JP4027539B2 - Ｎ−ベンジル−４−ホルミルピペリジンの製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
N-ベンジル-4-ホルミルピペリジンは、例えば老年性痴呆症・アルツハイマー病の治療薬である塩酸ドネペジル(Donepezil Hydrochloride)の重要な製造中間体として利用されている。従って本発明は、医薬等の工業中間体として有用なN-ベンジル-4-ホルミルピペリジンの、工業的に優れた新規製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術】
従来N-ベンジル-4-ホルミルピペリジンは、主に下記合成法により製造されてきた。
(1) N-ベンジル-4-ピペリドンとMe2S(O)=CH2を反応させて6-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタンとし、次いで三フッ化ホウ素・エーテル錯体で処理する。(Ind.Chim.Belge,32,64-5,1967.)
(2) N-ベンジル-4-ピペリドンとメトキシメチルトリフェニルホスホニウム塩を反応させてN-ベンジル-4-(メトキシメチレン)ピペリジンとし、次いで加水分解する。(Ind.Chim.Belge,32,64-5,1967.、特開昭64-79,151号公報の実施例3a)
(3) N-ベンジル-4-ピペリドンとトリメチルシリルジアゾメタンを、過剰量のジイソプロピルアミンの存在下に反応させてエナミンとし、次いでアルデヒドに転換する。(Synlett,2,109,1994.)
(4) N-ベンジルピペリジンカルボン酸エチルを水素化ジイソブチルアルミニウムで還元する。(US-5,428,043号公報の実施例2)
【０００３】
【本発明が解決しようとする問題点】
しかし、(1)の方法で用いるMe2S(O)=CH2は不安定で市販もされていないため要時調製する必要があり、工業的に利用することはできなかった。
(2)で用いるメトキシメチルトリフェニルホスホニウム塩、例えば塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムは、収率や反応性上は優れた試薬であるが、高価である上に、分子量が極めて大きいため大量の反応残渣の処理が大変であり、工業的製造法としては適していなかった。
(3)で用いるトリメチルシリルジアゾメタンはヘキサン溶液で市販されているが、極めて引火性が高く刺激性もありかつ高価であるため、工業的製造法としては適していなかった。
(4)で用いる水素化ジイソブチルアルミニウムは、トルエンまたはTHF溶液として市販されているが、湿気により失活しやすく発火性・引火性が高い上に、収率も低く、さらに超低温(-78℃)下に反応させる必要もあり、工業的製造法としては適していなかった。
このように、N-ベンジル-4-ホルミルピペリジンの工業的に優れた製造方法は、いまだに確立されていないのが現状であり、新たな優れた方法が求められていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、後述の方法により、目的とするN-ベンジル-4-ホルミルピペリジンを高収率、簡便、安全かつ安価に得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
従って本発明は、N-ベンジル-4-ホルミルピペリジンの工業的に優れた製造法を提供するものである。
【０００５】
続いて本発明について詳述する。
本発明はN-ベンジル-4-ホルミルピペリジンの製造法であり、下記化学反応式で表される。（式中Rは、前記と同様の意味を有する。）
【０００６】
【化３】
【０００７】
ここで本発明にかかる環状アミン(I)は、>NH基を含む環状アミンの遊離体であれば限定されないが、具体的には例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、N-メチルピペラジン等を挙げることができ、単独でも混合物でもよい。これらの中でもピロリジンがより好ましい結果を与える。
なお環状アミン(I)に代えて、ジエチルアミン等の鎖状アミンを用いても反応は進行するが、反応が目的とするアルデヒド体で止まらずアルコール体まで過剰に進行する問題点があり、環状アミン(I)の使用が選択性において極めてよい結果を与える。（比較例１参照）
【０００８】
また本発明において還元剤として利用する水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムは、化学式 [(CH3OCH2CH2O)2AlH2]Na で表され[CAS登録番号:22722-98-1]、通常はトルエン溶液として市販されている。
【０００９】
次に本発明にかかるN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(II)は下記一般式で表される。
【００１０】
【化４】
【００１１】
式中、Rは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいへテロアリールアルキル基を意味する。
【００１２】
ここでRの定義としてより具体的には、例えば水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、低級ハロゲン化アルキル基、低級アルコキシアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアルキル基、シアノ低級アルキル基、ニトロ低級アルキル基、低級アルキルチオアルキル基、メルカプト低級アルキル基、低級アシルアルキル基、窒素原子が置換されていてもよいアミノ低級アルキル基、ヘテロ原子を含む環から誘導された基、アリール基、低級アルキルアリール基、低級アルコキシアリール基、ハロゲン化アリール基、シアノアリール基、ニトロアリール基、ヒドロキシアリール基、メルカプトアリール基、アシルアリール基、ヘテロアリール基、低級アルキルヘテロアリール基、低級アルコキシヘテロアリール基、ハロゲン化ヘテロアリール基、シアノヘテロアリール基、ニトロヘテロアリール基、ヒドロキシヘテロアリール基、メルカプトヘテロアリール基、アシルヘテロアリール基、アラルキル基、低級アルキルアラルキル基、低級アルコキシアラルキル基、ハロゲン化アラルキル基、シアノアラルキル基、ニトロアラルキル基、ヒドロキシアラルキル基、メルカプトアラルキル基、アシルアラルキル基、へテロアリールアルキル基、低級アルキルへテロアリールアルキル基、低級アルコキシへテロアリールアルキル基、ハロゲン化へテロアリールアルキル基、シアノへテロアリールアルキル基、ニトロへテロアリールアルキル基、ヒドロキシへテロアリールアルキル基、メルカプトへテロアリールアルキル基またはアシルへテロアリールアルキル基等を挙げることができる。
これらの中でも低級アルキル基がより好ましい。
【００１３】
なお本発明における低級アルキル基とは、炭素数１〜６の鎖状または分枝状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を挙げることができる。
低級アルコキシ基とは、前記低級アルキル基に酸素原子が結合した基を意味し、具体的には例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
ハロゲン原子としてより具体的には、例えば塩素原子、臭素原子、フッ素原子等を挙げることができる。
【００１４】
ここで、N-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(II)の具体例として、例えば下記化合物を挙げることができるが、本発明はこれらに限定されない。
(1) N-ベンジル-4-ピペリジンカルボン酸メチル
(2) N-ベンジル-4-ピペリジンカルボン酸エチル
(3) N-ベンジル-4-ピペリジンカルボン酸プロピル
(4) N-ベンジル-4-ピペリジンカルボン酸フェニル
(5) N-ベンジル-4-ピペリジンカルボン酸ベンジル
なおN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(II)は、4-ピリジンカルボン酸等から合成することもできるし、医薬原料・試薬・工業原料等として入手することも可能である。
【００１５】
最後に本発明にかかるN-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)は、本発明の目的化合物であり、下記化学式で表される。 [CAS登録番号:22065-85-6]
【００１６】
【化５】
【００１７】
次に、本発明の反応方法について述べる。（化３参照）
本発明においては、まず水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムと環状アミン(I)を反応させて還元剤を調製する(工程１)。
本還元剤は新規化合物であり、カルボン酸あるいはエステルを還元して選択的にアルデヒドを得る反応において有用である。
【００１８】
水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムと環状アミン(I)の使用量は限定されないが、通常は水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムをN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(II)に対し１当量以上、より好ましくは１〜３当量以上、環状アミン(I)を水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムに対し１当量以上使用することが好ましい。
【００１９】
上記により調製した還元剤は、それ単独で優れた反応性および選択性を有するが、さらにアルカリ金属アルコラート(IV)を加えることにより、副生物の生成を抑制して、より効率的に目的物を得ることができる。
【００２０】
ここで本発明にかかるアルカリ金属アルコラート(IV)とは、アルカリ金属と炭素数１〜６の低級アルコールもしくはフェノール類が反応して得られるものであれば限定されないが、具体的には例えばナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウム・t-ブトキシド、ナトリウム・t-ブトキシド、ナトリウム・メトキシエトキシド、ナトリウム・フェノキシド等を挙げることができる。これらの中でもカリウム・t-ブトキシド、ナトリウム・t-ブトキシド、ナトリウム・メトキシエトキシド、ナトリウム・フェノキシドがより好ましい。
【００２１】
なお本発明にかかるアルカリ金属アルコラート(IV)は、試薬・工業原料等として入手可能であり、アルカリ金属と低級アルコールもしくはフェノール類から製造することもできる。
【００２２】
アルカリ金属アルコラート(IV)の使用量も限定されないが、通常はN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(II)に対し0.01〜0.3当量を、好ましくは0.03〜0.25当量を、さらに好ましくは0.05〜0.2当量を使用する。
【００２３】
本反応において、溶媒は使用あるいは不使用いずれでもよいが、撹拌効率を高め反応温度のコントロールを容易にする目的では使用が好ましい。利用できる溶媒としては、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、環状アミン(I)あるいはアルカリ金属アルコラート(IV)に対して不活性な溶媒であれば限定されないが、通常はベンゼン、トルエン、キシレン、石油ベンゼン、ペンタン、ヘキサン、石油エーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン(以下、THF)、ジオキサン、ジオキソラン、エチレングリコールジメチルエーテル等を用いることができ、中でもTHF、t-ブチルメチルエーテルがより好ましい。
【００２４】
溶媒の使用量も限定されないが、通常は環状アミン(I) 1gに対して、0.1〜100mlを、より好ましくは0.5〜50mlを、さらに好ましくは1〜30mlを使用する。
【００２５】
反応温度も限定されないが、通常は-78℃〜室温、好ましくは -50℃〜室温、より好ましくは -30℃〜室温の範囲から選択される。
【００２６】
反応時間は、溶媒の使用量、反応温度等により異なるが、通常は数時間以内に終了する。
なお添加する順序も限定されず、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムを環状アミン(I)に加えてもよいし、逆に環状アミン(I)を水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムに加えてもよい。また、アルカリ金属アルコラート(IV)を加える場合にも、アルカリ金属アルコラート(IV)、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムおよび環状アミン(I)を加える順序は限定されない。
また本反応は、窒素、アルゴン等の不活性ガス気流下に行うことにより、目的物の収率あるいは純度において、よりよい結果が得られる。
【００２７】
続いて本発明においては、上記新規還元剤を用いてN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(II)を還元し、目的とするN-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)を得る(工程２)。
本反応の温度も限定されないが、通常は-78℃〜室温、好ましくは -50℃〜室温、より好ましくは -30℃〜室温の範囲から選択される。
反応時間は、溶媒の使用量、反応温度等により異なるが、通常は数時間以内に終了する。
なお添加する順序も限定されず、上記還元剤をN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(II)に加えてもよいし、逆にN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(II)を上記還元剤に加えてもよい。
また本反応は、窒素等の不活性ガス気流下に行うことにより、よりよい結果が得られる。
【００２８】
反応終了後は、過剰の還元剤をアセトン等でクエンチし、不溶物を濾別した後、適宜水洗・乾燥・濃縮して粗生成物が得られるし、反応液をアルカリ水溶液に加えて分解した後、抽出・水洗・乾燥・濃縮してもよい。粗生成物は各種カラムクロマトグラフィー、蒸留等の常法により精製することもできるし、無精製で次の工程に用いても差し支えない純度も有する。
【００２９】
なお特開昭51-125,003号公報には、以下の発明が開示されている。
(1) 有機カルボン酸もしくはそのカルボキシル基における反応性誘導体を一般式LiAlHR1R2R3又は一般式AlHR2R3で示される化合物で還元することを特徴とするアルデヒドの新規製法。
(2) 水素化アルミニウムリチウムもしくは水素化アルミニウムに約１〜３モル比の第２級アミンを反応させることを特徴とする一般式LiAlHR1R2R3又は一般式AlHR2R3で示される化合物の製法。
特開昭51-125,003号公報もカルボン酸またはエステルからアルデヒドを得る方法に関する発明であるが、本発明とは還元剤が全く異なる上、本発明にかかるN-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)を得る具体例の開示はない。
【００３０】
水素化リチウムアルミニウムは、単体の粉末あるいはペレットでは発火性が高く、皮膚に対する腐食性も有するため、工業的に取り扱うことは難しかった。
一方、発火性や取り扱い性の改善・向上を図るため、水素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフラン溶液等も開発・市販されているが、引火性や価格面での難点は依然として改善されていなかった。
さらに水素化リチウムアルミニウムは、反応残渣の処理が大変であり、この点においても工業的製造法として適していなかった。
水素化アルミニウムに関しては不安定なため市販されておらず、要時、水素化リチウムと塩化アルミニウムをエーテル中で調製する必要があり、水素化リチウムの発火性・易分解性、塩化アルミニウムの塩酸ガス発生・易分解性、エーテルの引火性等、数多くの問題があり、工業的に用いることは不可能であった。
【００３１】
さらに特開昭51-125,003号公報の条件を、例えばN-ベンジル-4-イソニペコチン酸メチルやN-ベンジル-4-イソニペコチン酸エチルに応用しても、実際にはよい結果は得られなかった。（比較例２参照）
【００３２】
また下記の文献にも特開昭51-125,003号公報と同様の発明が開示されているが、やはり本発明とは還元剤が全く異なり、N-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)への応用例や言及もない。
(1) Chemistry Letters,1447-1450,1974.
(2) Chemistry Letters,215-218,1975.
(3) Chemistry Letters,875-878,1975.
(4) Helv.Chim.Acta,60,3025,1977.
(5) Org.React.,36,249,1988.
