CN109863141A - 肽环氧酮免疫蛋白酶体抑制剂的结晶盐 - Google Patents

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Abstract

本文提供一种具有结构：式(I)，其中X‑为相对离子的肽环氧酮免疫蛋白酶体抑制剂、晶形、盐和其制得方法和其调配物。

Description

肽环氧酮免疫蛋白酶体抑制剂的结晶盐
技术领域
本发明涉及(2S,3R)-N-[(2S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-侧氧基丙-2-基]-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-[(2S)-2-[2-(吗啉-4-基)乙酰胺基]丙酰胺基]丙酰胺的新颖结晶盐或其盐水合物、药物组合物、其制备方法和其使用方法。
背景技术
化合物(2S,3R)-N-[(2S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-侧氧基丙-2-基]-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-[(2S)-2-[2-(吗啉-4-基)乙酰胺基]丙酰胺基]丙酰胺(“化合物G”)适用作免疫蛋白酶体抑制剂：
在真核细胞中，蛋白质降解主要通过泛素路径介导，其中目标用于分解的蛋白质接合至76氨基酸多肽泛素。一旦标靶，则泛素化蛋白充当26S蛋白酶体的基质，所述蛋白酶体为多催化性蛋白酶，其通过其三个主要蛋白分解活动的操作将蛋白质分解成短肽。尽管蛋白酶体介导的降解在细胞内蛋白质转化中具有一般功能，但蛋白酶体介导的降解在多个方法中亦扮演关键角色，如主要组织兼容复合体(major histocompatibility complex；MHC)I级抗原呈递、细胞凋亡、细胞生长调控、NF-κΒ活化、抗原处理和促炎性信号的转导。
PCT公开案第WO 2014/152134号描述三肽环氧酮蛋白酶体抑制剂和使用这些化合物来治疗与异常免疫蛋白酶体活性相关的疾病和病状的方法。因为如化合物G的三肽环氧酮蛋白酶体抑制剂适用于治疗患者的疾病和病状，需要用于其制造、运送、存储和施用的这些化合物的高度可溶性和稳定形式。
发明内容
一方面，本发明提供具有以下结构的结晶盐：
其中X-为相对离子。在一些实施例中，X-包括顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、磷酸盐、卤化物、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲苯磺酸盐、丙酸盐和/或苯甲酸盐。在各种情况下，所述盐为盐水合物。
在一些情况下，X-包括顺丁烯二酸盐。举例来说，结晶盐可以是单顺丁烯二酸盐。
形式A.在一些实施例中，单顺丁烯二酸盐结晶盐展现形式A，其特征在于(a)使用Cu Kα辐射，在约6.9、17.3和17.8±0.2°2θ处包括峰的X射线粉末衍射(“XRPD”)图案，或(b)使用Cu Kα辐射，在约6.9、17.3、17.8、4.9、6.8、6.9、7.7、17.2和17.6±0.2°2θ处包括峰的XRPD图案，或(c)使用Cu Kα辐射，在约6.9、17.3、17.8、4.9、6.8、6.9、7.7、17.2、17.6、10.9、12.4、13.5、14.2、16.1、16.4、18.5、21.0、22.0、23.4、23.7、24.5和25.2±0.2°2θ处包括峰的XRPD图案，或(d)大体上如图1中所示的XRPD图案，或(e)大体上如图2中所示的差示扫描量热法(“DSC”)热分析图。
形式B.在一些实施例中，单顺丁烯二酸盐结晶盐展现形式B，其特征在于(a)使用Cu Kα辐射，在约7.2、18.4和22.0±0.2°2θ处包括峰的XRPD图案，或(b)使用Cu Kα辐射，在约6.8、7.2、18.4、6.6、13.6、22.0、17.4、14.5、18.0和5.0±0.2°2θ处包括峰的XRPD图案，或(c)大体上如图13中所示的XRPD图案，或(d)大体上如图17中所示的DSC热分析图。
形式C.在一些实施例中，单顺丁烯二酸盐结晶盐展现形式C，其特征在于(a)使用Cu Kα辐射，在约7.4、13.2和20.1±0.2°2θ处包括峰的XRPD图案，或(b)使用Cu Kα辐射，在约6.6、13.2、7.4、20.1、13.6、6.9、16.9、3.7、17.9和19.9±0.2°2θ处包括峰的XRPD图案，或(c)大体上如图7中所示的XRPD图案，或(d)大体上如图8中所示的DSC热分析图。
形式D.在一些实施例中，单顺丁烯二酸盐结晶盐展现形式D，其特征在于(a)使用Cu Kα辐射，在约4.9、7.7、10.9、12.4、13.6和15.3±0.2°2θ处包括峰的XRPD图案，或(b)使用Cu Kα辐射，在约6.8、4.9、17.4、15.3、7.7、3.4、17.7、13.6、12.4和10.9±0.2°2θ处包括峰的XRPD图案，或(c)大体上如图9中所示的XRPD图案，或(d)大体上如图10中所示的DSC热分析图。
形式E.在一些实施例中，单顺丁烯二酸盐结晶盐展现形式E，其特征在于(a)使用Cu Kα辐射，在约6.4、7.3和19.8±0.2°2θ处包括峰的XRPD图案，或(b)使用Cu Kα辐射，在约6.5、3.3、7.3、19.8、6.8、16.5、12.1、21.5、4.0和13.0±0.2°2θ处包括峰的XRPD图案，或(c)大体上如图11中所示的XRPD图案，或(d)大体上如图12中所示的DSC热分析图。
形式F.在一些实施例中，单顺丁烯二酸盐结晶盐展现形式F，其特征在于(a)使用Cu Kα辐射，在约6.3、19.0和19.6±0.2°2θ处包括峰的XRPD图案，或(b)使用Cu Kα辐射，在约6.3、7.1、19.0、17.5、19.6、17.9、22.0、13.5、18.2和15.5±0.2°2θ处包括峰的XRPD图案，或(c)大体上如图19中所示的XRPD图案，或(d)大体上如图20中所示的DSC热分析图。
在一些情况下，X-包括反丁烯二酸盐。举例来说，结晶盐可以是单反丁烯二酸盐。
形式G.在一些实施例中，单反丁烯二酸盐结晶盐展现形式G，其特征在于(a)使用Cu Kα辐射，在约6.4、7.2、13.8、16.0、17.4、18.5、18.7、20.0、20.9、21.9、24.5和25.8±0.2°2θ处包括峰的XRPD图案，或(b)大体上如图21中所示的XRPD图案，或(c)大体上如图22中所示的DSC热分析图。在一些情况下，单反丁烯二酸盐包括单反丁烯二酸盐水合物，且可以是水合物与非水合物(或无水物)的混合物。
在一些实施例中，X-包括草酸盐。在各种实施例中，X-包括苹果酸盐。在一些情况下，X-包括硫酸盐。在各种情况下，X-包括甲磺酸盐。在一些实施例中，X-包括2-萘磺酸盐。在各种实施例中，X-包括磷酸盐。在一些情况下，卤化物(例如氯化物、溴化物、碘化物)。在各种情况下，X-包括酒石酸盐。在一些实施例中，X-包括柠檬酸盐。在各种实施例中，X-包括甲苯磺酸盐。在一些情况下，X-包括丙酸盐。在各种情况下，X-包括苯甲酸盐。在这些情况中的任一种中，所述盐以水合物或水合物与非水合物(或无水物)的混合物形式存在。
另一方面，本发明提供一种通过掺和制备本文所公开的结晶盐的方法：
(a)化合物G：
(b)顺丁烯二酸，和
(c)溶剂
以形成悬浮液。
在一些实施例中，化合物G与顺丁烯二酸的摩尔比在约1:0.5到1:2或约1:1范围内。在各种情况下，所述溶剂选自由以下各项组成的群组：甲醇(“MeOH”)、乙醇(“EtOH”)、异丙醇(“IPA”)、乙酸乙酯(“EtOAc”)、乙酸异丙酯(“IPAc”)、四氢呋喃(“THF”)、甲基叔丁基醚(“MTBE”)、丙酮/正庚烷、丙酮、二乙醚(“Et2O”)/EtOAc、己烷/EtOAc、MTBE/EtOAc、甲苯、1,4-二噁烷、乙腈(“ACN”)、1-丁醇、前述的水性混合物和其组合。举例来说，溶剂可以是EtOAc、IPAc、EtOH、其水性混合物或其组合。在一些实施例中，掺和在0℃到80℃范围内的温度下或在40℃到60℃范围内的温度下进行。掺和可以进行至多约6小时。在各种实施例中，所述方法任选地包含使悬浮液冷却到0℃。在一些情况下，所述方法任选地包含过滤所述悬浮液以形成滤饼。在各种情况下，所述方法任选地包含洗涤、干燥或洗涤并且干燥滤饼。所述方法可以进一步包含使滤饼再结晶。另外或替代地，所述方法可以进一步包含：(i)由滤饼重新形成化合物G；和(ii)掺和重新形成的化合物G、顺丁烯二酸和溶剂以形成结晶盐。
本发明进一步提供包括本文所公开的结晶盐和一种或多种赋形剂的调配物。在一些实施例中，所述调配物可以是液体调配物。在一些情况下，所述调配物可以是冻干调配物，其中冻干调配物可复原成液态形式。在一些情况下，结晶盐以按结晶盐的游离碱的重量计约1mg/ml到约150mg/ml，或约10mg/ml到约70mg/ml，或约30mg/ml到约50mg/ml范围内的浓度存在于液体或复原冻干调配物中。
在一些实施例中，调配物中的一种或多种赋形剂选自由以下各项组成的群组：表面活性剂、张力剂、缓冲液和其组合。在一些情况下，冻干调配物可任选地包含低温保护剂、膨化剂或两者。在各种实施例中，表面活性剂为聚山梨醇酯、聚乙二醇蓖麻油、聚(亚烷基)二醇、辛酰基己酰基聚乙二醇甘油酯、聚氧化烯嵌段共聚物和其组合。在各种情况下，张力剂是盐、多元醇或其组合。在一些情况下，液体调配物或复原冻干调配物是等张的。在一些实施例中，缓冲液选自由以下各项组成的群组：柠檬酸盐、磷酸盐、组氨酸、丁二酸盐、乙酸盐、顺丁烯二酸盐、葡糖酸盐和其组合。在各种情况下，液体调配物或复原冻干调配物展现在约3.0到约8.0，或约4.0到约6.5范围内的pH。在各种实施例中，液体调配物或复原冻干调配物适于非经肠施用至个体(例如人类)。在一些情况下，非经肠施用可以是静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下。举例来说，非经肠施用可以是皮下。在一些实施例中，调配物展现至少55％，或至少60％，或至少65％的生物利用率。
本发明的另一方面提供一种抑制细胞的免疫蛋白酶体的方法，其包括使细胞与本文所公开的结晶盐或其调配物接触。在一些实施例中，免疫蛋白酶体LMP7被抑制。在一些情况下，接触是体内的。在各种实施例中，所述接触包括施用到罹患与异常免疫蛋白酶体活性相关的病症的个体。在一些实施例中，所述病症是自体免疫疾病或发炎。在一些情况下，所述疾病是牛皮癣、皮肤炎、全身性硬皮病、硬化症、克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、呼吸窘迫综合症、脑膜炎、脑炎、葡萄膜炎、结肠炎、丝球体肾炎、湿疹、哮喘、慢性发炎、动脉粥样硬化、白细胞黏着缺乏症、类风湿性关节炎、全身性红斑性狼疮症(SLE)、糖尿病、多发性硬化症、雷诺氏综合症(Reynaud's syndrome)、自体免疫甲状腺炎、过敏性脑脊髓炎、休格连氏综合症(Sjogren's syndrome)、幼年发作糖尿病、肺结核、类肉瘤病、多发性肌炎、肉芽肿、血管炎、恶性贫血(阿狄森氏病(Addison's disease))、涉及白细胞血球渗出的疾病、中枢神经系统(CNS)发炎病症、多器官损伤综合症、溶血性贫血、重症肌无力、抗原-抗体复合物介导的疾病、抗肾小球基底膜疾病、抗磷脂综合症、过敏性神经炎、格雷夫氏病(Graves'disease)、兰伯特-伊顿重肌无力综合症(Lambert-Eaton myasthenicsyndrome)、大疱性类天疱疮、天疱疮、自体免疫多内分泌病变、莱特尔氏病(Reiter'sdisease)、全身肌僵直综合症、贝赫切特疾病(Beheet disease)、巨大细胞动脉炎、免疫复合物性肾炎、IgA肾病、IgM多发性神经病、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)或自体免疫血小板减少。在各种情况下，所述病症为狼疮、狼疮性肾炎、类风湿性关节炎、糖尿病、硬皮病、僵直性脊椎炎、牛皮癣、多发性硬化症、桥本氏病(Hashimoto's disease)、脑膜炎或发炎性肠病。
对于本领域普通技术人员来说，将从以下详细描述的审阅而清楚其它方面和优势。尽管本文所公开的方法容易受各种形式实施例的影响，但下文的描述包含特定实施例，其中理解公开内容是说明性的且不打算将本发明限于本文所描述的特定实施例。
附图说明
图1描绘形式A(乙酸乙酯中所制备的化合物G的单顺丁烯二酸盐)的X射线粉末衍射(XRPD)图案。
图2描绘形式A(乙酸乙酯中所制备的化合物G的单顺丁烯二酸盐)的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图3描绘形式A(乙酸乙酯中所制备的化合物G的单顺丁烯二酸盐)的热解重量分析(“TGA”)描绘图。
图4描绘形式A(40％相对湿度到95％相对湿度)的DVS等温曲线。
图5描绘形式B(95％乙醇中所制备的化合物G的单顺丁烯二酸盐水合物)的XRPD图案。
图6描绘形式B(95％乙醇中所制备的化合物G的单顺丁烯二酸盐水合物)的DSC热分析图。
图7描绘形式C(丙酮中所制备的化合物G的单顺丁烯二酸盐)的XRPD图案。
图8描绘形式C(丙酮中所制备的化合物G的单顺丁烯二酸盐)的TGA描绘图(顶部描绘图)和DSC热分析图(底部描绘图)。
图9描绘形式D(乙腈中所制备的化合物G的单顺丁烯二酸盐)的XRPD图案。
图10描绘形式D(乙腈中所制备的化合物G的单顺丁烯二酸盐)的TGA描绘图(顶部描绘图)和DSC热分析图(底部描绘图)。
图11描绘形式E(异丙醇中所制备的化合物G的单顺丁烯二酸盐)的XRPD图案。
图12描绘形式E(异丙醇中所制备的化合物G的单顺丁烯二酸盐)的TGA描绘图(顶部描绘图)和DSC热分析图(底部描绘图)。
图13描绘形式B(3％水/丙酮中所制备的化合物G的单顺丁烯二酸盐水合物)的XRPD图案。
图14描绘形式B(3％水/丙酮中所制备的化合物G的单顺丁烯二酸盐水合物)在指定的干燥条件下的XRPD图案。
图15描绘形式B(3％水/丙酮中所制备的化合物G的单顺丁烯二酸盐水合物)在指定的干燥条件下的XRPD图案。
图16描绘形式B(3％水/丙酮中所制备的化合物G的单顺丁烯二酸盐水合物)在室温下干燥过夜之后的TGA描绘图(顶部描绘图)和DSC热分析图(底部描绘图)。
图17描绘形式B(3％水/丙酮中所制备的化合物G的单顺丁烯二酸盐水合物)在30℃下干燥过夜之后的TGA描绘图(顶部描绘图)和DSC热分析图(底部描绘图)。
图18描绘形式B(3％水/丙酮中所制备的化合物G的单顺丁烯二酸盐水合物)的动态蒸汽吸附(“DVS”)等温曲线
图19描绘形式F(MeOH/MTBE中所制备的化合物G的单顺丁烯二酸盐)的XRPD图案。
图20描绘形式F(MeOH/MTBE中所制备的化合物G的单顺丁烯二酸盐)的TGA描绘图(顶部描绘图)和DSC热分析图(底部描绘图)。
图21描绘形式G(化合物G的单反丁烯二酸盐)的XRPD图案。
图22描绘形式G(化合物G的单反丁烯二酸盐)的TGA描绘图(顶部描绘图)和DSC热分析图(底部描绘图)。
图23描绘使用指定比率的顺丁烯二酸，在指定溶剂(形式A和B)中所制备且在室温下真空干燥的化合物G的单顺丁烯二酸盐的XRPD图案。
图24描绘相比于形式A，在真空干燥且加热到100℃之后形式F(MBTE中所制备的化合物G的单顺丁烯二酸盐)的XRPD图案。
图25描绘在真空干燥且加热到100℃之后形式C(丙酮中所制备的化合物G的单顺丁烯二酸盐)的XRPD图案。
图26描绘在指定干燥条件之后形式A(EtOAc中所制备的化合物G的单顺丁烯二酸盐)的XRPD图案。
图27描绘在DVS测试之前和之后形式A(EtOAc中所制备的化合物G的单顺丁烯二酸盐)的XRPD图案。
具体实施方式
本文提供适用作蛋白酶体抑制剂的(2S,3R)-N-[(2S)-3-(环戊-1-烯-1-基)-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-侧氧基丙-2-基]-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-2-[(2S)-2-[2-(吗啉-4-基)乙酰胺基]丙酰胺基]丙酰胺(“化合物G”)的新颖结晶盐形式和其水合物：
如本文所公开的化合物G的结晶盐形式是在溶液中，甚至在较高浓度下可溶性且稳定的。因而，化合物G的结晶盐形式适用于适于例如非经肠施用的药物调配物。化合物G的盐的水合物也适用于药物调配物。
如本文所使用，术语“结晶”是指组成原子、分子或离子在三维中以规律有序重复模式配置的固体。
如本文所使用，术语“水合物”是指含有物质与水之间的缔合的物质的形式。水合物可以是结晶的。如本文所使用，术语“单水合物”是指每一个基质分子含有一个水分子的水合物。
术语“预防性或治疗性”治疗是本领域中公认的且包含向宿主施用目标组合物中的一或多个。如果在临床表现非所需病状(例如宿主动物的疾病或其它非所需病况)之前施用目标组合物，那么治疗是预防性的(即，其保护宿主免于出现非所需病状)，而如果在表现非所需病状之后施用目标组合物，那么治疗是治疗性的(即，打算减少、改善或稳定现有非所需病状或其副作用)。
相对于治疗的目标方法的“治疗有效量”的化合物是指根据打算治疗的病症或病状的临床上可接受的标准或美化目的，例如在适用于任何医学治疗的合理的效益/风险比率下，当作为所需给药方案(向患者，例如人类)的部分施用时，缓解症状、改善病状或减缓疾病病状发作的制剂中的化合物的量。
如本文所使用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包含以改善或稳定个体病状的方式逆转、减少或遏制病状的症状、临床症状和基本病变。
本文所公开的化合物可以通过其化学结构和/或本文的化学名称鉴别。当化学结构和化学名称冲突时，化学结构决定化合物的身分。
除非另外指示，否则本说明书中使用的术语和缩写包含对于相关领域中的那些术语和缩写来说正常和惯用的含义。
由于本发明的成分不限于本文所公开的特定实施例或方面，因此本发明向本领域普通技术人员提供包含变化和修改的额外实施例，以适应于各种用途和状况。举例来说，对本文所描述的材料、合成方法或程序的变化和修改将为普通技术人员显而易知的。
当本文所使用的范围用于如分子量的物理特性或如化学式的化学特性时，打算包含本文中范围和特定实施例的所有组合与子组合。
化合物G的结晶盐和其水合物
一方面，本发明提供具有以下结构的化合物G的结晶盐：
其中X-为相对离子。X-的实例包含例如(“顺丁烯二酸盐”)、(“反丁烯二酸盐”)、(“草酸盐”)、 (“苹果酸盐”)、SO4 2-(硫酸盐)、(“甲磺酸盐”)、(“2-萘磺酸盐”)、PO4 3-(“磷酸盐”)、卤化物(例如氯化物、溴化物、碘化物、氟化物)、(“酒石酸盐”)、 (“柠檬酸盐”)、(“甲苯磺酸盐”)、(“丙酸盐”)、(“苯甲酸盐”)。在一些实施例中，X可以是二阶阴离子(X2-)。在这些实施例中，可用与化合物G的两个分子中的每一个形成离子键的一个X2-分子形成桥连盐：
另一方面，本发明提供化合物G的水合物，如化合物G的单水合物或化合物G的盐水合物。
化合物G的单顺丁烯二酸盐和水合物
在一些实施例中，X-为顺丁烯二酸盐。在这些实施例中，化合物G的结晶盐可以是单顺丁烯二酸盐(展示于下)。化合物G的单顺丁烯二酸盐具有586.7g/mol的分子量、5的pKa，并且呈现为白色至黄色固体。化合物G的单顺丁烯二酸盐展现超过100mg/ml的较高水溶解度。这类较高溶解度是有利的，因为其允许形式A以较高浓度用于非经肠药物组合物中。
单顺丁烯二酸盐的形成是惊人的，因为顺丁烯二酸具有两个酸性质子，其中的每一个可以与化合物G上的吗啉基形成离子键，从而形成桥连的顺丁烯二酸盐(展示于下)。然而，形成单顺丁烯二酸盐而非桥连化合物，不管在其制备期间使用0.5:1摩尔比或1:1摩尔比的顺丁烯二酸与化合物G。因此，单顺丁烯二酸盐可以在制造期间可靠地结晶，不管所使用的顺丁烯二酸起始材料的比率和在其制备期间顺丁烯二酸添加到化合物G中时形成的反应混合物的非均质性。
化合物G(结晶)的单顺丁烯二酸盐优于化合物G(非晶形)，这不仅归因于其结晶度，而且还归因于其具有提高的水溶性。举例来说，化合物G的单顺丁烯二酸盐在环境温度(例如20℃到25℃)下展现超过100mg/ml的水溶性。相比之下，化合物G在水中的溶解度仅仅是8.9mg/ml。参见化合物G的额外溶解度数据的下表1和化合物G的单顺丁烯二酸盐的额外溶解度数据的下表2。
表1.化合物G(非晶形)的溶解度
表2.化合物G(结晶)的单顺丁烯二酸盐的溶解度数据
化合物G的单顺丁烯二酸盐在水中的较高水溶解度是惊人的，因为结晶盐与非晶形式(化合物G)相比在热力学上更稳定，并且因此预期将具有较低水可溶性。此外，相比于其它相对离子，如反丁烯二酸盐，已知的化合物(例如阿普洛尔(alprenolol)和哌唑嗪(prazosin))的顺丁烯二酸盐展现降低的溶解度。参见例如Olovson等人,《药理学与毒理学学报(Acta Pharmacol Toxicol)》58(1):55-60(1986)和Kumar等人,《AAPS医药科学技术(AAPS PHarmSciTech)》14(1):141-150(2013)。
化合物G的单顺丁烯二酸盐可以从例如乙酸乙酯(“形式A”)、95％乙醇或3％水/丙酮中结晶以形成单水合物(“形式B”)、丙酮(“形式C”)、乙腈(“形式D”)、异丙醇(“形式E”)或MeOH/MTBE(“形式F”)。这些形式中的每一个可以通过下文所描述的参数。各形式可以通过X射线粉末衍射(“XRPD”)、差异扫描热测量定(“DSC”)或热解重量分析(“TGA”)表征，各自如下文方法部分中所描述。在DSC和TGA中进行的晶体形式的脱水是受实验参数影响的动力学事件。
形式A(从乙酸乙酯中结晶)。形式A的特征也可以在于使用Cu Kα辐射，在约6.9、17.3和17.8±0.2°2θ处具有峰的如方法部分中所阐述获得的XRPD图案。形式A的特征也可以在于使用Cu Kα辐射，在约4.9、6.8、6.9、7.7、17.2和17.6±0.2°2θ处具有峰的XRPD图案。形式A任选地的特征还可以进一步在于使用Cu Kα辐射，在约10.9、12.4、13.5、14.2、16.1、16.4、18.5、21.0、22.0、23.4、23.7、24.5和25.2±0.2°2θ处具有额外峰的X射线粉末衍射图。在一些实施例中，形式A可以通过大体上如图1中所描绘的X射线粉末衍射图表征。
另外或替代地，形式A可以通过如方法部分中所阐述获得的DSC表征。当在铝盘中加热形式A(从乙酸乙酯中结晶)时，形式A可以通过具有约135℃到约150℃范围内的起始的脱水吸热的DSC热分析图表征。举例来说，在实施例中，当以约10℃/min的速率将形式A加热约30℃时，形式A的特征可以在于具有约148℃的起始的熔融事件和在约152℃下的峰的DSC热分析图，如图2中所示(从乙酸乙酯中结晶)。在一些实施例中，形式A可以通过大体上如图2中所描绘的DSC热分析图表征(从乙酸乙酯中结晶)。
另外或替代地，形式A可以通过如方法部分中所阐述获得的TGA表征。形式A的特征可以在于约1.5％到约2.5％范围内的重量损失与约10℃到约30℃范围内的起始温度。举例来说，形式A(从乙酸乙酯中结晶)的特征可以在于约0.8％的重量损失，其中在约34℃下开始，如图3中所描绘。在一些实施例中，形式A(从乙酸乙酯中结晶)可以通过大体上如图3中所描绘的TGA描绘图表征。
另外或替代地，形式A可以通过动态蒸汽吸附(“DVS”)表征。举例来说，当进行DVS时，如方法部分中所描述，在约40％与约95％之间的相对湿度下，形式A表明总重量增加约3.5wt.％，如图4中所描绘。在湿度范围内，基于每摩尔形式A大约一摩尔水的吸收、在脱水后其可逆性、较低程度滞后和在低于熔融事件的温度范围下图6(但不在图2中)中的脱水吸热的存在，基于湿度条件，形式A理解为在形式A的无水与水合物形式之间容易相互转变。无水状态可以使用具有不佳水互溶性(如乙酸乙酯)的溶剂结晶。水合物版本可以使用含有水的溶剂(如95％乙醇/5％水或3％丙酮/水)结晶。形式之间的相互转化可以通过可控制的湿度曝露在结晶后获得。
形式B(从95％乙醇中结晶的化合物G的单顺丁烯二酸盐水合物)。在一些实施例中，形式B(从95％乙醇中结晶)的特征可以在于使用Cu Kα辐射，在约6.1、6.6、7.2、7.7、9.4、9.9、10.8、12.8、14.5、16.0、16.4、17.0、17.4、18.4、18.8、19.8、20.6、21.8、23.4、26.6、27.0和42.0±0.2°2θ处具有峰的XRPD。在一些情况下，形式B(从95％乙醇中结晶)可以通过大体上如图5中所描绘的X射线粉末衍射图表征。另外或替代地，形式B(从95％乙醇中结晶)可以通过如方法部分中所阐述的DSC表征。举例来说，在实施例中，当以约10℃/min的速率将形式B(从95％乙醇中结晶)加热约30℃时，形式B(从95％乙醇中结晶)的特征可以在于具有约148℃的起始的熔融事件和在约152℃下的峰的DSC热分析图，如图6中所示。具体来说，形式B(从95％乙醇中结晶)可以通过大体上如图6中所描绘的DSC热分析图表征。形式B(化合物G的单顺丁烯二酸盐水合物)还可以从3％水/丙酮中结晶。在这些实施例中，形式B的特征可以在于使用Cu Kα辐射，在约7.2、18.4和22.0±0.2°2θ处具有峰的如方法部分中所阐述获得的XRPD图案。形式B(从3％水/丙酮中结晶)的特征还可以在于使用Cu Kα辐射，在约6.8、7.2、18.4、6.6、13.6、22.0、17.4、14.5、18.0和5.0±0.2°2θ处具有峰的XRPD图案。在一些实施例中，形式B(从3％水/丙酮中结晶)可以通过大体上如图13中所描绘的X射线粉末衍射图表征。在一些实施例中，形式B(从3％水/丙酮中结晶)可以经受进一步处理和干燥以形成残余物，如实例9中所描述。如图14和15中所示，干燥条件不影响衍射图案。另外或替代地，形式B(从3％水/丙酮中结晶)可以通过如方法部分中所阐述的DSC表征。举例来说，在实施例中，当以约10℃/min的速率将形式B(从3％水/丙酮中结晶)加热约30℃时，形式B(从3％水/丙酮中结晶)可以通过分别如实例9中所描述和图16、17和18中所描绘的DSC、TGA和DVS表征。在一些实施例中，形式B(从3％水/丙酮中结晶)可以通过大体上如图17中所描绘的DSC热分析图表征。另外或替代地，形式B(从3％水/丙酮中结晶)可以通过如方法部分中所描述的TGA表征。在一些实施例中，形式B(从3％水/丙酮中结晶)可以通过大体上如图17中所描绘的TGA描绘图表征。
形式C(从丙酮中结晶)。形式C的特征可以在于使用Cu Kα辐射，在约7.4、13.2和20.1±0.2°2θ处具有峰的如方法部分中所阐述获得的XRPD图案。形式C的特征还可以在于使用Cu Kα辐射，在约6.6、13.2、7.4、20.1、13.6、6.9、16.9、3.7、17.9和19.9±0.2°2θ处具有峰的XRPD图案。在一些实施例中，形式C可以通过大体上如图7中所描绘的X射线粉末衍射图表征。另外或替代地，形式C可以通过如方法部分中所阐述的DSC表征。举例来说，在实施例中，当以约10℃/min的速率将形式C加热约30℃时，形式C的特征可以在于具有约142℃的起始的熔融事件和在约159℃下的峰的DSC热分析图，如图8中所示。具体来说，形式C可以通过大体上如图8中所描绘的DSC热分析图表征。另外或替代地，形式C可以通过如方法部分中所描述的TGA表征。因此，形式C的特征可以在于约29℃到130℃的约6.0％的重量损失，如图8中所描绘。在一些实施例中，形式C可以通过大体上如图8中所描绘的TGA描绘图表征。
形式D(从乙腈中结晶)。形式D的特征可以在于使用Cu Kα辐射，在约4.9、7.7、10.9、12.4、13.6和15.3±0.2°2θ处具有峰的如方法部分中所阐述获得的XRPD图案。形式D的特征还可以在于使用Cu Kα辐射，在约6.8、4.9、17.4、15.3、7.7、3.4、17.7、13.6、12.4和10.9±0.2°2θ处具有峰的XRPD图案。在一些实施例中，形式D可以通过大体上如图9中所描绘的X射线粉末衍射图表征。另外或替代地，形式D可以通过如方法部分中所阐述的DSC表征。举例来说，在实施例中，当以约10℃/min的速率将形式D加热约30℃时，形式D的特征可以在于具有约149℃的起始的熔融事件和在约152℃下的峰的DSC热分析图，如图10中所示。具体来说，形式D可以通过大体上如图10中所描绘的DSC热分析图表征。另外或替代地，形式D可以通过如方法部分中所描述的TGA表征。因此，形式D的特征可以在于约27℃到130℃的约0.3％的重量损失，如图10中所描绘。在一些实施例中，形式D可以通过大体上如图10中所描绘的TGA描绘图表征。
形式E(从异丙醇中结晶)。形式E的特征可以在于使用Cu Kα辐射，在约6.4、7.3和19.8±0.2°2θ处具有峰的如方法部分中所阐述获得的XRPD图案。形式E的特征还可以在于使用Cu Kα辐射，在约6.5、3.3、7.3、19.8、6.8、16.5、12.1、21.5、4.0和13.0±0.2°2θ处具有峰的XRPD图案。在一些实施例中，形式E可以通过大体上如图11中所描绘的X射线粉末衍射图表征。另外或替代地，形式E可以通过如方法部分中所阐述的DSC表征。举例来说，在实施例中，当以约10℃/min的速率将形式E加热约30℃时，形式E的特征可以在于具有约138℃的起始的熔融事件和在约148℃下的峰的DSC热分析图，如图12中所示。具体来说，形式E可以通过大体上如图12中所描绘的DSC热分析图表征。另外或替代地，形式E可以通过如方法部分中所描述的TGA表征。因此，形式E的特征可以在于约32℃到99℃的约0.9％的重量损失，如图12中所描绘。在一些实施例中，形式E可以通过大体上如图12中所描绘的TGA描绘图表征。
形式F(从MeOH/MTBE中结晶)。形式F的特征可以在于使用Cu Kα辐射，在约6.3、19.0和19.6±0.2°2θ处具有峰的如方法部分中所阐述获得的XRPD图案。形式F的特征还可以在于使用Cu Kα辐射，在约6.3、7.1、19.0、17.5、19.6、17.9、22.0、13.5、18.2和15.5±0.2°2θ处具有峰的XRPD图案。在一些实施例中，形式F可以通过大体上如图19中所描绘的X射线粉末衍射图表征。另外或替代地，形式F可以通过如方法部分中所阐述的DSC表征。举例来说，在实施例中，当以约10℃/min的速率将形式F加热约30℃时，形式F的特征可以在于具有约128℃的起始的熔融事件和在约135℃下的峰的DSC热分析图，如图20中所示。具体来说，形式F可以通过大体上如图20中所描绘的DSC热分析图表征。另外或替代地，形式F可以通过如方法部分中所描述的TGA表征。因此，形式F的特征可以在于约32℃到99℃的约1.4％的重量损失，如图20中所描绘。在一些实施例中，形式F可以通过大体上如图20中所描绘的TGA描绘图表征。
化合物G的单反丁烯二酸盐
在一些实施例中，X-为反丁烯二酸盐。在这些实施例中，化合物G的结晶盐可以是单反丁烯二酸盐(展示于下)。化合物G的单反丁烯二酸盐的特异性结晶形式为形式G。
形式G可以通过下文所描述的参数中的一或多个表征。
形式G的特征可以在于使用Cu Kα辐射，在约6.4、7.2、13.8、16.0、17.4、18.5、18.7、20.0、20.9、21.9、24.5和25.8±0.2°2θ处具有峰的如方法部分中所阐述获得的XRPD图案。在实施例中，形式G可以通过大体上如图21中所描绘的X射线粉末衍射图表征。
另外或替代地，形式G可以通过DSC表征。如方法部分中所阐述获得DSC热分析图。形式G的脱水是受实验参数影响的动力学事件。因此，形式G的特征可以在于当在卷曲铝盘中加热形式G时，具有约75℃到约90℃范围内的起始的脱水吸热的DSC热分析图。举例来说，在实施例中，当以约10℃/min的速率将形式G加热约25℃时，形式G的特征可以在于具有约82℃的起始的脱水吸热和在约101℃下的峰的DSC热分析图，如图22中所示。在一些实施例中，形式G可以通过大体上如图22中所描绘的DSC热分析图表征。
化合物G的草酸盐
在一些实施例中，X-为草酸盐。在一些情况下，化合物G的结晶盐可以是单草酸盐。在各种情况下，草酸盐与两种不同化合物G分子上的吗啉基反应以形成桥连盐。化合物G的草酸盐可以通过方法部分中下文所描述的参数中的一或多个(例如XRPD、DSC、TGA和/或DVS)表征。
化合物G的苹果酸盐
在一些实施例中，X-为苹果酸盐。在一些情况下，化合物G的结晶盐可以是单苹果酸盐。在各种情况下，苹果酸盐与两种不同化合物G分子上的吗啉基反应以形成桥连盐。化合物G的苹果酸盐可以通过方法部分中下文所描述的参数中的一或多个(例如XRPD、DSC、TGA和/或DVS)表征。
化合物G的硫酸盐
在一些实施例中，X-为硫酸盐。化合物G的硫酸盐可以通过方法部分中下文所描述的参数中的一或多个(例如XRPD、DSC、TGA和/或DVS)表征。
化合物G的甲磺酸盐
在一些实施例中，X-为甲磺酸盐。化合物G的甲磺酸盐可以通过方法部分中下文所描述的参数中的一或多个(例如XRPD、DSC、TGA和/或DVS)表征。
化合物G的2-萘磺酸盐
在一些实施例中，X-为2-萘磺酸盐。化合物G的2-萘磺酸盐可以通过方法部分中下文所描述的参数中的一或多个(例如XRPD、DSC、TGA和/或DVS)表征。
化合物G的磷酸盐
在一些实施例中，X-为磷酸盐。化合物G的磷酸盐可以通过方法部分中下文所描述的参数中的一或多个(例如XRPD、DSC、TGA和/或DVS)表征。
化合物G的卤化盐
在一些实施例中，X-为卤化物(例如氯化物、溴化物、碘化物、氟化物)。化合物G的卤化盐可以通过方法部分中下文所描述的参数中的一或多个(例如XRPD、DSC、TGA和/或DVS)表征。
化合物G的酒石酸盐
在一些实施例中，X-为酒石酸盐。化合物G的酒石酸盐可以通过方法部分中下文所描述的参数中的一或多个(例如XRPD、DSC、TGA和/或DVS)表征。
化合物G的柠檬酸盐
在一些实施例中，X-为柠檬酸盐。化合物G的柠檬酸盐可以通过方法部分中下文所描述的参数中的一或多个(例如XRPD、DSC、TGA和/或DVS)表征。
化合物G的甲苯磺酸盐
在一些实施例中，X-为甲苯磺酸盐。化合物G的甲苯磺酸盐可以通过方法部分中下文所描述的参数中的一或多个(例如XRPD、DSC、TGA和/或DVS)表征。
化合物G的丙酸盐
在一些实施例中，X-为丙酸盐。化合物G的丙酸盐可以通过方法部分中下文所描述的参数中的一或多个(例如XRPD、DSC、TGA和/或DVS)表征。
化合物G的苯甲酸盐
在一些实施例中，X-为苯甲酸盐。化合物G的苯甲酸盐可以通过方法部分中下文所描述的参数中的一或多个(例如XRPD、DSC、TGA和/或DVS)表征。
化合物G的盐水合物
在一些实施例中，本发明提供化合物G的盐水合物或化合物G的游离碱单水合物。化合物G的盐水合物或游离碱单水合物可以是结晶的，并且可以通过方法部分中下文所描述的参数中的一或多个(例如XRPD、DSC、TGA和/或DVS)表征。
制备化合物G的结晶盐、水合物和盐水合物的方法
化合物G的结晶盐、水合物和盐水合物可以在结晶技术中已知的多种方法中形成。化合物G的结晶盐的以下论述可以适用于形成结晶盐水合物和游离碱化合物G的结晶水合物。
在一些实施例中，将化合物G(非晶形式)与具有X-相对离子的对应的酸HX(例如顺丁烯二酸、反丁烯二酸、盐酸、草酸、硫酸、磷酸、苹果酸、甲磺酸、2-萘磺酸、酒石酸、柠檬酸、甲苯磺酸、丙酸、苯甲酸)在溶剂中掺和以形成悬浮液。化合物G与HX的摩尔比可以在约1:05到约1:2范围内，如约1:1。
添加到化合物G和HX中的溶剂可以是任何溶剂，其中可形成所需结晶盐。适合的溶剂包含(但不限于)甲醇(“MeOH”)、乙醇(“EtOH”)、异丙醇(“IPA”)、乙酸乙酯(“EtOAc”)、乙酸异丙酯(“IPAc”)、四氢呋喃(“THF”)、甲基叔丁基醚(“MTBE”)、丙酮/正庚烷、丙酮、二乙醚(“Et2O”)/EtOAc、己烷/EtOAc、MTBE/EtOAc、甲苯、1,4-二噁烷、乙腈(“ACN”)、1-丁醇、前述的水性混合物和其组合。在一些实施例中，溶剂包含EtOAc、IPAc、EtOH、其水性混合物或其组合。举例来说，溶剂可以是EtOAc。
掺和步骤可以在约0℃到80℃，或约30℃到70℃，或约40℃到60℃范围内的温度(例如约0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75或80℃)下进行。在一些情况下，掺和步骤在50℃下进行。
掺和步骤可以进行至多约6小时，或至多约5小时，或至多约4小时，或至多约3小时，或至多约2小时，或至多约1小时的时间段。在一些实施例中，掺和步骤进行至少15分钟，或至少30分钟，或至少45分钟，或至少1小时，或至少2小时，或至少3小时，或至少4小时，或至少5小时。在各种情况下，掺和步骤进行约1小时到约6小时，或约4小时到约6小时，或约3小时到约5小时。
化合物G的结晶盐可以通过使悬浮液冷却到约-10℃到约10℃，或到约-5℃到约5℃，或到约0℃来自悬浮液中分离出。在一些实施例中，可以过滤冷却的悬浮液以形成滤饼。可随后任选地洗涤、干燥滤饼或两者。
在一些情况下，化合物G的结晶盐通过再结晶纯化。在各种情况下，通过以下纯化化合物G的结晶盐：(i)由滤饼重新形成化合物G，和(ii)掺和重新形成的化合物G与HX和溶剂以重新形成化合物G的结晶盐。
如以下实例部分中所表明，已鉴别出多种溶剂适用于以良好产率和纯度制备化合物G的结晶盐，如化合物G的单顺丁烯二酸盐。
药物组合物和化合物G的结晶盐的施用
本发明的另一态样提供包含本文所描述的结晶盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物(通篇替代地称作调配物)。词组“药学上可接受”在本文中用于指在合理医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理益处/风险比相匹配的那些配位体、物质、组合物和/或剂型。可以针对任何施用形式调配本文所描述的组合物。
在一些实施例中，针对非经肠施用，调配调配物。如本文所使用的词组“非经肠施用(parenteral administration和administered parenterally)”意味着除经肠和局部施用之外的施用模式，通常通过注射，并且包含(但不限于)静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛膜下、脊柱内和脑干内注射和输注。举例来说，非经肠施用可以包含静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下注射。非经肠药物调配物可以是可复原成用于非经肠注射的液体的液体调配物或冻干调配物。
本文所描述的化合物G的结晶盐的较高溶解度使所述盐适于皮下施用。皮下施用是施用的有利形式，因为这些调配物可以在家自施用(而非必须到医学设施以便进行输注)，其适宜患者，且与其它类型的液体施用(例如静脉内或肌肉内)相比，其还具有更少副作用(例如更小的注射位点疼痛和瘀伤)。皮下调配物的便利性和较低副作用产生更好的患者顺应性。然而，皮下施用具有约0.3到约1.5mL，例如约1.0mL的实际注射体积限制。因此，非活性成分通常需要包含于具有较高浓度的原料药的皮下调配物中以递送治疗有效量的原料药。举例来说，用于治疗自体免疫病症的约10mg到约100mg化合物G的递送转化成约6mg/ml到约100mg/ml的皮下注射浓度。因此，本文所公开的化合物G结晶盐的较高溶解度(超过100mg/ml)使其适于皮下施用。
因此，在一些实施例中，药物调配物包含约0.1mg/ml到约200mg/ml，或约1mg/ml到约150mg/ml，或约10mg/ml到约70mg/ml，或约30mg/ml到约50mg/ml，或约100mg/ml到约200mg/ml，或约75mg/ml到约125mg/ml范围内的浓度的化合物G的结晶盐。举例来说，浓度可以是约30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140或150mg/ml。
在一些实施例中，一种或多种赋形剂包含表面活性剂、张力剂、缓冲液或其组合。在实施例中，当调配物为冻干调配物时，一种或多种赋形剂可以进一步包含低温保护剂、膨化剂或两者。适合的低温保护剂包含(但不限于)葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、胶状硅二氧化物、麦芽糖、聚(乙烯基吡咯烷酮)、果糖、葡聚糖、甘油、聚(乙烯醇)、甘氨酸、羟丙基-β-环糊精和明胶。适合的膨化剂包含(但不限于)糖，如甘露糖醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、山梨糖醇、葡萄糖和棉子糖；氨基酸，如精氨酸、甘氨酸和组氨酸；和聚合物，如葡聚糖和聚乙二醇。
一种或多种赋形剂可以包含表面活性剂，如非离子表面活性剂。归因于运送压力和存储，非离子表面活性剂可以适用于稳定调配物而免于降解。用于包含在药物调配物中的适合的表面活性剂包含(但不限于)聚山梨醇酯和聚醚。举例来说，表面活性剂可以包含聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯20)、聚乙二醇蓖麻油、聚(亚烷基)二醇(例如聚乙二醇、聚丙二醇)、辛酰基己酰基聚氧乙烯甘油酯、聚环氧烷嵌段共聚物(例如聚氧化乙烯-聚氧化丙烯)和其组合。在一些实施例中，表面活性剂可以进一步包含共溶剂，如N-甲基-2-吡咯烷酮(“NMP”)。
一种或多种赋形剂可以包含张力剂(有时称为等张剂)。张力剂可以包含于皮下调配物中以确保调配物具有匹配患者细胞(例如250到350mOsm)的重量摩尔渗透浓度以使注射位点处的组织损伤降到最低或防止组织损伤。张力剂包含盐和多元醇(例如糖，如非还原性糖、糖醇和糖酸)。确切来说，所涵盖的张力剂包含(但不限于)NaCl、KCl、葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、甘露糖、棉子糖、甘露糖醇、木糖醇、半乳糖醇、葡萄糖醇、肌醇、山梨糖醇、海藻糖和丙三醇。因此，本文还提供等张的药物调配物。
一种或多种赋形剂可以包含缓冲液。药学上可接受的缓冲剂包含(但不限于)柠檬酸盐、磷酸盐、组氨酸、丁二酸盐、乙酸盐、顺丁烯二酸盐、葡糖酸盐和其组合。在一些实施例中，调配物的pH在约3.0到8.0，或约4.0到7.0，或约4.0到6.5范围内。
可以向个体，如人类个体或动物个体施用本文所公开的结晶盐的调配物。在一些实施例中，这些调配物展现至少约45％，或至少约50％，或至少约55％，或至少约60％，或至少约65％，或至少约70％的生物利用率。在一些情况下，本文所公开的调配物展现至多约90％，或至多约85％，或至多约80％，或至多约75％，或至多约65％，或至多约60％的生物利用率。举例来说，调配物可以展现约45％到约90％，或约50％到约70％，或约50％到约65％的生物利用率。
本文所公开的结晶盐还可以调配成具有形式且包含下文详细描述的赋形剂的药物组合物中。
在一些实施例中，药物组合物可以包含药学上可接受的载剂。如本文所使用的词组“药学上可接受的载剂”意味着药学上可接受的材料、组合物或媒剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。如本文所使用，语言“药学上可接受的载剂”包含缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等张推迟剂和吸收推迟剂等，与医药施用相容。各载剂在与调配物的其它成分兼容且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可以充当药学上可接受的载剂的材料的一些实例包含：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和经取代或未经取代的β-环糊精；(3)纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原质水；(17)等张生理盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)药物调配物中采用的其它无毒可兼容物质。在某些实施例中，本文所提供的药物组合物是非热解的，即，在施用患者时不诱导显著温度升高。
湿润剂、乳化剂和润滑剂(如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、脱模剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂还可以存在于组合物中作为赋形剂。
作为赋形剂的药学上可接受的抗氧化剂的实例包含：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基大茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二氨四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
药物组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等来预防微生物作用。将张力调节剂(如糖)等包含在组合物内也可以是合乎需要的。另外，可注射药物形式的延长吸收可以通过包含延迟吸收的药剂(如单硬脂酸铝和明胶)来达成。
在一些情况下，为了延长本文所提供的一或多种化合物的效果，需要减缓从皮下或肌肉内注射吸收化合物。举例来说，非经肠施用的化合物的延迟吸收可以通过将化合物溶解或悬浮于油性媒剂中来实现。
组合物在制造和储存条件下应该是稳定的，并且必须针对微生物(如细菌和真菌)的污染作用加以保存。微生物作用的预防可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂达成，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，组合物中将优选包含等张剂(例如糖)、多元醇(如甘露醇、山梨醇)和氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包含延迟吸收剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来达成。
无菌可注射溶液可以通过如下方法来制备：将适当溶剂中的所需量的活性化合物与上文所列举的成分中的一种或组合合并，并且视需要，继而进行过滤灭菌。一般来说，通过将活性化合物并入含有碱性分散介质和来自上文所列举的那些成分的所需其它成分的无菌媒剂中来制备分散液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌散剂的情况下，制备方法是冷冻干燥(冻干)，其产生活性成分加上来自其先前无菌过滤溶液的任何额外所需成分的散剂。
可以通过在生物可降解聚合物(如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成本文所提供的化合物的微胶囊或奈米胶囊基质来制得可注射积存形式。视药物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质而定，可控制药物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包覆在与身体组织兼容的脂质体、微乳液或奈米乳液中来制备积存可注射调配物。
在一个实施例中，治疗性结晶盐用将保护治疗性化合物免于从身体快速消除的载剂来制备，所述载剂如控制释放配制物，包含植入物和微囊封递送系统。可以使用可生物降解、生物兼容性聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。这类调配物可以使用标准技术制备，或商业获得(例如获自Alza公司和Nova制药公司)。脂质体悬浮液(包含靶向具有针对细胞抗原的单株抗体的所选细胞的脂质体)还可以用作药学上可接受的载剂。其可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如如以全文引用的方式并入本文中的美国专利第4,522,811号中所描述。
药物组合物可以与施用说明书一起包含于容器、包装或分配器中。
使用化合物G的结晶盐的方法
本文所公开的结晶盐可以充当免疫蛋白酶体(iP)的抑制剂。在一些情况下，本文所公开的结晶盐抑制iP次单元LMP7。LMP7活性可以抑制至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，或至少80％，如实例中如下文所描述的蛋白酶体次单元分析中所测量。一种或多种额外iP次单元可以通过本文所公开的结晶盐，如LMP2、MECL-1、β1、β2和β5抑制。在各种实施例中，本文所公开的结晶盐抑制LMP7和LMP2和MECL-1中的一者或两者。本文所公开的化合物可以降低细胞介素活性或表现，例如IL-2、MHC-I、IL-6、TNFα和IFN-β中的一或多个。因此，提供方法，其中如本文所公开的化合物将IL-2、MHC-I、IL-6、TNFα和IFN-β中的一或多个的表现或活性抑制至少10％，至少20％，至少30％，至少40％，至少50％，至少60％，至少70％，或至少80％。
本文进一步提供在细胞中通过使本文所描述的细胞与结晶盐或其组合物中的一或多个接触来抑制免疫蛋白酶体的方法。在一些实施例中，抑制免疫蛋白酶体LMP7次单元。本文所描述的接触步骤可以在体内或体外进行。
蛋白酶体抑制的生物学后果是大量的。已提出蛋白酶体抑制作为多种疾病的预防和/或治疗，并且所述疾病包含(但不限于)神经毒性/退行性疾病、阿兹海默氏病、局部缺血病状、发炎、自体免疫疾病、HIV、器官移植排斥反应、败血性休克、抗原呈递抑制、减少病毒基因表现、寄生虫感染、与酸中毒相关的病状、黄斑变性、肺部病状、肌肉萎缩疾病、纤维化疾病和骨骼和毛发生长疾病。因此，含有本文所描述的结晶盐的药物调配物提供向患者施用所述盐以治疗这些病状的手段。
因此，本文所公开的方法的接触步骤可以包含向遭受与异常免疫蛋白酶体活性相关的病症的个体施用本文所描述的结晶盐或其组合物中的一或多个。如下文进一步详细描述，所述病症可以是自体免疫疾病或发炎。在一些实施例中，所述疾病可以是牛皮癣、皮肤炎、全身性硬皮病、硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、呼吸窘迫综合症、脑膜炎、脑炎、葡萄膜炎、结肠炎、丝球体肾炎、湿疹、哮喘、慢性发炎、动脉粥样硬化、白细胞黏着缺乏症、类风湿性关节炎、全身性红斑性狼疮症(SLE)、糖尿病、多发性硬化症、雷诺氏综合症、自体免疫甲状腺炎、过敏性脑脊髓炎、休格连氏综合症、幼年发作糖尿病、肺结核、类肉瘤病、多发性肌炎、肉芽肿、血管炎、恶性贫血(阿狄森氏病)、涉及白细胞血球渗出的疾病、中枢神经系统(CNS)发炎病症、多器官损伤综合症、溶血性贫血、重症肌无力、抗原-抗体复合物介导的疾病、抗肾小球基底膜疾病、抗磷脂综合症、过敏性神经炎、格雷夫氏病、兰伯特-伊顿重肌无力综合症、大疱性类天疱疮、天疱疮、自体免疫多内分泌病变、莱特尔氏病、全身肌僵直综合症、贝赫切特疾病、巨大细胞动脉炎、免疫复合物性肾炎、IgA肾病、IgM多发性神经病、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)或自体免疫血小板减少。在一些情况下，所述病症可以是狼疮、狼疮性肾炎、类风湿性关节炎、糖尿病、硬皮病、僵直性脊椎炎、牛皮癣、多发性硬化症、桥本氏病、脑膜炎或发炎性肠病。
蛋白酶体调控NF-κB，其之后调控涉及免疫和发炎反应的基因。举例来说，免疫球蛋白轻链κ基因、IL-2受体α-链基因、I级主要组织兼容复合体基因和编码例如IL-2、IL-6的多种细胞介素基因、粒细胞群落刺激因子和IFN-β(Palombella等人,《细胞(Cell)》(1994)78:773-785)的表现需要NF-κB。因此，本文提供影响IL-2、MHC-I、IL-6、TNFα、IFN-β或其它先前提到的蛋白质中的任一种的表现水平的方法，各方法包括向患者施用治疗有效量的本文所公开的结晶盐或组合物。
本文还提供治疗患者的自体免疫疾病的方法，其包括施用治疗有效量的本文所描述的结晶盐。如本文所使用的“自体免疫疾病”是由个体自身组织产生且针对个体自身组织的疾病或病症。自体免疫疾病的实例包含(但不限于)发炎性反应，如发炎性皮肤病，包含牛皮癣和皮肤炎(例如异位性皮炎)；全身性硬皮病和硬化症；与发炎性肠病相关的反应(如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)；呼吸窘迫综合症(包含成人呼吸窘迫综合症(ARDS))；皮肤炎；脑膜炎；脑炎；葡萄膜炎；结肠炎；丝球体肾炎；过敏病状，如湿疹和哮喘和涉及T细胞浸润和慢性发炎性反应的其它病状；动脉粥样硬化；白细胞黏着缺乏症；类风湿性关节炎；全身性红斑性狼疮症(SLE)；糖尿病(例如I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病)；多发性硬化症；雷诺氏综合症；自体免疫甲状腺炎；过敏性脑脊髓炎；休格连氏综合症；幼年发作糖尿病；和与肺结核、类肉瘤病、多发性肌炎、肉芽肿和血管炎中典型地可见的细胞因子和T淋巴细胞介导的急性和延迟超敏反应相关的免疫反应；恶性贫血(阿狄森氏病)；涉及白细胞血球渗出的疾病；中枢神经系统(CNS)发炎病症；多器官损伤综合症；溶血性贫血(包含(但不限于)冷球蛋白血症或库姆斯阳性贫血)；重症肌无力；抗原-抗体复合物介导的疾病；抗肾小球基底膜疾病；抗磷脂综合症；过敏性神经炎；格雷夫氏病；兰伯特-伊顿重肌无力综合症；大疱性类天疱疮；天疱疮；自体免疫多内分泌病变；莱特尔氏病；全身肌僵直综合症；贝赫切特疾病；巨大细胞动脉炎；免疫复合物性肾炎；IgA肾病；IgM多发性神经病；免疫性血小板减少性紫癜(ITP)或自体免疫血小板减少。
免疫系统筛检经病毒感染的自体性细胞，经受致癌转化或在其表面上存在陌生肽。细胞内蛋白分解产生用于呈递到T淋巴细胞的较小肽以诱导MHC I级介导的免疫反应。因此，本文提供一种使用本文所提供的结晶盐或组合物作为用于抑制或改变细胞中的抗原呈递的免疫调节剂的方法，其包括使细胞曝露于(或向患者施用)本文所描述的化合物。特定实施例包含一种治疗患者的移植或移植相关疾病，如移植物抗宿主病或宿主抗移植病的方法，其包括施用治疗有效量的本文所描述的化合物。如本文所使用的术语“移植”是指用于移植到受体中的衍生自供体的生物材料。移植物包含如以下的不同材料，例如分离的细胞，如胰岛细胞；组织，如新生儿的羊膜；骨髓；造血前驱体细胞；眼部组织，如角膜组织；和器官，如皮肤、心脏、肝脏、脾脏、胰脏、甲状腺叶、肺脏、肾脏和管状器官(例如肠道、血管或食道)。管状器官可以用于替换食道、血管或胆管的受损部分。皮肤移植物不仅可以用于烧伤，并且还作为受损肠道的敷料或用于使某些缺损(如隔疝)闭合。移植物衍生自任何哺乳动物来源，包含人类，无论是否来自死的或活的供体。在一些情况下，供体和受体是同一患者。在一些实施例中，移植物是骨髓或器官，如心脏，且移植物的供体和宿主的HLAII类抗原匹配。
蛋白酶体抑制还与NF-κB活化抑制和p53水平稳定相关。因此，本文所提供的结晶盐和其组合物还可以用于在细胞培养物中抑制NF-κB活化和稳定p53水平。因为NF-κB是发炎的关键调节因子，它是用于消炎剂治疗性干预的吸引性靶标。因此，本文所提供的结晶盐和其组合物可以适用于治疗与发炎相关的病状，包含(但不限于)COPD、牛皮癣、哮喘、支气管炎、气肿和囊肿性纤维化。
所公开的结晶盐和其组合物可以用于治疗直接通过蛋白酶体的蛋白分解(如肌肉萎缩)功能介导或间接经通过如NF-κB的蛋白酶体处理的蛋白质介导的病状。蛋白酶体参与涉及细胞调控(例如细胞周期、基因转录和代谢路径)、细胞间连通和免疫反应(例如抗原呈递)的蛋白质(例如酶)的快速消除和翻译后处理。下文论述的特定实例包含β-淀粉状蛋白和调节蛋白质，如细胞周期蛋白和转录因子NF-κB。
在一些实施例中，本文提供适用于治疗神经退化性疾病和病状的结晶盐或其组合物，所述疾病和病状包含(但不限于)中风、神经系统局部缺血损伤、类神经外伤(例如冲击性大脑损伤、脊髓损伤和神经系统创伤性损伤)、多发性硬化症和其它免疫介导性神经病(例如格-巴二氏综合症和其变体，急性运动轴突神经病、急性发炎性脱髓鞘多发性神经病和费舍尔综合症)、HIV/AIDS痴呆复合症、轴突切断、糖尿病神经病变、帕金森病、亨廷顿氏病、细菌、寄生虫、真菌和病毒脑膜炎、脑炎、血管性痴呆、多梗塞性痴呆、路易体性痴呆、前额叶痴呆(如皮克病)、皮层下痴呆(如亨廷顿氏或进行性核上麻痹)、局部皮质萎缩综合症(如原发性失语)、代谢毒性痴呆(如慢性甲状腺功能低下或B12缺乏症)和由感染(如梅毒或慢性脑膜炎)引起的痴呆。
阿兹海默氏病的特征在于老年斑和大脑血管中的β-淀粉状蛋白(β-AP)的细胞外沉积。β-AP是衍生自淀粉状蛋白前驱体(APP)的39到42个氨基酸的肽片段。至少三种APP同功异型物是我们所知的(695、751和770个氨基酸)。mRNA的替代性拼接产生同功异型物；正常处理影响β-AP序列的一部分，进而防止产生β-AP。据相信，通过蛋白酶体处理异常蛋白质促进阿兹海默症大脑中的β-AP丰度。大鼠中的APP处理酶含有约十个不同次单元(22kDa-32kDa)。25kDa次单元具有X-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser的N端序列，其与人类巨蛋白因子的β-次单元相同(Kojima,S.等人,欧洲生物化学学会联合会(Fed.Eur.Biochem.Soc.),(1992)304:57-60)。APP处理酶在Gln15--Lys16键处分解；在钙离子存在下，酶还在Met-1--Asp1键和Asp1--Ala2键处分解以释放β-AP的细胞外结构域。
因此，本文提供一种治疗阿兹海默氏病的方法，其包含向患者施用治疗有效量的本文所公开的结晶盐或其组合物。这类治疗包含降低β-AP处理速率，降低β-AP空斑形成速率，降低β-AP产生速率，和减少阿兹海默氏病临床症状。
本文还提供治疗恶病质和肌肉消耗性疾病的方法。蛋白酶体使成熟化网织红细胞和生长纤维母细胞中的多种蛋白质降解。在缺乏胰岛素或血清的细胞中，蛋白分解速率几乎加倍。抑制蛋白酶体减少蛋白分解，进而减少肌肉蛋白质缺失和肾脏或肝脏上的含氮负荷。肽蛋白酶体抑制剂(例如本文所提供的化合物或组合物)适用于治疗病状，如慢性传染病、发热、肌肉废用性(萎缩)和去神经、神经损伤、禁食、与酸中毒相关的肾衰竭、肾脏疾病和肝脏衰竭。参见例如Goldberg的美国专利第5,340,736号，其以全文引用的方式并入本文中。治疗方法包含：降低细胞中的肌肉蛋白质降解的速率；降低细胞内蛋白质降解的速率；和降低细胞中的p53蛋白质的降解的速率。这些方法中的每一者包含使细胞(体内或体外，例如患者的肌肉)与有效量的本文所公开的药物组合物接触以降低细胞中的肌肉蛋白质降解的速率；降低细胞中的细胞内蛋白质降解的速率；和/或降低细胞中的p53蛋白质的降解的速率。在一些实施例中，所述方法包含向患者施用治疗有效量的结晶盐或本文所公开的其药物组合物。
纤维化为由纤维母细胞的过度增殖生长产生且与TGF-β信号传导路径活化相关的疤痕组织的过度和持续形成。纤维化涉及细胞外基质的广泛沉积且可以在几乎任何组织内或跨越若干不同组织进行。通常，在TGF-β刺激后使靶基因的转录活化的细胞内信号传导蛋白质(Smad)的含量通过蛋白酶体活性调控。然而，在过度增殖条件中观测到TGF-β信号传导组分的加速降解。因此，在某些实施例中，提供一种用于治疗过度增殖病状的方法，所述病状如糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、糖尿病性肾病、肾小球硬化、IgA肾病、肝硬化、胆道闭锁、充血性心脏衰竭、硬皮病、放射线诱发的纤维化和肺脏纤维化(特发性肺纤维化、胶原蛋白血管疾病、类肉瘤病、间质肺病和外源性肺脏病症)。烧伤受害者的治疗通常受纤维化妨碍，因此，在一些实施例中，可以通过局部或全身施用来施用本文所提供的化合物以治疗烧伤。手术之后的创伤闭合通常与损毁疤痕相关，其可以通过抑制纤维化来预防。因此，在某些实施例中，本文通过施用本文所公开的结晶盐或其组合物来提供一种用于预防或减少疤痕的方法。
通过蛋白酶体处理的另一蛋白质为NF-κB，其为Rel蛋白质家族的一员。转录活化剂蛋白质的Rel家族可以分成两组。第一组需要蛋白分解处理，并且包含p50(NF-κB1，105kDa)和p52(NF-κ2，100kDa)。第二组不需要蛋白分解处理，并且包含p65(RelA、Rel(c-Rel)和RelB)。均二聚体和杂二聚体可以通过Rel家庭成员形成；例如NF-κB是p50-p65杂二聚体。在IκB和p105的磷酸化和泛素化之后，两种蛋白质分别经降解且处理以产生活性NF-κB，其自细胞质易位到细胞核。泛素化p105还通过纯化蛋白酶体处理(Palombella等人,《细胞》(1994)78:773-785)。活性NF-κB与其它转录活化剂和例如HMG I(Y)一起形成立体特异性增强子复合物，诱导特定基因的选择性表现。
NF-κB调控基因涉及免疫和发炎反应和有丝分裂事件。举例来说，免疫球蛋白轻链κ基因、IL-2受体α-链基因、I级主要组织兼容复合体基因和编码例如IL-2、IL-6的多种细胞介素基因、粒细胞群落刺激因子和IFN-β(Palombella等人,《细胞》(1994)78:773-785)的表现需要NF-κB。一些实施例包含影响IL-2、MHC-I、IL-6、TNFα、IFN-β或其它先前提到的蛋白质中的任一种的表现水平的方法，各方法包含向患者施用治疗有效量的本文所公开的结晶盐或其组合物。包含p50的复合物为急性发炎和免疫反应的快速介体(Thanos,D.和Maniatis,T.,《细胞》(1995)80:529-532)。
NF-κB还参与编码E-选择素、P-选择素、ICAM和VCAM-1的细胞黏附基因的表现(Collins,T.,《实验室研究(Lab.Invest.)》(1993)68:499-508)。在一些实施例中，提供一种用于抑制细胞黏附(例如通过E-选择素、P-选择素、ICAM或VCAM-1介导的细胞黏附)的方法，包含使细胞与有效量的结晶盐或本文所公开的其药物组合物接触。在一些实施例中，提供一种用于抑制细胞黏附(例如通过E-选择素、P-选择素、ICAM或VCAM-1介导的细胞黏附)的方法，包含向患者施用治疗有效量的本文所公开的药物组合物。
缺血和再灌注损伤导致低氧症，其为氧缺乏达到身体组织的病状。此病状导致Iκ-Bα降解提高，进而导致NF-κB活化。其已表明，导致低氧症的损伤的严重程度可以通过施用蛋白酶体抑制剂而减小。因此，本文提供一种治疗局部缺血病状或再灌注损伤的方法，其包括向需要这类治疗的患者施用治疗有效量的本文所提供的结晶盐或其组合物。这类病状或损伤的实例包含(但不限于)急性冠状动脉综合症(易损斑块)、动脉闭塞疾病(心脏、大脑、外周动脉和血管闭塞)、动脉粥样硬化(冠状动脉硬化症、冠状动脉疾病)、梗塞、心脏衰竭、胰脏炎、心肌肥大、狭窄和再狭窄。
NF-κB还尤其结合到HIV增强子/启动子。当相比于mac239的Nef时，pbj14的HIV调节蛋白质Nef的不同之处在于控制蛋白激酶结合的区域中的两个氨基酸。据相信，蛋白激酶向IκB的磷酸化传送信号，通过泛素-蛋白酶体路径触发IκB降解。在降解之后，NF-κB释放到细胞核中，因此增强HIV的转录(Cohen,J.,《科学(Science)》,(1995)267:960)。本文提供一种用于抑制或降低患者的HIV感染的方法和一种用于降低病毒基因表现的水平的方法，各方法包含向患者施用治疗有效量的本文所公开的结晶盐或其组合物。
病毒感染促进多种疾病的病变。如持续心肌炎和扩张型心肌症的心脏病状与柯萨奇病毒(coxsackievirus)B3相关。在经感染的小鼠心脏的比较性全基因组微数组分析中，在患有慢性心肌炎的小鼠的心脏中特异性蛋白酶体次单元均匀地上调(Szalay等人,《美国病理学杂志(Am J Pathol)》168:1542-52,2006)。一些病毒利用病毒进入步骤中的泛素-蛋白酶体系统，其中病毒从内体释放到胞溶质中。小鼠肝炎病毒(MHV)属于冠状病毒科家族，其还包含严重急性呼吸综合症(SARS)冠状病毒。Yu和Lai(《病毒学杂志(J Virol)》79:644-648,2005)表明用蛋白酶体抑制剂治疗感染有MHV的细胞使得病毒复制降低，这相比于未经处理的细胞，与降低的病毒效价有关。人类B型肝炎病毒(HBV)(肝炎DNA病毒家族的成员)同样地需要传播经病毒编码包封的蛋白质。抑制蛋白酶体降解路径导致分泌的包膜蛋白的量显著减少(Simsek等人,《病毒学杂志》79:12914-12920,2005)。除HBV以外，其它肝炎病毒(A、C、D和E)还可以利用用于分泌、形态发生和发病机制的泛素-蛋白酶体降解路径。因此，在某些实施例中，提供一种用于治疗病毒感染，如SARS或A型、B型、C型、D型和E型肝炎的方法，其包括使细胞与有效量的本文所公开的结晶盐或其组合物接触。在一些实施例中，提供一种用于治疗病毒感染，如SARS或A型、B型、C型、D型和E型肝炎的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所公开的结晶盐或其组合物。
脂多醣(LPS)诱导的细胞因子(如TNFα)的过度产生应视为对与败血性休克相关的处理来说重要的。此外，一般可接受的是通过LPS活化细胞的第一步骤是LPS结合到特异性膜受体。20S蛋白酶体复合物的α-次单元和β-次单元已鉴别为LPS结合蛋白，表明LPS诱导的信号转导可以是败血症的治疗或预防中重要的治疗目标(Qureshi,N.等人,《自体免疫杂志(J.Immun.)》(2003)171:1515-1525)。因此，在某些实施例中，如本文所提供的结晶盐和其组合物可以用于抑制TNFα以预防和/或治疗败血性休克。
细胞内蛋白分解产生用于呈递到T淋巴细胞的较小肽以诱导MHC I级介导的免疫反应。免疫系统筛检经病毒感染的自体性细胞或经受致癌转化。一个实施例是用于抑制细胞中的抗原呈递的方法，其包含使细胞曝露于本文所描述的组合物。在一些实施例中，使细胞与有效量的本文所提供的化合物或组合物接触以抑制细胞中的抗原呈递。另一实施例是用于抑制患者的免疫系统(例如抑制移植排斥反应、过敏症、哮喘)的方法，其包含向患者施用治疗有效量的本文所描述的组合物。本文所提供的结晶盐和组合物还可以用于治疗自体免疫疾病，如狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症和发炎性肠病，如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。
另一实施例是用于改变通过蛋白酶体或具有多催化性活性的其它Ntn产生的抗原肽的基因谱的方法。举例来说，如果选择性地抑制20S蛋白酶体的PGPH活性，那么与在无任何酶抑制的情况下或在例如蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶活性的选择性抑制的情况下将产生和呈现相比，不同组抗原肽将通过蛋白酶体产生且呈递在细胞表面上的MHC分子中。
某些蛋白酶体抑制剂体外和体内阻挡泛素化NF-κB的降解和处理。蛋白酶体抑制剂还阻挡IκB-α降解和NF-κB活化(Palombella,等人《细胞》(1994)78:773-785；和Traenckner,等人,《欧洲分子生物学学会杂志(EMBO J.)》(1994)13:5433-5441)。在一些实施例中，提供一种用于抑制IκB-α降解的方法，其包含使细胞与本文所描述的结晶盐或其组合物接触。在一些实施例中，使细胞与有效量的结晶盐或其组合物接触以抑制IκB-α降解。另一实施例是用于降低细胞、肌肉、器官或患者中的NF-κB的细胞含量的方法，其包含使细胞、肌肉、器官或患者与本文所描述的结晶盐或其组合物接触。在一些实施例中，使细胞与有效量的组合物接触以降低细胞中的NF-κB的细胞含量。
需要蛋白分解处理的其它真核转录因子包含一般转录因子TFIIA、单纯疱疹病毒VP16辅助蛋白(宿主细胞因子)、病毒诱导型IFN调节因子2蛋白质和膜结合固醇调节组件结合蛋白1。
本文进一步提供用于影响周期素依赖性真核细胞周期的方法，其包含使细胞曝露于(体外或体内)本文所公开的组合物。细胞周期蛋白为涉及细胞周期控制的蛋白质。蛋白酶体参与细胞周期蛋白的降解。细胞周期蛋白的实例包含有丝分裂细胞周期蛋白、G1细胞周期蛋白和细胞周期素B。细胞周期蛋白的降解使得细胞能够结束一个细胞周期阶段(例如有丝分裂)且进入另一阶段(例如分裂)。据相信，所有细胞周期蛋白都与p34cdc2蛋白激酶或相关激酶相关。蛋白分解靶向信号位于氨基酸42-RAALGNISEN-50(破坏盒)。有迹象表明周期素转化成容易受泛素连接酶影响的形式或周期素特异性连接酶在有丝分裂期间活化(Ciechanover,A.,《细胞》,(1994)79:13-21)。抑制蛋白酶体抑制了周期素降解，并且因此抑制了细胞增殖(Kumatori等人,《美国科学学院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》(1990)87:7071-7075)。本文提供一种用于治疗患者的增生性疾病(例如牛皮癣或再狭窄)的方法，其包含向患者施用治疗有效量的本文所公开的结晶盐或其组合物。本文还提供一种用于治疗患者的周期素相关发炎的方法，其包含向患者施用治疗有效量的本文所描述的结晶盐或其组合物。
在另一实施例中，所公开的组合物适用于治疗寄生虫感染，如由原虫寄生虫引起的感染。这些寄生虫的蛋白酶体视为主要涉及细胞分化和复制活动(Paugam等人,《寄生虫学趋势(Trends Parasitol.)》2003,19(2):55-59)。此外，当曝露于蛋白酶体抑制剂时，内阿米巴属(entamoeba)物质已展示失去成囊能力(Gonzales,等人,《医学研究档案(Arch.Med.Res.)》1997,28,规格编号：139-140)。在某些这类实施例中，所公开的结晶盐和其组合物适用于治疗人类中由选自以下各项的原虫寄生引起的寄生虫感染：疟原虫属(Plasmodium sps.)(包含恶性疟原虫(P.falciparum)、间日疟原虫(P.vivax)、三日疟原虫(P.malariae)和卵形疟原虫(P.ovale)，其引起疟疾)；锥虫属(Trypanosoma sps.)(包含克氏锥虫(T.cruzi)，其引起查加斯病(Chagas'disease)；和布氏锥虫(T.brucei)，其引起非洲昏睡病)；利什曼原虫属(Leishmania sps.)(包含艾氏利什曼原虫(L.amazonesis)、杜氏利什曼原虫(L.donovani)、婴儿利什曼原虫(L.infantum)、墨西哥利什曼原虫(L.mexicana)等)；肺炎肺囊虫(Pneumocystis carinii)(已知造成AIDS和其它免疫抑制患者患肺炎的原虫)；刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)；溶组织内阿米巴(Entamoebahistolytica)；侵入内阿米巴(Entamoeba invadens)和梨形鞭毛虫(Giardia lamblia)。在某些实施例中，所公开的结晶盐和其组合物适用于治疗动物和家畜中由选自以下各项的原虫动物寄生虫引起的寄生虫感染：赫氏疟原虫(Plasmodium hermani)、隐孢子虫属(Cryptosporidium sps.)、细粒棘球蚴(Echinococcus granulosus)、柔嫩艾美耳球虫(Eimeria tenella)、神经肉孢子虫(Sarcocystis neurona)和粗厚神经胞子菌(Neurospora crassa)。其它适用作寄生虫疾病治疗中的蛋白酶体抑制剂的化合物描述于WO 98/10779(其全文并入本文中)中。
在某些实施例中，所公开的结晶盐和其组合物不可逆地抑制寄生虫中的蛋白酶体活性。这类不可逆抑制已展示在不回收红血细胞和白血球的情况下诱导酶活性关闭。在某些这类实施例中，血细胞的较长半衰期可以提供关于重复曝露于寄生虫的疗法的较长保护。在某些实施例中，血细胞的较长半衰期可以提供关于针对将来感染的化学预防的较长保护。
原核细胞具有等效于真核生物20S蛋白酶体粒子的物质。尽管原核生物20S粒子的次单元组合物比真核细胞更简单，其具有以类似方式使肽键水解的能力。举例来说，肽键上的亲核攻击通过β-次单元的N端上的苏氨酸残基进行。在一些实施例中，提供一种治疗原核感染的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所提供的结晶盐或其组合物。原核感染可以包含由分枝杆菌(如肺结核、麻风或布鲁利溃疡(Buruli Ulcer))或太古细菌引起的疾病。
还表明，结合到20S蛋白酶体的抑制剂刺激骨骼器官培养物中的骨骼形成。此外，当已向小鼠全身性施用这类抑制剂时，一定蛋白酶体抑制剂将骨骼体积和骨骼形成速率提高了70％(Garrett,I.R.等人,《临床研究杂志(J.Clin.Invest.)》(2003)111:1771-1782)，因此表明泛素-蛋白酶体机器调控成骨细胞分化和骨骼形成。因此，所公开的结晶盐和其组合物可适用于与骨质流失(如骨质疏松)相关的疾病的治疗和/或预防。
本文提供一种用于治疗选自以下各项的疾病或病况的方法：自体免疫疾病、移植物或移植相关病状、神经退化性疾病、纤维化相关病状、局部缺血相关病状、感染(病毒、寄生虫或原核)和与骨质流失相关的疾病，其包括施用如本文所提供的结晶盐或其组合物。
骨骼组织是具有用于刺激骨骼细胞的能力的因子的极佳来源。因此，牛骨骼组织的提取物不仅含有对维持骨骼的结构完整性负责的结构蛋白，并且还含有可刺激骨骼细胞增殖的生物活性骨骼生长因子。其中，后者因子是称作骨骼形态生成蛋白质(BMP)的蛋白质的最近描述的家族。所有这些生长因子对其它类型的细胞以及骨骼细胞具有作用，包含Hardy,M.H.,等人,《转基因学(Trans Genet)》(1992)8:55-61描述骨骼形态生成蛋白质(BMP)在发育期间在毛囊中有差异地表现的证据。Harris,S.E.,等人,《骨骼与矿物质研究杂志(J Bone Miner Res)》(1994)9:855-863描述TGF-β对BMP-2和骨骼细胞中的其它物质的表现的作用。成熟毛囊中的BMP-2表现也在成熟期间和细胞增殖时间段之后进行(Hardy，等人，1992，上文)。因此，本文所提供的结晶盐和其组合物还可以适用于毛囊生长刺激。
本文还提供一种通过施用如本文所公开的化合物治疗溶酶体贮积病的方法。溶酶体贮积病是由各种基质(包含鞘醣脂、肝糖、黏多醣和糖蛋白)的异常代谢产生的疾病群组。外和内源性高分子量化合物的代谢通常在溶酶体中进行，且所述方法通常以逐步方法通过降解酶调控。因此，一种酶的缺陷活性可能损害所述方法，导致特定基质积聚。已展示蛋白酶体的抑制可以改良罹患溶酶体贮积病的患者中的某些基质的功能(Y.Shimada等人《生物化学与生物物理学研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)》(2011)415(2):274-8)。大多数这些疾病可以临床上分成以下亚型：i)婴儿发作；ii)幼年发作；或iii)晚期发作。婴儿发作形式通常最严重，通常无残余酶活性。晚期发作形式通常更温和，具有较低但通常可检测到的残余酶活性。幼年发作形式的严重程度在婴儿发作形式与晚期发作形式中间。这类病症的非限制性实例包含：庞培病(Pompe disease)、戈谢病(Gaucher disease)、法布立病(Fabry disease)、GM1-神经节苷脂贮积病、泰-萨克斯病(Tay-Sachs disease)、桑多霍夫病(Sandhoff disease)、尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease)、克拉培病(Krabbedisease)、法伯病(Farber disease)、异染性脑白质营养不良、贺勒-谢氏病(Hurler-Scheie disease)、亨特病(Hunter disease)、圣菲利波病A(Sanfilippo disease A)、圣菲利波病B(Sanfilippo disease B)、圣菲利波病C(Sanfilippo disease C)、圣菲利波病D(Sanfilippo disease D)、莫奎病A(Morquio disease A)、莫奎病B(Morquio disease B)、马洛特-加龙省-拉米病(Maroteaux-Lamy disease)、斯利病(Sly disease)、α-甘露糖苷贮积病、β-甘露糖苷贮积病、岩藻糖苷贮积症、唾液酸沉积症和辛德勒-神埼病(Schindler-Kanzaki disease)。因此，一个实施例是一种治疗庞培病的方法，其包含向患者施用治疗有效量的本文所提供的结晶盐或其组合物。
所公开的结晶盐和其组合物还适用作用于筛选Ntn水解酶(包含蛋白酶体)处理的蛋白质(例如酶、转录因子)的诊断剂(例如在诊断套组中或适用于临床实验室)。所公开的结晶盐和其组合物还适用作特异性结合X/MB1次单元或α-链和抑制与其相关的蛋白分解活性的研究试剂。举例来说，可以测定蛋白酶体的其它次单元的活性(和特异性抑制剂)。
大多数细胞蛋白质是在成熟或活化期间蛋白分解处理的目标。本文所公开的酶抑制剂可以用于判定细胞、发育或生理学过程或结果是否通过特定Ntn水解酶的蛋白分解活性调控。一种这类方法包含获得生物体、完整细胞制剂或细胞提取物；使生物体、细胞制剂或细胞提取物曝露于本文所公开的组合物；使经化合物曝露的生物体、细胞制剂或细胞提取物曝露于信号；和监测过程或结果。本文所公开的化合物的较高选择率准许在给定细胞、发育或生理学过程中快速且准确消除Ntn或暗示Ntn(例如20S蛋白酶体)。
实例
提供以下实例用于说明且并不打算限制本发明的范围
实例1：表征方法
在帕纳科(PANalytical)X'Pert3X射线(图1、21和22-27)、岛津(Shimadzu)XRD-7000(图5)或布鲁克(Bruker)D8Advance X射线粉末衍射仪(图1、9、11、13-15和19)上获得X射线粉末衍射(“XRPD”)数据。在连续模式下，以0.02°的步长从4到40°(2θ)，在40kV和40mA下，利用CuKα辐射 扫描样品(图1)。在连续模式下，以0.013°的步长从3到40°(2θ)，在45kV和40mA下，利用CuKα辐射扫描样品(图21和23-27)。在连续模式下，以0.02°的步长从5到70°(2θ)，在40kV和35mA下，利用CuKα辐射扫描样品(图5)。在连续模式下，以0.02°的步长从3到40°(2θ)，在40kV和40mA下，利用CuKα辐射扫描样品(图1、9、11、13-15和19)。
在干燥氮气下，在铝卷曲盘中的TA仪器公司Q2000量热计(图22)、Tzero Low-Mass盘中的TAQ20DSC(图2)或铝Tzero盘中的TA仪器公司Q20(图6)或使用卷曲铝盘的动态蒸汽吸附有利系统(Dynamic Vapor Sorption Advantage System)(图8、10、12、16、17和20)上进行差示扫描量热法(“DSC”)。
在干燥氮气下，在铂盘(图22)或铝Tzero盘(图3)中的TA仪器公司Q500分析器(图22)或NETZSCH TG209F1(图3)上进行热解重量分析(TGA)。
使用SMS(表面测量系统)DVSIntrinsic(图4)或动态蒸汽吸附有利系统(图18)采集湿气吸附数据。平衡标准设置在10分钟内±0.002％(图4)重量变化下，其中最大平衡时间是180分钟。
在瓦瑞安(Varian)400MHz仪器上进行1H NMR。使固体样品溶解于DMSO-d6中且转移到NMR套管中以便分析。
实例2：化合物G的盐筛选
使化合物G与六种不同酸反应，各自在六种不同溶剂系统(总共36个筛选实验)中以测定是否可以形成化合物G的结晶盐。
具体来说，将约15mg化合物G和等效摩尔量的酸掺和到2.0mL玻璃瓶中。将约1.0mL对应的溶剂系统添加到小瓶中。将所得悬浮液以大约600rpm在室温下搅拌约两天。随后使悬浮液离心以分离固体以便XRPD分析。筛选实验结果可见于表3中。在测试的六种酸中，两种酸使得化合物G的结晶盐形成：顺丁烯二酸和反丁烯二酸。
表3.化合物G的盐筛选结果
澄清：无或有限固体沉淀出。
实例3：化合物G的额外盐筛选
向化合物G(20mg，预溶解于140μL溶剂中)中添加1当量酸(预溶解于40-240μL溶剂中)，并且在密封小瓶中将混合物静置超过96小时。采用以下溶剂：甲苯、乙醇、甲醇、异丙醇、己烷/乙酸乙酯(1:1)、1,4-二噁烷、乙腈、1-丁醇、乙酸乙酯、丙酮、MTBE/乙酸乙酯(1:1)和二乙醚/乙酸乙酯(1:1)。利用以下酸：硫酸、甲磺酸、对甲基苯磺酸(单水合物)、2-萘磺酸、L-苹果酸、丙酸、苯甲酸、草酸和磷酸。在展示于表4中的组合的情况下，观测到固体沉淀物。
表4.盐筛选变量
实例4：化合物G顺丁烯二酸盐的规模放大
化合物G的单顺丁烯二酸盐形式的制备规模放大如下。通过将两种起始材料称取到玻璃瓶中，以1:1或1:2的摩尔比使化合物G(约200mg)与顺丁烯二酸反应。将一定体积的MTBE或丙酮添加到各玻璃瓶中且在磁性板上搅拌所得悬浮液。随后在室温下真空干燥悬浮液以产生形式B。
使用EtOAc作为溶剂，还使化合物G(约200mg)与顺丁烯二酸(约20mg；1:0.5的摩尔比)反应。在室温下，在磁性板上以约600rpm搅拌所得悬浮液。如果搅拌后析出白色固体，那么将约9.0mL EtOAc添加到悬浮液中。将悬浮液搅拌两天，且随后通过离心机分离。在空气中或在50℃下在真空下将分离的固体干燥隔夜以产生形式A。
规模放大实验中制得的化合物G顺丁烯二酸盐的概述可见于表5中。
表5.化合物G顺丁烯二酸盐的规模放大实验
规模放大实验的XRPD结果展示于图23中。对于来自相同溶剂的顺丁烯二酸盐，观测到不变的XRPD图案。来自MTBE的顺丁烯二酸盐(形式A)展示较弱结晶度，并且来自丙酮(形式B)的顺丁烯二酸盐展示与EtOAc中结晶(形式A)略微不同的XRPD。然而，在通过TGA热处理到100℃之后，如图24和25中所示，从MTBE(形式A)和丙酮(形式B)中结晶的化合物G的单顺丁烯二酸盐的XRPD与从EtOAc(形式A)中结晶的单顺丁烯二酸盐良好匹配。
实例5：形式A的进一步处理和表征
利用不同干燥条件(风干、真空干燥、湿度循环)以处理形式A(从EtOAc中结晶)。所得结晶盐通过XRPD(图25和26)、DSC和TGA表征。在真空干燥之后顺丁烯二酸盐还通过1HNMR表征以测定游离碱/顺丁烯二酸的化学计量。图26中的XRPD结果展示在不同干燥条件下所有样品具有相同衍射图案。还应用动态蒸汽吸附测试(DVS)以表征来自EtOAc的形式A，如图4中所示。这些实验的表征数据概述在表6中。
表6. 1:0.5的形式A(来自EtOAc)的表征数据
干燥条件 TGA重量损失(wt％) DSC吸热(℃) NMR化学计量(自由/酸)
湿度周期* 1.8 138.8 /
RT真空 2.5 92.1,140.7 1.0:1.0
空气 2.5 145.1 /
50℃真空 0.4 147.6 1.0:1.0
空气 2.3 144.5 /
50℃真空 2.1 145.5 1.0:1.1
*：湿度周期(DVS)是40％RH-95％RH-0％RH-95％RH-空气条件。
实例6：合成程序
程序1：用乙酸异丙酯/乙醇制备化合物G的单顺丁烯二酸盐
向化合物G(3.6kg在37.88kg IPAc中)中添加EtOH(11.5kg)。将所得溶液加热到50℃且在15分钟内添加顺丁烯二酸(1.62kg 12.4wt％EtOH溶液)，继而添加所需化合物晶种(18.0g)。在50℃下搅拌悬浮液0.5小时且历经3小时添加顺丁烯二酸(4.90kg 13.4wt％EtOH溶液)。在50℃下搅拌混合物4小时，历经9.5小时冷却到-3℃，保持在-2-3℃下2小时，过滤，且在-5-5℃下用IPAc/EtOH(2:1，12.0kg)洗涤。在真空下在40-45℃下干燥湿滤饼17小时以提供化合物G的单顺丁烯二酸盐(3.86kg，99.0％纯度)。
程序2：盐-用乙酸乙酯裂化以产生形式A
为了形成A(3.56kg)，在15-25℃下添加IPAc(37.8kg)，继而3.5％NaHCO3(37.8kg)，且搅拌所得悬浮液1小时以提供溶液。去除水层且在15-25℃下用5％Na2SO4(水溶液，36.9kg)洗涤有机层。去除水层且在低于45℃下浓缩有机层到4-7L。在15-25℃下用乙酸乙酯(32.0kg)冲洗有机层三次，且在低于45℃下将溶液浓缩到约7-11L。随后添加乙酸乙酯(28.8kg)，且将溶液加热到45-55℃。使顺丁烯二酸(720g)溶解于19.4kg乙酸乙酯中且历经30分钟在45-55℃下添加1/10此溶液。在45-55℃下添加晶种(9.09g)且搅拌混合物30分钟。历经1小时在45-55℃下添加顺丁烯二酸溶液的其余部分。在45-55℃下搅拌混合物额外2小时，随后历经8小时冷却到1℃。在-5-5℃下搅拌混合物1小时，随后过滤，用乙酸乙酯(13.0kg)洗涤，且在40-50℃下在真空下干燥26-28小时以提供3.42kg呈无色固体状的顺丁烯二酸盐(99.1％纯度)。图1中展示XRPD图案，图2中展示特征性DSC数据，图3中展示TGA数据。
程序3：使用0.5当量顺丁烯二酸(形式A)制备化合物G的单顺丁烯二酸盐
向含化合物G(100mg，0.170mmol)的THF(0.5mL)中添加顺丁烯二酸(0.085mmol，9.9mg于THF(0.5mL)中)。使混合物静置隔夜并且过滤以提供呈无色固体状的化合物G的单顺丁烯二酸盐(50.5mg)。
程序4：化合物G的单顺丁烯二酸盐的再结晶
为了形成A(0.05g，0.0852mmol)，添加乙醇(0.5mL)，且将溶液加热到回流5分钟且使其冷却到20℃隔夜。分离呈无色固体状的纯化化合物(42mg)。
使用以下溶剂进行类似再结晶方法以提供化合物G的单顺丁烯二酸盐：THF、iPrOH-EtOAc(1:1)、iPrOH、iPrOH-甲苯(1:1)、二噁烷和乙腈。
实例7：使用形式A的PK研究
针对皮下施用，以45mg/ml的浓度调配形式A，如表7中所描述。当以约3mg/kg的单一皮下剂量将各调配物施用到食蟹猕猴(3雄性/剂量)时，形式A的生物利用率百分比(F％)还可以见于表7中。
表7.用于猴PK研究的调配物
调配物 pH F％(猴)
10％聚山梨醇酯80(水溶液) 4.5 59.0±10.1
10％KOLLIPHORE EL(水溶液) 4.5 62.3±17.8
10％聚山梨醇酯80/10％N-甲基-2-吡咯烷酮(水溶液) 5 76.2±7.8
10％KOLLIPHORE EL/10％N-甲基-2-吡咯烷酮(水溶液) 5 68.3±8.1
水 3.6 70.4±15.1
1:1(v/v)拉巴索/丙二醇 N/A 45.2±3.3
实例8：多晶型物筛选
方法A：将约30mg化合物G添加到表8中所指定的溶剂，随后在50℃下以700rpm的速率摇晃。通过离心机(5分钟，在9,000rpm下)分离化合物的残余物，且在7天之后通过XRPD、DSC和TGA进行研究，如表8和图7-13中所示。
方法B：向50mg化合物G中添加甲醇(1.0mL)，继而MTBE(0.5mL)。在使混合物静置隔夜之后，采集沉淀物且通过XRPD、DSC和TGA进行研究，如表8和图19和20中所示。
表8.多晶型物筛选
实例9：形式B的进一步处理和表征
程序：将2g化合物G添加到3％丙酮水溶液(20mL)中，随后以700rpm的速率在50℃下摇晃隔夜。通过XRPD、DSC和TGA研究残余物。
在真空下在室温或30℃下干燥残余物1小时、4小时或24小时。图14-15中的XRPD结果展示在不同干燥条件下所有样品具有相同衍射图案。图16中展示在室温下干燥隔夜的样品的DSC/TGA结果且在30℃下干燥隔夜展示于图17中。还应用动态蒸汽吸附测试(DVS)以表征来自3％H2O/丙酮的形式F，如图18中所示。在室温下干燥隔夜之后，卡尔费雪(KarlFisher)测试表明具有2.51％的水含量的形式F。
实例10：形式A和C-G的特征峰
以下表9包含各多晶型物特有的XRPD峰。
表9.多晶型物筛选
实例11：形式A的稳定性
历经一个月的持续时间，在环境条件(25℃和40％相对湿度，“RH”)下且在高温和高湿度(40℃和75％RH)下测试形式A和其游离碱的稳定性。游离碱形式在高温和高湿度下展示快速分解。然而，在相同条件下且历经相同时间段，观测到形式A无显著变化。参见以下表10。因此，形式A展现相比于其游离碱提高的稳定性。
表10.形式A和其游离碱的稳定性比较
给出先前描述仅为清楚理解，且不应自其理解为不必要的限制，因为在本发明的范围内的修改可以对本领域的技术人员显而易知。
在整个本说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另外要求，否则词语“包括(comprise)”和如“包括(comprises/comprising)”的变化形式应理解为暗示包含所描述整体或步骤或者整体或步骤的群组，但不排除任何其它整体或步骤或者整体或步骤的群组。
在整个本说明书中，除非以其它方式描述，否则当将组合物描述为包含组分或物质时，预期所述组合物还可以基本上由所述组分或物质的任何组合组成或由所述组合组成。同样，除非以其它方式描述，否则当将方法描述为包含特定步骤时，预期所述方法还可以基本上由所述步骤的任何组合组成或由所述组合组成。在不存在非特定公开于本文中的任何要素或步骤的情况下，可以适当地实践本文中说明性地公开的本发明。
本文中所公开的方法和其个别步骤的实践可以手动地和/或借助于电子设备或由电子设备提供的自动化来执行。尽管已参考特定实施例描述方法，但本领域普通技术人员将容易了解可以使用与所述方法有关的其它方式执行行动。举例来说，除非以其它方式描述，否则在不背离所述方法的范围或精神的情况下，可以改变各种步骤的次序。另外，可以将个别步骤中的一些组合、省略或进一步再分成其它步骤。
本文中所引用的所有专利、公开案和参考文献在此以引用的方式全部并入本文中。在本发明与所并入的专利、公开案和参考文献之间发生冲突的情况下，应以本发明为准。

Claims (88)

1.一种具有以下结构的结晶盐：
其中X-为相对离子。
2.根据权利要求1所述的结晶盐，其中X-包括顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、磷酸盐、卤化物、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲苯磺酸盐、丙酸盐或苯甲酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的结晶盐，其呈盐水合物形式。
4.根据权利要求2或3所述的结晶盐，其中X-包括顺丁烯二酸盐。
5.根据权利要求4所述的结晶盐，其中所述结晶盐为单顺丁烯二酸盐。
6.根据权利要求4或5所述的结晶盐，其具有使用Cu Kα辐射(“形式A”)，在约6.9、17.3和17.8±0.2°2θ处包括峰的X射线粉末衍射(“XRPD”)图案。
7.根据权利要求6所述的结晶盐，其使用Cu Kα辐射，在约4.9、6.8和7.7±0.2°2θ处进一步包括峰。
8.根据权利要求7所述的结晶盐，其使用Cu Kα辐射，在约10.9、12.4、13.5、14.2、16.1、16.4、18.5、21.0、22.0、23.4、23.7、24.5和25.2±0.2°2θ处进一步包括峰。
9.根据权利要求4到8中任一项所述的结晶盐，其具有大体上如图1中所示的XRPD图案。
10.根据权利要求4到9中任一项所述的结晶盐，其具有大体上如图2中所示的差示扫描量热法(“DSC”)热分析图。
11.根据权利要求4或5所述的结晶盐，其具有使用Cu Kα辐射(“形式B”)，在约7.2、18.4和22.0±0.2°2θ处包括峰的XRPD图案。
12.根据权利要求11所述的结晶盐，其使用Cu Kα辐射，在约6.8、6.6、13.6、22.0、17.4、14.5、18.0和5.0±0.2°2θ处进一步包括峰。
13.根据权利要求4到5或11到12中任一项所述的结晶盐，其具有大体上如图13中所示的XRPD图案。
14.根据权利要求4到5或11到13中任一项所述的结晶盐，其具有大体上如图16中所示的DSC热分析图。
15.根据权利要求4或5所述的结晶盐，其具有使用Cu Kα辐射(“形式C”)，在约7.4、13.2和20.1±0.2°2θ处包括峰的XRPD图案。
16.根据权利要求15所述的结晶盐，其使用Cu Kα辐射，在约6.6、13.6、6.9、16.9、3.7、17.9和19.9±0.2°2θ处进一步包括峰。
17.根据权利要求4到5或15到16中任一项所述的结晶盐，其具有大体上如图7中所示的XRPD图案。
18.根据权利要求4到5或15到17中任一项所述的结晶盐，其具有大体上如图8中所示的DSC热分析图。
19.根据权利要求4或5所述的结晶盐，其具有使用Cu Kα辐射(“形式D”)，在约4.9、7.7、10.9、12.4、13.6和15.3±0.2°2θ处包括峰的XRPD图案。
20.根据权利要求19所述的结晶盐，其使用Cu Kα辐射，在约6.8、17.4、3.4和17.7和±0.2°2θ处进一步包括峰。
21.根据权利要求4到5或19到20中任一项所述的结晶盐，其具有大体上如图9中所示的XRPD图案。
22.根据权利要求4到5或19到21中任一项所述的结晶盐，其具有大体上如图10中所示的DSC热分析图。
23.根据权利要求4或5所述的结晶盐，其具有使用Cu Kα辐射(“形式E”)，在约6.4、7.3和19.8±0.2°2θ处包括峰的XRPD图案。
24.根据权利要求23所述的结晶盐，其使用Cu Kα辐射，在约3.3、6.8、16.5、12.1、21.5、4.0和13.0和±0.2°2θ处进一步包括峰。
25.根据权利要求4到5或23到24中任一项所述的结晶盐，其具有大体上如图11中所示的XRPD图案。
26.根据权利要求4到5或23到25中任一项所述的结晶盐，其具有大体上如图12中所示的DSC热分析图。
27.根据权利要求4或5所述的结晶盐，其具有使用Cu Kα辐射(“形式F”)，在约6.3、19.0和19.6±0.2°2θ处包括峰的XRPD图案。
28.根据权利要求27所述的结晶盐，其使用Cu Kα辐射，在约7.1、17.5、17.9、22.0、13.5、18.2和15.5和±0.2°2θ处进一步包括峰。
29.根据权利要求4到5或27到28中任一项所述的结晶盐，其具有大体上如图19中所示的XRPD图案。
30.根据权利要求4到5或27到29中任一项所述的结晶盐，其具有大体上如图20中所示的DSC热分析图。
31.根据权利要求2或3所述的结晶盐，其中X-包括反丁烯二酸盐。
32.根据权利要求31所述的结晶盐，其中所述结晶盐为单反丁烯二酸盐。
33.根据权利要求31或32所述的结晶盐，其具有使用Cu Kα辐射(“形式G”)，在约6.4、7.2、13.8、16.0、17.4、18.5、18.7、20.0、20.9、21.9、24.5和25.8±0.2°2θ处包括峰的XRPD图案。
34.根据权利要求31到33中任一项所述的结晶盐，其具有大体上如图21中所示的XRPD图案。
35.根据权利要求31到34中任一项所述的结晶盐，其具有大体上如图22中所示的DSC热分析图。
36.根据权利要求2或3所述的结晶盐，其中X-包括草酸盐。
37.根据权利要求2或3所述的结晶盐，其中X-包括苹果酸盐。
38.根据权利要求2或3所述的结晶盐，其中X-包括硫酸盐。
39.根据权利要求2或3所述的结晶盐，其中X-包括甲磺酸盐。
40.根据权利要求2或3所述的结晶盐，其中X-包括2-萘磺酸盐。
41.根据权利要求2或3所述的结晶盐，其中X-包括磷酸盐。
42.根据权利要求2或3所述的结晶盐，其中X-包括卤化物。
43.根据权利要求2或3所述的结晶盐，其中X-包括酒石酸盐。
44.根据权利要求2或3所述的结晶盐，其中X-包括柠檬酸盐。
45.根据权利要求2或3所述的结晶盐，其中X-包括甲苯磺酸盐。
46.根据权利要求2或3所述的结晶盐，其中X-包括丙酸盐。
47.根据权利要求2或3所述的结晶盐，其中X-包括苯甲酸盐。
48.一种制备根据权利要求4或5所述的结晶盐的方法，其包括掺和以下各项：
(a)化合物G：
(b)顺丁烯二酸，和
(c)溶剂
以形成悬浮液。
49.根据权利要求48所述的方法，其中化合物G与顺丁烯二酸的摩尔比在约1:0.5到1:2范围内。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述摩尔比为1:1。
51.根据权利要求48到50中任一项所述的方法，其中所述溶剂选自由以下各项组成的群组：甲醇(“MeOH”)、乙醇(“EtOH”)、异丙醇(“IPA”)、乙酸乙酯(“EtOAc”)、乙酸异丙酯(“IPAc”)、四氢呋喃(“THF”)、甲基叔丁基醚(“MTBE”)、丙酮/正庚烷、丙酮、二乙醚(“Et2O”)/EtOAc、己烷/EtOAc、MTBE/EtOAc、甲苯、1,4-二噁烷、乙腈(“ACN”)、1-丁醇、前述的水性混合物和其组合。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述溶剂包括EtOAc、IPAc、EtOH、其水性混合物或其组合。
53.根据权利要求48到52中任一项所述的方法，其中所述掺和在0℃到80℃范围内的温度下进行。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述掺和在40℃到60℃范围内的温度下进行。
55.根据权利要求48到55中任一项所述的方法，其中所述掺和进行至多约6小时。
56.根据权利要求48到55中任一项所述的方法，其进一步包括使所述悬浮液冷却到0℃。
57.根据权利要求56所述的方法，其进一步包括过滤所述悬浮液以形成滤饼。
58.根据权利要求57所述的方法，其进一步包括洗涤、干燥或洗涤且干燥所述滤饼。
59.根据权利要求58所述的方法，其进一步包括使所述滤饼再结晶。
60.根据权利要求58所述的方法，其进一步包括
(i)由所述滤饼重新形成化合物G；和
(ii)掺和重新形成的化合物G、顺丁烯二酸和溶剂以形成所述结晶盐。
61.一种包括根据权利要求1到47中任一项所述的结晶盐和一种或多种赋形剂的调配物。
62.根据权利要求61所述的调配物，其呈液体调配物形式。
63.根据权利要求61所述的调配物，其呈冻干调配物形式，其中所述冻干调配物可复原成液态形式。
64.根据权利要求62或63所述的调配物，其中所述结晶盐以按结晶盐的游离碱的重量计约1mg/ml到约150mg/ml范围内的浓度存在于所述液体调配物或复原冻干调配物中。
65.根据权利要求64所述的调配物，其中所述浓度在约10mg/ml到约70mg/ml范围内。
66.根据权利要求65所述的调配物，其中所述浓度在约30mg/ml到约50mg/ml范围内。
67.根据权利要求61到66中任一项所述的调配物，其中所述一种或多种赋形剂选自由以下各项组成的群组：表面活性剂、张力剂、缓冲液和其组合。
68.根据权利要求67所述的调配物，其中所述冻干调配物可以进一步包括低温保护剂、膨化剂或两者。
69.根据权利要求67所述的调配物，其中所述表面活性剂为聚山梨醇酯、聚乙二醇蓖麻油、聚(亚烷基)二醇、辛酰基己酰基聚乙二醇甘油酯、聚氧化烯嵌段共聚物和其组合。
70.根据权利要求67所述的调配物，其中所述张力剂为盐、多元醇或其组合。
71.根据权利要求61到70中任一项所述的调配物，其中所述液体调配物或所述复原冻干调配物是等张的。
72.根据权利要求67所述的调配物，其中所述缓冲液选自由以下各项组成的群组：柠檬酸盐、磷酸盐、组氨酸、丁二酸盐、乙酸盐、顺丁烯二酸盐、葡糖酸盐和其组合。
73.根据权利要求61到70中任一项所述的调配物，其中所述液体调配物或所述复原冻干调配物展现约3.0到约8.0范围内的pH。
74.根据权利要求73所述的调配物，其中所述pH在约4.0到约6.5范围内。
75.根据权利要求62到74中任一项所述的调配物，其中所述液体调配物或复原冻干调配物适于非经肠施用到个体。
76.根据权利要求75所述的调配物，其中所述非经肠施用为静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下。
77.根据权利要求76所述的调配物，其中所述非经肠施用为皮下。
78.根据权利要求65所述的调配物，其中所述个体为人类。
79.根据权利要求61到78中任一项所述的调配物，其中所述调配物展现至少55％的生物利用率。
80.根据权利要求79所述的调配物，其中所述调配物展现至少60％的生物利用率。
81.根据权利要求80所述的调配物，其中所述调配物展现至少65％的生物利用率。
82.一种抑制细胞的免疫蛋白酶体的方法，其包括使细胞与根据权利要求1到47中任一项所述的结晶盐或根据权利要求61到81中任一项所述的调配物接触。
83.根据权利要求82所述的方法，其中免疫蛋白酶体LMP7被抑制。
84.根据权利要求82或83所述的方法，其中所述接触为体内的。
85.根据权利要求82所述的方法，其中所述接触包括施用到罹患与异常免疫蛋白酶体活性相关的病症的个体。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述病症为自体免疫疾病或发炎。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述疾病为牛皮癣、皮肤炎、全身性硬皮病、硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、呼吸窘迫综合症、脑膜炎、脑炎、葡萄膜炎、结肠炎、丝球体肾炎、湿疹、哮喘、慢性发炎、动脉粥样硬化、白细胞黏着缺乏症、类风湿性关节炎、全身性红斑性狼疮症(SLE)、糖尿病、多发性硬化症、雷诺氏综合症、自体免疫甲状腺炎、过敏性脑脊髓炎、休格连氏综合症、幼年发作糖尿病、肺结核、类肉瘤病、多发性肌炎、肉芽肿、血管炎、恶性贫血(阿狄森氏病)、涉及白细胞血球渗出的疾病、中枢神经系统(CNS)发炎病症、多器官损伤综合症、溶血性贫血、重症肌无力、抗原-抗体复合物介导的疾病、抗肾小球基底膜疾病、抗磷脂综合症、过敏性神经炎、格雷夫氏病、兰伯特-伊顿重肌无力综合症、大疱性类天疱疮、天疱疮、自体免疫多内分泌病变、莱特尔氏病、全身肌僵直综合症、贝赫切特疾病、巨大细胞动脉炎、免疫复合物性肾炎、IgA肾病、IgM多发性神经病、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)或自体免疫血小板减少。
88.根据权利要求86所述的方法，其中所述病症为狼疮、狼疮性肾炎、类风湿性关节炎、糖尿病、硬皮病、僵直性脊椎炎、牛皮癣、多发性硬化症、桥本氏病、脑膜炎或发炎性肠病。
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