CN102046639B - GABAA/BzR配体 - Google Patents

GABAA/BzR配体 Download PDF

Info

Publication number
CN102046639B
CN102046639B CN2009801206121A CN200980120612A CN102046639B CN 102046639 B CN102046639 B CN 102046639B CN 2009801206121 A CN2009801206121 A CN 2009801206121A CN 200980120612 A CN200980120612 A CN 200980120612A CN 102046639 B CN102046639 B CN 102046639B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
quinoline
ketone
isothiazole
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2009801206121A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102046639A (zh
Inventor
莫根斯·尼尔森
汤米·利耶福什
雅各布·尼尔森
奥勒夫·施特纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gaobate Co., Ltd.
Original Assignee
Forskarpatent I SYD AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Forskarpatent I SYD AB filed Critical Forskarpatent I SYD AB
Publication of CN102046639A publication Critical patent/CN102046639A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102046639B publication Critical patent/CN102046639B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及具有通式(I)、(II)、以及(III)的新颖的GABAA/BzR配体，其中：R1是选自下组，其组成为：氢、卤素、具有1至2个碳原子的卤烷基、在烷基链中具有1至3个碳原子的烷氧基、具有1至3个碳原子的烷基、以及硝基，并且R2是选自下组，其组成为：氢、卤素、以及具有1至2个碳原子的烷基；连同这些化合物(包括含有这些化合物的药用组合物)用于治疗哺乳动物中的抗焦虑的、抗惊厥的、镇静-催眠的、以及肌松弛的病况连同致焦虑的、抑制睡眠的以及致惊厥的病况的用途。

Description

GABAA/BzR配体
技术领域
本发明涉及一种新类别的GABAA/BzR配体。
发明背景
苯并二氮杂
Figure GDA00002700174900011
受体(BzR)配体是结构上不同的化合物，它们结合至γ-氨基丁酸A(GABAA)/BzR络合物。它们显示一种宽的药理学的作用：从呈现出抗焦虑的、抗惊厥的、镇静-催眠、以及肌松弛的活性的纯激动剂到显示出致焦虑的、抑制睡眠的以及致惊厥的活性的反激动剂。在这中间不引出药理学效应的拮抗剂是存在的。
该(GABAA)/BzR络合物是由来自八种不同类别(α1-6、β1-4、γ1-4、δ、ε、π、θ、以及ρ1-3)的21个亚基组装成的一种膜结合的五聚物配体门控的氯离子通道。i，ii很多种可能的组装体在某种程度上减少了，因为一个完全可操作的(GABAA)/BzR由至少一个α、一个β、以及一个γ亚基组成，并且在活体内最丰富的受体包含两个α、两个β、以及一个γ亚基。此外α1βxγ2、α2βxγ2、α3βxγ2、以及α5βxγ2亚型组装体被视作主要的苯并二氮杂
Figure GDA00002700174900012
结合受体，苯并二氮杂
Figure GDA00002700174900013
结合位点位于α与γ亚型之间的界面处。用转基因小鼠以及亚型选择性的化合物进行的近期研究清楚地表明，具有不同亚型组成的受体与不同的生理作用相关联，例如含α1的受体介导镇静作用和顺行性遗忘，含α2和/或α3的受体涉及抗焦虑活性，并且含α5的受体可能与认知和记忆相关联。iii，iv
已经提出了结合非-苯并二氮杂
Figure GDA00002700174900021
类的广谱的BzR，并且在最有效力之中的是属于以下类别的化合物：环吡咯酮类、2-芳基吡唑喹啉类、β-咔啉类、吡啶二吲哚类、三唑并喹喔啉类(triazoloqunioxalines)、嘧啶-5(6H)-酮类、以及喹啉类。将来自十种结构上不同类别的化合物的136种不同配体的结构-活性关系应用于创造针对BZ受体的一种广泛的药效团模型。在这种假说下研发了该模型，即BZ受体激动剂、反激动剂、以及拮抗剂全部共用相同的结合凹穴。
发明概述
本发明涉及GABAA/BzR配体，特别是不同的异唑喹啉基(isozoloquinolinyl)衍生物。
最近，一系列合成黄酮衍生物被用于进一步研制这种药效团模型。v，vi在本申请中通过该药效团模型研制了一系列新颖的配体，即：提出了异噻唑喹啉酮类(I)、异噁唑喹啉酮类(II)、以及异噻唑喹啉基酰胺类(III)。(这些罗马数字与图1的化学式相关)。这些配体是结构上有些不同的，但是通过实质上相同的多样化的合成路线研制的。这些新颖的配体的所推荐的结合模式如图1所示。图1在该药效团模型表示中显示了三种新颖的BzR配体。
在图1中，H1和H2对应地代表氢键供体以及氢键受体的位点。H2/A3是一个双功能的位点，具有接受以及供给氢键的能力。L1、L2以及L3是亲脂性的凹穴(pockets)，并且S1-S5表示空间排斥的配体-受体相互作用的区域(受体实质的体积)。这三个类别的化合物I、II、以及III似乎全都满足对BzR的一种强结合所必需的要求。属于I类和II类的化合物具有通过NH(6)将氢键供给A2以及通过N(2)从H1接受以及通过O＝C(4)氧从H2接受氢键的能力。此外该稠合的苯环以及该苯基对应地占据亲脂性的凹穴L1和L2。属于III类的化合物与I类或II类的化合物相类似而结合，但具有可能形成两个额外的氢键的能力。该酰胺部分的氧可能起到对于该H1的一个额外的氢键受体的作用，并且该NH部分可能涉及作为对于A3位点的一个氢键供体。该稠合的苯环以及该氨基甲酰链对应地占领该亲脂性的凹穴L1和L2。通过在与该区域对应的位置引入少量取代基来探查L1/L2亲脂性凹穴，尤其是对于类别I的化合物。
发明描述
本发明涉及具有化学式I和III的异噻唑喹啉酮衍生物连同具有化学式II的异噁唑喹啉酮衍生物或其药学上可接受的盐的新颖的GABAA/BzR配体：
Figure GDA00002700174900031
其中：
R1是选自下组，其组成为：氢、卤素、具有1至2个碳原子的卤烷基、在烷基链中具有1至3个碳原子的烷氧基、具有1至3个碳原子的烷基、以及硝基，并且
R2是选自下组，其组成为：氢、卤素、以及具有1至2个碳原子的烷基。
在一个优选实施方案中，R1作为卤素是选自下组，其组成为：溴和氟。
在一个优选实施方案中，R2作为卤素是选自下组，其组成为：溴和氟。
在一个优选实施方案中，R1作为烷氧基是选自下组，其组成为：甲氧基和乙氧基。
在一个优选实施方案中，R1作为烷基是甲基、乙基、或丙基。
在一个优选实施方案中，R1作为卤烷基是三氟甲基。
在一个优选实施方案中，该活性化合物是选自下组：
6-甲基-3-(4-甲基苯基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(19)
6-甲基-3-苯基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(20)
3-(4-溴苯基)-6-甲基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(21)
3-(4-甲氧苯基)-6-甲基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(22)
6-甲基-3-(4-硝基苯基)-异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(23)
6-溴代-3-(4-甲基苯基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(24)
6-甲基-3-(4-甲基苯基)异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(25)
6-甲基-3-苯基-异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(26)
6-甲基-3-(4-硝基苯基)异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(27)
N-(6-甲基-4-氧代-4，9-二氢异噻唑并[5，4-b]喹啉-3-基)丁酰胺
N-(6-甲基-4-氧代-4，9-二氢异噻唑并[5，4-b]喹啉-3-基)丙酰胺。
本发明的一个第二方面涉及具有以下通式(I)、(II)、以及(III)的化合物：
Figure GDA00002700174900041
其中：
R1是选自下组，其组成为：氢、卤素、具有1至2个碳原子的卤烷基、在烷基链中具有1至3个碳原子的烷氧基、具有1至3个碳原子的烷基、以及硝基，并且
R2是选自下组，其组成为：氢、卤素、以及具有1至2个碳原子的烷基，或其药学上可接受的盐，用于治疗抗焦虑的、抗惊厥的、镇静-催眠的、以及肌松弛的病况连同致焦虑的、抑制睡眠的以及致惊厥的病况
在一个优选实施方案中，R1作为卤素是选自下组，其组成为：溴和氟。
在一个优选实施方案中，R2作为卤素是选自下组，其组成为：溴和氟。
在一个优选实施方案中，R1作为烷氧基是选自下组，其组成为：甲氧基和乙氧基。
在一个优选实施方案中，R1作为烷基是甲基、乙基、或丙基。
在一个优选实施方案中，R1作为卤烷基是三氟甲基。
在一个优选实施方案中，该活性化合物是选自下组：
6-甲基-3-(4-甲基苯基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(19)
6-甲基-3-苯基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(20)
3-(4-溴苯基)-6-甲基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(21)
3-(4-甲氧苯基)-6-甲基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(22)
6-甲基-3-(4-硝基苯基)-异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(23)
6-溴代-3-(4-甲基苯基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(24)
6-甲基-3-(4-甲基苯基)异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(25)
6-甲基-3-苯基-异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(26)
6-甲基-3-(4-硝基苯基)异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(27)
N-(6-甲基-4-氧代-4，9-二氢异噻唑并[5，4-b]喹啉-3-基)丁酰胺
N-(6-甲基-4-氧代-4，9-二氢异噻唑并[5，4-b]喹啉-3-基)丙酰胺。
本发明的一个第三方面涉及一种药用组合物，该药用组合物作为一种活性成分包括具有以下通式(I)、(II)、以及(III)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种：
Figure GDA00002700174900061
其中：
R1是选自下组，其组成为：氢、卤素、具有1至2个碳原子的卤烷基、在烷基链中具有1至3个碳原子的烷氧基、具有1至3个碳原子的烷基、以及硝基，并且
R2是选自下组，其组成为：氢、卤素、以及具有1至2个碳原子的烷基，与一种或多种赋形剂相组合。
在一个优选实施方案中，R1作为卤素是选自下组，其组成为：溴和氟。
在一个优选实施方案中，R2作为卤素是选自下组，其组成为：溴和氟。
在一个优选实施方案中，R1作为烷氧基是选自下组，其组成为：甲氧基和乙氧基。
在一个优选实施方案中，R1作为烷基是甲基、乙基、或丙基。
在一个优选实施方案中，R1作为卤烷基是三氟甲基。
在一个优选实施方案中，该活性化合物是选自下组：
6-甲基-3-(4-甲基苯基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(19)
6-甲基-3-苯基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(20)
3-(4-溴苯基)-6-甲基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(21)
3-(4-甲氧苯基)-6-甲基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(22)
6-甲基-3-(4-硝基苯基)-异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(23)
6-溴代-3-(4-甲基苯基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(24)
6-甲基-3-(4-甲基苯基)异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(25)
6-甲基-3-苯基-异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(26)
6-甲基-3-(4-硝基苯基)异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(27)
N-(6-甲基-4-氧代-4，9-二氢异噻唑并[5，4-b]喹啉-3-基)丁酰胺
N-(6-甲基-4-氧代-4，9-二氢异噻唑并[5，4-b]喹啉-3-基)丙酰胺
本发明的一个第四方面涉及通过给予一个有效量的具有以下通式(I)、(II)、以及(III)的化合物或其药学上可接受的盐的一种或多种、与一种或多种赋形剂相组合来治疗在哺乳动物(包括人)中抗焦虑的、抗惊厥的、镇静-催眠的、以及肌松弛的病况连同致焦虑的、抑制睡眠的(somnolytic)、以及致惊厥的病况的方法，
Figure GDA00002700174900071
其中：
R1是选自下组，其组成为：氢、卤素、具有1至2个碳原子的卤烷基、在烷基链中具有1至3个碳原子的烷氧基、具有1至3个碳原子的烷基、以及硝基，并且
R2是选自下组，其组成为：氢、卤素、以及具有1至2个碳原子的烷基。
在一个优选实施方案中，R1作为卤素是选自下组，其组成为：溴和氟。
在一个优选实施方案中，R2作为卤素是选自下组，其组成为：溴和氟。
在一个优选实施方案中，R1作为烷氧基是选自下组，其组成为：甲氧基和乙氧基。
在一个优选实施方案中，R1作为烷基是甲基、乙基、或丙基。
在一个优选实施方案中，R1作为卤烷基是三氟甲基。
在一个优选实施方案中，该活性化合物是选自下组：
6-甲基-3-(4-甲基苯基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(19)
6-甲基-3-苯基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(20)
3-(4-溴苯基)-6-甲基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(21)
3-(4-甲氧苯基)-6-甲基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(22)
6-甲基-3-(4-硝基苯基)-异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(23)
6-溴代-3-(4-甲基苯基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(24)
6-甲基-3-(4-甲基苯基)异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(25)
6-甲基-3-苯基-异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(26)
6-甲基-3-(4-硝基苯基)异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(27)
N-(6-甲基-4-氧代-4，9-二氢异噻唑并[5，4-b]喹啉-3-基)丁酰胺
N-(6-甲基-4-氧代-4，9-二氢异噻唑并[5，4-b]喹啉-3-基)丙酰胺。
术语“药学上可接受的盐”是指与患者的治疗相容的一种酸加成盐或一种碱加成盐。一种“药学上可接受的酸加成盐”是由化学式I代表的碱类化合物的任何无毒性的、有机或无机酸加成盐或其任何中间体。形成适合的盐的示例性的无机酸类包括：盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及酸性金属盐类，如磷酸氢二钠以及硫酸氢钾。形成适合的盐的示例性的有机酸包括单羧酸、二羧酸、以及三羧酸。示例性的此类酸是例如：乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对-甲基苯磺酸及其他磺酸类，如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。可以形成一元或二元酸式盐，并且这类盐能以一种水合的、溶剂化的、或实质上无水的形式存在。总体而言，这些化合物的酸加成盐类在水以及不同的亲水性有机溶剂中更可溶，并且总体上表明了与它们的游离碱形式相比更高的熔点。对适当的盐的选择标准对于本领域中的普通技术人员而言将是已知的。其他非药学上可接受的盐类(例如草酸盐)可以被用于例如具有化学式I的化合物的分离中用于实验室使用、或用于随后转化为一种药学上可接受的酸加成盐。
一种“药学上可接受的碱加成盐”是由化学式I或任何其中间体表示的这些酸性化合物的任何无毒性的、有机或无机碱加成盐。形成适合的盐类的说明性的无机碱包括：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、或氢氧化钡。形成适合的盐类的示例性的有机碱包括：脂肪族的、脂环族的或芳香族的有机胺，如甲胺、三甲胺、以及甲基吡啶或氨。适当的盐的选择可能是重要的，这样使得一种酯官能性(若有的话)在分子中的别处是不水解的。对于适当的盐的选择标准对于在本领域中的普通技术人员将是已知的。
“溶剂化物”是指具有化学式I的化合物或具有化学式I的化合物的药学上可接受的盐，其中，一种适合的溶剂的分子结合到晶格内。一种适合的溶剂是在作为溶剂化物给药的剂量下生理学上可忍受的。适合的溶剂的实例是乙醇、水以及类似物。当水是溶剂时，该分子被称为一种水合物。术语“立体异构体”是对于仅在它们的原子在空间中的取向上不同的单独分子的所有异构体的一个总称。它包括镜象异构体(对映异构体)、几何异构体(顺式的/反式的)、以及互相不为镜象的、具有多于一个手性中心的化合物的异构体(非对应异构体)。
本发明将在下文中参照用于生成本发明的活性化合物的实例连同显示这些化合物的活性的试验结果详细地进行说明。
术语“治疗”或“进行治疗”是指减轻症状、在暂时或永久的基础上消除这些症状的原因、或防止或减慢所提到的失调或病况的症状的出现。
术语“治疗上有效的量”是指在对治疗所提到的失调或病况有效的化合物的量。
术语“药学上可接受的载体”是指一种无毒的溶剂、分散剂、赋形剂、佐剂、或与该活性成分混合以便容许一种药用组合物(即能够对患者给药的一种剂型)形成的其他材料。这种载体的一个实例是一种药学上可接受的、典型地被用于肠胃外给药的油。
本领域中的那些普通技术人员将理解的是，当本发明的化合物包含一个或多个手性中心时，本发明的化合物可以作为对映异构体或非映异构体形式、或作为一种消旋混合物存在并且被分离。本发明包括具有化学式I的一种化合物的任何可能的对映异构体、非对应异构体、消旋体或它们的混合物。本发明的化合物的这些旋光体可以按以下方式进行制备，例如通过一种消旋体的手性色谱分离法或化学或酶的拆分方法、通过从光学活性的起始材料合成、或通过基于此后所说明的程序的不对称合成。
本领域的那些普通技术人员还应理解的是：本发明的某些化合物可以几何异构体存在，例如烯烃的E和Z异构体。本发明包括具有化学式I的一种化合物的任何的几何异构体。应进一步理解的是，本发明包括具有化学式I的化合物的互变异构体。
本领域的那些普通技术人员还应理解的是：本发明的某些化合物能以溶剂化的(例如水合的)连同非溶剂化的形式存在。应进一步理解的是：本发明包括具有化学式I的化合物的所有此类溶剂化的形式。
化学
属于类别I、II、以及III的所有化合物都是直到目前为止所知的新颖的化合物。这些化合物的合成如在以下方案1和2中所示。
在这些反应方案中显示了关键中间体5和6是通过用二硫化碳和碘代甲烷对邻氨基苯甲酸进行处理随后在回流乙酸酐中进行环化反应而获得的。不同苯乙酮的烯醇锂的亲核加成产生了酮基-烯醇7至12。甲醇钠中的环化反应给出了对应的喹诺酮衍生物13至18。通过用羟胺-O-磺酸处理喹诺酮衍生物13-18获得了异噻唑喹啉酮19-24。通过用羟胺处理并且随后用Amberlyst15环化而获得异噁唑喹唑啉酮25-27。遵循基本上相同的路线，利用乙腈的锂盐对5的亲核加成作为关键步骤导致氰基衍生物29的合成。用羟胺-O-磺酸处理给出了氨硫基异噁唑(aminothioisoxazole)30，它由于在溶液中受限的稳定性而作为粗品使用。用酸性氯化物进行处理产生了异噻唑喹啉基酰胺31和32。据信对于BzR的强粘合剂可以通过将烷基链交换至不同的芳香族化合物而获得。不幸地是，所合成的一些其他的异噻唑喹啉基酰胺的溶解性太差以致不能容易地对这些化合物进行纯化以及进行进一步的生物学评估。
Figure GDA00002700174900121
Figure GDA00002700174900131
实验部分
所使用的试剂和溶剂来自商业来源，未经纯化。在室温下用一台Bruker ARX300或Bruker DRX400分光计记录1H和13C NMR。在CDCl3、DMSO-d6、以及CD3OD中记录光谱，并且将溶剂信号(对应地为7.27和77.0、2.50和39.5、或3.31和49.0ppm)用作参照。将原始数据转化并且用标准Bruker UXNMR软件(rev.941001)进行评价。在Kiselgel 60F254板(Merck)上进行分析性的薄层色谱法(TLC)。在SiO2(MatrexLC-gel：60A，35-70MY，Grace)上进行柱色谱法。用一种Reichert显微镜测定熔点(未校正的)。在70eV下用一台Jeol SX 102分光仪记录EI质谱并且用Micromass Q-TOF Micro记录ESI光谱。用1H NMR和HPLC证实这些被测定化合物的纯度，并且仅在若超过98％纯时才使用。
5-甲基-2-{[(甲基硫烷基)硫羰基]氨基}-苯甲酸(3)
向2-氨基-5-甲基苯甲酸(2.52g，16.7mmol)与二硫化碳(2.01mL，33.9mmol)在45mL干燥的1，4-二噁烷中的一种溶液中加入NEt3(5.58mL，40.0mmol)，并且将该混合物在N2气氛下在5℃下搅拌18小时。逐滴加入碘代甲烷(1.14mL，18.4mmol)，并且将该混合物在5℃下搅拌1小时。将该反应倒入25mL的HCl水溶液中(1M)，并且在减压下将该混合物浓缩至其一半的体积，并且用75mL的EtOAc萃取三次。将有机层合并，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。使该残余物从氯仿中再结晶，以给出3，为一种黄色固体(3.25g，81％)。mp：199℃。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.82(1H，d，J＝8.2Hz)，7.90(1H，s)，7.38(1H，d，J＝8.2Hz)，2.63(3H，s)，2.35(3H，s)；13H NMR(100MHz，MeOD-d4)δ189.2，161.4，130.9，126.5，125.4，123.2，114.2，110.7，11.3，8.9；HRMS(ESI)：对于C10H12NO2S2计算为：242.0309；[M+H]；发现：242.0316。
根据对于3所说明的程序从2-氨基-5-溴苯甲酸开始制备5-溴代-2-{[(甲基硫烷基)硫羰基]氨基}苯甲酸(4)并且进行纯化。该反应产生了4(80％)，为一种淡色晶体(mp：185℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.81(1H，s)，9.15(1H，d，J＝9.1Hz)，8.28(1H，d，J＝2.4Hz)，7.72(1H，dd，J＝9.1和2.4Hz)，2.69(3H，s)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ199.6，169.8，142.1，137.2，135.1，125.1121.7，117.9，18.7；HRMS(ESI)：对于C9H9BrNO2S2计算为：305.9258；[M+H]；发现：305.9261。
6-甲基-2-(甲基硫烷基)-4H-3，1-苯并噻嗪-4-酮(5)
将化合物3(2.85g，11.8mmol)溶解在50ml的乙酸酐中并且在回流下加热1小时。将该混合物冷却到室温，并且将沉淀过滤出来。使粗品从乙醇中再结晶出，以给出5，为白色针状晶体(2.17g，83％)。mp：113.6℃.
1H NMR(400MHz，CDCl3+5％MeOD-d4)δ7.95(1H，s)，7.57(2H，bs)，2.70(3H，s)，2.45(3H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3+5％MeOD-d4)δ183.5，162.3，146.3，138.0，137.1，129.8，124.7，119.1，21.3，14.2；HRMS(ESI)：对于C10H10NOS2计算为：224.0204；[M+H]；发现：224.0201。