【００３３】
次に特公昭50-28,404号(US-3,660,416号公報)には、「0℃を超えない温度で、……エーテルまたは芳香族炭化水素溶媒中で、一般式R3COOR4……で表されるエステル類を、一般式NaAlHx(OR8)4-xで表されるナトリウムアルミニウムハイドライドで還元することを特徴とする一般式R3CHO……で表されるアルデヒド類の製造法」が開示されている。
しかし後述の比較例３のごとく、本発明にかかるN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(II)に特公昭50-28,404号の方法を適用しても、副生物が多く、目的とするN-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)の収率は低かった。
以上述べたように、本発明は従来技術と比較して、驚くべき優れた効果を有していることが明らかである。
【００３４】
続いて本発明を具体的に説明するため、以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
【実施例】
実施例１ N- ベンジル -4- ホルミルピペリジンの合成
【００３５】
【化６】
【００３６】
65%-水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム／トルエン溶液 6.22g(20mmol)を無水THF(20ml)に溶解し、窒素気流下、-10℃にて攪拌しつつ、ピロリジン 1.56g(22mmol)／無水THF(6.5ml)溶液を15分かけて滴下した。滴下終了後、同温にて1時間攪拌して還元試薬を調製した。
N-ベンジル-4-イソニペコチン酸メチル 2.33g(10mmol)を無水THF(20ml)に溶解し、この溶液を-10℃にて窒素気流下に攪拌しつつ、上記還元試薬を30分を要して滴下し、さらに1時間同温にて反応させた。
次いで-5℃にて、反応液を酢酸(7.2g)／アセトン(10ml)／水(10ml)の混合液中に30分かけて滴下した。析出した白色結晶を濾別し、結晶部分をトルエン(20ml)にて洗浄した。濾液を減圧濃縮して淡黄色油状物 1.95gを得た。
この淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／酢酸エチル系)を用いて精製し、無色油状の標題化合物 1.55gを得た。(収率；76.6%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.63(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、1.84(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、2.06(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、2.24(1H,m)、2.82(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、3.50(2H,S)、7.28(3H,S)、7.31(2H,S)、9.62(1H,S).
IR； 2820,2720,1725cm-1.
Mass； M+ 203.
【００３７】
実施例２〜４ N- ベンジル -4- ホルミルピペリジンの合成
実施例１のピロリジンに代えて、N-メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジンを使用し、実施例１と同様の条件・操作にて処理し、以下の結果を得た。
─────────────────────────
実施例 環状アミン 使用量 収量 収率
─────────────────────────
２ N-メチルピペラジン 2.0g (20mmol) 1.45g 71.4%
３ モルホリン 1.74g(20mmol) 1.48g 72.9%
４ ピペリジン 1.7g (20mmol) 1.51g 74.4%
─────────────────────────
【００３８】
実施例５〜８ N- ベンジル -4- ホルミルピペリジンの合成
実施例１の N-ベンジル-4-イソニペコチン酸メチルに代えて、N-ベンジル-4-イソニペコチン酸エチル 2.47g(10mmol)を用い、環状アミンとしてピロリジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジン(各20mmol)を用いて、実施例１と同様の条件・操作にて処理し、以下の結果を得た。
─────────────────────────
実施例 環状アミン 使用量 収量 収率
─────────────────────────
５ ピロリジン 1.42g(20mmol) 1.61g 79.3%
６ N-メチルピペラジン 2.0g (20mmol) 1.55g 76.3%
７ モルホリン 1.74g(20mmol) 1.58g 77.8%
８ ピペリジン 1.7g (20mmol) 1.60g 78.8%
─────────────────────────
【００３９】
実施例９ N- ベンジル -4- ホルミルピペリジンの合成
65%-水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム／トルエン溶液 93.3g(0.3mol)を無水THF(300ml)に溶解し、窒素気流下、-15〜-10℃にて攪拌しつつ、ピロリジン 21.3g(0.3mol)／無水THF(100ml)溶液を1時間かけて滴下した。滴下終了後も-10℃にて1時間攪拌し、還元試薬を調製した。
N-ベンジル-４-イソニペコチン酸エチル 49.4g(0.2mol)を無水THF(200ml)に溶解し、この溶液を-15℃にて窒素気流下に攪拌しつつ、上記還元試薬を1.5時間かけて滴下し、さらに1時間同温にて反応させた。
次いで-5℃にて、反応液を2N-水酸化ナトリウム水溶液(200ml)／メタノール(200ml)の混合液中に1時間かけて滴下した。有機層を分液し、水洗後、減圧濃縮して黄色油状物 41.4gを得た。
これを、5N-塩酸(100ml)とトルエン(100ml)に溶解し、0〜5℃にて2時間攪拌した後、5N-水酸化ナトリウム水溶液(120ml)を滴下してpH12に調整し、トルエン(100ml)を加えて抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して淡黄色油状物 40.7gを得た。
これを精溜塔を付けて精密蒸留し、沸点115℃/0.3mmHgにて、無色油状の標題化合物 30.4gを得た。(収率；74.9%)
なお得られた生成物の1H-NMR、IR、Mass各データは、実施例１の結果と一致した。
【００４０】
実施例１０〜１２ N- ベンジル -4- ホルミルピペリジンの合成
実施例９のピロリジンに代えて、N-メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジンを使用し、実施例９と同様の条件・操作にて処理し、以下の結果を得た。
【００４１】
実施例１３ N- ベンジル -4- ホルミルピペリジンの合成
（カリウム・t-ブトキシドの添加）
65%-水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム／トルエン溶液 72.6g(0.233mol)をt-ブチルメチルエーテル(以下、MTBE) 188gに溶解し、窒素気流下、-25℃に冷却した。ここにピロリジン 21.1g(0.293mol)／MTBE 51.4g溶液を2時間かけて滴下した。滴下終了後さらに2時間攪拌した。さらにカリウム・t-ブトキシド 1.85g(0.0164mol)／THF 8.1g溶液を加え、1時間撹拌して還元試薬を調製した。
N-ベンジル-４-イソニペコチン酸エチル 29.3g(0.118mol)をMTBE 86.6gに溶解し、窒素気流下に、約10℃で攪拌しつつ、上記還元試薬を4時間かけて滴下し、室温にてさらに1時間撹拌した。
冷却下、反応液を4N-水酸化ナトリウム水溶液(187ml)中に滴下した。30分撹拌した後、水(200ml)を加え、有機層を分液した。有機層を、水洗・乾燥・減圧濃縮して黄色油状の標題化合物 23.6gを得た。（収率；97.8%、GLC純度；96.0%）
【００４２】
実施例１４〜１９ N- ベンジル -4- ホルミルピペリジンの合成
（アルカリ金属アルコラート(IV)の添加）
実施例13と同様の条件・操作にて、アルカリ金属アルコラート(IV)を下記条件にて添加し、以下の結果を得た。
────────────────────────
実施例 アルカリ金属アルコラート(IV) 使用量* 収率
────────────────────────
14 ナトリウム・メトキシエトキシド 0.2当量 95.9%
15 ナトリウム・t-ブトキシド 0.2当量 93.5%
16 カリウム・t-ブトキシド 0.02当量 95.2%
17 〃 0.05当量 96.6%
18 〃 0.1当量 94.4%
19 ナトリウム・フェノキシド 0.2当量 91.8%
────────────────────────
* N-ベンジル-４-イソニペコチン酸エチルに対するアルカリ金属アルコラート(IV)のモル比
【００４３】
製造例１ N- ベンジル -4- イソニペコチン酸メチルの合成
【００４４】
【化７】
【００４５】
イソニコチン酸メチル 40g(0.29mol)、5%-ロジウム／炭素触媒(50%湿性) 8gをメタノール(200ml)に懸濁させ、中圧還元装置にて40℃、4kg/cm2の水素圧で4時間接触還元した。不溶物を濾過後、減圧濃縮して、無色油状のイソニペコチン酸メチル 39.7gを得た。(収率；94.7%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.44(1H,broad)、1.52(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、1.82(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、2.34(1H.m)、2.56(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、3.04(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、3.63(3H,S).
【００４６】
上記イソニペコチン酸メチル 27g(0.188mol)、炭酸水素ナトリウム 15.9g(0.19mol)、塩化ベンジル 23.9g(0.19mol)、アセトン(70ml)、水(70ml)を混合し、70℃にて3時間攪拌還流した。反応液を冷却後、トルエン(100ml)を加えて抽出し、水洗・乾燥後、減圧濃縮して粗生成物 40.2gを得た。
これを減圧蒸留し、沸点110〜112℃/0.1mmHgにて無色油状の標題化合物 38.8gを得た。(収率；88.6%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.66(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、1.77(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、1.94(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、2.22(1H,m)、2.78(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、3.40(2H,S)、3.58(3H,S)、7.22(3H,S)、7.28(2H,S).
Mass； M+ 233.
【００４７】
製造例２ N- ベンジル -4- イソニペコチン酸エチルの合成
【００４８】
【化８】
【００４９】
イソニペコチン酸エチル 236g(1.5mol)、炭酸水素ナトリウム 136g(1.5mol)、塩化ベンジル 190g(1.5mol)、エタノール(500ml)、水(500ml)を混合し、80℃にて3時間攪拌・還流した。
反応液を冷却後、トルエン(500ml)を加えて抽出し、水洗・乾燥後、減圧濃縮し粗生成物 373gを得た。これを減圧蒸留し、沸点112〜115℃/0.1mmHgにて、無色油状の標題化合物を 362g得た。(収率；97.7%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.22(3H,t,J=14Hz)、1.78(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、1.88(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、2.04(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、2.26(1H,m)、2.86(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、3.48(2H,s)、4.15(2H,dd,J=8Hz,14Hz)、7.3(3H,s)、7.5(2H,s).
Mass； M+ 247.
【００５０】
比較例１ N- ベンジル -4- ホルミルピペリジンの合成
（ジエチルアミンで修飾した水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムでの還元）
65%-水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム／トルエン溶液 3.11g(10mmol)を無水THF(12ml)に溶解し、窒素気流下-10℃にて攪拌しつつ、ジエチルアミン 0.73g(10mmol)／無水THF(5ml)溶液を15分かけて滴下した。滴下終了後、同温にて30分攪拌して還元試薬を調製した。
N-ベンジル-4-イソニペコチン酸エチル1.24g(5mmol)を無水THF(20ml)に溶解し、この溶液を-10℃にて窒素気流下に攪拌しつつ、上記還元試薬を30分かけて滴下し、さらに1時間同温にて反応させた。
反応液をGLCにてチェックすると、目的のアルデヒド*1の生成率は36.6%であり、さらに還元が進行したアルコール*2が46.5%生成し、原料*3も残存していた。
*1； N-ベンジル-4-ホルミルピペリジン
*2； N-ベンジル-4-ヒドロキシメチルピペリジン
*3； N-ベンジル-4-イソニペコチン酸エチル
【００５１】
GLC条件（図１参照）
───────────────────
カラム； DB-1(0.25μm、0.25mm×30m)
流速； 60ml/min.
温度； 150-250℃
───────────────────
【００５２】
比較例２ N- ベンジル -4- ホルミルピペリジンの合成
（特開昭51-125,003号公報の方法での還元）
下記処方にて、水素化リチウムアルミニウム(LiAlH4)をTHF(50ml)に縣濁し、窒素気流下、-20℃にてピロリジン／THF(10ml)溶液を滴下し1時間撹拌した。ここに-20℃にて、N-ベンジル-4-イソニペコチン酸エチル 2.47g(10mmol)／THF(10ml)溶液を滴下し、1時間後の反応液を上記GLC条件にてチェックした。
【００５３】
*1； N-ベンジル-4-ホルミルピペリジン
*2； N-ベンジル-4-ヒドロキシメチルピペリジン
*3； N-ベンジル-4-イソニペコチン酸エチル
☆； 65%-水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム／トルエン溶液
【００５４】
上記結果から明らかなように、特開昭51-125,003号の方法では、目的物(アルデヒド)が最高でも78%しか生成せず、かつアルコールが大量に副成し、反応選択性が乏しかった。一方、還元剤の使用量を減らすと反応が完結せず、しかもアルコールが生成していた。
【００５５】
比較例３ N- ベンジル -4- ホルミルピペリジンの合成
（特公昭50-28,404号の方法での還元）
下表に従って、65%-水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム／トルエン溶液の所定量を無水THF(20ml)に溶解し、窒素気流下、-50℃にて攪拌しながら、N-ベンジル-4-イソニペコチン酸メチル 2.33g(10mmol)／無水THF(20ml)溶液を30分間で滴下し、さらに1時間同温にて反応させた。
次いで-5℃にて、反応液を酢酸(7.2g)／アセトン(10ml)／水(10ml)の混合液中に30分かけて滴下した。析出した白色結晶を濾別し、結晶部分をトルエン(20ml)にて洗浄した。濾液を減圧濃縮して淡黄色油状物を得た。
この淡黄色油状物をGLCにて分析し、目的とするN-ベンジル-4-ホルミルピペリジンの生成比を求めた。
【００５６】
☆； 水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム
*1； N-ベンジル-4-ホルミルピペリジン
*2； N-ベンジル-4-ヒドロキシメチルピペリジン
*3； N-ベンジル-4-イソニペコチン酸メチル
【００５７】
上記結果から明らかなように、特公昭50-28,404号の方法では-50℃という超低温で反応を行ったにもかかわらず、最大でも80%しか目的物が生成せず、しかも原料が残存していた。またそれ以上還元剤の使用量を増すと、原料は消費されるもののアルコールの生成が増し、逆に目的物の生成比は低下した。
【図面の簡単な説明】
【図１】 比較例１におけるGLC測定チャートである。
【産業上の利用分野】
N-ベンジル-4-ホルミルピペリジンは、例えば老年性痴呆症・アルツハイマー病の治療薬である塩酸ドネペジル(Donepezil Hydrochloride)の重要な製造中間体として利用されている。従って本発明は、医薬等の工業中間体として有用なN-ベンジル-4-ホルミルピペリジンの、工業的に優れた新規製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術】
従来N-ベンジル-4-ホルミルピペリジンは、主に下記合成法により製造されてきた。
(1) N-ベンジル-4-ピペリドンとMe2S(O)=CH2を反応させて6-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタンとし、次いで三フッ化ホウ素・エーテル錯体で処理する。(Ind.Chim.Belge,32,64-5,1967.)
(2) N-ベンジル-4-ピペリドンとメトキシメチルトリフェニルホスホニウム塩を反応させてN-ベンジル-4-(メトキシメチレン)ピペリジンとし、次いで加水分解する。(Ind.Chim.Belge,32,64-5,1967.、特開昭64-79,151号公報の実施例3a)
(3) N-ベンジル-4-ピペリドンとトリメチルシリルジアゾメタンを、過剰量のジイソプロピルアミンの存在下に反応させてエナミンとし、次いでアルデヒドに転換する。(Synlett,2,109,1994.)
(4) N-ベンジルピペリジンカルボン酸エチルを水素化ジイソブチルアルミニウムで還元する。(US-5,428,043号公報の実施例2)
【０００３】
【本発明が解決しようとする問題点】
しかし、(1)の方法で用いるMe2S(O)=CH2は不安定で市販もされていないため要時調製する必要があり、工業的に利用することはできなかった。
(2)で用いるメトキシメチルトリフェニルホスホニウム塩、例えば塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムは、収率や反応性上は優れた試薬であるが、高価である上に、分子量が極めて大きいため大量の反応残渣の処理が大変であり、工業的製造法としては適していなかった。
(3)で用いるトリメチルシリルジアゾメタンはヘキサン溶液で市販されているが、極めて引火性が高く刺激性もありかつ高価であるため、工業的製造法としては適していなかった。
(4)で用いる水素化ジイソブチルアルミニウムは、トルエンまたはTHF溶液として市販されているが、湿気により失活しやすく発火性・引火性が高い上に、収率も低く、さらに超低温(-78℃)下に反応させる必要もあり、工業的製造法としては適していなかった。
このように、N-ベンジル-4-ホルミルピペリジンの工業的に優れた製造方法は、いまだに確立されていないのが現状であり、新たな優れた方法が求められていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、後述の方法により、目的とするN-ベンジル-4-ホルミルピペリジンを高収率、簡便、安全かつ安価に得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
従って本発明は、N-ベンジル-4-ホルミルピペリジンの工業的に優れた製造法を提供するものである。
【０００５】
続いて本発明について詳述する。
本発明はN-ベンジル-4-ホルミルピペリジンの製造法であり、下記化学反応式で表される。（式中Rは、前記と同様の意味を有する。）
【０００６】
【化３】
ここで本発明にかかる環状アミン(I)は、>NH基を含む環状アミンの遊離体であれば限定されないが、具体的には例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、N-メチルピペラジン等を挙げることができ、単独でも混合物でもよい。これらの中でもピロリジンがより好ましい結果を与える。
なお環状アミン(I)に代えて、ジエチルアミン等の鎖状アミンを用いても反応は進行するが、反応が目的とするアルデヒド体で止まらずアルコール体まで過剰に進行する問題点があり、環状アミン(I)の使用が選択性において極めてよい結果を与える。（比較例１参照）
【０００８】
また本発明において還元剤として利用する水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムは、化学式 [(CH3OCH2CH2O)2AlH2]Na で表され[CAS登録番号:22722-98-1]、通常はトルエン溶液として市販されている。
【０００９】
次に本発明にかかるN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(II)は下記一般式で表される。
【００１０】
【化４】
式中、Rは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基または置換されていてもよいへテロアリールアルキル基を意味する。
【００１２】
ここでRの定義としてより具体的には、例えば水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、低級ハロゲン化アルキル基、低級アルコキシアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニルアルキル基、シアノ低級アルキル基、ニトロ低級アルキル基、低級アルキルチオアルキル基、メルカプト低級アルキル基、低級アシルアルキル基、窒素原子が置換されていてもよいアミノ低級アルキル基、ヘテロ原子を含む環から誘導された基、アリール基、低級アルキルアリール基、低級アルコキシアリール基、ハロゲン化アリール基、シアノアリール基、ニトロアリール基、ヒドロキシアリール基、メルカプトアリール基、アシルアリール基、ヘテロアリール基、低級アルキルヘテロアリール基、低級アルコキシヘテロアリール基、ハロゲン化ヘテロアリール基、シアノヘテロアリール基、ニトロヘテロアリール基、ヒドロキシヘテロアリール基、メルカプトヘテロアリール基、アシルヘテロアリール基、アラルキル基、低級アルキルアラルキル基、低級アルコキシアラルキル基、ハロゲン化アラルキル基、シアノアラルキル基、ニトロアラルキル基、ヒドロキシアラルキル基、メルカプトアラルキル基、アシルアラルキル基、へテロアリールアルキル基、低級アルキルへテロアリールアルキル基、低級アルコキシへテロアリールアルキル基、ハロゲン化へテロアリールアルキル基、シアノへテロアリールアルキル基、ニトロへテロアリールアルキル基、ヒドロキシへテロアリールアルキル基、メルカプトへテロアリールアルキル基またはアシルへテロアリールアルキル基等を挙げることができる。
これらの中でも低級アルキル基がより好ましい。
【００１３】
なお本発明における低級アルキル基とは、炭素数１〜６の鎖状または分枝状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を挙げることができる。
低級アルコキシ基とは、前記低級アルキル基に酸素原子が結合した基を意味し、具体的には例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
ハロゲン原子としてより具体的には、例えば塩素原子、臭素原子、フッ素原子等を挙げることができる。
【００１４】
ここで、N-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(II)の具体例として、例えば下記化合物を挙げることができるが、本発明はこれらに限定されない。
(1) N-ベンジル-4-ピペリジンカルボン酸メチル
(2) N-ベンジル-4-ピペリジンカルボン酸エチル
(3) N-ベンジル-4-ピペリジンカルボン酸プロピル
(4) N-ベンジル-4-ピペリジンカルボン酸フェニル
(5) N-ベンジル-4-ピペリジンカルボン酸ベンジル
なおN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(II)は、4-ピリジンカルボン酸等から合成することもできるし、医薬原料・試薬・工業原料等として入手することも可能である。
【００１５】
最後に本発明にかかるN-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)は、本発明の目的化合物であり、下記化学式で表される。 [CAS登録番号:22065-85-6]
【００１６】
【化５】
次に、本発明の反応方法について述べる。（化３参照）
本発明においては、まず水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムと環状アミン(I)を反応させて還元剤を調製する(工程１)。
本還元剤は新規化合物であり、カルボン酸あるいはエステルを還元して選択的にアルデヒドを得る反応において有用である。
【００１８】
水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムと環状アミン(I)の使用量は限定されないが、通常は水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムをN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(II)に対し１当量以上、より好ましくは１〜３当量以上、環状アミン(I)を水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムに対し１当量以上使用することが好ましい。
【００１９】
上記により調製した還元剤は、それ単独で優れた反応性および選択性を有するが、さらにアルカリ金属アルコラート(IV)を加えることにより、副生物の生成を抑制して、より効率的に目的物を得ることができる。
【００２０】
ここで本発明にかかるアルカリ金属アルコラート(IV)とは、アルカリ金属と炭素数１〜６の低級アルコールもしくはフェノール類が反応して得られるものであれば限定されないが、具体的には例えばナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウム・t-ブトキシド、ナトリウム・t-ブトキシド、ナトリウム・メトキシエトキシド、ナトリウム・フェノキシド等を挙げることができる。これらの中でもカリウム・t-ブトキシド、ナトリウム・t-ブトキシド、ナトリウム・メトキシエトキシド、ナトリウム・フェノキシドがより好ましい。
【００２１】
なお本発明にかかるアルカリ金属アルコラート(IV)は、試薬・工業原料等として入手可能であり、アルカリ金属と低級アルコールもしくはフェノール類から製造することもできる。
【００２２】
アルカリ金属アルコラート(IV)の使用量も限定されないが、通常はN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(II)に対し0.01〜0.3当量を、好ましくは0.03〜0.25当量を、さらに好ましくは0.05〜0.2当量を使用する。
【００２３】
本反応において、溶媒は使用あるいは不使用いずれでもよいが、撹拌効率を高め反応温度のコントロールを容易にする目的では使用が好ましい。利用できる溶媒としては、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、環状アミン(I)あるいはアルカリ金属アルコラート(IV)に対して不活性な溶媒であれば限定されないが、通常はベンゼン、トルエン、キシレン、石油ベンゼン、ペンタン、ヘキサン、石油エーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン(以下、THF)、ジオキサン、ジオキソラン、エチレングリコールジメチルエーテル等を用いることができ、中でもTHF、t-ブチルメチルエーテルがより好ましい。
【００２４】
溶媒の使用量も限定されないが、通常は環状アミン(I) 1gに対して、0.1〜100mlを、より好ましくは0.5〜50mlを、さらに好ましくは1〜30mlを使用する。
【００２５】
反応温度も限定されないが、通常は-78℃〜室温、好ましくは -50℃〜室温、より好ましくは -30℃〜室温の範囲から選択される。
【００２６】
反応時間は、溶媒の使用量、反応温度等により異なるが、通常は数時間以内に終了する。
なお添加する順序も限定されず、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムを環状アミン(I)に加えてもよいし、逆に環状アミン(I)を水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムに加えてもよい。また、アルカリ金属アルコラート(IV)を加える場合にも、アルカリ金属アルコラート(IV)、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムおよび環状アミン(I)を加える順序は限定されない。
また本反応は、窒素、アルゴン等の不活性ガス気流下に行うことにより、目的物の収率あるいは純度において、よりよい結果が得られる。
【００２７】
続いて本発明においては、上記新規還元剤を用いてN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(II)を還元し、目的とするN-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)を得る(工程２)。
本反応の温度も限定されないが、通常は-78℃〜室温、好ましくは -50℃〜室温、より好ましくは -30℃〜室温の範囲から選択される。
反応時間は、溶媒の使用量、反応温度等により異なるが、通常は数時間以内に終了する。
なお添加する順序も限定されず、上記還元剤をN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(II)に加えてもよいし、逆にN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(II)を上記還元剤に加えてもよい。
また本反応は、窒素等の不活性ガス気流下に行うことにより、よりよい結果が得られる。
【００２８】
反応終了後は、過剰の還元剤をアセトン等でクエンチし、不溶物を濾別した後、適宜水洗・乾燥・濃縮して粗生成物が得られるし、反応液をアルカリ水溶液に加えて分解した後、抽出・水洗・乾燥・濃縮してもよい。粗生成物は各種カラムクロマトグラフィー、蒸留等の常法により精製することもできるし、無精製で次の工程に用いても差し支えない純度も有する。
【００２９】
なお特開昭51-125,003号公報には、以下の発明が開示されている。
(1) 有機カルボン酸もしくはそのカルボキシル基における反応性誘導体を一般式LiAlHR1R2R3又は一般式AlHR2R3で示される化合物で還元することを特徴とするアルデヒドの新規製法。
(2) 水素化アルミニウムリチウムもしくは水素化アルミニウムに約１〜３モル比の第２級アミンを反応させることを特徴とする一般式LiAlHR1R2R3又は一般式AlHR2R3で示される化合物の製法。
特開昭51-125,003号公報もカルボン酸またはエステルからアルデヒドを得る方法に関する発明であるが、本発明とは還元剤が全く異なる上、本発明にかかるN-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)を得る具体例の開示はない。
【００３０】
水素化リチウムアルミニウムは、単体の粉末あるいはペレットでは発火性が高く、皮膚に対する腐食性も有するため、工業的に取り扱うことは難しかった。
一方、発火性や取り扱い性の改善・向上を図るため、水素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフラン溶液等も開発・市販されているが、引火性や価格面での難点は依然として改善されていなかった。
さらに水素化リチウムアルミニウムは、反応残渣の処理が大変であり、この点においても工業的製造法として適していなかった。
水素化アルミニウムに関しては不安定なため市販されておらず、要時、水素化リチウムと塩化アルミニウムをエーテル中で調製する必要があり、水素化リチウムの発火性・易分解性、塩化アルミニウムの塩酸ガス発生・易分解性、エーテルの引火性等、数多くの問題があり、工業的に用いることは不可能であった。
【００３１】
さらに特開昭51-125,003号公報の条件を、例えばN-ベンジル-4-イソニペコチン酸メチルやN-ベンジル-4-イソニペコチン酸エチルに応用しても、実際にはよい結果は得られなかった。（比較例２参照）
【００３２】
また下記の文献にも特開昭51-125,003号公報と同様の発明が開示されているが、やはり本発明とは還元剤が全く異なり、N-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)への応用例や言及もない。
(1) Chemistry Letters,1447-1450,1974.
(2) Chemistry Letters,215-218,1975.
(3) Chemistry Letters,875-878,1975.
(4) Helv.Chim.Acta,60,3025,1977.
(5) Org.React.,36,249,1988.
