ES2944958T3 - Sales cristalinas de inhibidor del inmunoproteasoma de epoxicetona peptídico - Google Patents

Sales cristalinas de inhibidor del inmunoproteasoma de epoxicetona peptídico Download PDF

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Abstract

En el presente documento se proporciona un inhibidor de inmunoproteasoma de epoxicetona peptídico que tiene una estructura: Fórmula (I) en la que X- es un contraión, formas cristalinas, sales y procesos para preparar el mismo, y formulaciones de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sales cristalinas de inhibidor del inmunoproteasoma de epoxicetona peptídico
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere a nuevas sales cristalinas de (2S,3R)-N-[(2S)-3-(ciclopent-1-en-1-il)-1-[(2R)-2-metiloxirano-2-il]-1-oxopropan-2-il]-3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-2-[(2S)-2-[2-(morfolin-4-il)acetamido]propanamido]propanamida, o hidratos de sal, composiciones farmacéuticas de los mismos, métodos para su preparación y métodos para su uso.
Descripción de la tecnología relacionada
El compuesto, (2S,3R)-N-[(2S)-3-(ciclopent-1-en-1-il)-1-[(2R)-2-metiloxiran-2-il]-1-oxopropan-2-il]-3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-2-[(2S)-2-[2-(morfolin-4-il)acetamido]propanamido]propanamida ("compuesto G"), es útil como inhibidor del inmunoproteasoma:
Figure imgf000002_0001
En eucariotas, la degradación de proteínas está mediada predominantemente a través de la vía de la ubiquitina en la que las proteínas objetivo de la destrucción se ligan al polipéptido ubiquitina de 76 aminoácidos. Una vez dirigidas, las proteínas ubiquitinadas sirven como sustratos para el proteasoma 26S, una proteasa multicatalítica, que escinde las proteínas en péptidos cortos mediante la acción de sus tres actividades proteolíticas principales. Aunque tiene una función general en el recambio de proteínas intracelulares, la degradación mediada por proteasomas también desempeña un papel clave en muchos procesos, como la presentación de antígenos de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), la apoptosis, la regulación del crecimiento celular, la activación de NF-kB, el procesamiento de antígenos y la transducción de señales proinflamatorias.
La Publicación de PCT N° WO 2014/152134 describe inhibidores de proteasoma de epoxicetona tripeptídicos y métodos de uso de estos compuestos para tratar enfermedades y afecciones asociadas con la actividad del inmunoproteasoma aberrante. Como los inhibidores de proteosoma de epoxicetona tripeptídicos, como el compuesto G, son útiles en el tratamiento de enfermedades y afecciones en un paciente, hay una necesidad de formas altamente solubles y estables de estos compuestos para su fabricación, transporte, almacenamiento y administración.
Saal, C et al., Eur J Pharm Sci 49(4):614-623 (2013) proporciona una descripción general del uso de sales farmacéuticas según se describe por la FDA, incluyendo las dosificaciones diarias máximas.
Brittain, H.G., American Pharmaceutical Review (2009) describe enfoques computacionales asistidos para predecir formaciones de sales con las propiedades requeridas.
"The Complete Blog for the Preparation of Pharmaceutical Salts" (2008) describe varias consideraciones implicadas en el diseño de sales farmacéuticas.
SUMARIO
En un aspecto, la divulgación proporciona una sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene una estructura:
Figure imgf000002_0002
en donde X-es.
La sal cristalina es la sal de monomaleato.
Forma A. La sal cristalina de monomaleato (Forma A) se caracteriza por (a) un patrón de difracción de rayos X en polvo ("XRPD") que comprende picos en 6,9, 17,3 y 17,8 ± 0,2° 2© usando radiación Cu Ka, o (b) un patrón de XRPD que comprende picos en 6,9, 17,3, 17,8, 4,9, 6,8, 7,7, 17,2 y 17,6 ± 0,2° 2© usando radiación Cu Ka, o en algunas realizaciones (c) un patrón de XRPD que comprende picos en 6,9, 17,3, 17,8, 4,9, 6,8, 7,7, 17,2, 17,6, 10,9, 12,4, 13,5, 14,2, 16,1, 16,4, 18,5, 21,0, 22,0, 23,4, 23,7, 24,5 y 25,2 ± 0,2° 20 usando radiación Cu Ka.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un método de acuerdo con la reivindicación 2 para preparar una sal cristalina divulgada en la presente mezclando:
(a) compuesto G:
Figure imgf000003_0001
(b) ácido maleico, y
(c) un solvente
para formar una suspensión.
En algunas realizaciones, la relación molar del compuesto G al ácido maleico está en un intervalo de 1:0,5 a 1:2 o aproximadamente 1:1. En varios casos, el solvente se selecciona del grupo que consiste en metanol ("Me0H"), etanol ("Et0H"), isopropanol ("IPA"), acetato de etilo ("EtOAc"), acetato de isopropilo ("IPAc"), tetrahidrofurano ("THF"), metil ferc-butil éter ("MTBE"), acetona/n-heptano, acetona, éter dietílico ("Et20")/EtOAc, hexano/EtOAc, MTBE/EtOAc, tolueno, 1,4-dioxano, acetonitrilo ("ACN"), 1-butanol, mezclas acuosas de los anteriores y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el solvente puede ser EtOAc, IPAc, Et0H, mezclas acuosas de los mismos o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el mezclado se produce a una temperatura en un intervalo de 0° C a 80° C, o a una temperatura en un intervalo de 40° C a 60° C. El mezclado puede producirse hasta durante 6 horas. En varias realizaciones, el método incluye opcionalmente enfriar la suspensión a 0° C. En algunos casos, el método incluye opcionalmente filtrar la suspensión para formar una torta. En varios casos, el método incluye opcionalmente lavar, secar, o tanto lavar como secar la torta. El método puede incluir además la recristalización de la torta. Adicional o alternativamente, el método puede incluir además: (i) reformar el compuesto G de la torta; y (ii) mezclar el compuesto G reformado, ácido maleico y un solvente para formar la sal cristalina.
La divulgación proporciona además una formulación de acuerdo con la reivindicación 6 que comprende las sales cristalinas divulgadas en la presente y uno o más excipientes. En algunas realizaciones, la formulación puede ser una formulación líquida. En algunos casos, la formulación puede ser una formulación liofilizada, en donde la formulación liofilizada puede reconstituirse la en una forma líquida. En algunos casos, la sal cristalina está presente en la formulación líquida o liofilizada reconstituida a una concentración en un intervalo de 1 mg/ml a 150 mg/ml, o de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 70 mg/ml, o de aproximadamente 30 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, sobre la base del peso de la base libre de sal cristalina.
En algunas realizaciones, el uno o más excipientes en la formulación se seleccionan del grupo que consiste en un surfactante, un agente de tonicidad, un tampón y combinaciones de los mismos. En algunos casos, la formulación liofilizada puede incluir opcionalmente un citoprotector, un agente de carga o ambos. En diversas realizaciones, el surfactante es polisorbato, aceite de ricino polioxilado, poli(alquilen)glicol, polioxiglicérido de caprilocaproilo, copolímeros de bloque de polioxialquileno y combinaciones de los mismos. En varios casos, el agente de tonicidad es una sal, un poliol o combinaciones de los mismos. En algunos casos, la formulación líquida o la formulación liofilizada reconstituida es isotónica. En algunas realizaciones, el tampón se selecciona del grupo que consiste en citrato, fosfato, histidina, succinato, acetato, maleato, gluconato y combinaciones de los mismos. En varios casos, la formulación líquida o la formulación liofilizada reconstituida muestra un pH en un intervalo de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 8,0, o de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 6,5. En varias realizaciones, la formulación líquida o la formulación liofilizada reconstituida es adecuada para la administración parenteral a un sujeto (por ejemplo, un humano). En algunos casos, la administración parenteral puede ser intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Por ejemplo, la administración parenteral puede ser subcutánea. En algunas realizaciones, la formulación muestra una biodisponibilidad de por lo menos el 55%, o por lo menos el 60%, o por lo menos el 65%.
En la presente se divulga un método para inhibir el inmunoproteasoma de una célula que comprende poner en contacto una célula con una sal cristalina o una formulación de la misma divulgada en la presente. En algunas divulgaciones se inhibe el inmunoproteasoma LMP7. En algunos casos, el contacto es in vivo. En varias realizaciones, poner en contacto comprende la administración a un sujeto que padece un trastorno asociado con actividad de inmunoproteosoma aberrante. En algunas divulgaciones, el trastorno es una enfermedad o inflamación autoinmune. En algunos casos, la enfermedad es psoriasis, dermatitis, esclerodermia sistémica, esclerosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa; síndrome de dificultad respiratoria, meningitis; encefalitis; uveítis; colitis; glomerulonefritis; eccema, asma, inflamación crónica; aterosclerosis; deficiencia de adhesión de leucocitos; artritis reumatoide; lupus eritematoso sistémico (LES); diabetes mellitus; esclerosis múltiple; síndrome de Reynaud; tiroiditis autoinmune; encefalomielitis alérgica; síndrome de Sjogren; diabetes de inicio juvenil; tuberculosis, sarcoidosis, polimiositis, granulomatosis, vasculitis; anemia perniciosa (enfermedad de Addison); una enfermedad que implica diapédesis de leucocitos; trastorno inflamatorio del sistema nervioso central (SNC); síndrome de lesión multiorgánica; anemia hemolítica; Miastenia gravis; enfermedad mediada por el complejo antígeno-anticuerpo; enfermedad de la membrana basal antiglomerular; síndrome antifosfolípido; neuritis alérgica; enfermedad de Graves; síndrome miasténico de Lambert-Eaton; penfigoide ampolloso; pénfigo; poliendocrinopatías autoinmunes; enfermedad de Reiter; síndrome del hombre rígido; enfermedad de Beheet; arteritis de células gigantes; nefritis por complejos inmunes; nefropatía por IgA; polineuropatías IgM; púrpura trombocitopénica inmune (ITP) o trombocitopenia autoinmune. En varios casos, el trastorno es lupus, nefritis lúpica, artritis reumatoide, diabetes, esclerodermia, espondilitis anquilosante, psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad de Hashimoto, meningitis, o enfermedad inflamatoria intestinal.
Aspectos y ventajas adicionales serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la revisión de la siguiente descripción detallada. Aunque los métodos divulgados en la presente son susceptibles de realizaciones en varias formas, la descripción que sigue incluye realizaciones específicas con el entendimiento de que la divulgación es ilustrativa y no se pretende que limite la invención a las realizaciones específicas descritas en la presente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE L0S DIBUJ0S
La FIG. 1 representa un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la Forma A (sal de monomaleato del compuesto G preparado en acetato de etilo).
La FIG. 2 representa un termógrafo de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la Forma A (sal de monomaleato del compuesto G preparado en acetato de etilo).
La FIG. 3 representa un trazo de análisis termogravimétrico ("TGA") de la Forma A (sal de monomaleato del compuesto G preparado en acetato de etilo).
La FIG. 4 representa un gráfico de isoterma DVS para la Forma A (40% de humedad relativa a 95% de humedad relativa).
La FIG. 5 representa un patrón de XRPD de la Forma B (hidrato de monomaleato del compuesto G preparado en etanol al 95%).
La FIG. 6 representa un termógrafo DSC de la Forma B (hidrato de monomaleato del compuesto G preparado en etanol al 95%).
La FIG. 7 representa un patrón de XRPD de la Forma C (sal de monomaleato del compuesto G preparado en acetona).
La FIG. 8 representa un trazo de TGA (trazo superior) y un termógrafo DSC (trazo inferior) de la Forma C (sal de monomaleato del compuesto G preparado en acetona).
La FIG. 9 representa un patrón de XRPD de la Forma D (sal de monomaleato del compuesto G preparado en acetonitrilo).
La FIG. 10 representa un trazo de TGA (trazo superior) y un termógrafo DSC (trazo inferior) de la Forma D (sal de monomaleato del compuesto G preparado en acetonitrilo).
La FIG. 11 representa un patrón de XRPD de la Forma E (sal de monomaleato del compuesto G preparado en alcohol isopropílico).
