dimetilpropil]acetamida; 1 -[4-(2- metoxietoxi )-2, 3-d i meti I be nci l]-4-[4-(trifluorometil)benzo¡I]piperazina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-iI}etil)fenoxi]-N-metilbutan-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N,N-dimetilbutano-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenox¡]butano-1-amina; 3- [2, 3-d i meti I -4- ({4- [4- (trif luorometil ) benzo i I] piperazi n-1 -i l}metil)fenoxi] propano- 1 -amina; 2-(2,3-dimetil-4-{(6R,9aS)-2-[4-(trifluorometil)benzoil]octahidro-2H-pirido[1 , 2-a] p i razin -6-i l}fen oxi ) a ceta mida; 3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4- (trif luorometil )benzoil]piperazin-1-il}etiI)fenoxi]-N-meti I pro pan-lamina; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-N-metilpropan-1-amina; 4-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)butanonitrilo; 1-(1-{2,3-dimetil-4-[2-(metilsulfonil)etoxi]fenil}etil)-4-[4-(trifluorometil)-benzoil]piperazine; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoiI]piperazin-1-il}etil)fenoxi]-2-metilbutano-2- amina; 2-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)acetamida; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimet i!fenoxi)pro pan o-1 -amina ; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]butano-1 -amina; N-{3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-trifluorometil)benzoil]-piperazin-1-il}etil)fenoxi]-1 ,1-dimetilpropil}acetamida; ?/-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)propil]acetamida; N-[3-(4-{(IR)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-iI]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-1 ,1-dimetilpropil]acetamida; 1 -[4-(2- metoxi etoxi )-2, 3-d i meti I be ncil]-4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N-metilbutan-1 -amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N,N-dimetilbutano-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]butano-1 -amina; 3-[2, 3-dimetil-4-({4-[4-(trif luorometil ) benzo il]piperazin-1 -il}metil)fenoxi]propano-1-amina; 3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]-N-metilpropan-1 amina; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-N-metilpropan-1-amina; 4-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)butanonitrilo; 1-(1-{2,3-dimetil-4-[2-(metilsulfonil)etoxi]fenil}etil)-4-[4-(trifluorometil)-benzoil]piperazine; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trif I u o rom eti I) benzoil] pipe razin- 1 -i !}et¡ I )f en oxi]-2-m etil butan o-2-amina; 2-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)acetamida; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-d i meti Ifen oxi) pro pan o-1 -a mi na; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi] butano- 1 -amina; N-{3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-trifluorometil)benzoil]-piperazin-1-il}etil)fenoxi]-1 ,1-dimetilpropil}acetamida; ?/-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-f enoxi ) prop i I] aceta mi da; N-[3-(4-{(IR)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-1 ,1-dimetilpropil]acetamida; 1-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilbencil]-4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N-metilbutan-1 -amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N,N-dimetilbutano-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifIuorometil)benzoil]-2, 5-di azabiciclo [2.2.1 ]hept-2-il}etil)fen oxi] butano- 1 -amina; 3-[2,3-dimetil-4-({4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}metil)fenoxi]propano-1 -amina; 3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4- (trif luorometil ) benzo i I] piperazi n-1 -i l}eti I )f en oxi]-N- meti I pro pan- 1-amina; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-N-metilpropan-1-amina; 4-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-di meti I-fe n oxi )b uta no nitrilo; 1-(1-{2,3-dimetil-4-[2-(metilsulfonil)etoxi]fenil}etil)-4-[4-(trifluorometil)-benzoil]piperazine; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]-2-metilbutano-2-amina; 2-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-ii]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)acetamida; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)propano-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]butano-1-amina; N-{3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-trifluorometil)benzoil]-piperazin-1-il}etil)fenoxi]-1 ,1-dimetilpropil}acetamida; ?/-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-di met i I -fenoxi ) prop i I] acetamida; N-[3-(4-{(IR)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-1 ,1-dimetilpropil]acetamida; 1-[4-(2- metoxietoxi )-2, 3-d i meti I bencil]-4-[4-(trifluorometil )benzoil]piperazina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N-metilbutan-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N,N-dimetilbutano-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]butano-1 -amina; 3-[2,3-dimetil-4-({4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-i I} m eti l)fenoxi]p ropa no- 1 -amina; 3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]-N-metilpropan-1-amina; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-N-metilpropan-1-amina; 4-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3- dimetil-fenoxi)butanonitrilo; 1-(1-{2,3-dimetil-4-[2-(metilsulfonil)etoxi]fenil}etil)-4-[4-(trifluorometil)-benzoil]piperazine; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trif luorometil ) benzo i I] piperazi n-1 -i l}eti I )f en oxi] -2 -met i I butano-2-amina; 2-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)acetamida; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etiI}-2,3-dimetilfenoxi)propano-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]butan o-1 -amina; N-{3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-trifluorometil)benzoil]-piperazin-1-il}etil)fenoxi]-1 ,1-dimetilpropil}acetamida; ?/-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)propil]acetamida; N-[3-(4-{(IR)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-1 ,1 -di meti I propil] acetamida; 1 -[4-(2-m etoxi etoxi )-2,3-di meti I bencil]-4-[4-(t rif luorometil) be nzo i I] piperazi na; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N-metilbutan-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-iI}etil)fenoxi]-N,N-dimetilbutano-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]butano-1-amina; 3-[2,3-dimetil-4-({4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}metil)fenoxi]propano-1 -amina; 3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1 -i I Jet il)f enoxi] -N -met i I pro pan -1-amina; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-N-metilpropan-1-amina; 4-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)butanonitrilo; 1-(1-{2,3-dimetil-4-[2-(metilsulfonil)etoxi]fenil}etil)-4-[4-(trifluorometil)-benzoil]piperazine; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]-2-metiIbutano-2-amina; 2-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)acetamida; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)propano-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]butano-1 -amina; N-{3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-trifluorometil)benzoil]-piperazin-1-il}etil)fenoxi]-1 ,1-dimetilpropil}acetamida; A/-[3-(4-{( R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3- dimetil-fenoxi)propil]acetamida; N-[3-(4-{(IR)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-1 ,1-dimetilpropil]acetamida; 1 -[4- (2- metoxi etoxi )-2, 3 -di met i I be ncil] -4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometiI)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N-metilbutan-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifIuorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ii}etil)fenoxi]-N,N-dimetilbutano-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2, 5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-iI}etil)fenoxi] butano- 1 -amina; 3-[2,3-dimetil-4-({4-[4-(trifluorometiI)benzoil]piperazin-1-il}metil)fenoxi]propano-1-amina; 3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4- (trif luo rom eti I) benzo i I] piperazi n-1 -i l}eti I )f en oxi]- N-metil pro pan- 1-amina; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-d i metilf en oxi )-N -meti I propan- 1 -a mina; 4-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-iI]etil}-2,3-d i meti l-fen oxi )b uta no nitrilo; 1-(1-{2,3-dimetil-4-[2-(metilsulfoniI)etoxi]fenil}etiI)-4-[4-(trifluorometil)-benzoil]piperazine; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometiI)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]-2-metiIbutano-2- amina; 2-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-d i meti l-f enoxi ) acetamida; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)propano-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]butano-1-amina; N-{3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-trifluorometil)benzoiI]-piperazin-1-il}etil)fenoxi]-1 ,1-dimet¡Ipropil}acetamida; ?