【００３３】
次に特公昭50-28,404号(US-3,660,416号公報)には、「0℃を超えない温度で、……エーテルまたは芳香族炭化水素溶媒中で、一般式R3COOR4……で表されるエステル類を、一般式NaAlHx(OR8)4-xで表されるナトリウムアルミニウムハイドライドで還元することを特徴とする一般式R3CHO……で表されるアルデヒド類の製造法」が開示されている。
しかし後述の比較例３のごとく、本発明にかかるN-ベンジルピペリジンカルボン酸誘導体(II)に特公昭50-28,404号の方法を適用しても、副生物が多く、目的とするN-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)の収率は低かった。
以上述べたように、本発明は従来技術と比較して、驚くべき優れた効果を有していることが明らかである。
【００３４】
続いて本発明を具体的に説明するため、以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
【実施例】
実施例１ N- ベンジル -4- ホルミルピペリジンの合成
【００３５】
【化６】
65%-水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム／トルエン溶液 6.22g(20mmol)を無水THF(20ml)に溶解し、窒素気流下、-10℃にて攪拌しつつ、ピロリジン 1.56g(22mmol)／無水THF(6.5ml)溶液を15分かけて滴下した。滴下終了後、同温にて1時間攪拌して還元試薬を調製した。
N-ベンジル-4-イソニペコチン酸メチル 2.33g(10mmol)を無水THF(20ml)に溶解し、この溶液を-10℃にて窒素気流下に攪拌しつつ、上記還元試薬を30分を要して滴下し、さらに1時間同温にて反応させた。
次いで-5℃にて、反応液を酢酸(7.2g)／アセトン(10ml)／水(10ml)の混合液中に30分かけて滴下した。析出した白色結晶を濾別し、結晶部分をトルエン(20ml)にて洗浄した。濾液を減圧濃縮して淡黄色油状物 1.95gを得た。
この淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン／酢酸エチル系)を用いて精製し、無色油状の標題化合物 1.55gを得た。(収率；76.6%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.63(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、1.84(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、2.06(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、2.24(1H,m)、2.82(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、3.50(2H,S)、7.28(3H,S)、7.31(2H,S)、9.62(1H,S).
IR； 2820,2720,1725cm-1.
Mass； M+ 203.
【００３７】
実施例２〜４ N- ベンジル -4- ホルミルピペリジンの合成
実施例１のピロリジンに代えて、N-メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジンを使用し、実施例１と同様の条件・操作にて処理し、以下の結果を得た。
─────────────────────────
実施例 環状アミン 使用量 収量 収率
─────────────────────────
２ N-メチルピペラジン 2.0g (20mmol) 1.45g 71.4%
３ モルホリン 1.74g(20mmol) 1.48g 72.9%
４ ピペリジン 1.7g (20mmol) 1.51g 74.4%
─────────────────────────
【００３８】
実施例５〜８ N- ベンジル -4- ホルミルピペリジンの合成
実施例１の N-ベンジル-4-イソニペコチン酸メチルに代えて、N-ベンジル-4-イソニペコチン酸エチル 2.47g(10mmol)を用い、環状アミンとしてピロリジン、N-メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジン(各20mmol)を用いて、実施例１と同様の条件・操作にて処理し、以下の結果を得た。
─────────────────────────
実施例 環状アミン 使用量 収量 収率
─────────────────────────
５ ピロリジン 1.42g(20mmol) 1.61g 79.3%
６ N-メチルピペラジン 2.0g (20mmol) 1.55g 76.3%
７ モルホリン 1.74g(20mmol) 1.58g 77.8%
８ ピペリジン 1.7g (20mmol) 1.60g 78.8%
─────────────────────────
【００３９】
実施例９ N- ベンジル -4- ホルミルピペリジンの合成
65%-水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム／トルエン溶液 93.3g(0.3mol)を無水THF(300ml)に溶解し、窒素気流下、-15〜-10℃にて攪拌しつつ、ピロリジン 21.3g(0.3mol)／無水THF(100ml)溶液を1時間かけて滴下した。滴下終了後も-10℃にて1時間攪拌し、還元試薬を調製した。
N-ベンジル-４-イソニペコチン酸エチル 49.4g(0.2mol)を無水THF(200ml)に溶解し、この溶液を-15℃にて窒素気流下に攪拌しつつ、上記還元試薬を1.5時間かけて滴下し、さらに1時間同温にて反応させた。
次いで-5℃にて、反応液を2N-水酸化ナトリウム水溶液(200ml)／メタノール(200ml)の混合液中に1時間かけて滴下した。有機層を分液し、水洗後、減圧濃縮して黄色油状物 41.4gを得た。
これを、5N-塩酸(100ml)とトルエン(100ml)に溶解し、0〜5℃にて2時間攪拌した後、5N-水酸化ナトリウム水溶液(120ml)を滴下してpH12に調整し、トルエン(100ml)を加えて抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して淡黄色油状物 40.7gを得た。
これを精溜塔を付けて精密蒸留し、沸点115℃/0.3mmHgにて、無色油状の標題化合物 30.4gを得た。(収率；74.9%)
なお得られた生成物の1H-NMR、IR、Mass各データは、実施例１の結果と一致した。
【００４０】
実施例１０〜１２ N- ベンジル -4- ホルミルピペリジンの合成
実施例９のピロリジンに代えて、N-メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジンを使用し、実施例９と同様の条件・操作にて処理し、以下の結果を得た。
実施例１３ N- ベンジル -4- ホルミルピペリジンの合成
（カリウム・t-ブトキシドの添加）
65%-水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム／トルエン溶液 72.6g(0.233mol)をt-ブチルメチルエーテル(以下、MTBE) 188gに溶解し、窒素気流下、-25℃に冷却した。ここにピロリジン 21.1g(0.293mol)／MTBE 51.4g溶液を2時間かけて滴下した。滴下終了後さらに2時間攪拌した。さらにカリウム・t-ブトキシド 1.85g(0.0164mol)／THF 8.1g溶液を加え、1時間撹拌して還元試薬を調製した。
N-ベンジル-４-イソニペコチン酸エチル 29.3g(0.118mol)をMTBE 86.6gに溶解し、窒素気流下に、約10℃で攪拌しつつ、上記還元試薬を4時間かけて滴下し、室温にてさらに1時間撹拌した。
冷却下、反応液を4N-水酸化ナトリウム水溶液(187ml)中に滴下した。30分撹拌した後、水(200ml)を加え、有機層を分液した。有機層を、水洗・乾燥・減圧濃縮して黄色油状の標題化合物 23.6gを得た。（収率；97.8%、GLC純度；96.0%）
【００４２】
実施例１４〜１９ N- ベンジル -4- ホルミルピペリジンの合成
（アルカリ金属アルコラート(IV)の添加）
実施例13と同様の条件・操作にて、アルカリ金属アルコラート(IV)を下記条件にて添加し、以下の結果を得た。
────────────────────────
実施例 アルカリ金属アルコラート(IV) 使用量* 収率
────────────────────────
14 ナトリウム・メトキシエトキシド 0.2当量 95.9%
15 ナトリウム・t-ブトキシド 0.2当量 93.5%
16 カリウム・t-ブトキシド 0.02当量 95.2%
17 〃 0.05当量 96.6%
18 〃 0.1当量 94.4%
19 ナトリウム・フェノキシド 0.2当量 91.8%
────────────────────────
* N-ベンジル-４-イソニペコチン酸エチルに対するアルカリ金属アルコラート(IV)のモル比
【００４３】
製造例１ N- ベンジル -4- イソニペコチン酸メチルの合成
【００４４】
【化７】
イソニコチン酸メチル 40g(0.29mol)、5%-ロジウム／炭素触媒(50%湿性) 8gをメタノール(200ml)に懸濁させ、中圧還元装置にて40℃、4kg/cm2の水素圧で4時間接触還元した。不溶物を濾過後、減圧濃縮して、無色油状のイソニペコチン酸メチル 39.7gを得た。(収率；94.7%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.44(1H,broad)、1.52(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、1.82(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、2.34(1H.m)、2.56(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、3.04(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、3.63(3H,S).
【００４６】
上記イソニペコチン酸メチル 27g(0.188mol)、炭酸水素ナトリウム 15.9g(0.19mol)、塩化ベンジル 23.9g(0.19mol)、アセトン(70ml)、水(70ml)を混合し、70℃にて3時間攪拌還流した。反応液を冷却後、トルエン(100ml)を加えて抽出し、水洗・乾燥後、減圧濃縮して粗生成物 40.2gを得た。
これを減圧蒸留し、沸点110〜112℃/0.1mmHgにて無色油状の標題化合物 38.8gを得た。(収率；88.6%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.66(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、1.77(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、1.94(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、2.22(1H,m)、2.78(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、3.40(2H,S)、3.58(3H,S)、7.22(3H,S)、7.28(2H,S).
Mass； M+ 233.
【００４７】
製造例２ N- ベンジル -4- イソニペコチン酸エチルの合成
【００４８】
【化８】
イソニペコチン酸エチル 236g(1.5mol)、炭酸水素ナトリウム 136g(1.5mol)、塩化ベンジル 190g(1.5mol)、エタノール(500ml)、水(500ml)を混合し、80℃にて3時間攪拌・還流した。
反応液を冷却後、トルエン(500ml)を加えて抽出し、水洗・乾燥後、減圧濃縮し粗生成物 373gを得た。これを減圧蒸留し、沸点112〜115℃/0.1mmHgにて、無色油状の標題化合物を 362g得た。(収率；97.7%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 1.22(3H,t,J=14Hz)、1.78(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、1.88(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、2.04(2H,dd,J=4Hz,12Hz)、2.26(1H,m)、2.86(2H,dd,J=4Hz,10Hz)、3.48(2H,s)、4.15(2H,dd,J=8Hz,14Hz)、7.3(3H,s)、7.5(2H,s).
Mass； M+ 247.
【００５０】
比較例１ N- ベンジル -4- ホルミルピペリジンの合成
（ジエチルアミンで修飾した水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムでの還元）
65%-水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム／トルエン溶液 3.11g(10mmol)を無水THF(12ml)に溶解し、窒素気流下-10℃にて攪拌しつつ、ジエチルアミン 0.73g(10mmol)／無水THF(5ml)溶液を15分かけて滴下した。滴下終了後、同温にて30分攪拌して還元試薬を調製した。
N-ベンジル-4-イソニペコチン酸エチル1.24g(5mmol)を無水THF(20ml)に溶解し、この溶液を-10℃にて窒素気流下に攪拌しつつ、上記還元試薬を30分かけて滴下し、さらに1時間同温にて反応させた。
反応液をGLCにてチェックすると、目的のアルデヒド*1の生成率は36.6%であり、さらに還元が進行したアルコール*2が46.5%生成し、原料*3も残存していた。
*1； N-ベンジル-4-ホルミルピペリジン
*2； N-ベンジル-4-ヒドロキシメチルピペリジン
*3； N-ベンジル-4-イソニペコチン酸エチル
【００５１】
GLC条件（図１参照）
───────────────────
カラム； DB-1(0.25μm、0.25mm×30m)
流速； 60ml/min.
温度； 150-250℃
───────────────────
【００５２】
比較例２ N- ベンジル -4- ホルミルピペリジンの合成
（特開昭51-125,003号公報の方法での還元）
下記処方にて、水素化リチウムアルミニウム(LiAlH4)をTHF(50ml)に縣濁し、窒素気流下、-20℃にてピロリジン／THF(10ml)溶液を滴下し1時間撹拌した。ここに-20℃にて、N-ベンジル-4-イソニペコチン酸エチル 2.47g(10mmol)／THF(10ml)溶液を滴下し、1時間後の反応液を上記GLC条件にてチェックした。
【００５３】
*2； N-ベンジル-4-ヒドロキシメチルピペリジン
*3； N-ベンジル-4-イソニペコチン酸エチル
☆； 65%-水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム／トルエン溶液
【００５４】
上記結果から明らかなように、特開昭51-125,003号の方法では、目的物(アルデヒド)が最高でも78%しか生成せず、かつアルコールが大量に副成し、反応選択性が乏しかった。一方、還元剤の使用量を減らすと反応が完結せず、しかもアルコールが生成していた。
【００５５】
比較例３ N- ベンジル -4- ホルミルピペリジンの合成
（特公昭50-28,404号の方法での還元）
下表に従って、65%-水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム／トルエン溶液の所定量を無水THF(20ml)に溶解し、窒素気流下、-50℃にて攪拌しながら、N-ベンジル-4-イソニペコチン酸メチル 2.33g(10mmol)／無水THF(20ml)溶液を30分間で滴下し、さらに1時間同温にて反応させた。
次いで-5℃にて、反応液を酢酸(7.2g)／アセトン(10ml)／水(10ml)の混合液中に30分かけて滴下した。析出した白色結晶を濾別し、結晶部分をトルエン(20ml)にて洗浄した。濾液を減圧濃縮して淡黄色油状物を得た。
この淡黄色油状物をGLCにて分析し、目的とするN-ベンジル-4-ホルミルピペリジンの生成比を求めた。
【００５６】
*1； N-ベンジル-4-ホルミルピペリジン
*2； N-ベンジル-4-ヒドロキシメチルピペリジン
*3； N-ベンジル-4-イソニペコチン酸メチル
【００５７】
上記結果から明らかなように、特公昭50-28,404号の方法では-50℃という超低温で反応を行ったにもかかわらず、最大でも80%しか目的物が生成せず、しかも原料が残存していた。またそれ以上還元剤の使用量を増すと、原料は消費されるもののアルコールの生成が増し、逆に目的物の生成比は低下した。
【図面の簡単な説明】
【図１】 比較例１におけるGLC測定チャートである。
Claims (7)
- 下記一般式（ＩＩ）
- 環状アミンがピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはＮ−メチルピペラジンから選ばれた１種以上である請求項１記載の式（ＩＩＩ）の化合物の製造法。
- 環状アミンを水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムに対して１当量以上使用する、請求項１または２記載の式（ＩＩＩ）の化合物の製造法。
- Ｒが低級アルキル基である式（ＩＩ）を用いる、請求項１から３のいずれかに記載の式（ＩＩＩ）の化合物の製造法。
- アルカリ金属アルコラートが、カリウム・ｔ−ブトキシド、ナトリウム・ｔ−ブトキシド、ナトリウム・メトキシエトキシドまたはナトリウム・フェノキシドから選ばれた１種である、請求項１から４のいずれかに記載の式（ＩＩＩ）の化合物の製造法。
- アルカリ金属アルコラートの使用量が、式（ＩＩ）の化合物に対し０．０１〜０．３当量である、請求項１から５のいずれかに記載の式（ＩＩＩ）の化合物の製造法。
- 環状アミンと水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムとを反応させた後、さらにアルカリ金属アルコラート（ＩＶ）を加えて調製される還元剤。
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