La FIG. 12 representa un trazo de TGA (trazo superior) y un termógrafo DSC (trazo inferior) de la Forma E (sal de monomaleato del compuesto G preparado en alcohol isopropílico).
La FIG. 13 representa un patrón de XRPD de la Forma B (hidrato de monomaleato del compuesto G preparado en 3% de agua/acetona).
La FIG. 14 representa los patrones de XRPD de la Forma B (hidrato de monomaleato del compuesto G preparado en 3% de agua/acetona) bajo las condiciones de secado indicadas.
La FIG. 15 representa los patrones de XRPD de la Forma B (hidrato de monomaleato del compuesto G preparado en 3% de agua/acetona) bajo las condiciones de secado indicadas.
La FIG. 16 representa un trazo de TGA (trazo superior) y un termógrafo DSC (trazo inferior) de la Forma B (hidrato de monomaleato del compuesto G preparado en 3% de agua/acetona) después de secar a temperatura ambiente durante la noche.
La FIG. 17 representa un trazo de TGA (trazo superior) y un termógrafo DSC (trazo inferior) de la Forma B (hidrato de monomaleato del compuesto G preparado en 3% de agua/acetona) después de secar a 30° C durante la noche.
La FIG. 18 representa el gráfico de isoterma de sorción dinámica de vapor ("DVS") de la Forma B (hidrato de monomaleato del compuesto G preparado en 3% de agua/acetona)
La FIG. 19 representa un patrón de XRPD de la Forma F (sal de monomaleato del compuesto G preparado en MeOH/MTBE).
La FIG. 20 representa un trazo de TGA (trazo superior) y un termógrafo DSC (trazo inferior) de la Forma F (sal de monomaleato del compuesto G preparado en Me0H/MTBE).
La FIG. 21representa un patrón de XRPD de la Forma G (sal de monofumarato del compuesto G).
La FIG. 22 representa un trazo de TGA (trazo superior) y un termógrafo DSC (trazo inferior) de la Forma G (sal de monofumarato del compuesto G).
La FIG. 23 representa los patrones de XRPD de la sal de monomaleato del compuesto G preparado en los solventes indicados (Formas A y B) usando las proporciones indicadas de ácido maleico y secado al vacío a temperatura ambiente.
La FIG. 24 representa los patrones de XRPD de la Forma F (sal de monomaleato del compuesto G preparado en MBTE) después del secado al vacío y el calentamiento a 100° C en comparación con la Forma A.
La FIG. 25 representa los patrones de XRPD de la Forma C (sal de monomaleato del compuesto G preparado en acetona) después de secar al vacío y calentar a 100° C.
La FIG. 26 representa los patrones de XRPD de la Forma A (sal de monomaleato del compuesto G preparado en EtOAc) después de las condiciones de secado indicadas.
La FIG. 27 representa los patrones de XRPD de la Forma A (sal de monomaleato del compuesto G preparado en EtOAc) antes y después de las pruebas DVS.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
En la presente se proporciona una nueva forma de sal cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 de (2S,3R)-N-[(2S)-3-(ciclopent-1-en-1-il)-1-[(2R)-2-metiloxiran-2-il]-1-oxopropan-2-il]-3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-2-[(2S)-2-[2-(morfolin-4-il)acetamido]propanamido]propanamida ("compuesto G"), útil como inhibidor del proteasoma:
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Una forma de sal cristalina del compuesto G, como se divulga en la presente, es soluble y estable en solución, incluso a altas concentraciones. Como tal, una forma de sal cristalina del compuesto G es útil en formulaciones farmacéuticas adecuadas para, por ejemplo, administración parenteral. Los hidratos de sales del compuesto G también son útiles para formulaciones farmacéuticas.
Como se usa en la presente, el término "cristalino" se refiere a un sólido en el que los átomos, moléculas o iones constituyentes están dispuestos en un patrón repetitivo ordenado regularmente en tres dimensiones.
Como se usa en la presente, el término "hidrato" se refiere a una forma de una sustancia que contiene una asociación entre la sustancia y el agua. El hidrato puede ser cristalino. Como se usa en la presente, el término "monohidrato" se refiere a un hidrato que contiene una molécula de agua por molécula de sustrato.
El término tratamiento "profiláctico o terapéutico" se reconoce en la técnica e incluye la administración al huésped de una o más de las composiciones en cuestión. Si la composición en cuestión se administra antes de la manifestación clínica de la afección no deseada (por ejemplo, enfermedad u otro estado no deseado del animal huésped), entonces el tratamiento es profiláctico (es decir, protege al huésped contra el desarrollo de la afección no deseada), mientras que si el la composición en cuestión se administra después de la manifestación de la afección no deseada, el tratamiento es terapéutico (es decir, está destinado a disminuir, mejorar o estabilizar la afección no deseada existente o los efectos secundarios de la misma).
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto con respecto al método de tratamiento en cuestión, se refiere a una cantidad del compuesto o compuestos en una preparación que, cuando se administra como parte de un régimen de dosificación deseado (a un paciente, por ejemplo, un humano) alivia un síntoma, mejora una afección o ralentiza la aparición de las condiciones de la enfermedad de acuerdo con estándares clínicamente aceptables para el trastorno o la afección que se está tratando o el propósito cosmético, por ejemplo, con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico.
Como se usa en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" incluye revertir, reducir o detener los síntomas, signos clínicos y patología subyacente de una afección de manera que se mejore o estabilice la condición de un paciente.
Los compuestos divulgados en la presente pueden identificarse por su estructura química y/o nombre químico en la presente. Cuando la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química determina la identidad del compuesto.
A menos que se indique lo contrario, los términos y abreviaturas usados en esta memoria descriptiva incluyen el significado normal y habitual para aquellos en el campo relevante.
Como la contribución de la presente divulgación no se limita a realizaciones o aspectos particulares divulgados en la presente, la divulgación proporciona a los expertos en la técnica realizaciones adicionales que incluyen cambios y modificaciones para adaptarse a vario usos y condiciones. Por ejemplo, los cambios y modificaciones a los materiales, métodos de síntesis o procedimientos descritos en la presente serán evidentes para un experto en la técnica.
Cuando en la presente se usan intervalos para propiedades físicas, como el peso molecular, o propiedades químicas, como fórmulas químicas, se pretende que se incluyan todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas.
Sales cristalinas e hidratos de las mismas del compuesto G
En un aspecto, la divulgación proporciona una sal cristalina del compuesto G de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una estructura:
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en donde X-es
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("maleato").
Sales de monomaleato e hidratos del compuesto G
X- es maleato. La sal cristalina del compuesto G es la sal de monomaleato (mostrada a continuación). La sal de monomaleato del compuesto G tiene un peso molecular de 586,7 g/mol, un pKa de 5 y aparece como un sólido de color blanco a amarillo. La sal de monomaleato del compuesto G muestra una alta solubilidad en agua que supera los 100 mg/ml. Tal solubilidad alta es ventajosa porque permite que la Forma A se use en composiciones farmacéuticas parenterales a concentraciones altas.
La formación de la sal de monomaleato fue sorprendente porque el ácido maleico tiene dos protones ácidos, cada uno de los cuales podría formar un enlace iónico con un grupo morfolino en el compuesto G para formar una sal de maleato con puente (mostrado a continuación). Sin embargo, la sal de monomaleato se forma sobre el compuesto con puente, independientemente de si se usa una relación molar de 0,5:1 o una relación molar de 1:1 de ácido maleico a compuesto G durante su preparación. Por lo tanto, la sal de monomaleato puede cristalizarse de manera fiable durante la fabricación, independientemente de la proporción de material de partida de ácido maleico usada, y a pesar de la falta de homogeneidad de la mezcla de reacción que se forma cuando se añade ácido maleico al compuesto G durante su preparación.
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La sal de monomaleato del compuesto G (cristalino) es ventajosa sobre el compuesto G (amorfo) no sólo por su cristalinidad, sino también porque tiene una solubilidad mejorada en agua. Por ejemplo, la sal de monomaleato del compuesto G muestra una solubilidad en agua superior a 100 mg/ml a temperatura ambiente (por ejemplo, de 20° C a 25° C). Por el contrario, la solubilidad del compuesto G en agua es sólo de 8,9 mg/ml. Consultar la Tabla 1, a continuación, para obtener datos de solubilidad adicionales para el compuesto G, y la Tabla 2, a continuación, para obtener datos de solubilidad adicionales para la sal de monomaleato del compuesto G.
Tabla 1. Solubilidad del Com uesto G Amorfo
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T l 2. D l ili r l l m n m l l m ri lin
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La alta solubilidad acuosa de la sal de monomaleato del compuesto G en agua es sorprendente porque la sal cristalina es termodinámicamente más estable que la forma amorfa (compuesto G) y, por lo tanto, se esperaría que fuera menos soluble en agua. Además, las sales de maleato de los compuestos conocidos (por ejemplo, alprenolol y prazosin) mostraron una solubilidad reducida en comparación con otros contraiones, como el fumarato. Consultar, por ejemplo, 0lovson et al., Acta Pharmacol Toxicol 58(1):55-60 (1986) y Kumar et al., AAPS PHarmSciTech 14(1):141-150 (2013).
La sal de monomaleato del compuesto G puede cristalizarse a partir de, por ejemplo, acetato de etilo ("Forma A'), 95% de etanol o 3% de agua/acetona para formar un monohidrato ("Forma B"), acetona ("Forma C"), acetonitrilo ("Forma D"), alcohol isopropílico ("Forma E") o Me0H/MTBE ("Forma F"). Cada una de estas formas puede caracterizarse por los parámetros que se describen a continuación. Cada forma puede caracterizarse por difracción de rayos X en polvo ("XRPD"), calorimetría diferencial de barrido ("DSC") o análisis termogravimétrico ("TGA"), cada uno como se describe en la sección Métodos, a continuación. La deshidratación de las formas cristalinas que se produce tanto en DSC como en TGA es un evento cinético que está influenciado por parámetros experimentales.
Forma A (cristalizada a partir de acetato de etilo). La Forma A puede caracterizarse por un patrón de XRPD, obtenido como se expone en la sección Métodos, que tiene picos a aproximadamente 6,9, 17,3 y 17,8 ± 0,2° 20 usando radiación Cu Ka. La Forma A también puede caracterizarse por un patrón de XRPD que tiene picos a aproximadamente 4,9, 6,8, 6,9, 7,7, 17,2 y 17,6 ± 0,2° 20 usando radiación Cu Ka. La Forma A opcionalmente puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos adicionales a aproximadamente 10,9, 12,4, 13,5, 14,2, 16,1, 16,4, 18,5, 21,0, 22,0, 23,4, 23,7, 24,5 y 25,2 ± 0,2° 20 usando radiación Cu Ka. En algunas realizaciones, la Forma A puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 1.
Adicional o alternativamente, la Forma A puede caracterizarse por DSC, obtenida como se expone en la sección de Métodos. La Forma A puede caracterizarse por un termógrafo DSC que tiene una endotermia de deshidratación con un inicio en un intervalo de aproximadamente 135° C a aproximadamente 150° C cuando la Forma A (cristalizada a partir de acetato de etilo) se calienta en una bandeja de aluminio. Por ejemplo, en realizaciones cuando la Forma A se calienta desde aproximadamente 30° C a una tasa de aproximadamente 10° C/min, la Forma A puede caracterizarse por un termógrafo DSC que tiene un evento de fusión con un inicio de aproximadamente 148° C y un pico a aproximadamente 152° C, como se muestra en la Figura 2 (cristalizado a partir de acetato de etilo). En algunas realizaciones, la Forma A puede caracterizarse por un termógrafo DSC sustancialmente como se representa en la Figura 2 (cristalizado a partir de acetato de etilo).
Adicional o alternativamente, la Forma A puede caracterizarse por TGA, obtenida como se expone en la sección de Métodos. La Forma A puede caracterizarse por una pérdida de peso en un intervalo de aproximadamente el 1,5% a aproximadamente el 2,5%, con una temperatura de inicio en un intervalo de aproximadamente 10° C a aproximadamente 30° C. Por ejemplo, la Forma A (cristalizada a partir de acetato de etilo) puede caracterizarse por una pérdida de peso de aproximadamente el 0,8%, con un inicio a aproximadamente 34° C, como se representa en a Figura 3. En algunas realizaciones, la Forma A (cristalizada a partir de acetato de etilo) puede caracterizarse por un trazo de TGA sustancialmente como se muestra en la Figura 3.
Adicional o alternativamente, la Forma A puede caracterizarse por sorción dinámica de vapor ("DVS"). Por ejemplo, cuando se sometió a DVS, como se describe en la sección de Métodos, la Forma A demostró una ganancia de peso total de aproximadamente el 3,5% en peso entre aproximadamente el 40% y aproximadamente el 95% de humedad relativa, como se muestra en la Figura 4. Sobre la base de la captación de aproximadamente un mol de agua por mol de Forma A en todo el intervalo de humedad, la reversibilidad de esto tras la deshidratación, el bajo grado de histéresis y la existencia de una endoterma de deshidratación en la Figura 6 en intervalos de temperatura por debajo del evento de fusión, pero no en la Figura 2, se entiende que la Forma A se interconvierte fácilmente entre las versiones anhidra e hidratada de la Forma A sobre la base de las condiciones de humedad. El estado anhidro puede cristalizarse usando un solvente con poca miscibilidad con el agua (como, por ejemplo, el acetato de etilo). La versión de hidrato puede cristalizarse usando un solvente que contenga agua (como, por ejemplo, 95% de etanol/5% de agua o 3% de acetona/agua). La interconversión entre formas puede lograrse después de la cristalización a través de una exposición a la humedad controlada.
Métodos de preparación de sales cristalinas, hidratos e hidratos de sal del compuesto G
Las sales cristalinas del compuesto G pueden formarse en una variedad de formas conocidas en las técnicas cristalinas. El análisis siguiente de las sales cristalinas del Compuesto G puede aplicarse a la formación de hidratos de sales cristalinas y a hidratos cristalinos del Compuesto G de base libre.
En algunas realizaciones de acuerdo con la reivindicación 2, el compuesto G (forma amorfa) se mezcla con el ácido correspondiente del contraión X, HX maleico (ácido), en un solvente para formar una suspensión. La relación molar de compuesto G a HX puede estar en un intervalo de 1:05 a 1:2, como aproximadamente 1:1.
El solvente que se añade al compuesto G y HX puede ser cualquier solvente en el que puedan formarse las sales cristalinas deseadas. Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, metanol ("Me0H"), etanol ("Et0H"), isopropanol ("IPA"), acetato de etilo ("EtOAc"), acetato de isopropilo ("IPAc"), tetrahidrofurano ("THF"), metil terc-butil éter ("MTBE"), acetona/n-heptano, acetona, éter dietílico ("Et20")/EtOAc, hexano/EtOAc, MTBE/EtOAc, tolueno, 1,4-dioxano, acetonitrilo ("ACN"), 1-butanol, mezclas acuosas de los anteriores y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el solvente incluye EtOAc, IPAc, Et0H, mezclas acuosas de los mismos o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el solvente puede ser EtOAc.
El paso de mezclado puede producirse a una temperatura en un intervalo de 0° C a 80° C, o aproximadamente de 30° C a 70° C, o aproximadamente de 40° C a 60° C (por ejemplo, aproximadamente 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 u 80° C). En algunos casos, el paso de mezclado se produce a 50° C.
El paso de mezclado puede producirse durante un período de tiempo de hasta 6 horas, o hasta aproximadamente 5 horas, o hasta aproximadamente 4 horas, o hasta aproximadamente 3 horas, o hasta aproximadamente 2 horas, o hasta aproximadamente 1 hora. En algunas realizaciones, el paso de mezclado se produce durante por lo menos 15 minutos, o por lo menos 30 minutos, o por lo menos 45 minutos, o por lo menos 1 hora, o por lo menos 2 horas, o por lo menos 3 horas, o por lo menos 4 horas o por lo menos 5 horas. En varios casos, el paso de mezclado se produce durante de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas, o de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 6 horas, o de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 5 horas.
La sal cristalina del compuesto G puede aislarse de la suspensión enfriando la suspensión a de aproximadamente -10° C a aproximadamente 10° C, o a de aproximadamente -5° C a aproximadamente 5° C, o a aproximadamente 0° C. En algunas realizaciones, la suspensión enfriada puede filtrarse para formar una torta. Luego, la torta puede opcionalmente lavarse, secarse o ambos.
En algunos casos, la sal cristalina del compuesto G se purifica por recristalización. En varios casos, la sal cristalina del compuesto G se purifica: (i) reformando el compuesto G a partir de la torta, y (ii) mezclando el compuesto G reformado con HX y un solvente para reformar la sal cristalina del compuesto G.
Como se demuestra en la sección de Ejemplos, a continuación, se han identificado múltiples solventes útiles en la preparación de sales de cristalización del compuesto G, como sales de monomaleato del compuesto G, con buen rendimiento y pureza.
Composiciones farmacéuticas y administración de sales cristalinas del Compuesto G
0tro aspecto de la divulgación proporciona composiciones farmacéuticas (denominadas alternativamente como formulaciones) de acuerdo con la reivindicación 6 que incluyen las sales cristalinas descritas en la presente y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos ligandos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos acorde con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Las composiciones descritas en la presente pueden formularse para cualquier forma de administración.
En algunas realizaciones, las formulaciones se formulan para administración parenteral. Las frases "administración parenteral" y "administrado por vía parenteral", como se usan en la presente, significan modos de administración distintos de la administración enteral y tópica, habitualmente por inyección, e incluyen, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbitaria, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intrastemal. Por ejemplo, la administración parenteral puede incluir inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las formulaciones farmacéuticas parenterales pueden ser formulaciones líquidas o formulaciones liofilizadas que pueden reconstituirse a un líquido para inyecciones parenterales.
La alta solubilidad de las sales cristalinas del compuesto G descritas en la presente hace que las sales sean adecuadas para la administración subcutánea. La administración subcutánea es una forma de administración ventajosa porque estas formulaciones pueden autoadministrarse en casa (en lugar de tener que desplazarse a un centro médico para una infusión), lo cual es conveniente para los pacientes y también tienen menos efectos secundarios (por ejemplo, menos dolor en el lugar de la inyección y hematomas) que otros tipos de administración líquida (por ejemplo, intravenosa o intramuscular). Tanto la conveniencia como los efectos secundarios disminuidos de las formulaciones subcutáneas dan como resultado un mejor cumplimiento por parte del paciente. Sin embargo, la administración subcutánea tiene un límite de volumen de inyección práctico de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 1,5 ml, por ejemplo, aproximadamente 1,0 ml. Por lo tanto, a menudo es necesario incluir ingredientes inactivos en formulaciones subcutáneas que tengan altas concentraciones de la sustancia farmacéutica para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la sustancia farmacéutica. Por ejemplo, la administración de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg del compuesto G para el tratamiento de trastornos autoinmunes se traduce en una concentración de inyección subcutánea de aproximadamente 6 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml. Por consiguiente, la alta solubilidad de las sales cristalinas del compuesto G divulgadas en la presente (superior a 100 mg/ml) las hace adecuadas para la administración subcutánea.
Por lo tanto, en algunas realizaciones, la formulación farmacéutica incluye una sal cristalina del compuesto G a una concentración en un intervalo de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml, o de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 150 mg/ml, o de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 70 mg/ml, o de aproximadamente 30 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, o de aproximadamente 100 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml, o de aproximadamente 75 mg/ml a aproximadamente 125 mg/ml. Por ejemplo, la concentración puede ser de aproximadamente 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 o 150 mg/ml.
En algunas realizaciones, uno o más excipientes incluyen un surfactante, un agente de tonicidad, un tampón o combinaciones de los mismos. En realizaciones en las que la formulación es una formulación liofilizada, el uno o más excipientes pueden incluir además un citoprotector, un agente de carga o ambos. Los crioprotectores adecuados incluyen, pero no se limitan a, glucosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, manitol, sorbitol, dióxido de silicio coloidal, maltosa, poli(vinilpirrolidona), fructosa, dextrano, glicerol, poli(vinilalcohol), glicina, hidroxiropil-betaciclodextrina y gelatina. Los agentes de carga adecuados incluyen, pero no se limitan a, azúcares como manitol, lactosa, sacarosa, trehalosa, sorbitol, glucosa y rafinosa; aminoácidos como arginina, glicina e histidina; y polímeros como dextrano y polietilenglicol.
El uno o más excipientes pueden incluir un surfactante, como un surfactante no iónico. Los surfactantes no iónicos pueden ser útiles para estabilizar la formulación frente a la degradación debida al estrés del transporte y el almacenamiento. Los surfactantes adecuados para su inclusión en formulaciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, polisorbatos y poliéteres. Por ejemplo, el surfactante puede incluir polisorbato (por ejemplo, polisorbato 80 o polisorbato 20), aceite de ricino polioxilado, poli(alquilen)glicol (por ejemplo, polietilenglicol, polipropilenglicol), caprilocaproil polioxilglicérido, copolímero de bloque de polioxialquileno (por ejemplo, polioxietileno-polioxipropileno), y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el surfactante puede incluir además un cosolvente, como W-metil-2-pirrolidona ("NMP").
El uno o más excipientes pueden incluir un agente de tonicidad (algunas veces denominado agente isotónico). Los agentes de tonicidad pueden incluirse en formulaciones subcutáneas para garantizar que la formulación tenga una osmolaridad que coincida con las células de un paciente (por ejemplo, de 250 a 350 m0sm) para minimizar o prevenir el daño tisular en el sitio de inyección. Los agentes de tonicidad incluyen sales y polioles (por ejemplo, azúcares como azúcares no reductores, alcoholes de azúcar y ácidos de azúcar). Los agentes de tonicidad específicamente contemplados incluyen, pero no se limitan a, NaCl, KCl, glucosa, fructosa, sacarosa, maltosa, lactosa, sacarosa, manosa, rafinosa, manitol, xilitol, galactitol, glucitol, inositol, sorbitol, trehalosa y glicerina. Por consiguiente, en la presente también se proporcionan formulaciones farmacéuticas que son isotónicas.
El uno o más excipientes pueden incluir un tampón. Los tampones farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, citrato, fosfato, histidina, succinato, acetato, maleato, gluconato y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el pH de la formulación está en un intervalo de aproximadamente 3,0 a 8,0, o de aproximadamente 4,0 a 7,0, o de aproximadamente 4,0 a 6,5.
Las formulaciones de las sales cristalinas divulgadas en la presente pueden administrarse a un sujeto, como un sujeto humano o un sujeto animal. En algunas realizaciones, estas formulaciones muestran una biodisponibilidad de por lo menos aproximadamente el 45%, o por lo menos aproximadamente el 50%, o por lo menos aproximadamente el 55%, o por lo menos aproximadamente el 60%, o por lo menos aproximadamente el 65%, o por lo menos aproximadamente el 70%. En algunos casos, las formulaciones divulgadas en la presente muestran una biodisponibilidad de hasta aproximadamente el 90%, o hasta aproximadamente el 85%, o hasta aproximadamente el 80%, o hasta aproximadamente el 75%, o hasta aproximadamente el 65%, o hasta aproximadamente 60%. Por ejemplo, las formulaciones pueden mostrar una biodisponibilidad de aproximadamente el 45% a aproximadamente el 90%, o de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 70%, o de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 65%.
Las sales cristalinas divulgadas en la presente también pueden formularse en composiciones farmacéuticas que tengan las formas e incluyan los excipientes descritos en detalle a continuación.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden incluir un portador farmacéuticamente aceptable. La frase "portador farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, significa un material, una composición o un vehículo farmacéuticamente aceptable, como un relleno, diluyente, excipiente, solvente o material de encapsulación líquido o sólido. Como se usa en la presente, el término "portador farmacéuticamente aceptable" incluye tampón, agua estéril para inyección, solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción, y similares, compatibles con la administración farmacéutica. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones como almidón de maíz, almidón de patata y p-ciclodextrina sustituida o no sustituida; (3) celulosa y sus derivados, como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) polvo de tragacanto; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, como propilenglicol; (11) polioles, como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tampón, como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones tampón de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente no son pirogénicas, es decir, no inducen elevaciones de temperatura significativas cuando se administran a un paciente.
También pueden estar presentes como excipientes en las composiciones agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes.
Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables como excipientes incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Una composición farmacéutica también puede contener adyuvantes como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos puede asegurarse mediante la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico y similares. También puede ser deseable incluir en las composiciones agentes de ajuste de la tonicidad, como azúcares y similares. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse mediante la inclusión de agentes que retrasen la absorción, como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto de uno o más compuestos proporcionados en la presente, es deseable ralentizar la absorción del compuesto por inyección subcutánea o intramuscular. Por ejemplo, la absorción retardada de un compuesto administrado por vía parenteral puede lograrse disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso.
La composición debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe preservarse contra la acción contaminante de microorganismos como bacterias y hongos. La prevención de la acción de los microorganismos puede lograrse mediante varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir en la composición agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes como manitol, sorbitol y cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede lograrse incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un solvente apropiado con uno o una combinación de los ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril, que contiene un medio de dispersión básico y los demás ingredientes requeridos entre los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación son el secado por congelación (liofilización), lo que proporciona un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución del mismo previamente filtrada estéril.
Las formas de depósito inyectables pueden elaborarse formando matrices de microcápsulas o nanocápsulas de un compuesto proporcionado en la presente en polímeros biodegradables como poliláctidopoliglicólido. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la tasa de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan atrapando el fármaco en liposomas, microemulsiones o nanoemulsiones, que son compatibles con el tejido corporal.
En una realización, las sales cristalinas terapéuticas se preparan con portadores que protegerán los compuestos terapéuticos contra la eliminación rápida del cuerpo, como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de administración microencapsulados. Pueden usarse polímeros biodegradables y biocompatibles, como acetato de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Tales formulaciones pueden prepararse usando técnicas estándar u obtenerse comercialmente, por ejemplo, de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. También pueden usarse como vehículos farmacéuticamente aceptables las suspensiones liposomales (incluyendo los liposomas dirigidos a células seleccionadas con anticuerpos monoclonales contra antígenos celulares). Estas pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la ténica, por ejemplo, como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 4.522.811.
Las composiciones farmacéuticas pueden incluirse en un recipiente, paquete o dispensador junto con las instrucciones de administración.
Métodos de uso de sales cristalinas del Compuesto G
Las sales cristalinas divulgadas en la presente pueden actuar como inhibidores del inmunoproteasoma (iP). En algunos casos, las sales cristalinas divulgadas en la presente inhiben la subunidad LMP7 de iP. La actividad de LMP7 puede inhibirse en por lo menos un 10%, por lo menos un 20%, por lo menos un 30%, por lo menos un 40%, por lo menos un 50%, por lo menos un 60%, por lo menos un 70% o por lo menos un 80%, según se mide en un ensayo de subunidad de proteasoma como se describe a continuación en los ejemplos. Una o más subunidades de iP adicionales pueden inhibirse mediante una sal cristalina divulgada en la presente, como LMP2, MECL-1, p1, p2 y p5. En varias realizaciones, una sal cristalina divulgada en la presente inhibe LMP7 y una o ambas de LMP2 y MECL-1. Los compuestos divulgados en la presente pueden reducir la actividad o expresión de citoquinas, por ejemplo, uno o más de IL-2, MHC-I, IL-6, TNFα e IFN-p. Por tanto, se divulgan métodos en los que un compuesto como se divulga en la presente inhibe la expresión o la actividad de uno o más de IL-2, MHC-I, lL-6, TNFα e IFN-p en por lo menos un 10%, por lo menos un 20%, por lo menos un 30%, por lo menos un 40%, por lo menos un 50%, por lo menos un 60%, por lo menos un 70% o por lo menos un 80%.
Además, en la presente se divulgan métodos para inhibir el inmunoproteasoma en una célula poniendo en contacto la célula con una o más de las sales cristalinas, o composiciones de las mismas, descritas en la presente. En algunas divulgaciones, se inhibe la subunidad LMP7 del inmunoproteasoma. El paso de poner en contacto descrito en la presente puede producirse in vivo o in vitro.
Las consecuencias biológicas de la inhibición del proteasoma son numerosas. La inhibición del proteasoma se ha sugerido como prevención y/o tratamiento de una multitud de enfermedades que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades neurotóxicas/degenerativas, Alzheimer, condiciones isquémicas, inflamación, enfermedades autoinmunes, VIH, rechazo de injerto de órganos, shock séptico, inhibición de la presentación de antígenos, expresión disminuida de genes virales, infecciones parasitarias, afecciones asociadas con acidosis, degeneración macular, afecciones pulmonares, enfermedades de atrofia muscular, enfermedades fibróticas y enfermedades del crecimiento de los huesos y el cabello. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas que contienen las sales cristalinas descritas en la presente proporcionan un medio para administrar las sales a un paciente para tratar estas afecciones.
Por consiguiente, el paso de poner en contacto de los métodos divulgados en la presente puede incluir la administración de una o más de las sales cristalinas, o composiciones de las mismas, descritas en la presente a un sujeto que padece un trastorno asociado con una actividad de inmunoproteasoma aberrante. Como se describe con mayor detalle a continuación, el trastorno puede ser una enfermedad autoinmune o inflamación. En algunas realizaciones, la enfermedad puede ser psoriasis, dermatitis, esclerodermia sistémica, esclerosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa; síndrome de dificultad respiratoria, meningitis; encefalitis; uveítis; colitis; glomerulonefritis; eccema, asma, inflamación crónica; aterosclerosis; deficiencia de adhesión de leucocitos; artritis reumatoide; lupus eritematoso sistémico (SLE); diabetes mellitus; esclerosis múltiple; síndrome de Reynaud; tiroiditis autoinmune; encefalomielitis alérgica; Síndrome de Sjogren; diabetes de inicio juvenil; tuberculosis, sarcoidosis, polimiositis, granulomatosis, vasculitis; anemia perniciosa (enfermedad de Addison); una enfermedad que implica diapédesis de leucocitos; trastorno inflamatorio del sistema nervioso central (SNC); síndrome de lesión multiorgánica; anemia hemolítica; miastenia gravis; enfermedad mediada por el complejo antígeno-anticuerpo; enfermedad de la membrana basal antiglomerular; síndrome antifosfolípido; neuritis alérgica; enfermedad de Graves; síndrome miasténico de Lambert-Eaton; penfigoide bulloso; pénfigo; poliendocrinopatías autoinmunes; enfermedad de Reiter; síndrome del hombre rígido; enfermedad de Beheet; arteritis de células gigantes; nefritis por complejos inmunes; nefropatía por IgA; polineuropatías por IgM; púrpura trombocitopénica inmune (PTI) o trombocitopenia autoinmune. En algunos casos, el trastorno puede ser lupus, nefritis lúpica, artritis reumatoide, diabetes, esclerodermia, espondilitis anquilosante, psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad de Hashimoto, meningitis o enfermedad inflamatoria intestinal.
El proteasoma regula el NF-kB, que a su vez regula los genes implicados en la respuesta inmunitaria e inflamatoria. Por ejemplo, se requiere NF-kB para la expresión del gen k de la cadena ligera de inmunoglobulina, el gen de la cadena a del receptor de IL-2, el gen del complejo principal de histocompatibilidad de clase I y una serie de genes de citoquinas que codifican, por ejemplo, IL-2, IL-6, factor estimulante de colonias de granulocitos e IFN-p (Palombella et al., Cell (1994) 78:773-785). Por tanto, en la presente se divulgan métodos para afectar al nivel de expresión de IL-2, MHC-I, IL-6, TNFα, IFN-p o cualquiera de las otras proteínas mencionadas anteriormente, cada método comprendiendo administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal cristalina o composición divulgada en la presente.
También se divulga en la presente un método para tratar una enfermedad autoinmune en un paciente que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal cristalina descrita en la presente. Una "enfermedad autoinmune", como se usa en la presente, es una enfermedad o trastorno que surge y se dirige contra los propios tejidos de un individuo. Los ejemplos de enfermedades autoinmunes incluyen, pero no se limitan a, respuestas inflamatorias como enfermedades inflamatorias de la piel que incluyen psoriasis y dermatitis (por ejemplo, dermatitis atópica); esclerodermia sistémica y esclerosis; respuestas asociadas con la enfermedad inflamatoria intestinal (como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa); síndrome de dificultad respiratoria (incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS)); dermatitis; meningitis; encefalitis; uveítis; colitis; glomerulonefritis; afecciones alérgicas como eczema y asma y otras afecciones que implican infiltración de células T y respuestas inflamatorias crónicas; aterosclerosis; deficiencia de adhesión de leucocitos; artritis reumatoide; lupus eritematoso sistémico (SLE); diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes mellitus tipo I o diabetes mellitus insulinodependiente); esclerosis múltiple; síndrome de Reynaud; tiroiditis autoinmune; encefalomielitis alérgica; síndrome de Sjogren; diabetes de inicio juvenil; y respuestas inmunitarias asociadas con hipersensibilidad aguda y retardada mediadas por citoquinas y linfocitos T que se encuentran típicamente en tuberculosis, sarcoidosis, polimiositis, granulomatosis y vasculitis; anemia perniciosa (enfermedad de Addison); enfermedades que implican diapédesis de leucocitos; trastorno inflamatorio del sistema nervioso central (SNC); síndrome de lesión multiorgánica; anemia hemolítica (que incluye, pero no se limita a, crioglobinemia o anemia Coombs positiva); miastenia gravis; enfermedades mediadas por complejos antígeno-anticuerpo; enfermedad de la membrana basal antiglomerular; síndrome antifosfolípido; neuritis alérgica; enfermedad de Graves; síndrome miasténico de Lambert-Eaton; penfigoide bulloso; pénfigo; poliendocrinopatías autoinmunes; enfermedad de Reiter; síndrome del hombre rígido; enfermedad de Beheet; arteritis de células gigantes; nefritis por complejo inmunitario; nefropatía por IgA; polineuropatías por IgM; púrpura trombocitopénica inmune (ITP) o trombocitopenia autoinmune.
El sistema inmunitario detecta células autólogas que están infectadas por virus, han sufrido una transformación oncogénica o presentan péptidos no familiares en su superficie. La proteólisis intracelular genera péptidos pequeños para su presentación a los linfocitos T para inducir respuestas inmunitarias mediadas por MHC de clase I. Por tanto, en la presente se divulga un método para usar una sal cristalina o una composición proporcionada en la presente como un agente inmunomodulador para inhibir o alterar la presentación de antígenos en una célula, que comprende exponer la célula (o administrar a un paciente) al compuesto descrito en la presente. Las divulgaciones específicas incluyen un método para tratar enfermedades relacionadas con injertos o trasplantes, como la enfermedad de injerto contra huésped o la enfermedad de huésped contra injerto en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito en la presente. El término "injerto" como se usa en la presente se refiere a material biológico derivado de un donante para su trasplante a un receptor. Los injertos incluyen material tan diverso como, por ejemplo, células aisladas como las células de los islotes; tejido como la membrana amniótica de un recién nacido; médula ósea; células precursoras hematopoyéticas; tejido ocular como tejido corneal; y órganos como piel, corazón, hígado, bazo, páncreas, lóbulo tiroideo, pulmón, riñón y órganos tubulares (por ejemplo, intestino, vasos sanguíneos o esófago). Los órganos tubulares pueden usarse para reemplazar las partes dañadas del esófago, los vasos sanguíneos o las vías biliares. Los injertos de piel pueden usarse no solo para quemaduras, sino también como vendaje para el intestino dañado o para cerrar ciertos defectos como la hernia diafragmática. El injerto se deriva de cualquier fuente de mamífero, incluyendo humana, ya sea de cadáveres o de donantes vivos. En algunos casos, el donante y el receptor es el mismo paciente. En algunas divulgaciones, el injerto es médula ósea o un órgano como el corazón y el donante del injerto y el huésped se emparejan para los antígenos HLA de clase II.
