PT2009992E - Antagonistas de receptores da il-8 - Google Patents

Antagonistas de receptores da il-8 Download PDF

Info

Publication number
PT2009992E
PT2009992E PT07761018T PT07761018T PT2009992E PT 2009992 E PT2009992 E PT 2009992E PT 07761018 T PT07761018 T PT 07761018T PT 07761018 T PT07761018 T PT 07761018T PT 2009992 E PT2009992 E PT 2009992E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
chloro
phenyl
urea
hydroxy
vol
Prior art date
Application number
PT07761018T
Other languages
English (en)
Inventor
Jakob Busch-Petersen
Original Assignee
Glaxosmithkline Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxosmithkline Llc filed Critical Glaxosmithkline Llc
Publication of PT2009992E publication Critical patent/PT2009992E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/60—Naphthoxazoles; Hydrogenated naphthoxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)

Description

ΡΕ2009992 1
DESCRIÇÃO &quot;ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DA IL-8&quot;
Esta invenção refere-se a novos compostos sulfo-na, composições farmacêuticas, processos para a sua preparação, e a sua utilização para o tratamento de doenças mediada por IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2, e ENA-78.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Aplicaram-se muitos nomes diferentes à inter-leucina-8 (IL-8), tais como proteína de atracção/activação de neutrófilos 1 (NAP-1), factor quimiotáctico de neutrófilos derivado de monócitos (MDNCF), factor de activação neutrófilo (NAF) e factor quimiotáctico de linfócitos T. A interleucina-8 é um quimioatractor para neutrófilos, basófilos, e um subconjunto de células T. É produzido por uma maioria das células nucleadas incluindo macrófagos, fibroblastos, células endoteliais e epiteliais expostas a TNF, IL-la, IL-Ιβ ou LPS, e pelos próprios neutrófilos quando expostos a LPS ou factores quimiotáct icos tais como FMLP. M. Baggiolini et al., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J. Schroder et al, J. Immunol. 139, 3474 (1987) e J. Immunol. 144, 2223 (1990) ; Strieter, et al., Science 243, 1467 (1989) e J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella et al., J. Immunol. 148, 3216 (1992) . 2 ΡΕ2009992 GROa, GROP, GROy e NAP-2 também pertencem à família das quimiocinas a. Tal como IL-8, estas quimio-cinas foram também referidas por designações diferentes. Por exemplo, GROa, β, γ foram referidas como, respectiva-mente, MGSAa, β e γ (&quot;Melanoma Growth Stimulating Activity&quot;), ver Richmond et al., J. Cell Physiology 129, 375 (1986) e Chang et al., J. Immunol 148, 451 (1992).
Todas as quimiocinas da família α que possuem a unidade ELR antecedendo directamente a unidade CXC ligam-se ao receptor IL-8 B (CXCR2). IL-8, GROa, GROβ, GROy, NAP-2, e ENA-78 estimulam diversas funções in vitro. Demonstrou-se que todas têm propriedades quimioatractoras para neutrófilos, enquanto que IL-8 e GROa demonstraram ter actividade quimiotáctica basofílica e de linfócitos T. Além disso, a IL-8 pode induzir a libertação de histamina de basófilos tanto de indivíduos normais como de indivíduos atópicos. Além disso, GRO-α e IL-8 podem induzir a libertação de enzima lisossoma e o &quot;burst&quot; respiratório de neutrófilos. Também se demonstrou que a IL-8 aumenta a expressão de superfície de Mac-1 (CDllb/CD18) em neutrófilos sem síntese proteica de novo. Isto pode contribuir para um aumento da adesão dos neutrófilos a células endoteliais vasculares. Muitas doenças conhecidas caracterizam-se por uma infiltração de neutrófilos massiva. Uma vez que IL-8, GROa, GROβ, GROy e NAP-2 promovem a acumulação e a activação de neutrófilos, estas quimiocinas foram implicadas numa gama alargada de 3 ΡΕ2009992 distúrbios inflamatórios agudos e crónicos incluindo psoriase e artrite reumatóide, Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992) ;
Donnely et al., Lancet 341, 643 (1993). Além disso as quimiocinas ELR (aquelas contendo a unidade de aminoácidos ELR imediatamente antes da unidade CXC) foram também implicadas na angiogénese, Strieter et al., Science 258, 1798 (1992).
In vitro, IL-8, GROa, GROP, GROy e NAP-2 induzem a alteração da forma, a quimiotaxia, a libertação de grânulos e o &quot;burst&quot; respiratório de neutrófilos, através da ligação e da activação dos receptores da família daqueles com sete domínios transmembranares associados à proteína G, em particular através da ligação aos receptores IL-8, mais especialmente ao receptor IL-δβ (CXCR2). Thomas et al., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991); e Holmes et al., Science 253, 1278 (1991). O desenvolvimento de pequenas moléculas não peptídicas antagonistas para membros desta família de receptores tem um precedente. Para uma revisão, ver R. Freidinger em: Progress in Drug Research, Vol. 40, pp. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. Assim, o receptor IL-8 representa um alvo promissor para o desenvolvimento de novos agentes anti-inflamatórios.
Foram caracterizados dois receptores para a IL-8 4 ΡΕ2009992 humana de elevada afinidade (77% de homologia): CXCR1, que se liga exclusivamente a IL-8 com elevada afinidade, e CXCR2, que tem uma elevada afinidade para IL-8 assim como para GROa, GROP, GROy e NAP-2. Ver Holmes et ai., supra; Murphy et ai., Science 253, 1280 (1991); Lee et ai., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992); LaRosa et al. , J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); e Gayle et al., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993). São descritos antagonistas do receptor de IL-8 em W02001/76530, US2003/109527, US6664259, US2003/050298 e W02007/124423.
Permanece a necessidade para o tratamento, neste campo, de compostos, que são capazes de se ligar aos receptores CXCR1 e/ou CXCR2. Como tal, condições associadas com um aumento na produção de IL-8 (que é responsável pela quimiotaxia de neutrófilos e subconjuntos de células T para o local da inflamação) beneficiariam de compostos que são inibidores da ligação do receptor IL-8.
RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção compreende novos antagonistas do receptor de IL-8 representados pela Fórmula (1), e composições compreendendo os presentes compostos e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. A presente invenção compreende também novos antagonistas do receptor de IL-8 representados pela Fórmula (I) e combinações compreendendo os presentes compostos e um ou mais ingredientes terapêuticos adicionais. PE2009992
Descreve-se um método para o tratamento de uma doença mediada por uma quimiocina em que a quimiocina é uma que se liqa a um receptor IL-8 α ou β, e método esse que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável.
Descreve-se um método para a inibição da ligação de IL —8 aos seus receptores num mamífero, particularmente num humano, que dele necessite que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) .
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Compostos de Fórmula (1) útil na presente invenção são representados pela estrutura: R1 0 OH I H ιΓ R2 J yr U s (I) &gt; do grupo que consiste em que X é seleccion; alquilo C1-3, alcoxi C1-3, ciano, CF3, e OCF3; R2 é seleccionado do grupo que consiste em cicloalquilo C3-6, fenilo e heteroarilo, em que as porções fenilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídas, uma ou duas PE2009992 vezes, independentemente, por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em alquilo C1-3, halogéneo, CF3, OCF3, feniloxi e benziloxi; ou R2 é fenilo substituído por metilenodioxilo ou por (di-halo-substituído)-metilenodioxilo; RI representa 3-pirroli-dinilmetilo, 3-azetildinilo, 4-piperidinilo, 3-piperidini-lo, 3-pirrolidinilo ou etil-l-piperdinilcarboxilato; ou RI é seleccionado dos seguintes sistemas de anel (a-k):
em que R3 é H ou alquilo Ci_3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 7 PE2009992
Tal como aqui utilizado, &quot;alquilo C1-3&quot; refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado linear ou ramificado contendo 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem metilo, etilo, n-propilo, ou isopropilo.
Tal como aqui utilizado, &quot;cicloalquilo&quot; refere-se a um anel hidrocarboneto monociclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, e semelhantes.
Tal como aqui utilizado, &quot;heterociclilo&quot; refere-se a um anel monociclico não saturado não aromático ou saturado de 4-8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxigénio, azoto ou enxofre. Exemplos de tais anéis incluem pirrolidinilo, aztidinilo, pirazo-lidinilo, piperidinilo, piperazinilo, e semelhantes.
Tal como aqui utilizado, &quot;heteroarilo&quot; refere-se a um anel aromático monociclico de 5-6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxigénio, azoto e enxofre. Exemplos de tais anéis aromáticos monocíclicos incluem piridilo, pirrolilo, piranilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, e semelhantes.
Tal como aqui utilizado, &quot;halogéneo&quot; ou &quot;halo&quot; refere-se a F, Cl, Br ou I.
Tal como aqui utilizado, &quot;alcoxi C1-3&quot; refere-se a ΡΕ2009992 uma porção alcoxi linear ou ramificada contendo 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de alcoxi aqui incluídos são metoxi, etoxi, propoxi e prop-2-oxi e semelhantes.
Tal como aqui utilizado, &quot;opcionalmente substituído&quot; excepto se especificamente definido, significa substituído, independentemente, a cada ocorrência, uma a três vezes, por grupos tais como halogéneo, alquilo C1-3, alcoxi Ci—3, heterociclilo, arilo, e heteroarilo, de tal modo que os substituintes opcionais podem ser ainda substituídos, excepto no caso do halogéneo, uma a três vezes, independentemente por halogéneo ou alquilo C1-2.
Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir nas formas racémica e opticamente activas. Todos estes compostos e diaestereómeros são contemplados como estando no âmbito da presente invenção.
Adequadamente, X é seleccionado do grupo que consiste em halogéneo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, ciano, CF3, e OCF3.
Numa realizaçao, X é halogéneo.
Noutra realização, X é seleccionado do grupo que consiste em F, Cl e Br.
Noutra realizaçao, X é Cl. 9 ΡΕ2009992
Adequadamente, R2 é seleccionado do grupo que consiste em cicloalquilo C3-6, fenilo e heteroarilo, em que as porções fenilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídas, uma ou duas vezes, independentemente, por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em alquilo Ci—3, halogéneo, CF3, OCF3, feniloxi e benziloxi; ou R2 é fenilo substituído por metilenodioxilo ou por (di-halo-substituído)-metilenodioxilo.
Numa realização, R2 representa fenilo, opcionalmente substituído, uma ou duas vezes, independentemente, por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em alquilo C1-3, halogéneo, OCF3 ou feniloxi.
Numa realização, R2 representa piridilo, opcionalmente substituído uma vez por halogéneo.
Noutra realização, R2 representa piridilo, opcionalmente substituído por halogéneo.
Noutra realização, R2 representa piridilo substituído por cloro.
Noutra realização, R2 representa fenilo substituído por difluorometilenodioxi.
Noutra realização, R2 representa ciclocalquilo C3-6 . 10 PE2009992
Noutra realização, R2 representa halometilfenilo, tri-halometiloxifenilo, di-halofenilo, etilfenilo ou fe-niloxifenilo.
Noutra realização, R2 representa 3-fluoro-2-metilfenilo, 2-trifluorometiloxifenilo, 2-cloro-3-fluorofe-nilo, 2-etilfenilo ou 2-feniloxifenilo.
Noutra realização, R2 representa halopiridilo.
Noutra realização, R2 representa 2-cloro-piri- dilo.
Adequadamente, RI representa um grupo que consiste nos seguintes sistemas de anel (a-k):
11 PE2009992 em que R3 é H ou alquilo C1-3.
Numa realização, a porção RI heterociclilo é pir-rolidinilo.
Numa realização, a porção RI heterociclilo é seleccionada do grupo que consiste em azetidinilo, piperidinilo e pirrolidinilo.
Noutra realização, RI é seleccionado do grupo que consiste em pirrolidinilmetilo, azetidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo e etil-l-piperidinilcarboxilato.
Noutra realização, RI é seleccionado do grupo que consiste em pirrolidinilmetilo, azetidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo e etil-l-piperidinilcarboxilato.
Numa realização, RI representa uma porção heterociclilo seleccionada do grupo que consiste em 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 8-me-til-8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octilo, e 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]-octilo.
Noutra realizaçao, RI representa 3-exo-8-metil-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-ilo ou 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]-oct-3-ilo. 12 ΡΕ2009992
Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos pelos peritos na técnica e incluem sais básicos de sais inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano sulfónico, ácido etano sulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido fenilacético e ácido mandélico. Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) podem também ser formados, por exemplo, com um catião farmaceuticamente aceitável, se um grupo substituinte compreende uma porção carboxilo. Catiões farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos pelos peritos na técnica e incluem catiões alcalinos, alcalino terrosos, de amónio e quaternários de amónio.
Compostos ilustrativos da presente invenção incluem, mas não se limitam a: N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(3-exo)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-fluoro-2- metilfenil)ureia; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3-pirrolidinilmetil)sulfoniljfe-nil}-N'-(2-[(trifluorometil)oxi]fenil} ureia; N-[3-(3-azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-Ν' -(2-cloro-3-piridinil)ureia; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3-pirrolidinilmetil)sulfonil]-fenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia; N-[3-(3-azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)ureia; 13 ΡΕ2009992 Ν-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-n'-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)ureia; N-[3-(3-azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N' - (2-cloro-3-piridinil)ureia; N-{3-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-piridinil)ureia; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3 — pirrolidinilmetil)sulfonil]fenil}ureia; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2-etilfenil)ureia; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}ureia; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N'-(2-etilfenil)ureia; N-{3-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N'-(2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-4-il)ureia; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2-etilfenil)ureia; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-piridinil)ureia; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil] ureia; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N'-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}ureia; 14 ΡΕ2009992 N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-pirrolidinilsulfonil] fenil}-N ' -(2-cloro-3-piridinil)ureia; N-{3-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil}-N'-[2-(feniloxi)fenil]ureia; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N' — [2 — (feniloxi)fenil]ureia; 4-{[6-cloro-3-({[(3-fluoro-2-metilfenil)amino]carbonil}ami-no)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1-piperidinocarboxilato de etilo; N- {3- [ (3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)ureia; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia; 4-({6-cloro-2-hidroxi-3-[({[2-(feniloxi)fenil]amino}carbonil )amino]fenil}sulfonil)-1-piperidinocarboxilato de etilo; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N'-[2-(feniloxi)fenil]ureia; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-piperidinilsulf onil ) fenil]ureia; 4-{ [6-cloro-3-({ [ (2-cloro-3-fluorofenil)amino]carbonilami-no)-2-hidroxifenil]sulfonil-l-piperidinocarboxilato de etilo; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-Ν'-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil} ureia; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-Ν'-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil} ureia; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3 S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3 S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(2-cloro-3-piridinil)ureia; 15 PE2009992 N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'- {4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}ureia; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]ureia; e N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)ureia; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Adequadamente, o sal é o sal hidrocloreto.
Numa realização, os compostos da presente invenção incluem, mas não se limitam a: N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N' — (3 — fluoro-2-metilfenil)ureia; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N' — (2 — cloro-3-piridinil)ureia; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3 S)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N'-(2-cloro-3-piridinil)ureia; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-Ν'-[2-(feniloxi)fenil]ureia; 4-{ [6-cloro-3-({ [ (3-fluoro-2-metilfenil)amino]carbonil}ami-no)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1-piperidinocarboxilato de etilo; N-{3-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)ureia; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia; 16 ΡΕ2009992 4-({6-cloro-2-hidroxi-3-[({[2-(feniloxi)fenil]amino}carbo-nil)amino]fenil}sulfonil)-1-piperidinocarboxilato de etilo; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}-N'- [2-(feniloxi)fenil]ureia; N_(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]ureia; 4-{[6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]carbonil}-amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1-piperidinocarboxilato de etilo; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-Ν'- {4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)—3— pirrolidinilsulfonil]fenil} ureia; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil} ureia; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3 S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N ' -(3-fluoro-2-metilfenil)ureia; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(2-cloro-3-piridinil)ureia; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}ureia; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]ureia; e N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)ureia; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Noutra realização, os compostos da presente invenção incluem, mas não se limitam a: 17 ΡΕ2009992 Ν-{3-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]4-cloro-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)ureia; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3 S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-Ν' -(3—fluoro-2-metilfenil)ureia; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3 S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(2-cloro-3-piridinil)ureia; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-Ν'-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}ureia; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N * — (3 — fluoro-2-metilfenil)ureia; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]ureia; e N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2,3-diclorofenil)ureia; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Noutra realização, os compostos da presente invenção incluem, mas não se limitam a: N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3 S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3 S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(2-cloro-3-piridinil)ureia; e N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}ureia; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 18 ΡΕ2009992
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
Os presentes compostos podem ser sintetizados por um método compreendendo os passos de: A) Oxidação de um sulfureto de acordo com a Fórmula (II): R1 i
a uma sulfona de acordo com a Fórmula (III): R1 i
B) hidrólise da Fórmula (IV) :
sulfona num aminofenol de acordo com a FM o=s=o
e C) exposição do aminofenol a um isocianato ou precursor de isocianato para resultar no produto final. 19 ΡΕ2009992 A presente invenção também envolve novos intermediários seleccionados do grupo que consiste nas Fórmulas (II) : R1 i
(III) R1 o=s=o
e (IV): R1o=s=o
Os compostos de Fórmula (I) podem ser obtidos através da aplicação de procedimentos de síntese, alguns dos quais são ilustrados no Esquema 1 abaixo. A síntese proporcionada nestes Esquemas é aplicável para a produção de compostos de Fórmula (I) com uma variedade de grupos diferentes que reagem, utilizando substituintes opcionais que são adequadamente protegidos com as reacções aqui apresentadas. A desprotecção subsequente, naqueles casos, resulta então em compostos da natureza geralmente 20 ΡΕ2009992 divulgada. Uma vez estabelecido o núcleo de ureia, podem ser preparados mais compostos destas fórmulas através da aplicação de técnicas convencionais para a interconversão do grupo funcional, bem conhecidas na técnica.