/-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-d i meti l-fen oxi) propil] aceta mida; N-[3-(4-{(IR)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-iI]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-1 ,1-dimetiIpropil]acetamida; 1-[4-(2-m etoxietoxi )-2, 3-d i meti I bencil]-4-[4-(trifluorometil)benzoi I] piperazina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N-metiIbutan-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N,N-dimet¡lbutano-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]butano-1-amina; 3-[2, 3-d i meti l-4-({4-[4-(trif luorometil )benzoi l] piperazi n-1 -il}metil)fenoxi]propano-1-amina; 3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]-N-metilpropan-1 amina; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-cIorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-N-metilpropan-1-amina; 4-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]et¡I}-2,3-d i meti l-f enoxi )b uta no nitrilo; 1-(1-{2,3-dimetil-4-[2-(metilsulfonil)etoxi]fenil}etil)-4-[4-(trifluorometil)-benzoil]piperazine; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trif luorometil ) benzo i I] piperazi n-1 -i l}eti I )f en oxi]-2-m eti Ib uta n o-2-amina; 2-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etii}-2,3-dimetil-fenoxi)acetamida; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etiI}-2,3-dimetilfenoxi)propano-1 -amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometiI)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]butano-1-amina; N-{3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-trifluorometil)benzoil]-piperazin-1-il}etil)fenoxi]-1 ,1-dimetilpropil}acetamida; ?-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)propil]acetamida; N-[3-(4-{(IR)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-di met ilf en oxi)- 1 ,1-dimetilpropil]acetamida; 1 -[4-(2-m etoxietoxi )-2, 3-d i meti I be ncil]-4-[4-(trifluorometil) benzo i I] piperazina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etiI)fenoxi]-N-metilbutan-1 -amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N,N-dimetilbutano-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-iI}etil)fenoxi]butano-1 -amina; 3-[2, 3-d i meti l-4-({4-[4-(trif luo rom etil) benzoil] piperazi n-1 -il}metiI)fenoxi]propano-1 -amina; 3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4- (t rif luoromet i I ) b en zoil]p i pe razin - 1 -i I }eti I )fenoxi]- N-metil propan- 1-amina; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-N-metilpropan-1-amina; 4-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-d i meti I -f enoxi) butanonit rilo; 1-(1-{2,3-dimetil-4-[2-(met¡lsulfonil)etoxi]fenil}etil)-4-[4-(trifluorometil)-benzoil]piperazine; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trif luorometil )benzoi I] piperazi n-1 -i l}eti I )f en oxi] -2-metil butan o-2-amina; 2-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)acetamida; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoiI)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)propano-1-amina; 4-[2,3-dimetiI-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluoro meti I )benzoil]piperazin-1-iI}etil)fenoxi] butano- 1 -amina; N-{3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-trifluorometil)benzoil]-piperazin-1-il}etil)fenoxi]-1 ,1-dimetilprop¡I}acetamida; ?/-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-di metil -fen oxi) propil] a ceta mida; N-[3-(4-{(IR)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-1 ,1-dimetilpropil]acetamida; 1 -[4-(2- metoxi etoxi )-2, 3-d i met i I be ncil] -4- [4-(trifluorometil)benzoi I] piperazi na; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N-metiIbutan-1 -amina; 4-[2,3-dimetiI-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N,N-dimetilbutano-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoiI]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenox¡]butano-1-amina; 3-[2,3-dimetil-4-({4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}metil)fenoxi]propano-1-amina; 3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4- (trif luorometil )benzoi I] piperazi n-1 -i l}etil)fenoxi]-N-meti I pro pan- 1-amina; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-d¡metilfenoxi)-N-metilpropan-1-amina; 4-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-iI]etii}-2,3- dimetil-fenoxi)butanonitrilo; 1-(1-{2,3-dimetil-4-[2-(metilsulfonil)etoxi]fenil}etil)-4-[4-(trifluorometil)-benzoil]piperazine; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trif luorometil ) benzoil] piperazi n-1 -i l}eti I )f en oxi]-2-meti I bu tan o-2-amina; 2-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-d i metil -fenoxi) acetamida; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)propano-1 -amina; 4-[2,3-dimetiI-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluoro meti I) benzoil] piperazin- 1-il}etil)fenoxi]butan o-1 -amina; N-{3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-trifluorometil)benzoil]-piperazin-1-il}etil)fenoxi]-1 ,1-dimetilpropil}acetamida; ?/-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)propil]acetamida; N-[3-(4-{(IR)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetiIfenoxi)-1 ,1-dimetilpropil]acetamida; 1 -[4- (2- metoxi etoxi )-2, 3 -di meti I be ncil] -4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifIuorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N-metilbutan-1 -amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N,N-dimetilbutano-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etiI)fenoxi]butano-1 -amina; 3-[2, 3-d i metil-4-({4-[4-(trif luo rom eti I) benzo i I] piperazi n-1 -il}metil)fenoxi]propano-1-amina; 3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4- (trifluo rom etil)benzoil]piperazin-1-il}eti I )fenoxi]-N-metilpro pan-lamina; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoiI)piperazin-1-iI]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-N-metilpropan-1-amina; 4-(4-{(1R)-1-[4-(4-cIorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-d i meti l-fen oxi) butano nitrilo; 1-(1-{2,3-dimetiI-4-[2-(metilsulfonil)etoxi]fenil}etil)-4-[4-(trifluorometil)-benzoiI]piperazine; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoiI]piperazin-1-il}etil)fenoxi]-2-metiIbutano-2-amina; 2-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etiI}-2,3-dimetil-fenoxi)acetamida; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)propano-1 -amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]butano-1-amina; N-{3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-trifluorometil)benzoil]-piperazin-1-il}etil)fenoxi]-1 ,1-dimetilpropil}acetamida; /V-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-iI]etil}-2,3- dimetil-fenoxi)propil]acetamida; N-[3-(4-{(IR)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-1 ,1 -di meti I propil] aceta mida; 1-[4-(2- metoxi etoxi )-2, 3-d i meti I be ncil]-4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N-metilbutan-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N,N-dimetilbutano-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometiI)benzoiI]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]butano-1-amina; 3-[2, 3-d i meti l-4-({4-[4-(trif luo rom etil )benzoi I] piperazi n-1 -il}metil)fenoxi]propano-1 -amina; 3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4- (trif luorometil )benzoi I] piperazi n-1 -i l}eti I )f en oxi]-N-m eti I propan- 1 -amina; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-N-metilpropan-1 -amina; 4-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)butanonitrilo; 1-(1-{2,3-dimetil-4-[2-(metilsulfonil)etoxi]fenil}etil)-4-[4-(trifluorometiI)-benzoil]piperazine; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]-2-metilbutano-2- amina; 2-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoiI)piperazin-1-il]etil}-2,3-dim etil -fenoxi) acetamida; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etiI}-2,3-d i meti Ifen oxi) pro pan o-1 -amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoiI]piperazin-1-il}etil)fenoxi]butano-1 -amina ; N-{3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-trifluorometil)benzoiI]-piperazin-1-il}etil)fenoxi]-1 ,1-dimet¡lpropil}a ceta mida; ?/-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-di m eti l-fe n oxi ) prop i I] a ceta mida; N-[3-(4-{(IR)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-1 ,1-dimetilpropil]acetamida; 1-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilbencil]-4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N-metilbutan-1 -amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N,N-dimetilbutano-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]butano-1 -amina; 3-[2,3-dimetil-4-({4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}metil)fen oxi] propan o-1 -amina; 3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]-N-metilpropan-1 amina; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-N-metilpropan-1-amina; 4-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etiI}-2,3-di metil -fen oxi) butano nitrilo; 1-(1-{2,3-dimetil-4-[2-(metilsulfonil)etoxi]feniI}etil)-4-[4-(trifluorometil)-benzoil]piperazine; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trif luorometil )benzoi l] piperazi n-1 -i l}eti I )f en oxi]-2-meti I butan o-2-amina; 2-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-di metil -fenoxi) acetamida; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-di metilfenoxi)propano-1 -amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1 -i l}etil)fenoxi] butano- 1 -amina; N-{3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-trifluorometil)benzoil]-piperazin-1-il}etil)fenoxi]-1 ,1-dimetilpropil}acetamida; ?/-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)propil]acetamida; N-[3-(4-{(IR)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-1 ,1-dimetilpropiI]acetamida; 1 -[4- (2- metoxi etoxi )-2, 3 -di met i I be ncil] -4-[4-(trif I u oro meti I) benzo i I] piperazi na; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifIuorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N-metiIbutan-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N,N-dimetilbutano-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]butano-1-amina; 3-[2, 3-d i meti l-4-({4-[4-(trif luorometil )benzoi I] piperazi n-1 -il}metil)fenoxi]propano-1-amina; 3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4- (trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]-N-metilpropan-1-amina; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-N-metilpropan-1-amina; 4-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)butanonitrilo; 1-(1-{2,3-d¡metil-4-[2-(metilsulfonil)etoxi]fenil}etil)-4-[4-(trifluorometil)-benzoil]piperazine; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trif luorometil ) benzoi I] piperazi n-1 -i IJeti I )fenoxi]-2-met¡ I butan o-2-amina; 2-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)acetamida; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil fe noxi)propano-1 -amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]butano-1-amina; N-{3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-trifluorometil)benzoil]-piperazin-1-il}etil)fenoxi]-1 ,1-dimetilpropil}acetamida; A-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)propil]acetamida; N-[3-(4-{(IR)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-1 ,1-dimetilpropil]acetamida; 1-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilbencil]-4-[4-(t rifluorometil)benzoil] pipe razin a, • 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N-metilbutan-1 -amina; 4-[2,3-dimetiI-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N,N-dimetilbutano-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]butano-1-amina; 3-[2,3-dimetil-4-({4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}metil)fenoxi]propano-1 -amina; 3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4- (trif I u oro meti l ) benzo i I] piperazi n-1 -i l}eti I )f en oxi]- N-metil propan- 1-amina; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-di met ¡lfenoxi)-N-metilpropan-1 -amina; 4-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3- dimetil-fenoxi)butanon¡trilo; 1-(1-{2,3-dimetil-4-[2-(metilsulfonil)etoxi]fenil}etil)-4-[4-(trif luo rom etil )-benzoi I] piperazi ne; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}et¡l)fenoxi]-2-metilbutano-2-amina; 2-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-di metil -fen oxi) a ceta mida; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dim eti lfenoxi)propano-1 -amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]butano-1 -amina; N-{3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-trifluorometil)benzoil]-piperazin-1-il}etil)fenoxi]-1 ,1-dimetilpropil}acetamida; ?/-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimet i I-fe n oxi) propil] acetamid a; N-[3-(4-{(IR)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-1 ,1-dimetilpropil]acetamida; 1-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilbencil]-4-[4-(trifluorometil )benzoil]piperazina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ii}etil)fenoxi]-N-metilbutan-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2, 5-di aza biciclo[2.2.1 ]hept-2-il}etil)fenoxi]-N,N-dimetil butano- 1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{( S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]butan o-1 -amina; 3-[2, 3-d i meti l-4-({4-[4-(trif luo rom etil ) benzo i I] piperazi n-1 -il}metil)fenoxi]propano-1-amina; 3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4- (trif I uoro meti I) benzo i I] piperazi n-1 -i l}eti I )f en oxi]- N-metil pro pan- 1-amina; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-N-metilpropan-1-amina; 4-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-fenoxi)butanonitrilo; 1-(1-{2,3-dimetil-4-[2-(metilsulfonil)etoxi]fenil}etil)-4-[4-(trifluorometil)-benzoil]piperazine; 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi]-2-metilbutano-2-amina; 2-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetil-f enoxi) acetamida; 3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-iI]etil}-2,3-dimetilfenoxi)propano- 1 -amina, • 4-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}etil)fenoxi] butano- 1 -amina; N-{3-[2,3-dimetil-4-((1R)-1-{4-[4-trifluorometil)benzoil]-piperazin-1-il}etil)fenoxi]-1 ,1-dimetilpropil}acetamida; /V-[3-(4-{(1R)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3- dimetil-fenoxi)propil]acetamida; N-[3-(4-{(IR)-1-[4-(4-clorobenzoil)piperazin-1-il]etil}-2,3-d i metilf enoxi )-1 ,1 -di meti I propil] acetamida; 1-[4-(2-m etoxietoxi )-2, 3-d i meti I bencil]-4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N-metilbutan-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etil)fenoxi]-N,N-dimeti(butano-1-amina; 4-[2,3-dimetil-4-((1S)-1-{(1S,4S)-5-[4-(trifluorometil)benzoil]-2, 5-d i aza b i cid o [2.2.1 ]hept-2-il}etil)f enoxi] butano-1 -amina; 3-[2, 3-d i meti l-4-({4-[4-(trif luorometil )benzoi I] piperazi n-1 -il}metil)fenoxi]propano-1 -amina; 3-(2-cloro-5-{4-[ 1r(3, 4-d i metoxifenil )eti I] pipe razin- 1 -il}fenoxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina; etil 4-(4-{[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-1-il]metil}-2-metoxifenoxi)butanoato; 6-{[4-(4-cloro-3- metoxifenil )piperazin- 1-il] meti l}-2-metoxifenoxi)butanoato; 1-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-{(1S)-1-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilfenil)etil}piperazina; 1-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-{(1S)-1-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilfenil)etil}piperazina; 1-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-{(1S)-1-[4-(2-metoxietoxi)-2,3- dimetilfenil)etil}piperazina; 3-(4-{1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}-2,3-di metilf enoxi)-N-isopropilpropan-1 -amina; 3-(4-{1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-N-isopropilpropan-1-amina; 3-(4-{1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-N-isopropilpropan-1-amina; 3-(4-{1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-N-isopropilpropan-1-amina; 3-(4-{1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-N-isopropilpropan-1-amina; N-[3-(4-{1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}-2,3-di met ilf en oxi) propil] cid opentanam ¡na ; 3-(4-{1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenox¡)-N-isopropilpropan-1-amina; 1-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-{(1S)-1-[4-(2-metoxietox¡)-2,3-d¡ metilf enil)etil}piperazi na; 1-(4-cloro-3-metox¡fenil)-4-{(1S)-1-[4-(2-metox¡etoxi)-2,3-dimetilfenil)etil}piperazina; 3-(4-{1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-1-il]et¡l}-2,3-di metilf enoxi )-N-iso propil propan- 1 -a mina ; 1-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-{(1S)-1-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-di metilf enil)etil}piperazina; 1-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-{(1S)-1-[4-(2-metoxietox¡)-2,3-dimetilfenil)etil}piperazina; 1-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-{(1S)-1-[4-(2-metoxietox¡)-2,3-dimetilfenil)etil}piperazina; 1-(4-cloro-3-metoxifenil)-4-{(1S)-1-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilfenil)etil}piperazina; 2-(4-{1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)acetamida; (4-{1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-1-il]etil}-2,3-d i meti Ifen oxi ) a ceto nitrilo; 4-(4-{1-[4-(4-cloro-3-metoxifenil)piperazin-1-il)etil}-2,3-dimetilfenoxi)butanonitrilo; 1-(4-bromo-3-metoxifenil)-4-{1-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilfenil]etil}piperazina; 1 -{1-[4-(2-metoxietoxi)-2, 3-d i metilf enil )eti l}-4-(3-metoxi-4-metilfenil)piperazina; 1-(4-bromo-3-metoxifenil)-4-{1-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilfenil]etil}piperazina; 1-{1-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilfenil)etil}-4-(3-metoxi-4-metilfenil)piperazina; 1-(4-bromo-3-metoxifenil)-4-{1-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilfenil]etil}piperazina; 1-{1-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilfenil)etil}-4-(3-metoxi-4-metilfenil)piperazina; 1-(4-bromo-3-metoxifenil)-4-{1-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilfenil]etil}piperazina; 1-{1-[4-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetilfenil)etil}-4-(3-metoxi-4- metilfenil)piperazina; 3-(4-{1 -[4-(4-Cloro-3-metoxifenil)piperazin-1 -il]etil}-2,3-dimetilfenoxi)-N-metoxipropan-1 -amina; 2-(4-{[3-(4-Cloro-3-metoxifenil)-3-hidroxi-8-aza biciclo[3.2.1 ]oct-8-il]metil}-2, 3-di metilf enoxi)-N, N-d i met i I acetamida ; 2-(4-{[3-(4-Cloro-3-metoxifenil)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]metil}-2, 3-dimetilfenoxi)-N-metilacetamida; 3-(4-Cloro-3-metoxifenil)-8-{4-[3-(dimetilamino)propoxi]-2,3-dimetilbencil}-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ol; 3-(4-Cloro-3-metoxifenil)-8-[4-(3-hidroxipropoxi)-2, 3-dimetilbencil}-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ol; 3-(4-Cloro-3-metoxifenil)-8-[4-(2-metoxietoxi)-2, 3-dimetilbencil}-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ol; o 3-(4-Cloro-3-metoxifenil)-8-[4-(2-hidroxietox¡)-2,3-dimetilbencil}-8-azabiciclo[3.2.1 ]octan-3-ol; R E S U M E Se proporcionan derivados de piperazina substituidos con arilo. Dichos compuestos se pueden utilizar para modular la actividad del receptor MCH in vivo ó in vitro, y son particularmente útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos metabólicos, alimenticios, y sexuales en humanos, animales de compañía domesticados y ganado. Las composiciones farmacéuticas y métodos para tratar dichos padecimientos, se proporcionan como métodos para utilizar dichos ligandos para detectar los receptores MCH (por ejemplo, estudios de localización de receptor).
MXPA06014748A 2004-06-17 2005-06-16 Derivados de piperazina sustituidos con arilo. MXPA06014748A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58095804P 2004-06-17 2004-06-17
PCT/US2005/021340 WO2006009789A2 (en) 2004-06-17 2005-06-16 Aryl-substituted piperazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06014748A true MXPA06014748A (es) 2007-03-21

Family

ID=35478359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06014748A MXPA06014748A (es) 2004-06-17 2005-06-16 Derivados de piperazina sustituidos con arilo.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20060009456A1 (es)
EP (1) EP1756107A2 (es)
JP (1) JP2008503477A (es)
KR (1) KR20070027600A (es)
CN (1) CN101048405A (es)
AU (1) AU2005265051A1 (es)
BR (1) BRPI0512274A (es)
CA (1) CA2567604A1 (es)
IL (1) IL179350A0 (es)
MX (1) MXPA06014748A (es)
NO (1) NO20070293L (es)
RU (1) RU2007101501A (es)
SG (1) SG155958A1 (es)
TW (1) TW200609219A (es)
WO (1) WO2006009789A2 (es)
ZA (1) ZA200610152B (es)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005504043A (ja) * 2001-08-10 2005-02-10 パラチン テクノロジーズ インク． 生物学的に活性な金属ペプチド類のペプチド模倣体類
US7732451B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7655658B2 (en) * 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7968548B2 (en) * 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
CA2618112A1 (en) * 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridone compound
RS52307B (en) * 2006-06-27 2012-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited CONDENSED CYCLIC UNITS
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
WO2008157844A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Forest Laboratories Holdings Limited Novel piperazine derivatives as inhibitors of stearoyl-coa desaturase
JP5121346B2 (ja) * 2007-08-07 2013-01-16 国立大学法人 長崎大学 光学活性プロリンエステル誘導体およびｎ−ホルミル光学活性プロリン誘導体の製造方法
FR2933979B1 (fr) * 2008-07-15 2012-08-24 Pf Medicament Derives de triazines et uraciles, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
US20100160323A1 (en) * 2008-12-23 2010-06-24 Alexander Bischoff NOVEL PIPERAZINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF STEAROYL-CoA DESATURASE
BRPI1013763A2 (pt) * 2009-04-16 2015-08-25 Takeda Pharmaceutical Composto ou sal do mesmo, prodroga, composição farmacêutica, agente diminuidor da proteína de ligação de retinol 4, agente para a profilaxia ou tratamento de diabetes, e, uso de um composto
WO2014066435A1 (en) * 2012-10-22 2014-05-01 City Of Hope Etp derivatives
US9757612B2 (en) * 2014-01-24 2017-09-12 Nustep, Inc. Locking device for recumbent stepper
US10822353B2 (en) 2016-09-15 2020-11-03 City Of Hope Dithio ETP derivatives
CN111386038B (zh) * 2017-09-28 2022-06-03 国立大学法人京都大学 鱼类及鱼类的生产方法
EP4076527A4 (en) * 2020-01-10 2024-05-15 Consynance Therapeutics, Inc. COMBINATION DRUG THERAPIES AND THEIR METHODS OF USE
HUP2200222A1 (hu) 2022-06-17 2023-12-28 Richter Gedeon Nyrt MCHR1 antagonisták a Prader-Willi szindróma kezelésére

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4140775A (en) * 1978-05-05 1979-02-20 The Upjohn Company Piperazino methyl phenyl aminoquinolines
CH643549A5 (de) * 1979-08-25 1984-06-15 Merz & Co N-(trimethoxybenzyl)-n'-phenylpiperazine.
DE3139970A1 (de) * 1981-10-08 1983-04-28 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4414389A (en) * 1982-05-25 1983-11-08 American Home Products Corporation 4-Substituted-piperidino carboxamides
FR2573075B1 (fr) * 1984-09-14 1987-03-20 Innothera Lab Sa Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4704382A (en) * 1985-07-29 1987-11-03 G. D. Searle & Co. Phenylpiperazine phosphonates
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
US5179095A (en) * 1986-02-26 1993-01-12 Eisai Co., Ltd. Piperidine derivative and pharmaceutical composition containing the same
EP0318235A3 (en) * 1987-11-25 1991-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Paf antagonist, 1,4-disubstituted piperazine compounds and production thereof
US4921863A (en) * 1988-02-17 1990-05-01 Eisai Co., Ltd. Cyclic amine derivatives
US4868194A (en) * 1988-09-23 1989-09-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Imidazole antiarrhythmics
WO1991009594A1 (en) * 1989-12-28 1991-07-11 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
US5569659A (en) * 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
ATE294778T1 (de) * 1995-01-23 2005-05-15 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Verbesserung oder heilung von durch ischämischen krankheiten hervorgerufenen symtomen und dafür verwendbare phenylpiperidinverbingungen
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5688798A (en) * 1995-10-10 1997-11-18 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine compounds
WO1997017961A1 (en) * 1995-11-13 1997-05-22 Smithkline Beecham Corporation Hemoregulatory compounds
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
JP2000504336A (ja) * 1996-02-02 2000-04-11 ゼネカ・リミテッド 薬学製剤として有用なヘテロ環式化合物
WO1997041108A1 (en) * 1996-04-30 1997-11-06 Warner-Lambert Company Substituted piperazines and piperidines as central nervous system agents
US5869488A (en) * 1996-05-01 1999-02-09 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5859246A (en) * 1997-01-30 1999-01-12 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
US6479495B1 (en) * 1997-09-29 2002-11-12 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aminoalkylphenol derivatives and related compounds
ATE293603T1 (de) * 1997-10-14 2005-05-15 Mitsubishi Pharma Corp Piperazin-verbindungen und ihre medizinische verwendung
US6251893B1 (en) * 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
GB9905010D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1185275A1 (en) * 1999-04-01 2002-03-13 Pfizer Products Inc. Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors
US6541477B2 (en) * 1999-08-27 2003-04-01 Scios, Inc. Inhibitors of p38-a kinase
US6455525B1 (en) * 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
US6581273B1 (en) * 2000-02-04 2003-06-24 Fafco Inc. Heat exchanger tube weaving apparatus and method
GB0003397D0 (en) * 2000-02-14 2000-04-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6559140B2 (en) * 2000-03-09 2003-05-06 Abbott Laboratories Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists
JP2004516239A (ja) * 2000-07-06 2004-06-03 ニューロジェン コーポレイション メラニン凝集ホルモン受容体リガンド
CN1468227A (zh) * 2000-08-08 2004-01-14 ����-������ҩƷ��˾ 非咪唑芳氧基烷基胺
KR20040011447A (ko) * 2000-12-22 2004-02-05 쉐링 코포레이션 피페리딘 ｍｃｈ 길항제 및 비만 치료에 있어서의 이의 용도
US7078484B2 (en) 2001-04-19 2006-07-18 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptors
CA2448080A1 (en) * 2001-05-22 2002-11-28 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
US7141391B2 (en) 2001-11-13 2006-11-28 Neurogen Corporation Monkey and canine melanin concentrating hormone receptors
US7253168B2 (en) * 2004-04-07 2007-08-07 Neurogen Corporation Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
US20050239791A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Hutchison Alan J Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200610152B (en) 2008-01-30
US20060009456A1 (en) 2006-01-12
RU2007101501A (ru) 2008-08-10
IL179350A0 (en) 2007-03-08
WO2006009789A3 (en) 2006-12-28
AU2005265051A1 (en) 2006-01-26
KR20070027600A (ko) 2007-03-09
CA2567604A1 (en) 2006-01-26
EP1756107A2 (en) 2007-02-28
TW200609219A (en) 2006-03-16
WO2006009789A2 (en) 2006-01-26
CN101048405A (zh) 2007-10-03
BRPI0512274A (pt) 2008-02-19
JP2008503477A (ja) 2008-02-07
NO20070293L (no) 2007-03-15
SG155958A1 (en) 2009-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA06014748A (es) Derivados de piperazina sustituidos con arilo.
US7253168B2 (en) Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
JP5848251B2 (ja) オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物
US7902191B2 (en) Histamine H3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
CA3186981A1 (en) Phthalazinone compound, and preparation method therefor and medical use thereof
EP2906221B1 (en) Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof
KR20070083843A (ko) 아자인돌 카르복사미드
EP1546099B1 (en) 3,6-disubstituted azabicyclo 3.1.0 hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
JPWO2005026126A1 (ja) Ｃｒｆ拮抗剤および二環式複素環化合物
AU2007249925A1 (en) Substituted azaspiro derivatives
TW200800220A (en) New (hetero)aryl compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
CA2583454A1 (en) Bicyclic compounds as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for the treatment of obesity and related disorders
US7928099B2 (en) Pyrimido [4,5-D] azepine derivatives as 5-HT2c agonists
EP2229394A1 (en) Substituted sulfonamide derivatives
MX2011005119A (es) Alquilciclohexileteres de dihidrotetraazabenzoazulenos.
US20030229066A1 (en) Novel heterocyclic urea derivatives and their use as dopamine D3 receptor ligands
EP1392676B1 (en) Heterocyclic urea derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
US20050282811A1 (en) Diazabicyclic histamine-3 receptor antagonists
EP2813508B1 (en) Heterocyclic compound and use thereof
US20050239791A1 (en) Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues
WO2024091541A1 (en) Compounds and compositions as gpr52 modulators
WO2023150525A1 (en) Competitive and noncompetitive piperidine sulfonyl inhibitors of the muscarinic acetylcholine receptor m5
NZ620037B2 (en) Tricyclic heterocyclic compounds and jak inhibitors
NZ620037A (en) Tricyclic heterocyclic compounds and jak inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal