JPH08259594A - トリフルオロメチル置換２−アザビシクロオクタンを含有する新規アシル化プソイドペプチド - Google Patents
トリフルオロメチル置換２−アザビシクロオクタンを含有する新規アシル化プソイドペプチドInfo
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 抗ウイルス活性をもつ新規プソイドペプチド
の提供。 【解決手段】 一般式Ｉ、例えば式２７ の、トリフルオロメチル置換２−アザビシクロオクタン
をもつ新規なアシル化プソイドペプチド、それらの調製
方法および抗レトロウイルス剤としてのそれらの使用。
の提供。 【解決手段】 一般式Ｉ、例えば式２７ の、トリフルオロメチル置換２−アザビシクロオクタン
をもつ新規なアシル化プソイドペプチド、それらの調製
方法および抗レトロウイルス剤としてのそれらの使用。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、トリフルオロメチ
ル置換２−アザビシクロオクタンをもつ新規アシル化プ
ソイドペプチド、それらの調製方法、および抗レトロウ
イルス剤としてのそれらの使用に関する。
ル置換２−アザビシクロオクタンをもつ新規アシル化プ
ソイドペプチド、それらの調製方法、および抗レトロウ
イルス剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】欧州特許出願公開第594 540号明細書
は、抗レトロウイルス性アシル化化合物を開示してい
る。
は、抗レトロウイルス性アシル化化合物を開示してい
る。
【０００３】
【発明の構成】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００４】
【化６】
【０００５】［式中、Ｒ1は、式
【０００６】
【化７】
【０００７】（式中、Ａ，Ｄ，Ｅ，ＬおよびＴは、同じ
かまたは異なるものであり、そして水素、ハロゲン、炭
素原子４個までをもつ直鎖または分枝アルキル、モルホ
リニル、フェニルチオ、または炭素原子３〜６個をもつ
シクロアルキルを示す）の基を表し、Ｒ2は、カルボキ
シルか、炭素原子６個までをもつ直鎖または分枝アルコ
キシカルボニルか、または式−ＮＲ3Ｒ4（式中、Ｒ3お
よびＲ4は、同じかまたは異なるものであり、そして水
素、フェニルまたは炭素原子６個までをもつ直鎖または
分枝アルキルを示す）の基によって、場合によって置換
されていてもよい炭素原子２０個までをもつ直鎖または
分枝アシルを表すか、式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6またはＰ
（Ｏ）（ＯＲ7）（ＯＲ8）（式中、Ｒ5およびＲ6は、上
記のＲ3およびＲ4の意味をもち、これと同じかまたは異
なるものであり、Ｒ7およびＲ8は、同じかまたは異なる
ものであり、そして、水素または炭素原子４個までをも
つ直鎖または分枝アルキルを示す）の基を表すか、また
は、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシまたはトリフルオロメチルによって、場合
によって置換されていてもよい炭素原子６個までをもつ
直鎖または分枝アルコキシを表すか、あるいは、式
かまたは異なるものであり、そして水素、ハロゲン、炭
素原子４個までをもつ直鎖または分枝アルキル、モルホ
リニル、フェニルチオ、または炭素原子３〜６個をもつ
シクロアルキルを示す）の基を表し、Ｒ2は、カルボキ
シルか、炭素原子６個までをもつ直鎖または分枝アルコ
キシカルボニルか、または式−ＮＲ3Ｒ4（式中、Ｒ3お
よびＲ4は、同じかまたは異なるものであり、そして水
素、フェニルまたは炭素原子６個までをもつ直鎖または
分枝アルキルを示す）の基によって、場合によって置換
されていてもよい炭素原子２０個までをもつ直鎖または
分枝アシルを表すか、式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6またはＰ
（Ｏ）（ＯＲ7）（ＯＲ8）（式中、Ｒ5およびＲ6は、上
記のＲ3およびＲ4の意味をもち、これと同じかまたは異
なるものであり、Ｒ7およびＲ8は、同じかまたは異なる
ものであり、そして、水素または炭素原子４個までをも
つ直鎖または分枝アルキルを示す）の基を表すか、また
は、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシまたはトリフルオロメチルによって、場合
によって置換されていてもよい炭素原子６個までをもつ
直鎖または分枝アルコキシを表すか、あるいは、式
【０００８】
【化８】
【０００９】の基を表す］の、トリフルオロメチル置換
２−アザビシクロオクタンをもつ新規なアシル化プソイ
ドペプチドおよびそれらの塩に関する。
２−アザビシクロオクタンをもつ新規なアシル化プソイ
ドペプチドおよびそれらの塩に関する。
【００１０】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、数
個の不斉炭素原子を有する。
個の不斉炭素原子を有する。
【００１１】一般式（Ａ）
【００１２】
【化９】
【００１３】の基は、６個の不斉炭素原子（＊）をも
ち、それらは、互いに独立して、Ｒ−もしくはＳ−立体
配置で存在する。立体配置１（Ｒ）、２（Ｒ），３
（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ）および６（Ｓ）が好適であ
る。
ち、それらは、互いに独立して、Ｒ−もしくはＳ−立体
配置で存在する。立体配置１（Ｒ）、２（Ｒ），３
（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ）および６（Ｓ）が好適であ
る。
【００１４】トリフルオロメチル置換２−アザビシクロ
オクタンを含有するアシル化プソイドペプチドの生理学
的に受容できる塩は、本発明による物質の鉱酸、カルボ
ン酸もしくはスルホン酸との塩であることができる。特
に好適な塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フ
マール酸、マレイン酸もしくは安息香酸との塩である。
オクタンを含有するアシル化プソイドペプチドの生理学
的に受容できる塩は、本発明による物質の鉱酸、カルボ
ン酸もしくはスルホン酸との塩であることができる。特
に好適な塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フ
マール酸、マレイン酸もしくは安息香酸との塩である。
【００１５】列挙できる塩は、例えば、アルカリ金属塩
（例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩）、アルカリ
土類金属塩（例えば、カルシウムもしくはマグネシウム
塩）、あるいは、アンモニアまたは例えば、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミ
ン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェドリンア
ミンもしくはメチルピペリジンのような有機アミンから
得られるアンモニウム塩のような、常用の塩基との塩で
ある。
（例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩）、アルカリ
土類金属塩（例えば、カルシウムもしくはマグネシウム
塩）、あるいは、アンモニアまたは例えば、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミ
ン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェドリンア
ミンもしくはメチルピペリジンのような有機アミンから
得られるアンモニウム塩のような、常用の塩基との塩で
ある。
【００１６】一般式（Ｉ）の好適な化合物は、式中、Ｒ
1が、式
1が、式
【００１７】
【化１０】
【００１８】［式中、Ａ，Ｄ，Ｅ，ＬおよびＴは、同じ
かまたは異なるものであり、そして水素、フッ素、塩
素、臭素、炭素原子３個までをもつ直鎖または分枝アル
キル、モルホリニル、フェニルチオ、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルを示す］の基を表し、Ｒ2が、カル
ボキシルか、炭素原子４個までをもつ直鎖または分枝ア
ルコキシカルボニルか、または式−ＮＲ3Ｒ4［式中、Ｒ
3およびＲ4は、同じかまたは異なるものであり、そして
水素、フェニルまたは炭素原子４個までをもつ直鎖また
は分枝アルキルを示す］の基によって、場合によって置
換されていてもよい炭素原子１７個までをもつ直鎖また
は分枝アシルを表すか、式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6またはＰ
（Ｏ）（ＯＲ7）（ＯＲ8）［式中、Ｒ5およびＲ6は、上
記のＲ3およびＲ4の意味をもち、これと同じかまたは異
なるものであり、Ｒ7およびＲ8は、同じかまたは異なる
ものであり、そして、水素または炭素原子３個までをも
つ直鎖または分枝アルキルを示す］の基を表すか、また
は、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシもしくはトリフルオロメチルによって、場
合によって置換されていてもよい炭素原子４個までをも
つ直鎖または分枝アルコキシを表すか、あるいは、式
かまたは異なるものであり、そして水素、フッ素、塩
素、臭素、炭素原子３個までをもつ直鎖または分枝アル
キル、モルホリニル、フェニルチオ、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルを示す］の基を表し、Ｒ2が、カル
ボキシルか、炭素原子４個までをもつ直鎖または分枝ア
ルコキシカルボニルか、または式−ＮＲ3Ｒ4［式中、Ｒ
3およびＲ4は、同じかまたは異なるものであり、そして
水素、フェニルまたは炭素原子４個までをもつ直鎖また
は分枝アルキルを示す］の基によって、場合によって置
換されていてもよい炭素原子１７個までをもつ直鎖また
は分枝アシルを表すか、式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6またはＰ
（Ｏ）（ＯＲ7）（ＯＲ8）［式中、Ｒ5およびＲ6は、上
記のＲ3およびＲ4の意味をもち、これと同じかまたは異
なるものであり、Ｒ7およびＲ8は、同じかまたは異なる
ものであり、そして、水素または炭素原子３個までをも
つ直鎖または分枝アルキルを示す］の基を表すか、また
は、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシもしくはトリフルオロメチルによって、場
合によって置換されていてもよい炭素原子４個までをも
つ直鎖または分枝アルコキシを表すか、あるいは、式
【００１９】
【化１１】
【００２０】の基を表す、化合物およびそれらの塩であ
る。
る。
【００２１】一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、式
中、Ｒ1が、式
中、Ｒ1が、式
【００２２】
【化１２】
【００２３】［式中、Ａ，Ｄ，Ｅ，ＬおよびＴは、同じ
かまたは異なるものであり、そして水素、フッ素、塩
素、臭素、メチル、フェニルチオ、シクロペンチルまた
はシクロヘキシルを示す］の基を表し、Ｒ2が、カルボ
キシルか、炭素原子６個までをもつ直鎖または分枝アル
コキシカルボニルか、または式−ＮＲ3Ｒ4［式中、Ｒ3
およびＲ4は、同じかまたは異なるものであり、そして
水素、フェニルまたは炭素原子３個までをもつ直鎖また
は分枝アルキルを示す］の基によって、場合によって置
換されていてもよい炭素原子１５個までをもつ直鎖また
は分枝アシルを表すか、式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6またはＰ
（Ｏ）（ＯＲ7）（ＯＲ8）［式中、Ｒ5およびＲ6は、上
記のＲ3およびＲ4の意味をもち、これと同じかまたは異
なるものであり、Ｒ7およびＲ8は、同じかまたは異なる
ものであり、そして、水素、メチルまたはエチルを示
す］の基を表すか、または、ジフルオロメチル、ジフル
オロメトキシ、トリフルオロメトキシもしくはトリフル
オロメチルによって、場合によって置換されていてもよ
い炭素原子３個までをもつ直鎖または分枝アルコキシを
表すか、あるいは、式
かまたは異なるものであり、そして水素、フッ素、塩
素、臭素、メチル、フェニルチオ、シクロペンチルまた
はシクロヘキシルを示す］の基を表し、Ｒ2が、カルボ
キシルか、炭素原子６個までをもつ直鎖または分枝アル
コキシカルボニルか、または式−ＮＲ3Ｒ4［式中、Ｒ3
およびＲ4は、同じかまたは異なるものであり、そして
水素、フェニルまたは炭素原子３個までをもつ直鎖また
は分枝アルキルを示す］の基によって、場合によって置
換されていてもよい炭素原子１５個までをもつ直鎖また
は分枝アシルを表すか、式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6またはＰ
（Ｏ）（ＯＲ7）（ＯＲ8）［式中、Ｒ5およびＲ6は、上
記のＲ3およびＲ4の意味をもち、これと同じかまたは異
なるものであり、Ｒ7およびＲ8は、同じかまたは異なる
ものであり、そして、水素、メチルまたはエチルを示
す］の基を表すか、または、ジフルオロメチル、ジフル
オロメトキシ、トリフルオロメトキシもしくはトリフル
オロメチルによって、場合によって置換されていてもよ
い炭素原子３個までをもつ直鎖または分枝アルコキシを
表すか、あるいは、式
【００２４】
【化１３】
【００２５】の基を表す、化合物およびそれらの塩であ
る。
る。
【００２６】その上、最初に、一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＯ2−Ｈ （ＩＩ） ［式中、Ｒ1は、上記の意味をもつ］のカルボン酸を、
場合によりそのカルボン酸を予め活性化し、不活性溶媒
中、塩基および／または補助剤の存在下で、一般式（Ｉ
ＩＩ）
場合によりそのカルボン酸を予め活性化し、不活性溶媒
中、塩基および／または補助剤の存在下で、一般式（Ｉ
ＩＩ）
【００２７】
【化１４】
【００２８】の化合物との反応によって、一般式（Ｉ
Ｖ）
Ｖ）
【００２９】
【化１５】
【００３０】［式中、Ｒ1は、上記の意味をもつ］の化
合物に転化し、そして第２段階では、不活性溶媒中で、
場合により塩基および／または補助剤の存在下でアシル
化を実施することを特徴とする、本発明による一般式
（Ｉ）の化合物の調製方法が見出だされた。
合物に転化し、そして第２段階では、不活性溶媒中で、
場合により塩基および／または補助剤の存在下でアシル
化を実施することを特徴とする、本発明による一般式
（Ｉ）の化合物の調製方法が見出だされた。
【００３１】本発明による方法は、次の反応スキーム：
【００３２】
【化１６】
【００３３】による例によって具体的に説明できる。
【００３４】すべての操作段階に適切な溶媒は、反応条
件下で変化しない常用の不活性溶媒である。これらは、
好ましくは、エーテル類、例えばジエチルエーテル、グ
リコールモノメチルもしくはジメチルエーテル、ジオキ
サンまたはテトラヒドロフラン、または炭化水素類、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンも
しくは石油留分、または、ハロゲノ炭化水素類、例えば
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、あるいは、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
メチルホスホルアミド、酢酸エチル、ピリジン、トリエ
チルアミンまたはピコリン、のような有機溶媒を包含す
る。また、上記溶媒の混合物を使用することもできる。
ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドおよびテトラヒ
ドロフランが、特に好適である。
件下で変化しない常用の不活性溶媒である。これらは、
好ましくは、エーテル類、例えばジエチルエーテル、グ
リコールモノメチルもしくはジメチルエーテル、ジオキ
サンまたはテトラヒドロフラン、または炭化水素類、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンも
しくは石油留分、または、ハロゲノ炭化水素類、例えば
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、あるいは、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
メチルホスホルアミド、酢酸エチル、ピリジン、トリエ
チルアミンまたはピコリン、のような有機溶媒を包含す
る。また、上記溶媒の混合物を使用することもできる。
ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドおよびテトラヒ
ドロフランが、特に好適である。
【００３５】個々の操作段階による適切な塩基は、常用
の無機または有機塩基である。これらは、好ましくは、
例えば、水酸化ナトリウムもしくはカリウムのようなア
ルカリ金属水酸化物類、または炭酸ナトリウムもしくは
カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、または、例え
ばナトリウムもしくはカリウムメトキシド、もしくはナ
トリウムもしくはカリウムエトキシドのようなアルカリ
金属アルコキシド類、またはエチルジイソプロピルアミ
ン、トリエチルアミン、ピコリン、ピリジン、ジメチル
アミノピリジンもしくはＮ−メチルピペリジンのような
有機アミン類、またはナトリウムアミドもしくはリチウ
ムジイソプロピルアミドのようなアミド類、または、例
えばリチウムＮ−（ビス）トリフェニルシリルアミドの
ようなリチウムＮ−シリルアルキルアミド類、またはｎ
−ブチルリチウムのようなリチウムアルキル類を包含す
る。
の無機または有機塩基である。これらは、好ましくは、
例えば、水酸化ナトリウムもしくはカリウムのようなア
ルカリ金属水酸化物類、または炭酸ナトリウムもしくは
カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、または、例え
ばナトリウムもしくはカリウムメトキシド、もしくはナ
トリウムもしくはカリウムエトキシドのようなアルカリ
金属アルコキシド類、またはエチルジイソプロピルアミ
ン、トリエチルアミン、ピコリン、ピリジン、ジメチル
アミノピリジンもしくはＮ−メチルピペリジンのような
有機アミン類、またはナトリウムアミドもしくはリチウ
ムジイソプロピルアミドのようなアミド類、または、例
えばリチウムＮ−（ビス）トリフェニルシリルアミドの
ようなリチウムＮ−シリルアルキルアミド類、またはｎ
−ブチルリチウムのようなリチウムアルキル類を包含す
る。
【００３６】塩基は、一般式（ＩＩ）の化合物１モルに
対して、１モル〜１０モル、好ましくは１モル〜３モル
量で使用される。
対して、１モル〜１０モル、好ましくは１モル〜３モル
量で使用される。
【００３７】適切な補助剤は、好ましくは、特に、カル
ボキシル基が、無水物として活性化された形で存在する
場合には、また、塩基でもあることができる縮合剤であ
る。ここでは、カルボジイミド類、例えば、Ｎ，Ｎ’−
ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−
ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸Ｎ−（３−ジメ
チルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイ
ミド、メト−ｐ−トルエンスルホン酸Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド
（ＣＭＣＴもしくはモルホ−ＣＤＩ）、またはカルボニ
ルジイミダゾールのようなカルボニル化合物類、または
３−硫酸２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾ
リウムもしくは過塩素酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メ
チルイソオキサゾリウムのような１，２−オキサゾリウ
ム化合物類、または２−エトキシ−１−エトキシカルボ
ニル−１，２−ジヒドロキノリンのようなアシルアミノ
化合物類、または無水プロパンホスホン酸、またはクロ
ロギ酸イソブチル、またはヘキサフルオロリン酸ベンゾ
トリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウム、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくはジメ
チルアミノピリジン、のような常用の縮合剤が好適であ
る。
ボキシル基が、無水物として活性化された形で存在する
場合には、また、塩基でもあることができる縮合剤であ
る。ここでは、カルボジイミド類、例えば、Ｎ，Ｎ’−
ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−
ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸Ｎ−（３−ジメ
チルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイ
ミド、メト−ｐ−トルエンスルホン酸Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド
（ＣＭＣＴもしくはモルホ−ＣＤＩ）、またはカルボニ
ルジイミダゾールのようなカルボニル化合物類、または
３−硫酸２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾ
リウムもしくは過塩素酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メ
チルイソオキサゾリウムのような１，２−オキサゾリウ
ム化合物類、または２−エトキシ−１−エトキシカルボ
ニル−１，２−ジヒドロキノリンのようなアシルアミノ
化合物類、または無水プロパンホスホン酸、またはクロ
ロギ酸イソブチル、またはヘキサフルオロリン酸ベンゾ
トリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウム、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくはジメ
チルアミノピリジン、のような常用の縮合剤が好適であ
る。
【００３８】反応は、常圧でも加圧もしくは減圧でも
（例えば０．５〜５ｂａｒ）、好ましくは常圧で実施で
きる。
（例えば０．５〜５ｂａｒ）、好ましくは常圧で実施で
きる。
【００３９】反応は、一般に、温度範囲−２０℃〜＋４
０℃、好ましくは０℃〜室温で実施される。
０℃、好ましくは０℃〜室温で実施される。
【００４０】アシル化は、一般に、上記エーテル類もし
くはハロゲノ炭化水素類の１種、好ましくは、テトラヒ
ドロフランもしくは塩化メチレン中で、温度範囲−３０
℃〜＋５０℃、好ましくは−１０℃〜室温で実施され
る。
くはハロゲノ炭化水素類の１種、好ましくは、テトラヒ
ドロフランもしくは塩化メチレン中で、温度範囲−３０
℃〜＋５０℃、好ましくは−１０℃〜室温で実施され
る。
【００４１】アシル化のための適切な塩基および／また
は補助剤は、一般に、前記有機アミンおよびピリジンで
ある。トリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジン
が、好適である。
は補助剤は、一般に、前記有機アミンおよびピリジンで
ある。トリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジン
が、好適である。
【００４２】塩基は、それぞれのアルコール１モルに対
して、１モル〜１０モル、好ましくは１モル〜３モル量
で使用される。
して、１モル〜１０モル、好ましくは１モル〜３モル量
で使用される。
【００４３】キノリン、フェニル、ピリジルおよびビフ
ェニルの場合には、一般式（ＩＩ）のカルボン酸は、そ
れ自体既知である。キノキサリン−カルボン酸は、ある
場合には既知であるか、または新規であり、そして次
に、例えば、対応するフェニレンジアミンと、Ｄ−フル
クトースのオソン（フェニルヒドラゾンのＮａＮＯ2お
よび塩酸との反応によってインサイチューで調製され
る）との反応、続くＨ2Ｏ2溶液を用いる酸化によって調
製できる［これについては、G.Henseke, Chem. Ber. 9
1, 1958, 1605-11およびドイツ特許第24 10 852号、参
照］。
ェニルの場合には、一般式（ＩＩ）のカルボン酸は、そ
れ自体既知である。キノキサリン−カルボン酸は、ある
場合には既知であるか、または新規であり、そして次
に、例えば、対応するフェニレンジアミンと、Ｄ−フル
クトースのオソン（フェニルヒドラゾンのＮａＮＯ2お
よび塩酸との反応によってインサイチューで調製され
る）との反応、続くＨ2Ｏ2溶液を用いる酸化によって調
製できる［これについては、G.Henseke, Chem. Ber. 9
1, 1958, 1605-11およびドイツ特許第24 10 852号、参
照］。
【００４４】一般式（ＩＩＩ）の化合物は、新規であ
り、そして例えば、一般式（Ｖ）
り、そして例えば、一般式（Ｖ）
【００４５】
【化１７】
【００４６】［式中、Ｗは、アミノ保護基、好ましくは
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す］の化合物を、最
初にエポキシ化反応を用いて、場合により、塩基または
相間移動触媒によって、一般式（ＶＩ）
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す］の化合物を、最
初にエポキシ化反応を用いて、場合により、塩基または
相間移動触媒によって、一般式（ＶＩ）
【００４７】
【化１８】
【００４８】［式中、Ｗは、前記意味をもつ］の化合物
に転化し、次いで、溶媒中で、式（ＶＩＩ）
に転化し、次いで、溶媒中で、式（ＶＩＩ）
【００４９】
【化１９】
【００５０】の３−トリフルオロメチル−２−アザビシ
クロ［３．３．０］オクタンと反応させ、そして常法に
よって保護基を除去することによって調製できる。
クロ［３．３．０］オクタンと反応させ、そして常法に
よって保護基を除去することによって調製できる。
【００５１】適切な溶媒は、反応条件下で変化しない常
用の有機溶媒である。これらは、好ましくは、アルコー
ル類、例えばメタノール、エタノール、もしくはｎ−プ
ロパノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、グ
リコールモノメチルもしくはジメチルエーテル、ジオキ
サンもしくはテトラヒドロフラン、または炭化水素類、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン
もしくは石油留分、または、ハロゲノ炭化水素類、例え
ば塩化メチレン、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、クロロホ
ルム、四塩化炭素、あるいは、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、
酢酸エチル、ピリジン、トリエチルアミンまたはピコリ
ン、のような有機溶媒を包含する。また、上記溶媒の混
合物を使用することもできる。ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、ジメチルホルムアミドおよびｎ−プロパノー
ルが、特に好適である。
用の有機溶媒である。これらは、好ましくは、アルコー
ル類、例えばメタノール、エタノール、もしくはｎ−プ
ロパノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、グ
リコールモノメチルもしくはジメチルエーテル、ジオキ
サンもしくはテトラヒドロフラン、または炭化水素類、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン
もしくは石油留分、または、ハロゲノ炭化水素類、例え
ば塩化メチレン、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、クロロホ
ルム、四塩化炭素、あるいは、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、
酢酸エチル、ピリジン、トリエチルアミンまたはピコリ
ン、のような有機溶媒を包含する。また、上記溶媒の混
合物を使用することもできる。ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、ジメチルホルムアミドおよびｎ−プロパノー
ルが、特に好適である。
【００５２】エポキシ化のための適切な試薬は、例え
ば、ｍ−クロロ安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグ
ネシウム、ジメチルジオキシランもしくはメチル（トリ
フルオロメチル）ジオキシランのような文献既知の化合
物である。モノペルオキシフタル酸マグネシウムとｍ−
クロロ安息香酸が、好適である［P. Brongham et al.,S
ynthesis(1987), 1015; W. Adam et al., J. Org. Che
m. 52, 2800 (1987) ; R. Curci et al., J. Org. Che
m. 53, 3890 (1988)、参照］。
ば、ｍ−クロロ安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグ
ネシウム、ジメチルジオキシランもしくはメチル（トリ
フルオロメチル）ジオキシランのような文献既知の化合
物である。モノペルオキシフタル酸マグネシウムとｍ−
クロロ安息香酸が、好適である［P. Brongham et al.,S
ynthesis(1987), 1015; W. Adam et al., J. Org. Che
m. 52, 2800 (1987) ; R. Curci et al., J. Org. Che
m. 53, 3890 (1988)、参照］。
【００５３】エポキシ化が、相間移動触媒を用いて実施
される場合には、用いられる補助剤は、例えば、塩化も
しくは臭化有機アンモニウム類、例えば塩化もしくは臭
化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化メチルトリオ
クチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、
または塩化トリカプリルメチルアンモニウム（Ａｌｉｑ
ｕａｔ３３６）である。塩化および臭化ベンジルトリエ
チルアンモニウムが、好適である。
される場合には、用いられる補助剤は、例えば、塩化も
しくは臭化有機アンモニウム類、例えば塩化もしくは臭
化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化メチルトリオ
クチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、
または塩化トリカプリルメチルアンモニウム（Ａｌｉｑ
ｕａｔ３３６）である。塩化および臭化ベンジルトリエ
チルアンモニウムが、好適である。
【００５４】エポキシ化は、温度範囲−１０℃〜＋９０
℃、好ましくは０℃〜＋６０℃で実施される。
℃、好ましくは０℃〜＋６０℃で実施される。
【００５５】その反応は、常圧でもまた加圧もしくは減
圧でも（例えば０．５〜５ｂａｒ）、好ましくは常圧で
実施できる。
圧でも（例えば０．５〜５ｂａｒ）、好ましくは常圧で
実施できる。
【００５６】一般式（ＩＶ）の化合物は、既知であり、
例えば、前記のように調製できる。一般式（Ｖ）および
（ＶＩ）の化合物は、主に既知である［欧州特許第528
242号、参照］。
例えば、前記のように調製できる。一般式（Ｖ）および
（ＶＩ）の化合物は、主に既知である［欧州特許第528
242号、参照］。
【００５７】一般式（ＶＩＩ）の化合物は、新規であ
り、例えば、ＨＦとＳＦ4を用いて、それぞれの立体配
置における２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−
３−カルボン酸のフッ素化によって調製できる。
り、例えば、ＨＦとＳＦ4を用いて、それぞれの立体配
置における２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−
３−カルボン酸のフッ素化によって調製できる。
【００５８】驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物
は、レトロウイルスに対して極めて強い活性をもつこと
が発見された。このことは、ＨＩＶに特異的なプロテア
ーゼ酵素試験を用いて確認される。
は、レトロウイルスに対して極めて強い活性をもつこと
が発見された。このことは、ＨＩＶに特異的なプロテア
ーゼ酵素試験を用いて確認される。
【００５９】以下に示される実施例の結果は、次の参考
文献［Hansen, J., Billich, S., Schulze, T., Sukro
w, S., and Moelling, K. (1988), EMBO Journal, Vol.