Esquema 1. R1
a) aril fosfina, DMF; al) i. BuLi, ii. enxofre; b) Rl-LG, base; c) Agente de oxidação; d) H2S04 ou HC1; e) R2C=N=0 ou R2CON3
Nos exemplos em que RI contém uma porção ou porções amina aromática ou 3o, os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o Esquema 1. O cloreto de sulfonilo 1 (preparado de acordo com WO 01/68033A2, aqui incorporada por referência na medida em que ensina a preparar compostos 1 do Esquema 1) é reduzido no tiol correspondente 2 sob condições tais como trifenilfosfina em DMF. Alternativamente, o composto 2 pode 21 ΡΕ2009992 ser preparado inactivando o anião lítio correspondente (ver WO 01/68033A2, aqui incorporada por referência na medida em que ensina a preparar compostos 1 do Esquema 1) com enxofre (Ss) . A alquilação de 2 é então conseguida por tratamento com Rl-LG, em que LG denota um grupo de saida tal como cloro, bromo, iodo ou sulfonato, na presença de base. Os sulfuretos resultantes 3 são então oxidados nas sulfonas 4 através da exposição a um agente oxidante tal como peróxido de hidrogénio. A hidrólise da porção benzoxazole resulta nos aminofenóis 5 os quais, por seu lado, são expostos a um isocianato ou um precursor de isocianato adequado que pode ser transformado in situ no icocianato. A reacção produz a ureia final 6.
Nos casos em que RI contém uma amina Io ou 2° protegida por um grupo Boc ou um grupo protector lábil ácido similar os compostos podem ser preparados tal como apresentado no Esquema 2. A formação e hidrólise da sulfona é realizada tal como descrito acima, no entanto, uma vez que a última resultará na remoção do grupo Boc, tem de ser novamente introduzido o que pode ser conseguido sob condições de reacção adequadas tal como um composto 5a resultante em anidrido Boc ou hidróxido de sódio. Após a formação da ureia, o grupo Boc é então removido e substituído pelo produto desejado 7 sob condições acídicas tais como ácido clorídrico a 4N e 1,4-dioxano. Finalmente, a amina resultante pode ser ainda elaborada por uma operação conhecida pelos peritos na técnica como aminação redutora para formar as aminas 2° ou 3o 8. 22 ΡΕ2009992
Esquema 2
a) i) H2SO4/I, 4-dioxano aq. ii) NaOH, B0C2O; b) R2C=N=0 ou R2CON3 c) 4NHC1, 1,4-dioxano; d) NaCNBH3, aldeído ou cetona
Os intermediários 4a, 5a, 6a, 7 e 8 representam novos intermediários no Esquema 2.
EXEMPLOS DE SÍNTESE
Todas as referências a éter são a éter dietílico; salmoura refere-se a uma solução aquosa saturada de NaCl, DCM refere-se a diclorometano, THF refere-se a tetra-hidrofurano, EtOAc refere-se a acetato de etilo, Hex e Hx referem-se a hexano, IMS refere-se a álcool desnaturado industrial, TBME refere-se a éter terc-butimetílico, DMF refere-se a dimetilformamida, BOC e Boc refere-se a terc-butiloxicarbonilo. Excepto se indicado de outro modo, todas 23 ΡΕ2009992 as temperaturas são expressas em °C (graus Centígrados). Todas as reacções são levadas a cabo sob uma atmosfera inerte à temperatura ambiente excepto se indicado de outro modo.
Os espectros de ΤΗ RMN foram registados num espectrómetro Jeol Delta2 (300 MHz). Os desvios químicos são expressos em partes por milhão (ppm, unidades δ) . Os padrões de acoplamento descrevem multiplicidades aparentes e são designados como s (singuleto), d (dupleto), t (tripleto),q (quarteto), quint (quinteto), m (multipleto) , br (largo).
Excepto se indicado de outro modo &quot;flash&quot; e &quot;cromatografia em coluna&quot; refere-se a cromatografia &quot;flash&quot; em coluna em sílica utilizando os sistemas de solvente mencionados.
Obtiveram-se dados de LC-MS ou num equipamento PE Sciex Single Quadrupole LC/MS API-150 combinado com um sistema Shimadzu de cromatografia líquida (Controlador SCL-10A e detector dual de UV) ou num equipamento Waters micromass ZQ com um módulo de separação Waters 2695.
Material de Partida 1: N- (3,4-diclorofenil)-2,2-dimetilpropanamida:
Dissolveu-se 3,4-dicloroanilina (150 g) em 1,0L - 24 - ΡΕ2009992 de TBME e a solução foi arrefecida a 10°C. Adicionou-se hidróxido de sódio (140,7 g de uma solução aquosa a 30%) sob agitação mecânica. Adicionou-se gota a gota cloreto de pivaloílo (125,9 mL) enquanto se manteve a temperatura interna abaixo de 35°C. Após a adição, a temperatura do meio reaccional foi mantida a 30-35°C durante mais 30 minutos. Permitiu-se então a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente e subsequentemente manteve-se a 0-5°C durante 1 h. 0 precipitado resultante foi removido por filtração e lavado com 600 mL de água/MeOH (90/10) e depois com 900 mL de água. O sólido resultante foi então seco num forno sob vácuo a 55°C durante 4 dias. Rendimento: 162 g. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 9,46(s, 1H) , 8,04 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 7,65 (dd, J= 9,0, 2,4 Hz, 1 H) , 7,54 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 1,22 (9H, s).
Material de Partida 2:
Cloreto de 6-cloro-2-(1,1-dimetiletil)-1,3-benzoxazol-7-sulfonilo:
Dissolveu-se N-(3,4-diclorofenil)-2,2-dimetilpro-panamida (121 g) em 720 mL de THF e a solução foi arrefecida a -50°C. Adicionou-se butil litio (433 mL, 2,5 N em hex) enquanto se manteve a temperatura interna entre -45°C e -35°C (temperatura final: -35°C). Manteve-se a -25°C durante 40 min. Uma verificação por HPLC da mistura reaccional revelou que permaneceu 5-10% do material de partida. Adicionaram-se 35 mL adicionais de butil litio a - 25 ΡΕ2009992 30°C e a mistura reaccional manteve-se a -30 a -25 °C durante mais 30 min (HPLC: nenhuma alteração significativa) . A mistura reaccional foi arrefecida a -45°C e borbulhou-se SO2 através da solução até parecer ter-se atingido a saturação. Subsequentemente, a mistura reaccional foi agitada a -10 a 0°C durante 45 min. Borbulhou-se árgon (2 volumes de duplo balão) através da solução após o que a mistura reaccional foi arrefecida a -5°C. Adicionou-se cloreto de sulfurilo (58,8 mL) enquanto se manteve a temperatura abaixo dos 22°C. Subsequentemente, a mistura reaccional foi mantida a 10-15°C durante 1 h (HPLC: completa). Adicionou-se EtOAc e a mistura foi concentrada, lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca sobre MgS04 e o solvente foi evaporado sob vácuo. O material em bruto cristalizou e foi triturado com hexano quente. Rendimento: 87,2 g ^-RMN (DMSO-de) δ 7,60 (d, J= 8,4Hz, 1H), 7,34 (d, J= 8,4Hz, 1H), 1,43(9H, s).
Intermediário 1:
SH
O Material de Partida 1, N-(3,4-diclorofenil) -2,2-dimetilporpanamida (preparado de acordo com WOOl/ 68033A2, aqui incorporada por referência, na medida em que ensina a síntese do Material de Partida 1, também aqui descrita) foi dissolvido em THF anidro (400 mL) , depois arrefecido a -75°C) sob uma atmosfera de árgon. Adicionou- 26 ΡΕ2009992 se gota a gota n-BuLi (160 mL) , 2,5 M em hexano, 5 eq.) enquanto se manteve a temperatura abaixo de -60°C. Uma vez adicionada a totalidade de n-BuLi, a mistura reaccional foi agitada a -5°C durante 1,5 h, depois arrefecida a -70°C e adicionou-se enxofre (&quot;flor de enxofre&quot;) (13 g) seguindo-se por agitação a -70°C à temperatura ambiente durante a noite. Após agitar a mistura reaccional a -10°C, a cor da solução alterou-se de amarelo a castanho/laranja. A mistura reaccional foi arrefecida a 0°C, a reacção foi parada com solução de HC1 a 2N (200 mL) e agitada durante 10 min. A fase orgânica foi separada a tornada básica com solução de NaOH a 2N a um pH 12-13, depois lavada com EtOAc. A fase aquosa foi de novo acidificada com solução de HC1 a 2M a cerca de pH 1 e extraída com diclorometano (2x) que foi lavada com água, seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando 1:5 (EtOAc/Hex). Rendimento: 6 g (30%, óleo laranja). 1H-RMN (CDCls) δ 7,39-7,30 (m, 2H) , 4,08 (s, 1H) , 1,50 (9H, s) .
Alternativamente, o Intermediário 1 é preparado do seguinte modo:
Dissolveu-se trifenilfosfina (89 g) em DCM (200 mL) e DMF (2,2 mL) . A solução foi arrefecida num banho de gelo/me-tanol a -1°C. A esta, adicionou-se uma solução de cloreto de 6-cloro-2-(l,1-dimetiletil)-1,3-benzoxazole-7-sulfonilo, Material de Partida 2, (preparado de acordo com WO01/ 68033A2, aqui incorporada por referência, na medida em que ensina a síntese do Material de Partida 2, também aqui 27 PE2009992 descrita) (35 g) em DCM (100 mL) durante 30 minutos mantendo a temperatura abaixo dos 15 0 C) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 18 horas. A reacção foi parada usando ácido clorídrico a 2N (200 mL). As fases foram separadas e a fase orgânica foi evaporada sob vácuo. O resíduo foi suspendido em hidróxido de sódio a 2N (400 mL) e agitado rapidamente durante 3 horas. O sólido foi removido por filtração e lavado com água. O filtrado combinado e as lavagens foram arrefecidas num banho de gelo/água e acidificado usando ácido clorídrico a 5N a ~pH 1. Este foi extraído usando TBME (400 mL) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob vácuo para originar o Intermediário 1 (22,85 g) na forma de um sólido castanho.
Intermediário 2: (Procedimento geral A)
Boc A uma suspensão de hidrocloreto de (R)-( + )-3-hidroxipiperidina (1 g) em DCM (20 mL) adicionou-se Et3N (3,04 mL) seguindo-se por BOC2O (1,75 g) a 0°C que foi deixada durante o fim de semana. Adicionou-se água (50 mL) e extraiu-se com DCM (100 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 50 mL) e depois salmoura (50 mL) , secas (Na2S04) e concentradas. O resíduo foi processado numa coluna (&quot;flash&quot;, eluída com um 28 ΡΕ2009992
gradiente de Ο - 10% MeOH/DCM) . Rendimento: 1,55 g. ^-RMN (CDCI3) δ 3,74-3,69 (2H, m), 3,56-3,48 (1H, m) , 3,18-3,03 (2H, m) , 1,92-1,83 (1H, m), 1,79-1,71 (2H, m) , 1,55-1,45 (1H, m), 1,43 (9H, s).
Intermediário 3: (Procedimento geral B)
I Boc A uma solução do Intermediário 2 (1 g) em DCM (10 mL) adicionou-se Et3N (1,38 mL) seguindo-se MsCl (0,46 mL) gota a gota a 0°C. Após se agitar a 0°C durante 1 hora, a mistura reaccional foi aquecida à temperatura ambiente, a reacção foi parada com água (10 mL) e separada. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (40 mL), adicionou-se uma espátula de sílica, seca (NaS04) e concentrada. Rendimento: 1,4148 g. 1H-RMN (CDC13) δ 4,71 (1H, br s), 3,62 (2H, br d), 3,49-3,27 (2H, m) , 3,04 (3H, s), 2,01-1,76 (3H, m) , 1,79-1,71(2H, m) , 1,55-1,45 (1H, m), 1,45 (9H, s).
Intermediário 4: (Procedimento geral C)
29 ΡΕ2009992 A uma suspensão de NaH (0,30 g) em THF (20 mL) adicionou-se o Intermediário 1 (utilizando o Material de Partida 1) (1,22 g) gota a gota. Após se agitar durante 1 hora, adicionou-se o Intermediário 3 (1,41 g) em THF e a mistura reaccional foi aquecida a 80°C e deixada durante a noite. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e a reacção foi parada com uma solução aquosa saturada em NaHCCh (50 mL). A mistura reaccional foi extraída com DCM (2 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram extraídas com água (100 mL) , secas (Na2SC&gt;4) e concentradas. 0 resíduo foi processado em coluna (&quot;flash&quot;, 20% EtOAc/Hx, sílica). Rendimento: 946,9 mg. ^-RMN (CDCI3) δ 7,50 (d, J= 7,9Hz, 1H), 7,38 (d, J= 7,9Hz, 1H), 3,82 (d, J= 13,4Hz, 1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,00-2,80 (m, 2H).
Intermediário 5 (Procedimento geral D)
A uma solução do Intermediário 4 (946,9 mg) em DCM (10 mL) adicionou-se mCPBA (2,31 g) em DCM (10 mL) a -10°C. A mistura reaccional foi agitada a -10°C durante 1 h, depois aquecida até à temperatura ambiente. A reacção foi parada com uma solução aquosa saturada em NaHCCh (50 mL) e depois extraída com DCM (2 x 70 mL) . As fases orgânicas 30 ΡΕ2009992 combinadas foram extraídas com água (50 mL), secas (Na2S04) e concentradas. O resíduo foi processado em coluna (&quot;flash&quot;, 30% EtOAc/Hx, sílica). Rendimento: 353,6 mg (35%, óleo amarelo). MS (m/z, ES+, M+H): 457,08.
Intermediário 6: (Procedimento geral E)
A uma solução do Intermediário 5 (946,9 mg) em IMS (5 mL) adicionou-se uma solução aquosa concentrada de HC1 (5 mL) . Ajustou-se o resíduo do pH a 12 com solução aquosa saturada de NaOH, adicionou-se EtOAc (30 mL), BOC20 (1 eq., 0,17 g) a O o O e deixou-se durante a noite. A mistura reaccional foi separada, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas. O resíduo foi processado em coluna (&quot;flash&quot;, eluído com um gradiente de 10% - 30% EA/Hx). Rendimento: Isolaram-se duas fracções isoladas: 58,0 mg e 180,9 mg. MS (m/z, ES+, M+H): 291,01.
Intermediário 7: (Procedimento geral F)
PE2009992 31
Dissolveu-se 3-fluoro-2-metilanilina (7,4 g) em DCM (220 mL) à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon. Após se arrefecer a 0°C, adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHC03 (220 mL) seguindo-se trifosgénio (5,85 g). Deixou-se a mistura reaccional a agitar a 0°C durante 1 h. Após este tempo, o produto foi extraído com DCM (2 x 50 mL) . As fracções orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSC&gt;4 β o solvente foi removido sob vácuo para resultar num óleo amarelo. A adição de hexano permitiu a precipitação de um sal branco que foi removido por filtração. A remoção do hexano sob vácuo resultou num óleo amarelo (7,69 g, 86%). 1H-RMN (CDC13) δ 7,09 (dd, 1H) , 6,92-6,85 (m, 2H) , 2,24 (s, 3 H) .
Intermediário 8: (Procedimento geral G)
A uma solução do Intermediário 6 (60 mg) em DCM (3 mL) adicionou-se o Intermediário 7 (70 mg) e a mistura reaccional foi deixada durante o fim de semana. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo processado em coluna (&quot;flash&quot;, eluído com um gradiente de 20% - 30% EtOAc/Hx).
Rendimento: 56,2 mg. MS (m/z, ES+, M+H): 542,01. 32 ΡΕ2009992
Exemplo 1: N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-piperidinil sul-fonil]fenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia. (Procedimento geral H)
Agitaram-se em conjunto o Intermediário 8 (56,2
mg) e dioxano/HCl 4N (3 mL) à temperatura ambiente e deixou-se durante a noite. Os intermediários 6, 5, 4, 3 e 2 foram preparados tal como descrito acima. 0 intermediário 1 foi preparado usando o Material de Partida 1 para sintetizar o Exemplo 1. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo dissolvido numa quantidade mínima de MeOH e adicionou-se Et20. Precipitou um sólido que foi filtrado e seco. Rendimento em bruto: 28,4 mg. 0 produto em bruto foi dissolvido numa quantidade mínima de MeOH e adicionou-se Et20H. Precipitou um sólido, o solvente foi decantado e o sólido foi seco. Rendimento: 18,8 mg. MS (m/z, ES+, M+H): 441 ,98. RMN (MeOD) δ 8,40 (1H, d, ArH), 7, 46 (1H, d, ArH), 7,19-7,15 (2H, m, ArH) , 6,85 (1H, t, ArH) , 4, 14 (1H, dt, CH) , 3,66 (1H, dd, CH) , 3,37 (2H, d, 0¾) , 3,04 (1H, dt, CH) , 2,19 (3H, S , ArCHs) , 2,14-1,69 (4H, m, 2xCH2) .
Intermediário 9:
33 PE2009992
Adicionou-se trifosgénio (7,7 g) em DCM (40 mL) a 3-amino-2-cloropiridina (10 g) em DCM (200 mL) e solução aquosa saturada em NaCHC&gt;3 (200 mL) a 0°C. A mistura reaccional foi deixada a agitar durante 1 h. 0 produto foi então extraído com DCM (2 x 50 mL) , seco sobre Na2SC&gt;4 e o solvente foi removido sob vácuo para resultar um sólido branco sujo. A trituração com hexano seguida pela filtração dos sólidos e remoção do solvente do eluente resultou no produto na forma de um óleo incolor. Após se submeter o produto a um fluxo de árgon e o colocar no frigorífico, apareceu um sólido cristalino branco (6 g) . 1H-RMN (CDCI3) δ 8,22 (br s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H).
Intermediário 10:
A uma solução do Intermediário 6 (60 mg) em DCM (3 mL) adicionou-se o Intermediário 9 (71 mg) e a mistura reaccional foi deixada durante o fim de semana. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo processado em coluna (&quot;flash&quot;, 20-30% EtOAc/Hx, sílica). Rendimento: 60,0 mg. MS (m/z, ES+, M+H): 544,97. 34 PE2009992
Exemplo 2. N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfo-rtil] fenil}-N' - (2-cloro-3-piridinil) ureia
Agitaram-se em conjunto o Intermediário 10 (60 mg) e dioxano/HCl 4N (3 mL) à temperatura ambiente e deixou-se durante a noite. Os intermediários 6, 5, 4, 3 e 2 foram preparados tal como descrito acima. O intermediário 1 foi preparado usando o Material de Partida 1 para sintetizar o Exemplo 2. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo dissolvido numa quantidade mínima de MeOH e adicionou-se Et20. Precipitou um sólido, o solvente foi decantado e o sólido foi seco. Rendimento: 9,1 mg. MS (m/z, ES + , M+H): 444, 91. RMN (MeOD) δ 8,57 (1H, dd, ArH) , 8,45 (1H, d, ArH), 8 ,04 (1H, dd, ArH), 7,35 (1H, dd, ArH), 7, 19 (1H, d, ArH) , 4,17-4,09 (1H, m, CH) , 3,64 (1H, dd, CH) , 3,39- -3,33 (2H, m, CH2) , 3,05 (1H, dt, CH) , 2,15-1,74 (4H, m, 2xCH2) .
Intermediário 11:
35 PE2009992
A uma solução do Intermediário 6 (60 mg) em DCM (3 mL) , adicionou-se isocianato de 2-cloro-3-fluorofenilo (79 mg) e a mistura reaccional foi deixada durante o fim de semana. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo processado em coluna (&quot;flash&quot;, eluída com um gradiente de 0 - 30% EtOAc/Hx). Rendimento: 71,2 mg. Rf: 0,51 (50% EA/Hx). MS (m/z, ES+, M+H): 561,95.
Exemplo 3. N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3piperidinilsulfonil]fenil}ureia
Agitaram-se em conjunto o Intermediário 11 (71,2 mg) e dioxano/HCl 4N (3 mL) à temperatura ambiente e deixou-se durante a noite. Os intermediários 6, 5, 4, 3 e 2 foram preparados tal como descrito acima. 0 intermediário 1 foi preparado usando o Material de Partida 1 para sintetizar o Exemplo 3. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo dissolvido numa quantidade mínima de MeOH e adicionou-se Et20. Precipitou um sólido que foi filtrado e seco. Precipitou um sólido, o solvente foi decantado e o sólido foi seco. Rendimento: 50,1 mg (sólido branco sujo). MS (m/z, ES+, M+H): 461,96. RMN (MeOD) δ 8,42 (1H, d, ArH), 7,93 (1H, d, ArH), 7,26 (1H, dt, ArH), 7,18 (1H, d, ArH), PE2009992 6, 95 (1H, dt, ArH) , 4,21-4,11 (1H, m, CH) , 3,66 (1H, dd, CH) , 3,39-3,31 (2H, m, CH2) , 3,03 (1H, dt, CH) , 2,17-1,72 (4H, m, 2xCH2) .
Tabela 1. Intermediários preparados de acordo com os procedimentos gerais A-E.
Interne diário Estrutura Material de partida (comercialmente disponível) Preparação: procedimentos gerais: Rendimento global, caracterização. 12 Boc Φ o=s=o ClvvJ^OH XX, Boc Φ OH B-E 53%, LCMS (m/z, (M+H)): 391. 13 °:sXXoc XX, Boc X Y^OH B-E 16%, MS (m/z, ES+, M+H) : 290,97 14 Γ N—Boc o=s=o XX, B-E 11%, MS (m/z, ES+, M+H): 290,97 15 Boc N Y o=s=o XX, Bõc 1 N Y OH B-E 5%, LCMS m/z, (M+H)): 363. 37 ΡΕ2009992 (continuação)
Intermediário 18:
Dois lotes de 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-amina (1 g e 3,58 g) foram tratados com trifosgénio (566 mg e 2,04 mg) e solução aquosa saturada de NaHCC&gt;3 (20 mL) e 80 mL) em DCM (20 mL e 8 0 mL) de acordo com o procedimento descrito para o intermediário 9, resultando em 3,27 g do produto desejado após se combinarem os 2 lotes. 1H-RMN (CDCls) δ 7,05 (t, 1H), 6,90 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) . O intermediário 1 foi preparado utilizando o
Material de Partida 1 para todas as sínteses. ΡΕ2009992 - 38 -
Tabela 2. Exemplos preparados a partir dos intermediários na Tabela 1.
Ex Estrutura Nome Materiais de partida: Preparado a partir dos intermediários Preparação: procedimentos gerais Quantidade de produto final, % de rendimento total, caracterização. 4 H-^-H 0=S*0 % W- (4-cloro-2-hidroxi-3-{[(3-exo)-8-metil-8-azabícíclo[3.2.1]oct-3-il]sulfonil} fenil)-Ν' -(3-fluoro-2-metilfenil)ureia 16, 7 I 400 mg, 56%, MS (m/z, ES+. M+H): 482,04 5 i r W-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3-pirrolidinilmetil)sulfonil]-fenil}-Ií'- {2-[(trifluorometil)oxí]fenil}-ureia 14, 2-(trifluorometoxi) fenil ísocíanato G-H 52 mg, 531, MS (m/z, ES*, M+H): 493,92 6 ri 0*8*0 Λ H H Jl N- [3-(3-azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-Ν' -(2-cloro-3-piridinil)ureia 15, 9 G-H 16 ng, 251, MS (m/z, ES*, M+H): 416,88 7 í&gt; % W-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3-pirrolidinilmetil)-sulfonil]fenil}-N' -(3-fluoro-2-metílfeníl)ureia 14,7 G-H 76 ng, 871, MS (m/z, ES*, M+H): 441,98 ΡΕ2009992 - 39 - (continuação)
Ex Estrutura Nane Materiais de partida: Preparado a partir dos intermediários Preparação: procedimentos gerais Quantidade de produto final, % de rendimento total, caracterização. 8 H 08S;0 W. Η Η 1 17- [3-(3-azetídínílsulfoníl)-4-cloro-2-hidroxífeníl]-N' -(2-cloro-3-fluorofenil) ureia 15. 2-cloro-3-fluoro fenil ísocíanato G-H§ 11 mg, 17%, MS (m/z, ES+, M+H): 433,86 9 h N V o=s=o clvV°1) Λ Η Η 1 17- [3-(3-azetídínílsulfoníl)-4-cloro-2-hidroxífeníl]-17'-(3-fluoro-2-metilfenil) ureia 15, 7 G-H 18 mg, 241, MS (m/z, ES4, M+H): 413,93 10 fr % Η Η 1 17- (2-cloro-3-fluorofenil)-N'-{4-cloro-2-hídroxi-3-[(3-pirrolidinilmetil)-sulfonil] fenil ureia 14, 2-cloro-3-fluoro fenil isocianato G-H 100 mg, ~100%, MS (m/z, ES+, M+H): 461,90 11 çr 0=1=0 °vU Λ W) Η Η 1 N- [4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)-fenil] -N'·-(2-etilfenil) ureia 13, 2-etilfenil isocianato G-H 52 mg, 601, MS (m/z, ES+, M+H): 431,97 ΡΕ2009992 (continuação)
Ex Estrutura Nane Materiais de partida: Preparado a partir dos intermediários Preparação: procedimentos gerais Quantidade de produto final, % de rendimento total, caracterização. 12 o=s=o Υλ Λ uw &gt;»i N- [4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil-)fenil]-Ν' -(2-cloro-3-pírídínil)ureia 13,9 G-H§ 56 mg, 611, MS (m/z, E$\ M+H): 444,91 13 Çr o4=o QÁ“t&gt; Λ Uay H H γ W- [4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)-fenil]-N'- |2-[(trifluorometil)oxi]-fenil}ureia 13, 2-(trifluorometoxi) fenil isocianato G-H 37 mg, 40%, MS (m/z, ES+, M+H): 493,92 14 o=s=o toa Η Η 1 N- [4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)-fenil]-Ν' -(3-fluoro-2-metilfenil)ureia 13, 7 G-H 24 mg, 26%, MS (m/z, ES+, M+H): 441,98 15 ÇjH % H H ί I7-(2-cloro-3-fluorofenil)-Ν' -[4-cloro-2-hídroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)-fenil]ureia 13, 2-cloro-3-fluoro fenil isocianato G-H 43 mg, 61%, MS (m/z, ES+, M+H):461,90 ΡΕ2009992 - 41 - (continuação)
Ex Estrutura Nane Materiais de partida: Preparação: Quantidade de produto Preparado a partir dos procedimentos final, % de rendimento intermediários gerais total, caracterização. 16 Tr If [4-cloro-2-hidroxi-3-(3- 13, 2,3-díclorofeníl I-H 6 mg, 5%, LCMS (m/z, T o=s=o 1 piperidinilsulfonil)-fenil]-ΙΗ 2,3- isocianato (M+H)): 478 λ ^AAVo H H i diclorofenil)ureia 17 H 0 N- (2-cloro-3-f luorof enil) -Aí- [4-cloro-2- 12, 2,3-díclorofenil G-H 135 mg, 46%, MS (m/z, V o=s=o ciyW λ WvA Η Η 1 hídroxí-3-(4-piperidinilsulfoní1)-feníl]ureia isocianato ES4, M+H): 461,% 18 Η ο W- [4-cloro-2-hidroxi-3-(4- 12, 7 G-H 145 mg. 53%, MS (m/z, οίο αΛ°1) Λ Η Η | piperidinilsulfonil)-fenil]-ΛΓ-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia ES4, M+H): 442,84 19 Η Λ W- [4-cloro-2-hidroxi-3-(4- 12, 2-(trifluorometoxi) G-H 103 mg, 47%, MS (m/z, V 0=5=0 «vU Λ Ua^y Η Η 0 F ί piperidinilsulfonil)-fenil]-Ν'- {2-[(trifluorometíl)oxí]-fenilJureia fenil isocianato ES4, M+H): 493,92 ΡΕ2009992 - 42 - (continuação)
Ex Estrutura Nane Materiais de partida: Preparado a partir dos intermediários Preparação: procedimentos gerais Quantidade de produto final, % de rendimento total, caracterização. 20 9 “δχο Η Η 1 If [4-cloro-2-hidroxí-3-(4-píperídínílsulfoní1)-fení1]-If- (2-etílfeníl) ureia 12, 2-etílfeníl isocíanato G-H 27 mg, 154, MS (m/z, ES+, M+H): 431,90 21 -0-1^3&quot; o W- [4-cloro-2-hidroxi-3-(4-píperídínílsulfoní1)-fenil]-Ν'-(2-cloro-3-piridinil)ureia 12, 9 G-H 70 mg, 254, MS (m/z, ES+, M+H): 445,03 22 H &lt;? o=s=o W Λ u,w. H H Vf F W- [4-cloro-2-hídroxi-3-(4-piperidinilsulfonil)-fenil]-Ν'-(2,2-dífluoro- 1,3-benzodíoxol-4-il)ureia 12, 18 G-H 23 mg, 74, MS (m/z, ES4, M+H): 489,97 23 H 4ç H H α W-{4-cloro-2-hídroxí-3-[(3S)-3-pírrolídínílsulfoní1]-fenil}-N- (2-cloro-3-piridinil)ureia 17, 9 G-H 201 mg, 544, MS (m/z, ES4, M+H): 430,97 ΡΕ2009992 - 43 - (continuação)
Ex Estrutura Nane Materiais de partida: Preparado a partir dos intermediários Preparação: procedimentos gerais Quantidade de produto final, % de rendimento total, caracterização. 24 H 2 % Η Η 1 íf{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-pirrolidinilsulfonil]-fenil}-N'-(3-fluoro-2- metílfeníl)ureia 17, 7 G-H 60 mg, 8%, MS (m/z, ES+, M+H): 428,00 25 H 7 o=s=o «vU A H H Cl If (2-cloro-3-fluorofeníl)-N’-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-pirrolidinilsulfonil]-fenil}ureia 17, 2-cloro-3-fluoro fenil isocianato G-H 76 mg, 20$, MS (m/z, ES4, M+H): 447,96 26 0-ϊ^5“ o W-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-pirrolidínilsulfonil]-fenil}-N'-[2-(feníloxí) fenil]ureia 17, 2-fenoxífeníl isocianato G-H 189 mg, 26%, MS (m/z, ES4, M+H): 488, 86 44 ΡΕ2009992
Intermediário 19: boc N.
OH
Dissolveu-se N-Boc-nortropinona (6,3 g) em MeOH (150 mL) e arrefeceu-se a 0°C. Adicionou-se NaBH4 em porções e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 2,5 h. A reacção foi parada com água, acidificada a pH 3 e extraída com DCM (x3). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas resultando no produto desejado (5,0 g, 79%, sólido branco). Rf: 0,38 (EtOAc/Hx: 1/1) .
Intermediário 20:
xBoc 0 Intermediário 19 foi preparado a partir do Intermediário 18 e do Intermediário 1 (usando o Material de Partida 1) de acordo com os procedimentos gerais B, C, D e E. Rendimento total: 29%, MS (m/z, ES+, M+H): 316,99.
Intermediário 21:
Boc
Br 100 mL sob uma A um frasco de fundo redondo de adicionou-se (R)-(-)-N-Boc-3-pirrolidinil (1,5 g) 45 ΡΕ2009992 atmosfera de árgon. Adicionou-se então CBr4 (1,5 g) seguindo-se THF anidro (50 mL) e a mistura foi arrefecida a 5°C. Adicionou-se então PPh3 ao longo de 5 min e o progresso foi acompanhado por TLC. O sólido foi removido por filtração e lavado com éter. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna com eluição por 1:3 de EtOAc:Hx. Rendimento: 2,3 g (&gt;100%, usado sem qualquer purificação suplementar). 1H-RMN (CDC13) δ 4,48 (br s, 1H) , 3, 82-3,65 (m, 2H) , 3,62-3, 46 (m, 2H) , 2,38-2-18 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
Intermediário 22: (Procedimento Geral I)
Agitou-se o Intermediário 1 (1,0 g) , o Intermediário 21 (1,24 g) e K2CO3 (0,49 g) em metiletilcetona (10 mL) à temperatura ambiente durante a noite. O Intermediário 1 foi produzido utilizando o Material de Partida 1. A reacção foi parada com água, procedeu-se à extracção com EtOAc e as fases orgânicas foram secas sobre Na2S04 e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna com eluição com 1:4 EtOAc:Hx.
Rendimento: 0,60 g (36%, óleo castanho ). 1H-RMN (CDCI3) δ 7,53 (d, J= 8,3Hz, 1H), 7,39 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,70-3,50 (m, 2H) , 3,50-3,27 (m, 2H), 2,28-2,10 (m, 1H), 1,90-1,77 (m, 1H), 1,47 (s, 9H) , 1,44 (s, 9H) . 46 ΡΕ2009992
Intermediário 23:
0 Intermediário 22 (0, 40 g) foi agitado em DCM (4 mL) a -10 °C e adicionou-se mCPBA (0,68 g) . A mistura resultante foi agitada a -10°C durante 30 min. A reacção foi parada com uma solução de NaHCC&gt;3, extraída com DCM, lavada com água. As fases orgânicas foram secas sobre Na2S04, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna com eluição com 1:3 EtOAcrHx. Rendimento: 0,30 g (69%, sólido branco). LCMS (m/z, M+H): 443.
Intermediário 24: (Procedimento Geral J)
O Intermediário 23 (0,30 g) foi agitado em THF (2 mL), depois adicionou-se HC1 concentrado e aqueceu-se a 80°C durante a noite. A mistura reaccional foi arrefecida, o solvente removido e o pH da mistura remanescente foi ajustado com uma solução aquosa de NaOH a 50%. A mistura foi arrefecida a 0°C e adicionou-se EtOAc seguindo-se por BOC2O (0,155 g) e a mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então diluída com EtOAc e a fase orgânica foi separada, seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna com eluição com um - 47 - PE2009992 gradiente de 33-75% de EtOAc em hexano. 0,25 g (quantitativo). LCMS (m/z, M+H-tBu): 321,00
Intermediário 25:
O Intermediário 25 foi preparado a partir do Intermediário 1 (0,5 g) e N-Boc-4-bromopiperidina (0,59 g) de acordo com os procedimentos gerais I, D e J. Rendimento: 0,50 g (58% total). O Intermediário 1 foi preparado usando o Material de Partida 1.
Exemplo 27. 4-({6-Cloro-2-hidroxi-3-[({[2-(feniloxi)fe- nil]amino}carbonil)amino]fenil}-sulfonil)-1-piperidinocarboxilato de etilo. (Procedimento Geral K) o
Dissolveu-se o Intermediário 25 (0,25 g) e 2-fenoxifenil isocianato (0,175 g) em DMF (3 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O excesso de DMF foi evaporado e a mistura remanescente foi carregada numa coluna e eluido com 1:3 48 ΡΕ2009992
EtOAc:Hx. Rendimento: 400 mg (quantitativo, sólido branco) MS (m/z, ES+, M+H) : 574, 17.
Exemplo 28. N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-piperidinilsulfo-nil)fenil]-Ν'-[2-(feniloxi)fenil]ureia
O Exemplo 27 (0,20 g) foi agitado em CHCI3 (2 mL) à temperatura ambiente sob atmosfera de árgon. Adicionou-se iodotrimetilsilano (0,21 g) e a mistura foi aquecida até ao refluxo durante a noite. A reacção não prosseguiu, no entanto, até serem adicionados dois lotes de clorotrimetilsilano (0,037 g, por lote) e Nal (0,051 g por lote) e a mistura reaccional foi aquecida durante mais 30 min após o que os solventes foram removidos, adicionou-se amónia em metanol. A mistura foi extraída com DCM, a fase orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2SC&gt;4 e concentrada. O produto em bruto foi triturado com DCM/éter e depois purificada por cromatografia em coluna com eluição com metanol. Rendimento: 10 mg (6%, sólido castanho claro) MS (m/z, ES+, M+H): 502,06.
Os intermediários 4-6, 8, 10-17, 20, 22-25 são intermediários novos. ΡΕ2009992 - 49 -
Tabela 3. Exemplos preparados a partir dos intermediários 20, 24 e 25.
Ex Estrutura Ncme Materiais de partida: Preparado a partir dos intermediários Preparação: procedimentos gerais Quantidade de produto final, % de rendimento total, caracterização. 29 H y o==o VU Λ K N l If (2-cloro-3-fluorofenil) -W-14- cloro-2-hídroxí-3-[(3¾-3- pírrolidinílsulfo nil]-fenil(ureia 24, 2-cloro-3-fluoro fenil ísocíanato G-H 400 mg, 585, MS (m/z, ES+, M+H): 447,93 30 &gt; zF=&lt;ZZ O 4-{[6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]-carbonil} amíno) -2-hidroxifenil]sulfonil}-l-píperídínocarboxílato de etilo 25, 2-cloro-3-fluoro fenil ísocíanato G 100 mg, 42%, MS (m/z, ES+, M+H): 533,95 31 hJLh 9 % H H t_ If{3-[(li?,5S)-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-ilsulfoní1]-4-cloro-2- hidroxifenil}-Ν' -(2-cloro-3- fluorofenil)ureia 20, 2-cloro-3-fluoro fenil ísocíanato G-H 285 mg, 425, MS (m/z, ES+, M+H): 487,93 32 OyV o=$=o °vU a W^nVn Η Η 1 4-{[6-cloro-3-({[(3-fluoro-2-metílfenil)a mino]-carbonil} amino) -2-hidroxifenil]sulfonil}-l-píperidinocarboxilato de etilo 25, 7 G 12mg, 55, MS (m/z, ES+, M+H): 513,98 ΡΕ2009992 - 50 - (continuação)
Ex Estrutura Nome Materiais de partida: Preparado a partir dos intermediários Preparação: procedimentos gerais Quantidade de produto final, % de rendimento total, caracterização. 33 H Hjy 2 Wt) Λ Ua+Q H Η 1 D If {3-[(1¾5S)-8-azabíciclo[3.2.1] oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2- hidroxifenil}-Ν' -[2-(feniloxi) fenil]ureia 20, 2-fenoxífeníl isocianato G-H 20 mg, Ά, MS (m/z, ES', M+H): 528,14 34 H ç o=s=o c'\V°i Λ Ua^V H H V P W-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]-fenil(-Ν' - {2-[(trifluorometil)oxi]-fenil} ureia 14, 2-(trifluorometoxi) fenil isocianato G-H 25 mg, MS (m/z, ES*, M+H): 429,91 35 zx O W- {4-cloro-2-hidroxi-3-[(3¾-3-pírrolídínílsulfo nil]-fenil}-N'-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-4-il)ureia 13, 8 G-H 8 mg, J», MS (m/z, ES*, M+H): 425,87 ΡΕ2009992 - 51 - (continuação)
Ex Estrutura Nome Materiais de partida: Preparado a partir dos intermediários Preparação: procedimentos gerais Quantidade de produto final, % de rendimento total, caracterização. 36 HyM 9 o=s=o tOri, Η Η 1 If {3-[(1¾5S)-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2- hidroxifenil}-Ν' -(3-fluoro-2- metilfenil)ureia 20, 7 G-H 43 mg, 15%, MS (m/z, ES', M+H): 468, ¢9 37 o W-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3¾-3-pirrolidinilsulfonil]-fení1(-Ν'-(2-etilfenil)ureia 24, 2-etilfenil isocianato G-H 53 mg, 56%, MS (m/z, ES', M+H]: 423,97 38 H Η&quot;'^&quot;Ή % H H í, If {3- [ (LR, 5S)-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hídroxífení1}-N' -(2-cloro-3-pírídíníl)ureia 20, 9 G-H 24 mg, 12%, MS (m/z, ES', M+H]: 471,04 52 ΡΕ2009992
MÉTODO DE TRATAMENTO
Os compostos da Fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, podem ser usados no fabrico de um fármaco para o tratamento profilático ou terapêutico de qualquer estado de doença num humano, ou outro mamífero, que é exacerbado ou causado por uma produção excessiva ou desregulada da citocina IL-8 pelas células de um tal mamífero, tal como, mas não limitadas, a monócitos e/ou macrófagos, ou outras quimiocinas que se ligam ao receptor IL-8 α ou β, também referidos como o receptor de tipo I ou de tipo II.
Deste modo, descreve-se um método para o tratamento de uma doença mediada por uma quimiocina, em que a quimiocina é uma que se liga a um receptor IL-8 α ou β e cujo método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em particular, as quimiocinas são IL-8, GROa, GRC^, GROy, NAP-2 ou ENA-78.
Os compostos de Fórmula (I) são administrados numa quantidade suficiente para inibir a função de citocinas, em particular IL-8, GROa, GROβ, GROy, NAP-2 ou ENA-78, de tal modo que são reguladas biologicamente até se reduzirem a níveis normais de função fisiológica, ou nalguns casos a níveis inferiores aos normais, de modo a melhorar o estado de doença. Níveis anormais de IL-8, GROa, GROβ, GROy, NAP-2 ou ENA-78, por exemplo, no contexto 53 ΡΕ2009992 da presente invenção, constituem: (i) níveis de IL-8 livre superior a ou igual a 1 picograma por mL; (ii) qualquer IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 ou ENA-78 associada a células acima de níveis fisiológicos normais; ou (iii) a presença de IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 ou ENA-78 acima de níveis basais em células ou tecidos nos quais, respectivamente, são produzidas IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 ou ENA-78.
Existem muitos estados de doença nos quais a produção excessiva ou desregulada de IL-8 está implicada na exacerbação e/ou na causa da doença. Doenças mediadas por quimiocinas incluem psoríase, dermatite atópica, osteo artrite, artrite reumatóide, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, síndrome de dificuldade respiratória no adulto, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerosa, acidente vascular, choque séptico, choque endotóxico, sepsia Gram negativa, síndrome do choque tóxico, lesão de reperfusão cardíaca e renal, glo-merulonefrite, trombose, reacção enxerto vs. hospedeiro, doença de Alzheimer, rejeição de alo-enxertos, malária, restenose, angiogénese, aterosclerose, osteoporose, gengi-vite, doenças virais tais como rinovírus ou libertação indesejada de células estaminais hematopoiéticas.
Estas doenças são primariamente caracterizadas por uma massiva infiltração de neutrófilos, infiltração de células T, ou crescimento neovascular, e são associadas com o aumento da produção de IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 ou ENA-78 que é responsável pela qumiotaxia de neutrófilos 54 PE2009992 para o local de inflamação ou pelo crescimento direccional de células endoteliais. Ao contrário de outras citocinas inflamatórias (IL-1, TNF, e IL-6), IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 ou ENA-78 têm a propriedade única de promover a quimiotaxia de neutrófilos, a libertação de enzimas incluindo mas sem limitação à libertação de elastase assim como à produção e activação de superóxido. As quimiocinas a, mas particularmente GROa, GROP, GROy, NAP-2 ou ENA-78 actuando através do receptor de IL-8 do tipo I ou II, podem promover a neovascularização de tumores através da promoção do crescimento direccional das células endoteliais. Deste modo, a inibição da quimiotaxia ou activação induzida por IL-8 conduziria a uma redução directa na infiltração dos neutrófilos.
Provas recentes também implicam o papel das quimiocinas no tratamento de infecções por HIV, Littleman et al., Nature 381, pp. 661 (1996) e Koup et al., Nature 381, pp. 667 (1996).
As provas disponíveis também indicam a utilização de inibidores de IL-8 para o tratamento da aterosclerose. A primeira referência, Boisvcrt et al., J. Clin. Invest, 1998, 101:353-363 mostra que, através do transplante de medula óssea, a ausência de receptores de IL-8 em células estaminais (e, como tal, em monóci-tos/macrófagos) conduz a uma redução no desenvolvimento de placas ateroscleróticas em ratinhos deficientes para o receptor LDL. Referências de suporte adicionais incluem: 55 ΡΕ2009992
Apostolopoulos, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1996, 16 : 1007-1012; Liu, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol, 1997, 17:317-323; Rus, et al., Atherosclerosis. 1996, 127:263-271.; Wang et al., J. Biol, Chem. 1996, 271:8837-8842; Yue, et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 240:81-84; Koch, et al., Am. J. Pathol., 1993, 142:1423-1431.; Lee, et al., Immunol. Lett., 1996, 53, 109-113.; e Terkeltaub et al., Arterioscler. Thromb., 1994, 14:47-53. É também descrito um método para tratar lesões do SNC pelos compostos antagonistas do receptor de quimiocinas de Fórmula (I) Tal tratamento é proporcionado em situações agudas, assim como para a prevenção de lesão naqueles indivíduos considerados susceptíveis de lesão.
As lesões no SNC tais como aqui definidas incluem trauma aberto ou por penetração na cabeça, tais como por cirurgia, ou uma lesão por trauma fechado na cabeça, tal como uma lesão na região da cabeça. Também se inclui no âmbito desta definição o acidente isquémico, particularmente na área do cérebro. O acidente isquémico pode ser definido como um distúrbio neurológico focal que resulta do fornecimento insuficiente de sangue a uma área particular do cérebro, geralmente como consequência de uma embolia, de um trombo ou de uma restrição ateromatosa local do vaso sanguíneo. O papel das citocinas inflamatórias nesta área tem emergido 56 ΡΕ2009992 e a presente invenção proporciona meios para o potencial tratamento destas lesões. Tem estado disponível relativamente pouco tratamento para uma lesão aguda tal como estas. TNF-α é uma citocina com acções proinflama-tórias, incluindo a expressão de moléculas de adesão dos leucócitos ao endotélio. Os leucócitos infiltram-se para as lesões isquémicas do cérebro e assim compostos que inibem ou diminuem os níveis de TNF seriam úteis para o tratamento de lesões isquémicas do cérebro Ver Liu et al., Stroke, Vol. 25. , No. 7, pp. 1481-88 (1994] 1 cujas divulgações são aqui incorporadas por referência.
Modelos de lesões fechadas da cabeça e do tratamento com agentes mistos 5-LO/CO são discutidos em Shohami et al., J. of Vasc &amp; Clinicai Physiology and
Pharmacology, Vol. 3, No. 2, pp. 99-107 (1992). Verificou-se que o tratamento que reduziu a formação de edemas melhora os resultados funcionais nos animais tratados.
Compostos de Fórmula (I) são administrados numa quantidade suficiente para inibir IL-8, a ligação aos receptores IL-8 alfa ou beta, da ligação a estes recepto-res, tal como evidenciado por uma redução na quimiotaxia e activação de neutrófilos. A descoberta de que compostos de Fórmula (I) sao inibidores da ligaçao de IL-8 é baseada nos efeitos dos compostos de Fórmula (I) nos ensaios in vitro de ligaçao ao receptor que são aqui descritos. 57 PE2009992
Verificou-se que os compostos de Fórmula (I) eram inibidores dos receptores de IL-8 do tipo II.
Tal como aqui utilizado, o termo &quot;doença ou estado de doença mediado por IL-8&quot; refere-se a quaisquer e todos os estados de doença nos quais IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 ou ENA-78 desempenham um papel, seja pela produção das próprias IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 ou ENA-78, ou por IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 ou ENA-78 causarem a libertação de outra monocina, tal como, mas não limitada a IL-1, IL-6 ou TNF. Um estado de doença no qual, por exemplo, IL-1 é um componente principal, e cuja produção ou acção é exacerbada ou secretada em resposta a IL-8, seria deste modo considerado um estado de doença mediado por IL-8.
Tal como aqui utilizado, o termo &quot;doença ou estado de doença mediado por quimiocina&quot; refere-se a quaisquer e todos os estados de doença nos quais uma quimiocina que se liga a um receptor IL-8 α ou β desempenha um papel, tal como, mas sem limitação, IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 ou ENA-78. Isto incluiria um estado de doença no qual IL-8 desempenha um papel, seja pela produção da própria IL-8, ou por IL-8 causar a libertação de outra monocina, tal como, mas não limitada a IL-1, IL-6 ou TNF. Um estado de doença no qual, por exemplo, IL-1 é um componente principal, e cuja produção ou acção é exacerbada ou secretada em resposta a IL-8, seria deste modo considerado um estado de doença mediado por IL-8. 58 PE2009992
Tal como aqui utilizado, o termo &quot;citocina&quot; refere-se a qualquer polipéptido secretado que afecta as funções de células e é uma molécula que modula interacções entre células na resposta imunitária, inflamatória ou hematopoiética. Uma citocina inclui, mas não se limita a, monocinas e linfocinas, independentemente das células que as produzem. Por exemplo, uma monocina é geralmente referida como sendo produzida e secretada por uma célula mononuclear, tal como um macrófago e/ou um monócito. No entanto, muitas outras células produzem monocinas, tais como as células destruidoras naturais, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliais, astrócitos do cérebro, células do estroma da medula óssea, queratinócitos epidermais e linfócitos-B. Geralmente referem-se as linfocinas como sendo produzidas por células linfociticas. Exemplos de citocinas incluem, mas não se limitam a, Interleucina-1 (IL-1), Interleucina-β (IL-6), Interleucina-8 (IL-8), Factor de Necrose Tumoral alfa (TNF-α) e Factor de Necrose Tumoral beta (TNF-β).
Tal como aqui utilizado, o termo &quot;quimiocina&quot; refere-se a qualquer polipéptido secretado que afecta as funções de células e é uma molécula que modula interacções entre células na resposta imunitária, inflamatória ou hematopoiética, similar ao termo &quot;citocina&quot; acima. Uma quimiocina é primariamente secretada através de transmembranas celulares e causa a quimiotaxia e activação de glóbulos brancos e leucócitos, neutrófilos, monócitos, 59 PE2009992 macrófagos, células T, células B, células endoteliais e células de músculo liso específicas. Exemplos de quimiocinas incluem, mas nao se limitam a, IL-8, GRO- a, GRO-β, GRO-γ, r NAP-2, ENA-78, IP-10, ΜΙΡ-Ια, ΜΙΡ-β, PF 4, e MCP 1, 2, e 3.
De modo a usar um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em terapia, será normalmente formulado numa composição farmacêutica de acordo com prática farmacêutica convencional. Esta invenção, deste modo, também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz, não tóxica, de um composto de Fórmula (I) e de um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Compostos de Fórmula (I), seus sais farmaceuticamente aceitáveis e composições farmacêuticas incorporando-os podem ser convenientemente administrados por qualquer uma das vias convencionalmente utilizadas para administração de fármacos, por exemplo, oral, tópica, parenteral, ou por inalação. Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados em formas de dosagem convencionais preparadas através da combinação de um composto de Fórmula (I) com veículos farmacêuticos convencionais de acordo com procedimentos convencionais. Os compostos de Fórmula (I) podem também ser administrados em dosagens convencionais em combinação com um segundo composto terapeuticamente activo conhecido. Estes procedimentos podem envolver a mistura, a granulação e a compressão ou a dissolução dos 60 PE2009992 ingredientes, conforme apropriado, na preparação desejada. Será apreciado que a forma e caracteristicas do veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável são ditados pela quantidade de ingrediente activo com o qual são combinados, a via de administração e outras variáveis bem conhecidas. O ou os veículos têm de ser &quot;aceitáveis&quot; no sentido em que devem ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais ao seu receptor. 0 veículo farmacêutico utilizado pode ser, por exemplo, ou um sólido ou um líquido. Exemplos de veículos sólidos são lactose, &quot;terra alba&quot; , sacarose, talco, gelatina, agar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e semelhantes. Exemplos de veículos líquidos incluem xaropes, óleo de amendoim, azeite, água e semelhantes. Do mesmo modo, o veículo ou diluente pode incluir material de retardação da administração bem conhecido na técnica, tal como mono-estearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo isoladamente ou com uma cera.
Pode ser usada uma grande variedade de formas farmacêuticas. Assim, se for usado um veículo sólido, a preparação pode ser formulada num comprimido, colocada numa cápsula rígida de gelatina em pó ou em forma de pastilha, trocisco ou rebuçado. A quantidade do veículo sólido irá variar grandemente mas será preferentemente de cerca de 25 mg a cerca de 1 g. Quando se utiliza um veículo líquido, a preparação será na forma de um xarope, 61 PE2009992 emulsão, cápsula mole de gelatina, líquido injectável estéril, tal como uma ampola ou uma suspensão líquida não aquosa.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados topicamente, ou seja por administração não sistémica. Isto inclui a aplicação de um composto de Fórmula (I) externamente em relação à epiderme ou à cavidade bucal e a instilação de um tal composto no ouvido, nos olhos e no nariz, de modo que o composto não entre significativamente na corrente sanguínea. Pelo contrário, a administração sistémica refere-se à administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Formulações adequadas para administração tópica incluem preparações líquidas ou semilíquidas adequadas para a penetração através da pele para o local da inflamação, tais como linimentos, loções, cremes, unguentos ou pastas, e gotas adequadas para a administração aos olhos, aos ouvidos ou ao nariz. 0 ingrediente activo pode compreender, para administração tópica, de 0,001% a 10% p/p, por exemplo de 1% a 2% em peso da Formulação. Pode no entanto compreender tanto quanto 10% p/p, mas preferentemente irá compreender menos do que 5% p/p, mais preferentemente de 0,1% a 1% p/p da Formulação.
Loções de acordo com a presente invenção incluem aquelas adequadas para a aplicação à pele ou aos olhos. Uma loção para os olhos pode compreender uma solução 62 ΡΕ2009992 aquosa estéril contendo opcionalmente um bactericida e pode ser preparada por métodos similares àqueles para a preparação de gotas. Loções ou linimentos para a aplicação à pele podem também incluir um agente para acelerar a secagem e para arrefecer a pele, tal como um álcool ou acetona, e/ou um hidratante tal como glicerol ou um óleo tal como óleo de rícino ou óleo de amendoim.
Cremes, unguentos ou pastas de acordo com a presente invenção são formulações semi-sólidas do ingrediente activo para aplicação externa. Podem ser preparadas pela mistura do ingrediente activo numa forma finamente dividida ou em pó, isoladamente ou numa solução ou suspensão num fluido aquoso ou não aquoso, com o auxílio de maquinaria adequada, com uma base gorda ou não gorda. A base pode compreender hidrocarbonetos tais como parafina dura, mole ou líquida, glicerol, cera de abelhas, um sabão metálico; uma mucilagem; um óleo de origem natural tal como óleo de amêndoa, milho, amendoim, rícino ou azeite; lanolina ou os seus derivados ou um ácido gordo, tal como ácido esteárico ou oleico em conjunto com um álcool tal como propileno glicol ou um macrogel. A formulação pode incorporar qualquer agente tensioactivo tal como um surfactante aniónico, catiónico ou não iónico tal como um éster de sorbitano ou um seu derivado polioxietileno. Podem ser também incluídos agentes de suspensão tais como gomas naturais, derivados de celulose ou materiais inorgânicos tais como sílicas, e outros ingredientes tais como lanolina. 63 ΡΕ2009992
Gotas de acordo com a presente invenção podem compreender soluções ou suspensões aquosas ou oleosas estéreis e podem ser preparadas através da dissolução do ingrediente activo numa solução aquosa adequada de um agente bactericida e/ou fungicida e/ou qualquer outro conservante adequado, e preferentemente incluindo um agente tensioactivo. A solução resultante pode então ser clarificada por filtração, transferida para um recipiente adequado que é então selado e esterilizado por autoclavagem ou mantendo a 98-100°C durante meio hora. Alternativamente, a solução pode ser esterilizada por filtração e transferida para o recipiente por intermédio de uma técnica asséptica. Exemplos de agentes bactericidas e fungicidas adequados para inclusão nas gotas são o nitrato ou acetato fenilmercúrico (0,002%), cloreto de benzalcónio (0,01%) e acetato de clorexidina (0,01%). Solventes adequados para a preparação de uma solução oleosa incluem glicerol, álcool diluído e propileno glicol.
Compostos de Fórmula (I) podem ser administrados por via parenteral, ou seja, por administração intravenosa, intramuscular, subcutânea, intranasal, intrar-rectal, intravaginal ou intraperitoneal. As formas subcutânea e intramuscular de administração parenteral são geralmente preferidas. Podem ser preparadas formas de dosagem apropriadas para tal administração por intermédio de técnicas convencionais. Os compostos de Fórmula (I) podem também ser administrados por inalação, ou seja, por PE2009992 administração por inalação nasal e oral. Formas de dosagem apropriadas para tal administração, tal como uma formulação por aerossol ou um inalador com medição de dose, podem ser preparadas por técnicas convencionais.
Para todos os métodos de utilização aqui divulgados para os compostos de Fórmula (I) o regime de dosagem oral diário será preferentemente de cerca de 0,01 a cerca de 80 mg/kg de peso corporal total. 0 regime de dose parenteral diário de cerca de 0,001 a cerca de 80 mg/kg de peso corporal. 0 regime de dosagem tópica diária será preferentemente de 0,1 mg a 15 0 mg, administrada uma a quatro, preferentemente duas a três vezes por dia. 0 regime de dosagem diária por inalação será preferentemente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/kg por dia. Será também reconhecido pelo perito na técnica que a quantidade óptima e o espaçamento das dosagens individuais de um composto de Fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável será determinada pela natureza e pela extensão da condição a ser tratada, a forma, a via e o local da administração, e o paciente particular a ser tratado, e que tais condições óptimas podem ser determinadas por técnicas convencionais. Será também apreciado por um perito na técnica que o decurso óptimo do tratamento, ou seja, o número de doses de um composto de Fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável administrado por dia durante um número definido de dias, pode ser determinado pelos peritos na técnica utilizando testes convencionais de determinação do decurso de tratamentos. 65 PE2009992
Combinações: 0 composto e as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser usados em combinação com ou incluir um ou mais outros agentes terapêuticos, por exemplo, seleccionados de agentes anti-inflamatórios, agentes anticolinérgicos (particularmente um antagonista do receptor M1/M2/M3) , agonistas do P2-adrenorreceptor, agentes anti-infecciosos, tais como antibióticos, antivi-rais, ou anti-histamínicos. A invenção proporciona assim, noutro aspecto, uma combinação compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcional em conjunto com um ou mais agentes terapeuticamente activos, por exemplo, seleccionados de um agente anti-inf lamatório, tal como um corticoesteróide ou um ΑΙΝΕ, um agente anticolinérgico, um agonista de P2-adrenorreceptor, um agente anti-infeccioso, tal como antibiótico ou um antiviral, ou um anti-histamínico. Uma realização da invenção abrange combinações compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamente aceitável em conjunto com um agonista de P2-adrenorreceptor, e/ou um anticolinérgico, e/ou um inibidor PDE-4, e/ou um anti-histaminico.
Será evidente para um perito na técnica que, quando apropriado, o ou os outros ingredientes terapêuticos podem ser usados na forma de sais, por exemplo sais 66 ΡΕ2009992 de metais alcalinos ou de amina, ou como sais de adição de ácido, ou profármacos, ou como ésteres, por exemplo ésteres de alquilo inferiores, ou como solvatos, por exemplo hidratos para optimizar a actividade e/ou a estabilidade e/ou as caracteristicas fisicas, tais como a solubilidade, do ingrediente terapêutico. Será também evidente que, quando apropriado, os ingredientes terapêuticos serão usados em forma opticamente pura.
Numa realização, a invenção abrange uma combinação compreendendo um composto da invenção em conjunto com um agonista de P2-adrenorreceptor. Exemplos de ago-nistas de P2-adrenorreceptores incluem salmeterol (que pode ser um racemato ou um único enantiómero, tal como o enantiómero R), salbutamol (que pode ser um racemato ou um único enantiómero, tal como o enantiómero R) , formoterol (que pode ser um racemato ou um único diaestereómero, tal como o diaestereómero R,R), salmefamol, fenoterol, carmo-terol, etanterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol, flerbuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol, terbu-talina e seus sais, por exemplo o sal xinafoato (1-hidroxi-2-naftalenocarboxilato) de salmeterol, o sal sulfato ou a base livre do salbutamol ou o sal fumarato do formoterol. Numa realização, os agonistas de p2-adre-norreceptor são agonistas de p2-adrenorreceptor de longa duração, por exemplo, compostos que proporcionam uma broncodilatação eficaz durante cerca de 12 horas ou mais. Outros agonistas de P2-adrenorreceptor incluem aqueles descritos em W02002/066422, W02002/070490, W02002/076933, 67 ΡΕ2009992 WO2003/024439, W02003/072539, W02003/091204, W02004/ 016578, W02004/022547, W02004/037807, W02004/037773, W02004/037768, WO2004/039762, W02004/039766, W02001/42193 e W02003/042160.
Ainda outros exemplos de agonistas de β2~ adrenorreceptor incluem: 3 —(4 —{ [6 —({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil) benzenossulfonamida; 3 —(3 —{ [ 7—({ (2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetil)-fenil]etil}-amino)heptil]oxi jpropil)benzenossulfonamida; 4-{(IR)-2-[(6 —{2 —[(2,6-diclorobenzil)oxi]etoxi}hexil)-amino]-l-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; 4- {(IR)-2-[(6—{4—[3—(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}-hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol; N-[2-hidroxil-5-[(IR)-l-hidroxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]fenil]etil]amino]etil]fenil]formamida; N—2—{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina; e 5- [(R)-2-(2—{4—[4—(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona. O agonista de P2-adrenorreceptor pode estar na forma de um sal formado com um ácido f armaceuticamente aceitável seleccionado de ácido sulfúrico, clorídrico, fumárico, hidroxinaftóico (por exemplo 1- ou 3-hidroxi-2-naftóico), cinâmico, cinâmico substituído, trifenilacé-tico, sulfâmico, sulfanílico, naftalenoacrílico, benzóico, PE2009992 4- metoxibenzóico, 2- ou 4-hidroxibenzóico, 4-clorobenzóico e 4-fenilbenzóico.
Agentes anti-inflamatórios adequados incluem corticoesteróides. Exemplos de corticoesteróides que podem ser usados em combinação com os compostos da invenção são aqueles corticoesteróides orais e inalados e os seus profármacos que têm actividade anti-inflamatória.
Exemplos incluem metilprednisolona, predniso-lona, dexametasona, propionato da fluticasona, éster S-fluorometílico do ácido 6a,9a-difluoro- 11β -hidroxi-16a-metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-l 7β -carbotióico, éster fluorometilico do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi] -11β- hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-l7β-carbotióico (furoato da fluticasona), éster S-(2-oxo-tetra-hidro-furan-3S-ílico) do ácido 6a,9a-difluoro-lip-hidroxi-16a-meti1-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-l,4-dieno-l7β-carbotióico, éster S-cianometilico do ácido 6a,9a-difluoro-ΙΙβ-hidroxi-16a-metil-3-oxo-l7a-(2,2,3,3-tetrameticiclopro-pilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno- 1 7β -carbotióico e éster 5- fluorometilico do ácido 6a,9a-difluoro-lip-hidroxi-16a-metil-17a-(1-meticiclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta- 1,4-dieno-l 7β -carbotióico, ésteres de beclometasona (por exemplo, o éster 17-propionato ou o éster 17,21-dipro-pionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por exemplo furoato de mometasona), acetonida de triamcinolona, rofleponida, ciclesonida (16a,17-[[(R)- 69 ΡΕ2009992 ciclo-hexilmetileno]bis(oxi) ]-11β,2 1-di-hidroxi-pregna-l,4-dieno-3,20-diona) , propionato de butixocort, RPR-106541, e ST-126. Numa realização, os corticoesteróides incluem propionato da fluticasona, éster S-fluorometilico do ácido 6a,9a-difluoro-1Ιβ-hidroxi-16a-meti1-17a-[(4-metil-l,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17p-carbotióico, éster S-fluorometilico do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]- ιιβ -hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-l7p-carbotióico, éster S- cianometílico do ácido 6a,9a-difluoro-1 lp -hidroxi-16a- metil-3-oxo-l7a-(2,2,3,3-tetrameticiclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-l7p-carbotióico e éster S-fluorometilico do ácido 6a,9a-difluoro-lip-hidroxi-16a-metil-17a-(1- meticiclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-l,4-dieno-l 7p-carbotióico. Numa realização, o corticoesteróide é o éster S-fluorometilico do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-fura- nilcarbonil)oxi]-lip-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l, 4-dieno-17P~carbotióico.
Exemplos de corticoesteróides também incluem aqueles descritos em W02002/088167, W02002/100879, W02 0 02/12265, W02002/12266, W02005/005451, W02005/005452, W02006/072599 e W02006/072600 .
Compostos não esteróides com agonismo gluco-corticóide que podem possuir selectividade para trans-repressão relativamente a transactivação e que podem ser úteis em terapia de combinação incluem aqueles cobertos nos seguintes pedidos de patente e patentes publicados: 70 ΡΕ2009992 W02003/082827, W01998/54159 W02004/005229, W02004/009017, W02004/018429, WO2003/104195, WO2003/082787, W02003/ 082280, W02003/059899, W02003/101932, W02002/02565, W02001/16128, W02000/66590, W02003/086294, W02004/026248, W02003/061651, WO2003/08277, W02006/000401, W02006/000398 e WO2006/015870.
Compostos não esteróides com agonismo glucocor-ticóide que podem possuir selectividade para transrepres-são relativamente a transactivação e que podem ser úteis em terapia de combinação incluem aqueles cobertos nas seguintes patentes: W02003/082827, W01998/54159, W02004/ 005229, W02004/009017, W02004/018429, W02003/104195, W02003/082787, W02003/082280, W02003/059899, W02003/ 101932, W02002/02565, W02001/16128, W02000/66590, W02003/ 086294, W02004/026248, W02003/061651 e W02003/08277.
Exemplos de agentes anti-inflamatórios incluem fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINE's).
Exemplos de ΑΙΝΕ's incluem cromoglicato de sódio, nedocromil de sódio, inibidores da fosfodiesterase (PDE) (por exemplo, teofilina, inibidores PDE4 ou inibidores PDE3/PDE4 mistos), antagonistas do leucotrieno, inibidores da síntese do leucotrieno (por exemplo, montelucaste), inibidores iNOS, inibidores da triptase e da elastase, antagonistas da beta-2-integrina e agonistas ou antagonistas do receptor da adenosina (por exemplo, agonistas da adenosina 2a) , antagonistas de citocina (por 71 ΡΕ2009992 exemplo, antagonistas de quimiocina, tal como um antagonista CCR3) ou inibidores da síntese de citocinas, ou inibidores de 5-lipoxigenase. Numa realização, a invenção abrange inibidores de iNOS (sintase de óxido de azoto indutível) para administração oral. Exemplos de inibidores iNOS incluem aqueles divulgados em WO1993/13055, WO1998/30537 W02002/50021, W01995/34534 e W01999/62875. Exemplos de inibidores de CCR3 incluem aqueles divulgados em WO2002/26722.
Numa realização a invenção proporciona a utilização dos compostos de Fórmula (I) em combinação com um inibidor da fosfodiesterase 4 (PDE4), por exemplo no caso de uma formulação adaptada para inalação. 0 inibidor PDE4 útil neste aspecto da invenção pode ser qualquer composto que seja conhecido actuar ou que se tenha descoberto que actue como um inibidor PDE4, por exemplo, como um inibidor de PDE4B e/ou PDE4D.
Compostos inibidores de PDE4 incluem ácido cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo-hexan-1-carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-l-ona e cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1-ol] . Também, ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclo-hexano-l-carboxílico (também conhecido como cilomilast) e os seus sais, ésteres, profármacos ou formas físicas, o que é descrito na patente U.S. 5,552,438, concedida a 03 de Setembro, 1996. 72 PE2009992
Outros compostos inibidores de PDE4 incluem AWD-12-281 (N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-l-[4-fluorofenil) metil]-5-hydroxy-a-oxo-lH-indol-3-acetamida) da Elbion (Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sep 6-10, Edimburgo) 1998, Resumo P.98; referência CAS No. 247584020-9); um derivado 9-benziladenina denominado NCS-613 (INSERM); D-4418 da Chiroscience e Schering-Plough; um inibidor de PDE4 benzodiazepina identificado como CI-1018 (PD-168787) e atribuído à Pfizer; um derivado benzodioxole divulgado por Kyowa Hakko em W099/16766; K-34 da Kyowa
Hakko; V-11294A da Napp (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sep 19-23, Genebra) 1998] 1998, 12 (Supl. 28): Resumo P2393); roflumilast (3- (ciclopropilmetoxi)-N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(difluo-rometoxi) benzamida) (ver EP 0 706 513 BI de Byk Gulden Lomberg, por exemplo, ver o seu Exemplo 5); uma ftala-zinona (WO1999/47505) da Byk-Gulden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR*,1ObS*)-9-etoxi-l,2,3,4,4a,1Ob-hexa-hidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][l,6]naft-hiridin-6-il]-N,N-di-isopropil-benzamida que é um inibidor PDE3/PDE4 misto que foi preparado e publicado por Byk-Gulden, agora Altana; aro-filina em desenvolvimento por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 da Vernalis; ou T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162), e T2585. São divulgados mais compostos inibidores de PDE4 nos pedidos de patente internacionais publicados W02004/ 73 PE2009992 024728, W02004/056823, W02004/103998 (por exemplo, o Exemplo 399 ou 544 aí divulgado), W02005/058892, WO2005/ 090348, W02005/090353, e W02005/090354, todos no nome de Glaxo Group Limited.
Exemplos de agentes anticolinérgicos são aqueles compostos que actuam como antagonistas nos receptores muscarínicos, em particular aqueles compostos que são antagonistas dos receptores Mi ou M3, antagonistas duais dos receptores M1/M3 ou M2/M3, ou pan-antagonistas dos receptores M1/M2/M3. Exemplos de compostos para administração através de inalação incluem ipratrópio (por exemplo, como o brometo, CAS 22254-24-6, vendido sob a designação Atrovent), oxitrópio (por exemplo, como o brometo, CAS 30286-75-0) e tiotrópio (por exemplo, como o brometo, CAS 136310-93-5, vendido sob a designação Spiriva). São também de interesse o revatropato (por exemplo, como o hidrobrometo, CAS 262586-79-8) e LAS-34273 que é divulgado em W02001/04118. Exemplos de compostos para administração incluem pirenzepina (CAS 28797-61-7), darifenacina (CAS 133099-04-4, ou CAS 133099-07-7 para o hidrobrometo vendidos sob a designação Enablex), oxibutinina (CAS 5633-20-5, vendidos sob a designação Ditropan), terodilina (CAS 15793-40-5), tolterodina (CAS 124937-51-5, ou CAS 124937-52-6 para o tartarato, vendidos sob a designação Detrol), otilónio (por exemplo, como o brometo, CAS 26095-59-0, vendidos sob a designação Spasmomen), cloreto de tróspio (CAS 10405-02-4) e solifenacina (CAS 242478-37-1, ou CAS 242478-38-2 para o 74 PE2009992 succinato também conhecido como YM-905 e vendidos sob a designação Vesicare).
Compostos adicionais são também divulgados em WO 2005/037280, WO 2005/046586 e WO 2005/104745. As presentes combinações incluem, mas não são limitadas a: iodeto de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; brometo de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8,8-dime-til-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; brometo de 4-[hidroxi(difenil)metil]-l-{2-[(fenilmetil)-oxi]etil}-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano; e brometo de (IR, 5S)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-{2-[(fenilmetil)oxi]etil}-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano.
Outros agentes anticolinérgicos incluem compostos que são divulgados no pedido de patente US 60/487981, aqui incorporada na sua totalidade por referência. Estes incluem, por exemplo: iodeto de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8, 8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrilo; (endo)-8-meti1-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciclo-[3.2.1]octano; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida; 75 PE2009992 ácido 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2 difenil-propiónico; iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil 8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; brometo de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dime til-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propan-l-ol; N-benzil-3-((endo)-8-meti1-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)- 2.2- difenil-propionamida; iodeto de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-di metil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; 1-benzi1-3-[3-((endo)-8-meti1-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-ureia; l-etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)- 2.2- difenil-propil]-ureia; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2, 2-difenil-propil]-acetamida; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-benzamida; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-di-tiofen-2-il-propionitrilo; iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8 dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-benzenossulfonamida; [3-((endo)-8-meti1-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-ureia; N-[3-((endo)-8-meti1-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-metanossulfonamida; e/ou 76 PE2009992 brometo de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil} - 8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano.
Mais outros compostos incluem: iodeto de (endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; brometo de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dime-til-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; iodeto de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-di-metil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; e/ou brometo de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(-fenil-metanoil)-amino ]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano.
Numa realização da invenção proporciona uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um antagonista Hl. Exemplos de antagonistas Hl incluem, sem limitação, amelexanox, astemizole, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, levocetirizina, efletirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, cipro-heptadina, carbinoxamina, descarboeto-xiloratadina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinas-tina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratadina, levocabastina, mizolastina, mequitazina, mian- 77 PE2009992 serina, noberastina, meclizina, norastemizole, olopata-dina, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina e triprolidina, particularmente cetirizina, levocetirizina, efletirizina e fexofenadina. Ainda noutra realização a invenção proporciona uma combinação compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um antagonista H3 (e/ou agonista inverso). Exemplos de antagonistas H3 incluem, por exemplo, aqueles compostos divulgados em WO2004/035556 e em W02006/045416. Outros antagonistas de receptor da histamina que podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção incluem antagonistas (e/ou agonistas inversos) do receptor H4, por exemplo, os compostos divulgados em Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003).
Numa realização, a invenção proporciona uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um antagonista do receptor CCR5, tal como 4,4-difluoro-N-( (IS)-3-{3 - [3-meti1-5-(1-metiletil)-4H-l,2,4-triazol-4-il]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)ciclo-hexanocarboxamida:
78 ΡΕ2009992
Numa realização, a invenção proporciona uma combinação compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um antagonista do receptor CXCR3 tais como N-((IR)-1-{3-[4-(etiloxi)fenil]-4-oxo-3,4-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-2-il}etil)-N-(3-piridinilmetil)-2-{4-[(trifluorometil)oxi] fenil}acetamida: r
o A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto de Fórmula (I) e/ou um seu sal, solvato ou derivado funcional farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um inibidor PDE4 . A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto de Fórmula (I) e/ou um seu sal, solvato ou derivado funcional farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um agonista do P2-adrenorreceptor. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto de 79 ΡΕ2009992 Fórmula (I) e/ou um seu sal, solvato ou derivado funcional farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um corticoesteróide. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto de Fórmula (I) e/ou um seu sal, solvato ou derivado funcional farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um agonista GR não esteróide. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto de Fórmula (I) e/ou um seu sal, solvato ou derivado funcional farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um anticolinérgico. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto de Fórmula (I) e/ou um seu sal, solvato ou derivado funcional farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um anti-histamínico. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto de Fórmula (I) e/ou um seu sal, solvato ou derivado funcional farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um inibidor PDE4 e um agonista do P2-adrenorreceptor. A invenção proporciona assim, num aspecto 80 PE2009992 adicional, uma combinação compreendendo um composto de Fórmula (I) e/ou um seu sal, solvato ou derivado funcional farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um antico-linérgico e um inibidor de PDE-4.
As combinações referidas acima podem ser convenientemente apresentadas para utilização na forma de uma formulação farmacêutica e assim formulações farmacêuticas compreendendo uma combinação tal como definida acima em conjunto com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável representam um aspecto adiciona da invenção.
Os compostos individuais de tais combinações podem ser administrados seja sequencialmente ou simultaneamente em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas. Numa realização, os compostos individuais serão administrados simultaneamente numa formulação farmacêutica combinada. Doses apropriadas de agentes terapêuticos conhecidos serão imediatamente apreciadas pelos peritos na técnica. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da invenção em conjunto com outro agente terapeuticamente activo. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da invenção em conjunto com um inibidor PDE4. 81 PE2009992 A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da invenção em conjunto com um agonista P2-adrenorreceptor. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da invenção em conjunto com um corticoesteróide. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da invenção em conjunto com um agonista GR não esteróide. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da invenção em conjunto com um anticolinérgico. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da invenção em conjunto com um anti-histamínico. A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da invenção em conjunto com um antagonista do receptor CXCR3. 82 ΡΕ2009992 A invenção proporciona assim, num aspecto adicional, uma composição farmacêutica da invenção em conjunto com um antagonista do receptor CCR5. A invenção será agora descrita com referência aos exemplos biológicos seguintes.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
Os efeitos inibidores de guimiocinas IL-8 e GRO-α dos compostos presentes na invenção são determinados pelo seguinte ensaio in vitro:
Ensaios de Ligação de Receptor:
Obteve-se [1251] IL-8 (recombinante humana) da GE Healthcare, com actividade especifica de 2000 Ci/mmol. todos os outros produtos guimicos foram de grau analítico. Expressaram-se individualmente níveis elevados de receptores CXCR1 (IL-8 tipo a) e CXCR2 (IL-8 tipo β) humanos recombinantes em células de Ovário de Hamster Chinês (CHO) tal como previamente descrito. (Holmes, et al., Science, 1991, 253, 1278). As membranas foram preparadas de acordo com um protocolo previamente descrito, Haour, et al., J. Biol. Chem., 249 pp 2195-2205 (1974)), agui incorporado por referência na extensão necessária para preparar as presentes membranas, excepto que o tampão de homogeneização foi modificado para 40mM 83 ΡΕ2009992
Tris-HCL (pH 7,5), lmM MgS04, 0,5 mM EGTA (ácido etileno-glicol-bis(2-aminoetiléter)-N,N,N',N'-tetra-acético), lmM PMSF (fluoreto de α-toluenossulfonilo), 2,5 mg/L leupeptina e 0,1 mg/ml aprotinina. As células foram homogeneizadas e centrifugadas a 2,000 rpm durante 10 min. 0 sobrenadante foi centrifugado a 100,000 x g durante 1 hora. 0 sobrenadante foi descartado e as membranas foram armazenadas a -80°C. A concentração de proteína membranar foi determinada usando o reagente BioRad de acordo com o protocolo do fabricante usando albumina de soro bovino (BSA) como padrão. A totalidade da ligação de IL-8 foi realizada utilizando Testes de Proximidade de Cintilação (SPA) utilizando esferas de aglutinina de gérmen de trigo num formato de placa de 96 poços. As membranas CHO-CXCR1 ou CHO-CXCR2 foram pré-incubadas com as esferas no tampão de ligação durante 30 min. para 4°C. O tampão continha 20 mM tampão Bis-Trispropano, pH 8,0, contendo 1 mM MgS04, 0,1 mM EDTA e 25 mM NaCl. Os compostos foram diluídos em DMSO a 20X a diluição final (concentração final do composto entre 1 nM e 30 uM e concentração final de DMSO de 5%). O teste
foi levado a cabo em placas de 96 poços (optiplate 96, Packard) à temperatura ambiente, em 0,1 mL de tampão de ligação com membranas e 0,04% de CHAPS (3-[ (3-colami-dopropil)dimetilamónio]-1-propanossulfonato) , 0,0025% BSA e 0,23 nM [125I] IL-8. As placas foram agitadas numa plataforma durante 1 hora, no final da centrifugação as placas foram centrifugadas a 2,000 rpm durante 5 min e 84 ΡΕ2009992 procedeu-se à contagem num equipamento Top Count. 0 receptor recombinante IL-8 Ra, CXCR1 ou Tipo I, é também aqui referido como o receptor não-permissivo e o receptor recombinante IL-8 RP, CXCR2 ou Tipo II, é referido como o receptor permissivo.
Compostos exemplificados de Fórmula (I), Exemplos 1 até 38, apresentaram uma actividade inibidora positiva neste teste a níveis IC5o &lt; 30 uM, e seriam considerados activos.
Ensaio de Quimiotaxia:
As propriedades inibidoras in vitro destes compostos foram determinadas num ensaio de quimiotaxia de neutrófilos. Isolaram-se neutrófilos humanos primários de sangue completo periférico usando centrifugação com gradiente descontínuo de Percoll, sedimentação com dextra-no e lise hipotónica. Os quimioatractores IL-8 (CXCL8) ou GRO-α (CXCL1) foram colocados na câmara da base de uma câmara de 96 poços (ChemoTx System, Neuro Probe, Gaithersburg, MD) . A concentração de agonista usada foi uma concentração EC80. As duas câmaras são separadas por uma membrana de policarbonato de 5 um. Quando se testaram os compostos desta invenção, foram pré-incubados com as células antes da colocação no topo do filtro. Permitiu-se a quimiotaxia prosseguir durante 45 minutos num incubador humidificado a 37°C com 5% de CO2. No final do período de incubação, a membrana foi removida e as células que 85 ΡΕ2009992 migraram na base da câmara foram transferidas para uma placa de 96 poços. Estas células foram medidas usando um ensaio de viabilidade celular luminescente (Celltiter-Glo, Promega, Madison, WI). Cada amostra foi testada em duplicado e cada composto repetido pelo menos três vezes. Células de controlo positivo foram células sem adição de composto e representam a resposta quimiotáctica máxima. 0 controlo negativo (sem estimulo) foi sem adição de quimiocina no fundo da câmara. A diferença entre o controlo positivo e o controlo negativo representa a actividade quimiotáctica das células.
Os Exemplos 1 a 3 foram testados neste ensaio. Um composto seria considerado activo se os valores IC5o seriam &lt;5 uM.
Ensaio de CDllb de Sangue Completo Humano:
Os compostos indicados foram testados pela sua capacidade de inibir a expressão induzida por GRO-α da integrina CDllb em neutrófilos em sangue completo humano. 0 sangue foi recolhido (9 mL) usando uma linha de borboleta e uma seringa de 10 mL contendo 0,2 mL de
Heparina de Sódio de trabalho. O sangue foi mantido a 37°C até ser colocado em gelo no passo 5 abaixo. Foram então diluídas soluções de armazenamento do composto a 12 vezes a concentração máxima final, 120 uM. Realizaram-se então diluições em série semi-logarítmicas no veículo. 86 ΡΕ2009992
Adicionaram-se então dez microlitros de diluições do composto ou do veiculo em tubos de polipropileno 12x75 apropriados. Adicionaram-se 100 microlitros de sangue completo por tubo e incubou-se durante 10 minutos, num banho de água a 3 7°C com agitação (suave) inicial e de novo aos 5 minutos. Diluiu-se a reserva de GROa 1:166,66 em BSF-DPBS a 0,1% a uma concentração &quot;12x&quot; de 120 nM e adicionou-se 10 uL da diluição de GROa ou BSA-DPBS a 0,1% nos tubos apropriados de modo que a concentração final de GROa iguale os 10 nM. Os tubos foram incubados durante 10 min a 37°C com agitação suave à mão e de novo aos 5 minutos. Colocaram-se então amostras em gelo e adicionou-se 250 uL de diluição de trabalho CellFix gelada seguida por um minuto de incubação em gelo. Preparam-se tubos Eppendorf durante a incubação de GROa através da adição dos anticorpos apropriados. Cada tubo recebeu 10 uL de CDllb-FITC e 5 uL de CD16-PE, excepto para o isotipo de controlo que recebeu 10 uL de IgG2a-FITC em vez de CDllb. A adição de 50 uL do sangue fixado de cada tubo foi adicionado ao tubo de Eppendorf apropriado. Deixou-se então as amostras incubar durante 20 minutos a 4°C no escuro. As adições das misturas de sangue/anticorpo a 500 uL de DPBS frio foram adicionadas a tubos de polistireno 12x75 apropriadamente marcados. A mistura resultante foi mantida em gelo. Adicionou-se reserva de LDS (10 uL) e a mistura foi incubada durante 10 min a 4°C antes da análise de fluxo. As amostras foram mantidas num ambiente escurecido. A adição de LDS foi escalonada à medida que as amostras foram recolhidas no citómetro de fluxo de modo 87 ΡΕ2009992 que todas as amostras foram analisadas -10-20 minutos após a adição de LDS.
Usou-se um caudal médio para a recolha do fluxo e o limite FL3 foi aumentado para eliminar glóbulos vermelhos da análise usando o sinal LDS. A compensação de cor foi apropriadamente ajustada usando amostras não marcadas e amostras de uma cor para subtrair a contri- buição de LDS no PE e a contribuição de PE no FITC e a contribuição de FITC no PE. Para o citómetro BD LSR, LDS=FL3, PE=FL2, FITC=FL1. Recolheu-se um mínimo de 2000- 3000 eventos que satisfazem o critério de selecção de granulócito em SSC vs. FSC e que foram CD16 positivos pelo sinal FL2.
Os compostos exemplificados de Fórmula (I) , Exemplos 1-3, 12, 17, 18, 23 e 26 apresentaram uma actividade inibidora positiva neste ensaio a valores 1—1 O (_n o de &lt;5 uM, e seriam considerados activos. Os compostos dos Exemplos 1-3, 12, 17, 18, 23 e 26 testados no ensaio acima tinham um valor IC5o de cerca de 2 uM a cerca de 0,5 uM.
Mobilização de Cálcio em células CHO-Kl que expressam estavelmente CXCR2 e Galô: Células CHO-Kl que expressam estavelmente CXCR2 e Gal6 foram crescidas até 80% de confluência em DMEM/F12 (HAM) 1:1, c/ 10% FCS (inactivado pelo calor), c/ 2 mM de L-glutamina, c/ 0,4 mg/mL de G418 enquanto se manteve a ΡΕ2009992 37°C num incubador de C02 a 5%. Vinte e quatro horas antes do ensaio, as células foram recolhidas e plaqueadas, 40000 células por poço, numa placa de 96 poços pretos de fundo transparente (Packerd View) e colocadas novamente no incubador de C02. No dia do ensaio, realizou-se uma diluição em série dos compostos em DMSO a 100% até 300x da concentração desejada para o ensaio. O meio de crescimento é removido por aspiração e substituído por 100 uL de meio de carga (EMEM com sais de Earl c/ L-glutamina, 0,1% de BAS, (Bovuminar Cohen Fraction V da Seriologicals Corp.), 4 uM do corante indicador fluorescente éster Fluo-4-acetoximetílico (Fluo-4 AM, da Molecular Probes), e 2,5 mM de probenecide) e incubou-se durante 1 hora a 37°C num incubador de C02. 0 meio de carga foi aspirado e substituído com 100 uL de EMEM com sais de Earl c/ L- glutamina, 0,1% de gelatina , e 2,5 mM de probenecide e incubou-se durante mais 10 min . 0 composto diluído em série (3 uL) em DMSO a 300x foi transferido para uma placa de 96 poços contendo 297 microlitros de KRH (120 mM NaCl, 4,6 mM KC1, 1,03 mM KH2P04, 25 mM NaHC03, 1,0 mM CaCl2, 1,1 mM MgCl2, 1,1 mM glucose, 20 mM HEPES (pH 7,4)) c/ 2,5 mM de probenecide e 0,1% de gelatina (composto agora a 3x). O meio foi removido por aspiração e as células foram lavadas 3 vezes com KRH c/ 2,5 mM de probenecide, c/ 0,1% de gelatina. Adicionou-se aos poços KRH (100 uL) c/ 2,5 mM de probenecide com 0,1% de gelatina e depois adicionou-se 50 uL de composto a 3x em KRH c/ 2,5 mM de probenecide com 0,1% de gelatina aos poços (composto agora a lx) e incubou-se a 37°C num incubador de C02 durante 10 min. As 89 ΡΕ2009992 placas foram colocadas num FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale CA) para análise tal como descrito anteriormente (Sarau et al., 1999). Determinou-se a percentagem de mobilização máxima de Ca2+ induzida por 1,0 nM de IL-8, uma conc. ECgo para CXCR2, para cada concentração de composto e calculou-se IC5o como a concentração do composto em teste que inibe 50% da resposta máxima induzida por IL-8 a 1,0 nM. Os Exemplos 1-38 apresentaram actividade inibidora positiva neste ensaio a valores IC5o de &lt;10uM e poderiam ser considerados activos. Os compostos 1-38 testados pelo ensaio acima apresentavam uma IC50 de cerca de 6000 nM a cerca de 5 nM.
Lisboa, 30 de Agosto de 2012

Claims (24)

  1. ΡΕ2009992 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de acordo com a Fórmula (I):
    em que X é seleccionado do grupo que consiste em halogéneo, alquilo Ci-3, alcoxi C1-3, ciano, CF3, e OCF3; R2 é seleccionado do grupo que consiste em cicloalquilo C3-6, fenilo e heteroarilo, em que as porções fenilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídas, uma ou duas vezes, independentemente, por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em alquilo C1-3, halogéneo, CF3, OCF3, feniloxi e benziloxi; ou R2 é fenilo substituído por metilenodioxilo ou por (di-halo-substituído)-metilenodioxilo; RI é 3-pirrolidinilmetilo, 3-azetildinilo, 4-piperidinilo, 3-piperidinilo, 3-pirrolidinilo ou etil-l-piperdinilcar-boxilato; ou RI é seleccionado dos seguintes sistemas de anel (a-k): 2 PE2009992
    em que R3 é H ou alquilo C1-3; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é 3-pirrolidinilmetilo, 3-azetildinilo, 4-piperidinilo, 3-piperidinilo, 3-pirrolidinilo ou etil-1-piperdinilcarboxilato.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que X é halogéneo.
  4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é Cl. 3 PE2009992
  5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é fenilo, opcionalmente substituído, independentemente, uma ou duas vezes, por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em alquilo Ci_3, halogéneo, 0CF3 ou feniloxi.
  6. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 5, em que R2 é seleccionado do grupo que consiste em 3-fluoro-2-metilfenilo, 2-trifluorometiloxifenilo, 2-cloro-3-fluoro-fenilo, 2-etilfenilo ou 2-feniloxifenilo.
  7. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 6, em que R2 é 3-fluoro-2-metilfenilo ou 2-cloro-3-fluoro-fenilo.
  8. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é piridilo, opcionalmente substituído por halogéneo.
  9. 9. Um composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado do grupo que consiste em N-(4-cloro-2-hidroxi-3-{[(3-exo)-8-metil-8-azabiciclo-[3.2.1]oct-3-il]sulfonil}fenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3-pirrolidinilmetil)sulfonil]-fenil}-N'-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil} ureia; N- [3-(3-azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-N'-(2-cloro-3-piridinil)ureia; 4 ΡΕ2009992 Ν-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3-pirrolidinilmetil)sulfonil]-fenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia; N-[3-(3-azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-Ν' -(2-cloro-3-fluorofenil)ureia; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-4-il)ureia; N-[3-(3-azetidinilsulfonil)-4-cloro-2-hidroxifenil]-Ν' -(3-fluoro-2-metilfenil)ureia; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-piridinil)ureia; N-{3 - [ (3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-piridinil)ureia; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-(4-cloro-2-hidroxi-3-[ (3-pirrolidinilmetil)sulfonil]fenil}ureia; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N' - 2-etilfenil)ureia; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2-[(trifluorometil)oxi]fenil}ureia; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3R)-3-pirolidinilsulfonil]fenil}-N'-(2-etilfenil)ureia; N-{3-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro-2-hidroxifenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil)fenil}-N'-(2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-4-il)ureia; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2-etilfenil)ureia; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-piridinil)ureia; 5 PE2009992 N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(2 [(trifluorometil)oxi]fenil}ureia; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil} N'-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}ureia; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3 S)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil} N'-(2-cloro-3-piridinil)ureia; N-{3-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro 2-hidroxifenil}-N'-[2-(feniloxi)fenil]ureia; N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]-N'—[2 (feniloxi)fenil]ureia; etil-4-{[6-cloro-3-({[(3-fluoro-2-metilfenil)amino]carbo-nil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1-piperidinocarboxi-lato ; N-{3-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilsulfonil]-4-cloro 2-hidroxifenil}-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)ureia; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-pirrolidinilsulfonil] fenil} N ' -(3-fluoro-2-metilfenil)ureia; etil-4-{{6-cloro-2-hidroxi-3-[({[2-(feniloxi)fenil]amino} carbonil)amino]fenilJsulfonil)-1- piperidinocarboxilato; N-(4-cloro-2-hidroxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil} Ν'-[2-(feniloxi)fenil]ureia; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-[4-cloro-2-hidroxi-3-(4-piperidinilsulfonil)fenil]ureia; etil-4-{ [6-cloro-3-({ [(2-cloro-3-fluorofenil)amino]-carbonil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-l-piperidinocarboxilato; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-Ν'-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}ureia; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-(4-cloro-2-hidroxi-3-[(3R)-3-pirrolidinilsulfonil]fenil}ureia; 6 ΡΕ2009992 Ν-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3 S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia; N-{4-cloro-2-hidroxi-3-[(3 S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}-N'-(2-cloro-3-piridinil)ureia; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-N'-(4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]fenil}ureia; N- [4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil)-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia; N-(2-cloro-3-fluorofenil)-Ν' -[4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]ureia; e N-(4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N' -(2,3-diclorofenil)ureia; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 9 que é N-(4—cloro—2—hidroxi—3—[(3S)-3-piperidinilsulfonil] fenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 9 que é N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(3-piperidinilsulfonil)fenil]-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia, ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável.
  12. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 9 que é N-[4-cloro-2-hidroxi-3-[(3S)-3-piperidinilsulfonil]-fenil}-N'-(3-fluoro-2-metilfenil)ureia, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 7 PE2009992
  13. 13. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11 em que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal hidrocloreto.
  14. 14. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14 compreendendo outro agente terapeutica-mente activo.
  16. 16. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para utilização como substância terapêutica activa.
  17. 17. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para utilização no tratamento de doenças mediadas por quimiocinas, em que a quimiocina se liga a um receptor IL-8 α ou β num mamífero.
  18. 18. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para utilização no tratamento de uma doença seleccionado do grupo que consiste em asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, ou síndrome de dificuldade respiratória no adulto.
  19. 19. Um composto de acordo com a reivindicação 18 para utilização no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crónica. 8 PE2009992
  20. 20. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 13 para o fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de uma doença mediada por quimiocina.
  21. 21. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que a doença mediada por quimiocina é seleccionada do grupo que consiste na doença pulmonar obstrutiva crónica, ou na sindrome de dificuldade respiratória no adulto.
  22. 22. Utilização de acordo com a reivindicação 21 em que a doença mediada pela quimiocina é a doença pulmonar obstrutiva crónica.
  23. 23. Utilização de acordo com a reivindicação 20 em que a doença mediada por quimiocina é seleccionada do grupo que consiste em psoríase, dermatite atópica, osteoar-trite, artrite reumatóide, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, sindrome de dificuldade respiratória no adulto, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerosa, acidente vascular, choque séptico, choque endo-tóxico, sepsia Gram negativa, sindrome do choque tóxico, lesão de reperfusão cardíaca e renal, glomerulonefrite, trombose, reacção enxerto vs. hospedeiro, doença de Alzheimer, rejeição de alo-enxertos, malária, restenose, angiogénese, aterosclerose, osteoporose, gengivite, doenças virais tais como rinovírus e libertação indesejada de células estaminais hematopoiéticos. PE2009992
  24. 24. Uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e um ou mais ingredientes terapêuticos adicionais. Lisboa, 30 de Agosto de 2012 1 ΡΕ2009992 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WO 200176530 A US 2003108527 A US 6664269 6 US 2003050298 A WO 2007124423 A WO 0168033 A2 WO 2002:068422 A WO 2002070490 A WO 2002078833 A WO 2003024438 A WO 2003072538 A WO 2003091204 A WO 2004018578 A WO 2004022647 A WO 2004037807 A WO 2004037773 A WO 2004037788 A WO 2004033762 A WO 2004039783 A WO 200142193 A WO 2063042160 A WO 2002088187 A WO 2002100879 A WO 200212265 A WO 200212266 A WO 2066005451 A WO 2005005452 A WO 2006072569 A WO 2008072800 A WO 2003082827 A WD 199854158 A WO 2004005228 A WO 2604063017 A WO 2004018428 A WO 2063104165 A WO 2003082787 A WO 2003082280 A * WO 2003058899 A * WO 20031019:32 A * WO 200202685 A * WO 200118128 A » WO 200066593 A * WO 2003088294 A * WO 2004026248 A * WO 2003051851 A * WO 200308277 A * WO 2008000401 A * WO 2008000388 A * WO 2Õ08O16870 A * WO 199313055 A &lt; WO 163630537 A * WO 200250021 A * WO 198534534 A * WO 109962875 A * WO 200228722 A &lt; US 5552438 A * WO 0918738 A * EP 0708513 B1 * WO 199947505 A * WO 200402472® A « WO 2604656823 A * WO 2004103898 A * WO 2005056832 A * WO 2006090348 A * WO 200509Ô353 A WO 2605090354 A * WO 200104118 A * WO 2005037230 A * WO 2Ô0S04S5S8 A * WO 2005104745 A US 60487081 8 * WO 2004035558 A * WO 2006645416 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição &amp;S, Baggioitfti st a!. J. GSn. Imos!.. 1989, vot 84» 1645 ♦ J. Scfsrotíer «t at. J. àmwnof, 1637, vot. 138,3474 ♦ J. ÍmmmsL 1990, voí 144,2223 • Strteter et af, Stefene», 1939, voí. 243,1467 • J. Bioí. Cimm, 1989, VOL 254, 10621 « Cassaíetia et aí, J. ímrnmo?, 1992, vot. 148, 3215 « Rielmtottâ et a!, J. Cs8 Pftysioíogy. 188S, voí. 129. 375 « Chang et at. j. tomam!, 1992, voí. 146,451 ♦ BagstoSm et at. FEBS L&amp;8.s 1992, voí. 307, 87 Miíter et at. G&gt;# Rev. Hrumtno!.,. vei. 12,17 PE2009992 » Oppeníteim et 35. Ama. Rm/. Smmuml, 1981, v«s. s, sr? * Seiíz et aí. J. Cim. invesí., 1931, voi 87, 483 * saiífer st 3i Am. «βκ Resptr. Dss., 1982, voi. 148. 427 * Donnsiy st ai L&amp;ncet, 1983, vcí. 341,643 * Sfrieter st ai. Science. 1982. voi 258. 1798 * Thcsmas et aí. J, SM Cfwm, 1991, vsf, 268,14338 » Hoímes et aí. Solenes. 1991, vot 253,12:78 » R. Frsiíílíigef. Pragress ín Dtyg Research. Birfcheus-ef Veriag, 1993, voi 40, 33-96 * Murphy et ai Scfeisce, 1991, vet. 253,12:80 * Lee et ai. J. Bfof. Cisem, 1982, voí. 287,16283 *· LaRssa et ai. J. SM. Chem, 1982, vol. 287,2S4G2 « Gayíe «I aí. J. BioL Cima, 1983, voi. 268, 7283 x Uitíeman eí ai. Natum, 1998, vol 381,881 * Koup et ai Nsiure, 1986, voi. 381,867 * Boisvcrtetai. J. CM Issvesl 1988, voi 101,353-383 x Apôstefepeeios et ai.. Artemsster TtuOmt. Vasa ®of„ 1986, vai. IS, 1007-1012 * Lfu et aí, Amrksscler. Tfsmmò. Vasa SM 1997. voi. 17, 317-323 * Rus et ai AtnefíSSOlefOSiS, 1398, ml. 127,263-271 * Wangef ai J. SM, Cisem., 1996, vol 271,8837-8842 * Yue et ai. Eur. J. PisarmacM, 1993, vai 240,81-84 * KechetaiAm. J.Petm., m«ot 142,1423-1431 * Lee et ai toemunol. ieíí., 19-36, voi. 53, 108-113 * Terfceítaufe et ai. Artertescíer. Tteomb., 1994, voí. 14, 47-63 * UU et aí. Stmks. 1984, voi, 25 {7}, 1461-88 * Shoftasaí et ai J. &lt;* Waísc &amp; CMoai PftpsfoiQgy and Ptmmsaeefogy.. 1892, voí. 3 (2), 89-107 » Laoíteíis.LJ.etaí. EttrRespJ, 1&amp;Septem&amp;ef198S, voi 12 (28 * JsiJiQíiowsftí et aí. J. MM. Cisem., 2002, voi 48, 2957-3980 * Haour et ai. J. Bkst, Cisem., 1974, vol 249, 219S-220&amp;
PT07761018T 2006-04-21 2007-04-20 Antagonistas de receptores da il-8 PT2009992E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79388106P 2006-04-21 2006-04-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2009992E true PT2009992E (pt) 2012-09-06

Family

ID=38625766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT07761018T PT2009992E (pt) 2006-04-21 2007-04-20 Antagonistas de receptores da il-8

Country Status (32)

Country Link
US (4) US7893089B2 (pt)
EP (1) EP2009992B1 (pt)
JP (1) JP5269763B2 (pt)
KR (1) KR101376472B1 (pt)
CN (1) CN101472477B (pt)
AR (1) AR060562A1 (pt)
AU (1) AU2007240365B2 (pt)
BR (1) BRPI0710232B8 (pt)
CA (1) CA2650009C (pt)
CL (1) CL2007001142A1 (pt)
CR (1) CR10391A (pt)
CY (1) CY1113132T1 (pt)
DK (1) DK2009992T3 (pt)
EA (1) EA014958B1 (pt)
ES (1) ES2389680T3 (pt)
HK (1) HK1123683A1 (pt)
HR (1) HRP20120579T1 (pt)
IL (1) IL194811A (pt)
JO (1) JO2796B1 (pt)
MA (1) MA30408B1 (pt)
MX (1) MX2008013600A (pt)
MY (1) MY145810A (pt)
NO (1) NO341736B1 (pt)
NZ (1) NZ572069A (pt)
PE (1) PE20080077A1 (pt)
PL (1) PL2009992T3 (pt)
PT (1) PT2009992E (pt)
SI (1) SI2009992T1 (pt)
TW (1) TWI414517B (pt)
UA (1) UA98456C2 (pt)
WO (1) WO2007124424A2 (pt)
ZA (1) ZA200808358B (pt)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200418812A (en) * 2002-10-29 2004-10-01 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonists
WO2006043950A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
EA014958B1 (ru) * 2006-04-21 2011-04-29 Смитклайн Бичам Корпорейшн Антагонисты рецептора il-8
EP2010180A4 (en) * 2006-04-21 2010-10-13 Glaxosmithkline Llc IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
PE20080943A1 (es) * 2006-06-23 2008-09-27 Smithkline Beecham Corp Sal toluenosulfonato de 4-{[6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo como antagonista del receptor de il-8
HUE032623T2 (hu) 2008-11-11 2017-10-30 Univ Michigan Regents Anti-CXCR1 kompozíciók és módszerek
US8648118B2 (en) * 2010-12-17 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic ring system substituted amide functionalised phenols as medicaments
US8648070B2 (en) * 2010-12-17 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic ring system substituted sulfonamide functionalised phenols as medicaments
GB201320021D0 (en) * 2013-11-13 2013-12-25 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
MX2016014859A (es) * 2014-05-12 2017-06-27 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Composiciones farmaceuticas que comprenden danirixina para tratar enfermedades infecciosas.
CR20160557A (es) * 2014-05-29 2017-01-20 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos derivados de 1-(ciclopent-2-en-1-il)-3-(2-hidroxi-3-(arilsulfonil)fenil)urea como inhibidores cxcr2
AU2015295507A1 (en) * 2014-07-31 2017-02-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Use of CXCR2 antagonists for the prevention and/or treatment of chemotherapy induced peripheral neuropathy (cipn)
CN105061582A (zh) * 2015-07-15 2015-11-18 云南大学 树鼩cxcl8-cxcr1在类风湿关节炎治疗的应用
BR112018011138A2 (pt) 2015-11-30 2018-11-21 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. formulações para administração intravenosa
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
US11136315B2 (en) 2018-01-11 2021-10-05 Medshine Discovery Inc. CXCR2 antagonist
WO2019165315A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists alone or in combination
WO2021004531A1 (zh) * 2019-07-11 2021-01-14 南京明德新药研发有限公司 一种cxcr2拮抗剂的晶型及其应用
CN112851635B (zh) * 2019-11-28 2022-09-16 中国医学科学院药物研究所 环状砜类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
EP3868368A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-25 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Cxcl8 (interleukin-8) activity inhibitor and corticosteroid combination and pharmaceutical composition and use thereof

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1792156A (en) * 1928-01-17 1931-02-10 Gen Aniline Works Inc 5-halogen-2-amino-1-alkyloxy and 1-aralkyloxy-benzenes and intermediate products thereof and process of preparing them
US2363074A (en) * 1938-06-16 1944-11-21 Geigy Ag J R Halogen substituted acylamino sulphonic acids of the aromatic series and their manufacture
US2407309A (en) * 1942-02-04 1946-09-10 Squibb & Sons Inc Chemotherapeutic agents of the sulphonamide type
US2795610A (en) * 1955-03-31 1957-06-11 Du Pont Hydroxy-phenyl alkyl ureas
BE639588A (pt) 1962-11-06
US3996253A (en) * 1966-01-11 1976-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for the preparation of color images
BE713279A (pt) 1967-04-06 1968-08-16
SE370866B (pt) * 1968-03-21 1974-11-04 Ciba Geigy Ag
CH506240A (de) 1969-02-04 1971-04-30 Ciba Geigy Ag Verwendung von N-Hydroxyphenyl-N'-phenylharnstoffen zur Bekämpfung schädlicher Mikroorganismen ausserhalb der Textilindustrie
US3647819A (en) * 1969-09-19 1972-03-07 Sterling Drug Inc Indazolylphenylureas and indazolyl-phenylthioureas
FR2100943A1 (en) 1970-07-23 1972-03-24 Ici Ltd O-carboylcarbanilides from anthranilic acid and substd - isocyanates - immuno-suppressive agents
US4048333A (en) * 1971-08-23 1977-09-13 Medizinska Akademia Method for treating a picorna virus infection
DE2303761A1 (de) * 1973-01-26 1974-08-01 Henkel & Cie Gmbh Neue n,n'-disubstituierte thioharnstoffe, deren herstellung sowie verwendung als antimikrobielle substanzen
US4008326A (en) * 1973-12-26 1977-02-15 The Upjohn Company Substituted ureas and thioureas and pharmaceutical compositions thereof
US3932434A (en) * 1974-08-30 1976-01-13 Eli Lilly And Company N-2-(6-hydroxybenzothiazolyl)-N'-phenyl (or substituted phenyl) ureas
JPS5598152A (en) 1979-01-16 1980-07-25 Hokko Chem Ind Co Ltd Phenylurea derivative
DE2928485A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
GB2079480B (en) 1980-07-08 1984-05-16 Kodak Ltd Heat-activated photographic and thermal recording processes employing precursor compounds
US4608205A (en) * 1983-03-09 1986-08-26 American Cyanamid Company Polyanionic benzene ureas
US4591604A (en) * 1984-03-28 1986-05-27 American Cyanamid Company Method of inhibiting the complement system by administering multisulfonated naphthalene ureas
JPH0678298B2 (ja) 1988-03-30 1994-10-05 ワーナー‐ランバート・コンパニー Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐アリールアルキル〕尿素
US5215570A (en) * 1988-10-20 1993-06-01 Ciba-Geigy Corporation Sulfamoylphenylureas
US5290814A (en) * 1988-11-21 1994-03-01 Burroughs Wellcome Co. Anti-atherosclerotic diaryl compounds
US5206234A (en) * 1990-10-22 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzolactam analogs as antagonists of cck
JPH05294935A (ja) * 1991-03-15 1993-11-09 Green Cross Corp:The アミノピリジン系化合物
AU659861B2 (en) 1991-09-10 1995-06-01 Sansho Seiyaku Co., Ltd. Preparation for promoting hair growth
NZ250916A (en) * 1993-02-27 1995-08-28 Nihon Nohyaku Co Ltd N-heteroaryl-n'-phenylureas, their use as acat inhibitors
DK41193D0 (da) * 1993-04-07 1993-04-07 Neurosearch As Ionkanalaabnere
US5312831A (en) * 1993-05-12 1994-05-17 American Cyanamid Company Urethanes and ureas that induce cytokine production
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
US5401758A (en) * 1993-10-07 1995-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl cyanoguanidine compounds
US5547966A (en) 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
US5441984A (en) * 1994-01-06 1995-08-15 Eli Lilly And Company Urea, thiourea and guanidine derivatives
US5576335A (en) * 1994-02-01 1996-11-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Urea derivatives and their use as ACAT inhibitors
DE4413265A1 (de) * 1994-04-16 1995-10-19 Basf Ag Hydroxyphenylharnstoffe
US5780483A (en) * 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US6005008A (en) * 1996-02-16 1999-12-21 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6262113B1 (en) * 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6211373B1 (en) * 1996-03-20 2001-04-03 Smithkline Beecham Corporation Phenyl urea antagonists of the IL-8 receptor
KR20000022274A (ko) * 1996-06-27 2000-04-25 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 Il-8 수용체 길항제
JP2000513359A (ja) 1996-06-27 2000-10-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８受容体拮抗薬
EP0932405A4 (en) * 1996-06-27 2001-10-17 Smithkline Beckman Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
HUP9903922A3 (en) * 1996-06-27 2001-12-28 Smithkline Beecham Corp Il-8 receptor antagonists
JP2000515495A (ja) 1996-06-27 2000-11-21 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
US6177448B1 (en) * 1996-08-06 2001-01-23 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
JP2002513384A (ja) 1996-08-06 2002-05-08 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８受容体アンタゴニスト
US6248785B1 (en) * 1996-08-06 2001-06-19 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
JP2001527519A (ja) 1996-08-15 2001-12-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
EP0939634A4 (en) 1996-08-15 2001-02-21 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
AR008290A1 (es) * 1996-08-15 1999-12-29 Smithkline Beecham Corp Nuevos compuestos que contienen guanidina utiles como antagonistas de los receptores de il-8, composiciones farmaceuticas que los contienenprocedimiento para la preparacion de dichos compuestos y procedimiento para la preparacion de intermediarios.
EP0923373A4 (en) * 1996-08-15 2001-10-17 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGOISTS
JP2001501172A (ja) 1996-08-15 2001-01-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
JP2001501918A (ja) * 1996-08-21 2001-02-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
KR20000070368A (ko) * 1997-01-23 2000-11-25 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 인터루킨-8 수용체 길항제
US5929250A (en) * 1997-01-23 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6436927B1 (en) * 1997-02-12 2002-08-20 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
CA2294064A1 (en) 1997-07-29 1999-02-11 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
AR015426A1 (es) * 1997-09-05 2001-05-02 Smithkline Beecham Corp Compuestos de benzotiazol antagonistas del receptor de il-8, composicion farmaceutica que los contiene, su uso para la manufactura de un medicamento,procedimiento para su preparacion, compuestos intermediarios y procedimiento para su preparacion
AR015425A1 (es) * 1997-09-05 2001-05-02 Smithkline Beecham Corp Compuestos de benzotiazol, composicion farmaceutica que los contiene, su uso en la manufactura de un medicamento, procedimiento para su preparacion,compuestos intermediarios y procedimiento para su preparacion
EP1039903A4 (en) 1998-01-16 2001-12-05 Smithkline Beecham Corp INTERLEUKIN-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
EP1047424A4 (en) * 1998-01-20 2002-05-22 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2000006557A1 (en) 1998-07-27 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Novel process for making il-8 receptor antagonists
EP1107948A4 (en) 1998-08-28 2002-01-02 Smithkline Beecham IMPROVED SYNTHESIS OF 3-HYDROXY-4-AMINO-BENZONITRILE
WO2000012461A1 (en) 1998-08-28 2000-03-09 Smithkline Beecham Corporation Process for making 2-amino-5-cyanophenol
ZA200102033B (en) * 1998-09-23 2001-09-12 Tularik Inc Arylsulfonanilide ureas.
UY25842A1 (es) * 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
WO2000069435A1 (en) 1999-05-18 2000-11-23 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
AR029637A1 (es) * 1999-05-28 2003-07-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos de guanidina, antagonistas de los receptores de la il-8, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
WO2000072800A2 (en) 1999-05-28 2000-12-07 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US20030225125A1 (en) * 1999-06-16 2003-12-04 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6372933B1 (en) * 1999-08-26 2002-04-16 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing certain phenyl urea compounds
US6440993B1 (en) * 1999-10-12 2002-08-27 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
AU2001241896A1 (en) * 2000-03-01 2001-09-12 Smith Kline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
AR030273A1 (es) * 2000-03-10 2003-08-20 Smithkline Beecham Corp Compuestos de hidroxifenil urea sustituidos con sulfonamidas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, y uso de los mismos en la fabricacion de medicamentos para tratar una enfermedad mediada por una quimioquina
WO2001068033A2 (en) * 2000-03-10 2001-09-20 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US6767922B2 (en) * 2000-03-14 2004-07-27 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6664259B2 (en) * 2000-03-16 2003-12-16 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
CO5280089A1 (es) * 2000-03-16 2003-05-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas del receptor il-8
UY26627A1 (es) * 2000-03-24 2001-09-28 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
US6653310B2 (en) * 2000-04-07 2003-11-25 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6432960B2 (en) 2000-05-10 2002-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Squarate derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
KR20030017526A (ko) * 2000-05-30 2003-03-03 스미스클라인 비참 코포레이션 Ｉｌ-８ 수용체 길항제
US20040132694A1 (en) * 2001-01-16 2004-07-08 Palovich Michael R. Il-8 receptor antagonists
AR032398A1 (es) * 2001-01-16 2003-11-05 Smithkline Beecham Corp Compuesto de escuaramida de sulfonamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar dicha composicion
US20030204085A1 (en) 2001-02-02 2003-10-30 Taveras Arthur G. 3, 4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor antagonists
BR0206968A (pt) 2001-02-02 2004-03-09 Schering Corp Ciclobuteno-1,2-dionas 3,4-dissubstituìdas como antagonistas receptores de quimiocina cxc
US20040110954A1 (en) * 2001-03-30 2004-06-10 Palovich Michael R. Methods of synthesizing phenol-contining compounds
US6720321B2 (en) 2001-06-05 2004-04-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
US20040038854A1 (en) * 2001-07-16 2004-02-26 Dillon Susan B. Use of il-8 receptor antagonists in the treatment of virus infections
US20030028042A1 (en) * 2002-08-30 2003-02-06 Palovich Michael R. Il8-receptor antagonists
US20030032802A1 (en) * 2002-08-30 2003-02-13 Palovich Michael R. IL8-receptor antagonists
US20030065170A1 (en) * 2002-09-05 2003-04-03 Widdowson Katherine Louisa Il-8 receptor antagonists
TW200418812A (en) * 2002-10-29 2004-10-01 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonists
US20060122173A1 (en) * 2003-06-06 2006-06-08 Jakob Busch-Petersen Il-8 receptor antagonists
CN1984899B (zh) * 2004-05-12 2011-07-27 先灵公司 Cxcr1和cxcr2趋化因子拮抗剂
WO2006043950A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
EP2010180A4 (en) 2006-04-21 2010-10-13 Glaxosmithkline Llc IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
EA014958B1 (ru) * 2006-04-21 2011-04-29 Смитклайн Бичам Корпорейшн Антагонисты рецептора il-8
PE20080943A1 (es) * 2006-06-23 2008-09-27 Smithkline Beecham Corp Sal toluenosulfonato de 4-{[6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo como antagonista del receptor de il-8
EP2099300A4 (en) 2006-12-05 2011-12-07 Glaxosmithkline Llc IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0710232B1 (pt) 2020-08-11
CN101472477B (zh) 2013-02-20
MA30408B1 (fr) 2009-05-04
NO20084458L (no) 2008-11-19
EP2009992A2 (en) 2009-01-07
US20110105563A1 (en) 2011-05-05
HRP20120579T1 (hr) 2012-08-31
US20090093451A1 (en) 2009-04-09
CY1113132T1 (el) 2016-04-13
MY145810A (en) 2012-04-30
EP2009992B1 (en) 2012-06-27
PE20080077A1 (es) 2008-03-29
CL2007001142A1 (es) 2008-01-25
CN101472477A (zh) 2009-07-01
IL194811A (en) 2012-09-24
NZ572069A (en) 2011-09-30
US7893089B2 (en) 2011-02-22
EP2009992A4 (en) 2010-07-07
HK1123683A1 (en) 2009-06-26
KR101376472B1 (ko) 2014-03-19
JP2009534421A (ja) 2009-09-24
BRPI0710232B8 (pt) 2021-05-25
ZA200808358B (en) 2009-12-30
WO2007124424A3 (en) 2008-10-09
BRPI0710232A2 (pt) 2011-08-02
AU2007240365A1 (en) 2007-11-01
ES2389680T3 (es) 2012-10-30
AR060562A1 (es) 2008-06-25
MX2008013600A (es) 2008-10-31
UA98456C2 (en) 2012-05-25
PL2009992T3 (pl) 2012-11-30
WO2007124424A2 (en) 2007-11-01
US20070249672A1 (en) 2007-10-25
SI2009992T1 (sl) 2012-09-28
CR10391A (es) 2008-11-26
KR20090003345A (ko) 2009-01-09
IL194811A0 (en) 2009-08-03
TW200815352A (en) 2008-04-01
CA2650009A1 (en) 2007-11-01
CA2650009C (en) 2014-07-08
EA014958B1 (ru) 2011-04-29
JP5269763B2 (ja) 2013-08-21
DK2009992T3 (da) 2012-08-13
NO341736B1 (no) 2018-01-15
EA200870465A1 (ru) 2009-04-28
AU2007240365B2 (en) 2011-12-15
TWI414517B (zh) 2013-11-11
US20110059937A1 (en) 2011-03-10
JO2796B1 (en) 2014-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2009992E (pt) Antagonistas de receptores da il-8
US8097626B2 (en) IL-8 receptor antagonists
TW408102B (en) Phenyl urea compounds and their use for the treatment of disease states medicated by the chemokine, Interleukin-8 (IL-8)
BRPI0713304A2 (pt) antagonista de receptor il - 8
TWI342777B (en) Benzenesulfonamide derivatives
JP2010511728A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
JP2001501918A (ja) Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
ES2280350T3 (es) Antagonistas del receptor de il-8.
ES2248916T3 (es) Antagonistas del receptor de il-8.
ES2213207T3 (es) Sales dimesilato de los ligandos del neuropeptido y.
US20080312274A1 (en) Quinoline Derivatives as Neurokinin Receptor Antagonists
CZ2000761A3 (cs) Antagonista IL-8 receptoru