KR20090003345A - Ｉｌ­８ 수용체 길항제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 케모카인, 인터루킨-8 (IL-8)에 의해 매개되는 질환 상태의 치료에 유용한 신규한 화합물 및 그의 조성물에 관한 것이다.
케모카인, 인터루킨-8, 길항제

Description

ＩＬ­８ 수용체 길항제 {IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2, 및 ENA-78 매개 질환을 치료하는데 있어서, 신규한 술폰 화합물, 제약 조성물, 그들의 제조 방법, 및 그들의 용도에 관한 것이다.
인터루킨-8 (IL-8)에는, 예를 들어 호중구 유인물질/활성화 단백질-1 (NAP-1), 단핵구 유래 호중구 화학주성 인자 (MDNCF), 호중구 활성 인자 (NAF), 및 T-세포 림프구 화학주성 인자와 같은 많은 상이한 명칭들이 적용된다. 인터루킨-8은 호중구, 호염구, 및 T-세포의 아종에 대한 화학유인물질이다. 이것은 TNF, IL-1α, IL-1β 또는 LPS에 노출된 마크로파지, 섬유아세포, 내피 세포 및 상피 세포를 비롯한 다수의 유핵 세포에 의해 생산되고, 호중구 그 자체에 의해 LPS 또는 화학주성 인자, 예컨대 FMLP에 노출되었을때 생산된다. 문헌 [M. Baggiolini et al., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989)]; [J. Schroder et al, J. Immunol. 139, 3474 (1987) and J. Immunol. 144, 2223 (1990)]; [Strieter, et al., Science 243, 1467 (1989) and J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989)]; [Cassatella et al., J. Immunol. 148, 3216 (1992)].
GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2도 또한 케모카인 α과에 속한다. IL-8과 같 이, 이들 케모카인도 상이한 이름들로 불려진다. 예를 들어 GROα, β, γ는 각각 MGSAα, β, 및 γ로 불려지며 (문헌 [Melanoma Growth Stimulating Activity]), 문헌 [Richmond et al., J. Cell Physiology 129, 375 (1986)] 및 [Chang et al., J. Immunol 148, 451 (1992)]을 참조한다. CXC 모티프 직전의 ELR 모티프를 갖는 α-과의 모든 케모카인은 IL-8 B 수용체 (CXCR2)에 결합한다.
IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2, 및 ENA-78은 시험관 내에서 다수의 기능을 자극한다. 이들은 모두 호중구에 대한 화학유인물질 특성을 나타내는 한편, IL-8 및 GROα는 T-림프구 및 호염구성 화학주성 활성이 증명되었다. 게다가, IL-8은 정상인 및 아토피 환자 모두의 호염구로부터 히스타민 방출을 유도할 수 있다. GRO-α 및 IL-8은 또한, 호중구로부터의 리소좀 효소 방출 및 호흡 터짐(respiratory burst)을 유도할 수 있다. 또한 IL-8은 신생 단백질의 합성없이, 호중구 상에의 Mac-1 (CD11b/CD18)의 표면 발현을 증가시킴이 밝혀졌다. 이것은 호중구가 관 내피 세포에 부착하는 것을 증가시키는데 기여할 수 있다. 많은 공지된 질환들은 대량의 호중구 침윤을 특징으로 한다. IL-8, GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2이 호중구의 축적 및 활성화를 촉진하기 때문에, 이들 케모카인들은 건선 및 류마티스 관절염을 비롯한 넓은 범위의 급성 및 만성 염증 장애에 관여한다 (문헌 [Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992)]; [Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992)]; [Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991)]; [Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991)]; [Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992)]; [Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993)]). 또한, ELR 케모카인 (CXC 모티프 직전에 아미노산 ELR 모티프를 함유하는 것)도 지혈에 관여한다 (문헌 [Strieter et al., Science 258, 1798 (1992)]).
시험관 내에서, IL-8, GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2는 G-단백질-연결 과인 7-막관통 수용체에 결합하고 이를 활성화시킴으로써, 특히 IL-8 수용체, 그 중에서도 특히 IL-8β 수용체 (CXCR2)에 결합함으로써, 호중구의 형상 변화, 주화성, 과립 방출, 및 호흡 터짐을 유도한다 (문헌 [Thomas et al., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991)]; 및 [Holmes et al., Science 253, 1278 (1991)]). 이 수용체 과의 일원에 대한, 비-펩티드성 소분자 길항제의 개발에 관한 전례가 있다. 검토를 위해, 문헌 [R. Freidinger in: Progress in Drug Research, Vol. 40, pp. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993]을 참고한다. 그리고, IL-8 수용체는 신규한 항-염증제의 개발을 위한 유망한 표적을 제시한다.
두 개의 높은 친화성의 인간 IL-8 수용체 (77％ 상동성)는 높은 친화성으로 오직 IL-8과만 결합하는 CXCR1와, IL-8 뿐만 아니라 GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2에 대해서도 높은 친화성을 갖는 CXCR2로 특징지어진다. 문헌 [Holmes et al., supra]; [Murphy et al., Science 253, 1280 (1991)]; [Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992)]; [LaRosa et al., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992)]; 및 [Gayle et al., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993)]을 참고한다.
치료 분야에 있어서, CXCR1 및/또는 CXCR2 수용체에 결합할 수 있는 화합물에 대한 치료상의 필요가 여전히 존재한다. 따라서, IL-8 생산의 증가 (염증 부위로의 호중구 및 T-세포 아종의 주화성으로 인함)와 관련된 증상들은 IL-8 수용체 결합의 억제제인 화합물에 의해 호전될 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 신규한 IL-8 수용체 길항제, 및 본 화합물과 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 I로 표시되는 신규한 IL-8 수용체 길항제, 및 본 화합물과 1종 이상의 부가적인 치료 성분을 포함하는 조합물을 포함한다.
본 발명은 추가로, 케모카인 매개 질환을 치료하는 방법을 포함하며, 여기서 케모카인은 IL-8 α 또는 β 수용체에 결합하는 것이며, 상기 방법은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 것이 필요한 포유류, 특히 인간에게 그것을 투여하는 것을 포함하는, IL-8이 그의 수용체에 결합하는 것을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명에서 유용한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 다음과 같은 구조로 표시된다:
Figure 112008080046538-PCT00001
상기 식에서,
X는 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, 시아노, CF3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C3-6시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴 잔기는 C1-3알킬, 할로겐, CF3, OCF3, 페닐옥시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 독립적으로 1회 또는 2회 임의로 치환되거나; 또는
R2는 메틸렌디옥시 또는 (디-할로-치환된)-메틸렌디옥시에 의해 치환된 페닐을 나타내고;
R1은 C4-8헤테로시클릴(CH2)n을 나타내며, 여기서 헤테로시클릴 잔기는 C1-3알킬, C(O)OR4 및 C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 독립적으로 1회 또는 2회 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 독립적으로 C1-3알킬이고;
n은 0 또는 1이거나; 또는
R1은 하기 고리계 (a-k)로부터 선택되고:
Figure 112008080046538-PCT00002
여기서 R3은 H 또는 C1-3알킬이다.
본원에서 사용되는 "C1-3알킬"은 탄소 원자를 1 내지 3개 함유하는 선형 또는 분지형 포화 탄소수소기를 말한다. 그러한 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필이 포함된다.
본원에서 사용되는 "시클로알킬"은 탄소수가 3 내지 6인 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 말한다. 그러한 기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 "헤테로시클릴"은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하는, 4 내지 8원 포화 또는 비방향족, 불포화 모노시클릭 고리를 말한다. 그러한 고리의 예에는 피롤리디닐, 아제티디닐, 피라졸리디 닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하는 5 내지 6원 모노시클릭 방향족 고리를 말한다. 그러한 모노시클릭 방향족 고리의 예에는 피리딜, 피롤릴, 피라닐, 피라졸릴, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 말한다.
본원에서 사용되는 "C1-3알콕시"는 탄소 원자를 1 내지 3개 함유하는 선형 또는 분지형 알콕시 잔기를 말한다. 본원에 포함되는 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 프로프-2-옥시 등이다.
본원에서 사용되는 "임의로 치환된"은, 구체적으로 정의한 바 없다면, 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴과 같은 기에 의해 각 경우에 독립적으로 1 내지 3회 치환된 것을 의미하고, 할로겐을 제외한 임의의 치환기는 할로겐 또는 C1-2알킬에 의해 독립적으로 1 내지 3회 더 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미체 및 광학적으로 활성인 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물 전부와 부분입체이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
적합하게는, X는 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시 시아노, CF3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, X는 할로겐이다.
또다른 실시양태에서, X는 F, Cl 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, X는 Cl이다.
적합하게는, R2는 C3-6시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴 잔기는 C1-3알킬, 할로겐, CF3, OCF3, 페닐옥시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 독립적으로 1회 또는 2회 임의로 치환되거나; 또는
R2는 메틸렌디옥시 또는 (디-할로-치환된)-메틸렌디옥시에 의해 치환된 페닐이다.
일 실시양태에서, R2는 C1-3알킬, 할로겐, OCF3 또는 페닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 독립적으로 1회 또는 2회 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
일 실시양태에서, R2는 할로겐에 의해 1회 임의로 치환된 피리딜을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, R2는 클로로에 의해 치환된 피리딜을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, R2는 디플루오로메틸렌디옥시에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, R2는 C3-6시클로알킬을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, R2는 할로메틸페닐, 트리할로메틸옥시페닐, 디할로페닐, 에틸페닐 또는 페닐옥시페닐을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, R2는 3-플루오로-2-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸옥시페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 2-에틸페닐 또는 2-페닐옥시페닐을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, R2는 할로피리딜을 나타낸다.
또다른 실시양태에서, R2는 2-클로로-3-피리딜을 나타낸다.
적합하게는, R1은 C4-8헤테로시클릴(CH2)n을 나타내며, 여기서 헤테로시클릴 잔기는 C1-3알킬, C(O)OR4 및 C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 독립적으로 1회 또는 2회 임의로 치환되고;
여기서 R4 및 R5는 독립적으로 C1-3알킬이며; n은 0 또는 1이거나; 또는
R1은 하기 고리계 (a-k)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112008080046538-PCT00003
여기서, R3은 H 또는 C1-3알킬이다.
일 실시양태에서, R1 헤테로시클릴 잔기는 피롤리디닐이다.
일 실시양태에서, R1 헤테로시클릴 잔기는 아제티디닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R1은 피롤리디닐메틸, 아제티디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 에틸-1-피페리디닐카르복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R1은 3-피롤리디닐메틸, 3-아제티디닐, 4-피페리디닐, 3-피페리디닐, 3-피롤리디닐 및 에틸-1-피페리디닐카르복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적합하게는, n은 0 또는 1이다.
일 실시양태에서, n은 0이다.
또다른 실시양태에서, n은 1이다.
일 실시양태에서, R1은 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 3-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 2-아자비시클로[2.2.2]옥틸, 및 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥틸로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴 잔기를 나타낸다.
또다른 실시양태에서, R1은 3-엑소-8-메틸-8-아자비시클로 [3.2.1]옥트-3-일 또는 3-엑소-8-아자비시클로 [3.2.1]옥트-3-일을 나타낸다.
적합한 제약상 허용되는 염은 당업자에게 널리 알려져 있고, 무기 및 유기염, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, 아세트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤 조산, 살리실산, 페닐아세트산 및 만델산의 염기성 염이 포함된다. 또한, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을, 예를 들면 치환기가 카르복시 잔기를 포함하고 있는 경우에, 제약상 허용되는 양이온을 이용하여 형성할 수도 있다. 적합한 제약상 허용되는 양이온은 당업자에게 널리 알려져 있고, 알칼리, 알칼리 토류, 암모늄 및 4급 암모늄 양이온이 포함된다.