7, No. 6, pp. 1785-1791、参照］に記載のＨＩＶ試験
系：精製ＨＩＶプロテアーゼが、Ｇａｇ前駆体タンパク
質の切断部位を模倣し、ＨＩＶプロテアーゼのイン・ビ
ボでの切断部位である合成ペプチドとともにインキュベ
ートされる、を用いて決定された。得られる合成ペプチ
ドの切断生成物が、逆相高速液体クロマトグラフィー
（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって分析された。示されたＩＣ
50値は、上記試験条件下で、プロテアーゼ活性の５０％
阻害を引き起こす物質濃度に関する。
文献［Hansen, J., Billich, S., Schulze, T., Sukro
w, S., and Moelling, K. (1988), EMBO Journal, Vol.
7, No. 6, pp. 1785-1791、参照］に記載のＨＩＶ試験
系：精製ＨＩＶプロテアーゼが、Ｇａｇ前駆体タンパク
質の切断部位を模倣し、ＨＩＶプロテアーゼのイン・ビ
ボでの切断部位である合成ペプチドとともにインキュベ
ートされる、を用いて決定された。得られる合成ペプチ
ドの切断生成物が、逆相高速液体クロマトグラフィー
（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって分析された。示されたＩＣ
50値は、上記試験条件下で、プロテアーゼ活性の５０％
阻害を引き起こす物質濃度に関する。
【００６０】酵素アッセイ、ＨＩＶ−１
【００６１】
【表１】
【００６２】本発明による化合物は、さらに、レンチウ
イルス感染細胞培養においても活性を示した。このこと
を示すことは、ＨＩＶウイルスによって例証されるよう
に可能であった。
イルス感染細胞培養においても活性を示した。このこと
を示すことは、ＨＩＶウイルスによって例証されるよう
に可能であった。
【００６３】細胞培養におけるＨＩＶ感染 ＨＩＶ試験は、Pauwelsらの方法により、若干改変して
実施された［Journal of Virological Methods 20, (19
88), 309-321、参照］。
実施された［Journal of Virological Methods 20, (19
88), 309-321、参照］。
【００６４】正常なヒト血液リンパ球（ＰＢＬ）が、Ｆ
ｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅにより濃厚にされ、ＲＰＭ
Ｉ １６４０、およびフィトヘマグルチニン（９０μｇ
／ｍｌ）とインターロイキン−２（４０Ｕ／ｍｌ）を含
む２０％ウシ胎児血清中で刺激された。感染性ＨＩＶに
よる感染のために、ＰＢＬはペレットにされ、次いで、
その細胞ペレットは、ＨＩＶウイルス吸着溶液１ｍｌに
懸濁され、３７℃で１時間インキュベートされた。
ｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅにより濃厚にされ、ＲＰＭ
Ｉ １６４０、およびフィトヘマグルチニン（９０μｇ
／ｍｌ）とインターロイキン−２（４０Ｕ／ｍｌ）を含
む２０％ウシ胎児血清中で刺激された。感染性ＨＩＶに
よる感染のために、ＰＢＬはペレットにされ、次いで、
その細胞ペレットは、ＨＩＶウイルス吸着溶液１ｍｌに
懸濁され、３７℃で１時間インキュベートされた。
【００６５】そのウイルス吸着溶液は、遠心分離され、
感染細胞ペレットが、１ｍｌ当たり１ｘ１０5細胞の濃
度になるように、成長培地中に採取された。このように
して、感染された細胞が、１ｘ１０4細胞／ウェルで９
６穴ミクロタイタープレートのウェル中にピペットで入
れられた。
感染細胞ペレットが、１ｍｌ当たり１ｘ１０5細胞の濃
度になるように、成長培地中に採取された。このように
して、感染された細胞が、１ｘ１０4細胞／ウェルで９
６穴ミクロタイタープレートのウェル中にピペットで入
れられた。
【００６６】ミクロタイタープレートの第１の垂直列
は、成長培地と、感染されていないが別に、上記のよう
に正確に処理された細胞（細胞対照）のみを含有した。
ミクロタイタープレートの第２垂直列は、成長培地中に
ＨＩＶ感染細胞（ウイルス対照）のみを含有した。その
他のウェルは、本発明による化合物を、ミクロタイター
プレートの第３垂直列のウェルから初まり、そこから試
験物質が、２倍づつの段階で２10倍まで希釈された種々
の濃度で含有した。
は、成長培地と、感染されていないが別に、上記のよう
に正確に処理された細胞（細胞対照）のみを含有した。
ミクロタイタープレートの第２垂直列は、成長培地中に
ＨＩＶ感染細胞（ウイルス対照）のみを含有した。その
他のウェルは、本発明による化合物を、ミクロタイター
プレートの第３垂直列のウェルから初まり、そこから試
験物質が、２倍づつの段階で２10倍まで希釈された種々
の濃度で含有した。
【００６７】試験バッチは、ＨＩＶの典型的なシンシチ
ウム形成が、未処理ウイルス対照で起き（感染後３〜６
日目）、それが顕微鏡で確認されるまで、３７℃で培養
された。未処理ウイルス対照においては、約２０のシン
シチウムが、この試験条件下で生じたが、一方、未処理
細胞対照は、シンシチウムを示さなかった。
ウム形成が、未処理ウイルス対照で起き（感染後３〜６
日目）、それが顕微鏡で確認されるまで、３７℃で培養
された。未処理ウイルス対照においては、約２０のシン
シチウムが、この試験条件下で生じたが、一方、未処理
細胞対照は、シンシチウムを示さなかった。
【００６８】ＩＣ50値は、その処理され感染された細胞
について、ウイルスに誘導されるシンシチウムの５０％
（約１０のシンシチウム）が、本発明による化合物を用
いる処理によって抑制される濃度として決定された。
について、ウイルスに誘導されるシンシチウムの５０％
（約１０のシンシチウム）が、本発明による化合物を用
いる処理によって抑制される濃度として決定された。
【００６９】本発明による化合物は、ＨＩＶウイルス感
染細胞を、ウイルスに誘導される細胞破壊から保護する
ことが、ここに発見された。
染細胞を、ウイルスに誘導される細胞破壊から保護する
ことが、ここに発見された。
【００７０】細胞培養アッセイ、ＰＢＬ
【００７１】
【表２】
【００７２】本発明による化合物は、レトロウイルスに
よって生じる障害の治療および予防のために、ヒトおよ
び動物医薬において有用な活性化合物である。
よって生じる障害の治療および予防のために、ヒトおよ
び動物医薬において有用な活性化合物である。
【００７３】人体薬において指摘される領域の例は、次
のものを挙げることができる： １．）ヒトのレトロウイルス感染の治療および予防。
のものを挙げることができる： １．）ヒトのレトロウイルス感染の治療および予防。
【００７４】２．）ＨＩＶＩ（ヒト免疫不全ウイルス；
以前にはＨＴＬＶ ＩＩＩ／ＬＡＶと呼ばれた）および
ＨＩＶＩＩによって引き起こされる疾病（ＡＩＤＳ）と
それに伴われるＡＲＳ（ＡＩＤＳ−関連コンプレック
ス）およびＬＡＳ（リンパ腺症症候群）のような病変
期、ならびにこのウイルスによって引き起こされる免疫
不全と脳疾患の治療および予防。
以前にはＨＴＬＶ ＩＩＩ／ＬＡＶと呼ばれた）および
ＨＩＶＩＩによって引き起こされる疾病（ＡＩＤＳ）と
それに伴われるＡＲＳ（ＡＩＤＳ−関連コンプレック
ス）およびＬＡＳ（リンパ腺症症候群）のような病変
期、ならびにこのウイルスによって引き起こされる免疫
不全と脳疾患の治療および予防。
【００７５】３．）ＨＴＬＶ−ＩもしくはＨＴＬＶ−Ｉ
Ｉ感染の治療または予防。
Ｉ感染の治療または予防。
【００７６】４．）ＡＩＤＳ−キャリヤー状態（ＡＩＤ
Ｓ−伝達体状態）の治療または予防。動物薬において指
摘される例は、次のものを挙げることができる： ａ）マエディ−ビスナ（ヒツジおよびヤギにおける） ｂ）進行性肺炎ウイルス（ＰＰＶ）（ヒツジおよびヤギ
における） ｃ）ヤギ関節炎脳炎ウイルス（ヒツジおよびヤギにおけ
る） ｄ）ｚｗｏｅｇｅｒｚｉｅｋｔｅウイルス（ヒツジにお
ける） ｅ）伝染性貧血症ウイルス（ウマの） ｆ）ネコ白血病ウイルスによる感染 ｇ）ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）による感染 ｈ）サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）による感染による
伝染病。
Ｓ−伝達体状態）の治療または予防。動物薬において指
摘される例は、次のものを挙げることができる： ａ）マエディ−ビスナ（ヒツジおよびヤギにおける） ｂ）進行性肺炎ウイルス（ＰＰＶ）（ヒツジおよびヤギ
における） ｃ）ヤギ関節炎脳炎ウイルス（ヒツジおよびヤギにおけ
る） ｄ）ｚｗｏｅｇｅｒｚｉｅｋｔｅウイルス（ヒツジにお
ける） ｅ）伝染性貧血症ウイルス（ウマの） ｆ）ネコ白血病ウイルスによる感染 ｇ）ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）による感染 ｈ）サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）による感染による
伝染病。
【００７７】人体薬の指摘領域からの上記２，３および
４項が好適である。
４項が好適である。
【００７８】本発明は、無毒で不活性な薬学的に適切な
添加剤に加えて、１種以上の式（Ｉ）の化合物を含む
か、または１種以上の式（Ｉ）の活性化合物からなる医
薬製剤、およびこれらの製剤の製造方法を包含する。
添加剤に加えて、１種以上の式（Ｉ）の化合物を含む
か、または１種以上の式（Ｉ）の活性化合物からなる医
薬製剤、およびこれらの製剤の製造方法を包含する。
【００７９】式（Ｉ）の活性化合物は、全混合物の約
０．１〜９９．５重量％、好ましくは約０．５〜９５重
量％の濃度において、上記医薬製剤中に存在すべきであ
る。
０．１〜９９．５重量％、好ましくは約０．５〜９５重
量％の濃度において、上記医薬製剤中に存在すべきであ
る。
【００８０】また、式（Ｉ）の化合物とは別に、上記医
薬製剤は、他の医薬活性化合物を含むことができる。
薬製剤は、他の医薬活性化合物を含むことができる。
【００８１】上記医薬製剤は、既知の方法により常法
で、例えば、１種以上の活性化合物と、１種以上の添加
剤とを混合することによって調製される。
で、例えば、１種以上の活性化合物と、１種以上の添加
剤とを混合することによって調製される。
【００８２】一般に、望ましい結果を達成するために、
本発明による活性化合物を、２４時間毎に、必要により
数回の分割投与の形で、全量約０．５〜約５００、好ま
しくは、１〜１００ｍｇ／体重ｋｇを投与することが、
ヒトおよび動物の両医薬にとって好都合であると証明さ
れた。１回の分割投与は、活性化合物を、好ましくは約
１〜約８０、特に、１〜３０ｍｇ／体重ｋｇの量を含有
する。しかしながら、治療される対象の種および体重、
病気の性質および重篤度、薬物の剤形および投与形式、
および投与される時期もしくは間隔に応じて、上記用量
と異なる量が、必要になることもある。
本発明による活性化合物を、２４時間毎に、必要により
数回の分割投与の形で、全量約０．５〜約５００、好ま
しくは、１〜１００ｍｇ／体重ｋｇを投与することが、
ヒトおよび動物の両医薬にとって好都合であると証明さ
れた。１回の分割投与は、活性化合物を、好ましくは約
１〜約８０、特に、１〜３０ｍｇ／体重ｋｇの量を含有
する。しかしながら、治療される対象の種および体重、
病気の性質および重篤度、薬物の剤形および投与形式、
および投与される時期もしくは間隔に応じて、上記用量
と異なる量が、必要になることもある。
【００８３】本発明による化合物は、酵素阻害剤であ
り、酵素阻害剤が利用できる全ての目的のために、その
ように用いることができる。例としては、アフィニティ
ークロマトグラフィーのためのラベルとしての使用、酵
素構造と反応機構の解明のための補助剤としての使用お
よび診断用試薬としての使用が、ここでは挙げられる。
り、酵素阻害剤が利用できる全ての目的のために、その
ように用いることができる。例としては、アフィニティ
ークロマトグラフィーのためのラベルとしての使用、酵
素構造と反応機構の解明のための補助剤としての使用お
よび診断用試薬としての使用が、ここでは挙げられる。
【００８４】
【実施例】出発化合物 例Ｉ ６，７−ジメチル−２−［Ｄ−アラボ−テトラヒドロキ
シ−ブチル］キノキサリン
シ−ブチル］キノキサリン
【００８５】
【化２０】
【００８６】Ｄ−フルクトースフェニルオサゾン（C.L.
Butler, J. Am. Chem. Soc. 51, 1929, 3163により調
製）２．０ｇ（５．５８ｍモル）を、水１２ｍｌ、エタ
ノール１２ｍｌおよび濃塩酸１．４ｍｌ中に懸濁し、４
５℃に加温し、水２．５ｍｌ中ＮａＮＯ2０．８ｇ（１
１．２ｍモル）の溶液を、滴下して処理する。暗赤色澄
明溶液を得るが、それを室温で酢酸ナトリウムで緩衝化
する。全べてを、酢酸エチル１５ｍｌで撹拌して抽出
し、その暗赤橙相を分別除去し、そして黄色の水相を、
少し濃縮し、４，５−ジメチルフェニレンジアミン０．
５ｇ（３．６７ｍモル）で処理する。その混合液を、沸
騰水浴上で２０分間加熱し、次いで、その黄色沈殿を濾
別する。次いで、それを少量のメタノール中で撹拌して
洗浄し、再濾過し、乾燥する。
Butler, J. Am. Chem. Soc. 51, 1929, 3163により調
製）２．０ｇ（５．５８ｍモル）を、水１２ｍｌ、エタ
ノール１２ｍｌおよび濃塩酸１．４ｍｌ中に懸濁し、４
５℃に加温し、水２．５ｍｌ中ＮａＮＯ2０．８ｇ（１
１．２ｍモル）の溶液を、滴下して処理する。暗赤色澄
明溶液を得るが、それを室温で酢酸ナトリウムで緩衝化
する。全べてを、酢酸エチル１５ｍｌで撹拌して抽出
し、その暗赤橙相を分別除去し、そして黄色の水相を、
少し濃縮し、４，５−ジメチルフェニレンジアミン０．
５ｇ（３．６７ｍモル）で処理する。その混合液を、沸
騰水浴上で２０分間加熱し、次いで、その黄色沈殿を濾
別する。次いで、それを少量のメタノール中で撹拌して
洗浄し、再濾過し、乾燥する。
【００８７】 収量：黄色結晶０．３ｇ（理論量の２９．４％） Ｍ．ｐ．：１９０℃（分解） ＴＬＣ： Ｒf（物質は、難溶性）＝０．４（ジクロロ
メタン：メタノール＝９：１）例ＩＩ ６，７−ジメチルキノキサリン−２−カルボン酸
メタン：メタノール＝９：１）例ＩＩ ６，７−ジメチルキノキサリン−２−カルボン酸
【００８８】
【化２１】
【００８９】例Ｉからの化合物０．３ｇ（１．０８ｍモ
ル）を、１０％濃度Ｈ2Ｏ2溶液１０ｍｌ中に懸濁する。
その混合液を、ＮａＯＨ（固体）０．６ｇ（１５ｍモ
ル）とともに撹拌して処理する。この工程の間、発泡が
観察される。約１時間撹拌後、澄明溶液を得る。濃塩酸
で酸性化すると、無色沈殿が生じる。それを濾別し、水
で洗浄し、乾燥する。
ル）を、１０％濃度Ｈ2Ｏ2溶液１０ｍｌ中に懸濁する。
その混合液を、ＮａＯＨ（固体）０．６ｇ（１５ｍモ
ル）とともに撹拌して処理する。この工程の間、発泡が
観察される。約１時間撹拌後、澄明溶液を得る。濃塩酸
で酸性化すると、無色沈殿が生じる。それを濾別し、水
で洗浄し、乾燥する。
【００９０】 収量：無色結晶１６０ｍｇ（理論量の７３．３％） Ｍ．ｐ．：２０３℃（分解） ＴＬＣ： Ｒf＝０．５（ジクロロメタン／氷酢酸／メ
タノール＝９０：１０：２）例ＩＩＩ （Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−トリフルオロメチル−２−アザビ
シクロ［３．３．０］オクタン
タノール＝９０：１０：２）例ＩＩＩ （Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−トリフルオロメチル−２−アザビ
シクロ［３．３．０］オクタン
【００９１】
【化２２】
【００９２】（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−２−アザビシクロ［３．
３．０］オクタン−３−カルボン酸５５ｇ（０．３５５
ｍモル）を、ＨＦおよびＳＦ4を用いてフッ素化する。
その暗褐色アルカリ性懸濁液（約２００ｍｌ）を、濾過
し、約５０ｍｌまで真空濃縮し、ジクロロメタン５０ｍ
ｌで３回抽出する。その有機相を乾燥し、少量（暗褐色
オイル）になるまで真空濃縮し、そしてカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル６０，ジクロロメタン）によっ
て分離する。
３．０］オクタン−３−カルボン酸５５ｇ（０．３５５
ｍモル）を、ＨＦおよびＳＦ4を用いてフッ素化する。
その暗褐色アルカリ性懸濁液（約２００ｍｌ）を、濾過
し、約５０ｍｌまで真空濃縮し、ジクロロメタン５０ｍ
ｌで３回抽出する。その有機相を乾燥し、少量（暗褐色
オイル）になるまで真空濃縮し、そしてカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル６０，ジクロロメタン）によっ
て分離する。
【００９３】収量：やや褐色のオイル２８．８ｇ（理論
量の４５．３％） Ｍ．ｐ．：０℃付近、ＧＣ：９９％ Ｒf＝０．４（ジクロロメタン）例ＩＶ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−１−｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−トリフルオロ
メチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２
−イル｝−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン
量の４５．３％） Ｍ．ｐ．：０℃付近、ＧＣ：９９％ Ｒf＝０．４（ジクロロメタン）例ＩＶ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−１−｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−トリフルオロ
メチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２
−イル｝−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン
【００９４】
【化２３】
【００９５】（２Ｒ）−［１−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ−２−フェニル−（１Ｓ）−エチル］
オキシラン０．３ｇ（１ｍモル）と例ＩＩＩからの化合
物０．１５ｇ（０．８４ｍモル）を、２−プロパノール
２ｍｌ中に溶解し、１３０℃に加熱された油浴中の密閉
容器中で１２時間撹拌する。冷却後、内容物を、少量ま
で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル６０，トルエン／酢酸エチル＝１００：５）によって
分離する。
ルボニル）アミノ−２−フェニル−（１Ｓ）−エチル］
オキシラン０．３ｇ（１ｍモル）と例ＩＩＩからの化合
物０．１５ｇ（０．８４ｍモル）を、２−プロパノール
２ｍｌ中に溶解し、１３０℃に加熱された油浴中の密閉
容器中で１２時間撹拌する。冷却後、内容物を、少量ま
で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル６０，トルエン／酢酸エチル＝１００：５）によって
分離する。
【００９６】 収量：無色泡状物７２ｍｇ（理論量の１８％） Ｒf＝０．２（トルエン／酢酸エチル＝１００：５）例Ｖ （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−
３−トリフルオロメチル−２−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタン
３−トリフルオロメチル−２−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタン
【００９７】
【化２４】
【００９８】例ＩＶからの化合物１１２ｍｇ（０．２３
５ｍモル）を、メタノール／ＴＨＦ（１：１）１５ｍｌ
中に溶解し、少量のＰｄ／Ｃ（１０％濃度）で処理し、
そして、２時間室温で水素化する。触媒を濾別除去し、
溶媒を蒸発後、やや黄色のオイルを得る。
５ｍモル）を、メタノール／ＴＨＦ（１：１）１５ｍｌ
中に溶解し、少量のＰｄ／Ｃ（１０％濃度）で処理し、
そして、２時間室温で水素化する。触媒を濾別除去し、
溶媒を蒸発後、やや黄色のオイルを得る。
【００９９】収量：８０ｍｇ（ほぼ定量的） Ｒf＝０．６（ジクロロメタン／メタノール＝１００：
５）例ＶＩ （２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−１−｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ）
−３−トリフルオロメチル−２−アザビシクロ［３．
３．０］オクタン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブタン
５）例ＶＩ （２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ−１−｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ）
−３−トリフルオロメチル−２−アザビシクロ［３．
３．０］オクタン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブタン
【０１００】
【化２５】
【０１０１】Ｚ−Ｌ−Ａｓｎ−ＯＨ ０．０７４ｇ
（０．２８ｍモル）とＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリ
アゾール）０．０３８ｇ（０．２８ｍモル）を、ＤＭＦ
５ｍｌ中にアルゴン雰囲気下で溶解し、氷浴中で０℃ま
で冷却し、そしてモルホ−ＣＤＩ０．１１９ｇ（０．２
８ｍモル）により撹拌しながら処理する。その混合液
を、０℃で３時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ３ｍｌに溶解
された例Ｖからの化合物０．０８ｇ（０．２３４ｍモ
ル）とともに処理する。その温度を、ＲＴまで上昇さ
せ、撹拌を、一夜継続する。水を添加後、無色沈殿を得
る。それを濾過し、水で洗浄し、乾燥する。
（０．２８ｍモル）とＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリ
アゾール）０．０３８ｇ（０．２８ｍモル）を、ＤＭＦ
５ｍｌ中にアルゴン雰囲気下で溶解し、氷浴中で０℃ま
で冷却し、そしてモルホ−ＣＤＩ０．１１９ｇ（０．２
８ｍモル）により撹拌しながら処理する。その混合液
を、０℃で３時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ３ｍｌに溶解
された例Ｖからの化合物０．０８ｇ（０．２３４ｍモ
ル）とともに処理する。その温度を、ＲＴまで上昇さ
せ、撹拌を、一夜継続する。水を添加後、無色沈殿を得
る。それを濾過し、水で洗浄し、乾燥する。
【０１０２】 収量：無色結晶８７ｍｇ（理論量の６３．０％） Ｍ．ｐ．：１６２℃ ＨＰＬＣ：９７．５３％例ＶＩＩ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｌ−アスパラギニル）アミノ−
１−７（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−トリフルオロメチル−２−
アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−イル｝−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブタン
１−７（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−トリフルオロメチル−２−
アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−イル｝−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブタン
【０１０３】
【化２６】
【０１０４】例ＶＩからの化合物０．００８ｇ（０．１
３５ｍモル）を、メタノール／ＴＨＦ（１：１）１０ｍ
ｌ中に溶解し、少量のＰｄ／Ｃ（１０％）で処理し、Ｒ
Ｔで２時間水素化する。触媒を濾別し、溶媒を真空蒸発
後、無色のオイルを得る。 収量：５８ｍｇ（理論量の９５％） Ｒf＝０．２（ジクロロメタン／メタノール＝１００：
５）（ニンヒドリンでスプレー）例ＶＩＩＩ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（キノキサリン−２−イル−Ｌ−
アスパラギニル）アミノ−１−｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−
トリフルオロメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］
オクタン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブタン
３５ｍモル）を、メタノール／ＴＨＦ（１：１）１０ｍ
ｌ中に溶解し、少量のＰｄ／Ｃ（１０％）で処理し、Ｒ
Ｔで２時間水素化する。触媒を濾別し、溶媒を真空蒸発
後、無色のオイルを得る。 収量：５８ｍｇ（理論量の９５％） Ｒf＝０．２（ジクロロメタン／メタノール＝１００：
５）（ニンヒドリンでスプレー）例ＶＩＩＩ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（キノキサリン−２−イル−Ｌ−
アスパラギニル）アミノ−１−｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−
トリフルオロメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］
オクタン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブタン
【０１０５】
【化２７】
【０１０６】ＨＯＢＴ０．０９５ｇ（６．７ｍモル）と
トリエチルアミン０．０７１ｇ（０．７ｍモル）を、Ｄ
ＭＦ２ｍｌ中にアルゴン雰囲気下で溶解し、−４０℃ま
で冷却し、そしてＤＭＦ３ｍｌ中塩化キノキサリン−２
−カルボニル０．１４ｇ（０．７ｍモル）により撹拌し
ながら滴下処理する。その混合液を、２時間氷浴中で反
応させ、次いで、例ＶＩＩからの化合物０．３ｇ（０．
６５７ｍモル）で処理する。その混合液を、一夜撹拌
し、その温度を、室温まで上げる。次いで、目的の生成
物を水を用いて沈殿させ、そしてカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル６０，溶出液：ジクロロメタン／メタ
ノール＝１００：５）によって精製する。
トリエチルアミン０．０７１ｇ（０．７ｍモル）を、Ｄ
ＭＦ２ｍｌ中にアルゴン雰囲気下で溶解し、−４０℃ま
で冷却し、そしてＤＭＦ３ｍｌ中塩化キノキサリン−２
−カルボニル０．１４ｇ（０．７ｍモル）により撹拌し
ながら滴下処理する。その混合液を、２時間氷浴中で反
応させ、次いで、例ＶＩＩからの化合物０．３ｇ（０．
６５７ｍモル）で処理する。その混合液を、一夜撹拌
し、その温度を、室温まで上げる。次いで、目的の生成
物を水を用いて沈殿させ、そしてカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル６０，溶出液：ジクロロメタン／メタ
ノール＝１００：５）によって精製する。
【０１０７】 収量：無色泡状物１３０ｍｇ（理論量の約３２．３％） Ｒf＝０．５（ジクロロメタン／メタノール＝１００：
５）例ＩＸ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（キノリン−２−イル−Ｌ−アス
パラギニル）−アミノ−１−［（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−ト
リフルオロメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オ
クタン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
ブタン
５）例ＩＸ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（キノリン−２−イル−Ｌ−アス
パラギニル）−アミノ−１−［（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−ト
リフルオロメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オ
クタン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
ブタン
【０１０８】
【化２８】
【０１０９】キノリン−２−カルボン酸０．０１４ｇ
（０．０８モル）とＨＯＢＴ０．０１１ｇ（０．０８モ
ル）を、ＤＭＦ５ｍｌ中にアルゴン下で溶解し、氷浴中
で０℃まで冷却し、そしてモルホ−ＣＤＩ ０．０３４
ｇ（０．０８モル）により処理する。０℃で３時間撹拌
後、ＤＭＦ１ｍｌに溶解した例ＶＩＩからの化合物０．
０３ｇ（０．６５７モル）を添加し、その混合液を、一
夜撹拌し、その温度を、室温まで上げる。次いで、目的
の生成物を水を添加して沈殿させ、濾過し、そしてメタ
ノールとジイソプロピルエーテルを用いる沈殿によって
精製する。 収量：無色ガラス状物２７０ｍｇ（理論量
の６７．２％） Ｒf＝０．５（ジクロロメタン／メタノール＝１００：
５） 上記例と同様にして、トリフルオロメチル−置換２−ア
ザビシクロオクタンをもつ次の新規プソイドペプチド
が、調製される、表Ｉ：
（０．０８モル）とＨＯＢＴ０．０１１ｇ（０．０８モ
ル）を、ＤＭＦ５ｍｌ中にアルゴン下で溶解し、氷浴中
で０℃まで冷却し、そしてモルホ−ＣＤＩ ０．０３４
ｇ（０．０８モル）により処理する。０℃で３時間撹拌
後、ＤＭＦ１ｍｌに溶解した例ＶＩＩからの化合物０．
０３ｇ（０．６５７モル）を添加し、その混合液を、一
夜撹拌し、その温度を、室温まで上げる。次いで、目的
の生成物を水を添加して沈殿させ、濾過し、そしてメタ
ノールとジイソプロピルエーテルを用いる沈殿によって
精製する。 収量：無色ガラス状物２７０ｍｇ（理論量
の６７．２％） Ｒf＝０．５（ジクロロメタン／メタノール＝１００：
５） 上記例と同様にして、トリフルオロメチル−置換２−ア
ザビシクロオクタンをもつ次の新規プソイドペプチド
が、調製される、表Ｉ：
【０１１０】
【表３】
【０１１１】調製実施例 例１ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（キノリン−２−イル−Ｌ−アス
パラギニル）−アミノ−１−［（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−ト
リフルオロメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オ
クタン−２−イル｝−２−（３−エトキシカルボニル）
プロピオニル−４−フェニルブタン
パラギニル）−アミノ−１−［（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−ト
リフルオロメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オ
クタン−２−イル｝−２−（３−エトキシカルボニル）
プロピオニル−４−フェニルブタン
【０１１２】
【化２９】
【０１１３】例ＩＸからの化合物０．６ｇ（０．９８１
ｍモル）を、乾燥ＴＨＦ１５ｍｌ中トリエチルアミン
（ｄ＝０．７３）０．４ｇ（３．９３ｍモル、約０．５
４ｍｌ）、塩化エチルサクシニル（ｄ＝１．１５）０．
３２ｇ（１．９６ｍモル、約０．２７８ｍｌ）およびジ
メチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．６ｇ（４．９２
ｍモル）とともに、アルゴン下室温で一夜撹拌する。そ
の混合液を、水で処理し、その沈殿を、濾別し、水で洗
浄し、トルエンに溶解し、そしてその溶液を乾燥し、濃
縮する。
ｍモル）を、乾燥ＴＨＦ１５ｍｌ中トリエチルアミン
（ｄ＝０．７３）０．４ｇ（３．９３ｍモル、約０．５
４ｍｌ）、塩化エチルサクシニル（ｄ＝１．１５）０．
３２ｇ（１．９６ｍモル、約０．２７８ｍｌ）およびジ
メチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．６ｇ（４．９２
ｍモル）とともに、アルゴン下室温で一夜撹拌する。そ
の混合液を、水で処理し、その沈殿を、濾別し、水で洗
浄し、トルエンに溶解し、そしてその溶液を乾燥し、濃
縮する。
【０１１４】 収量：無色結晶０．５８ｇ（理論量の約８０％） Ｍ．ｐ．：１３８℃ Ｒf〜０．６（ジクロロメタン／メタノール＝１００：
５） ＨＰＬＣ：９２．５％ ジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルから再結する
と→ＨＰＬＣ：９４．２％ 例１の方法と同様にして、表１に示される化合物が調製
される：
５） ＨＰＬＣ：９２．５％ ジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルから再結する
と→ＨＰＬＣ：９４．２％ 例１の方法と同様にして、表１に示される化合物が調製
される：
【０１１５】
【表４】
【０１１６】本発明の特徴および態様は以下のとおりで
ある。
ある。
【０１１７】１． 一般式（Ｉ）
【０１１８】
【化３０】
【０１１９】［式中、Ｒ1は、式
【０１２０】
【化３１】
【０１２１】（式中、Ａ，Ｄ，Ｅ，ＬおよびＴは、同じ
かまたは異なるものであり、そして水素、ハロゲン、炭
素原子４個までをもつ直鎖または分枝アルキル、モルホ
リニル、フェニルチオ、または炭素原子３〜６個をもつ
シクロアルキルを示す）の基を表し、Ｒ2は、カルボキ
シルか、炭素原子６個までをもつ直鎖または分枝アルコ
キシカルボニルか、または式−ＮＲ3Ｒ4（式中、Ｒ3お
よびＲ4は、同じかまたは異なるものであり、そして水
素、フェニルまたは炭素原子６個までをもつ直鎖または
分枝アルキルを示す）の基によって、場合によって置換
されていてもよい炭素原子２０個までをもつ直鎖または
分枝アシルを表すか、式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6またはＰ
（Ｏ）（ＯＲ7）（ＯＲ8）（式中、Ｒ5およびＲ6は、上
記のＲ3およびＲ4の意味をもち、これと同じかまたは異
なるものであり、Ｒ 7およびＲ8は、同じかまたは異なる
ものであり、そして、水素または炭素原子４個までをも
つ直鎖または分枝アルキルを示す）の基を表すか、また
は、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシまたはトリフルオロメチルによって、場合
によって置換されていてもよい炭素原子６個までをもつ
直鎖または分枝アルコキシを表すか、あるいは、式
かまたは異なるものであり、そして水素、ハロゲン、炭
素原子４個までをもつ直鎖または分枝アルキル、モルホ
リニル、フェニルチオ、または炭素原子３〜６個をもつ
シクロアルキルを示す）の基を表し、Ｒ2は、カルボキ
シルか、炭素原子６個までをもつ直鎖または分枝アルコ
キシカルボニルか、または式−ＮＲ3Ｒ4（式中、Ｒ3お
よびＲ4は、同じかまたは異なるものであり、そして水
素、フェニルまたは炭素原子６個までをもつ直鎖または
分枝アルキルを示す）の基によって、場合によって置換
されていてもよい炭素原子２０個までをもつ直鎖または
分枝アシルを表すか、式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6またはＰ
（Ｏ）（ＯＲ7）（ＯＲ8）（式中、Ｒ5およびＲ6は、上
記のＲ3およびＲ4の意味をもち、これと同じかまたは異
なるものであり、Ｒ 7およびＲ8は、同じかまたは異なる
ものであり、そして、水素または炭素原子４個までをも
つ直鎖または分枝アルキルを示す）の基を表すか、また
は、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシまたはトリフルオロメチルによって、場合
によって置換されていてもよい炭素原子６個までをもつ
直鎖または分枝アルコキシを表すか、あるいは、式
【０１２２】
【化３２】
【０１２３】の基を表す］の、トリフルオロメチル置換
２−アザビシクロオクタンをもつプソイドペプチドおよ
びそれらの塩。
２−アザビシクロオクタンをもつプソイドペプチドおよ
びそれらの塩。
【０１２４】２． 式中、Ｒ1が、式
【０１２５】
【化３３】
【０１２６】［式中、Ａ，Ｄ，Ｅ，ＬおよびＴは、同じ
かまたは異なるものであり、そして水素、フッ素、塩
素、臭素、炭素原子３個までをもつ直鎖または分枝アル
キル、モルホリニル、フェニルチオ、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルを示す］の基を表し、Ｒ2が、カル
ボキシルか、炭素原子４個までをもつ直鎖または分枝ア
ルコキシカルボニルか、または式−ＮＲ3Ｒ4［式中、Ｒ
3およびＲ4は、同じかまたは異なるものであり、そして
水素、フェニルまたは炭素原子４個までをもつ直鎖また
は分枝アルキルを示す］の基によって、場合によって置
換されていてもよい炭素原子１７個までをもつ直鎖また
は分枝アシルを表すか、式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6またはＰ
（Ｏ）（ＯＲ7）（ＯＲ8）［式中、Ｒ5およびＲ6は、上
記のＲ3およびＲ4の意味をもち、これと同じかまたは異
なるものであり、Ｒ7およびＲ8は、同じかまたは異なる
ものであり、そして、水素または炭素原子３個までをも
つ直鎖または分枝アルキルを示す］の基を表すか、また
は、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシもしくはトリフルオロメチルによって、場
合によって置換されていてもよい炭素原子４個までをも
つ直鎖または分枝アルコキシを表すか、あるいは、式
かまたは異なるものであり、そして水素、フッ素、塩
素、臭素、炭素原子３個までをもつ直鎖または分枝アル
キル、モルホリニル、フェニルチオ、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルを示す］の基を表し、Ｒ2が、カル
ボキシルか、炭素原子４個までをもつ直鎖または分枝ア
ルコキシカルボニルか、または式−ＮＲ3Ｒ4［式中、Ｒ
3およびＲ4は、同じかまたは異なるものであり、そして
水素、フェニルまたは炭素原子４個までをもつ直鎖また
は分枝アルキルを示す］の基によって、場合によって置
換されていてもよい炭素原子１７個までをもつ直鎖また
は分枝アシルを表すか、式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6またはＰ
（Ｏ）（ＯＲ7）（ＯＲ8）［式中、Ｒ5およびＲ6は、上
記のＲ3およびＲ4の意味をもち、これと同じかまたは異
なるものであり、Ｒ7およびＲ8は、同じかまたは異なる
ものであり、そして、水素または炭素原子３個までをも
つ直鎖または分枝アルキルを示す］の基を表すか、また
は、ジフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシもしくはトリフルオロメチルによって、場
合によって置換されていてもよい炭素原子４個までをも
つ直鎖または分枝アルコキシを表すか、あるいは、式
【０１２７】
【化３４】
【０１２８】の基を表す、第１項記載の一般式（Ｉ）の
化合物およびそれらの塩。
化合物およびそれらの塩。
【０１２９】３． 式中、Ｒ1が、式
【０１３０】
【化３５】
【０１３１】［式中、Ａ，Ｄ，Ｅ，ＬおよびＴは、同じ
かまたは異なるものであり、そして水素、フッ素、塩
素、臭素、メチル、フェニルチオ、シクロペンチルまた
はシクロヘキシルを示す］の基を表し、Ｒ2が、カルボ
キシルか、炭素原子６個までをもつ直鎖または分枝アル
コキシカルボニルか、または式−ＮＲ3Ｒ4［式中、Ｒ3
およびＲ4は、同じかまたは異なるものであり、そして
水素、フェニルまたは炭素原子３個までをもつ直鎖また
は分枝アルキルを示す］の基によって、場合によって置
換されていてもよい炭素原子１５個までをもつ直鎖また
は分枝アシルを表すか、式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6またはＰ
（Ｏ）（ＯＲ7）（ＯＲ8）［式中、Ｒ5およびＲ6は、上
記のＲ3およびＲ4の意味をもち、これと同じかまたは異
なるものであり、Ｒ7およびＲ8は、同じかまたは異なる
ものであり、そして、水素、メチルまたはエチルを示
す］の基を表すか、または、ジフルオロメチル、ジフル
オロメトキシ、トリフルオロメトキシもしくはトリフル
オロメチルによって、場合によって置換されていてもよ
い炭素原子３個までをもつ直鎖または分枝アルコキシを
表すか、あるいは、式
かまたは異なるものであり、そして水素、フッ素、塩
素、臭素、メチル、フェニルチオ、シクロペンチルまた
はシクロヘキシルを示す］の基を表し、Ｒ2が、カルボ
キシルか、炭素原子６個までをもつ直鎖または分枝アル
コキシカルボニルか、または式−ＮＲ3Ｒ4［式中、Ｒ3
およびＲ4は、同じかまたは異なるものであり、そして
水素、フェニルまたは炭素原子３個までをもつ直鎖また
は分枝アルキルを示す］の基によって、場合によって置
換されていてもよい炭素原子１５個までをもつ直鎖また
は分枝アシルを表すか、式−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6またはＰ
（Ｏ）（ＯＲ7）（ＯＲ8）［式中、Ｒ5およびＲ6は、上
記のＲ3およびＲ4の意味をもち、これと同じかまたは異
なるものであり、Ｒ7およびＲ8は、同じかまたは異なる
ものであり、そして、水素、メチルまたはエチルを示
す］の基を表すか、または、ジフルオロメチル、ジフル
オロメトキシ、トリフルオロメトキシもしくはトリフル
オロメチルによって、場合によって置換されていてもよ
い炭素原子３個までをもつ直鎖または分枝アルコキシを
表すか、あるいは、式
【０１３２】
【化３６】
【０１３３】の基を表す、第１項記載の一般式（Ｉ）の
化合物およびそれらの塩。
化合物およびそれらの塩。
【０１３４】４． 第１項記載の一般式（Ｉ）の化合物
の製造方法であって、最初に、一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＯ2−Ｈ （ＩＩ） ［式中、Ｒ1は、第１項に示す意味をもつ］のカルボン
酸を、場合によりそのカルボン酸を予め活性化し、不活
性溶媒中、塩基および／または補助剤の存在下で、一般
式（ＩＩＩ）
の製造方法であって、最初に、一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＯ2−Ｈ （ＩＩ） ［式中、Ｒ1は、第１項に示す意味をもつ］のカルボン
酸を、場合によりそのカルボン酸を予め活性化し、不活
性溶媒中、塩基および／または補助剤の存在下で、一般
式（ＩＩＩ）
【０１３５】
【化３７】
【０１３６】の化合物との反応によって、一般式（Ｉ
Ｖ）
Ｖ）
【０１３７】
【化３８】
【０１３８】［式中、Ｒ1は、第１項に示す意味をも
つ］の化合物に転化し、そして第２段階で、不活性溶媒
中で、場合により塩基および／または補助剤の存在下で
アシル化を実施することを特徴とする、方法。
つ］の化合物に転化し、そして第２段階で、不活性溶媒
中で、場合により塩基および／または補助剤の存在下で
アシル化を実施することを特徴とする、方法。
【０１３９】５． 第１項記載の１種以上の化合物を含
む薬物。
む薬物。
フロントページの続き (72)発明者 デイーター・ヘビヒ ドイツ42115ブツペルタール・クルマツハ ーシユトラーセ82 (72)発明者 ボルフガング・レベン ドイツ51467ベルギツシユグラートバツ ハ・ホパースハイダーベーク57 (72)発明者 ユツタ・ハンゼン ドイツ42115ブツペルタール・パールケシ ユトラーセ98 (72)発明者 アルノルト・ペセンス ドイツ42781ハーン・シユトレゼマンシユ トラーセ51 (72)発明者 ケルステイン・ヘニンガー ドイツ42115ブツペルタール・カテルンベ ルガーシユトラーセ96
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1は、式 【化２】 （式中、Ａ，Ｄ，Ｅ，ＬおよびＴは、同じかまたは異な
るものであり、そして水素、ハロゲン、炭素原子４個ま
でをもつ直鎖または分枝アルキル、モルホリニル、フェ
ニルチオ、または炭素原子３〜６個をもつシクロアルキ
ルを示す）の基を表し、 Ｒ2は、カルボキシルか、炭素原子６個までをもつ直鎖
または分枝アルコキシカルボニルか、または式−ＮＲ3
Ｒ4（式中、Ｒ3およびＲ4は、同じかまたは異なるもの
であり、そして水素、フェニルまたは炭素原子６個まで
をもつ直鎖または分枝アルキルを示す）の基によって、
場合によって置換されていてもよい炭素原子２０個まで
をもつ直鎖または分枝アシルを表すか、式−ＣＯ−ＮＲ
5Ｒ6またはＰ（Ｏ）（ＯＲ7）（ＯＲ8）（式中、Ｒ5お
よびＲ6は、上記のＲ3およびＲ4の意味をもち、これと
同じかまたは異なるものであり、Ｒ7およびＲ8は、同じ
かまたは異なるものであり、そして、水素または炭素原
子４個までをもつ直鎖または分枝アルキルを示す）の基
を表すか、または、ジフルオロメチル、ジフルオロメト
キシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチル
によって、場合によって置換されていてもよい炭素原子
６個までをもつ直鎖または分枝アルコキシを表すか、あ
るいは、式 【化３】 の基を表す］の、トリフルオロメチル置換２−アザビシ
クロオクタンを含有するプソイドペプチドまたはその
塩。 - 【請求項２】 請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される
化合物の製造方法であって、 最初に、一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＯ2−Ｈ （ＩＩ） ［式中、Ｒ1は、請求項１に示す意味をもつ］のカルボ
ン酸を、場合によりそのカルボン酸を予め活性化して、
不活性溶媒中、塩基および／または補助剤の存在下で、
一般式（ＩＩＩ） 【化４】 の化合物との反応によって、一般式（ＩＶ） 【化５】 ［式中、Ｒ1は、請求項１に示す意味をもつ］の化合物
に転化し、そして第２段階では、不活性溶媒中で、場合
により塩基および／または補助剤の存在下でアシル化を
行うことを特徴とする、方法。 - 【請求項３】請求項１記載の１種以上の化合物を含む医
薬。
Applications Claiming Priority (2)
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Publications (1)
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|---|---|
| JPH08259594A true JPH08259594A (ja) | 1996-10-08 |
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-
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