HUT74805A - New acylated pseudopeptides containing trifluoromethyl-substituted-2-azabicyclooctyl group - Google Patents

New acylated pseudopeptides containing trifluoromethyl-substituted-2-azabicyclooctyl group Download PDF

Info

Publication number
HUT74805A
HUT74805A HU9503927A HU9503927A HUT74805A HU T74805 A HUT74805 A HU T74805A HU 9503927 A HU9503927 A HU 9503927A HU 9503927 A HU9503927 A HU 9503927A HU T74805 A HUT74805 A HU T74805A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
carbon atoms
group
straight
same
Prior art date
Application number
HU9503927A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503927D0 (en
Inventor
Jutta Hansen
Kerstin Henninger
Dieter Haebich
Arnold Paessens
Siegfried Raddatz
Wolfgang Roeben
Hanno Wild
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU9503927D0 publication Critical patent/HU9503927D0/hu
Publication of HUT74805A publication Critical patent/HUT74805A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Képviselő:
Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft
9 2 7/95
Trifluormetil-2-azabiciklo-oktil-csoportot tartalmazó aciiezett pszeudopeptidek
Bayer Aktiengesellschafi, Leverkusen, Német Szövetségi Köztársaság
Feltalálók:
dr. Raddatz Siegfried, Köln, Német Szövetségi Köztársaság dr. Wild Hanno, Orange, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok, dr. Hábich Dieter, Wuppertal, Német Szövetségi Köztársaság, dr. Röben Wolfgang, Bergisch-Gladbach, Német Szövetségi Köztársaság, dr. Hansen Jutta, Wuppertal, Német Szövetségi Köztársaság, dr. PaeBens Amold, Haan, Német Szövetségi Köztársaság, dr. Henninger Kerstin, Wuppertal, Német Szövetségi Köztársaság
A bejelentés napja: 1995. 12. 29.
Elsőbbsége: 1995. 01. 04. (195 00 120.6) Német Szövetségi Köztársaság
82911-1174 To • · ······ · • · · · · · * ········ ·· · · · · ο
I A találmány új, trifluormetil-2-azabiciklo-oktán-csoportot tartalmazó acilezett pszeudopeptidekre, előállításukra és retrovírusok elleni készitményíekben való felhasználásukra vonatkozik.
Az EP 594 540 Al publikációból retrovírusok ellen hatásos acil-vegyületek ismertek. A jelen találmány (I) általános képletű új, trifluormetil-2-azabiciklo-oktán-csoportot tartalmazó acilezett pszeudopeptidekre és sóikra vonatkozik Az (I) általános képletben R1 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
A D, E, L és T . azonos vagy eltérő jelentésű, és hidrogénatom, halogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú,, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, morfmil-, feniltio- vagy 36 szénatomoscikloalkilcsoport lehet,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 20 szénatomos acilcsoport, amely adott esetben karboxil-, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal vagy -NR3R4 képletű csoporttal szubsztituált, ahol R3 és R4 azonos vagy különböző jelentésű, és hidrogénatom, fenilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport lehet, vagy -CO-NR5R6 vagy P(O)(OR7)(OR8) képletű csoportot jelent, amelyben R5 és R6 jelentése R3 és R4 fenti jelentése lehet, és ezekkel azonos vagy tőle eltérő, és R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport lehet, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoportot jelent, amely adott esetben difluormetil-, difluormetoxi-, trifluormetoxi- vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált, vagy jelentése (c), (d), (e) vagy (f) képletű csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű célszerüeneknek több aszimmetrikus szénatomja van.
• · ···· ···· • · · · · • · • · · ·
Az (A) általános képletű maradéknak 6 aszimmetrikus szénatomja van (*), amelyek egymástól függetlenül R- vagy S-konfigurációjú. Az 1(R), 2(R), 3(S), 4(S), 5(S) és 6(S) konfigurációkat előnyben részesítjük.
A trifluormetil-2-azabiciklo-oktil-csoportot tartalmazó acilezett pszeudopeptidek fiziológiailag elfogadható sói lehetnek ásványi savval, karbonsavval vagy szulfonsawal képzett sók. Lülönösen előnyösek például az alábbi savakkal képzett sók: hidrogén-klorid, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav, benzolzulfonsav, naftalindiszulfonsav, ecetsav, propionsav, tejsav, borkösav, citromsav, fumársav, maleinsav vagy benzoesav
Bázissal képzett sók lehetnek például az alkálifémsók (így nátrium- vagy káliumsók), alkáliföldfémsók (például kalcium- vagy magnéziumsók) vagy ammóniumsók, ammóniával vagy szerves aminokkal, például az alábbiakkal: dietil-amin, trietil-amin, etil-diizopropilamin, prokain, dibenzilamin, N-metil-morfolin, dihidroabietil-amin, 1-efedrin-amin vagy metil-piperidin.
Előnyben részesítjük az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben
R1 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
A, D, E, L és T azonos vagy különböző jelentésű, és hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport, morfolinil-, feniltio-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport lehet,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 17 szénatomos acilcsoport, amely adott esetben karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal vagy -NR3R4 képletű csoporttal szubsztituált, ahol R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentésű, és hidrogénatom, fenilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport lehet, vagy
-CO-NR5R6 vagy P(O)(OR7)(OR8) képletű csoport, ahol • · ···· ····
R5 és R6 jelentése R3 és R4 fenti jelentése lehet, és ezekkel azonos vagy tőle eltérő, és
R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport lehet, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, amely adott esetben difluormetil-, difluormetoxi-, trifluormetoxi- vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált, vagy (c), (d), (e) vagy (f) képletü heterociklusos csoport, valamint e vegyületek sói.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletü vegyületek, amelyekben
R1 jelentése (a) vagy (b) általános képletü csoport, ahol
A, D, E, L és T jelentése azonos vagy eltérő jelentésű, és hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom, netil-, feniltio-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport lehet,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 15 szénatomos acilcsoport, amely adott esetben karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal vagy -NR'R4 képletü csoporttal szubsztituált, ahol R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentésű, és hidrogénatom, fenilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport lehet, vagy -CO-NR5R6 vagy P(O)(OR7)(OR8) képletü csoport, ahol
R5 és R6 jelentése R3 és R4 fenti jelentése lehet, és ezekkel azonos vagy tőle eltérő, és R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoportot jelent, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkoxicsoportot jelent, amely adott esetben difluormetil-, difluormetoxi-, trifluormetoxi- vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált, vagy (c), (d), (e) vagy (f) képletü heterociklusos csoport, « · • · valamint e vegyületek sói
A találmány tárgyához eljárás is tartozik az (I) általános képletü vegyületek előállítására. Az eljárásra jellemző, hogy egy (II) általános képletü, adott esetben aktivált karbonsavat - a (II) általános képletben Rl jelentése a fenti - egy (III) képletü vegyülettel reagáltatunk, közömbös oldószerben vagy oldószer-elegyben, bázis és/vagy segédanyag jelenlétében, és a kapott (IV) általános képletü vegyületet - a (IV) általános képletben R1 jelentése a fenti - a második lépésben közömbös oldószerben, adott esetben bázis vagy segédanyag jelenlétében acilezzük.
A találmány szerinti eljárást az A) reakcióvázlattal szemléltethetjük.
Oldószerként mind a két eljárási lépésben a szokásosan használt közömbös, a reakció körülmények között nem változó oldószereket alkalmazhatjuk. Ide tartoznak előnyösen szerves oldószerek, így éterek, például dietil-éter, glikolmono- vagy -dimetil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, ciklohexán, vagy ásványolajfrakciók vagy halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, kloroform, széntetraklorid, vagy dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametilfoszforsav-triamid, ecetsav, piridin, trietilamin vagy pikolin. Különösen a diklór-metánt, dimetil-formamidot és a tetrahidroftiránt részesítjük előnyben.
Bázisként az egyes eljárási lépésektől függően a szokásos szervetlen vagy szerves bázisokat alkalmazhatjuk. Ide tartoznak előnyösen alkálifémhidroxidok, így például nátriumvagy kálium-hidroxid, vagy alkálifém-karbonátok, például nátrium- és kálium-karbonát, vagy alkálifém-alkoholátok, például nátrium- vagy kálium-metanolát vagy nátrium- és kálium-etanolát, vagy szerves aminok, például etil-diizopropil-amin, trietil-amin, pikolin, piridin, dimetilamino-piridin vagy N-metil-piperidin, vagy amidok, például nátrium-amid vagy litium-diizopropil-amin vagy litium-N-szilil-alkila,idok, így például litium-N-(bisz)trifenilszilil-amid vagy litiumalkil-vegyületek, például n-nutillitium.
···· · · · · • · · · · · · • · · · · • · · · ··
Egy mól (II) általános képletü vegyületre 1-10 mól, előnyösen 1-3 mól bázist számítunk.
Segédanyagként föleg kondenzálószerek jöhetnek számításba, ezek bázisok is lehetnek, föleg ha a karboxilcsoport anhidridként aktivált állapotban van jelen. Előnyösek a szokásos kondenzálószerek, így karbodiimidek, például Ν,Ν-dietil-, Ν,Ν'-diizopropil-, N,N’-diciklohexil-karbodiimid, N-(3-dimetilamino-izopropil)-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid, Nciklohexil-N'-(2-morfolino-etil)-karbodiimid-meto-p-toluolszulfonát (CMCT illetve morfoCDI), vagy karbonil-vegyületek, például karbonil-diimidazol, vagy 1,2-oxazolium-vegyuletek, így 2-etil-5-fenil-l,2-oxazolium-3-szulfát vagy 2-terc-butil-5-metil-izoxazoliumperklorát, vagy acilaminovegyületek, így 2-etoxi-l-etoxikarbonil-l,2-dihidrokinolin, vagy propánfoszfonsavanhidrid vagy izobutilklórformiát vagy benzotriazoliloxi-tri(dimetilamino)foszfónium-hexafluorofoszfát, 1-hidroxi-benzotriazol vagy dimetilaminopiridin.
A reagáltatást mind légköri nyomáson, mind emelt vagy csökkentett nyomáson (például O,5-5xlO5 Pa) végezhetjük, előnyösen légköri nyomás mellett dolgozunk.
A reakcióhőmérséklet általában -20 °C és +40 °C közötti, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet.
Az acilezés általában a fent említett éterek vagy halogénezett szénhidrogének valamelyikében, előnyösen tetrahidrofuránban vagy diklór-metánban történik, -30 °C és +50 °C közötti, előnyösen -10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten történik.
Az acilezéshez felhasználható bázisok és segédanyagok általában a fent említett szerves aminok és piridin-származékok. A trietil-amint és a dimetilamino-piridint előnyben részesítjük.
Egy mól alkoholra 1-10 mól, előnyösen 1-3 mól bázist számítunk.
A (II) általános képletü karbonsavak a kinolinok, fenilek, piridilek és bifenilek esetén ismertek. A kinoxalin-karbonsavak egy része új; előállításukra a megfelelő feniléndiamint a ···· ····
D-fruktóz osonjával - ezt fenilhidrazon és náztnum-nitrit, valamint sósav reakciója utján in situ nyerve - reagáltathatjuk, majd hidrogénperoxid-oldattal oxidáljuk [lásd G. Henseke, Chem. Bér. 91, 1958, 1605-11, valamint DE 24 10 852]
A (III) képletü vegyület új, és például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletü vegyületet - e képletben W jelentése aminovédöcsoport, előnyösen terc-butoxikarbonilcsoport - epoxidálunk, adott esetben bázis, vagy fázistranszfer-reakció segítségével, és a kapott (VI) általános képletü vegyületet - e képletben W jelentése a fenti - a (VII) képletü 3trifluormetil-2-azabiciklo[3.3.0]oktánnal oldószerben reagáltatjuk, majd a védőcsoportot ismert módon lehasítjuk.
Oldószerként a szokásosan alkalmazott szerves oldószerek közül minden olyat alkalmazhatunk, amely a reakciókörülmények között nem változik. Ide tartoznak előnyösen szerves oldószerek, igy alkoholok, például metanol, etanol vagy n-propanol, éterek, így dietil-éter, glikolmono- és -dimetil-éter, dioxán vagy tetrahidrofiirán, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, ciklohexán vagy ásványolajfrakciók vagy halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, diklór-etán (DCE), kloroform, széntetraklorid, vagy dimetilszulfoxid, dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, etil-acetát, piridin, trietil-amin vagy pikolin. Alkalmazhatjuk a felsoroltak elegyeit is. A diklór-metánt, diklór-etánt, dimetilformamidot és az n-propanolt előnyben részesítjük.
Az epoxidálás reagenseként az irodalomból ismert vegyületek jöhetnek számításba, igy például m-klór-benzoesav, magnéziummonoperoxiftalát, dimetil-dioxiran vagy metil(trifluormetil)-dioxiran. Az m-klór— benzoesavat és a magnéziummonoperoxiftalátot előnyben részesítjük [P. Brongham és mktsai, Synthesis (1987), 1015; W. Adam és mktsai, J. Org. Chem. 52, 2800 (1987) és R. Curci és mktsai, J. Org. Chem. 53, 3890 (1988)].
Ha az epoxidálást fázistranszder katalizátor segítségével végezzük, például az alábbiak jöhetnek számításba: benzil-trietil-ammónium-klorid vagy -bromid, metil-trioktik-ammóniumklorid, tetrabutil-ammónium-bromid, trikapril-metil-ammónium-klorid (Aliquat 336). A :
benzil-trietil-ammónium-kloridot és -bromidot előnyben részesítjük
Az epoxidálást-10 °C és+90 °C közötti, előnyösen 0 °C és+60 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A reagáltatást légköri nyomáson, de emelt vagy csökkentett nyomáson (például 0,5 5xlO5 Pa nyomáson) végezhetjük. Előnyösen légköri nyomáson valósítjuk meg a reakciót.
A (IV) általános képletü vegyületek ismertek, és például a fent megadott módon állíthatók elő.
Az (V) és (VI) általános képletü vegyületek nagy része ismert (EP 528 242).
A (VII) képletü vegyület új, és például úgy áálíthatjuk elő, hogy a megfelelő konfigurációjú 2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsavat hidrogén-fluoriddal és szilícium-tetrafluoriddal fluorozzuk.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletú vegyületeknek igen erős hatása van retrovírusok ellen. Ezt HIV-re fajlagos proteáz-enzim-teszttel mutatjuk ki.
Az alábbiakban közölt eredményeket a következő irodalmi helyeken meírt HlV-tesztrendszerrel nyertük. Hansen, I, Billich, S., Schulze, T., Sukrow, S. és Mölltng, K. (1988), EMBO Journal, Vol. 7, No. 6, 1785-1791. old. Tisztított HIV-proteázt olyan szintetikus peptiddel inkubáltunk, amely a gag-precursor-proteinben vágóhelyet imitál és a HIVproteáznak egy in vivő hasítóhelyét képezi. A szintetikus peptid keletkezett bontási termékeit fordított fázisú nagy nyomású folyadék-kromatográfiás eljárással (RP-HPLC) elemeztük. A megadott IGo-értékek azok a koncentrációk, amelyek a fent megadott körülmények között a proteáz-aktivitást 50 %-os gátlását eredményezik.
