JPH06329644A - 置換ピペラジン - Google Patents

置換ピペラジン

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JPH06329644A
JPH06329644A JP6115939A JP11593994A JPH06329644A JP H06329644 A JPH06329644 A JP H06329644A JP 6115939 A JP6115939 A JP 6115939A JP 11593994 A JP11593994 A JP 11593994A JP H06329644 A JPH06329644 A JP H06329644A
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carbon atoms
formula
hydroxyl
alkyl
group
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JP6115939A
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Hanno Wild
ハンノ・ビルト
Wolfgang Bender
ボルフガング・ベンダー
Dieter Haebich
デイーター・ヘビツヒ
Siegfried Raddatz
ジークフリート・ラダツツ
Wolfgang Dr Roeben
ボルフガング・レーベン
Peter-Rudolf Dr Seidel
ペーター−ルドルフ・ザイデル
Jutta Hansen
ユツタ・ハンゼン
Arnold Dr Paessens
アルノルト・ペセンス
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Bayer AG
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は水素、ニトロ、ハ
ロゲンなど、Ｒ５は式−ＣＯ−Ｂの基、Ｒ６及びＲ７は
水素、アルキルなど、Ｒ８及びＲ９はハロゲン、シア
ノ、ニトロなどを示す〕で表される。置換ピペラジン、
その製造法及び抗レトロウィルス剤としてのその利用。 【効果】 上記化合物は薬剤の活性物質として有効であ
り、診断及び研究に有用な化合物を得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は置換ピペラジン、その製造法及び
抗レトロウィルス剤としてのその利用に関する。
【０００２】国際公開第９２／０２４ ８７号（特開平
３‐２１４４号公報）はＣＮＳ作用を有するエチレンジ
アミン誘導体を開示している。さらに心臓血管及び脳血
管作用を有するジアリールアルキル−置換アルキルアミ
ンが欧州特許第０２２９ ６２３号明細書に記載されて
いる。本発明の記載の化合物はＲ5＝Ｈの場合、この公
開の意味の範囲に部分的に含まれる。
【０００３】本発明は一般式（Ｉ）
【０００４】
【化６】
【０００５】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は同一又は
異なり水素、ニトロ、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロ
キシル、ホルミル、それぞれ炭素数が最高８の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルコキシ又はアルコキシカルボニル、
トリフルオロメチル、フェニルを示すか、あるいは場合
によりヒドロキシル又は保護されたヒドロキシルにより
置換されていることができる炭素数が最高８の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは式−ＮＲ10
Ｒ11又は−ＣＯ−Ａの基を示し、ここでＲ10及びＲ11は
同一又は異なり水素、フェニル、ベンジル、アミノ保護
基又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示すか、又はＲ10及びＲ11は窒素原子と共に５−か
ら７−員飽和複素環を形成し、Ａは上記の基−ＮＲ10Ｒ
11又は式
【０００６】
【化７】
【０００７】の基を示し、ここでＲ10及びＲ11は上記の
意味を有し、Ｒ12は水素又は炭素数が最高４の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ13は炭素数が３−８
のシクロアルキル又は炭素数が６−１０のアリール、あ
るいは水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルを示し、ここでアルキルは場合に
よりメチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジ
ル又は式−ＮＲ15Ｒ16あるいはＲ17−ＯＣ−の基により
置換されていることができ、ここでＲ15及びＲ16は互い
に独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ17はヒドロキシ
ル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は
上記の基−ＮＲ15Ｒ16を示し、ここで、Ｒ15及びＲ16は
上記の意味を有するか、あるいはアルキルは場合により
炭素数が３−８のシクロアルキルにより、又は炭素数が
６−１０のアリールにより置換されていることができ、
それはそれ自身としてヒドロキシル、ハロゲン、ニト
ロ、炭素数が最高８のアルコキシ又は基−ＮＲ15Ｒ16に
より置換されていることができ、ここで、Ｒ15及びＲ16
は上記の意味を有するか、あるいはアルキルは場合によ
り５−から６−員窒素含有複素環又はインドリルにより
置換されていることができ、ここで対応する−ＮＨ官能
基は場合により炭素数が最高６のアルキルにより、又は
アミノ保護基により保護されていることができ、ａは０
又は１の数を示し、Ｒ14はヒドロキシル又は炭素数が最