根据对于5所说明的程序从4开始制备6-溴代-2-(甲基硫烷基)-4H-3，1-苯并噻嗪-4-酮(6)并且进行纯化。该反应产生了6(89％)，为一种淡色晶体(mp：118.9℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(1H，d，J＝2.4Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.6和2.4Hz)，7.31(1H，d，J＝8.6Hz)，2.50(3H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ182.0，164.9，146.8，138.6，131.5，127.6，121.0，120.1，14.4；HRMS(ESI)：对于C9H7BrNOS2计算为：287.9152；[M+H]；发现：287.9141。
{2-[(2Z)-3-羟基-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯酰基]-4-甲基苯基}-二硫代氨基甲酸甲酯(7)
在N2气氛下在-78℃下将1.6M的n-BuLi(10.4ml，16.7mmol)在己烷中的一种溶液加入二异丙胺(2.42mL，17.4mmol)在20mL的THF中的一种溶液中。将该溶液加热至0℃并且搅拌5分钟并且然后再次冷却至-78℃。向所生成的LDA溶液中加入4′-甲基苯乙酮(2.28mL，16.7mmol)在5mL THF中的一种溶液中，并且将该混合物搅拌一小时。在TLC上监测时，缓慢地加入5在20mL的THF中的一种溶液并且将该混合物经3小时的一段时间缓慢加热到-30℃。将该反应物倒入35mL的HCl水溶液中(1M)，并且将该混合物浓缩至其一半的体积。将残余物用100mL的EtOAc萃取，并且将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物在真空下干燥以便去除实质性部分的未反应的苯乙酮并且将该粗品从甲醇中研磨出以给出7，为一种黄色固体(2.18g，91％)。通过色谱法对剩余溶液进行的纯化总体上给出了增加的产量，尤其是若苯乙酮的余量很显著时。用正庚烷/甲苯/丙酮(75∶75∶1)的一种混合物进行洗脱。mp：144℃.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ16.64(1H，s)，11.69(1H，s)，7.90(2H，d，J＝8.2Hz)，7.68(1H，d，J＝1.4Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.1和1.4Hz)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)，7.37(1H，d，J＝8.1Hz)，6.83(1H，s)，2.57(3H，s)，2.40(3H，s)，2.39(3H，s)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ199.9，186.1，183，9，143.6，137.7，135.1，132.8，132.7，131.6，129.6，129.5，129.0，127.2，96.4，21.2，20.5，18.1；HRMS(ESI)：对于C19H20NO2S2计算为：358.0935；[M+H]；发现：358.0941。
根据对于7所说明的程序从苯乙酮开始制备[2-((2Z)-3-羟基-3-苯基-丙-2-烯酰)-4-甲基苯基]二硫代氨基甲酸甲酯(8)并且进行纯化。该反应产生了8(88％)，为一种黄色固体(mp：129℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ16.20(1H，s)，11.54(1H，s)，8.44(1H，d，J＝8.4Hz)，7.75(2H，d，J＝7.2Hz)，7.39(1H，d，J＝1.4Hz)，7.35(1H，d，J＝7.3Hz)，7.28(2H，t，J＝7.8Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.4and 1.4Hz)，6.54(1H，s)，2.20(3H，s)，2.16(3H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ198.4，193.2，180.8，137.1，135.3，133.9，133.6，132.9，129.6，129.0，129.0，127.2，127.2，126.7，124.4，95.5，21.2，18.7；HRMS(ESI)：对于C18H18NO2S2计算为：344.0779；[M+H]；发现：344.0778。
根据对于7所说明的程序从4′-溴苯乙酮开始制备{2-[(2Z)-3-(4-溴苯基)-3-羟基-丙-2-烯酰]-4-甲基苯基}二硫代氨基甲酸甲酯(9)并且纯化。该反应产生了9(83％)，为一种黄色固体(mp：172℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ16.18(1H，s)，11.60(1H，s)，8.61(1H，d，J＝8.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(2H，d，J＝8.5Hz)，7.59(1H，d，J＝1，5Hz)，7.37(1H，d，J＝8.5Hz)，6.72(1H，s)，2.69(3H，s)，2.42(3H，s)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ198.7，193.2，179.6，137.0，135.4，133.7，132.9，132.3，132.3，129.6，128.6，128.6，127.7，126.8，124.7，95.6，21.2，18.7；HRMS(ESI)：对于C18H17BrNO2S2计算为：421.9884；[M+H]；发现：421.9889。
根据对于7所说明的程序从4′-甲氧基苯乙酮开始制备{2-[(2Z)-3-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙-2-烯酰]-4-甲基苯基}二硫代氨基甲酸甲酯(10)并且纯化。该反应产生了10(85％)，为一种黄色固体(mp：138℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ16.80(1H，bs)，11.69(1H，s)，7.99(2H，d，J＝9.0Hz)，7.68(1H，d，J＝1.5Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.1和1.5Hz)，7.37(1H，d，J＝8.1Hz)，7.09(2H，d，J＝9.0Hz)，6.80(1H，s)，3.86(3H，s)，2.57(3H，s)，2.40(3H，s)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ199.9，184.6，184.3，163.3，137.7，135.0，132.6，132.6，129.5，129.4，129.4，129.0，126.7，114.3，114.3，95.9，55.6，20.6，18.2；HRMS(ESI)：对于C19H20NO3S2计算为：374.0885；[M+H]；发现：374.0885。
根据对于7所说明的程序从6开始制备溴代-{2-[(2Z)-3-羟基-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯酰]-4-甲基苯基}二硫代氨基甲酸酯(12)并且进行纯化。该反应产生了12(89％)，为一种黄色固体(mp：148℃)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.94(1H，s)，8.85(1H，d，J＝8.9Hz)，7.90(1H，d，J＝2.3Hz)，7.87(2H，d，J＝8.2Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.9和2.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，6.68(1H，s)，2.69(3H，s)，2.45(3H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ198.7，191.8，181.7，144.4，138.8，135.4，131.8，130.8，129.9，129.9，128.1，127.4，127.4，125.6，117.7，95.0，22.0，18.8；HRMS(ESI)：对于C18H17BrNO2S2计算为：421.9884；[M+H]；发现：421.9874。
(4-羟基-6-甲基-2-硫代-1，2-二氢喹啉-3-基)(4-甲基苯基)甲酮(13)将酮基-烯醇7(2.12g，5.93mmol)加入甲醇钠在甲醇中的100mL的0.5M溶液，并且将该混合物在0℃下搅拌3小时。将盐酸的一种1.0M溶液(53mL)倒入该反应中并且将该混合物在减压下浓缩至小于其体积的一半。在室温下将所获得的浆料搅拌30分钟，然后进行过滤。将沉淀用20mL水洗涤，并且随后用20mL甲醇洗涤。使粗品从丙酮中沉淀出，以给出13，为一种黄色固体(1.70g，93％)。mp：280℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.17(1H，s)，11.57(1H，bs)，7.90(1H，bs)，7.70(2H，d，J＝8.2Hz)，7.58(1H，d，J＝8.5Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.5和1.5Hz)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，2.40(3H，s)，2.36(3H，s)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ192.2，177.4，155.9，143.4，138.4，134.7，133.5，133.0，129.2，129.2，129.1，129.1，122.4，122.4，117.1，116.4，21.2，20.8；HRMS(ESI)：对于C18H16NO2S计算为：310.0902；[M+H]；发现：310.0902。
根据对于13所说明的程序从8开始制备(4-羟基-6-甲基-2-硫代-1，2-二氢喹啉-3-基)-4-苯基-甲酮(14)并且进行纯化。该反应产生了14(94％)，为一种黄色固体(mp：259℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(1H，s)，7.80(2H，d，J＝7.4Hz)，7.58(3H，m)，7.47(2H，t，J＝7.4Hz)，2.41(3H，s)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ192.7，177.3，156.1，138.5，137.0，134.0，133.6，133.0，133.0，128.9，128.9，128.6，128.6，122.4，122.2，117.1，116.4，20.8；HRMS(ESI)：对于C17H14NO2S计算为：296.0745；[M+H]；发现：296.0758。
根据对于13所说明的程序从9开始制备(4-溴苯基)(4-羟基-6-甲基-2-硫代-1，2-二氢喹啉-3-基)-甲酮(15)并且进行纯化。该反应产生了15(98％)，为一种黄色固体(mp：275℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.5Hz)，7.68(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(1H，d，J＝8.5Hz)，7.56(1H，d，J＝8.5Hz)，2，41(3H，s)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ191.8，177.0，156.5，138.5，136.2，133.7，133.7，133.0，133.0，131.8，130.9，127.0，122.5，121.5，117.2，116.4，20.8；HRMS(ESI)：对于C17H13BrNO2S计算为：373.9850；[M+H]；发现：373.9849。
根据对于13所说明的程序从10开始制备(4-羟基-6-甲基-2-硫代-1，2-二氢喹啉-3-基)(4-甲氧苯基)甲酮(16)并且进行纯化。该反应产生了16(93％)，为一种黄色固体(mp：260℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.05(1H，bs)，7.75(1H，d，J＝1.5Hz)，7.72(2H，dt，J＝8.9和2.8Hz)，7.44(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，6.95(2H，dt，J＝8.9和2.8Hz)，13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ193.6，175.3，162.7，161.8，138.7，132.6，131.6，131.3，131.3，123.4，121.8，119.9，116.2，113.6，113.6，55.5，20.8；HRMS(ESI)：对于C18H16NO3S计算为：326.0851；[M+H]；发现：326.0849。
根据对于7所说明的程序从4′-硝基苯乙酮开始制备(4-羟基-6-甲基-2-硫代-1，2-二氢喹啉-3-基)(4-硝基苯基)甲酮(17)并且进行纯化。该反应产生了酮基-烯醇化合物11与17的一种混合物，它被用于对于13的合成所说明的条件。该两步骤反应产生了17(37％)，为一种黄色固体(mp：247℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，)δ13.42(1H，bs)，11.57(1H，s)，8.29(2H，d，J＝8.7Hz)，7.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.80(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝8.4和1.6Hz)，7.24(1H，d，J＝8.4Hz)，2.37(3H，s)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ191.4，176.9，157.0，149.7，142.0，138.7，133.9，133.2，130.0，130.0，123.9，123.9，122.6，121.0，117.3，116.5，20.8；HRMS(ESI)：对于C17H13N2O4S计算为：341.0596；[M+H]；发现：341.0601.
根据对于13所说明的程序从12开始制备(6-溴代-4-羟基-2-硫代-1，2-二氢喹啉-3-基)(4-甲基苯基)甲酮(18)并且进行纯化。该反应产生了18(92％)，为一种黄色固体(mp：280(分解)℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(1H，d，J＝2.0Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.9和2.0Hz)，7.70(2H，d，J＝8.0Hz)，7.58(1H，d，J＝8.9Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，2.36(3H，s)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ192.0，178.5，155.3，143.5，139.1，134.6，134.4，129.2，129.2，129.1，129.1，125.4，123.1，119.1，118.6，115.6，21.2；HRMS(ESI)：对于C17H13BrNO2S计算为：373.9850；[M+H]；发现：373.9841。
6-甲基-3-(4-甲基苯基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(19)
向13(80mg，0.259mmol)在25mL甲醇中的一种溶液中加入羟胺-O-磺酸(102.6mg，0.907mol)与在3mL甲醇中的氢氧化锂(38.1mg，0.907mmol)的一种溶液，并且将该混合物在室温下搅拌30小时。将该反应混合物在减压下浓缩并且应用到快速色谱法上。用庚烷/EtOAc(3∶1)洗脱给出了19，为一种白色固体(44mg，55％)。mp：330℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.80(1H，s)，8.02(1H，bs)，7.73(2H，d，J＝7.9Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.4和1.5Hz)，7.45(1H，d，J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝7.9Hz)，2.43(3H，s)，2.39(3H，s)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ172.7，166.8，166.0，138.6，137.7，134.5，132.8，132.3，129.4，129.4，128.0，128.0，125.6，123.6，117.3，117.3，21.0，20.7；HRMS(ESI)：对于C18H15N2OS计算为：307.0905；[M+H]；发现：307.0908。
根据对于19所说明的程序从14开始制备6-甲基-3-苯基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(20)并且进行纯化。该反应产生了20(92％)，为一种白色固体(mp：？℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)12.85(1H，s)，8.02(1H，bs)，7.81(2H，m)，7.61(1H，dd，J＝8.3和1.3Hz)，7.47(4H，m)，2.43(3H，s)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ172.6，166.7，166.0，137.7，135.5，134.5，132.3，129.5，129.0，127.4，125.5，123.6，117.3，117.3，20.6；HRMS(ESI)：对于C17H13N2OS计算为：293.0749[M+H]；发现：293.0763。
3-(4-溴苯基)-6-甲基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(21)根据对于19所说明的程序从15开始制备并且进行纯化。该反应产生了21(72％)，为一种白色固体(mp：357℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(1H，s)，8.02(1H，d，J＝1.9Hz)，7.79(2H，dt，J＝8.4和1.7Hz)，7.67(2H，dt，J＝8.4和1.7Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.4和1.9Hz)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，2.43(3H，s)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ172.7，166.8，164.7，137.7，134.7，134.6，132.5，131.6，131.6，130.4，130.4，125.5，123.5，122.8，117.4，117.2，20.6；HRMS(ESI)：对于C17H12BrN2OS计算为：370.9854；[M+H]；发现：370.9857。
根据对于19所说明的程序从16开始制备3-(4-甲氧苯基)-6-甲基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(22)并且进行纯化。该反应产生了22(62％)，为一种白色固体(mp：X℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，d，J＝8.2Hz)，7.44(1H，d，J＝8.2Hz)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，3.83(3H，s)，2.43(3H，s)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ172.7，167.2，165.7，160.0，138.1，134.4，132.1，131.0，131.0，128.2，125.6，123.7，117.6，117.1，112.7，112.7，55.2，20.7；HRMS(ESI)：对于C18H15N2OS计算为：323.0854；[M+H]；发现：323.0851。
根据对于19所说明的程序从17开始制备6-甲基-3-(4-硝基苯基)-异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(23)并且进行纯化。该反应产生了23(81％)，为一种白色固体(mp：343℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(2H，d，J＝8.9Hz)，8.11(2H，d，J＝8.9Hz)，8.03(1H，d，J＝1.8Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.3和1.8Hz)，7.49(1H，d，J＝8.3Hz)，2.43(3H，s)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ172.7，167.2，163.6，147.6，141.5，138.1，134.7，132.4，130.9，130.9，125.4，123.5，122.6，122.6，117.8，117.3，20.7；HRMS(ESI)：对于C17H12N3O3S计算为：338.0599；[M+H]；发现：338.0599。
根据对于19所说明的程序从18开始制备6-溴代-3-(4-甲基苯基)-异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(24)并且进行纯化。该反应产生了24(80％)，为一种白色固体(mp：331℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.01(1H，s)，8.28(1H，d，J＝2.0Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.6和2.0Hz)，7.71(2H，d，J＝7.7Hz)，7.51(1H，d，J＝8.6Hz)，7.26(2H，d，J＝7.7Hz)，13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ171.5，167.3，166.0，138.7，138.5，135.8，132.5，129.4，129.4，128.4，128.0，128.0，125.3，120.0，117.5，115.3，21.0；HRMS(ESI)：对于C17H12BrN2OS计算为：370.9854；[M+H]；发现：370.9852。
6-甲基-3-(4-甲基苯基)异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(25)将盐酸羟胺(22.6mg，0.325mmol)与乙酸钠(26.6mg，0.325mmol)的一种混合物在3ml乙醇中搅拌30分钟。将该沉淀过滤出并且将澄清的羟胺溶液加入13中，将该混合物在回流下加热18小时。将该反应混合物在减压下浓缩并且向该粗制的肟中加入Amberlyst 15(20mg)以及2mL的乙腈，并且将该混合物在回流下在强烈搅拌下加热8小时。将该混合物冷却到室温并且通过一种多孔玻璃滤光器过滤以便去除Amberlyst树脂。通过色谱法将该残余物纯化。用正庚烷/EtOAc(3∶1)洗脱给出了31，为一种白色固体(5mg，XX％)。mp：X℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.49(1H，s)，8.25(2H，d，J＝8.0Hz)，8.04(1H，d，J＝1.5Hz)，7.59(1H，d，J＝8.2Hz和1.5Hz)，7.48(1H，d，J＝8.2Hz)，7.36(2H，d，J＝8.0Hz)，2.43(3H，s)，2.40(3H，s)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ172.4，165.7，159.8，140.6，135.8，134.4，132.5，129.1，129.1，129.0，129.0，125.6，124.7，124.1，118.0，98.5，21.1，20.6；HRMS(ESI)：对于C18H15N2O2计算为：291.1134；[M+H]；发现：291.1139。
根据对于25所说明的程序从14开始制备6-甲基-3-苯基-异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(26)并且进行纯化。该反应产生了26(20％)，为一种白色固体(mp：X℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(2H，m)，8.03(1H，s)，7.57(4H，m)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，2.43(3H，s)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ172.4，165.7，159.9，135.8，134，5，132.6，130.8，129.1，129.1，128.5，128.5，127.5，125.6，124.1，118.0，98.5，20.6；HRMS(ESI)：对于C17H13N2O2计算为：277.0977；[M+H]；发现：277.0976。
根据对于25所说明的程序从17开始制备6-甲基-3-(4-硝基苯基)-异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(27)并且进行纯化。该反应产生了27(24％)，为一种白色固体(mp：X℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(2H，dt，J＝9.1和2.3Hz)，8.42(2H，dt，J＝9.1和2.3Hz)，8.06(1H，d，J＝2.1Hz)7.63(1H，dd，J＝8.4和2.1Hz)，7.51(1H，d，J＝8.4Hz)，2.44，(3H，s)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ172.4，166.0，158.4，148.7，136.1，134.7，133.8，132.7，130.4，130.4，125.5，124.0，123.7，123.7，121.5，118.3，98.5，20.6；HRMS(ESI)：对于C17H12N3O4计算为：322.0828；[M+H]；发现：322.0832。
酮腈28
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.89(1H，s)，9.00(1H，d，J＝8.3Hz)，7.50(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，4.17(2H，s)，2.41(3H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ199.3，191.0，139.2，136.7，135.0，130.6，123.5，122.1，113.5，31.2，21.2，18.7；
二环腈29
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.89(1H，s)，7.85(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.3Hz)，7.44(1H，d，J＝8.3Hz)，2.36(3H，s)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ171.2，164.9，138.2，135.1，134.7，123.7，121.0，118.1，116.0，98.8，20.8；
丁酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93(1H，s)，10.74(1H，s)，8.00(1H，d，J＝2.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.4和2.0Hz)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，2.60(2H，J＝7.4Hz)，2.42(3H，s)，1.65(2H，hex，J＝7.4Hz)，0.95(3H，t，J＝7.4Hz)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ174.2，171.X，164.1，153.3，138.5，135.2，133.2，124.7，122.6，118.1，109.8，38.7，20.7，18.0，13.7；HRMS(FAB+)：对于
受体结合
测试物质对于该苯并二氮杂受体的亲合性在体外通过在大鼠皮质组织中3H-氟马西尼的置换来测定。结果如表1中所示。
表1：对于3H-氟马西尼测定的新颖的苯并二氮杂
Figure GDA00002700174900252
类似物在体外结合大鼠皮质膜的Ki值
Figure GDA00002700174900253
Figure GDA00002700174900261
a各Ki值为三次测定值的平均数。
b编号与以上实验部分相关。
本发明的范围还包括具有化学式I的化合物的盐类。总体上，本发明的化合物的药学上可接受的盐类是使用在本领域中众所周知的标准程序而获得，例如，通过使一种足够碱性的化合物(例如一种烷基胺)与一种适合的酸(例如HCl或乙酸)反应，以提供具有生理学上可接受的阴离子的一种盐。还有可能通过将具有一种适当酸性的质子的一种本发明的化合物(如羧酸或苯酚)在一种水性介质中用一当量的碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(如乙醇盐或甲醇盐)或一种适当碱性的有机胺(如胆碱或甲基葡胺)进行处理，随后是常规的纯化技术，来制造一种对应的碱金属(如钠、钾、或锂)或一种碱土金属(如钙)盐。另外，季铵盐可以通过向(例如)中性胺中加入烷化剂来制备。
在本发明的一个实施方案中，具有化学式I的化合物可能被转化为它的一种药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是一种酸加成盐，例如：盐酸盐、氢溴化物、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸酯、或对甲苯磺酸酯。
本发明的具体的例子包括以下化合物、它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、旋光异构体，以及它们的组合：
药用组合物
本发明的化合物可能被配制成为常规的药用组合物，该组合物包括具有化学式I的化合物、或它的一种药学上可接受的盐或溶剂化物，与一种药学上可接受的载体或赋形剂相结合。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制品包括但不限于：粉剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊、糯米纸囊剂、以及栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，它们还可能作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、或片剂崩解剂起作用。固体载体还可以是一种包囊材料。
在粉剂中，该载体是精细分散的固体，它与精细分散的本发明的化合物或该活性组分在一种混合物中；在片剂中，该活性组分是与具有必要的结合特性的载体以适当的比例相混合并且以所希望的形状和大小压紧。
为了制备栓剂组合物，首先使一种低熔点的蜡(如脂肪酸甘油酯与可可脂的一种混合物)熔化，并且将这种活性成分在其中分散，例如，通过搅拌。然后将该熔化的均一混合物注入合适大小的模具中，并且允许其冷却并且凝固。
适合的载体包括但不限于：碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可脂、以及类似物。
术语组合物还旨在包括具有包囊材料作为一种载体提供一种胶囊的该活性组分的配制品，其中该活性组分(具有或不具有其他的载体)通过一种载体将其围绕因此与之相联系。类似地，糯米纸囊剂包括在内。
可以使用片剂、粉剂、糯米纸囊剂、以及胶囊作为适合于口服给药的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液、悬浮液、以及乳液。例如，这些活性化合物的无菌的水或水丙二醇溶液可以是适合于肠胃外给药的液体制剂。液体组合物还可以在溶液中在聚乙二醇水溶液中配制。
可以通过将活性组分溶解于水中并且按所希望的加入适合的着色剂、调味剂、稳定剂、以及增稠剂来制备用于口服给药的水溶液。可以通过将精细分开的活性组分与一种粘性材料(如天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、及其他药物配制领域已知的悬浮剂一起分散于水中来制成用于口服使用的水性悬浮液。旨在口服使用的示例性的组合物可以包含一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
取决于给药的方式，该药用组合物将包括从大约0.05％w(重量百分比)到大约99％w、更具体地说从大约0.10％w到50％w的本发明的化合物，所有按重量计的百分比都是基于该组合物的总重量。用于实施本发明的一个治疗上有效的量可以通过本领域中的普通技术人员在正在治疗或正在预防的疾病的背景下使用已知的指标包括患者个体的年龄、体重以及应答来确定并且进行解释。

Claims (28)

1.具有以下通式(I)、(II)、以及(III)的GABAA/BzR配体，
其中：
R1是选自下组，其组成为：氢、卤素、具有1至2个碳原子的卤烷基、在烷基链中具有1至3个碳原子的烷氧基、具有1至3个碳原子的烷基、以及硝基，并且
R2是选自下组，其组成为：氢、卤素、以及具有1至2个碳原子的烷基。
2.根据权利要求1所述的GABAA/BzR配体，其中R1作为卤素是选自下组，其组成为：溴和氟。
3.根据权利要求1所述的GABAA/BzR配体，其中R2作为卤素是选自下组，其组成为：溴和氟。
4.根据权利要求1所述的GABAA/BzR配体，其中R1作为烷氧基是选自下组，其组成为：甲氧基和乙氧基。
5.根据权利要求1所述的GABAA/BzR配体，其中R1作为烷基是甲基、乙基、或丙基。
6.根据权利要求1所述的GABAA/BzR配体，其中R1作为卤烷基是三氟甲基。
7.根据权利要求1所述的GABAA/BzR配体，其中该活性化合物是选自下组：
6-甲基-3-(4-甲基苯基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(19)
6-甲基-3-苯基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(20)
3-(4-溴苯基)-6-甲基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(21)
3-(4-甲氧苯基)-6-甲基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(22)
6-甲基-3-(4-硝基苯基)-异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(23)
6-溴代-3-(4-甲基苯基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(24)
6-甲基-3-(4-甲基苯基)异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(25)
6-甲基-3-苯基-异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(26)
6-甲基-3-(4-硝基苯基)异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(27)
N-(6-甲基-4-氧代-4，9-二氢异噻唑并[5，4-b]喹啉-3-基)丁酰胺
N-(6-甲基-4-氧代-4，9-二氢异噻唑并[5，4-b]喹啉-3-基)丙酰胺。
8.具有以下通式(I)、(II)、以及(III)的化合物：
Figure FDA00002700174800021
其中：
R1是选自下组，其组成为：氢、卤素、具有1至2个碳原子的卤烷基、在烷基链中具有1至3个碳原子的烷氧基、具有1至3个碳原子的烷基、以及硝基，并且
R2是选自下组，其组成为：氢、卤素、以及具有1至2个碳原子的烷基，用于治疗抗焦虑的、抗惊厥的、镇静-催眠的、以及肌松弛的病况连同致焦虑的、抑制睡眠的以及致惊厥的病况。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R1作为卤素是选自下组，其组成为：溴和氟。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中R2作为卤素是选自下组，其组成为：溴和氟。
11.根据权利要求8所述的化合物，其中R1作为烷氧基是选自下组，其组成为：甲氧基和乙氧基。
12.根据权利要求8所述的化合物，其中R1作为烷基是甲基、乙基、或丙基。
13.根据权利要求8所述的化合物，其中R1作为卤烷基是三氟甲基。
14.根据权利要求8所述的化合物，其中该活性化合物是选自下组：
6-甲基-3-(4-甲基苯基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(19)
6-甲基-3-苯基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(20)
3-(4-溴苯基)-6-甲基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(21)
3-(4-甲氧苯基)-6-甲基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(22)
6-甲基-3-(4-硝基苯基)-异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(23)
6-溴代-3-(4-甲基苯基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(24)
6-甲基-3-(4-甲基苯基)异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(25)
6-甲基-3-苯基-异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(26)
6-甲基-3-(4-硝基苯基)异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(27)
N-(6-甲基-4-氧代-4，9-二氢异噻唑并[5，4-b]喹啉-3-基)丁酰胺
N-(6-甲基-4-氧代-4，9-二氢异噻唑并[5，4-b]喹啉-3-基)丙酰胺。
15.药用组合物，包括具有以下通式(I)、(II)、以及(III)的化合物的一种或多种作为一种活性成分与一种或多种赋形剂相组合：
Figure FDA00002700174800041
其中：
R1是选自下组，其组成为：氢、卤素、具有1至2个碳原子的卤烷基、在烷基链中具有1至3个碳原子的烷氧基、具有1至3个碳原子的烷基、以及硝基，并且
R2是选自下组，其组成为：氢、卤素、以及具有1至2个碳原子的烷基。
16.根据权利要求15所述的药用组合物，其中R1作为卤素是选自下组，其组成为：溴和氟。
17.根据权利要求15所述的药用组合物，其中R2作为卤素是选自下组，其组成为：溴和氟。
18.根据权利要求15所述的药用组合物，其中R1作为烷氧基是选自下组，其组成为：甲氧基和乙氧基。
19.根据权利要求15所述的药用组合物，其中R1作为烷基是甲基、乙基、或丙基。
20.根据权利要求15所述的药用组合物，其中R1作为卤烷基是三氟甲基。
21.根据权利要求15所述的药用组合物，其中该活性化合物是选自下组：
6-甲基-3-(4-甲基苯基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(19)
6-甲基-3-苯基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(20)
3-(4-溴苯基)-6-甲基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(21)
3-(4-甲氧苯基)-6-甲基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(22)
6-甲基-3-(4-硝基苯基)-异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(23)
6-溴代-3-(4-甲基苯基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(24)
6-甲基-3-(4-甲基苯基)异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(25)
6-甲基-3-苯基-异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(26)
6-甲基-3-(4-硝基苯基)异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(27)
N-(6-甲基-4-氧代-4，9-二氢异噻唑并[5，4-b]喹啉-3-基)丁酰胺
N-(6-甲基-4-氧代-4，9-二氢异噻唑并[5，4-b]喹啉-3-基)丙酰胺。
22.具有以下通式(I)、(II)、以及(III)的化合物的一种或多种与一种或多种赋形剂相组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗在哺乳动物包括人中的抗焦虑的、抗惊厥的、镇静-催眠的、以及肌松弛的病况连同致焦虑的、抑制睡眠的、以及致惊厥的病况，
Figure FDA00002700174800061
其中：
R1是选自下组，其组成为：氢、卤素、具有1至2个碳原子的卤烷基、在烷基链中具有1至3个碳原子的烷氧基、具有1至3个碳原子的烷基、以及硝基，并且
R2是选自下组，其组成为：氢、卤素、以及具有1至2个碳原子的烷基。
23.根据权利要求22所述的用途，其中R1作为卤素是选自下组，其组成为：溴和氟。
24.根据权利要求22所述的用途，其中R2作为卤素是选自下组，其组成为：溴和氟。
25.根据权利要求22所述的用途，其中R1作为烷氧基是选自下组，其组成为：甲氧基和乙氧基。
26.根据权利要求22所述的用途，其中R1作为烷基是甲基、乙基、或丙基。
27.根据权利要求22所述的用途，其中R1作为卤烷基是三氟甲基。
28.根据权利要求22所述的用途，其中该活性化合物是选自下组：
6-甲基-3-(4-甲基苯基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(19)
6-甲基-3-苯基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(20)
3-(4-溴苯基)-6-甲基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(21)
3-(4-甲氧苯基)-6-甲基异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(22)
6-甲基-3-(4-硝基苯基)-异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(23)
6-溴代-3-(4-甲基苯基)异噻唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(24)
6-甲基-3-(4-甲基苯基)异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(25)
6-甲基-3-苯基-异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(26)
6-甲基-3-(4-硝基苯基)异噁唑并[5，4-b]喹啉-4(9H)-酮(27)
N-(6-甲基-4-氧代-4，9-二氢异噻唑并[5，4-b]喹啉-3-基)丁酰胺
N-(6-甲基-4-氧代-4，9-二氢异噻唑并[5，4-b]喹啉-3-基)丙酰胺。
CN2009801206121A 2008-04-04 2009-04-02 GABAA/BzR配体 Active CN102046639B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0800758 2008-04-04
SE0800758-5 2008-04-04
PCT/SE2009/000175 WO2009123536A1 (en) 2008-04-04 2009-04-02 NEW CLASSES OF GABAa/BZR LIGANDS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102046639A CN102046639A (zh) 2011-05-04
CN102046639B true CN102046639B (zh) 2013-05-15

Family

ID=41135803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801206121A Active CN102046639B (zh) 2008-04-04 2009-04-02 GABAA/BzR配体

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8481561B2 (zh)
EP (1) EP2291383B1 (zh)
CN (1) CN102046639B (zh)
CA (1) CA2720461C (zh)
DK (1) DK2291383T3 (zh)
ES (1) ES2546877T3 (zh)
WO (1) WO2009123536A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102146068A (zh) * 2011-01-20 2011-08-10 南开大学 3-苯甲酰基-4-羟基香豆素衍生物及其类似物与在除草方面的应用
DK3495350T3 (da) * 2016-07-29 2021-12-13 Nat Cancer Ct Forbindelse som hæmmer dannelse af c-myc/max/dna-kompleks
US11168094B2 (en) 2017-01-06 2021-11-09 Azcuris Co., Ltd. Quinolinone derivative and pharmaceutical composition for preventing or treating allergic diseases such as asthma or atopic dermatitis including the quinolinone derivative as active ingredient

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5182290A (en) * 1991-08-27 1993-01-26 Neurogen Corporation Certain oxazoloquinolinones; a new class of GABA brain receptor ligands

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6268496B1 (en) 1990-10-31 2001-07-31 Neurogen Corporation Certain imidazoquinoxalines: a new class of GABA brain receptor ligands

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5182290A (en) * 1991-08-27 1993-01-26 Neurogen Corporation Certain oxazoloquinolinones; a new class of GABA brain receptor ligands

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
4-quinolone derivatives: High-affinity ligands at the benzodiazepine site of brain GABAA receptors. Synthesis, Pharmacology and Pharmacophoren Modeling;Erik Lager"et al;《J.Med.Chem.》;20061231;第49卷;2526-2533 *
Erik Lager"et al.4-quinolone derivatives: High-affinity ligands at the benzodiazepine site of brain GABAA receptors. Synthesis, Pharmacology and Pharmacophoren Modeling.《J.Med.Chem.》.2006,第49卷
GABAA agonists and partial agonists: THIP (Gaboxadol) as a non-opiod analgesic and a novel type of hypnotic;Povl Krogsgaard-Larsen,et al;《Biochemical Pharmacology》;20041231;第68卷;1573-1580 *
Povl Krogsgaard-Larsen,et al.GABAA agonists and partial agonists: THIP (Gaboxadol) as a non-opiod analgesic and a novel type of hypnotic.《Biochemical Pharmacology》.2004,第68卷1573-1580.
Tricyclic Heteroaromatic Systems.[1Benzopyranopyrrol-4-ones and [1Benzopyrano-1,2,3-triazol-4-ones as Benzodiazepine Receptor Ligands.Synthesis and Structure-activity Relationships;Vittoria Colotta,et al;《J. Med. Chem.》;19901231;第33卷(第9期);2646-2651 *
VittoriaColotta et al.Tricyclic Heteroaromatic Systems.[1Benzopyranopyrrol-4-ones and [1Benzopyrano-1

Also Published As

Publication number Publication date
CA2720461A1 (en) 2009-10-08
US20110105553A1 (en) 2011-05-05
EP2291383A4 (en) 2011-11-16
CA2720461C (en) 2016-03-29
ES2546877T3 (es) 2015-09-29
CN102046639A (zh) 2011-05-04
US8481561B2 (en) 2013-07-09
EP2291383B1 (en) 2015-07-01
WO2009123536A1 (en) 2009-10-08
EP2291383A1 (en) 2011-03-09
DK2291383T3 (en) 2015-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102977086B (zh) 噁二唑衍生物配体及其作为亲代谢性谷氨酸受体增效剂842的用途
JP3219541B2 (ja) チエノベンゾジアゼピン化合物及びその製法並びにそれを含有する医薬組成物
CN104662021B (zh) 新的双环吡啶酮类
CN101171238B (zh) 对5-ht受体具有活性的(3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-芳氧基-乙基)胺
JP2021006554A (ja) ＮＲ２ＢのＮ−アルキルアリール−５−オキシアリール−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールネガティブアロステリックモジュレーター
TWI680128B (zh) 二氫吡咯並吡啶衍生物
CN1476424A (zh) 萘衍生物
CN101605792A (zh) 氮杂-异吲哚酮和它们作为亲代谢性谷氨酸受体增效剂-613的用途
CN105121439A (zh) 作为pde4亚型抑制剂用于治疗cns和其他病症的氮杂苯并咪唑化合物
JP2019513745A (ja) ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物および医学的障害の処置におけるその使用
CA2584757A1 (en) Halogen substituted benzodiazepine derivatives
JPWO2008091021A1 (ja) ヘテロシクリデン−ｎ−（アリール）アセトアミド誘導体
CN1144529A (zh) 杂环化合物，它们的制备和应用
CN1027369C (zh) 兴奋性氨基酸拮抗剂的制备方法
CN102046639B (zh) GABAA/BzR配体
JP2002502853A (ja) ベンゾチアジアゾールおよびその誘導体
TW201630913A (zh) 新穎環丙苯并呋喃基吡啶并吡 二酮類
WO2010010935A1 (ja) 光学活性なヘテロシクリデン－ｎ－アリールアセトアミド誘導体
CN101885730B (zh) 抗血栓的化合物
RU2281945C2 (ru) Мезилат 8-{4-[3-(5-фтор-1н-индол-3-ил) пропил] пиперазин-1-ил} -2-метил-4н-бензо[1,4] оксазин-3-он с высоким сродством к допаминовому рецептору d2 и сайту повторного поглощения серотонина
CN1248971A (zh) 喹喔啉二酮
JP4816453B2 (ja) 環状アミン化合物
WO2019189717A1 (ja) テトラヒドロナフチルウレア誘導体の製造方法
KR101418078B1 (ko) ｍＧｌｕＲ5 길항제로서의 2-(치환된에티닐)퀴놀린 유도체
CN100347171C (zh) 一种吡啶类化合物及其制备方法和作为多巴胺d4受体拮抗剂的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: SWEDEN INNOVATION PATENT CORP.

Free format text: FORMER OWNER: FORSKARPATENT I SYD AB

Effective date: 20130517

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20130517

Address after: Longde, Sweden

Patentee after: FORSKARPATENT I SYD AB

Address before: Longde, Sweden

Patentee before: Forskarpatent I. Syd AB

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: GOBAT CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: SWEDEN INNOVATION PATENT CORP.

Effective date: 20141203

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20141203

Address after: Swedish Mamo

Patentee after: Gaobate Co., Ltd.

Address before: Longde, Sweden

Patentee before: FORSKARPATENT I SYD AB