La inhibición del proteasoma también se ha asociado con la inhibición de la activación de NF-kB y la estabilización de los niveles de p53. Por tanto, las sales cristalinas y las composiciones de las mismas proporcionadas en la presente también pueden usarse para inhibir la activación de NF-kB y estabilizar los niveles de p53 en el cultivo celular. Como NF-kB es un regulador clave de la inflamación, es un objetivo atractivo para la intervención terapéutica antiinflamatoria. Por tanto, las sales cristalinas y las composiciones de las mismas proporcionadas en la presente pueden ser útiles para el tratamiento de afecciones asociadas con la inflamación, incluyendo pero no limitadas a, EP0C, psoriasis, asma, bronquitis, enfisema y fibrosis quística.
Las sales cristalinas divulgadas y las composiciones de las mismas pueden usarse para tratar afecciones mediadas directamente por la función proteolítica del proteasoma, como la atrofia muscular, o mediadas indirectamente a través de proteínas que son procesadas por el proteasoma, como NF-kB. El proteosoma participa en la eliminación rápida y el procesamiento postraduccional de proteínas (por ejemplo, enzimas) implicados en la regulación celular (por ejemplo, ciclo celular, transcripción de genes y vías metabólicas), la comunicación intercelular y la respuesta inmunitaria (por ejemplo, presentación de antígenos). Los ejemplos específicos analizados a continuación incluyen la proteína p-amiloide y proteínas reguladoras como las ciclinas y el factor de transcripción NF-kB.
En algunas divulgaciones, una sal cristalina o una composición de la misma que se proporciona en la presente es útil para el tratamiento de enfermedades y afecciones neurodegenerativas incluyendo, pero no limitadas a, ataque cerebral, daño isquémico al sistema nervioso, trauma neural (por ejemplo, daño cerebral por percusión, lesión de la médula espinal y daño traumático al sistema nervioso), esclerosis múltiple y otras neuropatías inmunomediadas (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré y sus variantes, neuropatía axonal motora aguda, polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda y síndrome de Fisher), complejo de demencia por VIH/SIDA, axonomía, neuropatía diabética, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, meningitis bacteriana, parasitaria, fúngica y vírica, encefalitis, demencia vascular, demencia multiinfarto, demencia con cuerpos de Lewy, demencia del lóbulo frontal como la enfermedad de Pick, demencias subcorticales (como Huntington o parálisis supranuclear progresiva), síndromes de atrofia cortical focal (como afasia primaria), demencias metabólicas tóxicas (como hipotiroidismo crónico o deficiencia de B12) y demencias provocadas por infecciones (como sífilis o meningitis crónica).
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por depósitos extracelulares de proteína p-amiloide (p-AP) en placas seniles y vasos cerebrales. La p-AP es un fragmento peptídico de 39 a 42 aminoácidos derivado de un precursor de proteína amiloide (APP). Se conocen por lo menos tres isoformas de APP (aminoácidos 695, 751 y 770). El corte y empalme alternativo del ARNm genera las isoformas; el procesamiento normal afecta a una parte de la secuencia de p-AP, evitando de este modo la generación de p-AP. Se cree que el procesamiento anormal de proteínas por parte del proteasoma contribuye a la abundancia de p-AP en el cerebro con Alzheimer. La enzima de procesamiento de APP en ratas contiene aproximadamente diez subunidades diferentes (22 kDa-32 kDa). La subunidad de 25 kDa tiene una secuencia N-terminal de X-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser, que es idéntica a la subunidad p de la macropaína humana (Kojima, S. et al., Fed. EUR. Biohem. Soc., (1992) 304:57-60). La enzima de procesamiento de APP se escinde en el enlace Gln15--Lys16; en presencia de iones de calcio, la enzima también escinde el enlace Met-1--Asp1 y los enlaces Asp 1--Ala2 para liberar el dominio extracelular de p-AP.
Por lo tanto, en la presente se divulga un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, que incluye administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal cristalina o una composición de la misma divulgada en la presente. Dicho tratamiento incluye reducir la tasa de procesamiento de p-AP, reducir la tasa de formación de placas de p-AP, reducir la tasa de generación de p-AP y reducir los signos clínicos de la enfermedad de Alzheimer.
También se divulgan en la presente métodos para tratar la caquexia y las enfermedades de atrofia muscular. El proteasoma degrada muchas proteínas en los reticulocitos en maduración y en los fibroblastos en crecimiento. En células privadas de insulina o suero, la tasa de proteólisis casi se duplica. La inhibición del proteasoma reduce la proteolisis, reduciendo de este modo tanto la pérdida de proteínas musculares como la carga nitrogenada en los riñones o el hígado. Los inhibidores peptídicos del proteasoma (por ejemplo, un compuesto o una composición proporcionados en la presente) son útiles para tratar afecciones como enfermedades infecciosas crónicas, fiebre, desuso (atrofia) muscular y denervación, lesión nerviosa, ayuno, insuficiencia renal asociada con acidosis, enfermedad renal y fallos hepáticos. Consultar, por ejemplo, Goldberg, patente de Estados Unidos N° 5.340.736. Los métodos de tratamiento incluyen: reducir la tasa de degradación de proteína muscular en una célula; reducir la tasa de degradación de proteínas intracelulares; y reducir la tasa de degradación de la proteína p53 en una célula. Cada uno de estos métodos incluye poner en contacto una célula (in vivo o in vitro, por ejemplo, un músculo de un paciente) con una cantidad eficaz de una composición farmacéutica divulgada en la presente para reducir la tasa de degradación de la proteína muscular en la célula; reducir la tasa de degradación de proteínas intracelulares en la célula; y/o reducir la tasa de degradación de la proteína p53 en la célula. En algunas divulgaciones, los métodos incluyen la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal cristalina o una composición farmacéutica de la misma divulgada en la presente.
La fibrosis es la formación excesiva y persistente de tejido cicatricial resultante del crecimiento hiperproliferativo de fibroblastos y está asociada con la activación de la vía de señalización de TGF-p. La fibrosis implica un depósito extenso de matriz extracelular y puede producirse prácticamente en cualquier tejido o en varios tejidos diferentes. Normalmente, el nivel de proteína de señalización intracelular (Smad) que activa la transcripción de genes objetivo tras la estimulación de TGF-p está regulado por la actividad del proteasoma. Sin embargo, se ha observado una degradación acelerada de los componentes de señalización de TGF-p en condiciones hiperproliferativas. Por tanto, en ciertas divulgaciones, se proporciona un método para tratar afecciones hiperproliferativas como retinopatía diabética, degeneración macular, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, nefropatía por IgA, cirrosis, atresia biliar, insuficiencia cardíaca congestiva, esclerodermia, fibrosis inducida por radiación y fibrosis pulmonar (fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad vascular del colágeno, sarcoidosis, enfermedades pulmonares intersticiales y trastornos pulmonares extrínsecos). El tratamiento de víctimas de quemaduras a menudo se ve obstaculizado por la fibrosis, por lo que, en algunas divulgaciones, puede administrarse un compuesto proporcionado en la presente mediante administración tópica o sistémica para tratar quemaduras. El cierre de la herida después de la cirugía a menudo se asocia con cicatrices desfigurantes, que pueden prevenirse mediante la inhibición de la fibrosis. Por tanto, en ciertas divulgaciones se proporciona en la presente un método para la prevención o reducción de la formación de cicatrices mediante la administración de una sal cristalina o una composición de la misma divulgada en la presente.
0tra proteína procesada por el proteasoma es NF-kB, un miembro de la familia de proteínas Rel. La familia Rel de proteínas activadoras de la transcripción puede dividirse en dos grupos. El primer grupo requiere procesamiento proteolítico e incluye p50 (NF-kB1, 105 kDa) y p52 (NF-k2, 100 kDa). El segundo grupo no requiere procesamiento proteolítico e incluye p65 (RelA, Rel (c-Rel) y RelB). Tanto los homodímeros como los heterodímeros pueden estar formados por miembros de la familia Rel; NF-kB, por ejemplo, es un heterodímero p50-p65. Después de la fosforilación y ubiquitinación de IkB y p105, las dos proteínas se degradan y procesan, respectivamente, para producir NF-kB activo que se transloca desde el citoplasma al núcleo. La p105 ubiquitinada también es procesada por proteosomas purificados (Palombella et al., Cell (1994) 78:773-785). El NF-kB activo forma un complejo potenciador estereoespecífico con otros activadores transcripcionales y, por ejemplo, HMG I(Y), que induce la expresión selectiva de un gen particular.
NF-kB regula los genes implicados en la respuesta inmunitaria e inflamatoria y los eventos mitóticos. Por ejemplo, se requiere NF-kB para la expresión del gen k de la cadena ligera de inmunoglobulina, el gen de la cadena a del receptor de IL-2, el gen del complejo principal de histocompatibilidad de clase I y una serie de genes de citoquinas que codifican, por ejemplo, IL- 2, IL-6, factor estimulante de colonias de granulocitos e IFN-p (Palombella et al., Cell (1994) 78:773-785). Algunas divulgaciones incluyen métodos para afectar al nivel de expresión de IL-2, MHC-I, IL-6, TNFα, IFN-p o cualquiera de las otras proteínas mencionadas anteriormente, cada método incluyendo administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal cristalina o una composición de la misma divulgada en la presente. Los complejos que incluyen p50 son mediadores rápidos de respuestas inflamatorias e inmunes agudas (Thanos, D. y Maniatis, T., Cell (1995) 80:529-532).
NF-kB también participa en la expresión de los genes de adhesión celular que codifican E-selectina, P-selectina, ICAM y VCAM-1 (Collins, T., Lab. Invest. (1993) 68:499-508). En algunas divulgaciones se proporciona un método para inhibir la adhesión celular (por ejemplo, adhesión celular mediada por selectina E, selectina P, ICAM o VCAM-1), que incluye poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de una sal cristalina o una composición farmacéutica de la misma divulgada en la presente. En algunas divulgaciones, se proporciona un método para inhibir la adhesión celular (por ejemplo, adhesión celular mediada por selectina E, selectina P, ICAM o VCAM-1), que incluye administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica divulgada en la presente.
La lesión por isquemia y reperfusión da como resultado hipoxia, una condición en la que hay una deficiencia de oxígeno que llega a los tejidos del cuerpo. Esta condición provoca una mayor degradación de IK-Ba, lo que da como resultado la activación de NF-kB. Se ha demostrado que la gravedad de la lesión que provoca hipoxia puede reducirse con la administración de un inhibidor del proteasoma. Por tanto, en la presente se divulga un método para tratar una afección isquémica o una lesión por reperfusión que comprende administrar a un paciente con necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal cristalina o una composición de la misma proporcionada en la presente. Los ejemplos de tales afecciones o lesiones incluyen, pero no se limitan a, síndrome coronario agudo (placas vulnerables), enfermedad oclusiva arterial (oclusiones cardíacas, cerebrales, arteriales periféricas y vasculares), aterosclerosis (esclerosis coronaria, enfermedad de las arterias coronarias), infartos, insuficiencia cardiaca, pancreatitis, hipertrofia miocárdica, estenosis y restenosis.
NF-kB también se une específicamente al potenciador/promotor del VIH. Cuando se compara con el Nef de mac239, la proteína reguladora del VIH Nef de pbj 14 difiere en dos aminoácidos en la región que controla la unión de la proteína quinasa. Se cree que la proteína quinasa señala la fosforilación de IkB, desencadenando la degradación de IkB a través de la vía de la ubiquitina-proteasoma. Después de la degradación, el NF-kB se libera en el núcleo, mejorando de este modo la transcripción del VIH (Cohen, J., Science, (1995) 267:960). En la presente se divulga un método para inhibir o reducir la infección por VIH en un paciente y un método para disminuir el nivel de expresión génica viral, cada método incluyendo administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal cristalina o una composición de la misma divulgada en la presente.
Las infecciones víricas contribuyen a la patología de muchas enfermedades. Las afecciones cardíacas, como la miocarditis continua y la miocardiopatía dilatada, se han relacionado con el virus coxsackie B3. En un análisis comparativo de micromatrices de genoma completo de corazones de ratones infectados, las subunidades de proteasoma específicas se regularon por incremento uniformemente en corazones de ratones que desarrollaron miocarditis crónica (Szalay et al, Am J Pathol 168: 1542-52, 2006). Algunos virus utilizan el sistema ubiquitinaproteasoma en el paso de entrada viral en el que el virus se libera del endosoma al citosol. El virus de la hepatitis del ratón (MHV) pertenece a la familia Coronaviridae, que también incluye el coronvirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS). Yu y Lai (J Virol 79:644-648, 2005) demostraron que el tratamiento de células infectadas con MHV con un inhibidor del proteasoma dio como resultado una disminución en la replicación viral, lo que se correlaciona con un título viral reducido en comparación con el de las células no tratadas. El virus de la hepatitis B humana (VHB), un miembro de la familia de virus Hepadnaviridae, requiere de igual manera proteínas de envoltura codificadas viralmente para propagarse. La inhibición de la vía de degradación del proteasoma provoca una reducción significativa en la cantidad de proteínas de la envoltura secretadas (Simsek et al, J Virol 79:12914-12920, 2005). Además del VHB, otros virus de la hepatitis (A, C, D y E) también pueden utilizar la vía de degradación de la ubiquitina-proteasoma para la secreción, morfogénesis y patogénesis. Por consiguiente, en ciertas divulgaciones se divulga un método para tratar infecciones víricas, como SARS o hepatitis A, B, C, D y E, que comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de una sal cristalina o una composición de la misma divulgada en la presente. En algunas divulgaciones, se divulga un método para tratar infecciones virales, como SARS o hepatitis A, B, C, D y E, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal cristalina o composición de la misma divulgada en la presente.
La sobreproducción de citoquinas inducidas por lipopolisacáridos (LPS), como el TNFα, se considera central en los procesos asociados con el shock séptico. Además, generalmente se acepta que el primer paso en la activación de células por LPS es la unión de LPS a receptores de membrana específicos. Las subunidades a y p del complejo de proteasoma 20S se han identificado como proteínas de unión a LPS, lo que sugiere que la transducción de señales inducida por LPS puede ser un objetivo terapéutico importante en el tratamiento o la prevención de la sepsis (Qureshi, N. et al., J. Immun. (2003) 171: 1515-1525). Por lo tanto, en ciertas divulgaciones, las sales cristalinas y las composiciones de las mismas, como se proporciona en la presente, pueden usarse para la inhibición de TNFα para prevenir y/o tratar el shock séptico.
La proteólisis intracelular genera pequeños péptidos para su presentación a los linfocitos T para inducir respuestas inmunitarias mediadas por MHC de clase I. El sistema inmunitario busca células autólogas que estén infectadas por virus o hayan experimentado una transformación oncogénica. Una divulgación es un método para inhibir la presentación de antígenos en una célula, incluyendo la exposición de la célula a una composición descrita en la presente. En algunas divulgaciones, la célula se pone en contacto con una cantidad eficaz de un compuesto o composición proporcionados en la presente para inhibir la presentación del antígeno en la célula. Una divulgación adicional es un método para suprimir el sistema inmunitario de un paciente (por ejemplo, inhibir el rechazo de trasplantes, alergia, asma), que incluye administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición descrita en la presente. Las sales cristalinas y las composiciones proporcionadas en la presente también pueden usarse para tratar enfermedades autoinmunes como lupus, artritis reumatoide, esclerosis múltiple y enfermedades inflamatorias del intestino como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.
0tra divulgación es un método para alterar el repertorio de péptidos antigénicos producidos por el proteasoma u otra Ntn con actividad multicatalítica. Por ejemplo, si la actividad de PGPH del proteasoma 20S se inhibe selectivamente, el proteasoma producirá un conjunto diferente de péptidos antigénicos y los presentará en moléculas MHC en las superficies de las células que los que se producirían y presentarían sin ninguna inhibición enzimática o con, por ejemplo, la inhibición selectiva de la actividad similar a la quimotripsina del proteasoma.
Ciertos inhibidores del proteosoma bloquean tanto la degradación como el procesamiento de NF-kB ubiquitinado in vitro e in vivo. Los inhibidores del proteasoma también bloquean la degradación de kB-a y la activación de NF-kB (Palombella, et al. Cell (1994) 78:773-785; y Traenckner, et al., EMB0 J. (1994) 13:5433-5441). En algunas divulgaciones se proporciona un método para inhibir la degradación de kB-a, que incluye poner en contacto una célula con una sal cristalina o una composición de la misma divulgada en la presente. En algunas divulgaciones, se pone en contacto una célula con una cantidad eficaz de la sal cristalina o una composición de la misma para inhibir la degradación de kB-a. Una divulgación adicional es un método para reducir el contenido celular de NF-kB en una célula, músculo, órgano o paciente, que incluye poner en contacto la célula, músculo, órgano o paciente con una sal cristalina o una composición de la misma descrita en la presente. En algunas divulgaciones, una célula se pone en contacto con una cantidad eficaz de la composición para reducir el contenido celular de NF-kB en una célula.
0tros factores de transcripción eucariotas que requieren procesamiento proteolítico incluyen el factor de transcripción general TFIIA, la proteína accesoria VP16 del virus del herpes simple (factor de la célula huésped), la proteína del factor 2 regulador de IFN inducible por virus y la proteína 1 de unión a elementos reguladores de esteroles unidos a la membrana.
En la presente también se divulgan métodos para afectar a los ciclos de células eucariotas dependientes de ciclina, incluyendo la exposición de una célula (in vitro o in vivo) a una composición divulgada en la presente. Las ciclinas son proteínas implicadas en el control del ciclo celular. El proteosoma participa en la degradación de las ciclinas. Los ejemplos de ciclinas incluyen ciclinas mitóticas, ciclinas G1 y ciclina B. La degradación de las ciclinas permite que una célula salga de una etapa del ciclo celular (por ejemplo, mitosis) y entre en otra (por ejemplo, división). Se cree que todas las ciclinas están asociadas con la proteína quinasa p34cdc2 o quinasas relacionadas. La señal de direccionamiento de la proteólisis se localiza en los aminoácidos 42-RAALGNISEN-50 (caja de destrucción). Hay evidencias de que la ciclina se convierte en una forma vulnerable a una ubiquitina ligasa o que una ligasa específica de ciclina se activa durante la mitosis (Ciechanover, A., Cell, (1994) 79:13-21). La inhibición del proteasoma inhibe la degradación de ciclina y, por lo tanto, inhibe la proliferación celular (Kumatori et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990) 87:7071-7075). En la presente se divulga un método para tratar una enfermedad proliferativa en un paciente (por ejemplo, psoriasis o reestenosis), que incluye la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal cristalina o una composición de la misma divulgada en la presente. También se divulga en la presente un método para tratar la inflamación relacionada con ciclinas en un paciente, que incluye administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal cristalina o una composición de la misma descrita en la presente.
En otra divulgación, las composiciones divulgadas son útiles para el tratamiento de una infección parasitaria, como infecciones provocadas por parásitos protozoarios. Se considera que el proteosoma de estos parásitos está implicado principalmente en las actividades de diferenciación y replicación celular (Paugam et al., Trends Parasitol. 2003, 19(2): 55-59). Además, se ha demostrado que las especies de entamoeba pierden la capacidad de enquistamiento cuando se exponen a inhibidores del proteasoma (Gonzales, et al., Arch. Med. Res.
1997, 28, Spec No: 139-140). En ciertas de tales divulgaciones, las sales cristalinas divulgadas y las composiciones de las mismas son útiles para el tratamiento de infecciones parasitarias en humanos provocadas por un parásito protozoario seleccionado de Plasmodium sps. (incluyendo P. falciparum, P. vivax, P. malariae y P. ovale, que provocan malaria), Trypanosoma sps. (incluyendo T. cruzi, que provoca la enfermedad de Chagas, y T. brucei, que provoca la enfermedad africana del sueño), Leishmania sps. (incluyendo L. amazonesis, L. donovani, L. infantum, L. mexicana, etc.), Pneumocystis carinii (un protozoo que provoca neumonía en pacientes con SIDA y otros pacientes inmunodeprimidos), Toxoplasma gondii, Entamoeba histolytica, Entamoeba invadens y Giardia lamblia. En ciertas divulgaciones, las sales cristalinas divulgadas y las composiciones de las mismas son útiles para el tratamiento de infecciones parasitarias en animales y ganado provocadas por un parásito protozoario seleccionado de Plasmodium hermani, Cryptosporidium sps., Echinococcus granulosus, Eimeria tenella, Sarcocystis neurona y Neurospora crassa. 0tros compuestos útiles como inhibidores del proteasoma en el tratamiento de enfermedades parasitarias se describen en la w 098/10779.
En ciertas divulgaciones, las sales cristalinas divulgadas y las composiciones de las mismas inhiben la actividad del proteasoma irreversiblemente en un parásito. Se ha demostrado que dicha inhibición irreversible induce el cierre de la actividad enzimática sin recuperación en los glóbulos rojos y glóbulos blancos. En ciertas de tales divulgaciones, la larga vida media de las células sanguíneas puede proporcionar una protección prolongada con respecto a la terapia contra exposiciones recurrentes a parásitos. En ciertas divulgaciones, la larga vida media de las células sanguíneas puede proporcionar una protección prolongada con respecto a la quimioprofilaxis contra futuras infecciones.
Los procariotas tienen lo que es equivalente a la partícula de proteasoma eucariota 20S. Aunque la composición de subunidades de la partícula procariota 20S es más simple que la de los eucariotas, tiene la capacidad de hidrolizar enlaces peptídicos de manera similar. Por ejemplo, el ataque nucleofílico al enlace peptídico se produce a través del residuo de treonina en el extremo N-terminal de las subunidades p. En algunas divulaciones se proporciona un método para tratar infecciones procariotas, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal cristalina o una composición de la misma proporcionada en la presente. Las infecciones procariotas pueden incluir enfermedades provocadas por micobacterias (como tuberculosis, lepra o úlcera de Buruli) o arqueobacterias.
También se ha demostrado que los inhibidores que se unen al proteasoma 20S estimulan la formación de hueso en cultivos de órganos óseos. Además, cuando dichos inhibidores se administraron sistémicamente a ratones, ciertos inhibidores del proteasoma aumentaron el volumen óseo y las tasas de formación ósea en más del 70% (Garett, I.R. et al., J. Clin. Invest. (2003) 111: 1771-1782), por lo tanto lo que sugiere que la maquinaria de ubiquitinaproteasoma regula la diferenciación de osteoblastos y la formación de hueso. Por lo tanto, las sales cristalinas divulgadas y las composiciones de las mismas pueden ser útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la pérdida ósea, como la osteoporosis.
En la presente se divulga un método para tratar una enfermedad o afección seleccionada de enfermedad autoinmune, afección relacionada con injertos o trasplantes, enfermedad neurodegenerativa, afección asociada a fibrótica, afecciones relacionadas con isquemia, infección (vírica, parasitaria o procariota) y enfermedades asociadas con pérdida ósea, que comprende administrar una sal cristalina o una composición de la misma como se proporciona en la presente.
El tejido óseo es una excelente fuente de factores que tienen la capacidad de estimular las células óseas. Por tanto, los extractos de tejido óseo bovino contienen no solo proteínas estructurales que son responsables de mantener la integridad estructural del hueso, sino también factores de crecimiento óseo biológicamente activos que pueden estimular la proliferación de células óseas. Entre estos últimos factores se encuentran una familia de proteínas descrita recientemente denominada proteínas morfogenéticas óseas (BMP). Todos estos factores de crecimiento tienen efectos sobre otros tipos de células, así como sobre las células óseas, incluyendo Hardy, M.H., et al., Trans Genet (1992) 8: 55-61 describe evidencias de que las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) se expresan diferencialmente en los folículos pilosos durante el desarrollo. Harris, S.E., et al., J Bone Miner Res (1994) 9:855-863describe los efectos de TGF-p sobre la expresión de BMP-2 y otras sustancias en las células óseas. La expresión de BMP-2 en folículos maduros también se produce durante la maduración y después del período de proliferación celular (Hardy, et al. (1992, supra). Por tanto, las sales cristalinas y las composiciones de las mismas proporcionadas en la presente también pueden ser útiles para la estimulación del crecimiento del folículo piloso.
También se divulga en la presente un método para tratar un trastorno de almacenamiento lisosomal mediante la administración de un compuesto como se divulga en la presente. Los trastornos de almacenamiento lisosomal son un grupo de enfermedades resultantes del metabolismo anormal de varios sustratos, incluyendo los glicoesfingolípidos, el glicógeno, los mucopolisacáridos y las glicoproteínas. El metabolismo de los compuestos exo y endógenos de alto peso molecular normalmente se produce en los lisosomas, y el proceso normalmente se regula en un proceso escalonado mediante enzimas de degradación. Por lo tanto, una actividad deficiente en una enzima puede perjudicar al proceso, dando como resultado una acumulación de sustratos particulares. Se ha demostrado que la inhibición del proteasoma puede mejorar la función de ciertos sustratos en pacientes que padecen un trastorno de almacenamiento lisosomal (Y. Shimada et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. (2011) 415(2):274-8). La mayoría de estas enfermedades pueden clasificarse clínicamente en subtipos: i) de inicio infantil; ii) de inicio juvenil; o iii) de inicio tardío. Las formas de inicio infantil suelen ser las más graves, por lo general sin actividad enzimática residual. Las formas de inicio tardío suelen ser más leves con una actividad enzimática residual baja, pero a menudo detectable. La gravedad de las formas de inicio juvenil se encuentra entre las formas de inicio infantil y las formas de inicio tardío. Los ejemplos no limitativos de taleos trastornos incluyen: enfermedad de Pompe, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Fabry, gangliosidosis GM1, enfermedad de Tay-Sachs, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Farber, leucodistrofia metacromática, enfermedad de Hurler-Scheie, enfermedad de Hunter, enfermedad de Sanfilippo A, enfermedad de Sanfilippo B, enfermedad de Sanfilippo C, enfermedad de Sanfilippo D, enfermedad de Morquio A, enfermedad de Morquio B, enfermedad de Maroteaux-Lamy, enfermedad de Sly, a-manosidosis, p-manosidosis, fucosidosis, sialidosis y enfermedad de Schindler-Kanzaki. Por lo tanto, una divulgación es un método para tratar la enfermedad de Pompe, que incluye la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal cristalina o una composición de la misma proporcionada en la presente.
Las sales cristalinas divulgadas y las composiciones de las mismas también son útiles como agentes de diagnóstico (por ejemplo, en kits de diagnóstico o para uso en laboratorios clínicos) para detectar proteínas (por ejemplo, enzimas, factores de transcripción) procesadas por Ntn hidrolasas, incluyendo el proteasoma. Las sales cristalinas divulgadas y las composiciones de las mismas también son útiles como reactivos de investigación para unir específicamente la subunidad X/MB1 o la cadena a e inhibir las actividades proteolíticas asociadas con ella. Por ejemplo, puede determinarse la actividad de (y los inhibidores específicos de) otras subunidades del proteasoma.
La mayoría de las proteínas celulares se someten a procesamiento proteolítico durante la maduración o activación. Los inhibidores de enzimas divulgados en la presente pueden usarse para determinar si un proceso o producción celular, de desarrollo o fisiológico está regulado por la actividad proteolítica de una Ntn hidrolasa particular. Uno de tales métodos incluye obtener un organismo, una preparación de células intactas o un extracto de células; exponer el organismo, la preparación celular o el extracto celular a una composición divulgada en la presente; exponer el organismo, la preparación celular o el extracto celular expuestos al compuesto a una señal; y monitorizar el proceso o el rendimiento. La alta selectividad de los compuestos divulgados en la presente permite la eliminación o implicación rápida y precisa de la Ntn (por ejemplo, el proteasoma 20S) en un proceso celular, de desarrollo o fisiológico dado.
EJEMPL0S
Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración y no se pretende que limiten el alcance de la invención.
Ejemplo 1: Métodos de caracterización
Los datos de difracción de rayos X en polvo ("XRPD") se obtuvieron en un equipo de rayos X PANalytical X'Pert3 (Figuras 1, 21, y 22-27), Shimadzu XRD-7000 (Figura 5), o difractómetro de polvo de rayos X Bruker D8Advance (Figuras 1, 9, 11, 13-15, y 19). Las muestras se escanearon en modo continuo de 4-40° (20) con un tamaño de paso de 0,02° a 40 kV y 40 mA con radiación CuKa (1,54 A) (Figura 1). Las muestras se escanearon en modo continuo de 3-40° (20) con un tamaño de paso de 0,013° a 45 kV y 40 mA con radiación CuKa (1,54 A) (Figuras 21 y 23-27). Las muestras se escanearon en modo continuo de 5-70° (20) con un tamaño de paso de 0,02° a 40 kV y 35 mA con radiación CuKa (1,54 A) (Figura 5). Las muestras se escanearon en modo continuo de 3-40° (20) con un tamaño de paso de 0,02° a 40 kV y 40 mA con radiación CuKa (1,54 A) (Figuras 1, 9, 11, 13-15 y19).
La calorimetría diferencial de barrido ("DSC") se realizó en un calorímetro TA Instruments Q2000 en una bandeja de aluminio ondulada (Figura 22), TA Q20 DSC en una bandeja de baja masa Tzero (Figura 2), o TA Instruments Q20 en una bandeja Tzero de aluminio (Figura 6), o Dynamic Vapor Sorption Advantage System usando una bandeja de aluminio ondulada (Figuras 8, 10, 12, 16, 17, y 20) bajo nitrógeno seco.
El análisis termogravimétrico (TGA) se realizó en un analizador TA Instruments Q500 (Figura 22) o NETZSCH TG209 F1 (Figura 3) en una bandeja de platino (Figura 22) o bandeja Tzero de aluminio (figura 3) bajo nitrógeno seco.
Los datos de sorción de humedad se recopilaron usando un SMS (Sistemas de medición de superficie) DVSIntrinsic (Figura 4) o sistema de ventaja de sorción dinámica de vapor (Figura 18). Los criterios de equilibrio se establecieron en ± 0,002% (Figura 4) cambio de peso en 10 minutos con un tiempo máximo de equilibrio de 180 minutos.
La 1H NMR se realizó en un instrumento Varian de 400 MHz. Las muestras sólidas se disolvieron en DMS0-d6 y se transfirieron a tubos de NMR para su análisis.
Ejemplo 2: Selección de sal del compuesto G
El compuesto G se hizo reaccionar con seis ácidos diferentes, cada uno en seis sistemas de solventes diferentes (un total de 36 experimentos de selección) para determinar si se podía formar una sal cristalina del compuesto G.
En particular, se mezclaron aproximadamente 15 mg del compuesto G y una cantidad molar equivalente de un ácido en un vial de vidrio de 2,0 ml. Se añadió al vial aproximadamente 1,0 ml de un sistema solvente correspondiente. Las suspensiones resultantes se agitaron a aproximadamente 600 rpm a temperatura ambiente durante aproximadamente dos días. Luego, las suspensiones se centrifugaron para aislar los sólidos para el análisis XRPD. Los resultados de los experimentos de selección pueden encontrarse en la Tabla 3. De los seis ácidos probados, dos dieron como resultado la formación de una sal cristalina del compuesto G: ácido maleico y ácido fumárico.
Tabla 3. Resultados de selección de sales del Com uesto G
Figure imgf000020_0001
Ejemplo 3: Selección de sales adicionales del compuesto G
Al Compuesto G (20 mg, predisuelto en 140 μl de solvente) se le añadió 1 equivalente de ácido (predisuelto en 40-240 μl de solvente) y las mezclas se dejaron reposar durante 96 h en un vial sellado. Se emplearon los siguientes solventes: tolueno, etanol, metanol, isopropanol, hexano/acetato de etilo (1:1), 1,4-dioxano, acetonitrilo, 1-butanol, acetato de etilo, acetona, MTBE/acetato de etilo (1:1) y éter dietílico/acetato de etilo (1:1). Se utilizaron los siguientes ácidos: sulfúrico, metanosulfónico, tosílico (monohidrato), 2-naftalenosulfónico, L-málico, propiónico, benzoico, oxálico y fosfórico. Se observó precipitado sólido con las combinaciones que se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4. Variables de selección de sales
Figure imgf000020_0002
Ejemplo 4: Aumento de escala de la sal de maleato del Compuesto G
La preparación de la forma de monomaleato del Compuesto G se aumentó a escala como sigue. Se hizo reaccionar el Compuesto G (aproximadamente 200 mg) con ácido maleico en una relación molar de 1:1 o 1:2 pesando ambos materiales de partida en un vial de vidrio. Se añadió un volumen de MTBE o acetona a cada vial de vidrio y la suspensión resultante se agitó sobre una placa magnética. Luego, la suspensión se secó al vacío a temperatura ambiente para dar como resultado la Forma B.
El compuesto G (aproximadamente 200 mg) también se hizo reaccionar con ácido maleico (aproximadamente 20 mg; proporción molar de 1:0,5) usando EtOAc como solvente. La suspensión resultante se agitó sobre una placa magnética a aproximadamente 600 rpm a temperatura ambiente. Si se precipitaba un sólido blanco después de agitar, se añadían a la suspensión aproximadamente 9,0 ml de EtOAc. La suspensión se agitó durante dos días y luego se aisló por centrifugación. Los sólidos aislados se secaron al aire o a 50° C al vacío durante la noche para dar como resultado la Forma A.
En la Tabla 5 puede encontrarse un resumen de las sales de maleato del Compuesto G elaboradas en los experimentos de aumento de escala.
T l . Ex rim n m n l r l l m l l m
Figure imgf000021_0001
Los resultados de XRPD para los experimentos de aumento de escala se muestran en la Figura 23. Se observó un patrón de XRPD consistente para el maleato del mismo solvente. El maleato de MTBE (Forma A) mostró una cristalinidad débil y el maleato de acetona (Forma B) mostró un XRPD ligeramente diferente del cristalizado en EtOAc (Forma A). Sin embargo, después del tratamiento térmico a 100° C por TGA, como se muestra en la Figuras 24 y 25, la XRPD de la sal de monomaleato del compuesto G cristalizada en MTBE (Forma A) y acetona (Forma B) coincidía bien con la de la sal de monomaleato cristalizada en EtOAc (Forma A).
Ejemplo 5: procesamiento adicional y caracterización de la Forma A
Se utilizaron diferentes condiciones de secado (secado al aire, secado al vacío, ciclo de humedad) para procesar la Forma A (cristalizada a partir de EtOAc). Las sales cristalinas resultantes se caracterizaron por XRPD (Figuras 25 y 26), DSC y TGA. Los maleatos después del secado al vacío también se caracterizaron por 1H NMR para determinar la estequiometría de base libre/ácido maleico. Los resultados de XRPD en la Figura 26 muestran que todas las muestras, bajo diferentes condiciones de secado, poseían el mismo patrón de difracción. También se aplicó la prueba dinámica de sorción de vapor (DVS) para caracterizar la Forma A de EtOAc, como se muestra en la Figura 4. Los datos de caracterización para estos experimentos se resumen en la Tabla 6.
Tabla 6. Datos de caracterización de la Forma A de EtOAc a 1:05
Figure imgf000021_0002
Ejemplo 6: Procedimientos Sintéticos
Procedimiento 1: Preparación de la sal de monomaleato del Compuesto G con acetato de isopropilo/etanol
Al compuesto G (3,6 kg en 37,88 kg de IPAc) se le añadió Et0H (11,5 kg). La solución resultante se calentó a 50° C y se añadió ácido maleico (1,62 kg de una solución al 12,4% en peso en Et0H) en 15 min seguido de una semilla (18,0 g) del compuesto deseado. La suspensión se agitó durante 0,5 ha 50° C y se añadió ácido maleico (4,90 kg de una solución al 13,4% en peso en Et0H) durante 3 h. La mezcla se agitó a 50° C durante 4 h, se enfrió a -3° C durante 9,5 h, se mantuvo a -2-3° C durante 2 h, se filtró y se lavó con IPAc/Et0H (2:1, 12,0 kg). a -5-5° C. La torta húmeda se secó al vacío a 40-45° C durante 17 h para proporcionar la sal de monomaleato del compuesto G (3,86 kg, 99,0% de pureza).
Procedimiento 2: Rotura de sales para generar la Forma A con acetato de etilo
A la Forma A (3,56 kg) se le añadió IPAc (37,8 kg) a 15-25° C seguido de NaHC0s al 3,5% (37,8 kg) y la suspensión resultante se agitó durante 1 h para proporcionar una solución. La capa acuosa se eliminó y la capa orgánica se lavó con Na2S04 al 5% (acuoso, 36,9 kg) a 15-25° C. La capa acuosa se eliminó y la capa orgánica se concentró a 4-7 l por debajo de 45° C. La capa orgánica se capturó tres veces con acetato de etilo (32,0 kg) a 15-25° C y la solución se concentró hasta aproximadamente 7-11 l por debajo de 45° C. Luego se añadió acetato de etilo (28,8 kg) y la solución se calentó a 45-55° C. Se disolvió ácido maleico (720 g) en 19,4 kg de acetato de etilo y se añadió 1/10 de esta solución durante 30 min a 45-55° C. Se añadió una semilla (9,09 g) a 45-55° C y la mezcla se agitó durante 30 min. El resto de la solución de ácido maleico se añadió a 45-55° C durante 1 hora. La mezcla se agitó durante 2 h más a 45-55° C y luego se enfrió a 1° C durante 8 h. La mezcla se agitó durante 1 h a -5-5° C, luego se filtró, se lavó con acetato de etilo (13,0 kg), y se secó a 40-50° C al vacío durante 26-28 h para proporcionar 3,42 kg de sal de maleato (99,1% de pureza) como un sólido incoloro. El patrón de XRPD se muestra en la Figura 1, los datos de DSC característicos se muestran en la Figura 2, los datos de TGA se muestran en la Figura 3.
Procedimiento 3: Preparación de la sal de monomaleato del Compuesto G usando 0,5 eq de ácido maleico Forma A) Al compuesto G (100 mg, 0,170 mmol) en THF (0,5 ml) se le añadió ácido maleico (0,085 mmol, 9,9 mg en THF (0,5 ml). La mezcla se dejó reposar durante la noche y se filtró para proporcionar la sal de monomaleato del compuesto G. (50,5 mg) como un sólido incoloro.
Procedimiento 4: Recristalización de la sal de monomaleato del Compuesto G
A la Forma A (0,05 g, 0,0852 mmol) se le añadió etanol (0,5 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 5 min y se dejó enfriar a 20° C durante la noche. El compuesto purificado se aisló como un sólido incoloro (42 mg).
Se llevó a cabo un método de recristalización similar usando los siguientes solventes para proporcionar la sal de monomaleato del compuesto G: THF, iPrOH-EtOAc (1:1), iPrOH, iPrOH-tolueno (1:1), dioxano y acetonitrilo.
Ejemplo 7: Estudio PK usando la Forma A
La Forma A se formuló para administración subcutánea a una concentración de 45 mg/ml, como se describe en la Tabla 7. El porcentaje de biodisponibilidad (%F) de la Forma A cuando se administró cada formulación como una dosis subcutánea individual de aproximadamente 3 mg/kg a monos cynomolgus (3 machos/dosis) también puede encontrarse en la Tabla 7.
T l 7. F rm l i n iliz r l i f rm in i n m n
Figure imgf000022_0002
Ejemplo 8: Selección de polimorofos
Método A: Se añadieron aproximadamente 30 mg del compuesto G al solvente indicado en la Tabla 8, luego se agitó a 50° C a una velocidad de 700 rpm. Los residuos del compuesto se separaron por centrifugación (5 min a 9000 rpm) y se investigaron por XRPD, DSC y TGA después de 7 días, como se muestra en la Tabla 8 y las Figuras 7-13.
Método B: A 50 mg del compuesto G se le añadió metanol (1,0 ml), seguido de MTBE (0,5 ml). Después de dejar reposar la mezcla durante la noche, se recogió el precipitado y se investigó por XRPD, DSC y TGA, como se muestra en la Tabla 8 y las Figuras 19, y 20.
T l . l i n lim rf
Figure imgf000022_0001
continuación
Figure imgf000023_0001
Ejemplo 9: procesamiento y caracterización adicionales de la Forma B
Procedimiento: Se añadieron 2 g del compuesto G a agua al 3% en acetona (20 ml), luego se agitó a 50° C a una velocidad de 700 rpm durante la noche. El residuo se investigó mediante XRPD, DSC y TGA.
El residuo se secó al vacío a temperatura ambiente o 30° C durante 1 hora, 4 horas o 24 horas. Los resultados de XRPD en las Figuras 14-15 muestran que todas las muestras, bajo diferentes condiciones de secado, poseían el mismo patrón de difracción. En la Figura 16 se muestran los resultados de DSC/TGA para la muestra secada a temperatura ambiente durante la noche y en la Figura 17 se muestra el secado durante la noche a 30° C. También se aplicaron pruebas dinámicas de sorción de vapor (DVS) para caracterizar la Forma F a partir de 3% de H20/acetona, como se muestra en la Figura 18. Después de secar durante la noche a temperatura ambiente, la prueba de Karl Fisher indicó que la Forma F tenía un contenido de agua de 2,51%.
Ejemplo 10: Picos característicos para las Formas A y C-G
La Tabla 9, a continuación, incluye los picos de XRPD que son únicos para cada polimorfo.
T l . P n ll lim rf
Figure imgf000023_0002
Ejemplo 11: Estabilidad de la Forma A
Se probó la estabilidad de la Forma A y su base libre en condiciones ambientales (25° C y 40% de humedad relativa, "HR"), y a temperatura y humedad elevadas (40° C y 75% de HR) durante un mes. La forma de base libre mostró una descomposición rápida a temperatura y humedad elevadas. Sin embargo, no se observó ningún cambio significativo en la Forma A en las mismas condiciones y durante el mismo período de tiempo. Consultar la Tabla 10, a continuación. Por lo tanto, la Forma A muestra una estabilidad aumentada sobre su base libre.
Tabla 10. Com aración de estabilidad de te Forma A su base libre
Figure imgf000024_0001
La descripción anterior se proporciona únicamente para facilitar la comprensión, y no deben entenderse limitaciones innecesarias de la misma, ya que las modificaciones dentro del alcance de la invención pueden resultar evidentes para los expertos en la materia.
A lo largo de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entenderá que la palabra "comprender" y variaciones como "comprende" y "que comprende" implica la inclusión de un número entero o paso o grupo de números enteros o pasos indicado pero no la exclusión de cualquier otro número entero o paso o grupo de números enteros o pasos.
A lo largo de la memoria descriptiva, cuando se describe que las composiciones incluyen componentes o materiales, se contempla que las composiciones también pueden consistir esencialmente en, o consistir en, cualquier combinación de los componentes o materiales enumerados, a menos que se describa de otro modo. De igual manera, cuando se describe que los métodos incluyen pasos particulares, se contempla que los métodos también pueden consistir esencialmente en, o consistir en, cualquier combinación de los pasos enumerados, a menos que se describa de otro modo. La invención divulgada de manera ilustrativa en la presente puede ponerse en práctica adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o paso que no se describa específicamente en la presente.
La puesta en práctica de un método divulgado en la presente, y los pasos individuales del mismo, puede realizarse manualmente y/o con la ayuda o la automatización proporcionada por un equipo electrónico. Aunque los procesos se han descrito con referencia a realizaciones particulares, un experto en la técnica apreciará fácilmente que pueden usarse otras maneras de realizar los actos asociados con los métodos. Por ejemplo, puede cambiarse el orden de varios de los pasos a menos que se indique lo contrario. Además, algunos de los pasos individuales pueden combinarse, omitirse o subdividirse en pasos adicionales.

Claims (12)

REIVINDICACI0NES
1. Una sal cristalina que tiene una estructura:
Figure imgf000025_0001
en donde X- es monomaleato y tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo ("XRPD") que comprende picos en 6,9, 17,3 y 17,8 ± 0,2° 20, y opcionalmente en 4,9, 6,8, 7,7, 10,9, 12,4, 13,5, 14,2, 16,1, 16,4, 18,5, 21,0, 22,0, 23,4, 23,7, 24,5 y 25,2 ± 0,2° 20, usando radiación Cu Ka ("Forma A").
2. Un método para preparar la sal cristalina de la reivindicación 1, que comprende mezclar:
(a) compuesto G:
Figure imgf000025_0002
(b) ácido maleico, y
(c) un solvente
para formar una suspensión;
opcionalmente en donde la mezcla se produce a una temperatura en un intervalo de 0° C a 80° C; y opcionalmente en donde la mezcla se produce durante un máximo de 6 horas.
3. El método de la reivindicación 2, en donde la relación molar del compuesto G al ácido maleico está en un intervalo de 1:0,5 a 1:2.
4. El método de la reivindicación 2 o 3, en donde el solvente se selecciona del grupo que consiste en metanol ("Me0H"), etanol ("Et0H"), isopropanol ("IPA"), acetato de etilo ("EtOAc"), acetato de isopropilo ("IPAc"), tetrahidrofurano ("THF"), metil terc-butil éter ("MTBE"), acetona/n-heptano, acetona, éter dietílico ("Et20")/EtOAc, hexano/EtOAc, MTBE/EtOAc, tolueno, 1,4-dioxano, acetonitrilo ("ACN"), 1-butanol, mezclas acuosas de los anteriores y combinaciones de los mismos.
5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 2-4, que comprende además enfriar la suspensión a 0° C, opcionalmente filtrar la suspensión para formar una torta, opcionalmente lavar, secar o tanto lavar como secar la torta y opcionalmente recristalizar la torta.
6. Una formulación que comprende la sal cristalina de la reivindicación 1 y uno o más excipientes.
7. La formulación de la reivindicación 6 como una formulación líquida.
8. La formulación de la reivindicación 6 como una formulación liofilizada, en donde la formulación liofilizada puede reconstituirse a una forma líquida.
9. La formulación de la reivindicación 7 u 8, en donde la sal cristalina está presente a una concentración en un intervalo de 1 mg/ml a 150 mg/ml en la formulación líquida o en una formulación liofilizada reconstituida, sobre la base del peso de la base libre de sal cristalina.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 o la formulación de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado con actividad inmunoproteasómica aberrante.
11. El compuesto para el uso de la reivindicación 10, en donde el trastorno es una enfermedad autoinmune o inflamación.
12. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad o trastorno es:
(a) psoriasis, dermatitis, esclerodermia sistémica, esclerosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa; síndrome de dificultad respiratoria, meningitis; encefalitis; uveítis; colitis; glomerulonefritis; eccema, asma, inflamación crónica; aterosclerosis; deficiencia de adhesión de leucocitos; artritis reumatoide; lupus eritematoso sistémico (SLE); diabetes mellitus; esclerosis múltiple; síndrome de Reynaud; tiroiditis autoinmune; encefalomielitis alérgica; Síndrome de Sjogren; diabetes de inicio juvenil; tuberculosis, sarcoidosis, polimiositis, granulomatosis, vasculitis; anemia perniciosa (enfermedad de Addison); una enfermedad que implica diapédesis de leucocitos; trastorno inflamatorio del sistema nervioso central (SNC); síndrome de lesión multiorgánica; anemia hemolítica; miastenia gravis; enfermedad mediada por el complejo antígeno-anticuerpo; enfermedad de la membrana basal antiglomerular; síndrome antifosfolípido; neuritis alérgica; enfermedad de Graves; síndrome miasténico de Lambert-Eaton; penfigoide bulloso; pénfigo; poliendocrinopatías autoinmunes; enfermedad de Reiter; síndrome del hombre rígido; enfermedad de Bechet; arteritis de células gigantes; nefritis por complejos inmunes; nefropatía por IgA; polineuropatías por IgM; o trombocitopenia autoinmune (ITP); o
(b) lupus, nefritis lúpica, artritis reumatoide, diabetes, esclerodermia, espondilitis anquilosante, psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad de Hashimoto, meningitis o enfermedad inflamatoria intestinal.
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