高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、あ
るいはＲ2及びＲ3又はＲ3及びＲ4は一緒になり、フェニ
ル二重結合を含んで部分的不飽和５−から７−員炭素環
を形成し、Ｒ5は水素又は炭素数が最高８の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは式−ＣＯ2Ｒ
18の基を示し、ここで、Ｒ18は水素、炭素数が最高８の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はヒドロキシル保護
基を示すか、あるいはＲ5は式−ＣＯ−Ｂの基を示し、
ここで、Ｂは上記のＡの意味を有し、それと同一又は異
なるか、あるいはＲ1及びＲ5は酸素原子及びフェニル環
を含んで一緒に５−から６−員不飽和複素環を形成し、
Ｒ6及びＲ7は同一又は異なり水素、カルボキシル又は場
合によりヒドロキシル又はフェニルにより置換されてい
ることができる炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルを示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示し、Ｒ8及びＲ9
は同一又は異なりハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド又
はヒドロキシルを示す］の置換ピペラジン及びその塩に
関する。
【０００８】置換ピペラジンの生理学的に許容し得る塩
は無機酸、カルボン酸又はスルホン酸との本発明の物質
の塩であることができる。例えば特に好ましい塩は塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、
乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸又は安
息香酸との塩である。
【０００９】挙げることができる塩は通常の塩基との
塩、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム又はカリ
ウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム又は
マグネシウム塩）又はアンモニアあるいは有機アミン、
例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイ
ソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−
エフェナミン又はメチル−ピペリジンから誘導されたア
ンモニウム塩である。
【００１０】本発明の化合物は像及び鏡像として挙動す
る（エナンチオマー）、又は像及び鏡像として挙動しな
い（ジアスチレオマー）立体異性体として存在すること
ができる。本発明は対掌体及びラセミ形の両方、ならび
にジアステレオマー混合物に関する。ジアステレオマー
と同様にラセミ形は既知の方法で立体化学的に均一な成
分に分割することができる［Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔ
ｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃ
ｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，１９６２
を参照］。
【００１１】本発明の範囲内でアミノ保護基はペプチド
の化学で用いられる通常のアミノ保護基である。好まし
くはこれらにはベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル及びアリルオキシカルボニルが含ま
れる。
【００１２】一般にヒドロキシル保護基はトリメチルシ
リル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリル、
トリメチルシリルエトキシカルボニル、ベンジル、ベン
ジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニル、アセチル又はテトラヒド
ロピラニルを示す。トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、トリイソプロピリシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル、トリフェニルシリル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニル及びアセチルが好ましい。
【００１３】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が同一又は異なり水素、ニトロ、フ
ッ素、塩素、臭素、カルボキシル、ヒドロキシル、ホル
ミル、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルコキシ又はアルコキシカルボニル、トリフルオロ
メチル、フェニルを示すか、あるいは場合によりヒドロ
キシル又は保護されたヒドロキシルにより置換されてい
ることができる炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルを示すか、あるいは式−ＮＲ1 0Ｒ1 1又は−Ｃ
Ｏ−Ａの基を示し、ここでＲ10及びＲ11は同一又は異な
り水素、フェニル、ベンジルオキシカルボニル、ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチ
ル、ベンジル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルを示すか、又はＲ10及びＲ11は窒素原子と
共にピロリジン又はピペリジン環を形成し、Ａは上記の
基−ＮＲ10Ｒ11又は式
【００１４】
【化８】
【００１５】の基を示し、ここでＲ10及びＲ11は上記の
意味を有し、Ｒ12は水素、メチル又はエチルを示し、Ｒ
13はシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又は水
素を示すか、あるいは炭素数が最高６の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示し、ここでアルキルは場合により
メチルチオ、ヒドロキシ、メルカプト、グアニジル、ア
ミノ、カルボキシル又はＨ2Ｎ−ＣＯ−により置換され
ていることができるか、又はアルキルはシクロヘキシ
ル、ナフチル又はフェニルにより置換されていることが
でき、それはそれ自身としてフッ素、ヒドロキシル、ニ
トロ又は炭素数が最高４のアルコキシにより置換されて
いることができるか、あるいはアルキルはインドリル、
イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル又はピラゾリル
により置換されていることができ、ここで対応する−Ｎ
Ｈ官能基は場合により炭素数が最高４のアルキルによ
り、又はアミノ保護基により保護されていることがで
き、Ｒ14はヒドロキシル又は炭素数が最高６の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルコキシを示し、ａは０又は１の数を
示すか、又はＲ2及びＲ3又はＲ3及びＲ4はそれぞれ一緒
になり、フェニル二重結合を含んでシクロヘキセニル環
を形成し、Ｒ5は水素又は炭素数が最高６の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは式−ＣＯ2Ｒ
18の基を示し、ここで、Ｒ18は水素、炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アセチル又はベンジ
ルを示すか、あるいはＲ5は式−ＣＯ−Ｂの基を示し、
ここで、Ｂは上記のＡの意味を有し、それと同一又は異
なるか、あるいはＲ1及びＲ5は酸素原子及びフェニル環
を含んで一緒にクロマン環を形成し、Ｒ6及びＲ7は同一
又は異なり水素、カルボキシル又は場合によりヒドロキ
シルあるいはフェニルにより置換されていることができ
る炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを
示すか、又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルコキシカルボニルを示し、Ｒ8及びＲ9は同一又は異
なりフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アジド又はヒドロ
キシルを示す化合物及びその塩である。
【００１６】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式
中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が同一又は異なり水素、ニト
ロ、フッ素、塩素、臭素、カルボキシル、ヒドロキシ
ル、ホルミル、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルコキシ又はアルコキシカルボニル、トリ
フルオロメチル、フェニルを示すか、あるいは場合によ
りヒドロキシルにより置換されていることができる炭素
数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す
か、あるいは式−ＮＲ10Ｒ11又は−ＣＯ−Ａの基を示
し、ここでＲ10及びＲ11は同一又は異なり水素、フェニ
ル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル又は
炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
すか、又はＲ10及びＲ11は窒素原子と共にピロリジン又
はピペリジン環を形成し、Ａは上記の基−ＮＲ10Ｒ11又
は式
【００１７】
【化９】
【００１８】の基を示し、ここでＲ10及びＲ11は上記の
意味を有し、Ｒ12は水素、メチル又はエチルを示し、Ｒ
13はシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又は水
素を示すか、あるいは炭素数が最高４の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示し、ここでアルキルは場合により
メチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジル、
アミノ、カルボキシル又はＨ2Ｎ−ＣＯ−により置換さ
れていることができるか、又はアルキルはシクロヘキシ
ル、ナフチル又はフェニルにより置換されていることが
でき、それはそれ自身としてフッ素、ヒドロキシル、ニ
トロ又は炭素数が最高４のアルコキシにより置換されて
いることができるか、あるいはアルキルはインドリル、
イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル又はピラゾリル
により置換されていることができ、ここで対応する−Ｎ
Ｈ官能基は場合により炭素数が最高４のアルキルによ
り、又はアミノ保護基により保護されていることがで
き、Ｒ14はヒドロキシル又は炭素数が最高４の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルコキシを示し、ａは０又は１の数を
示すか、又はＲ2及びＲ3又はＲ3及びＲ4はそれぞれ一緒
になり、フェニル二重結合を含んでシクロヘキセニル環
を形成し、Ｒ5は水素又は炭素数が最高４の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは式−ＣＯ2Ｒ
18の基を示し、ここで、Ｒ18は水素、炭素数が最高４の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アセチル又はベンジ
ルを示すか、あるいはＲ5は式−ＣＯ−Ｂの基を示し、
ここで、Ｂは上記のＡの意味を有し、それと同一又は異
なるか、あるいはＲ1及びＲ5は酸素原子及びフェニル環
を含んで一緒にクロマン環を形成し、Ｒ6及びＲ7は同一
又は異なり水素、カルボキシル又は場合によりヒドロキ
シル又はフェニルにより置換されていることができる炭
素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す
か、又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
コキシカルボニルを示し、Ｒ8及びＲ9は同一又は異なり
フッ素、塩素、シアノ、ニトロ又はヒドロキシルを示す
化合物及びその塩である。
【００１９】さらに本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製
造法が見いだされ、それは ［Ａ］一般式（ＩＩ）
【００２０】
【化１０】
【００２１】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上
記の意味を有する］の化合物を最初に、不活性溶媒中、
塩基及び／又は助剤の存在下で、適宜カルボン酸官能基
をあらかじめ活性化して一般式（ＩＩＩ）
【００２２】
【化１１】
【００２３】［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は上記の意
味を有する］の化合物と反応させることにより一般式
（ＩＶ）
【００２４】
【化１２】
【００２５】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は上記の意味を有する］の化合物に変
換し、第２段階でカルボニル官能基を通常の方法に従っ
て還元するか、又は ［Ｂ］一般式（Ｖ）
【００２６】
【化１３】
【００２７】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及
びＲ7は上記の意味を有する］の化合物を不活性溶媒中
で、適宜塩基及び／又は助剤の存在下で最初に一般式
（ＶＩ）
【００２８】
【化１４】
【００２９】［式中、Ｒ8及びＲ9は上記の意味を有す
る］の化合物と反応させることにより一般式（ＶＩＩ）
【００３０】
【化１５】
【００３１】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は上記の意味を有する］の化合物に変
換し、カルボニル官能基を還元するか、あるいは ［Ｃ］一般式（ＶＩＩＩ）
【００３２】
【化１６】
【００３３】［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は上記の意
味を有する］の化合物を最初に［Ａ］に記載の一般式
（ＩＩ）の化合物との反応により一般式（ＩＸ）
【００３４】
【化１７】
【００３５】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は上記の意味を有する］の化合物に変
換し、カルボニル官能基を還元するか、あるいは ［Ｄ］最初に一般式（Ｘ）
【００３６】
【化１８】
【００３７】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及
びＲ7は上記の意味を有し、Ｌはアミノ保護基、好まし
くはベンジルを示す］の化合物を、アミノ保護基の除去
の後に不活性溶媒中で、適宜塩基及び／又は助剤の存在
下で一般式（ＶＩ）の化合物と反応させ、その後［Ａ］
に記載の通りカルボニル官能基の還元を行い、遊離のカ
ルボン酸の場合それぞれのエステルを酸又は塩基を用い
て加水分解又はけん化し、アミノ酸基の場合、これはペ
プチドの化学で通常用いられる方法に従い、例えばカル
ボン酸官能基の活性化、対応するカルボン酸及び／又は
アミノ酸官能基の保護及び脱保護、ならびに縮合により
製造し、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ8及びＲ9の場合、これらは既知の方法により、例えば
還元、アルキル化又はけん化により変化させることを特
徴とする。
【００３８】本発明の方法は、例えば以下の反応式によ
り明らかにすることができる： ［Ａ］
【００３９】
【化１９】
【００４０】
【化２０】
【００４１】
【化２１】
【００４２】
【化２２】
【００４３】適した溶媒は反応条件下で変化しない通常
の不活性溶媒である。好ましくはこれらには有機溶媒、
例えばジエチルエーテル、グリコールモノメチルエーテ
ル又はグリコールジメチルエーテル、ジオキサンあるい
はテトラヒドロフランなどのエーテル、又はベンゼン、
トルエン、キシレン、シクロヘキサン又は鉱油留分など
の炭化水素、あるいはジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素などのハロゲノ炭化水素、あるいはジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホ
スホルアミド、酢酸エチル、ピリジン、トリエチルアミ
ン又はピコリンが含まれる。上記の溶媒の混合物の使用
も可能である。ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチ
ルホルムアミド又はテトラヒドロフランが特に好まし
い。
【００４４】本発明の方法で用いることができる塩基は
一般に無機又は有機塩基である。好ましくはこれらには
アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム又は水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸
化物、例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、アルカリ金属又
はアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸カルシウム又は炭酸セ
シウム、あるいはアルカリ金属又はアルカリ土類金属ア
ルコキシド又はアミド、例えばナトリウムメトキシド又
はカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカリ
ウムエトキシドあるいはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、あ
るいは有機アミン（トリアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アミ
ン）、例えばトリエチルアミン、又は複素環化合物、例
えば１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシクロ［５．４．
０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミノ
ピリジン、メチルピペリジン又はモルホリンが含まれ
る。塩基としてナトリウムなどのアルカリ金属、又は水
素化ナトリウムなどのその水素化物の使用も可能であ
る。炭酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシド又は炭酸セシウムが好ましい。
【００４５】一般に塩基はそれぞれ式（ＩＩＩ）、
（Ｖ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物１モルに対して０．０
５モル−１０モル、好ましくは１モル−２モルの量で用
いる。
【００４６】本発明の方法は一般に−１００℃から＋１
００℃、好ましくは０℃−８０℃の温度範囲で行う。
【００４７】本発明の方法は一般に常圧で行う。しかし
高圧又は減圧（例えば０．５−５バール）で方法を行う
こともできる。
【００４８】用いられる助剤は好ましくは縮合剤であ
り、それは特にカルボキシル基が無水物として活性化形
態で存在する場合、塩基であることもできる。ここでは
カーボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジエチル−、Ｎ，
Ｎ′−ジイソプロピル−及びＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシ
ルカーボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロ
ピル）−Ｎ′−エチルカーボジイミドヒドロクロリド、
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（２−モルホリノエチル）
−カーボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネートな
ど、又はカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダ
ゾール、あるいは１，２−オキサゾリウム化合物、例え
ば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム
−３−サルフェート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メ
チルイソオキサゾリウムパークロレート、あるいはアシ
ルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカ
ルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、又はプロパンホ
スホン酸無水物、あるいはイソブチルクロロホルメー
ト、あるいはベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート又
は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの通常の縮合
剤が好ましい。
【００４９】さらに例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば
炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、あるいは炭酸水素ナ
トリウム又は炭酸水素カリウム、又は有機塩基、例えば
トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンなどの
トリアルキルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチ
ルピペリジン又はＮ−メチルモルホリンを用いることが
できる。Ｎ−メチルモルホリンが好ましい。
【００５０】助剤はそれぞれ一般式（ＩＩＩ）、（Ｖ
Ｉ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物１モルに対して１．０モ
ル−３．０モル、好ましくは１．０−１．２モルの量で
用いる。
【００５１】反応は−３０℃から１００℃、好ましくは
０℃から３０℃の温度範囲で、及び常圧で行う。
【００５２】けん化に適した溶媒は水又はけん化で通常
用いられる有機溶媒である。これらには好ましくはアル
コール、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール又はブタノール、あるいはエーテ
ル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、あるい
はジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドが含
まれる。メタノール、エタノール、プロパノール又はイ
ソプロパノールなどのアルコールの使用が特に好まし
い。上記の溶媒の混合物の使用も可能である。
【００５３】けん化は一般に０℃から＋１００℃、好ま
しくは＋２０℃から＋８０℃の温度範囲で行う。
【００５４】一般にけん化は常圧で行う。しかし減圧又
は高圧（例えば０．５−５バール）で行うこともでき
る。
【００５５】けん化を行う場合、一般に塩基はエステル
１モルに対して１−３モル、好ましくは１−１．５モル
の量で用いる。モル量の反応物の使用が特に好ましい。
【００５６】ｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解は一
般に酸、例えば塩酸又は三フッ化酢酸を用い、上記の溶
媒の１つ及び／又は水、あるいはそれらの混合物の存在
下で、好ましくはジオキサン、テトラヒドロフラン又は
ジクロロメタンを用いて行う。
【００５７】ペプチドカップリングに適した溶媒は反応
条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには
好ましくはアルコール、例えばメタノール、エタノール
又はｎ−プロパノール、エーテル、例えばジエチルエー
テル、グリコールモノメチルエーテル又はグリコールジ
メチルエーテル、ジオキサンあるいはテトラヒドロフラ
ン、又は炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、シクロヘキサン又は鉱油留分、あるいはハロゲノ炭
化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン（ＤＣ
Ｅ）、クロロホルム又は四塩化炭素、又はジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホ
ルアミド、酢酸エチル、ピリジン、トリエチルアミン又
はピコリンなどの有機溶媒が含まれる。上記の溶媒の混
合物の使用も可能である。ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、ジメチルホルムアミド又はｎ−プロパノールが特
に好ましい。
【００５８】それぞれのペプチドカップリングのための
助剤として縮合剤を用いるのが好ましく、それは特にカ
ルボキシル基が無水物として活性化形態で存在する場
合、塩基であることもできる。ここではカーボジイミ
ド、例えばＮ，Ｎ′−ジエチル−、Ｎ，Ｎ′−ジプロピ
ル−、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル又はＮ，Ｎ′−ジシク
ロヘキシルカーボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノ
イソプロピル）−Ｎ′−エチルカーボジイミドヒドロク
ロリド、あるいは１，２−オキサゾリウム化合物、例え
ば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム
−３−サルフェート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メ
チルイソオキサゾリウムパークロレート、あるいはアシ
ルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカ
ルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、又はプロパンホ
スホン酸無水物、あるいはイソブチルクロロホルメー
ト、あるいはベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの通常の縮
合剤、及び塩基としてアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸
ナトリウム又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、又
は炭酸水素カリウム、あるいは有機塩基、例えばトリエ
チルアミンなどのトリアルキルアミン、Ｎ−エチルモル
ホリン、Ｎ−メチルピペリジン又はジイソプロピルエチ
ルアミンの使用が好ましい。ジシクロヘキシルカーボジ
イミド、Ｎ−メチルモルホリン及び１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールが特に好ましい。
【００５９】反応は一般に−２０℃から＋８０℃、好ま
しくは０℃から＋６０℃の温度範囲で行う。
【００６０】一般に反応は常圧で行う。しかし減圧又は
高圧（例えば０．５−５バール）で行うこともできる。
【００６１】アミノ保護基の除去は酸、例えば塩酸又は
三フッ化酢酸を用いた通常の方法に従って同様に行うこ
とができる。
【００６２】アミノ保護基の除去は酸性又は塩基性条件
下のそれ自体既知の方法で、又は例えばテトラヒドロフ
ラン又はジオキサンなどのエーテル又はメタノール、エ
タノールあるいはイソプロパノールなどのアルコールな
どの有機溶媒中のＰｄ／Ｃを用いた接触水添を用いた還
元により行う。
【００６３】水添は一般に０℃−８０℃、好ましくは０
℃−４０℃の温度範囲で行う。
【００６４】一般に水添は２バール−８バール、好まし
くは３バール−５バールの高圧で行う。
【００６５】特にアシルアミノ保護基の場合、室温及び
常圧の上記のエーテルの１つ中で例えばリチウムアルミ
ニウムハイドライド又はナトリウムボロハイドリイドな
どの水素化物を用いてこれらを除去することも同様に可
能である。
【００６６】ニトロ化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及び／又は
Ｒ4）の対応するアミノ化合物への還元は通常の方法で
行うが、２−メトキシエタノール中の塩化アンモニウム
／Ｆｅ／Ｈ2Ｏの系において＋１０℃から＋１５０℃、
好ましくは＋８０℃から＋１３０℃の温度範囲及び常圧
で行うのが好ましい。
【００６７】アミノ基のアルキル化はスルホン酸エステ
ル又は置換あるいは非置換（Ｃ1−Ｃ8）−ジアルキルス
ルホネート又は（Ｃ1−Ｃ8）−ジアリールスルホネー
ト、好ましくはヨウ化メチル又はジメチルサルフェート
を用いて、あるいは上記のエーテルの１つ、好ましくは
テトラヒドロフラン中の酸の存在下でホルムアルデヒド
／ナトリムボロハイドライドを用いて行う。
【００６８】アルキル化は一般に上記の溶媒の１つ、好
ましくはジメチルホルムアミド中で、０℃から＋７０
℃、好ましくは０℃から＋３０℃の温度範囲及び常圧で
行う。
【００６９】一般式（ＩＶ）及び（ＶＩＩ）の化合物及
び一部で生ずるカルボニル官能基を有する中間体のカル
ボニル官能基の還元は一般に、例えばリチウムアルミニ
ウムハイドライドなどの還元剤を用いて、テトラヒドロ
フラン中のボラン溶液を用いて、あるいはボラン−ジメ
チルスルフィド（テトラヒドロフラン中の錯体）を用い
て、０℃から＋７０℃、好ましくは＋２０℃から＋６５
℃の温度範囲及び常圧で行い、続いて酸に取り上げる。
テトラヒドロフラン中のボラン溶液が好ましい。
【００７０】方法の各段階に適した酸は一般にプロトン
酸、例えば塩酸又は硫酸である。硫酸の使用が好まし
い。
【００７１】一般に酸はそれぞれの場合に反応物１モル
に対して１モル−２０モル、好ましくは１モル−５モル
の量で用いる。
【００７２】一般式（ＩＩ）の化合物はいくつかの場合
には既知であるか、又は新規化合物であり、その場合例
えば一般式（ＸＩ）
【００７３】
【化２３】
【００７４】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記の意
味を有する］の化合物を最初に上記の溶媒及び塩基の１
つ、好ましくはアセトン及び炭酸カリウム中で一般式
（ＸＩＩ）
【００７５】
【化２４】
【００７６】［式中、Ｒ5は上記の意味を有し、Ｘはハ
ロゲン、好ましくは臭素を示し、ＴはＣ1−Ｃ4−アルキ
ルを示す］の化合物と反応させ、その後上記の通りエス
テルをけん化することにより製造することができる。
【００７７】一般に反応は＋２０℃から＋１００℃、好
ましくは＋２０℃から＋７０℃の温度範囲、及び常圧で
行う。
【００７８】一般式（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物は
それ自体既知である。
【００７９】一般式（ＩＩＩ）の化合物はそれ自体既知
である。
【００８０】一般式（ＩＶ）の化合物は新規化合物であ
り、例えば上記の通りにして製造することができる。
【００８１】一般式（Ｖ）の化合物はいくつかの場合は
既知であるか、あるいは新規化合物であり、その場合例
えば一般式（ＩＩ）の化合物を方法［Ａ］に記載の通り
にして最初に一般式（ＸＩＩＩ）
【００８２】
【化２５】
【００８３】［式中、Ｒ6、Ｒ7及びＸは上記の意味を有
する］の化合物と反応させ、その後上記と同様にしてカ
ルボニル官能基を還元することにより製造することがで
きる。
【００８４】一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は既知であ
る。
【００８５】一般式（ＶＩ）の化合物は既知である。
【００８６】一般式（ＶＩＩ）の化合物はほとんどの場
合新規化合物であり、上記の要領で製造することができ
る。
【００８７】一般式（ＶＩＩＩ）の化合物はいくつかの
場合は既知であるか、あるいは新規化合物であり、その
場合例えば一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を上記の置換溶
媒、塩基及び助剤の１つ、好ましくはテトラヒドロフラ
ン／ジシクロヘキシルカーボジイミド／ヒドロキシベン
ゾトリアゾールの系において、０℃から＋３０℃の温度
範囲、好ましくは室温及び常圧で４，４−ビス−（置換
４−フェニル）ブタン酸と反応させ、その後＋２０℃か
ら＋１００℃、好ましくは＋３０℃から＋５０℃の温度
範囲でエタノール／水中の蟻酸アンモニウム／Ｐｄ／Ｃ
を用いてベンジル基を除去することにより製造すること
ができる。
【００８８】一般式（Ｘ）の化合物はほとんどの場合に
新規化合物であり、例えば同様にヒドロキシベンゾトリ
アゾール／ジシクロヘキシルカーボジイミド／テトラヒ
ドロフランの系において室温及び常圧で一般式（ＩＩ）
の化合物を一般式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させるこ
とにより製造することができる。
【００８９】本明細書に記載の阻害剤はＨＩＶプロテア
ーゼの阻害剤であり、酵素阻害剤が適しているすべての
目的にそのまま用いることができる。すなわち例えば酵
素活性測定の精度及び選択性の向上のために診断におい
て用いられる。アフィニティークロマトグラフィーで、
それらをアフィニティー標識として用いることができ、
研究において反応機構及び酵素反応の特異性の解明のた
めに用いることができる。
【００９０】さらに驚くべきことに一般式（Ｉ）の化合
物はレトロウィルスに対して非常に有力な作用を有する
ことが見いだされた。これはＨＩＶ−特異的プロテアー
ゼ酵素試験により確認される。
【００９１】下記の実施例の結果は以下の参照文献に記
載のＨＩＶ試験系により決定した［Ｈａｎｓｅｎ，
Ｊ．，Ｂｉｌｌｉｃｈ，Ｓ．，Ｓｃｈｕｌｚｅ，Ｔ．，
Ｓｕｋｒｏｗ，Ｓ．ａｎｄ Ｍｏｅｌｌｉｎｇ，Ｋ．
（１９８８），ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．
７，Ｎｏ．６，ｐｐ．１７８５−１７９１を参照］：精
製ＨＩＶプロテアーゼを、Ｇａｇ前駆体タンパク質の分
裂部位を模しており、ＨＩＶプロテアーゼの生体内分裂
部位である合成ペプチドと共にインキュベートした。得
られた合成ペプチドの分裂産物を逆相高性能液体クロマ
トグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を用いて分析した。示
されているＩＣ50値は上記の試験条件下でプロテアーゼ
活性を５０％阻害する物質濃度と関連する。
【００９２】
【表１】
【００９３】本発明の化合物は人間の医学及び獣医学に
おいてレトロウィルスによって起こる疾患の処置及び予
防に有用な活性化合物である。
【００９４】人間の医学で挙げることができる適応領域
（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ ａｒｅａｓ）は、例えば： １．）ヒトレトロウィルス感染症の処置及び予防、 ２．）ＨＩＶ Ｉ（ヒト免疫不全ウィルス；正式にはＨ
ＴＬＶ ＩＩＩ／ＬＡＶと呼ばれる）及びＨＩＶ ＩＩ
によって起こる疾患（ＡＩＤＳ）、ならびにそれに伴う
段階、例えばＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連合併症）及びＬＡＳ
（リンパ節症症候群）、及びこのウィルスによって起こ
