SK1296A3 - Acyled pseudopeptides with trifluoromethyl-substituted 2-azabicyklooctane, manufacturing process thereof and medicaments containing these substances - Google Patents

Acyled pseudopeptides with trifluoromethyl-substituted 2-azabicyklooctane, manufacturing process thereof and medicaments containing these substances Download PDF

Info

Publication number
SK1296A3
SK1296A3 SK12-96A SK1296A SK1296A3 SK 1296 A3 SK1296 A3 SK 1296A3 SK 1296 A SK1296 A SK 1296A SK 1296 A3 SK1296 A3 SK 1296A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
carbon atoms
straight
group
different
Prior art date
Application number
SK12-96A
Other languages
English (en)
Inventor
Siegfrid Raddatz
Hanno Wild
Dieter Habich
Wolfgang Roben
Jutta Hansen
Arnold Paessens
Kerstin Henninger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK1296A3 publication Critical patent/SK1296A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

ACYLOVANÉ PSEUDOPEPTIDY S TRIFLUÓRMETYL-SUBSTITUOVANÝM 2-AZABICYKLOOKTÁNOM, SPÔSOB ICH VÝROBY A LIEČIVÁ TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových acylovaných pseudopeptidov s trifluórmetyl-substituovaným 2-azabicyklooktánom, spôsobu ich výroby a antiretrovirálnych prostriedkov, tieto látky obsahujúcich.
Doterajší stav techniky
V EP 594 540 A1 sú popísané antiretrovirálne acylované zlúčeniny.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú nové acylované pseudopeptidy s trifluórmetyl-substituovaným 2-azabicyklooktánom všeobecného vzorca I
v ktorom znamená zvyšok vzorca
alebo
T pričom
A, D, E, L a T sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, morfolinylovú skupinu, fenyltioskupinu alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami a
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 20 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR3R4, pričom
R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ďalej znamená zvyšok vzorca -CO-NR5R6 alebo P(0)(OR7)(OR8), pričom
R5 a R6 majú významy uvedené pre R3 a R4 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná difluórmetylovou skupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo ťrifluórmetylovou skupinou, alebo zvyšok vzorca
-CO
a ich soli.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu I majú viac asymetrických atómov uhlíka.
všeobecného vzorca
Zvyšok všeobecného vzorca (A)
(A) má 6 asymetrických uhlíkových atómov ( ), ktoré sa nezávisle od seba vyskytujú v konfigurácii R- alebo -S. Výhodné sú konfigurácie 1(R), 2(R), 3(S), 4(S), 5(S) a 6(S).
Fyziologicky neškodné soli pseudopeptidov s trifluórmetylsubstituovaným 2-azabicyklooktánom môžu byt soli látok podlá predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou alebo kyselinou benzoovou.
Ako soli je možné uviesť soli so zvyčajnými bázami ako sú napríklad soli s alkalickými kovmi (napríklad sodné alebo draselné), soli s kovmi alkalických zemín (napríklad vápenaté alebo horečnaté) alebo soli amónne, odvodené od amoniaku alebo od organických amínov, ako je napríklad diétylamín, trietylamín, etyldiizopropylamín, prokaín, dibenzylamín, N-metylmorfolín, dihydroabietylamín, 1-efedrínamín alebo metyl-piperidín.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená zvyšok vzorca
pričom
A, D, E, L atóm, a T sú rovnaké alebo atóm fluóru, chlóru
rozvetvenú alkylovú skupinu morfolinylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo rôzne a znamenajú vodíkový alebo brómu, priamu alebo s až 3 uhlíkovými atómami, fenyltioskupinu alebo cyklohexylovú skupinu a
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 17 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR3R4, pričom
R3 a R4 môžu byt rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ďalej znamená zvyšok vzorca -CO-NR5R6 alebo P(0)(OR7)(OR8), pričom
R5 a R6 majú významy uvedené pre R3 a R4 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami , alebo znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná difluórmetylovou skupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo zvyšok vzorca
-CO-N
-CO-N a ich soli.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená zvyšok vzorca
pričom
A, D, E, L a T sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, metylovú skupinu, fenyltioskupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu a
R2 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 15 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR3R4, pričom
R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ďalej znamená zvyšok vzorca -CO-NR5R6 alebo P(0)(OR7)(OR8), pričom
R5 a R6 majú významy uvedené pre R3 a R4 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná difluórmetylovou skupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo zvyšok vzorca
-CO
a ich soli.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby' nových acylovaných pseudopeptidov s trifluórmetyl-substituovaným 2-azabicyklooktánom všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechajú reagovať karboxylové kyseliny všeobecného vzorca II
R1-COOH (II), v ktorom má R1 vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
(ΙΠ) na zlúčeninu všeobecného vzorca IV
v ktorom má R1 vyššie uvedený význam, prípadne za predchádzajúcej aktivácie karboxylovej v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy a/alebo prostriedku a v druhom kroku sa vykoná acylácia v rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy a/alebo prostriedku.
Spôsob podlá predloženého vynálezu je možné znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy.
kyseliny, pomocného inertných pomocného napríklad
Ako rozpúšťadlá sú pre všetky kroky spôsobu vhodné bežné inertné rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne organické rozpúšťadlá, ako sú étery, napríklad dietyléter, glykolmonoetyléter, glykodimetyléter, dioxan alebo tetrahydrofurán, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad metylénchlorid, chloroform alebo tetrachlórmetán a ďalej dimetylsulfoxid, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, etylester kyseliny octovej, pyridín, trietylamín alebo pikolín. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je dichlórmetán, dimetylformamid alebo tetrahydrofurán.
Ako bázy sú vhodné v závislosti od jednotlivých pracovných krokov zvyčajné anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad etanolát sodný alebo draselný alebo metanolát sodný alebo draselný, organické amíny, ako je napríklad etyldiizopropylamín, trietylamín, pikolín, pyridín alebo N-metylpiperidín, amidy, ako je napríklad nátriumamid alebo lítium-diizopropylamid, lítium-N-silylalkylamidy, ako je napríklad lítium-N-(bis)-trifenylsilylamid alebo lítium-alkyly, ako je napríklad n-butyllítium.
Bázy sa používajú v množstve 1 mól až 10 mól, výhodne 1 mól až 3 mól, vzťahujúc na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca ΙΓ.
Ako pomocné prostriedky sú vhodné výhodne kondenzačné činidlá, čo tiež môžu byt bázy, najmä keď sa karboxylová skupina vyskytuje aktivovaná vo forme anhydridu. Výhodne sa tu používajú zvyčajné kondenzačné činidlá, ako sú karbodiimidy, napríklad
N,N'-dietylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid, karbodiimid-hydrochlorid,
N,N'-diizopropylkarbodiimid, N,N'N-(3-dimetylaminoizopropyl)-N'-etylN-cyklohexyl-N'-(2-morfolinoetyl)karbodiimid-meto-p-toluénsulfonát (CMCT, prípadne morfo CDI), karbonylové zlúčeniny, napríklad karbonyldiimidazol,
1.2- oxazoliové zlúčeniny, ako je 2-etyl-5-fenyl-1,2-oxazolium-3sulfát alebo 2-terc.-butyl-5-metyl-izoxazolium-perchlorát, acylaminozlúčeniny, ako je napríklad 2-eťoxy-l-etoxykarbonyl1.2- dihydrochinolín a ďalej anhydrid kyseliny propánfosfónovej, izobutylchlórformát, benzotriazolyloxy-tri(dimetylamino) fosfónium-hexafluórofosfát, 1-hydroxybenzotriazol alebo dimetylaminopyridín.
Reakcie sa môžu vykonávať ako pri normálnom tlaku, tak tiež pri tlaku zvýšenom alebo zníženom, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa, výhodne sa však pracuje pri normálnom tlaku.
Reakcie sa všeobecne vykonávajú pri teplote v rozmedzí -20 až 40 ’C, výhodne 0 ’C až teplota miestnosti.
Acylácia sa vykonáva všeobecne v niektorom z vyššie uvedených éterov alebo halogénovaných uhľovodíkov, výhodne v tetrahydrofuráne alebo metylénchloride, pri teplote v rozmedzí -30 ’C až 50 “C, výhodne -10 ’C až teplota miestnosti.
Ako bázy a/alebo pomocné látky pre acyláciu sú vhodné všeobecne vyššie uvedené organické amíny a pyridíny. Výhodný je trietylamín a dimetylaminopyridín.
Bázy sa používajú v množstve 1 mól až 10 mól, výhodne l mól až 3 mól, vzťahujúc na jeden mól zodpovedajúceho alkoholu.
Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca II sú v prípade chinolínov, fenylov, pyridylov a bifenylov známe. Chinoxalínkarboxylové kyseliny sú čiastočne známe alebo sú nové a potom sa môžu napríklad vyrobiť reakciou zodpovedajúcich fenyléndiamínov s ozónom D-fruktózy, vyrobeným in situ reakciou fenylhydrazónu s dusitanom sodným a kyselinou chlorovodíkovou a nasledujúcou oxidáciou roztokom peroxidu vodíka (pozri napríklad G. Henseke, Chem. Ber. 91, 1958, 1605-1611 a DE 24 10 852).
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú nové a môžu sa napríklad vyrobiť tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca V csh5
W-NK .CO-NH
»7 nh2 (V)
v ktorom
W znamená ochrannú skupinu butoxykarbonylovú skupinu, aminoskupiny, výhodne
najprv prevedú pomocou epoxidačnej reakcie, prípadne za pomoci bázy alebo katalýzy fázového prenosu, na zlúčeniny všeobecného vzorca VI
W-NH
O,^
(VI)
NHj v ktorom má W vyššie uvedený význam, a potom sa nechá reagovať s 3-trifluórmetyl-2-azabicyklo [3.3.0] oktánom všeobecného vzorca VII
CF, (VII) v rozpúšťadle a ochranná skupina sa pomocou zvyčajných metód odštiepi.
Ako rozpúšťadlá sú vhodné zvyčajné rozpúšťadlá, organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria alkoholy, napríklad metylalkohol, etylalkohol alebo n-propylalkohol, étery, napríklad dietyléter, glykolmonometyléter, glykoldimetyléter, dioxán alebo tetrahydrofurán, uhlovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogénované uhlovodíky, ako je napríklad metylénchlorid, dichlóretán (DCE), chloroform alebo tetrachlórmetán a dalej dimetylsulfoxid, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, etylester kyseliny octovej, pyridín, trietylamín alebo pikolín. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je dichlórmetán, dichlóretán, dimetylformamid a n-propylalkohol.
Ako reagencie pre epoxidáciu sú vhodné z literatúry známe zlúčeniny, ako je napríklad kyselina m-chlórbenzoová, magnéziummonoperoxyftalát, dimetyloxiran alebo metyl (trifluórmetyl)dioxiran. Výhodná je kyselina m-chlórperbenzoová a magnéziummonoperoxyftalát (pozri P. Brongham a kol., Synthesis (1987), 1015, W. Adam a kol., J. Org. Chem. 52, 2800 (1987) a Curci a kol., J. Org. Chem., 53, 3890 (1988)).
Keď sa epoxidácia vykonáva pomocou katalýzy fázového prenosu, tak sa ako pomocné látky použijú napríklad organické amóniumchloridy alebo amóniumbromidy, ako je napríklad benzyltrietylamóniumchlorid alebo benzyltrietylamóniumbromid, metyltrioktylamóniumchlorid, tetrabutylamóniumbromid, trikaprylmetylamóniumchlorid alebo (Aliquat 3’36). Výhodný je benzyltrietylamóniumchlorid a benzyltrietylamóniumbromid.
Epoxidácia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí -10 °C až 90 °C, výhodne 0 °C až 60 C.
Reakcie sa môžu vykonávať ako pri normálnom tlaku, tak tiež pri tlaku zvýšenom alebo zníženom, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa. Výhodne sa pracuje pri normálnom tlaku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú známe a môžu sa vyrobiť napríklad spôsobom vyššie uvedeným.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov V a VI sú z väčšej časti známe (EP 528 242) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sú nové a môžu sa napríklad vyrobiť fluoráciou kyseliny 2-azabicyklo[3.3.0]oktán-3karboxylovej v zodpovedajúcej konfigurácii pomocou HF alebo SF4.
Prekvapujúco bolo zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca I majú výrazne silný účinok voči retrovirusom. Toto je doložené pomocou HIV-špecifického proteázo-enzýmového testu.
Výsledky ďalej uvedených príkladov boli zistené pomocou HIV-testovacieho systému, popísaného v publikácii Hansen, J., Schulze, T., Sukrow, T., Môlling S. a K. (1988), EMBO Journal, 7, č. 6, str. 1785 - 1791. Vhodné HlV-proteázy boli inkubované syntetickým peptidom, ktorý imituje štiepne miesto v gagprekurzor-proteíne a predstavuje in vivo-štiepne miesto HlV-proteázy. Vzniknuté štiepne produkty syntetického peptidu sa analyzujú pomocou RP-HPLC (reverse phase high performance liquid chromatography). Uvádzané hodnoty IC50 sa vztahujú na koncentráciu substancie, ktorá za uvedených testovacích podmienok spôsobuje 50 % inhibíciou aktivity proteázy.
Tabulka I Enzýmová skúška HIV-1
Inhibícia HIV-l-proteázy
Príklad IC5Q (mól/1) ICg5 (mól/1)
1 3.2 x 10-4 nezistované
2 1.1 x 106 3.3 x 105
3 1.5 x 10 9 2.5 X 10 8
Okrem toho vykazujú zlúčeniny podlá predloženého vynálezu účinok v bunečných kultúrach, infikovaných lentivírusmi. Toto môže byt ukázané na príklade HlV-vírusu.
HIV-infekcia v bunečnej kultúre
HIV-test sa vykonáva s nepatrnými modifikáciami podlá metódy Pauwelse a kol. (pozri Journal of Virological Methods 20 (1988), 309 - 321).
Normálne ludské krvné lymfocyty (PBL) sa obohatia Ficol-Hypaque a v RPMI 1640 sa stimulujú 20 % fetálnym telacím sérom s fytohemaglutinínom (90 μ9/π»1) a interleukínom (40 U/ml). Kvôli infekcii infekčným HIV sa PBL peletujú a bunečné pelety sa potom suspendujú v 1 ml HlV-vírusadsorpčného roztoku a inkubujú sa po dobu 1 hodiny pri 37 C.
Vírusadsorpčný roztok sa odstredí a infikované bunečné pelety sa vnesú do rastového média tak, aby toto obsahovalo c
x 10 buniek pre ml. Takto infikované bunky sa pipetujú do mištičiek mikrotitračnej dosky s 96 miskami v množstve 1 x 104 buniek/miska.
Prvý vertikálny rad mikrotitračnej dosky obsahuje iba rastové médium a bunky, ktoré neboli infikované, ale boli spracované rovnako, ako je vyššie uvedené (bunečná kontrola). Druhý vertikálny rad mikrotitračnej dosky obsahuje iba HIV-infikované bunky (vírusová kontrola) v rastovom médii. Ostatné misky obsahujú zlúčeniny podlá predloženého vynálezu v rôznych koncentráciách, počínajúc tretím- vertikálnym radom misiek mikrotitračnej doštičky.
Testované substancie sa inkubujú tak dlho pri teplote 37’C, kým v nespracovanej vírusovej kontrole nenastane pre HIV typická tvorba syncytov (medzi 3. a 6. dňom po infekcii), ktorá sa potom vyhodnocuje mikroskopicky. V nespracovanej vírusovej kontrole rezultuje za týchto testovacích podmienok asi 20 syncytov, zatial čo nespracovaná bunečná kontrola neobsahuje žiadne syncyty.
Hodnoty IC50 boli stanovené ako koncentrácia spracovaných a infikovaných buniek, pri ktorej sa 50 % (asi 10 syncytov) vírusom indukovaných syncytov potlačí spracovaním zlúčeninou podlá predloženého vynálezu.
Bolo zistené, že zlúčeniny podlá predloženého vynálezu chránia bunky, infikované HIV, pred vírusom indukovaným rozrušením.
Tabuľka II Skúška bunečnej kultúry PBL
Príklad PBL IC5Q (mól/1)
1 1,08 x 10~7
2 6,12 X 10-7
3 1,2 x 107
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu predstavujú cenné účinné látky na ošetrenie a profylaxiu ochorení, vyvolávaných retrovírusmi, v humánnej a veterinárnej medicíne.
Ako indikačné oblasti v humánnej medicíne je možné napríklad uviest:
1. Ošetrenie a profylaxiu ľudských retrovirálnych infekcií.
2. Ošetrenie alebo profylaxiu ochorení, spôsobených HIV I (vírus ludskej imunodeficiencie, prv označovaný HTLV III/LAV) a HIV II (AIDS) a nimi asociovaných štádií, ako je ARC (AIDS related complex) a LAS (Lymphadenophatie-Syndrom), ako i týmto vírusom spôsobeného zoslabenia imunity a encelofatie.
3. Ošetrenie alebo profylaxia infekcie HTLV-I alebo HTLV-II.
4. Ošetrenie alebo profylaxia štádia nosiča AIDS (stav prenášača AIDS).
Ako indikáciu vo veterinárnej medicíne je možné uviest:
1. Infekcia Maedivisna (u oviec a kôz).
2. Infekcia progresívnym pneumóniavírusom (PPV) (u oviec a kôz)
3. Infekcia caprine arthritis encephalitis vírusom (u oviec a kôz). 4
4. Infekcia zwoegerziekte vírusom (u oviec).
5. Infekcia vírusom anémie (u koní).
6. Infekcie, spôsobené vírusom mačacej leukémie.
7. Infekcie, spôsobené vírusom mačacej imunodeficiencie (FIV).
8. Infekcie, spôsobené vírusom opičej imunodeficiencie (SIV).
Výhodné sú z indikačných oblastí v humánnej medicíne oblasti, uvedené v bodoch 2, 3 a 4.
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky, ktoré okrem netoxických, inertných, farmaceutický vhodných nosičov obsahujú jednu alebo niekolko zlúčenín všeobecného vzorca I alebo z jednej alebo niekolko účinných látok všeobecného vzorca I pozostávajú, ako i spôsobu výroby týchto prostriedkov.
Účinné látky všeobecného vzorca I by mali byt v uvedených farmaceutických prostriedkoch prítomné v koncentrácii asi 0,1 až 99,5 % hmotnostných, výhodne asi 0,5 až 95 % hmotnostných celkovej zmesi.
Vyššie uvedené farmaceutické prostriedky môžu okrem zlúčenín všeobecného vzorca I obsahovat tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.
Výroba vyššie uvedených farmaceutických prostriedkov prebieha zvyčajným spôsobom pomocou známych metód, napríklad miešaním účinnej látky alebo účinných látok s nosičom alebo nosičmi.
Všeobecne sa ako v humánnej, tak tiež vo veterinárnej medicíne ukázalo ako výhodné aplikovat pre dosiahnutie požadovaných výsledkov účinnú látku alebo účinné látky v celkovom množstve asi 0,5 až asi 500 mg/kg, výhodne 1 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok. Jedna jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky výhodne v množstve asi 1 až 80 mg/kg, obzvlášť 1 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti. Môže však byť potrebné odchýlenie od uvedených dávok a síce v závislosti od druhu a telesnej hmotnosti spracovávaného objektu, typu a závažnosti ochorenia, druhu prípravku a aplikácie liečiva, ako i obdobia, prípadne intervalu, pri ktorom sa aplikácia vykonáva.
Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sú inhibítory enzýmov a ako také sa môžu použiť pre všetky účely, pre ktoré sú inhibítory enzýmov použitelné. Napríklad je tu možné uviesť použitie v afinitnej chromatografii, použitie ako pomocného prostriedku na objasňovanie štruktúr enzýmov a reakčných mechanizmov, ako i použitie ako reagencie pre diagnostiká.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Východiskové zlúčeniny
Príklad X
6,7-dimetyl-2-(D-arabo-tetrahydroxy-butyl)-chinoxalín
HC-OH
CH2OH
2,0 g (5,58 mmól) D-fruktózo-fenylsazónu (vyrobeného podlá C. L. Butlera, J. Am. Chem. Soc. 51, 1929, 3163) sa suspenduje v 12 ml vody, 12 ml etylalkoholu a 1,4 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, suspenzia sa zahreje na teplotu 45 °C a po kvapkách sa zmieša s roztokom 0,8 g (11,2 mmól) dusitanu sodného v 2,5 ml vody. Získa sa takto temno červený číry roztok, ktorý sa pri teplote miestnosti pufruje octanom sodným. Všetko sa rozmieša s 15 ml etylesteru kyseliny octovej, oddelí sa tmavočervená organická fáza, vodná žltá fáza sa trochu zahustí a zmieša sa s 0,5 g (3,67 mmól) 4,5-dimetylfenyléndiamínu. Reakčná zmes sa zahrieva po dobu 20 minút na vriaci vodný kúpe! a potom sa žltá zrazenina odfiltruje. Táto sa rozmieša s malým množstvom metylalkoholu, znova sa odfiltruje a usuší sa.
Výťažok: 0,3 g (29,4 % teória) žltej kryštalickej látky
t.t.: 190 C (rozklad)
DC: Rf (substancia je velmi ťažko rozpustná) = 0,4 (dichlórmetán : metylalkohol =9 : 1).
Príklad II
Kyselina 6,7-dimetylchinoxalín-2-karboxýlová
0,3 g (1,08 mmól) zlúčeniny z príkladu I sa suspenduje v 10 ml 10 % roztoku peroxidu vodíka. Za miešania sa zmieša s 0,6 g (15 mmól) pevného hydroxidu sodného, pričom sa pozoruje napenenie. Po asi jednohodinovom miešaní sa získa číry roztok. Pri okyslení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou vypadne bezfarebná zrazenina, ktorá sa odfiltruje, premyje sa vodou a usuší.
Výťažok: 160 mg (73,3 % teória) bezfarebnej kryštalickej látky t.t.: 203 C (rozklad)
DC: Rf = 0,5 (dichlórmetán/ladová kyselina octová/metylalkohol =90 : 10 : 2).
Príklad III (S,S,S)-3-trifluórmetyl-2-azabicyklo[3.3.0]oktán
g (0,355 mmól) kyseliny (S,S,S)-2-azabicyklo[3.3.0] oktán-3-karboxylovej sa fluóruje fluorovodíkom a tetrafluórmetánom. Tmavohnedá alkalická suspenzia (asi 200 ml) sa odfiltruje, za vákua sa zahustí na asi 50 ml a trikrát sa extrahuje 50 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa vysuší, za vákua' sa zahustí na malý objem (tmavohnedá olejovitá kvapalina) a rozdeľuje sa pomocou stĺpcovej chromátografie (silikagel 60, dichlórmetán).
Výťažok: 28,8 g (45,3 % teórie) ľahko hnedavej olejovitej kvapaliny
Rf = 0,4 (dichlórmetán).
Príklad IV (2R,3S)-3-(N-benzyloxykarbonyl)amino-l-{(S,S,S)-3trifluórmetyl-2-azabicyklo[3.3.0]oktán-2-yl)-2-hydroxy4-fenylbután
0,3 g (1 mmól) (2R)-[l-(N-benzyloxykarbonyl)amino-2-fenyl(lS)-etyl]-oxiranu a 0,15 g (0,84 mmól) zlúčeniny z príkladu IX sa rozpustí v 2 ml 2-propanolu a mieša sa po dobu 12 hodín v uzatvorenej nádobe na olejovom kúpeli s teplotou 130 “C. Po ochladení sa obsah zahustí na malý objem a rozdelí sa pomocou stĺpcovej chromátografie (silikagel 60, toluén/etylacetát = 100 : 5).
Výťažok: 72 mg (18 % teória) bezfarebnej penovitej látky Rf = 0,2 (toluén/etylacetát = 100 : 5).
Príklad V (2R,3S)-3-amino-l-{(S,S,S)-3-trifluórmetyl-2azabicyklo[3.3.0]oktán-2-yl}-2-hydroxy-4-fenylbután
112 mg (0,235 mmól) zlúčeniny z príkladu X sa rozpustí v 15 ml zmesi metylalkoholu a tetrahydrofuránu, pridá sa paládium na uhlí (10 %) a zmes sa hydrogenuje po dobu 2 hodiny pri teplote miestnosti. Po odfiltrovaní katalyzátora a odparení rozpúšťadla sa získa slabo žltá olejovitá kvapalina.
Výťažok: 80 mg (kvánt.)
Rf = 0,6 (dichlórmetán/metylalkohol = 100 : 5).
Príklad VI (2R,3S)-3-[N-benzyloxykarbonyl-(L-asparaginyl)amino1- {(S,S,Š)-3-trifluórmetyl-2-azabicyklo[3.3.0 Joktán2- yl)-2-hydroxy-4-fenylbután
0,074 g (0,28 mmól) Z-L-Asn-OH a 0,038 g (0,28 mmól) hydroxybenzotriazolu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 5 ml dimetylformamidu, načo sa v ladovom kúpeli ochladí na teplotu 0°C a za miešania sa zmieša s 0,119 g (0,28 mmól) morfo-CDI. Reakčná zmes sa nechá miešať po dobu 3 hodiny pri teplote 0 °C a potom sa zmieša s 0,8 g (0,234 mmól) zlúčeniny z príkladu XI, rozpustených v 3 ml dimetylformamidu. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a dalej sa mieša cez noc. Po prídavku vody vypadne bezfarebná zrazenina, ktorá sa odfiltruje, premyje sa vodou a usuší.
Výťažok: 87 mg (63,0 % teórie) bezfarebnej kryštalickej látky t.t.: 162 C HPLC: 97,53 %.
Príklad VII (2R,3S)-3-((L-asparaginyl)amino-l-(S,S,S)-3trifluórmetyl-2-azabicyklo[3.3.0)oktán-2-yl}2-hydroxy-4-fenylbután
0,008 g (0,135 mmól) zlúčeniny z príkladu XII sa rozpustí v 10 ml zmesi metylalkoholu a tetrahydrofuránu (1 : 1), pridá sa Pd/C (10 %) a pri teplote miestnosti sa hydrogenuje po dobu 2 hodiny. Po odfiltrovaní katalyzátora a odparení rozpúšťadla za vákua sa získa produkt vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny; Výťažok: 58 mg (95 % teórie)
Rf = 0,2 (dichlórmetán/metylalkohol = 100 : 5) (postriekané ninhydrínom).
Príklad VIII (2R,3S)-3-(chinoxalín-2-yl-L-asparaginyl)amino-1-(S,S,S)3-trifluórmetyl-2-azabicyklo[3.3.0]oktán-2-yl)2-hydroxy-4-fenylbután
0,095 g (6,7 mmól) HOBT a 0,071 g (0,7 mmól) trietylamínu sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 2 ml dimetylformamidu, roztok sa ochladí na teplotu -40 °C a za miešania sa po kvapkách zmieša s 0,14 g (0,7 mmól) chloridu kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej v 3 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa nechá reagovať po dobu 2 hodiny v íadovom kúpeli a potom sa zmieša s 0,3 g (0,657 mmól) zlúčeniny z príkladu VII. Zmes sa nechá miešať cez noc, pričom sa miestnosti. Potom sa požadovaný produkt sa pomocou stĺpcovej chromátografie (silikagel 60, dichlórmetán/etylalkohol = 100 : 5).
Výťažok: 130 mg (32,3 % teórie) bezfarebnej penovitej látky Rf = 0,5 (dichlórmetán/metylalkohol = 100 : 5).
teplota zvýši na teplotu vyzráža vodou a čistí
Príklad IX (2R,3S)-3-(chinolín-2-yl-L-asparaginyl)amino-1{(S,S,S)-3-trifluórmetyl-2-azabicyklo[3.3.0]oktán-2-yl}2-hydroxy-4-fenylbután
0,014 g (0,08 mmól) kyseliny chinolín-2-karboxylovej a 0,011 g (0,08 mól) HOBT sa pod argónovou atmosférou rozpustí v 5 ml dimetylformamidu, roztok sa v íadovom kúpeli ochladí na teplotu 0 °C a zmieša sa s 0,034 g (0,08 mól) morfo-CDI. Po trojhodinovom miešaní pri teplote 0 °C sa pridá 0,03 g (0,0657 mól) zlúčeniny z príkladu VII, rozpustených v l ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, pričom teplota stúpne na teplotu miestnosti. Potom sa požadovaný produkt vyzráža prídavkom vody, odfiltruje sa, usuší a čistí sa vyzrážaním metylalkoholom a diizopropyléterom.
Výťažok: 270 mg (67,2 % teória) bezfarebnej sklovitej látky Rf = 0,5 (dichlórmetán/metylalkohol = 100 : 5).
Analogicky ako je popísané v predchádzajúcich príkladoch, sa vyrobí pseudopeptid s trifluórmetylsubstituovaným 2-azabicyklooktánom, uvedený v nasledujúcej tabulke I.
spôsob podlá pr. m
vyrobené z vých. zl. z pr,
výťažok % teór. j 65
s C 'Π>!ζ +J o (U o a w -r. 1g O d +) K 6 * o
u 0 » • +J • +J Ibezf areb. pena
tí 2 2 $ o o r> n 2 I
• M X
Výrobné príklady
Príklad 1 (2R,3S)-3-(chinolín-2-yl-L-asparg)aginyl)-amino-1{(S,S,S)-3-trifluórmetyl-2-azabicyklo[3.3.0]oktán-2-yl)2-(3-etoxykarbonyl)propionyl-4-fenylbután
0,6 g (0,981 mmól) zlúčeniny z príkladu IX sa mieša cez noc pri teplote miestnosti s 0,4 g (3,93 mmól = 0,54 ml) trietylamínu (d = 0,73), 0,32 g (1,96 mmól = 0,278 ml) etylesterchloridu kyseliny jantárovej (d = 1,15) a , 0,6 g (4,92 mmól) dietylaminopyridínu (DMAP) v 15 ml vysušeného tetrahydrofuránu pod argónovou atmosférou. Vsádzka sa potom zmieša s vodou, zrazenina sa oddelí, premyje sa vodou, rozpustí sa v toluéne, vysuší sa a zahustí.
Výťažok: 0,58 g (80 % teória) bezfarebnej kryštalickej látky t.t.: 138 ’C
Rf = 0,6 (dichlórmetán/metylalkohol = 100 : 5)
HPLC: 92,5 % rekryštalizované z dichlórmetán/diizopropyléter => HPLC: 94,2 %.
Analogicky ako v pr. 1 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke 1.
Pr. R* R2 o ** t.t.(c)/^ /ýťažokfbacc.) 1
2 Ολ -CO-CH-, k jezf. pena 0,7* 93,6
3 -co-ch3 bezf. pena 03* 93,9
4 -CO-C(CH3)j bezf. pena 03* - 26,5
5 -C0-(CH2)2-CH3 bezf. pena 0,5** 89
6 οα -CO-CHÍCH^ bezf. pena 03** 89
7 -CO-CCH-^CHj bezf. pena 03** 79
8 -CO-Adamaatyl bezf. pene 0,6** i 25
** (dichlórmetán/metylalkohol = 100 : 4) (dichlórmetán/etylacetát =1:1)

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Acylované pseudopeptidy s trifluórmetyl-substituovaným 2- azabicyklooktánom všeobecného vzorca I v ktorom
    R1 znamená zvyšok vzorca pričom
    A,
    D, E, L a T sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, morfolinylovú skupinu, fenyltioskupinu alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami a znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 20 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR3R4, pričom
    R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ďalej znamená zvyšok vzorca -CO-NR8R8 alebo P(O)(OR?)(OR8), pričom r5 a R8 majú významy uvedené pre R3 a R4-a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
    R? a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná difluórmetylovou skupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo zvyšok vzorca
    -CO a ich soli.
  2. 2. Acylované pseudopeptidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
    R1 znamená zvyšok vzorca pričom
    A,
    D, E, L a T sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, morfolinylovú skupinu, fenyltioskupinu alebo cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu a
    R2 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 17 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -nr3r4, pričom
    R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ďalej znamená zvyšok vzorca -CO-NR^R6 alebo P(0)(OR7)(OR8), pričom
    R5 a R6 majú významy uvedené pre R3 a R4 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
    R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná difluórmetylovou skupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo zvyšok vzorca
    -CO
    -CO-N
    -CO-N^N
    V=/ a ich soli.
  3. 3. Acylované pseudopeptidy podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
    R1 znamená zvyšok vzorca pričom
    A, D, E, L a T sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, metylovú skupinu, fenyltioskupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu a
    R2 znamená priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 15 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR3R4, pričom
    R3 a R4 môžu byt rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ďalej znamená zvyšok vzorca -CO-NR5R6 alebo P(O)(OR7)(OR8), pričom
    R5 a R6 majú významy uvedené pre R3 a R4 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
    R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná difluórmetylovou skupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alebo zvyšok vzorca
    -CO-N
    HaC
    CH,
    -CO
    -CO-N N \=J
    HaC a ich soli.
  4. 4. Spôsob výroby acylovaných pseudopeptidov s trifluórmetylsubstituovaným 2-azabicyklooktánom všeobecného vzorca I, podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa najprv karboxylová kyselina všeobecného vzorca II
    R^-COOH (II), v ktorom má R1 vyššie uvedený význam, prevedie reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca III (III) na zlúčeninu všeobecného vzorca IV
    Nl^ (IV) v ktorom má R1 vyššie uvedený význam, prípadne za predchádzajúcej aktivácie karboxylovej kyseliny, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy a/alebo pomocného prostriedku a v druhom kroku sa vykoná acylácia v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy a/alebo pomocného prostriedku.
  5. 5. Liečivo, obsahujúce jednu alebo niekoľko zlúčenín podlá nároku l.
SK12-96A 1995-01-04 1995-01-04 Acyled pseudopeptides with trifluoromethyl-substituted 2-azabicyklooctane, manufacturing process thereof and medicaments containing these substances SK1296A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19500120A DE19500120A1 (de) 1995-01-04 1995-01-04 Neue acylierte Pseudopeptide mit trifluormethyl-subsstituiertem 2-Azabicyclooctan

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1296A3 true SK1296A3 (en) 1996-08-07

Family

ID=7750986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK12-96A SK1296A3 (en) 1995-01-04 1995-01-04 Acyled pseudopeptides with trifluoromethyl-substituted 2-azabicyklooctane, manufacturing process thereof and medicaments containing these substances

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0720987A1 (sk)
JP (1) JPH08259594A (sk)
KR (1) KR960029345A (sk)
CN (1) CN1134940A (sk)
AU (1) AU4067895A (sk)
CA (1) CA2166374A1 (sk)
CZ (1) CZ1296A3 (sk)
DE (1) DE19500120A1 (sk)
FI (1) FI960015A (sk)
HU (1) HUT74805A (sk)
IL (1) IL116622A0 (sk)
NO (1) NO960016L (sk)
NZ (1) NZ280729A (sk)
PL (1) PL312146A1 (sk)
SK (1) SK1296A3 (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
AU2001259817A1 (en) 2000-05-04 2001-11-12 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health Methods of and compounds for inhibiting calpains
BRPI0417543A (pt) 2003-12-12 2007-03-27 Wyeth Corp quinolinas úteis no tratamento de doença cardiovascular
JP4831410B2 (ja) 2006-02-28 2011-12-07 東亞合成株式会社 抗ウイルス性ペプチドおよび抗ウイルス剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1408675A (en) 1973-03-16 1975-10-01 Allen & Hanburys Ltd Amides derived from quinoxaline
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
DE4126485A1 (de) 1991-08-10 1993-02-11 Bayer Ag Trifluormethyl-haltige pseudopeptide
TW372972B (en) 1992-10-23 1999-11-01 Novartis Ag Antiretroviral acyl compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CZ1296A3 (en) 1997-05-14
NZ280729A (en) 1996-08-27
HU9503927D0 (en) 1996-03-28
FI960015A (fi) 1996-07-05
AU4067895A (en) 1996-07-11
NO960016L (no) 1996-07-05
NO960016D0 (no) 1996-01-03
CN1134940A (zh) 1996-11-06
DE19500120A1 (de) 1996-07-11
IL116622A0 (en) 1996-03-31
PL312146A1 (en) 1996-07-08
EP0720987A1 (de) 1996-07-10
KR960029345A (ko) 1996-08-17
FI960015A0 (fi) 1996-01-02
JPH08259594A (ja) 1996-10-08
CA2166374A1 (en) 1996-07-05
HUT74805A (en) 1997-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2232760C2 (ru) Ингибитор сериновых протеаз и фармацевтическая композиция на его основе
AU634319B2 (en) Amino acid derivatives
FI75563B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2,5-diketopiperazinderivat.
KR20090003345A (ko) Ｉｌ­８ 수용체 길항제
CN1309633A (zh) 作为整合素抑制剂的二酰基肼衍生物
JPH11503748A (ja) サクシンアミド誘導体類と金属タンパク質分解酵素阻害剤としてのそれらの使用
JP2004509070A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
JP2001512096A (ja) Ｉｌ−８レセプターアンタゴニスト
CN1368958A (zh) 芳基磺酰氨基取代的异羟肟酸衍生物
JP2003525242A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
JPH0789988A (ja) 抗ウイルス活性を示す新規なバリン含有疑似ペプチド類
JP3410476B2 (ja) 新規なエポキシコハク酸アミド誘導体又はその塩
JPH05294916A (ja) トリフルオロメチル含有プソイドペプチド
US6759428B2 (en) Indole nitriles
SK1296A3 (en) Acyled pseudopeptides with trifluoromethyl-substituted 2-azabicyklooctane, manufacturing process thereof and medicaments containing these substances
JPH04257597A (ja) ヒドロキシエチルアミンおよびノルスタチン型のホスホネートを含有するシユードペプチド
HUT59160A (en) Process for producing pseudo-peptides and pharmaceutical compositions containing them against retrovirus
JPH06329644A (ja) 置換ピペラジン
SK1396A3 (en) Pseudopeptides with trifluoromethyl-substituted 2-azabicyklooctane, manufacturing process thereof and medicaments containing these substances
US20110086885A1 (en) Indole-2-carboxylic acid amides
CN1424910A (zh) Il－8受体拮抗剂
WO1993017003A1 (en) Retroviral protease inhibitors
JP2001509790A (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
JP2002509105A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
SK13896A3 (en) Substituted derivatives of indole, method of their manufacture, their use and medicaments containing these compounds