CN100347171C

CN100347171C - 一种吡啶类化合物及其制备方法和作为多巴胺d4受体拮抗剂的应用

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Publication number: CN100347171C
Application number: CNB021108242A
Authority: CN
Inventors: 田海滨; 尹端沚
Original assignee: SHANGHAI INST OF ATOMIC NUCLEU
Current assignee: SHANGHAI INST OF ATOMIC NUCLEU
Priority date: 2002-02-08
Filing date: 2002-02-08
Publication date: 2007-11-07
Anticipated expiration: 2022-02-08
Also published as: CN1436782A

Abstract

本发明涉及一种吡啶类化合物及其制备方法和作为多巴胺D₄受体拮抗剂的应用。该化合物为3-{[4-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-甲基-1-氢-吡咯并[2，3-b]吡啶，结构式为见右式，其制备方法简单，无高温、高压、敏感试剂的特殊要求，普通反应设备即可完成。

Description

一种吡啶类化合物及其制备方法和作为多巴胺D4受体拮抗剂的应用

技术领域

本发明涉及一种吡啶类化合物，该化合物为3-{[4-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶。

本发明还涉及上述化合物的制备方法和其作为多巴胺D₄受体拮抗剂的应用。

背景技术

多巴胺是一种内源性神经递质，它通过多巴胺受体调控椎体外系的运动功能、精神活动、脑垂体激素的分泌和心血管功能；另外还参与中枢催吐、肠胃道功能、脑内压和视网膜信息传递的调控。多巴胺受体可粗分为多巴胺D₁样受体和多巴胺D₂样受体，其中多巴胺D₁样受体又可分为多巴胺D₁受体和多巴胺D₅受体两种亚型；多巴胺D₂样受体又可分为多巴胺D₂、D₃、D₄受体三种亚型。多巴胺D₂和D₄受体主要与运动和情绪有关，多巴胺受体系统与多种神经精神疾病相关联，运动性疾病主要包括帕金森氏病、帕金森神经机能障碍、亨廷顿氏舞蹈症、进行性上核麻痹、多系统萎缩、Wilson’s病。

1993年seeman等人报道了在精神分裂症病人的尾状核中D₄受体比对照组增加了6倍，表明D₄受体可能在精神病的病理学上起着重要作用，D₄受体基于它的药理学性质和它的分布轮廓，已经揭示出可以作为治疗靶用PMPP，以发展对精神分裂症的治疗。近年来研究报道有NGD94-1，U-101387，L-745,870，IRBI-257，PNU-101958，YM-50001，YM-4361，S18126，NRA0045，PB-12等多种多巴胺D₄受体拮抗剂。其中3-{[4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基]-甲基}-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶(IPMPP)分子结构式为：

这个化合物和多巴胺D₄受体有很高的亲和性，并且相对于D₂和D₃受体分别有大于3400倍和9000倍的结合选择性。化合物3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-甲基}-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶，分子结构式为：

体外细胞结合实验表明：该化合物与多巴胺D₄受体竞争抑制常数(Ki)为3.7±6nM，对D₄受体有很高的亲和性，与多巴胺D₂和D₃受体竞争抑制常数(K_i)都大于10000nM，相对于D₂和D₃受体有大于4350倍的结合选择性。3-[(4-苄基哌嗪-1-基)-甲基]-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶，分子结构式为：

该化合物与[³H]Spiperone作多巴胺D₄受体竞争抑制实验，其竞争抑制常数(K_i)低于1.5μM，表明该化合物对多巴胺D₄受体有很高的亲和性和较好的结合选择性。化合物8-甲氧基-3-(4-氟苄基)-1，2，3，4，-四氢苯并吡喃[3，4-c]吡啶-5-酰基，分子结构式为：

为多巴胺D₄受体拮抗剂，其竞争抑制常数(K_i)为4.3nM，对D₄受体有很高的亲和性，与多巴胺D₂受体竞争抑制常数(K_i)大于5800nM，相对于D₂受体有大于1350倍的结合选择性。这四种化合物作为多巴胺D₄受体选择性拮抗剂，在治疗和(或)预防像精神分裂症类型的精神病方面有明显作用，同时与其它的经典的精神抑制性药物比较有很小的副作用。

本发明提供了一种吡啶类化合物，即分子结构式如下的3-{[4-(4-氟苯基)-甲基]哌嗪-1-基}-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶。

本发明还提供了一种上述化合物的制备方法，按下列反应步骤进行：

第一步，质量比为1∶5-10∶0.1-0.5的7-氮杂吲哚与盐酸二甲基胺、甲醛在回流温度下反应20-100分钟，得到白色固体β-二甲基胺甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶；

第二步，物质的量的比为1∶1-3的β-二甲基胺甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶与六次甲基四胺在酸性条件下，反应3-6小时，反应温度为110-135℃，该酸为盐酸、丙酸或醋酸中的一种或一种以上，酸浓度为30-70％，得到白色固体3-醛基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶；

第三步，以1-醛基哌嗪作为仲胺，3-醛基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶为甲基化试剂，并在还原剂和酸性条件下生成淡黄色固体3-[(4-醛基)哌嗪-1-基]-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶；其中仲胺、甲基化试剂和还原剂的摩尔比为1∶0.5-1∶0.4-1，反应温度为25-120℃，反应时间为2-6小时；

第四步，由3-[(4-醛基)哌嗪-1-基]-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶，在40-80℃及酸性条件下反应6-8小时，完成酰胺的水解反应，生成3-(哌嗪-1-基)-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶；

第五步，以3-(哌嗪-1-基)-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶作为仲胺，4-氟苯甲醛为甲基化试剂，并在还原剂和酸性条件下完成胺的还原烷基化反应，得到最终产物3-{[4-(4-氟苯基)-甲基]-1-哌嗪-1-基}-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶；其中仲胺、甲基化试剂和还原剂的摩尔比为1∶0.5-1∶0.4-1，反应温度为25-135℃，反应时间为2-6小时。

第一步反应中产物的分离采用1M酸处理，溶剂萃取，调节水相pH值为4-7，后加入碱调节pH值为9-10，得到β-二甲基胺甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶；所说的酸为盐酸、丙酸或醋酸中的一种或一种以上；

第三步和第五步反应产物是在醇溶剂中进行，该醇为甲醇、乙醇或正丁醇，反应采用了二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，并用柱层析分离纯化而得，流速100ml/mim，淋洗剂为甲醇；

所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或氰基硼氢化钠中的一种；

第四步反应中所述酸性条件是指硫酸或盐酸中的一种，浓度为1M-4M；

第四步反应后的混合物用0.5M碳酸氢钠或浓氨水调至pH值为9-11，析出的白色沉淀用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，经过真空干燥得到产物3-(哌嗪-1-基)-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶。

本制备方法工艺简单，无高温、高压、敏感试剂的特殊要求，普通反应设备即可完成，产品纯化采用溶剂萃取、重结晶、快速柱层析等方法，简单易行，产品产率及纯度较高。

本发明还提供了上述化合物作为多巴胺D₄受体拮抗剂的应用。

以下将通过实施例对本发明的有关细节作进一步的说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。

具体实施方式

实施例1 β-二甲基胺甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

1.65g(14.0mmol)7-氮杂吲哚、7.1g(87.1mmol)盐酸二甲胺。0.46g甲醛溶解于66ml乙醇溶液中，加热回流时混浊液逐渐变清呈淡黄色。1小时后为澄清的淡黄色清液。溶液沸腾回流25min后停止反应，溶液为黄绿色。

反应混合物减压蒸馏，得到白色固体，用12ml 1M盐酸溶解残渣得一黄色溶液，测定水相pH＝4。加入碱溶液，出现白色沉淀立即消失。PH＝8-9时沉淀凝聚析出，上层有黄色腊状物，静置过夜。将得到的沉淀抽滤并用乙醚清洗，真空干燥得到白色固体2.01g。产率：82.0％。

3-醛基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

将0.35g(2.0mmol)β-二甲基胺甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶和0.28g(2.0mmol)六次甲基四胺溶解于1.5ml 30％的盐酸溶液中。加热回流溶液，约3小时后停止反应。将溶液注入6ml水的烧杯，放置冷却观察析出白色沉淀，将沉淀过滤收集，水中重结晶，得到白色针状固体0.127g。产率：55.7％。

3-[(4-醛基)哌嗪-1-基]-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

0.160g(1.10mmol)3-醛基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶溶解于25ml的乙醇中，另加入270ul(2.26mmol)1-醛基哌嗪、120ul丙酸，称量40.7mg(1.10mmol)硼氢化钠，，混合均匀于烧瓶中加热25℃搅拌，6小时停止反应。反应混合物溶剂吹干，用二氯甲烷溶解，水萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，混合物做Flash柱色谱分离(柱条件：直径1.5cm，柱高22cm，硅胶200-300目，流速10ml/min，淋洗剂：甲醇)，产物真空干燥得黄色固体216.5mg。产率82.5％。

3-(哌嗪-1-基)-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

将3-[(4-醛基)哌嗪-1-基]-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶216.5mg(1.44mmol)加入冰醋酸15ml加热40℃6-8小时，TLC监测(CH₃OH/NH₃H₂O＝99/1)，未见反应物。用0.5M碳酸氢钠调至强碱性，析出白色沉淀，加入二氯甲烷5ml萃取三次，将溶剂吹干后真空干燥，得到黄色固体物105.5mg。产率76.6％。

3-{[4-(4-氟苯基)-甲基]哌嗪-1-基}-甲基-1-氢-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

3-(哌嗪-1-基)-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶32.3mg(0.15mmol)溶解于5ml的乙醇中，加入4-氟苯甲醛30ul(0.28mmol)和32ul丙酸，称量5.55mg(0.15mmol)硼氢化钠，混合均匀于烧瓶中室温下搅拌6小时反应完全，溶剂吹干，用二氯甲烷溶解，水萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，做Flash柱色谱分离(柱条件：直径1.5cm，柱高22cm，硅胶200-300目，流速10ml/min，淋洗剂：甲醇)，产物真空干燥得淡黄色固体6.90mg。产率14.2％。

实施例2 β-二甲基胺甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶的制各

3.30g(42.0mmol)7-氮杂吲哚、26.4g(322.2mmol)盐酸二甲胺。3.95g多聚甲醛溶解于198ml乙醇溶液中，加热回流时混浊液逐渐变清呈淡黄色。1小时后为澄清的淡黄色清液。溶液沸腾回流25min后停止反应，溶液为黄绿色。

反应混合物减压蒸馏，得到白色固体，用12ml盐酸与丙酸混合酸∶盐酸与丙酸的质量比为1∶4，溶解残渣得一黄色溶液，测定水相pH＝6。加入碱溶液，出现白色沉淀立即消失。PH＝8-9时沉淀凝聚析出，上层有黄色腊状物，静置过夜。将得到的沉淀抽滤并用乙醚清洗，真空干燥得到淡黄色固体3.81g。产率：78.0％。

3-醛基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

将0.35g(2.0mmol)β-二甲基胺甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶和0.28g(2.0mmol)六次甲基四胺溶解于1.5ml 70％的醋酸溶液中。加热回流溶液，约6小时后停止反应。将溶液注入6ml水的烧杯，放置冷却观察析出白色沉淀，将沉淀过滤收集，水中重结晶，得到白色针状固体0.101g。产率：44.2％。

3-[(4-醛基)哌嗪-1-基]-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

0.160g(1.10mmol)3-醛基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶溶解于25ml的乙醇中，另加入270ul(2.26mmol)1-醛基哌嗪、120ul盐酸与丙酸混合酸∶盐酸与丙酸的质量比为1∶4，称量20.4mg(0.55mmol)硼氢化钠，，混合均匀于烧瓶中加热100℃搅拌，2小时停止反应。反应混合物溶剂吹干，用乙酸乙酯溶解，水萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，混合物做Flash柱色谱分离(柱条件：直径1.5cm，柱高22cm，硅胶200-300目，流速10ml/min，淋洗剂：甲醇)，产物真空干燥得黄色固体208.4mg。产率79.4％。

3-(哌嗪-1-基)-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

将3-[(4-醛基)哌嗪-1-基]-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶108.3mg(0.72mmol)加入冰醋酸5ml加热40℃5小时，TLC监测(CH₃OH/NH₃H₂O＝99/1)，未见反应物。用0.5M碳酸氢钠调至碱性，析出白色沉淀，加入二氯甲烷5ml萃取三次，将溶剂吹干后真空干燥，得到黄色固体物54.2mg。产率78.7％。

3-(哌嗪-1-基)-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶(64.6mg，0.30mmol)溶解于15ml的乙醇中，加入4-氟苯甲醛(60ul，0.56mmol)和64ul冰醋酸，称量5.55mg(0.15mmol)氢化铝锂，混合均匀于烧瓶中室温下搅拌6小时反应完全，溶剂吹干，用乙酸乙酯溶解，水萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，做Flash柱色谱分离(柱条件：直径1.5cm，柱高22cm，硅胶200-300目，流速10ml/minl，淋洗剂：甲醇)，产物真空干燥得淡黄色固体15.6mg。产率32.1％。

实施例3 β-二甲基胺甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

3.30g(42.0mmol)7-氮杂吲哚、26.4g(322.2mmol)盐酸二甲胺。3.95g多聚甲醛溶解于198ml正丁醇溶液中，加热回流时混浊液逐渐变清呈淡黄色。1小时后为澄清的淡黄色清液。溶液沸腾回流90min后停止反应，溶液为黄绿色。

反应混合物减压蒸馏，得到白色固体，用12ml盐酸与醋酸混合酸∶盐酸与醋酸的质量比为1∶2，溶解残渣得一黄色溶液，测定水相pH＝4。加入碱溶液，出现白色沉淀立即消失。PH＝8-9时沉淀凝聚析出，上层有黄色腊状物，静置过夜。将得到的沉淀抽滤并用乙醚清洗，真空干燥得到淡黄色固体3.52g。产率：72.1％。

3-醛基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

将0.71g(4.0mmol)β-二甲基胺甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶和0.56g(4.0mmol)六次甲基四胺溶解于3ml 70％的丙酸溶液中。加热回流溶液，约5小时后停止反应。将溶液注入12ml水的烧杯，放置冷却观察析出白色沉淀，将沉淀过滤收集，水中重结晶，得到白色针状固体0.236g。产率：39.6％。

3-[(4-醛基)哌嗪-1-基]-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

0.080g(0.55mmol)3-醛基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶溶解于15ml的丙醇中，另加入135ul(1.13mmol)1-醛基哌嗪、60ul盐酸与醋酸混合酸∶盐酸与醋酸的质量比为1∶2，在N₂气中称量17.5mg(0.275mmol)氰基硼氢化钠，，混合均匀于烧瓶中加热60℃搅拌，3小时TLC检测，未见反应物停止反应。反应混合物溶剂吹干，用乙酸乙酯溶解，水萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，混合物做Flash柱色谱分离(柱条件：直径1.5cm，柱高22cm，硅胶200-300目，流速10ml/min，淋洗剂：甲醇)，产物真空干燥得黄色固体105.3mg。产率80.2％。

3-(哌嗪-1-基)-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

将3-[(4-醛基)哌嗪-1-基]-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶108.3mg(0.72mmol)加入0.5M盐酸5ml加热80℃2小时，TLC监测(CH₃OH/NH₃H₂O＝99/1)，未见反应物。用浓氨水调至碱性，析出白色沉淀，加入二氯甲烷5ml萃取三次，将溶剂吹干后真空干燥，得到黄色固体物52.2mg。产率75.8％。

3-(哌嗪-1-基)-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶(32.3mg，0.15mmol)溶解于5ml的正丁醇中，加入4-氟苯甲醛(30ul，0.28mmol)和32ul硫酸，称量17.6mg氰基硼氢化钠，混合均匀于烧瓶中加热90℃下搅拌2小时反应完全，旋转蒸发，残渣用二氯甲烷溶解，水萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，做Flash柱色谱分离(柱条件：直径1.5cm，柱高22cm，硅胶200-300目，流速10ml/minl，淋洗剂：甲醇)，产物真空干燥得淡黄色固体6.25mg。产率12.8％。

本制备方法中的原料：7-氮杂吲哚、1-醛基哌嗪、氰基硼氢化钠、4-氟苯甲醛为Acros公司产品，其它试剂均为国产分析纯试剂。

本发明最终产物及主要中间体的理化性质及光谱数据如下：

1.β-二甲基胺甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶.：熔点mp：158-16℃；Rf＝0.15(乙醇，GF₂₅₄硅胶板)；¹H-NMR：δ_H(DMSO-d₆)：2.15(6H，s，CH₃)，3.58(2H，s，CH₂N)，7.05(1H，dd，5-H)，7.32(1H，d，2-H)，8.05(1H，dd，4-H)，8.22(1H，dd，6-H)。

2.3-醛基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶：熔点mp：215-217℃；Rf＝0.57(乙酸乙酯/二氯甲烷60∶40，GF₂₅₄硅胶板)；¹H-NMR：δ_H(DMSO-d₆)：7.25(1H，dd，5-H)，8.35(1H，dd，4-H)，8.40(1H，dd，6-H)，8.50(1H，s，2-H)，9.95(1H，s，CHO)。

3.3-[(4-醛基)哌嗪-1-基]-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶：熔点mp：146-148℃；Rf＝0.52(甲醇，GF₂₅₄硅胶板)；¹H-NMR：δ_H(CD₃OD)：1.75(1H，br.s，NH)，2.35(4H，m，2x Piperazinyl CH₂)，3.30(4H，m，2x Piperazinyl CH₂)，3.58(2H，s，CH₂N)，6.95(1H，dd，5-H)，7.20(1H，d，2-H)，7.82(1H，s，CHO)，7.95(1H，dd，4-H)，8.05(1H，dd，6-H)。

4.3-(哌嗪-1-基)-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶：熔点mp：98-101℃；Rf＝0.10(甲醇/氨水98∶2，GF₂₅₄硅胶板)；¹H-NMR：δ_H(CD₃OD)：1.85(1H，br.s，NH)，2.30(4H，m，2x Piperazinyl CH₂)，2.65(4H，m，2x Piperazinyl CH₂)，3.58(2H，s，CH₂N)，6.95(1H，dd，5-H)，7.20(1H，d，2-H)，7.95(1H，dd，4-H)，8.05(1H，dd，6-H)。MS(ESI)m/z Calcd for[C₁₂H₁₆N₄+H]⁺：217.28.Found：217.0(M+1)⁺。

5.3-{[4-(4-氟苯基)-甲基]哌嗪-1-基}-甲基-1-氢-吡咯并[2，3-b]吡啶：熔点mp：164-166℃；Rf＝0.64(甲醇/氨水98∶2，GF254硅胶板)；

¹H-NMR：δ_H(CD₃OD)：1.20(1H，br.s，NH)，2.20-2.55(8H，m，4x PiperazinylCH₂)，3.30(4H，m，2x Piperazinyl CH₂)，3.35(2H，s，CH₂Ar)，3.58(2H，s，CH₂N)，6.85(2H，d，ArH)，6.95(1H，dd，5-H)，7.15(2H，d，ArH)，7.20(1H，d，2-H)，7.82(1H，s，CHO)，7.98(1H，dd，4-H)，8.05(1H，dd，6-H)。MS(ESI)m/z Calcdfor[C₁₉H₂₁N₄F+H]⁺：325.4.Found：325.0(M+1)⁺，MS(ESI)m/z 325(M+1)⁺。

Claims

1.一种吡啶类化合物，为具有下列结构式的3-{[4-(4-氟苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-甲基-1-氢-吡咯并[2，3-b]吡啶：

2.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，按下列反应步骤进行：

3.根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，第一步反应中产物的分离采用1M酸处理，溶剂萃取，调节水相pH值为4-7，后加入碱调节pH值为9-10，得到β-二甲基胺甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶；所说的酸为盐酸、丙酸或醋酸中的一种或一种以上。

4.根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于第三步和第五步反应是在醇溶剂中进行，该醇为甲醇、乙醇或正丁醇，反应产物采用了二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，并用柱层析分离纯化而得，流速100ml/mim，淋洗剂为甲醇。

5.根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或氰基硼氢化钠中的一种。

6.根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于第四步反应中所述酸性条件是指硫酸或盐酸中的一种，浓度为1M-4M。

7.根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于第四步反应后的混合物用0.5M碳酸氢钠或浓氨水调至pH值为9-11，析出的白色沉淀用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，经过真空干燥得到产物3-(哌嗪-1-基)-甲基-1氢-吡咯并[2，3-b]吡啶。

8.一种如权利要求1所述的化合物在制备多巴胺D4受体拮抗剂中的应用。