본 발명의 예시적인 화합물에는 다음과 같은 것들이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다:
N-(4-클로로-2-히드록시-3-{[(3-엑소)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]술포닐}페닐)-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3-피롤리디닐메틸)술포닐]페닐}-N'-{2-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}우레아;
N-[3-(3-아제티디닐술포닐)-4-클로로-2-히드록시페닐]-N'-(2-클로로-3-피리디닐)우레아;
N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3-피롤리디닐메틸)술포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
N-[3-(3-아제티디닐술포닐)-4-클로로-2-히드록시페닐]-N'-(2-클로로-3-플루오로페닐)우레아;
N-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)우레아;
N-[3-(3-아제티디닐술포닐)-4-클로로-2-히드록시페닐]-N'-(3-플루오로-2-메 틸페닐)우레아;
N-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(2-클로로-3-피리디닐)우레아;
N-{3-[(3-엑소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일술포닐]-4-클로로-2-히드록시페닐}-N'-(2-클로로-3-피리디닐)우레아;
N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3-피롤리디닐메틸)술포닐]페닐}우레아;
N-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(2-에틸페닐)우레아;
N-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-{2-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}우레아;
N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3R)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}-N'-(2-에틸페닐)우레아;
N-{3-[(3-엑소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일술포닐]-4-클로로-2-히드록시페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3R)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}-N'-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)우레아;
N-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
N-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(2-에틸페닐)우레 아;
N-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(2-클로로-3-피리디닐)우레아;
N-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-{2-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}우레아;
N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3R)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}-N'-{2-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}우레아;
N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}-N'-(2-클로로-3-피리디닐)우레아;
N-{3-[(3-엑소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일술포닐]-4-클로로-2-히드록시페닐}-N'-[2-(페닐옥시)페닐]우레아;
N-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-[2-(페닐옥시)페닐]우레아;
에틸 4-{[6-클로로-3-({[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]카르보닐}아미노)-2-히드록시페닐]술포닐}-1-피페리딘카르복실레이트;
N-{3-[(3-엑소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일술포닐]-4-클로로-2-히드록시페닐}-N'-(2-클로로-3-플루오로페닐)우레아;
N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
에틸 4-({6-클로로-2-히드록시-3-[({[2-(페닐옥시)페닐]아미노}카르보닐)아 미노]페닐}술포닐)-1-피페리딘카르복실레이트;
N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3R)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}-N'-[2-(페닐옥시)페닐]우레아;
N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-피페리디닐술포닐)페닐]우레아;
에틸 4-{[6-클로로-3-({[(2-클로로-3-플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-2-히드록시페닐]술포닐}-1-피페리딘카르복실레이트;
N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}우레아;
N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3R)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}우레아;
N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}-N'-(2-클로로-3-피리디닐)우레아;
N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}우레아;
N-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포 닐)페닐]우레아; 및
N-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
적합한 염은 염산염이다.
일 실시양태에서, 본 발명의 화합물에는 다음과 같은 것들이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다:
N-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
N-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(2-클로로-3-피리디닐)우레아;
N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}-N'-(2-클로로-3-피리디닐)우레아;
N-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-[2-(페닐옥시)페닐]우레아;
에틸 4-{[6-클로로-3-({[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]카르보닐}아미노)-2-히드록시페닐]술포닐}-1-피페리딘카르복실레이트;
N-{3-[(3-엑소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일술포닐]-4-클로로-2-히드록시페닐}-N'-(2-클로로-3-플루오로페닐)우레아;
N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}-N'-(3-플루오로- 2-메틸페닐)우레아;
에틸 4-({6-클로로-2-히드록시-3-[({[2-(페닐옥시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]페닐}술포닐)-1-피페리딘카르복실레이트;
N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3R)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}-N'-[2-(페닐옥시)페닐]우레아;
N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-피페리디닐술포닐)페닐]우레아;
에틸 4-{[6-클로로-3-({[(2-클로로-3-플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-2-히드록시페닐]술포닐}-1-피페리딘카르복실레이트;
N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}우레아;
N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3R)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}우레아;
N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}-N'-(2-클로로-3-피리디닐)우레아;
N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}우레아;
N-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(3-플루오로-2-메 틸페닐)우레아;
N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]우레아; 및
N-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아; 또는
그의 제약상 허용되는 염.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물에는 다음과 같은 것들이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다:
N-{3-[(3-엑소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일술포닐]-4-클로로-2-히드록시페닐}-N'-(2-클로로-3-플루오로페닐)우레아;
N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}-N'-(2-클로로-3-피리디닐)우레아;
N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}우레아;
N-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]우레아; 및
N-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물에는 다음과 같은 것들이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다:
N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}-N'-(2-클로로-3-피리디닐)우레아; 및
N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}우레아;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
제조 방법
본 발명의 화합물은 다음과 같은 단계를 포함하는 방법으로 합성할 수 있다:
A) 하기 화학식 II의 술피드를 하기 화학식 III의 술폰으로 산화시키는 단계:
Figure 112008080046538-PCT00004
Figure 112008080046538-PCT00005
B) 상기 술폰을 하기 화학식 IV의 아미노페놀로 가수분해하는 단계: 및
C) 상기 아미노페놀을 이소시아네이트 또는 이소시아네이트 전구체에 노출시켜 최종 생성물을 수득하는 단계.
본 발명에는 또한 하기 화학식 II, III 및 IV로 이루어진 군으로부터 선택된 신규한 중간체가 포함된다:
<화학식 II>
Figure 112008080046538-PCT00007
<화학식 III>
Figure 112008080046538-PCT00008
<화학식 IV>
Figure 112008080046538-PCT00009
화학식 I의 화합물은 아래 반응식 1에 그 일부를 나타낸 합성 과정을 적용하여 수득할 수 있다. 본 반응식에서 제공하는 합성법은 적합하게 보호된 임의의 치환기를 이용하여, 본원에서 약술하는 반응과 양립가능하게 반응하는, 다양하고 상이한 기를 가진 화학식 I의 화합물을 생산하는데 적용할 수 있다. 이러한 케이스에서의 후속 탈보호는 일반적으로 개시된 속성의 화합물을 제공한다. 일단 우레아 핵이 생성되면, 당업계에 널리 알려진 관능기 호환을 위한 표준 기술을 적용하여 본 화학식의 추가의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008080046538-PCT00010
R1이 3˚ 또는 방향족 아민 잔기 또는 잔기들을 함유하고 있는 경우, 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
염화 술포닐 1 (WO 01/68033A2에 따라 제조함, 반응식 1, 1 화합물을 어떻게 제조하는지에 관한 범위까지 본원에 참고문헌으로 포함됨)을 DMF 중의 트리페닐포스핀과 같은 조건하에서 상응하는 티올 2로 환원시킨다. 별법으로, 상응하는 리튬 음이온 (WO 01/68033A2 참고, 반응식 1, 1 화합물을 어떻게 제조하는지에 관한 범위까지 본원에 참고문헌으로 포함됨)과 황 (S8)으로 켄칭시켜 화합물 2를 제조할 수 있다. 이어서, 염기의 존재하에 R1-LG (여기서, LG는 이탈기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도 또는 술포네이트를 나타냄)로 처리하여 화합물 2를 알킬화한다. 이어서, 생성된 술피드 3을 산화제, 예컨대 과산화수소에 노출시켜 술폰 4로 산화시킨다. 벤족사졸 잔기를 가수분해하여 아미노페놀 5를 수득하고, 차례로 이소시아네이트 또는 적합한 이소시아네이트 전구체에 노출시키고, 이것은 동일계 내에서 이코시아네이트(icocyanate)로 전환될 수 있다. 이 반응은 최종적으로 우레아 6를 생산한다.
R1이 Boc 기 또는 이와 유사한 산 불안정성 보호기에 의해 보호된 1˚ 또는 2˚ 아민을 함유하고 있는 경우, 아래 반응식 2에서 약술하는 바와 같이 화합물을 제조할 수 있다. 술폰 형성 및 가수분해는 상기에서 기재한 바와 같이 행할 수 있으나, 후반에 Boc 기가 제거될 것이므로 그것은 재도입되어야 하고, 이는 화합물 5a를 생성하는 적합한 반응 조건, 예컨대 Boc 무수물 및 수산화나트륨 하에서 이루어질 수 있다. 우레아 형성에 이어, 1,4-디옥산 중의 4 N 염산과 같은 산성 조건하에서 Boc 기를 제거하여 목적으로 하는 생성물 7을 생성한다. 최종적으로, 생성 된 아민에 대해 환원성 아민화 반응으로 당업자들에게 알려진 작업을 추가로 행하여 2˚ 또는 3˚ 아민 8을 형성할 수 있다.
Figure 112008080046538-PCT00011
중간체 4a, 5a, 6a, 7 및 8은 반응식 2의 신규한 중간체를 나타낸다.
합성 실시예
이하의 실시예를 들어 본 발명을 설명한다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하고자 의도하지 않으며, 오히려 본 발명의 화합물의 제조 및 용도, 조성물 및 방법에 대해 당업자에게 지침을 제공한다. 본 발명의 특정 실시양태를 기재하지만, 본 발명의 개념과 범위를 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변화 및 개조가 가능함은 당업자에게 분명할 것이다.
에테르에 대한 모든 언급은 디에틸 에테르를 말하는 것이며, 염수는 NaCl 포 화 수용액을 말하고, DCM은 디클로로메탄을 말하고, THF는 테트라히드로푸란을 말하고, EtOAc는 에틸 아세테이트를 말하고, Hex 및 Hx는 헥산을 말하고, IMS는 산업용 변성 알코올을 말하고, TBME는 tert-부틸메틸 에테르를 말하고, DMF는 디메틸포름아미드를 말하고, BOC 및 Boc는 tert-부틸옥시카르보닐을 말한다. 다른 언급이 없으면, 모든 온도는 ℃ (섭씨)로 표현한다. 다른 언급이 없으면, 모든 반응은 실온에서 불활성 분위기 하에 수행한다.
1H NMR 스펙트럼을 제올 델타2 (Jeol Delta2)(300 MHz) 분광계 상에 기록하였다. 화학 시프트는 백만분율 (ppm, δ 단위)로 표현한다. 갈라짐 패턴은 식별가능한 다중도를 나타내고, s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), quint (오중선), m (다중선), br (넒음)로 명시한다.
다른 언급이 없으면, "플래쉬" 및 "컬럼 크로마토그래피"는 제시한 용매계를 이용한 실리카 상에서의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 말한다.
LC-MS 데이타는 시마쯔 LC 시스템 (SCL-10A 컨트롤러 및 듀얼 UV 검출기)과 합쳐진 PE 시엑스 싱글 쿼드루폴(Sciex Single Quadrupole) LC/MS API-150, 또는 워터스 2695 세퍼레이션 모듈과 합쳐진 워터스 마이크로매스 ZQ로 수득하였다.
출발 물질 1:
N-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸프로판아미드:
3,4-디클로로아닐린 (150 g)을 1.0 L TBME 중에 용해시키고, 그 용액을 10℃로 냉각시켰다. 기계적 교반하에서 수산화나트륨 (30％ 수용액 140.7 g)을 첨가하 였다. 내부 온도를 35℃ 이하로 유지하면서 염화 피발로일 (125.9 mL)을 적가하였다. 첨가 후, 반응 온도를 추가로 30분 동안 30 내지 35℃로 유지시켰다. 이어서, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되게 하고, 이후 1시간 동안 0 내지 5℃로 유지시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물/MeOH (90/10) 600 mL, 이어서 물 900 mL로 세척하였다. 생성된 고체를 55℃의 진공 오븐 내에서 4일 동안 건조시켰다. 수율: 162 g.
Figure 112008080046538-PCT00012
출발 물질 2:
6-클로로-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-벤족사졸-7-술포닐 클로라이드:
N-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸프로판아미드 (121 g)를 720 mL THF 중에 용해시키고, 그 용액을 -50℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 -45℃ 내지 -35℃ (최종 온도: -35℃)로 유지하면서 부틸리튬 (433 mL, hex 중 2.5 N)을 첨가하였다. -25℃에서 40분 동안 두었다. 반응 혼합물을 hplc 체크한 결과 출발 물질이 5 내지 10％ 잔존함이 밝혀졌다. 추가로 부틸리튬 35 mL를 -30℃에서 첨가하고, 추가의 30분 동안 반응물을 -30 내지 -25℃에 두었다 (HPLC: 현저한 변화 없음). 반응 혼합물을 -45℃로 냉각시키고, 포화상태에 이른 것으로 보일 때까지 상기 용액에 SO2 기포를 발생시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 -10℃ 내지 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 상기 용액에 아르곤 (2 이중-풍선 부피) 기포를 발생시킨 후, 반응 혼합물 을 -5℃로 냉각시켰다. 온도를 22℃ 미만으로 유지시키면서 염화 술푸릴 (58.8 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 10 내지 15℃에서 1시간 동안 유지시켰다 (HPLC: 완료). EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 농축시키고, 물, 포화 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 물질을 결정화하고, 뜨거운 핵산으로 연화처리하였다. 수율: 87.2 g
Figure 112008080046538-PCT00013
중간체 1:
Figure 112008080046538-PCT00014
출발 물질 1, N-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸프로판아미드 (WO01/68033A2에 따라 제조함, 상기에서 기재했던 출발 물질 1의 합성에 관한 범위까지 본원에 참고문헌으로 포함됨)를 건조 THF (400 mL) 중에 용해시킨 다음, 아르곤 분위기 하에서 -75℃까지 냉각시켰다. 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서, n-BuLi (160 mL, 헥산 중의 2.5 M, 5 eq.)를 적가하였다. 모든 n-BuLi를 첨가했으면, 반응물을 -5℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, -70℃로 냉각시키고, 황 ("황화") (13 g)을 첨가한 후, -70℃에서 실온까지 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 교반한 이후에, 용액의 색깔이 황색에서 갈색/오렌지색으로 변화되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2 N HCl 용액 (200 mL)으로 켄칭시키고, 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고, 2 N NaOH 용액으로 pH 12 내지 13 까지 염기성화한 다음, EtOAc로 세척하였다. 수층을 2 M HCl 용액으로 약 pH 1 까지 다시 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하고 (2×), 그것을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 1:5 (EtOAc/Hex)를 이용하여 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 6 g (30％, 오렌지색 오일).
Figure 112008080046538-PCT00015
별법으로, 중간체 1을 다음과 같이 제조하였다:
트리페닐포스핀 (89 g)을 DCM (200 ml) 및 DMF (2.2 ml) 중에 용해시켰다. 그 용액을 얼음/메탄올 욕조 내에서 -1℃까지 냉각시켰다. 온도를 15℃ 미만으로 유지시키면서, 여기에 DCM (100 ml) 중의 6-클로로-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-벤족사졸-7-술포닐 클로라이드, 출발 물질 2, (WO01/68033A2에 따라 제조함, 상기에서 기재했던 출발 물질 2의 합성에 관한 범위까지 본원에 참고문헌으로 포함됨) (35 g)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 2 N 염산 (200 ml)을 이용하여 켄칭시켰다. 상을 분리시키고, 유기상을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 2 N 수산화나트륨 (400 ml) 중에 현탁시키고, 3시간 동안 빠르게 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 물로 세척하였다. 합한 여액 및 세척액을 얼음/물 욕조 내에서 냉각시키고, 5 N 염산을 이용하여 약 pH 1 까지 산성화하였다. 이것을 TBME (400 ml)를 이용하여 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜, 중간체 1 (22.85 g)을 갈색 고체로서 수득하였다.
중간체 2: (일반 과정 A)
Figure 112008080046538-PCT00016
DCM (20 mL) 중의 (R)-(+)-3-히드록시피페리딘 히드로클로라이드 (1 g)의 현탁액에 Et3N (3.04 mL)을 첨가한 후, 0℃에서 BOC2O (1.75 g)를 첨가하고, 이것을 주말 동안 그대로 두었다. 물 (50 mL)을 첨가하고, DCM (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (2×50 mL)로 세척한 다음 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하였다 (플래쉬, 0 내지 10％ MeOH/DCM의 구배로 용출). 수율: 1.55 g.
Figure 112008080046538-PCT00017
중간체 3: (일반 과정 B)
Figure 112008080046538-PCT00018
DCM (10 mL) 중의 중간체 2 (1 g)의 용액에 Et3N (1.38 mL), 및 이어서 MsCl (0.46 mL)를 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온까지 가온하고, 물 (10 mL)로 켄칭시키고, 분리시켰다. 수층을 DCM (2×20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (40 mL)로 세척하고, 한 수저의 실리카를 첨가하고, 건조 (NaSO4) 및 농축하였다. 수율: 1.4148 g.
Figure 112008080046538-PCT00019
중간체 4: (일반 과정 C)
Figure 112008080046538-PCT00020
THF (20 mL) 중의 NaH (0.30 g)의 현탁액에 중간체 1 (출발 물질 1 사용) (1.22 g)을 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, THF 중의 중간체 3 (1.41 g)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 가열하고, 밤새 그대로 두었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 수성 포화 NaHCO3 (50 mL)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 DCM (2×50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (100 mL)로 세척하고, 건조 (NaSO4) 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하였다 (플래쉬, 20％ EtOAC/Hx, 실리카). 수율: 946.9 mg.
Figure 112008080046538-PCT00021
중간체 5: (일반 과정 D)
Figure 112008080046538-PCT00022
DCM (10 mL) 중의 중간체 4 (946.9 mg)의 용액에 DCM (10 mL) 중의 mCPBA (2.31 g)를 -10℃에서 첨가하였다. 반응물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 (50 mL)로 켄칭시킨 다음, DCM (2×70 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 물 (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4) 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하였다 (플래쉬, 30％ EtOAc/Hx, 실리카). 수율 353.6 mg (35％, 황색 오일). MS (m/z, ES+, M+H): 457.08.
중간체 6: (일반 과정 E)
Figure 112008080046538-PCT00023
IMS (5 mL) 중의 중간체 5 (353 mg)의 용액에 수성 농축 HCl (5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 80℃로 가열하고, 밤새 그대로 두었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축하여 IMS를 제거하였다. 잔류물을 수성 포화 NaOH로 pH 12 까지 염기성화하고, EtOAc (30 mL), BOC2O (1 eq., 0.17 g)를 0℃에서 첨가하고, 밤새 그대로 두었다. 반응 혼합물을 분리시키고, 수층을 EtOAc (2×30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 (Na2SO4로) 건조 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하였다 (플래쉬, 10％ 내지 30％ EA/Hx의 구배로 용출). 수율: 분획을 함유하는 2 종의 생성물을 단리하였다: 58.0 mg 및 180.9 mg. MS (m/z, ES+, M+H): 291.01.
중간체 7: (일반 과정 F)
Figure 112008080046538-PCT00024
3-플루오로-2-메틸아닐린 (7.4 g)을 실온에서 아르곤 분위기하에 DCM (220 mL) 중에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 수성 포화 NaHCO3 (220 mL)를 첨가한 후, 트리포스젠 (5.85 g)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반 상태로 두었다. 이 시간 이후, 생성물을 DCM (2×50 mL)으로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 헥산을 첨가하여 백색 염이 침전되게 하고, 이것을 여과해내었다. 진공하에 헥산을 제거하여 황색 오일 (7.69 g, 86％)을 수득하였다.
Figure 112008080046538-PCT00025
중간체 8: (일반 과정 G)
Figure 112008080046538-PCT00026
DCM (3 mL) 중의 중간체 6 (60 mg)의 용액에 중간체 7 (70 mg)을 첨가하고, 반응물을 주말 동안 그대로 두었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하였다 (플래쉬, 20％ 내지 30％ EtOAc/Hx의 구배로 용출). 수율: 56.2 mg. MS (m/z, ES+, M+H): 542.01.
실시예 1: N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아. (일반 과정 H)
Figure 112008080046538-PCT00027
중간체 8 (56.2 mg) 및 4 N HCl/디옥산 (3 mL)을 실온에서 함께 교반하고, 밤새 그대로 두었다. 중간체 6, 5, 4, 3 및 2를 상기에서 기재한 바와 같이 제조하였다. 실시예 1의 합성을 위해 출발 물질 1을 사용하여 중간체 1을 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 최소량의 MeOH 중에 용해시키고, Et2O를 첨가하였다. 고체를 석출시키고, 이것을 여과하고, 건조하였다. 조 생성물 수율: 28.4 mg. 상기 조 생성물을 최소량의 MeOH 중에 용해시키고, Et2O를 첨가하였다. 고체를 석출시키고, 용매를 디켄팅하고, 고체를 건조하였다. 수율: 18.8 mg.
Figure 112008080046538-PCT00028
중간체 9:
Figure 112008080046538-PCT00029
DCM (40 mL) 중의 트리포스젠 (7.7 g)을 DCM (200 mL) 및 포화 수성 NaCHO3 (200 mL) 중의 3-아미노-2-클로로피리딘 (10 g)에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 1시간 동안 교반 상태로 두었다. 이어서, 생성물을 DCM (2×50 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 회백색 고체를 수득하였다. 헥산으로 연화처리한 후, 고체를 여과하고, 용리액으로부터 용매를 제거하여, 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 생성물을 아르곤으로 플러싱하고, 냉장고에 보관한 후, 백색 결정성 고체 (6 g)가 생성되었다.
Figure 112008080046538-PCT00030
중간체 10:
Figure 112008080046538-PCT00031
DCM (3 mL) 중의 중간체 6 (60 mg)의 용액에 중간체 9 (71 mg)를 첨가하고, 반응물을 주말 동안 그대로 두었다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하였다 (플래쉬, 20 내지 30％ EtOAc/Hx, 실리카). 수율: 60.0 mg. MS (m/z, ES+, M+H): 544.97
실시예 2. N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}-N'-(2-클로로-3-피리디닐)우레아
Figure 112008080046538-PCT00032
중간체 10 (60 mg) 및 4 N HCl/디옥산 (3 mL)을 실온에서 함께 교반하고, 밤새 그대로 두었다. 중간체 6, 5, 4, 3 및 2를 상기에서 기재한 바와 같이 제조하였다. 실시예 2의 합성을 위해 출발 물질 1을 사용하여 중간체 1을 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 최소량의 MeOH 중에 용해시키고, EtOAc를 첨가하였다. 고체를 석출시키고, 용매를 디켄팅하고, 고체를 건조하였다. 수율: 9.1 mg.
Figure 112008080046538-PCT00033
중간체 11:
Figure 112008080046538-PCT00034
DCM (3 mL) 중의 중간체 6 (60 mg)의 용액에 2-클로로-3-플루오로페닐 이소시아네이트 (79 mg)를 첨가하고, 반응물을 주말 동안 그대로 두었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하였다 (플래쉬, 0 내지 30％ EtOAc/Hx의 구배로 용출). 수율: 71.2 mg. Rf: 0.51 (50％ EA/Hx). MS (m/z, ES+, M+H): 561.95.
실시예 3. N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}우레아
Figure 112008080046538-PCT00035
중간체 11 (71.2 mg) 및 4 N HCl/디옥산 (3 mL)을 실온에서 함께 교반하고, 밤새 그대로 두었다. 중간체 6, 5, 4, 3 및 2를 상기에서 기재한 바와 같이 제조하였다. 실시예 3의 합성을 위해 출발 물질 1을 사용하여 중간체 1을 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 최소량의 MeOH 중에 용해시키고, Et2O를 첨가하였다. 고체를 석출시키고, 여과하고, 건조하였다. 수율: 50.1 mg (회백색 고체).
Figure 112008080046538-PCT00036
Figure 112008080046538-PCT00037
Figure 112008080046538-PCT00038
중간체 18:
Figure 112008080046538-PCT00039
2 배치의 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-아민 (1 g 및 3.58 g)을 중간체 9에 대해 기재한 과정에 따라 DCM (20 mL 및 80 mL) 중의 트리포스젠 (566 mg 및 2.04 mg) 및 포화 수성 NaHCO3 (20 mL 및 80 mL)로 처리하여, 2 배치를 합해서 목적으로 하는 생성물 3.27 g을 수득하였다.
Figure 112008080046538-PCT00040
모든 합성을 위해 출발 물질 1을 사용하여 중간체 1을 제조하였다.
Figure 112008080046538-PCT00041
Figure 112008080046538-PCT00042
Figure 112008080046538-PCT00043
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중간체 19:
Figure 112008080046538-PCT00045
N-Boc-노르트로피논 (6.3 g)을 MeOH (150 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaBH4를 일부씩 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, pH 3으로 산성화하고, DCM (×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여, 목적으로 하는 생성물 (5.0 g, 79 ％, 백색 고체)을 수득하였다. Rf: 0.38 (EtOAc/Hx: 1/1).
중간체 20:
Figure 112008080046538-PCT00046
일반 과정 B, C, D 및 E에 따라 중간체 18 및 중간체 1 (출발 물질 1을 사용)로부터 중간체 19를 제조하였다. 전체 수율: 29％, MS (m/z, ES+, M+H): 316.99.
중간체 21:
Figure 112008080046538-PCT00047
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 (R)-(-)-N-Boc-3-피롤리디놀 (1.5 g)을 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 이어서, CBr4 (1.5 g)를 첨가한 후, 건조 THF (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5℃까지 냉각시켰다. 이어서, PPh3를 5분에 걸쳐 첨가하고, TLC를 진행하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 에테르로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 1:3 EtOAc:Hx으로 용출하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 2.3 g (100％ 초과, 추가의 정제없이 사용함).
Figure 112008080046538-PCT00048
중간체 22: (일반 과정 I)
Figure 112008080046538-PCT00049
메틸에틸케톤 (10 mL) 중의 중간체 1 (1.0 g), 중간체 21 (1.24 g) 및 K2CO3 (0.49 g)를 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질 1을 사용하여 중간체 1을 제조하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 1:4 EtOAc:Hx로 용출하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 0.60 g (36％, 갈색 오일).
Figure 112008080046538-PCT00050
중간체 23:
Figure 112008080046538-PCT00051
중간체 22 (0.40 g)를 DCM (4 mL) 중에서 -10℃에서 교반하고, mCPBA (0.68 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 1:3 EtOAc:Hx로 용출하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 0.30 g (69％, 백색 고체). LCMS (m/z, M+H): 443.
중간체 24: (일반 과정 J)
Figure 112008080046538-PCT00052
중간체 23 (0.30 g)을 THF (2 mL) 중에서 교반한 다음, 농축 HCl을 첨가하고, 밤새 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 제거하고, 남은 혼합물을 50％ NaOH 수용액으로 염기성화하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, EtOAc를 첨가한 후, BOC2O (0.155 g)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 헥산 중의 33 내지 75％ EtOAc의 구배로 용출하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 0.25 g (정량적). LCMS (m/z, M+H-tBu): 321.00
중간체 25:
Figure 112008080046538-PCT00053
일반 과정 I, D 및 J에 따라 중간체 1 (0.5 g) 및 N-Boc-4-브로모피페리딘 (0.59 g)으로부터 중간체 25를 제조하였다. 수율: 0.50 g (총 58％). 출발 물질 1을 사용하여 중간체 1을 제조하였다.
실시예 27. 에틸 4-({6-클로로-2-히드록시-3-[({[2-(페닐옥시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]페닐}술포닐)-1-피페리딘카르복실레이트. (일반 과정 K)
Figure 112008080046538-PCT00054
중간체 25 (0.25 g) 및 2-페녹시페닐 이소시에이트(isocyate) (0.175 g)를 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 DMF를 증발시키고, 남은 혼합물을 컬럼 상에 적재하여, 1:3 EtOAc:Hx로 용출시켰다. 수율: 400 mg (정량적, 백색 고체). MS (m/z, ES+, M+H): 574.17.
실시예 28. N-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-[2-(페닐옥시)페닐]우레아
Figure 112008080046538-PCT00055
실시예 27 (0.20 g)을 CHCl3 (2 mL) 중에서 실온에서 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 요오도트리메틸실란 (0.21 g)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 반응을 진행시키지 않다가, 2 배치의 클로로트리메틸실란 (배치 당 0.037 g) 및 NaI (배치 당 0.051 g)를 첨가하고, 추가의 6시간 동안 반응물을 75℃까지 가열하였다. 이 때, MeOH를 첨가하고, 혼합물을 추가의 30분 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 메탄올 중의 암모니아를 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 DCM/에테르로 연화처리한 다음, 메탄올로 용출하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 10 mg (6％, 옅은 갈색 고체). MS (m/z, ES+, M+H): 502.06.
중간체 4-6, 8, 10-17, 20, 22-25는 신규한 중간체이다.
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Figure 112008080046538-PCT00057
치료 방법
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 포유류의 세포, 예컨대 이들로 한정되는 것은 아니지만, 단핵구 및/또는 마크로파지에 의한 과량의 또는 조절되지 않은 IL-8 사이토카인의 생산에 의해, 또는 유형 I 또는 유형 II 수용체라고도 불리는 IL-8α 또는 β 수용체에 결합하는 그 밖의 케모카인에 의해 악화되거나 유발되는 인간 또는 기타 포유류의 임의의 질환 상태를 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제조하는데 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 케모카인 매개 질환의 치료 방법을 제공하며, 여기서 케모카인이란 IL-8 α 또는 β 수용체에 결합하는 것이고, 상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 특히, 케모카인은 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78이다.
화학식 I의 화합물을 사이토카인의 기능, 특히 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA 78을 억제하는데 충분한 양으로 투여하여, 생리 기능을 정상 수준으로, 또는 일부 경우에서는 정상 이하의 수준으로 생물학적으로 하향 조절되도록 하여 질환 상태가 개선되도록 한다. 본 발명의 내용 중 비정상적인 수준의 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78이란, 예를 들면, (i) 유리 IL-8 수준이 mL 당 1 피코그람 또는 이를 초과하는 것; (ii) 임의의 세포 관련 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78이 정상 생리 수준을 넘는 것; 또는 (iii) IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78이 각각 생산되는 세포 또는 조직에서 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78이 바닥 수준을 넘어서 존재하는 것을 말한다.
과량의 또는 조절되지 않은 IL-8의 생산이 질환을 악화시키고/거나 유발하는 많은 질환 상태가 존재한다. 케모카인 매개 질환에는 건선, 아토피 피부염, 골 관절염, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 성인 호흡 부전 증후군, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 뇌졸증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 심장 및 신장의 재관류 손상, 사구체 신염, 혈전증, 이식편 대 숙주 반응, 알츠하이머병, 동종이식편 거부반응, 말라리아, 재협착, 혈관 신생, 아테롬성 동맥 경화증, 골다공증, 치은염, 리노바이러스와 같은 바이러스성 질환, 또는 바람직하지 않은 조혈모세포 방출이 포함된다.
이들 질환은 주로 대량의 호중구 침윤, T-세포 침윤, 또는 혈관내피 성장을 특징으로 하고, 염증 부위로의 호중구의 주화성 또는 내피 세포의 방향성 성장에 관여하는 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78 생산의 증가와 관련이 있다. 다른 염증성 사이토카인 (IL-1, TNF, 및 IL-6)과는 달리, IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78은 호중구 주화성, 이들로 한정되는 것은 아니지만 엘라스타제 방출을 비롯한 효소 방출 외에도, 과산화물의 생산 및 활성화를 촉진하는 독특한 특성을 갖는다. α-케모카인, 특히 IL-8 유형 I 또는 II 수용체를 통해 작동하는 GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78는 내피 세포의 방향성 성장을 촉진함으로써 종양의 신혈관 형성을 촉진할 수 있다. 따라서, IL-8 유도 주화성 또는 활성화의 억제는 호중구 침윤의 직접적인 감소를 야기할 것이다.
최근의 증거에는 또한 HIV 감염의 치료에 있어서 케모카인의 역할이 포함되어 있다. 문헌 [Littleman et al., Nature 381, pp. 661 (1996)] 및 [Koup et al., Nature 381, pp. 667 (1996)].
또한, 현재의 증거는 아테롬성 동맥 경화증의 치료에 있어서 IL-8 억제제의 사용을 보여준다. 첫 번째 참고문헌 [Boisvert et al., J. Clin. Invest, 1998, 101:353-363]은 골수 이식을 통해, 줄기 세포 (및, 따라서, 단핵구/마크로파지)에서의 IL-8 수용체의 부재가 LDL 수용체 결핍 마우스에서의 죽상경화성 플라크의 발생을 감소시킴을 보여준다. 추가의 지지 문헌들은 다음과 같다: 문헌 [Apostolopoulos, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16:1007-1012]; [Liu, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1997, 17:317-323]; [Rus, et al., Atherosclerosis. 1996, 127:263-271.]; [Wang et al., J. Biol. Chem. 1996, 271:8837-8842]; [Yue, et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 240:81-84]; [Koch, et al., Am. J. Pathol., 1993, 142:1423-1431.]; [Lee, et al., Immunol. Lett., 1996, 53, 109-113.]; 및 [Terkeltaub et al., Arterioscler. Thromb., 1994, 14:47-53].
본 발명은 또한 화학식 I의 케모카인 수용체 길항제 화합물에 의한 CNS 손상을 치료하는 수단을 제공한다. 그러한 치료는 신속하게 설정되어 제공될 뿐만 아니라, 손상을 입을 가능성이 큰 개인에 대한 손상의 예방을 위해 제공된다.
본원에서 정의하는 바와 같은 CNS 손상에는, 예컨대 수술에 의한 개방성 또는 관통성 두개 외상, 또는 예컨대 두부 손상에 의한 폐쇄성 두개 외상 손상이 모두 포함된다. 또한, 특히 뇌 영역에서의 허혈성 뇌졸증도 본 정의의 범위 내에 포함된다.
허혈성 뇌졸증은, 통상적으로 혈관의 색전, 혈전, 또는 국소 죽상종 폐색의 결과로서, 특정 뇌 영역에 대한 불충분한 혈액 공급으로 야기되는 병소 신경 장애로 정의할 수 있다. 이 영역에서의 염증성 사이토카인의 역할이 판명되었고, 본 발명은 이러한 손상의 강력한 치료 수단을 제공한다. 이와 같은 급성 손상에 대해서는 비교적 이용가능한 치료법이 거의 없다.
TNF-α는 내피성 백혈구 유착 분자의 발현을 비롯해서 전염증(proinflammatory) 작용을 갖는 사이토카인이다. 백혈구가 허혈 뇌 병변에 침투하므로, 허혈 뇌 손상의 치료를 위해 TNF의 수준을 억제하거나 감소시키는 화합물이 유용할 것이다. 문헌 [Liu et al., Stroke, Vol. 25., No. 7, pp. 1481-88 (1994)]을 참조하고, 그 개시내용은 본원에 참고문헌으로 포함된다.
폐쇄성 두개 손상의 모델 및 5-LO/CO 혼합제에 의한 치료가 문헌 [Shohami et al., J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol. 3, No. 2, pp. 99-107 (1992)]에 개시되어 있다. 뇌부종 형성을 감소시키는 치료가 치료를 받은 동물에서 기능 회복을 개선시킴이 확인되었다.
화학식 I의 화합물을 IL-8 알파 또는 베타 수용체에 결합하는 IL-8이 이들 수용체에 결합하는 것을 억제하는데 충분한 양으로 투여하고, 그러한 양은 호중구 주화성 및 활성화의 감소에 의해 증명된다. 화학식 I의 화합물이 IL-8 결합의 억제제라는 발견은 본원에서 기재하는 시험관내 수용체 결합 검정에서의 화학식 I의 화합물의 효과에 기초한 것이다. 화학식 I의 화합물은 유형 II IL-8 수용체의 억제제인 것으로 보인다.
본원에서 사용되는 용어 "IL-8 매개 질환 또는 질환 상태"는 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78 그 자체의 생산에 의해서나, 또는 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78이 다른 모노카인, 예컨대 이들로 한정되는 것은 아니지만 IL-1, IL-6 또는 TNF를 방출시키는 것에 의해, IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78이 소정의 역할을 하는 임의의 그리고 모든 질환 상태를 말한다. 따라서, 예를 들면, IL-1이 주요 성분이고, 그것의 생산 또는 작용이 IL-8에 의해 심화되거나 분비되는 질환 상태는 IL-8에 의해 매개되는 질환 상태로 여겨질 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "케모카인 매개 질환 또는 질환 상태"는 IL-8 α 또는 β 수용체에 결합하는 케모카인, 예컨대 이들로 한정되는 것은 아니지만, IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78이 소정의 역할을 하는 임의의 그리고 모든 질환 상태를 말한다. 여기에는 IL-8 그 자체의 생산에 의해서나, 또는 IL-8이 다른 모노카인, 예컨대 이들로 한정되는 것은 아니지만 IL-1, IL-6 또는 TNF를 방출시키는 것에 의해 IL-8이 소정의 역할을 하는 질환 상태가 포함될 것이다. 따라서, 예를 들면, IL-1이 주요 성분이고, 그것의 생산 또는 작용이 IL-8에 의해 심화되거나 분비되는 질환 상태는 IL-8에 의해 매개되는 질환 상태로 여겨질 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "사이토카인"은 세포의 기능에 영향을 미치는 임의의 분비된 폴리펩티드를 말하고, 이것은 면역, 염증 또는 조혈 반응에 있어서 세포들 사이에서의 상호작용을 조절하는 분자이다. 사이토카인에는, 이들로 한정되는 것은 아니지만, 생산하는 세포에 관계없이 모노카인 및 림포카인이 포함된다. 예를 들면, 모노카인은 일반적으로 단핵 세포, 예컨대 마크로파지 및/또는 단핵구에 의해 생산 및 분비되는 것을 말한다. 그러나, 그 밖의 많은 세포, 예컨대 자연 살해 세포, 섬유아세포, 호염구, 호중구, 내피 세포, 뇌 성상세포, 골수 기질 세포, 내피 케라틴 생성 세포 및 B-림프구도 모노카인을 생산한다. 림포카인은 일반적으로 림프구 세포에 의해 생산되는 것을 말한다. 사이토카인의 예에는 인터루킨-1 (IL-1), 인터루킨-6 (IL-6), 인터루킨-8 (IL-8), 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α) 및 종양 괴사 인자 베타 (TNF-β)가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "케모카인"은 상기의 "사이토카인"에 대한 것과 유사하게, 세포의 기능에 영향을 미치는 임의의 분비된 폴리펩티드를 말하고, 이것은 면역, 염증 또는 조혈 반응에 있어서 세포들 사이에서의 상호작용을 조절하는 분자이다. 케모카인은 주로 세포 관통막을 통해 분비되고, 특이적 백혈세포 및 백혈구, 호중구, 단핵구, 마크로파지, T-세포, B-세포, 내피 세포 및 평활근 세포의 주화성 및 활성화를 유발한다. 케모카인의 예에는 IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1α, MIP-β, PF4, 및 MCP 1, 2, 및 3이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료에 사용하기 위해서는, 보통 표준 제약 관행에 따라 제약 조성물로 제형화해야 할 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 무독성, 유효량의 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그것을 포함하는 제약 조성물은 약물 투여를 위해 종래에 사용되었던 임의의 경로를 통해, 예컨대 경구로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 흡입에 의해 편리하게 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 종래의 과정에 따라 화학식 I의 화합물을 표준 제약 담체와 합하여 제조한 종래의 투여 형태로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 공지된 제2의 치료 활성 화합물과 조합되어 종래의 투여형으로 투여될 수 있다. 이들 과정은 목적으로 하는 제제에 적합한 성분들을 혼합하고, 과립화하고, 압축하거나 또는 용해하는 것을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 담체 또는 희석제의 형태 및 특성은 합쳐질 활성 성분의 양, 투여 경로, 및 그 밖의 널리 알려진 변수에 의해 지정됨이 분명할 것이다. 담체(들)은 제형의 다른 성분들과 양립가능한 정도까지 반드시 "허용될 수 있는 것" 이어야 하고, 그것의 수용자에게 해로운 것이어서는 안된다.
사용되는 제약 담체는, 예를 들면 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 담체의 예에는 락토스, 백토, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 등이 있다. 액체 담체의 예에는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이 있다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당업계에 널리 알려진 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독 또는 왁스와의 혼합물을 함유할 수 있다.
매우 다양한 제약 형태를 채택할 수 있다. 즉, 고체 담체를 사용하는 경우, 제제를 경질 젤라틴 캡슐 내에 두어 파우더 또는 펠렛 형태로 정제화하거나, 또는 트로키제 또는 로젠지제 형태로 정제화할 수 있다. 고체 담체의 양은 매우 다양할 것이나, 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체를 사용하는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사액, 예컨대 앰플 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 것이다.
화학식 I의 화합물을 국소적으로, 즉 비-전신적 투여에 의해 투여할 수 있다. 그러한 것에는 화합물이 혈류에 상당하게 유입되지 않도록 하는, 화학식 I의 화합물의 표피 또는 구강에의 외부적 적용, 및 귀, 눈, 및 코에의 상기 화합물의 적하가 포함된다. 이와 대조적으로, 전신 투여는 구강, 정맥내, 복강내, 및 근육내 투여를 말한다.
국소 투여에 적합한 제형에는 피부를 통해 염증 부위로 침투하는데 적합한 액체 또는 반-액체 제제, 예컨대 도포약, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하는데 적합한 점적약이 포함된다. 국소 투여를 위한 활성 성분은 제형의 중량비로 0.001％ 내지 10％ w/w, 예를 들면 1％ 내지 2％ 포함될 수 있다. 10％ w/w 만큼도 포함될 수는 있지만, 바람직하게는 제형의 5％ w/w 미만, 보다 바람직하게는 0.1％ 내지 1％ w/w가 포함될 것이다.
본 발명에 따른 로션에는 피부 또는 눈에 적용하는데 적합한 것들이 포함된다. 눈 로션은 임의로 살균제를 함유하는 멸균 수용액을 포함할 수 있고, 점적약의 제조를 위한 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 피부에 적용하기 위한 로션 또는 바르는 약은 또한 건조를 촉진하고 피부를 진정시키는 작용제, 예컨대 알코올 또는 아세톤, 및/또는 글리세롤과 같은 모이스쳐라이져, 또는 피마자유 또는 아라키스유와 같은 오일을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 크림, 연고 또는 페이스트는 외부 적용을 위한 활성 성분의 반-고체 제형이다. 이들은 미분 또는 파우더 형태의 활성 성분을 단독으로, 또는 수성 또는 비수성 유체인 용액 또는 현탁액 중에서, 적합한 기계의 보조하에 유분이 있거나 또는 없는 기재와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 기재는 탄화수소, 예컨대 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속 비누; 점액; 천연 오일, 예컨대 아몬드유, 옥수수유, 아라키스유, 피마자유 또는 올리브유; 양모지 또는 그의 유도체 또는 지방산, 예컨대 스테아르산 또는 올레산을 프로필렌 글리콜 또는 마크로겔과 같은 알코올과 함께 포함할 수 있다. 제형에는 임의의 적합한 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 계면 활성제와 같은 계면 활성제, 예컨대 소르비탄 에스테르 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체를 도입할 수 있다. 또한, 현탁제, 예컨대 천연 고무, 셀룰로스 유도체 또는 무기 재료, 예컨대 규산염성 실리카, 및 기타 성분, 예컨대 라놀린 등도 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 점적약은 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고, 활성 성분을 적합한 살균제 및/또는 살진균제 및/또는 임의의 다른 적합한 보존제의 수용액 중에 용해시키고, 바람직하게는 계면활성제를 포함시켜 제조할 수 있다. 이어서, 생성된 용액을 여과에 의해 정화하고, 적합한 용기로 옮긴 다음, 밀봉하고, 고압살균하거나 98 내지 100℃에서 30분 동안 유지시켜 멸균한다. 별법으로, 상기 용액을 여과에 의해 멸균하고, 무균 기법에 의해 용기로 옮길 수 있다. 점적약 중에 포함되는데 적합한 살균제 및 살진균제의 예는 질산 또는 아세트산 페닐수은 (0.002％), 염화 벤즈알코늄 (0.01％) 및 아세트산 클로르헥시딘 (0.01％)이다. 유상 용액을 제조하는데 적합한 용매에는 글리세롤, 희석 알코올 및 프로필렌 글리콜이 포함된다.
화학식 I의 화합물은 비경구적으로, 즉 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 비강내 투여, 직장내 투여, 질내 투여 또는 복강내 투여에 의해 투여될 수 있다. 피하 및 근육내 형태의 비경구투여가 일반적으로 바람직하다. 그러한 투여를 위한 적절한 투여형은 종래의 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 흡입에 의해, 즉 비강내 및 구강 흡입 투여에 의해 투여될 수 있다. 그러한 투여를 위한 적절한 투여 형태, 예컨대 에어로졸 제형 또는 정량식 분무제는 종래의 기술을 이용하여 제조할 수 있다.
본원에서 개시하는 화학식 I의 화합물의 모든 사용 방법에 있어서, 일일 경구 투여 용량은 전체 체중의 약 0.01 내지 약 80 mg/kg인 것이 바람직할 것이다. 일일 비경구 투여 용량은 전체 체중의 약 0.001 내지 약 80 mg/kg인 것이 바람직할 것이다. 일일 국소 투여 용량은 0.1 mg 내지 150 mg으로, 일일 1 내지 4회, 바람직하게는 2 내지 3회 투여하는 것이 바람직할 것이다. 일일 흡입 투여 용량은 하루에 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg인 것이 바람직할 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 최적량과 개별 투약 간격은 치료할 증상의 속성 및 정도, 투여 형태, 경로 및 부위, 및 치료할 특정 환자에 따라 결정될 것이며, 최적조건은 종래의 기술에 따라 결정할 수 있음을 당업자가 인지하게 될 것이다. 또한, 당업자가 치료의 최적 코스, 즉 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 정해진 일수 동안의 하루 투여 횟수를 종래의 치료 코스 결정 시험을 이용하여 확정할 수 있음을 인식하게 될 것이다.
조합물:
본 발명에 따른 화합물 및 제약 제형은, 예를 들면 항-염증제, 항콜린제 (특히 M1/M2/M3 수용체 길항제), β2-아드레노수용체 효능제, 항감염제, 예컨대 항생제, 항바이러스제, 또는 항히스타민제로부터 선택된 1종 이상의 기타 치료제와 조합하여 사용하거나, 포함할 수 있다. 본 발명은 또한, 추가의 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적 기능성 유도체를, 예를 들면 항-염증제, 예컨대 코르티코스테로이드 또는 NSAID, 항콜린제, β2-아드레노수용체 효능제, 항감염제, 예컨대 항생제 또는 항바이러스제, 또는 항히스타민제로부터 선택된 1종 이상의 기타 치료 활성제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다. 본 발명의 일 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적 기능성 유도체를, β2-아드레노수용체 효능제, 및/또는 항콜린제, 및/또는 PDE-4 억제제, 및/또는 항히스타민제와 함께 포함하는 조합물을 포함한다.
치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특성, 예컨대 용해도를 최적화하기 위해, 적절한 경우 다른 치료 성분(들)을 염의 형태, 예를 들면 알칼리 금속 또는 아민 염으로서 또는 산 부가 염으로서, 또는 전구약물, 또는 에스테르로서, 예를 들면 저급 알킬 에스테르, 또는 용매화물로서, 예를 들면 수화물의 형태로 사용할 수 있음은 당업자에게 분명할 것이다. 또한, 적절한 경우에 치료 성분을 광학적으로 순수한 형태로 사용할 수 있음도 분명할 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 β2-아드레노수용체 효능제와 함께 포함하는 조합물을 포함한다. β2-아드레노수용체 효능제의 예에는 살메테롤 (이는 라세미체이거나, 또는 R-거울상이성질체와 같은 단일 거울상이성질체일 수 있음), 살부타몰 (이는 라세미체이거나, 또는 R-거울상이성질체와 같은 단일 거울상이성질체일 수 있음), 포르모테롤 (이는 라세미체이거나, 또는 R,R-부분입체이성질체와 같은 단일 부분입체이성질체일 수 있음), 살메파몰, 페노테롤, 카르모테롤, 에탄테롤, 나민테롤, 클렌부테롤, 피르부테롤, 플레르부테롤, 레프로테롤, 밤부테롤, 인다카테롤, 테르부탈린 및 그의 염, 예를 들면 살메테롤의 지나포에이트 (1-히드록시-2-나프탈렌카르복실레이트) 염, 살부타몰의 황산염 또는 유리 염기 또는 포르모테롤의 푸마르산염이 포함된다. 일 실시양태에서, β2-아드레노수용체 효능제는 장기-지속형 β2-아드레노수용체 효능제, 예를 들면 약 12 시간 또는 그 이상 동안의 효과적인 기관지 확장을 제공하는 화합물이다. 그 밖의 β2-아드레노수용체 효능제에는 WO2002/066422, WO2002/070490, WO2002/076933, WO2003/024439, WO2003/072539, WO2003/091204, WO2004/016578, WO2004/022547, WO2004/037807, WO2004/037773, WO2004/037768, WO2004/039762, WO2004/039766, WO2001/42193 및 WO2003/042160에 개시된 것들이 포함된다.
β2-아드레노수용체 효능제의 추가의 예에는 다음과 같은 것들이 포함된다:
3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;
3-(3-{[7-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-히드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(시클로펜틸술포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀;
N-[2-히드록실-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[2-4-[[(2R)-2-히드록시-2-페닐에틸]아미노]페닐]에틸]아미노]에틸]페닐]포름아미드;
N-2{2-[4-(3-페닐-4-메톡시페닐)아미노페닐]에틸}-2-히드록시-2-(8-히드록시-2(1H)-퀴놀리논-5-일)에틸아민; 및
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-페닐}-에틸아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온.
β2-아드레노수용체 효능제는 황산, 염산, 푸마르산, 히드록시나프토산 (예를 들면, 1- 또는 3-히드록시-2-나프토산), 신남산, 치환된 신남산, 트리페닐아세트산, 술팜산, 술파닐산, 나프탈렌아크릴산, 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2- 또는 4-히드록시벤조산, 4-클로로벤조산 및 4-페닐벤조산으로부터 선택된 제약상 허용되는 산에 의해 형성된 염의 형태일 수 있다.
적합한 항-염증제로는 코르티코스테로이드가 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 코르티코스테로이드의 예로는 항-염증 활성을 가진 경구 및 흡입 코르티코스테로이드 및 그의 전구 약물이 있다.
일례에는 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 덱사메타손, 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 푸로에이트), 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일) 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 베클로메타손 에스테르 (예를 들면, 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르), 부데소니드, 플루니솔리드, 모메타손 에스테르 (예를 들면, 모메타손 푸로에이트), 트리암시놀론 아세토니드, 로플레포니드, 시클레소니드 (16α,17-[[(R)-시클로헥실메틸렌]비스(옥시)]-11β,21-디히드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온), 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541, 및 ST-126이 포함된다. 일 실시양태에서, 코르티코스테로이드에는 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르이 포함된다. 일 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르이다.
코르티코스테로이드의 예에는 또한 WO2002/088167, WO2002/100879, WO2002/12265, WO2002/12266, WO2005/005451, WO2005/005452, WO2006/072599 및 WO2006/072600에 개시된 것들이 포함된다.
전위활성화에 비해 전위억제에 대해 선택성을 갖고, 조합 치료법에 유용할 수 있는, 글루코코르티코이드 작용성을 갖는 비-스테로이드성 화합물에는 다음의 공개된 특허 출원 및 특허가 포괄하고 있는 것들이 포함된다: WO2003/082827, WO1998/54159, WO2004/005229, WO2004/009017, WO2004/018429, WO2003/104195, WO2003/082787, WO2003/082280, WO2003/059899, WO2003/101932, WO2002/02565, WO2001/16128, WO2000/66590, WO2003/086294, WO2004/026248, WO2003/061651, WO2003/08277, WO2006/000401, WO2006/000398 및 WO2006/015870.
전위활성화에 비해 전위억제에 대해 선택성을 갖고, 조합 치료법에 유용할 수 있는, 글루코코르티코이드 작용성을 갖는 비-스테로이드성 화합물에는 다음의 특허가 포괄하고 있는 것들이 포함된다: WO2003/082827, WO1998/54159, WO2004/005229, WO2004/009017, WO2004/018429, WO2003/104195, WO2003/082787, WO2003/082280, WO2003/059899, WO2003/101932, WO2002/02565, WO2001/16128, WO2000/66590, WO2003/086294, WO2004/026248, WO2003/061651 및 WO2003/08277.
항-염증제의 예로는 비-스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID)이 있다.
NSAID의 예에는 크로모글리크산 나트륨, 네도크로밀 나트륨, 포스포디에스테라제(PDE) 억제제 (예를 들면, 테오필린, PDE4 억제제 또는 혼합 PDE3/PDE4 억제제), 류코트리엔 길항제, 류코트리엔 합성 억제제 (예를 들면, 몬테루카스트), iNOS 억제제, 트립타제 및 엘라스타제 억제제, 베타-2 인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 효능제 또는 길항제 (예를 들면, 아데노신 2a 효능제), 사이토카인 길항제 (예를 들면, 케모카인 길항제, 예컨대 CCR3 길항제) 또는 사이토카인 합성 억제제, 또는 5-리폭시게나제 억제제가 포함된다. 일 실시양태에서, 본 발명은 경구 투여용 iNOS (유도성 산화질소 합성 효소) 억제제를 포함한다. iNOS 억제제의 예에는 WO1993/13055, WO1998/30537, WO2002/50021, WO1995/34534 및 WO1999/62875에 개시된 것들이 포함된다. CCR3 억제제의 예에는 WO2002/26722에 개시된 것들이 포함된다.
일 실시양태에서, 본 발명은, 예를 들면 흡입을 위해 개조된 제형의 경우에 있어서, 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제와 조합된 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 이러한 측면에서 유용한 PDE4 억제제는 PDE4 억제제, 예를 들면 PDE4B 및/또는 PDE4D의 억제제로서 알려지거나 또는 억제제로서 작용하는 것으로 발견된 임의의 화합물일 수 있다.
PDE4 억제 화합물에는 시스-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온 및 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올]이 포함된다. 또한, 1996년 9월 3일에 발행된 미국 특허 제5,552,438호에 기재되어 있는 시스-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산-1-카르복실산 (또한 시클로밀라스트라고도 알려짐) 및 그의 염, 에스테르, 전구 약물 또는 물리형도 포함된다.
그 밖의 PDE4 억제 화합물에는 엘비온(Elbion) (문헌 [Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98]; [CAS reference No. 247584020-9]) 사의 AWD-12-281 (N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-1-[4-플루오로페닐)메틸]-5-히드록시-α-옥소-1H-인돌-3-아세트아미드); NCS-613 (INSERM)이라 명명된 9-벤질아데닐 유도체; 키로사이언스 앤드 쉐링-플로우(Chiroscience and Schering-Plough) 사의 D-4418; CI-1018 (PD-168787)로 식별되는 화이자(Pfizer) 사의 벤조디아제핀 PDE4 억제제; 교와 하꼬(Kyowa Hakko)에 의해 WO99/16766에 개시된 벤조디옥솔 유도체; 교와 하꼬 사의 K-34; 냅(Napp) (문헌 [Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393]) 사의 V-11294A; 로플루밀라스트 (3-(시클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드) (빅 굴덴 롬베르크(Byk Gulden Lomberg) 사의 EP 0 706 513 B1, 예를 들면 실시예 5 참조); 빅 굴덴 사의 프탈라지논 (WO1999/47505); 푸마펜트린, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-8-메톡시-2-메틸벤조[c][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드 (빅 굴덴 사, 현재 알타나 (Altana) 사에 의해 제조되고 공표된 혼합 PDE3/PDE4 억제제); 알미랄-프로데스파마(Almirall-Prodesfarma) 사의 개발하에 있는 아로필린; 베르날리스(Vernalis) 사의 VM554/UM565; 또는 T-440 (문헌 [Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162]), 및 T2585이 포함된다.
추가의 PDE4 억제 화합물은 모두 글락소 그룹 리미티드(Glaxo Group Limited)의 이름으로 공개된 국제 특허 출원 WO2004/024728, WO2004/056823, WO2004/103998 (예를 들면, 이 건에서 개시된 실시예 399 또는 544), WO2005/058892, WO2005/090348, WO2005/090353, 및 WO2005/090354에 개시되어 있다.
항콜린제의 예에는 무스카린성 수용체에서 길항제로서 작용하는 화합물, 특히 M1 또는 M3 수용체의 길항제, M1/M3 또는 M2/M3 수용체의 이중 길항제, 또는 M1/M2/M3 수용체의 pan-길항제인 화합물이 있다. 흡입을 통한 투여용 화합물의 예에는 이프라트로피움 (예를 들면, 브롬화물로서, 아트로벤트(Atrovent)라는 이름으로 판매되는 CAS 22254-24-6), 옥시트로피움 (예를 들면, 브롬화물로서, CAS 30286-75-0) 및 티오트로피움 (예를 들면, 브롬화물로서, 스피리바(Spiriva)라는 이름으로 판매되는 CAS 136310-93-5)이 포함된다. 또한, 흥미로운 것은 레바트로페이트 (예를 들면, 히드로브롬화물로서, CAS 262586-79-8) 및 WO2001/04118에 개시된 LAS-34273이다. 경구 투여용 화합물의 예에는 피렌제핀 (CAS 28797-61-7), 다리페나신 (엔나블렉스(Enablex)라는 이름으로 판매되는 히드로브롬화물인 CAS 133099-04-4, 또는 CAS 133099-07-7), 옥시부티닌 (디트로판(Ditropan)이라는 이름으로 판매되는 CAS 5633-20-5), 테로딜린 (CAS 15793-40-5), 톨테로딘 (데트롤(Detrol)이라는 이름으로 판매되는 타르트레이트인 CAS 124937-51-5, 또는 CAS 124937-52-6), 오틸로늄 (예를 들면, 브롬화물로서, 스파스모멘(Spasmomen)이라는 이름으로 판매되는 CAS 26095-59-0), 염화 트로스피움 (CAS 10405-02-4) 및 솔리페낙신 (YM-905라고도 알려지고, 베시케어(Vesicare)라는 이름으로 판매되는 숙시네이트인 CAS 242478-37-1, 또는 CAS 242478-38-2)이 포함된다.
추가의 화합물들은 WO 2005/037280, WO 2005/046586 및 WO 2005/104745에 개시되어 있다. 본 조합물에는 다음과 같은 것들이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다:
(3-엔도)-3-(2,2-디-2-티에닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1] 옥탄 요오드화물;
(3-엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브롬화물;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 브롬화물; 및
(1R,5S)-3-(2-시아노-2,2-디페닐에틸)-8-메틸-8-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-8-아조니아비시클로[3.2.1]옥탄 브롬화물.
그 밖의 항콜린제에는 미국 특허 출원 60/487981에 개시되어 있는 화합물들이 포함되고, 그 내용의 전부는 본원에 참고문헌으로 포함된다. 그러한 것에는, 예를 들면 다음과 같은 것들이 포함된다:
(엔도)-3-(2-메톡시-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오드화물;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피오니트릴;
(엔도)-8-메틸-3-(2,2,2-트리페닐-에틸)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온아미드;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온산;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오드화물;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브롬화물;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로판-1-올;
N-벤질-3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온아미드;
(엔도)-3-(2-카르바모일-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오드화물;
1-벤질-3-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;
1-에틸-3-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-아세트아미드;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-벤즈아미드;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디-티오펜-2-일-프로피오니트릴;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오드화물;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-벤젠술폰아미드;
[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-메탄술폰아미드; 및/또는
(엔도)-3-{2,2-디페닐-3-[(1-페닐-메타노일)-아미노]-프로필}-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브롬화물.
추가로 다음과 같은 화합물들이 포함된다:
(엔도)-3-(2-메톡시-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오드화물;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오드화물;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 브롬화물;
(엔도)-3-(2-카르바모일-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오드화물;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오드화물; 및/또는
(엔도)-3-{2,2-디페닐-3-[(1-페닐-메타노일)-아미노]-프로필}-8,8-디메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 요오드화물.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 H1 길항제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다. H1 길항제의 예에는, 제한없이, 아멜렉사녹스, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 레보세티리진, 에플레트리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 시클리진, 카레바스틴, 시프로헵타딘, 카르비녹사민, 데스카르보에톡실로라타딘, 독실라민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 히드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 메클리진, 노라스테미졸, 올로파타딘, 피큐마스트, 피릴라민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌나민, 테멜라스틴, 트리메프라진 및 트리프롤리딘, 특히 세티리진, 레보세티리진, 에플레티리진 및 펙소페나딘이 포함된다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 H3 길항제 (및/또는 역효능제)와 함께 포함하는 조합물을 제공한다. H3 길항제의 예에는, 예를 들면 WO2004/035556 및 WO2006/045416에 개시된 화합물이 포함된다. 기타 본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 히스타민 수용체 길항제에는 H4 수용체의 길항제 (및/또는 역효능제), 예를 들면 문헌 [Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003)]에 개시되어 있는 화합물이 포함된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 CCR5 수용체 길항제, 예컨대 4,4-디플루오로-N-((1S)-3-{3-[3-메틸-5-(1-메틸에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)시클로헥산카르복사미드와 함께 포함하는 조합물을 제공한다:
Figure 112008080046538-PCT00058
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 CXCR3 수용체 길항제, 예컨대 N-((1R)-1-{3-[4-(에틸옥시)페닐]-4-옥소-3,4-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일}에틸)-N-(3-피리디닐메틸)-2-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}아세트아미드와 함께 포함하는 조합물을 제공한다:
Figure 112008080046538-PCT00059
이와 같이 본 발명은, 추가의 측면에서, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 생리적 기능성 유도체를 PDE4 억제제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
이와 같이 본 발명은, 추가의 측면에서, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적 기능성 유도체를 β2-아드레노수용체 효능제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
이와 같이 본 발명은, 추가의 측면에서, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적 기능성 유도체를 코르티코스테로이드와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
이와 같이 본 발명은, 추가의 측면에서, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적 기능성 유도체를 비-스테로이드성 GR 효능제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
이와 같이 본 발명은, 추가의 측면에서, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적 기능성 유도체를 항콜린제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
이와 같이 본 발명은, 추가의 측면에서, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적 기능성 유도체를 항히스타민제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
이와 같이 본 발명은, 추가의 측면에서, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적 기능성 유도체를 PDE4 억제제 및 β2-아드레노수용체 효능제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
이와 같이 본 발명은, 추가의 측면에서, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리적 기능성 유도체를 항콜린제 및 PDE-4 억제제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
상기에서 언급한 조합물들은 제약 제형 형태로의 사용을 위해 알맞게 제시될 수 있고, 상기에서 정의한 바와 같은 조합물을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제형은 본 발명의 추가의 측면을 나타낸다.
상기 조합물들의 개별 화합물들은 별도의 또는 합해진 제약 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 개별 화합물은 합해진 제약 제형으로 동시에 투여될 것이다. 공지된 치료제의 적절한 투여량은 당업자가 쉽게 인식할 것이다.
이와 같이 본 발명은, 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물과 함께 기타 치료 활성제의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
이와 같이 본 발명은, 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물과 함께 PDE4 억제제의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
이와 같이 본 발명은, 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물과 함께 β2-아드레노수용체 효능제의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
이와 같이 본 발명은, 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물과 함께 코르티코스테로이드의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
이와 같이 본 발명은, 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물과 함께 비-스테로이드성 GR 효능제의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
이와 같이 본 발명은, 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물과 함께 항콜린제의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
이와 같이 본 발명은, 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물과 함께 항히스타민제의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
이와 같이 본 발명은, 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물과 함께 CXCR3 수용체 길항제의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
이와 같이 본 발명은, 추가의 측면에서, 본 발명의 화합물과 함께 CCR5 수용체 길항제의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
이제 본 발명을 이하의 생물학적 실시예와 관련하여 기재할 것이나, 이는 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
생물학적 실시예
본 발명의 화합물의 IL-8, 및 GRO-α 케모카인 억제 효과를 이하의 시험관내 검정에 의해 판단하였다:
수용체 결합 검정:
특이적 활성도 2000 Ci/mmol을 갖는 [125I]IL-8 (인간 재조합)을 GE 헬스케어 사에서 수득하였다. 그 밖의 모든 화학 제품들은 분석용 등급이다. 높은 수준의 재조합 인간 CXCR1 (IL-8 유형 α) 및 CXCR2 (IL-8 유형 β) 수용체를 상기에서 기재했던 비-부착 중국 햄스터 난자(CHO) 세포 내에서 개별적으로 발현시켰다 (문헌 [Holmes, et al., Science, 1991, 253, 1278]). 균질화 완충액을 40 mM 트리스-HCL (pH 7.5), 1 mM MgS04, 0.5 mM EGTA (에틸렌-글리콜-비스(2-아미노에틸에테르)-N,N,N',N' 테트라-아세트산), 1 mM PMSF (α-톨루엔술포닐 플루오라이드), 2.5 mg/L 류펩틴 및 0.1 mg/ml 아프로티닌으로 개질시키는 것을 제외하고는, 상기에서 기재했던 프로토콜 (문헌 [Haour, et al., J. Biol. Chem., 249 pp 2195-2205 (1974)])에 따라 막을 제조하였고, 상기 문헌은 본 막을 제조하는데 요구되는 범위까지 본원에 참고문헌으로 포함된다. 세포를 균질화하고, 2000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 100,000×g에서 1시간 동안 원심분리하였다. 상청액을 따라내고, 막을 -80℃에서 저장하였다. 표준물질로서 소 혈청 알부민(BSA)을 사용하는 제조 프로토콜에 따라, 바이오래드(BioRad) 시약을 사용하여 막 단백질 농도를 판단하였다.
모든 IL-8 결합을 맥아 응집소 비드를 이용한 섬광 근접 검정(SPA)을 이용하여 96-웰 플레이트 포맷에서 수행하였다. 막 CHO-CXCR1 또는 CHO-CXCR2를 비드와 함께 결합 완충액 중에서 30분 동안 4℃에서 미리 인큐베이션하였다. 완충액은 1 mM MgSO4, 0.1 mM EDTA 및 25 mM NaCl을 함유하는 20 mM Bis-트리스프로판 완충액, pH 8.0을 함유하였다. 화합물을 20배의 최종 희석물로 DMSO 중에 희석시켰다 (최종 화합물 농도는 1 nM 내지 30 μM이고, 최종 DMSO 농도는 5％임). 검정은 막과, 0.04％ CHAPS (3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트), 0.0025％ BSA 및 0.23 nM [125I] IL-8을 포함하는 0.1 ml 결합 완충액 중에서, 96-웰 플레이트 (옵티플레이트 96, 패커드사 제) 내에서 실온에서 수행하였다. 플레이트를 평판 상에서 1시간 동안 진탕하고, 인큐베이션 말미에 2,000 rpm에서 5분 동안 플레이트를 회전시키고, 탑 카운트 계수기로 계수하였다. 재조합 IL-8 Rα, CXCR1 또는 유형 I 수용체를 본원에서는 또한 복제불허 수용체라고도 부르고, 재조합 IL-8β, CXCR2 또는 유형 II 수용체를 복제허용 수용체라 부른다.
실시예 1 내지 38에서 예시로 든 화학식 I의 화합물은 IC50 수준이 30 μM 미만인 본 검정에서 양성 억제 활성을 나타내었고, 활성이 있는 것으로 여겨질 것이다.
주화성 검정:
이들 화합물의 시험관내 억제 특성을 호중구 주화성 검정에서 판단하였다. 퍼콜(percoll) 불연속 구배 원심분리, 덱스트란 침강, 및 저삼투 용해를 이용하여 초기 인간 호중구를 말초 전혈로부터 단리하였다. 화학유인물질 IL-8 (CXCL8) 또는 GRO-α (CXCL1)를 96 다중-웰 챔버의 바닥 챔버 내에 두었다 (문헌 [ChemoTx System, Neuro Probe], 미국 메릴랜드주 게이더스버그). 사용한 효능제 농도는 EC80 농도이다. 두 개의 챔버를 5 ㎛ 폴리카보네이트 막으로 분리시켰다. 본 발명의 화합물을 시험할 때, 필터 상단에 놓기 이전에 이들을 세포와 함께 미리 인큐베이션하였다. 5％ CO2가 포함된 37℃의 습윤 인큐베이터 내에서 45분 동안 주화성이 진행되도록 하였다. 인큐베이션 시기의 말미에 막을 제거하고, 바닥 챔버로 이동한 세포를 96-웰 플레이트로 옮겼다. 이들 세포를 발광 세포 생존율 검정기 (미국 위스컨신주 매디슨 소재의 프로메가(Promega) 사, 셀타이터-글로(Celltiter-Glo))를 이용하여 측정하였다. 각 시료를 이중으로 시험하고, 각 화합물을 적어도 3회 반복하였다. 양성 대조군 세포는 화합물을 첨가하지 않은 세포이고, 최대의 주화성 반응을 나타낸다. 음성 대조군 (자극되지 않음)은 바닥 챔버에 어떤 케모카인도 첨가하지 않은 것이다. 양성 대조군과 음성 대조군 사이의 차이는 세포의 주화성 활성으로 나타난다.
실시예 1 내지 3을 본 검정에서 시험하였다. IC50 값이 5 ㎛ 미만이라면, 화합물은 활성이 있다고 여겨질 것이다.
CD11b 인간 전혈 검정:
지적한 화합물들을 인간 전혈 중 호중구 상에서의 인테그린 CD11b의 GROα-유도 발현을 억제하는 그들의 능력에 대해 시험하였다.
버터플라이 라인, 및 작업 나트륨 헤파린 0.2 ml를 함유하는 10 ml 시린지를 이용하여 혈액 (9 ml)을 뽑았다. 이 혈액을 아래의 단계 5에서 얼음 위에 둘 때까지 37℃로 유지시켰다. 이어서, 화합물 저장 용액을 12배의 최대 최종 농도, 120 μM로 희석시켰다. 이어서, 비히클 중에서 하프 로그 연속 희석을 수행하였다. 화합물 희석액 또는 비히클 10 ㎕를 이어서 적절한 12×75 폴리프로필렌 튜브 내에 첨가하였다. 튜브 당 전혈을 100 ㎕씩 첨가하고, 초기에 (부드럽게) 교반하면서 37℃의 물 욕조 내에서 10분 동안, 다시 5분 동안 인큐베이션하였다. GROα 저장액을 0.1％ BSA-DPBS 중에서 1:166.66로 희석하여, "12배" 농도인 120 nM로 만들고, GROα 희석액 10 ㎕ 또는 0.1％ BSA-DPBS를 적절한 튜브에 첨가하여, 최종 GROα 농도가 10 nM이 되게 하였다. 상기 튜브를 부드럽게 손으로 교반하면서 37℃에서 10분 동안, 다시 5분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 시료를 얼음 위에 두고, 빙냉 셀픽스(CellFix) 작업 희석액 250 ㎕를 첨가한 후, 얼음 위에서 1분간 인큐베이션하였다. GROα 인큐베이션을 하는 동안 적절한 항체를 첨가하여 1.5 ml 에펜도르프 튜브를 준비했다. 이소타입 대조군에 CD11b 대신 IgG2a-FITC 10 ㎕를 첨가하는 것을 제외하고, 매 튜브에 CD11b-FITC 10 ㎕ 및 CD16-PE 5 ㎕를 첨가하였다. 각 튜브로부터의 추가의 고정혈 50 ㎕를 적절한 에펜도르프 튜브에 첨가하였다. 시료를 4℃의 암소에서 20분 동안 인큐베이션 하였다. 냉 DPBS 500 ㎕에 첨가된 혈액/항체 혼합물을 적절하게 표지한 12×75 폴리스티렌 튜브에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 얼음 위에 유지시켰다. LDS 저장액 (10 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 4℃에서 10분 동안 인큐베이션한 후, 유동 분석하였다. 시료를 암소에 유지시켰다. LDS 첨가를 교차적으로 하여, 모든 시료가 LDS 첨가 이후 약 10 내지 20분 동안 흘러 유세포 분석기에서 수집되도록 하였다.
유동 수집을 위해 중간 유동 속도를 이용했고, FL3 역치를 증가시켜 LDS 신호를 이용한 분석으로부터 적혈구를 제거하였다. 표지하지 않은 시료 및 1-색 시료를 이용하여 색 보정을 적절하게 설정하여, LDS를 PE로, PE를 FITC로, 그리고 FITC를 PE로 감하였다. BD LSR 분석기에서, LDS=FL3, PE=FL2, FITC=FL1이다. SSC vs. FSC에 의한 과립성 백혈구 게이트를 만족시키고, FL2 신호에 의해 CD16 양성인 최소한 2000-3000 회의 사건을 수집하였다.
예시된 화학식 I의 화합물, 실시예 1-3, 12, 17, 18, 23 및 26은 IC50 값이 5 μM 미만으로서 본 검정에서 양성 억제 활성을 나타내었고, 활성이 있는 것으로 여겨질 것이다. 상기 검정에서 시험된 실시예 1-3, 12, 17, 18, 23 및 26의 화합물은 약 2 μM 내지 약 0.5 μM 의 IC50 값을 가졌다.
안정하게 CXCR2 및 Gα16을 발현하는 CHO-K1 세포 내에서의 칼슘 이동:
안정하게 CXCR2 및 Gα16을 발현하는 CHO-K1 세포를 DMEM/F12 (HAM) 1:1, 10％ FCS (열 불활성화된 것), 2 mM L-글루타민, 및 0.4 mg/ml G418 중에서, 5％ CO2 인큐베이터 내에서 37℃로 유지시키면서, 80％ 전면생장할 때까지 성장시켰다. 검정 24시간 전에, 세포를 회수하고, 검정색 벽, 투명 바닥 플레이트 (패커드 뷰(Packard View)사 제)인 96개 웰에 웰 당 40,000 세포로 평판배양하고, CO2 인큐베이터로 돌려보냈다. 검정하는 날에는, 화합물을 100％ DMSO 중에서 목적으로 하는 검정 농도의 300배로 연속 희석하였다. 세포로부터 성장 배지를 흡인해내고, 부하 배지 (Earl 염과 함께 L-글루타민, 0.1％ BSA를 포함하는 EMEM (시리올로지컬스 코포레이션(Seriologicals Corp.)의 보부미너 코헨 프랙션 V(Bovuminar Cohen Fraction V)), 4 μM 플루오-4-아세톡시메틸 에스테르 형광 지시 염료 (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes) 사의 플루오-4 AM), 및 2.5 mM 프로베네시드) 100 ㎕로 대체시키고, 37℃의 CO2 인큐베이터 내에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 부하 배지를 흡인해내고, Earl 염과 함께 L-글루타민, 0.1％ 젤라틴, 및 2.5 mM 프로베네시드를 포함하는 EMEM 100 ㎕로 대체시키고, 추가로 10분 동안 인큐베이션하였다. DMSO 중에서 300 배로 연속 희석시킨 화합물 (3 ㎕)을 KRH (120 mM NaCl, 4.6 mM KCl, 1.03 mM KH2PO4, 25 mM NaHCO3, 1.0 mM CaCl2, 1.1 mM MgCl2, 11 mM 글루코스, 20 mM HEPES (pH 7.4)), 2.5 mM 프로베네시드 및 0.1％ 젤라틴 (현재 3배 화합물) 297 ㎕를 함유하는 96 웰 플레이트로 옮겼다. 세포로부터 배지를 흡입해내고, 세포를 2.5 mM 프로베네시드 및 0.1％ 젤라틴을 함유한 KRH로 3회 세척하였다. 0.1％ 젤라틴 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유한 KRH (100 ㎕)를 웰에 첨가한 다음, 2.5 mM 프로베네시드 및 0.1％ 젤라틴을 함유한 KRH 중의 3배 화합물 50 ㎕를 웰에 첨가하고 (현재 1배 화합물), 37℃의 CO2 인큐베이터 내에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 상기에서 기재한 분석 (문헌 [Sarau et al., 1999])을 위해 플레이트를 FLIPR (형광 영상 플레이트 판독기, 미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘라 디바이스(Molecular Devices)사 제) 상에 위치시켰다. CXCR2에 대한 EC80 농도인 1.0 nM IL-8에 의해 유도된 최대 인간 IL-8 유도 Ca2+ 이동의 백분율을 화합물의 각 농도에 대해 판단하고, 1.0 nM IL-8에 의해 유도된 최대 반응의 50％를 억제시키는 시험 화합물의 농도로서 IC50을 계산하였다. 실시예 1-38은 IC50 값이 10 μM 미만으로서 본 검정에서 양성 억제 활성을 나타냈고, 활성이 있는 것으로 여겨질 것이다. 상기 검정으로 시험한 화합물 1-38은 약 6000 nM 내지 약 5 nM의 IC50를 갖는다.
상기의 기재는 바람직한 실시양태를 포함해서 본 발명을 전반적으로 개시한다. 본원에서 구체적으로 개시한 실시양태의 개조 및 개선은 아래의 특허청구범위의 범위 내에 있다. 추가의 노력없이도, 당업자는 전술한 내용을 이용하여 본 발명을 최대 범위로 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 본원의 실시예는 단지 예시적인 것일 뿐이며 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 배타적인 소유권 또는 특권을 청구하는 본 발명의 실시양태를 다음과 같이 정의한다.

Claims (33)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008080046538-PCT00060
    상기 식에서,
    X는 할로겐, C1-3알킬, C1-3알콕시, 시아노, CF3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 C3-6시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴 잔기는 C1-3알킬, 할로겐, CF3, OCF3, 페닐옥시 및 벤질옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 독립적으로 1회 또는 2회 치환될 수 있거나; 또는
    R2는 메틸렌디옥시 또는 (디-할로-치환된)-메틸렌디옥시에 의해 치환된 페닐을 나타내고;
    R1은 C4-8헤테로시클릴(CH2)n을 나타내며, 여기서 헤테로시클릴 잔기는 C1-3알킬, C(O)OR4 및 C(O)R5로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 독립적으로 1회 또는 2회 치환될 수 있고;
    R4 및 R5는 독립적으로 C1-3알킬이고;
    n은 0 또는 1이거나; 또는
    R1은 하기 고리계 (a-k)로부터 선택되고:
    Figure 112008080046538-PCT00061
    여기서 R3은 H 또는 C1-3알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 할로겐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 Cl인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 C1-3알킬, 할로겐, OCF3, 및 페닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 독립적으로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 페닐인 화 합물.
  5. 제4항에 있어서, R2가 3-플루오로-2-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸옥시페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 2-에틸페닐 또는 2-페닐옥시페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 3-플루오로-2-메틸페닐 또는 2-클로로-3-플루오로페닐인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 할로겐에 의해 1회 치환될 수 있는 피리딜인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R2가 2-클로로-3-피리딜인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, n이 0이고, R1이 헤테로시클릴인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1이 아제티디닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, n이 1이고, R1이 피롤리디닐인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R1이 3-엑소-8-메틸-8-아자비시클로 [3.2.1]옥트-3-일 또는 3-엑소-8-아자비시클로 [3.2.1]옥트-3-일인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    N-(4-클로로-2-히드록시-3-{[(3-엑소)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]술포닐}페닐)-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
    N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3-피롤리디닐메틸)술포닐]페닐}-N'-{2-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}우레아;
    N-[3-(3-아제티디닐술포닐)-4-클로로-2-히드록시페닐]-N'-(2-클로로-3-피리디닐)우레아;
    N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3-피롤리디닐메틸)술포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
    N-[3-(3-아제티디닐술포닐)-4-클로로-2-히드록시페닐]-N'-(2-클로로-3-플루오로페닐)우레아;
    N-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)우레아;
    N-[3-(3-아제티디닐술포닐)-4-클로로-2-히드록시페닐]-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
    N-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(2-클로로-3-피리디닐)우레아;
    N-{3-[(3-엑소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일술포닐]-4-클로로-2-히드록시페닐}-N'-(2-클로로-3-피리디닐)우레아;
    N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3-피롤리디닐메틸)술포닐]페닐}우레아;
    N-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(2-에틸페닐)우레아;
    N-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-{2-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}우레아;
    N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3R)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}-N'-(2-에틸페닐)우레아;
    N-{3-[(3-엑소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일술포닐]-4-클로로-2-히드록시페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
    N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3R)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}-N'-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-일)우레아;
    N-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
    N-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(2-에틸페닐)우레아;
    N-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(2-클로로-3-피리디닐)우레아;
    N-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-{2-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}우레아;
    N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3R)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}-N'-{2-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}우레아;
    N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}-N'-(2-클로로-3-피리디닐)우레아;
    N-{3-[(3-엑소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일술포닐]-4-클로로-2-히드록시페닐}-N'-[2-(페닐옥시)페닐]우레아;
    N-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-[2-(페닐옥시)페닐]우레아;
    에틸 4-{[6-클로로-3-({[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]카르보닐}아미노)-2-히드록시페닐]술포닐}-1-피페리딘카르복실레이트;
    N-{3-[(3-엑소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일술포닐]-4-클로로-2-히드록시페닐}-N'-(2-클로로-3-플루오로페닐)우레아;
    N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
    에틸 4-({6-클로로-2-히드록시-3-[({[2-(페닐옥시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]페닐}술포닐)-1-피페리딘카르복실레이트;
    N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3R)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}-N'-[2-(페닐옥시)페닐]우레아;
    N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-피페리디닐술포닐)페닐]우레아;
    에틸 4-{[6-클로로-3-({[(2-클로로-3-플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-2-히드록시페닐]술포닐}-1-피페리딘카르복실레이트;
    N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}우레아;
    N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3R)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}우레아;
    N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
    N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}-N'-(2-클로로-3-피리디닐)우레아;
    N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}우레아;
    N-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
    N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]우레아; 및
    N-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서,
    N-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
    N-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(2-클로로-3-피리디닐)우레아;
    N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}-N'-(2-클로로-3-피리디닐)우레아;
    N-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-[2-(페닐옥시)페닐]우레아;
    에틸 4-{[6-클로로-3-({[(3-플루오로-2-메틸페닐)아미노]카르보닐}아미노)-2-히드록시페닐]술포닐}-1-피페리딘카르복실레이트;
    N-{3-[(3-엑소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일술포닐]-4-클로로-2-히드록시페닐}-N'-(2-클로로-3-플루오로페닐)우레아;
    N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
    에틸 4-({6-클로로-2-히드록시-3-[({[2-(페닐옥시)페닐]아미노}카르보닐)아미노]페닐}술포닐)-1-피페리딘카르복실레이트;
    N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3R)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}-N'-[2-(페닐옥 시)페닐]우레아;
    N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-피페리디닐술포닐)페닐]우레아;
    에틸 4-{[6-클로로-3-({[(2-클로로-3-플루오로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-2-히드록시페닐]술포닐}-1-피페리딘카르복실레이트;
    N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}우레아;
    N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3R)-3-피롤리디닐술포닐]페닐}우레아;
    N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
    N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}-N'-(2-클로로-3-피리디닐)우레아;
    N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}우레아;
    N-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
    N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]우레아; 및
    N-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(2,3-디클로로페 닐)우레아
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서,
    N-{3-[(3-엑소)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일술포닐]-4-클로로-2-히드록시페닐}-N'-(2-클로로-3-플루오로페닐)우레아;
    N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
    N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}-N'-(2-클로로-3-피리디닐)우레아;
    N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}우레아;
    N-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
    N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]우레아; 및
    N-[4-클로로-2-히드록시-3-(3-피페리디닐술포닐)페닐]-N'-(2,3-디클로로페닐)우레아
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제15항에 있어서,
    N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아;
    N-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}-N'-(2-클로로-3-피리디닐)우레아; 및
    N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-N'-{4-클로로-2-히드록시-3-[(3S)-3-피페리디닐술포닐]페닐}우레아
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 염산염인 화합물.
  18. 제1항 또는 제13항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  19. 활성 치료 물질로서 사용하기 위한 제1항 또는 제13항에 따른 화합물.
  20. 케모카인이 포유류의 IL-8 α 또는 β 수용체에 결합하는 케모카인 매개 질환을 치료하는데 사용하기 위한 제1항 또는 제13항에 따른 화합물.
  21. 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 또는 성인 호흡 부전 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하는데 사용하기 위한 제1항 또는 제13항에 따른 화합물.
  22. 케모카인 매개 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 또는 제13항에 따른 화합물의 용도.
  23. 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 또는 성인 호흡 부전 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 케모카인 매개 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 또는 제13항에 따른 화합물의 용도.
  24. 포유류에 제1항 또는 제13항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 케모카인이 포유류의 IL-8 α 또는 β 수용체에 결합하는 케모카인 매개 질환의 치료 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 포유류가 건선, 아토피 피부염, 골 관절염, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 성인 호흡 부전 증후군, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 뇌졸증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 심장 및 신장의 재관류 손상, 사구체 신염, 혈전증, 이식편 대 숙주 반응, 알츠하이머병, 동종이식편 거부반응, 말라리아, 재협착, 혈관 신생, 아테롬 성 동맥 경화증, 골다공증, 치은염, 리노바이러스와 같은 바이러스성 질환, 및 바람직하지 않은 조혈모세포 방출로 이루어진 군으로부터 선택된 케모카인 매개 질환을 앓는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 포유류가 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 또는 성인 호흡 부전 증후군을 앓는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 포유류가 만성 폐쇄성 폐질환을 앓는 것인 방법.
  28. 제1항 또는 제13항에 따른 화합물 및 1종 이상의 부가적인 치료 성분을 포함하는 제약 조합물.
  29. 제28항에 있어서, 부가적인 치료 성분이 CXCR3 수용체 길항제 또는 CCR5 수용체 길항제인 조합물.
  30. A) 하기 화학식 II의 술피드를 하기 화학식 III의 술폰으로 산화시키는 단계:
    <화학식 II>
    Figure 112008080046538-PCT00062
    <화학식 III>
    Figure 112008080046538-PCT00063
    B) 상기 술폰을 하기 화학식 IV의 아미노페놀로 가수분해하는 단계: 및
    <화학식 IV>
    Figure 112008080046538-PCT00064
    C) 상기 아미노페놀을 이소시아네이트 또는 이소시아네이트 전구체에 노출시켜 최종 생성물을 수득하는 단계를 포함하는
    제1항 또는 제13항에 따른 화합물의 합성 방법.
  31. 하기 화학식 II, III 및 IV로 이루어진 군으로부터 선택된 중간체.
    <화학식 II>
    Figure 112008080046538-PCT00065
    <화학식 III>
    Figure 112008080046538-PCT00066
    <화학식 IV>
    Figure 112008080046538-PCT00067
  32. 제30항에 있어서, R1 잔기가 산 불안정성 보호기에 의해 보호되고, 상기 산 불안정성 보호기는 제거된 이후에 재도입되는 것인 화합물의 합성 방법.
  33. Figure 112008080046538-PCT00068
    로 이루어지고, 상기 식에서 Boc이 산 불안정성 보호기를 나타내는 군으로부 터 선택된 중간체.
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