Enzim-assay, HIV-1
I. Táblázat
Példa száma HIV-I-proteáz gátlása
IC50 |mol/l] IC95 |mol/l]
1 3,2 x W4
2 1,1 x 10·6 3,3 x 10'5
3 1,5 x 10'9 2,5 x 10'8
Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek Lentivirusokkal fertőzött sejtkultúrákban is mutatnak hatást. Ezt a HIV-vírus példáján sikerült kimutatni.
Sejttenyészet HIV-fertőzése
A HIV-tesztet csekély módosításokkal Pauwelis és mktsai módszere [Journal of Virological Methods 20, (1988), 309-321] szerint végeztük.
Humán vérlimfocitákat (PBL) Ficoll-Hypaque utján feldúsítottunk, és 20 % embrió borjúszerumot, 90 gg/ml phyt-hemagglutinint, valamint 40 E/ml interleucin-2-t tartalmazó RPMI-közegben stimuláltunk. A HIV-fertőzés előidézése céljából a PBL-t pelletáltuk, a sejtpelletet 1 ml HÍV vírus adszorpciós oldatában szuszpendáltuk, és a szuszpenziót 37 °Con 1 órán át inkubáltuk.
A vírus adszorpciós oldatát centrifugáltuk, a megfertőzött sejtpelletet növekedési közegben szuszpendáltuk, és 1 x 105 sejt/ml sűrűséget állítottuk be. A fertőzött sejteket 96 lyukú mikrotiterlemezekre pipettáltuk, egy mélyedésbe 1 x 104 sejtet juttatva.
A mikrotiterlemez első függőleges sora csak növekedési közeget és nem fertőzött, máskülönben azonban a fentiek szerint kezelt sejteket (sejtkontrolit) tartalmazott. A lemez második függőleges sora csak HIV-fertőzött sejteket és növekedési közeget tartalmazott (víruskontroll). A fennmnaradó mélyedésekben a találmány szerinti vegyületek voltak kü10 • · · · · · · • · lönböző koncentrációkban, a mikrotiterlemez 3. függőleges sorában lévő mélyedésektől kiindulva kettős lépésekben 21()-szeres hígításban.
A lemezeket 37 °C-on addig inkubáltuk, míg a kezeletlen víruskontrollban a HIV-re tipikus szinciták képződtek (3 -6. nap a fertőzés után), amelyeket mikroszkóp alatt kiértékeltük A megadott körülmények között a kezeletlen víruskontroliban mintegy 20 szincitát számoltunk, a kezeletlen sejtkontrollban egyet sem.
Az ICso-értékek a kezelt és fertőzött sejtek esetén a találmány szerinti vegyületeknek azok a koncentrációi, amelyek a vírus-okozta szincitáknak az 50 %-át (kb. 10 szincitát) kivédték.
Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek védik a HIV-fertőzött sejteket a vírus-okozta sejtroncsolástól.
Seitkultúra assav. PBL
II. táblázat
Példa száma PBL IC?» [mol/1]
1 1,08 x 10'7
2 6,12 x 10'7
3 1,2 x 10'7
A találmány szerinti vegyületek értékes hatóanyagok, amelyek a humán és az állatgyógyászatban retrovírusok okozta megbetegedések megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók.
A humán gyógyászatban például az alábbi inidációk ejíthetök meg
1) Emberi retrovírus-fertőzés kezelése és megelőzése • «
2) HÍV I (az emberi immunrendszer elégtelenségét okozó vírus, régebben HTLV III/LAV) és HÍV II vírus okozta megbetegedések (AIDS) és a velük járó állapotok (ARC = AIDS related complex) és LAS (Lymphadenopathie-Syndrom), továbbá e vírus okozta immungyengeség és encefalopátia megelőzésére és kezelésére.
3) HTLV-I vagy HTLV-II fertőzés kezelése és megelőzése
4) Az AIDS-vírus-hordozó (AIDS-carrier) állapot kezelése és megelőzése.
Az állatgyógyászat területén a vegyületek például az alábbi fertőzések ellen alkalmazhatók:
a) Maedivisna (juhok és kecskék esetén)
b) progresszív tüdőgyulladás vírus (PPV) (juhok és kecskék esetén)
c) caprine arthritis encephalitis (juhok és kecskék esetén)
d) Zwoegerziekte vírus (juhok esetén)
e) fertőző anémia-vírus )lovak esetén)
f) macskaleukémia-vírus okozta fertőzések
g) macska-immungyengeség vírusa (FIV) okozta fertőzések
h) majom-immungyengeség vírusa (SIV) okozta fertőzések.
A humán gyógyászatban főleg a 2., 3. és 4. pont szerinti indikácóra kerül sor.
A találmány tárgyához gyógyászati készítmények is tartoznak, amelyek nem-toxikus, közömbös hordozó anyagok mellett egy vagy több (I) általános képletü vegyületet tartalmaznak vagy egy vagy több (I) általános képletü anyagból állnak. A találmány ezek készítmények előállítására is kiteljed.
A fent említett gyógyászati készítmények az (I) általános képletü hatóanyagot előnyösen mintegy 0,1-99,5 tömeg%, különösen előnyösen mintegy 0,5-95 tömeg% mennyiségben tartalmazzák.
A fent említett gyógyászati készítmények az (I) általános képletü vegyületek mellett más, gyógyászatilag hatásos anyagot is tartalmazhatnak
A gyógyászati készítmények önmagában ismert módon készülnek, például oly módon, hogy a hatóanyago(ka)t a hordozóanyagokkal elkeverjük.
Általában mind a humán, mind az állatgyógyászatban előnyösnek bizonyult, ha a kívánt hatás eléréséhez a hatóanyagot 24 órára számítva minegy 0,5-500, előnyösen 1-100 mg/kg testtömeg mennyiségben, adott esetben több részadag formájában adagoljuk. Az egyszeri dózis a hatóanyagot előnyösen 1-80, különösen előnyösen 1-30 mg/kg testtömeg mennyiségben tartalmazza. Szükséges lehet a fenti dózisoktól való eltérés, ha a kezelni kívánt alany fajtája és testtömege, a betegség milyensége és súlyossága, a gyógyászati készítmény fajtája és alkalmazási módja vagy az adagolás időpontja, ill. a két adagolás közötti intervallum indokolja azt.
A találmány szerinti vegyületek enzim-inhibitorok és mint ilyenek minden olyan célra alkalmazhatók, amelyre enziminhibítorok használhatók. Példaként az alábbi alkalmazásokat említjük meg:label-ként az affinitás-kromatográfiában, enzimek szerkezetének, reakciómechanismusoknak tisztázásában segédanyagként, diagnosztikumok reagenseként.
Kiindulási anyagok
I. példa
6,7-dimetil-2-[D-arabo-tetrahidroxi-butil]kinoxalin [(ki) képletü vegyület]
2,0 g (5,58 mmol) D-fruktóz-fenilosazon [előállítása lásd C L. Butler, J. Am. Chem. Soc. 51, 1929, 3163] 12 ml víz, 12 ml etanol és 1,4 ml tömény sósav elegyével készített szuszpenzióját 45 °C -ra melegítjük, és a szuszpenzióhoz 0,8 g (11,2 mmol) NaNO? 2,5 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A kapott sörétvörös tiszta oldatát szobahőmérsékleten nátrium-acetáttal pufferoljuk, majd 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. A sötétvörös szerves fázist elválasztjuk, a sárga vizes fázist betöményítjük, és 0,5 g (3,67 mmol) 4,5-dimetil• · ···· ····
fenilén-diamint adagolunk. Az elegyet 20 percen át forró vízfürdőn tartjuk, majd a sárga csapadékot kiszűrjük. A csapadékot kevés metanollal mossuk, szüljük, majd szárítjuk. Hozam: 0,3 g (az elméleti hozam 29,4 %-a) sárga kristályok op.. 190 °C (bomlás)
Vékonyr. króm.: Rf = 0,4 (CH^Ck metanol = 9: l);az anyag rosszul oldódik.
II. példa
6,7-dimetil-kinoxalin-2-karbonsav [(k2) képletü vegyűlet]
0,3 g (1,08 mmol) I. példa szerinti vegyűlet 10 ml 10 %-os HjCh-oldattal készített szuszpenziójához keverés közben 0,6 g (15 mmol) szilárd nátrium-hidroxidot adunk. Az elegy felhabzik, de félórás keverés után tiszta oldatot kapunk. Az elegyet tömény sósavval savanyítjuk. A színtelen csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk.
Hozam: 160 mg (az elméleti hozam 73,3 %-a) op.: 203 °C (bomlás)
Vékonyr. króm.: Rf = 0,5 (Diklór-metán/jégecet/metanol = 90/10/2
III. példa (S.S,S)-3-tnfluormetil-2-azabiciklo[3.3.0]oktán [(k3) képletü vegyűlet] g (0,255 mmol) (S,S,S)-2-azabiciklo[3.3.0.]oktán-3-karbonsav hidrogén-fluorid és szilícium-tetrafluorid felhasználásával fluorozzuk. A sötétbarna, lúgos kémhatású szuszpenziót (kb. 200 ml) szüljük, vákuumban mintegy 50 ml-re betöményítjük, majd 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, vákuumban kis térfogatra betöményítjük (sötétbarna olaj), majd oszlopkromatográfiásan szétválasztjuk (kovasavgél, diklórmetán)
Hozam: 28,8 g (az elméleti hozam 45,3 %-a) kissé barna olaj op.: kb. 0 °C GC: 99%
R4 = 0,4 (diklór-metán) ···· ···· • « • · « · · · • · · · • · · ·
IV. példa (2R,3S)-3-(N-benzil-oxikarbonil)-amino-l-{(S,S,S)-3-trifluormetil-2-azabiciklo[3.3 0]oktán-2-il}-2-hidroxi-4-fenil-bután [(k4) képletü vegyület]
0,3 g (1 mmol) (2R)-[l-(N-benziloxikarbonil)-amino-2-fenil-(lS)-etil]-oxiran és 0,15 g (0,84 mmol) III. példa szerinti vegyület 2 ml 2-propanollal készített oldatát 12 órán át zárt edényben 130 °C -os olajfúrón keverjük. Lehűlés után az elegyet kis térfogatra betöményítjük, majd oszlopkromatográfiásan feldolgozzuk (Kieselgel 60, toluol és etil-acetát 100:5 arányú elegye)
Hozam: 72 mg (az elméleti hozam 18 %-a)
Rf = 0,2 (toluol és etil-acetát 100:5)
V. példa (2R, 3 S )-3 -amino-1 - {(S, S, S)-3-trifluormetil-2-azabiciklo[3.3.0]ok-tán-2-il} -2-hidroxi-4fenil-bután [(k5) képletü vegyület]
112 mg (0,235 mmol) IV. példa szerinti vegyület metanol és tetrahidrofúrán 1:1 arányú elegyének 15 ml-jével készített oldatához 10 %-os palládium-csontszén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűijük és az oldószert elpárolagtatjuk; enyhén sárga olajat kapunk.
Hozam: 80 mg (kvatitativ)
Rf= 0,6 (diklór-metán/metanol = 100: 5)
VL példa (2R,3 S)-3-(N-benzil-oxikarbonil)-L-aszparaginil)-amino-1 - {(S, S, S)-3-trifluormetil-2-azabiciklo[3.3.0]ok-tán-2-il]-2-hidroxi-4-fenil-bután [(kő) képletü vegyület]
0,074 g (0,28 mmol) Z-L-Asn-OH és 0,038 mmol) HOBT (hidroxi-benzotriazol) argon légkörben 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát jeges fürdőn 0 °C -ra lehűtjük, és keverés közben 0.119 g (0,28 mmol) morfoCDI-t adunk hozzá. Az elegyet 0 °C-on 3 órán • · ♦·· ······ · ·· ·· át keverjük, utána 0,08 g (0,234 mmol) V. példa szerinti vegyület 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, és az elegyet egy éjszakán át keverjük. Víz adagolására fehér csapadék válik ki, amelyet szűrünk, vízzel mosunk, majd szárítunk.
Hozam: 87 mg (az elméleti hozam 63,0 %-a) op.: 162 °C
HPLC: 97,53 %-os
VII. példa (2R,3S)-3-(L-aszparaginil)-amino-l-{(S,S,S)-3-trifluormetil-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-2il)-2-hidroxi-4-fenil-bután [(k7) képletü vegyület]
0,008 g (0,135 mmol) VI. példa szerinti vegyület metanol és tetrahidrofúrán 1:1 arányú elegyének 10 ml-jével készített oldatát 10 %-os plládium csontszén katalizátor adaolása után szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, színtelen olajat kapunk.
Hozam: 58 mg (az elméleti hozam 95 %-a)
Rf = 0,2 (diklór-metán/metanol = 100/5) (ninhidrinnel lefújva)
Vin. példa (2R,3 S)-3-(kinoxalin-2-il-L-aszparaginil)-amino-1 - {(S, S, S)-3-trifluormetil-2-aza-biciklo[3.3.0]ok-tán-2-il}-2-hidroxi-4-fenil-bután [(k8) képletü vegyület]
0,095 g (6,7 mmol) HOBT és 0,071 g (0,7 mmol) trietil-amin 2 ml dimetil-formamiddal argon légkör alatt készített oldatát -40 °C -ra hütjük, és keverés közben 0.14 g (0,7 mmol) kinoxalin-2-karbonsavklorid 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet jeges fürdőben 2 órán át reagáltatjuk, utána 0,3 g (0,657 mmol) VII. példa szerinti vegyületet adagolunk. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, miközben a hőmérséklet ···· ···· • · · · · · · • · · · · • · · · · · szobahőmérsékletre emelkedik. Utána a kívánt terméket vízzel kicsapjuk és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, diklór-metán/metanol = 100/5).
Hozam: 130 mg (az elméleti hozam 32,3 %-a) színtelen hab
Rf = 0,5 (diklór-metán/metanol = 100/5).
IX. példa (2R,3S)-3-(kinolin-2-il-L-aszparaginil)-amino-l-[(S,S,S)-3-trifluormetil-2-azabicildo[3.3.0]oktán-2-il)-2-hidroxi-4-fenil-bután [(k9) képletü vegyület]
0,014 g (0,08 mól) kinolin-2-karbonsav és 0,011 g (0,08 mól) HOBT 5 ml dimetilformamiddal argon légkör alatt készített oldatát jeges fürdőben 0 °C -ra hütjük és az oldathoz 0,034 g (0,08 mól) morfo-CDI-t adunk A reakcióelegyet 0 °C-on 3 órán át keverjük, utána 0,03 g (0,0657 mól) VII. példa szerinti vegyület 1 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, miközben a hőmérséklet szobahőmérsékletre emelkedik. Utána a kívánt terméket vízzel kicsapjuk, szűrjük, szárítjuk és metanol/diizopropiléterrel kicsapva tisztítjuk.
Hozam: 270 mg (az elméleti hozam 67,2 %-a), színtelen üveges termék
Rf = 0,5 (diklór-metán/metanol = 100/5)
X. példa
A 3. példához analóg módon az I. példa szerinti vegyületből a (klO) képletü új pszeudopeptidet állítjuk elő, amelyet 65 %-os hozamban, színtelen hab alakjában kapunk. Rf = 0,5 (diklór-metán/metanol = 100/5) R1 = (g) képletü csoport
Előállítási példák
1. példa (2R,3 S)-3-(kinolin-2-il-L-aszparaginil)-amino-1 -[(S, S, S)-3-trifluormetil-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-2-il)-2-(3-etoxikarbonil)-propionil-4-fenil-bután [(1) képletü vegyület] • · • ·
0,6 g (0,981 mmol) IX. példa szerinti vegyület, 0,4 g (3,93 mmol = 0,54 ml; d = 0,73) trietil-amin, 0,32 g (1,96 mmol = 0,278 ml; d = 1,15) borostyánkösav-etilészterklond és 0,6 g (4,92 mmol) dimetilamino-piridin 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét argon légkör alatt szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az elegyhez vizet adunk, a csapadékot elválasztjuk, vízzel mossul, toluolban oldjuk, az oldatot szárítjuk, majd bepároljuk.
Hozam: 0,58 g (az elméleti hozam 80 %-a) színtelen kristályok op.: 138 °C
Rf * 0,6 (diklór-metán/metanol = 100/5)
HPLC: 92,5 % diklór-metán/diizopropil-éterből átkristályosítva => HPLC: 94,2 %
Az 1. példához analóg módon az alábbi 1. táblázatban szereplő (la) általános képletü vegyületeket állítjuk elő.
·· ·· ·· ·· ··. • ·· ·· ·· ·· · • · ······ · . · ♦ ♦ · · · ···· ···· ·· ·· ··
1. táblázat
Példa száma R1 R: op. °C/Rf** Hozam %
2 -CO-CH, színtelen hab. 0,7* 93,6
3 HjC XX N^X -CO-CH; színtelen hab, 0,3* 93,9
4 -CO-C(CH3)3 színtelen hab 0,5* 26,5
5 αχ -CO-(CH2)2-CH3 színtelen hab 0,5** 89
6 -CO-CH(CH3)2 színtelen hab, 0,5** 89
7 03. -CO-(CH2)14CH3 színtelen hab 0,5** 79
8 ^χ^ί\γΧ -CO-adamantil színtelen hab, 0,6** 25
* diklór-metán/metanol = 100:4 ** diklór-metán/etil-acetát =1:1

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1 Trifluormetil-2-azabiciklooktil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü pszeudopeptidek, amelyek képletében
    R1 jelentése (a) vagy (b) általános képletü csoport, amelyben
    A, D, E, L és T . azonos vagy eltérő jelentésű, és hidrogénatom, halogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú,, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, morfinil-, feniltio- vagy 36 szénatomoscikloalkilcsoport lehet,
    R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 20 szénatomos acilcsoport, amely adott esetben karboxil-, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal vagy -NR3R4 képletü csoporttal szubsztituált, ahol
    R3 és R4 azonos vagy különböző jelentésű, és hidrogénatom, fenilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport lehet, vagy
    -CO-NR5R6 vagy P(O)(OR7)(OR8) képletü csoportot jelent, amelyben
    R5 és R6 jelentése R3 és R4 fenti jelentése lehet, és ezekkel azonos vagy tőlük eltérő, és
    R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport lehet, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoportot jelent, amely adott esetben difluormetil-, difluormetoxi-, trifluormetoxi- vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált, vagy jelentése (c), (d), (e) vagy (f) képletü csoport, és e vegyületek sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében
    R1 jelentése (a) vagy (b) általános képletü csoport, ahol
    A, D, E, L és T azonos vagy különböző jelentésű, és hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport, l morfolinil-, femltio-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport lehet,
    R“ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 17 szénatomos acilcsoport, amely adott esetben karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal vagy -NR?R4 képletü csoporttal szubsztituált, ahol R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentésű, és hidrogénatom, fenilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport lehet, vagy -CO-NR5R6 vagy P(O)(OR7)(OR8) képletü csoport, ahol
    R5 és R6 jelentése R' és R4 fenti jelentése lehet, és ezekkel azonos vagy tőlük eltérő, és R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport lehet, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, amely adott esetben difluormetil-, difluormetoxi-, trifluormetoxi- vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált, vagy (c), (d), (e) vagy (f) képletü heterociklusos csoport, valamint e vegyületek sói.
  3. 3 . Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében
    R1 jelentése (a) vagy (b) általános képletü csoport, ahol
    A, D, E, L és T jelentése azonos vagy eltérő jelentésű, és hidrogénatom, fluor-, klór-, brómatom, netil-, feniltio-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport lehet,
    R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 15 szénatomos acilcsoport, amely adott esetben karboxilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal vagy -NR3R4 képletü csoporttal szubsztituált, ahol R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentésű, és hidrogénatom, fenilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport lehet, vagy -CO-NR5R6 vagy P(O)(OR7)(OR8) képletü csoport, ahol • » · · · · · · · · • » ·····* · • · · · · w · ···· ···* ·· »' ** l R5 és R6 jelentése R3 és R4 fenti jelentése lehet, és ezekkel azonos vagy tőle eltérő, és
    R7 és R8 jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoportot jelent, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkoxicsoportot jelent, amely adott esetben difluormetil-, difluormetoxi-, trifluormetoxi- vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált, vagy (c), (d), (e) vagy (f) képletü heterociklusos csoport, valamint e vegyületek sói.
  4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü, adott esetben aktivált karbonsavat - a (II) általános képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadott - egy (III) képletü vegyülettel reagáltatunk, közömbös oldószerben vagy oldószer-elegyben, bázis és/vagy segédanyag jelenlétében, és a kapott (IV) általános képletü vegyületet - a (IV) általános képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadott - a második lépésben közömbös oldószerben, adott esetben bázis vagy segédanyag jelenlétében acilezzük.
  5. 5. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
HU9503927A 1995-01-04 1995-12-29 New acylated pseudopeptides containing trifluoromethyl-substituted-2-azabicyclooctyl group HUT74805A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19500120A DE19500120A1 (de) 1995-01-04 1995-01-04 Neue acylierte Pseudopeptide mit trifluormethyl-subsstituiertem 2-Azabicyclooctan

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9503927D0 HU9503927D0 (en) 1996-03-28
HUT74805A true HUT74805A (en) 1997-02-28

Family

ID=7750986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503927A HUT74805A (en) 1995-01-04 1995-12-29 New acylated pseudopeptides containing trifluoromethyl-substituted-2-azabicyclooctyl group

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0720987A1 (hu)
JP (1) JPH08259594A (hu)
KR (1) KR960029345A (hu)
CN (1) CN1134940A (hu)
AU (1) AU4067895A (hu)
CA (1) CA2166374A1 (hu)
CZ (1) CZ1296A3 (hu)
DE (1) DE19500120A1 (hu)
FI (1) FI960015A (hu)
HU (1) HUT74805A (hu)
IL (1) IL116622A0 (hu)
NO (1) NO960016L (hu)
NZ (1) NZ280729A (hu)
PL (1) PL312146A1 (hu)
SK (1) SK1296A3 (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
US6448245B1 (en) 2000-05-04 2002-09-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods of and compounds for inhibiting calpains
CA2547518A1 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Wyeth Quinolines useful in treating cardiovascular disease
JP4831410B2 (ja) 2006-02-28 2011-12-07 東亞合成株式会社 抗ウイルス性ペプチドおよび抗ウイルス剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1408675A (en) 1973-03-16 1975-10-01 Allen & Hanburys Ltd Amides derived from quinoxaline
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
DE4126485A1 (de) 1991-08-10 1993-02-11 Bayer Ag Trifluormethyl-haltige pseudopeptide
TW372972B (en) 1992-10-23 1999-11-01 Novartis Ag Antiretroviral acyl compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI960015A (fi) 1996-07-05
EP0720987A1 (de) 1996-07-10
PL312146A1 (en) 1996-07-08
CA2166374A1 (en) 1996-07-05
NO960016D0 (no) 1996-01-03
IL116622A0 (en) 1996-03-31
KR960029345A (ko) 1996-08-17
HU9503927D0 (en) 1996-03-28
CN1134940A (zh) 1996-11-06
AU4067895A (en) 1996-07-11
CZ1296A3 (en) 1997-05-14
FI960015A0 (fi) 1996-01-02
SK1296A3 (en) 1996-08-07
NO960016L (no) 1996-07-05
DE19500120A1 (de) 1996-07-11
NZ280729A (en) 1996-08-27
JPH08259594A (ja) 1996-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2000512632A (ja) 抗―ウイルス性化合物群
CA2294064A1 (en) Il-8 receptor antagonists
HU199875B (en) Process for producing amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JPH10504292A (ja) 抗菌剤および抗ウイルス剤としてのアリールチオ化合物
EP0665215A1 (en) 1,4-Diamino-2,3-dihydroxybutanes
EP0404797B1 (en) 1H/3H-[4-(N,N-CYCLOALKYL AND/OR BRANCHED-ALKYLCARBOXAMIDO) -BENZYL]IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINES AS PAF ANTAGONISTS
AU745482B2 (en) Azepine or larger medium ring derivatives and their use as pharmaceuticals
JPH0789988A (ja) 抗ウイルス活性を示す新規なバリン含有疑似ペプチド類
JP3195462B2 (ja) エイズ治療用ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
CA2032034A1 (en) Antiviral new peptides
JPH05294916A (ja) トリフルオロメチル含有プソイドペプチド
AU659337B2 (en) 5-Oxo-dibenzo(a,d)cyclohepta-1,4-dienes
JPH07330761A (ja) 置換クロマン類
HUT74805A (en) New acylated pseudopeptides containing trifluoromethyl-substituted-2-azabicyclooctyl group
AU666532B2 (en) Dithiolanylglycine-containing HIV protease inhibitors of the hydroxyethylene isostere type
EP1691814B1 (en) Anti-inflammatory agents
JPH04210948A (ja) 新規抗ウイルス性ペプチド
HUT74806A (en) Pseudopeptides containing trifluoro-methyl-2-azabicyclooctyl group
HUT70837A (en) Substituted piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions comprising them
EP0472077A2 (de) Phosphonat-haltige Pseudopeptide vom Hydroxyethylamin- und Norstatin-Typ
US20040133001A1 (en) Peptide deformylase inhibitors
JPH09124642A (ja) 新規の複素環式に置換されたプソイドペプチド類
HUT65451A (en) Process for producing of 5,6-dihydro-dibenz/b,e/azepine-6,11-dione-11-oximes and pharmaceutical compositions comprising them
KR20010033087A (ko) 금속단백질분해효소 저해제인 카르복시산 치환 헤테로고리류
JPWO2004074295A1 (ja) チアゾール環状多量体、その製造方法、その合成中間体およびその利用

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment