CN117551071A - 替卡格雷中间体及其制备方法和应用该中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及有机药物合成领域，更为具体的说是涉及替卡格雷中间体及其制备方法和应用该中间体的合成方法，采用该替卡格雷中间体，不仅能够减少合成步骤，简化合成工艺，合成时间大大缩短；而且无需使用硼氢化钠和钯碳，成本更低、安全性更高，有利于工业化使用和推广。另外，在应用该替卡格雷中间体的后续工艺中，通过醚化方式合成目标基团，无需酯基还原，在后续脱保护的过程中，通过活性胺，有效避免无机盐残留，无需洗涤萃取就能获得替卡格雷中间体化合物C，不仅使得工艺更加简单，而且大大减少人力成本、生产成本及后处理成本，适合于工业化生产应用、推广。

Description

替卡格雷中间体及其制备方法和应用该中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及有机药物合成领域，更为具体的说是涉及替卡格雷中间体及其制备方法和应用该中间体的合成方法。
背景技术
替卡格雷是一种口服型的选择性P2Y12受体抑制剂，可预防ADP介导的血小板激活和集聚，同时可以降低心血管疾病死亡概率，心肌梗死和中风的患者的急性冠状动脉综合征(ACS)以及心肌梗死(MI)的历史速率。
替卡格雷化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，其化学结构如下：
五元环化合物C是合成替卡格雷的重要中间体化合物，其通过与另外两个重要中间体化合物A(嘧啶环)和化合物C(三元环)链接，形成目标产物替卡格雷；
其中，化合物C由于具有多个手性中心，其合成路线和制备方法一直是本领域技术人员研究的热点和难点。
譬如，专利US7067663中报道了该中间体的制备方法，
该方案需要用到昂贵的硼氢化锂和钯碳，整个制备工艺成本高，同时该方案具有工艺流程步骤多，工艺操作难度大，收率低等劣势。
又譬如，WO2011017108A中也公开了一种替卡格雷中间的制备方法，其合成路线如下：
该合成路线以D-丙氨酸为原料，经过一系列反应制备得到带有-Cbz保护基团的中间体化合物。该反应不仅路线长、步骤多，而且在其第七步反应中需要应用硼氢化钠，将被取代的位于环上的-N还原，然后再进一步在第八步反应中利用钯碳，催化还原得到NH—O开环的化合物。
对于本领域的技术人员而言，硼氢化钠和钯碳都不是理想的。首先，硼氢化钠是一种强刺激性物质，能够对粘膜、上呼吸道、眼睛和皮肤产生强烈的刺激作用，吸入后，可导致因喉、支气管发生痉挛、炎症、水肿，进而可能导致化学性肺炎和肺水肿，产生致死风险。并且，硼氢化钠本身不稳定，有安全隐患，不适合于工业化生产时作为原料大量应用。其次，钯碳的成本高，且较难回收利用，这就造成合成生产成本增高，因此不适合于工业化生产。同时能够看到，在该文献公开的方案中，第七步反应时间50分钟，且需要反复调节pH才能获得产物，在第七步产物的基础上，第八步开环反应时间需要60分钟，整个过程不仅耗时长，而且工艺复杂。
综上所述，开发新的合成替卡格雷重要中间体化合物C的合成方法一直是本领域技术人员研发的重点方向，也是本领域研究的热点问题。
发明内容
本发明的所要解决的技术问题是提供一种新的合成替卡格雷重要中间体化合物C的方法，从而能够解决现有合成中存在的路线长、步骤多、成本高、安全性低和毒性高等问题。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种新的替卡格雷中间体，其结构式如式2所示：
其中其中R1任意地选自烷基酸根离子、磺酸根离子。。
进一步地，本发明还公开了替卡格雷中间体化合物2的制备方法，所述化合物2是化合物1在雷尼镍的存在下，与氢气、有机酸反应，得到；
其中K为取代或者未取代的苄基。
进一步地，化合物2的制备方法包括以下步骤：(1)向反应器中加入化合物1、雷尼镍、钼粉、有机酸和溶剂，搅拌；(2)用氮气置换体系中的空气；(3)通入氢气并加压；(4)升温至75～80℃，反应；(5)反应完毕后，过滤除去雷尼镍，滤液减压浓缩至干，得到化合物2。
优选地，所述化合物1与有机酸的摩尔比为1:1～1.2。
优选地，所述有机酸选自醋酸、对甲苯磺酸或特戊酸中的任意一种，特别优选的是，所述有机酸为特戊酸。对应地，R1分别为乙酸根离子、对甲苯磺酸根离子、特戊酸根离子。
优选地，所述溶剂为醇溶剂，在一个优选的技术方案中，所述溶剂为甲醇。
进一步地，本发明还公开了应用化合物2制备替卡格雷中间体化合物C的方法，所述化合物2与酸酐反应制备得到化合物3后，进一步制备得到替卡格雷中间体化合物C；
其中，R1任意且独立地选自C1～C5的烷基、H、芳基及取代芳基中的一种；R2任意且独立地选自C1～C5的烷基、芳基及取代芳基。
优选地，所述酸酐为醋酸酐、丁二酸酐、邻苯二甲酸酐中的一种。
进一步地，在本发明中还公开了所述化合物3进一步制备得到替卡格雷中间体化合物C的方法包括以下步骤：
(a)化合物3与醚化试剂反应形成化合物4；
(b)化合物4与活性胺化合物反应得到化合物5(化合物C)。
优选地，所述醚化试剂选自碳酸乙烯酯、硫酸乙烯酯、亚硫酸乙烯酯中的一种，优选为碳酸乙烯酯；优选地，化合物3与醚化试剂的摩尔比为1:1～2；优选地，步骤(a)的反应温度为30～35℃。
优选地，所述活性胺为二甲胺或正丁胺。
进一步优选地，化合物4与活性胺的摩尔比为1:1～2。
进一步地，本发明还公开了化合物5与酒石酸反应制备得到化合物6。
在一个优选的技术方案中，化合物5与酒石酸的摩尔比为1:1～2，优选为1：1.2；
在一个优选的技术方案中，化合物5与酒石酸反应的温度为40～55℃，进一步地，结晶温度为5～20℃。
本发明公开了一种新的合成替卡格雷中间体，采用该替卡格雷中间体，不仅能够减少合成步骤，简化合成工艺，合成时间大大缩短；而且无需使用硼氢化钠和钯碳，成本更低、安全性更高，有利于工业化使用和推广。本发明发明人意外发现通过雷尼镍不仅能够简化工艺，而且合成时间有效缩短，特别是，本发明发明人创造性地发现通过加入有机酸，能够进一步显著缩短反应时间，产生了预料不到的技术效果。另外，在应用该替卡格雷中间体的后续工艺中，通过醚化方式合成目标基团，无需酯基还原，在后续脱保护的过程中，通过活性胺，有效避免无机盐残留，无需洗涤萃取就能获得替卡格雷中间体化合物C，不仅使得工艺更加简单，而且大大减少人力成本、生产成本及后处理成本，适合于工业化生产应用、推广。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1化合物2的合成
在反应器中加入化合物1(0.1mol，26.13g)、雷尼镍(6.5g)，钼粉(0.06g)，特戊酸(0.11mol，11.29g)和甲醇(260ml)，搅拌，体系呈浑浊状。用氮气置换空气2次，通入氢气加压至1.0Mpa，升温至75～80℃反应，反应8h，反应完成。
反应完成后，过滤掉雷尼镍，用甲醇洗涤滤饼后合并甲醇相，减压旋干甲醇后得到浅黄色固体即化合物2(0.0981mol，27.01g)，收率98.1％。
实施例2化合物3的合成
向反应器中加入化合物2(27.54g，0.1mol)，加入二氯甲烷(250ml)，搅拌溶解后，降温至0～10℃。控温0～10℃，向体系中滴加乙酸酐(10.72g，0.105mol)，30min滴加完毕，继续保持该温度反应2h。
反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7～8，静置分出有机层，减压将溶剂完全蒸馏，收集残余物，即为化合物3(20.17g，0.0937mol)，收率93.7％。
实施例3化合物4的合成
向反应器中加入化合物3(30g，0.14mol)，碳酸乙烯酯(14.8g，0.168mol)，然后加入四氢呋喃(150ml)搅拌至溶解后，加入叔丁醇钾(112.2g，0.168mol)，升温至30～35℃，反应2h，再加入浓硫酸(2.8g，0.028mol)，搅拌反应0.5min。
反应结束后，减压回收干溶剂，收集残余物，即为化合物4(31.4g，0.121mol)，收率85.9％。
实施例4化合物5的合成
向反应器中加入化合物4(25.9g，0.1mol)，加入乙醇(200ml)搅拌混合，滴加二甲胺(6.76g，0.15mol)，升温至40～50℃，保温反应16h。
反应结束后，减压回收干溶剂，得到化合物5(19.99g，0.092mol)，收率92％。
实施例5化合物6的合成
向反应器中加入化合物5(15.2g，0.07mol)和乙醇(100ml)，搅拌全溶。体系升温至45-50℃；开始均匀分三批加入酒石酸，每批间隔5min；合计加入酒石酸(12.6g，0.084mol)，保温45-50℃，搅拌1h。
反应结束，先缓慢降温至30-40℃；温度达到30℃，进一步降温，体系逐渐有固体析出，将体系降温至10-15℃，搅拌析晶10-12h；
析晶结束，离心，滤饼需用冷乙醇(30ml)淋洗2次；
离心结束，湿品转至真空烘箱40-50℃干燥，得到化合物6(22.86g，0.0622mol)，收率88.9％，液相纯度99.6％。
对比例1化合物2的合成
在反应器中加入化合物1(0.1mol，26.13g)、雷尼镍(6.5g)，钼粉(0.06g)，甲醇(260ml)，搅拌，体系呈浑浊状。用氮气置换空气2次，通入氢气加压至1.0Mpa，升温至75～80℃反应，反应24h，反应完成。
反应完成后，过滤掉雷尼镍，用甲醇洗涤滤饼后合并甲醇相，减压旋干甲醇后得到浅黄色固体(0.0968mol，16.77g)，收率96.8％。
对比例2化合物5的合成
向反应器中加入化合物4(25.9g，0.1mol)，加入乙醇(200ml)搅拌混合，滴加碳酸钾水溶液100ml，其中碳酸钾含量为41.5g，碳酸钾浓度为3mol/L，升温至40～50℃，保温反应16h。
反应结束后，减压回收干体系中的乙醇，加入乙酸乙酯(200ml)萃取2次，合并有机层，干燥后蒸发溶剂，得到化合物5(19.9g，0.0916mol)，收率91.6％。
实施例6～8
其他条件同实施例1，不同的改变化合物1与有机酸的摩尔比，有机酸的种类，实施例1及实施例6-8的反应条件和收率详见表1。
表1实施例1、实施例6-8不同条件与结果
实施例 化合物1：有机酸 反应完全用时 有机酸种类 收率/％
1 1:1.1 8 特戊酸 98.1
6 1:1 8 特戊酸 97.6
7 1:2 8 特戊酸 97.7
8 1.1.1 10 醋酸 97.6
实施例9～11
其他条件同实施例2，不同的改变化合物2与酸酐的摩尔比，酸酐的种类，实施例2及实施例9-11的反应条件和收率详见表2。
表2实施例2、实施例9-11不同条件与结果
实施例 化合物2：酸酐 酸酐种类 收率/％
2 1:1.05 醋酸酐 93.7
9 1:1 醋酸酐 93.4
10 1:1.2 醋酸酐 92.7
11 1.1.05 丁二酸酐 89.8
实施例12～14
其他条件同实施例3，不同的是改变化合物3与醚化试剂的摩尔比；醚化试剂的种类，实施例3及实施例12-14的反应条件和收率详见表3。
表3实施例3、实施例12-14的不同条件与结果
实施例15～17
其他条件同实施例4，不同的是改变化合物4与活性胺的摩尔比，活性胺的种类，实施例4及实施例15-17的反应条件和收率详见表4。
表4实施例4、实施例15-17的不同条件与结果
实施例18～23
其他条件同实施例5，不同的是改变化合物5与L酒石酸的摩尔比、反应温度和结晶温度，实施例5与实施例18-23的反应条件和结果，详见表5。
表5实施例5、实施例18-23的不同条件与结果
需要说明的是，以上内容仅仅说明了本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

Claims (10)

1.替卡格雷中间体，其特征在于，结构式如式2所示：
其中R1任意地选自烷基酸根离子、磺酸根离子。
2.权利要求1所述的替卡格雷中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物2是化合物1在雷尼镍的存在下，与氢气、有机酸反应，得到；
其中K为取代或者未取代的苄基。
3.根据权利要求2所述的替卡格雷中间的制备方法，其特征在于，化合物2的制备方法包括以下步骤：(1)向反应器中加入化合物1、雷尼镍、钼粉、有机酸和溶剂，搅拌；(2)用氮气置换体系中的空气；(3)通入氢气并加压；(4)升温至75～80℃，反应；(5)反应完毕后，过滤除去雷尼镍，滤液减压浓缩至干，得到化合物2。
4.根据权利要求2或3所述的替卡格雷中间的制备方法，其特征在于，所述化合物1与有机酸的摩尔比为1:1～1.2。
5.根据权利要求2或3所述的替卡格雷中间的制备方法，其特征在于，所述有机酸选自醋酸、对甲苯磺酸或特戊酸中的任意一种，特别优选的是，所述有机酸为特戊酸。
6.根据权利要求3所述的替卡格雷中间的制备方法，其特征在于，所述溶剂为醇溶剂，在一个优选的技术方案中，所述溶剂为甲醇。
7.应用权利要求1所述的替卡格雷中间体制备替卡格雷中间体化合物C的方法，其特征在于，所述化合物2与酸酐反应制备得到化合物3后，进一步制备得到替卡格雷中间体化合物C；
其中，R1任意且独立地选自C1～C5的烷基、H、芳基及取代芳基中的一种；R2任意且独立地选自C1～C5的烷基、芳基及取代芳基。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述酸酐为醋酸酐、丁二酸酐、邻苯二甲酸酐中的一种。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，化合物3进一步制备得到替卡格雷中间体化合物C的方法包括以下步骤：
(a)化合物3与醚化试剂反应形成化合物4；
(b)化合物4与活性胺化合物反应得到化合物5(化合物C)；
可以优选以下任意一个或者多个条件：
(1)所述醚化试剂选自碳酸乙烯酯、硫酸乙烯酯、亚硫酸乙烯酯中的一种；
(2)所述醚化试剂为碳酸乙烯酯；
(3)化合物3与醚化试剂的摩尔比为1:1～2；
(4)步骤(a)的反应温度为30～35℃；
(5)所述活性胺为二甲胺或正丁胺；
(6)化合物4与活性胺的摩尔比为1:1～2。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，化合物5与酒石酸反应制备得到化合物6；
可以优选以下任意一个或者多个条件：
(1)化合物5与酒石酸的摩尔比为1:1～2；
(2)化合物5与酒石酸的摩尔比为1：1.2；
(3)化合物5与酒石酸反应的温度为40～55℃；
(4)化合物5与酒石酸反应的结晶温度为5～20℃。
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