CN117551003A - 一种通过催化氢转移制备Fmoc-Thr(tBu)-OH的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通过催化氢转移制备Fmoc‑Thr(tBu)‑OH的方法，该方法通过先在氨基上先引入CBz保护基团后，避免了在引入tBu产生过多的副产物，最后采用温和的催化氢转移方法脱除Cbz保护基团，避免使用易燃易爆的氢气，整个合成避免了中间体的过多纯化，反应过程相对较好控制。本发明提供的Fmoc‑Thr(tBu)‑OH的工业化生产方法能够高效、稳定的生产出高品质的Fmoc‑Thr(tBu)‑OH，纯度大于99.5％，单个杂质小于0.1％。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种通过催化氢转移制备Fmoc-Thr(tBu)-OH的方法。
背景技术
Fmoc-Thr(tBu)-OH，中文别名：FMOC-O-叔丁基-L-苏氨酸，分子式C23H27NO5，分子量：394.46。化学结构式：
保护氨基酸是合成多肽，特别是固相法合成多肽的重要中间体，广泛应用于医药、生物化学、食品和化妆品等多种产品的合成中，常见用于多种多肽药物的合成。近年来随着利拉鲁肽、司美格鲁肽等多肽GLP-1受体激动剂成功开发，国内外市场上对保护氨基酸的需求越来越大，质量要求也越来越高。相对于单保护氨基酸，双保护氨基酸的合成难度更大。
Fmoc-Thr(tBu)-OH是L-苏氨酸的双保护衍生物，其中氨基用Fmoc基团进行保护，羟基用tBu进行保护，是合成多肽药物的重要合成切块。目前市场对Fmoc-Thr(tBu)-OH需求量较大，目前国内生产的目标不能满足高端药物合成的需求。另外传统的Fmoc-Thr(tBu)-OH制备方法还存在使用易燃易爆的氢气，制造工艺危险，得到的产品纯度不够高等问题。因此，如何优化Fmoc-Thr(tBu)-OH的生产工艺，降低工艺的危险性，得到高纯度的产品是目前亟需解决的问题。
发明内容
为了克服现有技术中的不足，本发明提供了一种通过催化氢转移制备Fmoc-Thr(tBu)-OH的方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
本发明提供了一种通过催化氢转移制备Fmoc-Thr(tBu)-OH的方法，包括如下步骤：
(1)向反应容器中加入甲醇和L-苏氨酸，降温滴加SOCl2，加完后升温反应，反应完全后浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯、碱、氯甲酸苄酯反应，得到CBz-Thr-OMe；
(2)将得到的Cbz-Thr-OMe溶于溶剂，再加酸做催化剂，通入异丁烯反应，反应结束后直接加入NaOH皂化，分层，收集水相，水相加入有机溶剂萃取，调节pH，收集有机相，得到CBz-Thr(tBu)-OH溶液；
(3)向得到Cbz-Thr(tBu)-OH溶液加入Pd/C，水，甲酸铵进行催化氢转移反应脱除苄基，分层，收集水相，得到Thr(tBu)-OH水溶液；
(4)向得到Thr(tBu)-OH水溶液加入碱，再加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯，调节pH＝8-9反应，反应后加入有机溶剂，酸化萃取得到最终产物Fmoc-Thr(tBu)-OH；
具体反应式如下：
优选的，所述步骤(1)中的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
优选的，所述步骤(2)中的催化剂选自硫酸或对甲苯磺酸。
优选的，所述步骤(2)中的溶剂选自二氯甲烷或乙二醇二甲醚。所述溶剂的用量为CBz-Thr-OMe重量的3～10倍。进一步的，所述溶剂的用量为CBz-Thr-OMe重量的5～10倍。
优选的，所述步骤(2)CBz-Thr-OMe、异丁烯与催化剂的摩尔比为1：3～10：0.1～0.5。进一步的，CBz-Thr-OMe、异丁烯与催化剂的摩尔比为1：6～10：0.2～0.4。
优选的，所述步骤(2)液碱为质量分数20％-40％的NaOH水溶液，皂化的温度是0℃～15℃。
优选的，所述步骤(2)中的萃取溶剂为乙酸乙酯。萃取的次数是1～3次。
优选的，所述步骤(3)中的催化剂是Pd/C，氢转移试剂是甲酸铵。所述步骤(3)中水、甲酸铵、Pd/C与步骤(2)中Cbz-Thr(tBu)-OMe的加入量质量比为1.2～1.5：0.6～0.8：0.02～0.03：1。
优选的，所述步骤(4)中碱性条件是通过加入碱调节体系pH实现的，优选加入无机碱例如碳酸钠、碳酸钾；具体的，碱性条件是指pH范围为8～9。
优选的，所述步骤(4)中Fmoc-OSU与步骤(2)中Cbz-Thr(tBu)-OMe的加入量摩尔比为0.6～0.9：1。
优选的，所述步骤(4)中的目标产物通过重结晶纯化，所述重结晶纯化使用的溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合物，其重量比为1:1。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
本发明的有益效果在于：本发明提供的Fmoc-Thr(tBu)-OH的工业化生产方法能够高效、稳定地生产出高品质的Fmoc-Thr(tBu)-OH，纯度大于99.5％，单个杂质小于0.1％。
附图说明
图1：实施例1中Fmoc-Thr(tBu)-OH的氢谱图。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：
1.CBz-Thr-OMe的合成
向干燥洁净的5000L反应釜中抽入甲醇2000Kg，然后加入L-苏氨酸200Kg(分子量119.12g/mol,摩尔数1679mol)，搅拌下降温至0℃滴加二氯亚砜240Kg(分子量118.97g/mol,摩尔数2017mol)，在滴加过程中，反应体系升温，保持反应体系温度在50-60℃反应。滴完反应24小时，反应液浓缩至油状物。向油状物中加入乙酸乙酯1000kg，水1000kg，剧烈搅拌到均匀，加入碳酸钠192公斤(分子量106g/mol,摩尔数1811mol)，控制温度小于10℃，缓慢滴加Cbz-Cl 315Kg(分子量170.59g/mol,摩尔数1847mol)，滴加结束后室温反应24小时，静止分层，收集有机相，有机相用饱和食盐水500kg洗涤。有机相50℃减压浓缩至基本无蒸出，加入700公斤石油醚，析出固体，过滤收集固体。固体合并干燥,得到固体干品406Kg，收率90.4％。
2.CBz-Thr(tBu)-OH的合成
向干燥洁净的2000L反应釜中抽入二氯甲烷2000Kg，搅拌下加入CBz-Thr-OMe200Kg(分子量267.28g/mol,摩尔数748mol)，再加入浓硫酸20Kg(分子量98g/mol,摩尔数204mol)，加完降温至0-5℃，通异丁烯341Kg(分子量56.11g/mol,摩尔数6077mol)，通完搅拌反应，温度缓慢升至10-20℃反应24小时。反应完将反应液压入360Kg的30％的液碱中，剧烈搅拌5小时，静置分层，收集水相。水相加入乙酸乙酯700Kg，用柠檬酸溶液调pH值至3～4，静置分层，收集有机相，为CBz-Thr(tBu)-OH的乙酸乙酯溶液，待用。
3.Thr(tBu)-OH的合成
向干燥洁净的2000L反应釜中加入上述CBz-Thr(tBu)-OH的乙酸乙酯溶液，加入水300kg，甲酸铵142Kg(分子量63.06g/mol,摩尔数2252mol)，Pd/C 4.9Kg(10％，含水率63％)，室温搅拌反应15小时。反应液过滤，滤除Pd/C(可以回收利用)。滤液分层，收集水层，酯层再用水100kg，50kg洗两次，水层合并，为Thr(tBu)-OH的水溶液，待用。
4.Fmoc-Thr(tBu)-OH的合成
向干燥洁净的2000L反应釜中加入上述Thr(tBu)-OH的水溶液，用碳酸钠控制pH至8-9，加Fmoc-OSU 175Kg((分子量337.33g/mol,摩尔数519mol)反应至Thr(tBu)-OH反应完。反应完，加入乙酸乙酯600kg，用柠檬酸调pH值至4-5，静置分层，收集有机层，水层再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层。用盐水洗pH值至6-7，过滤，浓缩至有固体析出，加石油醚搅拌结晶，甩滤，收集固体。固体用400Kg的乙酸乙酯溶解，溶解完后加入400Kg的石油醚搅拌结晶，甩滤，收集固体，烘干后得到产品181Kg,后三步合并收率60.5％。产品纯度大于99.5％，单个杂质小于0.1％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)如图1所示。
实施例2：
1.CBz-Thr-OMe的合成
向干燥洁净的2000L反应釜中抽入甲醇1000Kg，然后加入L-苏氨酸100Kg(分子量119.12g/mol,摩尔数839mol)，搅拌下降温至5℃滴加二氯亚砜120Kg(分子量118.97g/mol,摩尔数1009mol)，在滴加过程中，反应体系升温，保持反应体系温度在50-60℃反应。滴完反应18小时，反应液浓缩至油状物。向油状物中加入乙酸乙酯500kg,水500kg，剧烈搅拌到均匀，加入碳酸钠96公斤(分子量106g/mol,摩尔数906mol)，控制温度小于10℃，缓慢滴加Cbz-Cl 150Kg(分子量170.59g/mol,摩尔数879mol)，滴加结束后室温反应24小时，静止分层，收集有机相，有机相用饱和食盐水500kg洗涤。有机相50℃减压浓缩至基本无蒸出，加入350公斤石油醚，析出固体，过滤收集固体。固体合并干燥,得到固体干品200Kg，收率89.1％。
2.CBz-Thr(tBu)-OH的合成
向干燥洁净的2000L反应釜中抽入二氯甲烷2000Kg，搅拌下加入CBz-Thr-OMe200Kg(分子量267.28g/mol,摩尔数748mol)，再加入浓硫酸18Kg(分子量98g/mol,摩尔数183mol)，加完降温至0-5℃，通异丁烯320Kg(分子量56.11g/mol,摩尔数5703mol)，通完搅拌反应，温度缓慢升至10-20℃反应24小时。反应完将反应液压入360Kg的30％的液碱中，剧烈搅拌5小时，静置分层，收集水相。水相加入乙酸乙酯700Kg，用柠檬酸溶液调pH值至3～4，静置分层，收集有机相，为CBz-Thr(tBu)-OH的乙酸乙酯溶液，待用。
3.Thr(tBu)-OH的合成
向干燥洁净的2000L反应釜中加入上述CBz-Thr(tBu)-OH的乙酸乙酯溶液，加入水300kg，甲酸铵140Kg(分子量63.06g/mol,摩尔数2220mol)，Pd/C 4.3Kg(10％，含水率63％)，室温搅拌反应15小时。反应液过滤，滤除Pd/C(可以回收利用)。滤液分层，收集水层，酯层再用水100kg，50kg洗两次，水层合并，为Thr(tBu)-OH的水溶液，待用。
4.Fmoc-Thr(tBu)-OH的合成
向干燥洁净的2000L反应釜中加入上述Thr(tBu)-OH的水溶液，用碳酸钠控制pH至8-9，加Fmoc-OSU 174Kg((分子量337.33g/mol,摩尔数516mol)反应至Thr(tBu)-OH反应完。反应完，加入乙酸乙酯600kg，用柠檬酸调pH值至4-5，静置分层，收集有机层，水层再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层。用盐水洗pH值至6-7，过滤，浓缩至有固体析出，加石油醚搅拌结晶，甩滤，收集固体。固体用400Kg的乙酸乙酯溶解，溶解完后加入400Kg的石油醚搅拌结晶，甩滤，收集固体，烘干后得到产品177Kg，后三步合并收率59.2％。产品纯度大于99.5％，单个杂质小于0.1％。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种通过催化氢转移制备Fmoc-Thr(tBu)-OH的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)向反应容器中加入甲醇和L-苏氨酸，降温滴加SOCl2，加完后升温反应，反应完全后浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯、碱、氯甲酸苄酯反应，得到CBz-Thr-OMe；
(2)将得到的Cbz-Thr-OMe溶于溶剂，再加酸做催化剂，通入异丁烯反应，反应结束后直接加入NaOH皂化，分层，收集水相，水相加入有机溶剂萃取，调节pH，收集有机相，得到CBz-Thr(tBu)-OH溶液；
(3)向得到Cbz-Thr(tBu)-OH溶液加入Pd/C，水，甲酸铵进行催化氢转移反应脱除苄基，分层，收集水相，得到Thr(tBu)-OH水溶液；
(4)向得到Thr(tBu)-OH水溶液加入碱，再加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯，调节pH＝8-9反应，反应后加入有机溶剂，酸化萃取得到最终产物Fmoc-Thr(tBu)-OH；
具体反应式如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种，所述降温温度为0℃～5℃，所述升温温度为50℃～60℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的催化剂选自硫酸或对甲苯磺酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的溶剂选自二氯甲烷或乙二醇二甲醚，所述溶剂的用量为CBz-Thr-OMe重量的3～10倍。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中CBz-Thr-OMe、异丁烯与催化剂的摩尔比为1：3～10：0.1～0.5。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)NaOH为质量分数20％-40％的NaOH水溶液，皂化的温度是0℃～15℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的萃取有机溶剂为乙酸乙酯，调节pH为3～4；所述步骤(3)中反应温度为室温。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中的碱选自碳酸钠、碳酸钾；加入有机溶剂为乙酸乙酯，酸化pH值为4～5。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯与步骤(2)中Cbz-Thr(tBu)-OMe的加入量摩尔比为0.6～0.9：1。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)还包括如下后处理步骤：最终产物通过重结晶纯化，所述重结晶纯化使用的溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合物，其重量比为1:1。
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