る免疫不全ならびに脳症（ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈ
ｙ）の処置又は予防、 ３．）ＨＴＬＶ−Ｉ又はＨＴＬＶ−ＩＩ感染症の処置又
は予防、 ４．）ＡＩＤＳ保菌段階（ＡＩＤＳ伝達段階）の処置又
は予防である。
【００９５】獣医学において挙げることができる適応は
例えば ａ）マエジ−ビスナ（ｍａｅｄｉ−ｖｉｓｎａ）（羊及
び山羊において）、 ｂ）進行性肺炎ウィルス（ＰＰＶ）（羊及び山羊におい
て）、 ｃ）山羊関節炎脳炎ウィルス（羊及び山羊において）、 ｄ）ｚｗｏｅｇｅｒｓｉｅｋｔｅウィルス（羊におい
て）、 ｅ）感染性肺炎ウィルス（馬の）、 ｆ）ねこ白血病ウィルスによって起こる感染症 ｇ）ねこ免疫不全ウィルス（ＦＩＶ）によって起こる感
染症 ｈ）さる免疫不全ウィルス（ＳＩＶ）によって起こる感
染症への感染である。
【００９６】上記の２、３及び４項が人間の医学におけ
る適応領域からの好ましい領域である。
【００９７】本発明は無毒性不活性な製薬学的に適した
賦形剤の他に１種又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含
む、あるいは１種又はそれ以上の式（Ｉ）の活性化合物
を含む製薬学的組成物、ならびにこれらの組成物の製造
法を含む。
【００９８】式（Ｉ）の活性化合物は上記の製薬学的組
成物中で混合物全体の約０．１−９９．５、好ましくは
約０．５−９５重量％の量で存在しなければならない。
【００９９】式（Ｉ）の化合物とは別に、上記の製薬学
的組成物は他の製薬学的活性化合物も含むことができ
る。
【０１００】上記の製薬学的組成物は既知の方法に従い
通常の方法で、例えば活性化合物を賦形剤と混合するこ
とにより製造することができる。
【０１０１】一般に人間の医学及び獣医学の両方におい
て本発明の活性化合物を２４時間当たり約０．５−約５
００、好ましくは１−１００ｍｇ／ｋｇ体重の合計量
で、適宜数回の投薬で投与するのが所望の結果を得るの
に有利であることがわかった。各投薬量は約１−約８
０、特に１−３０ｍｇ／ｋｇ体重の量の活性化合物を含
むのが好ましい。しかし主に処置するべき患者の種及び
体重、疾患の性質及び重度、組成物の種類及び薬剤投与
の型、ならびに投与を行う期間又は間隔に依存して上記
の投薬量から逸脱することが必要である。
【０１０２】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ２，６−ジフルオロフェノキシ酢酸
【０１０３】
【化２６】
【０１０４】４ｇ（３０．８ミリモル）の２，６−ジフ
ルオロフェノール、４．３ｇ（３０．８ミリモル）の炭
酸カリウム及び４．７ｍｌ（４２．３ミリモル）のブロ
モ酢酸エチルを５０ｍｌのアセトン中で１８時間加熱還
流する。その後固体を吸引濾過し、濾液を２００ｍｌの
エーテルで希釈し、希塩酸で３回洗浄する。その後有機
相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮する。６．４
６ｇの粗生成物を得、それを８００ｍｌのエタノールに
溶解し、１２０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理
する。混合物を室温で１時間撹拌し、その後真空中で１
００ｍｌに濃縮し、６ＮのＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性
化し、ジクロロメタンで５回抽出する。有機相を乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。精製のために残留物を飽和
ＮａＨＣＯ3溶液に取り上げ、エーテルで２回洗浄す
る。水相を再度酸性化し、さらに上記の要領で加工す
る。濃縮の後、４．４ｇ（９３％）のカルボン酸が得ら
れる。
【０１０５】実施例ＩＩ １−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチ
ル］−４−［（２，６−ジフルオロフェノキシ）アセチ
ル］ピペラジン
【０１０６】
【化２７】
【０１０７】２．５ｇ（１３．３ミリモル）の実施例Ｉ
からの酸、１．８１ｇ（１３．３ミリモル）のヒドロキ
シベンゾトリアゾール、３．０３ｇ（１４．７ミリモ
ル）のジシクロヘキシルカーボジイミド及び４．４ｇ
（１３．３ミリモル）の１−［４，４−ビス−（４−フ
ルオロフェニル）−ブチル］ピペラジンを１００ｍｌの
テトラヒドロフラン中の室温で３６時間撹拌する。その
後固体を吸引濾過し、濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチ
ル中に取り上げ、溶液を水で３回洗浄する。その後有機
相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残留物をジクロロ
メタン／メタノール（５０：１）を用いてシリカゲル上
のクロマトグラフィーにかける。
【０１０８】収量：４．５８ｇ（６８．５％） Ｒf（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ５０：１）＝０．２７実施例ＩＩＩ ２，４−ジフルオロフェノキシマロン酸ジエチル
【０１０９】
【化２８】
【０１１０】６３．６ｇ（０．４９ミリモル）の２，４
−ジフルオロフェノールを氷冷しながら７５０ｍｌのエ
タノール中の３８．１ｇ（０．５４モル）のナトリウム
エトキシドの溶液に加える。室温で１時間後、２５０ｍ
ｌのエタノール中の９９．６ｇ（０．５１モル）のクロ
ロマロン酸ジエチルを加え、混合物を室温で１８時間撹
拌する。その後１Ｎ ＨＣｌを用いてそれをｐＨ７に調
節し、濾過し、濾液を濃縮する。残留物をジクロロメタ
ンを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ
る。
【０１１１】収量：４７ｇ（３４％）実施例ＩＶ （Ｒ／Ｓ）−２，４−ジフルオロフェノキシマロン酸モ
ノエチル
【０１１２】
【化２９】
【０１１３】７００ｍｌのＴＨＦ中の３９．５ｇ（０．
１４モル）の実施例ＩＩＩからのジエステルを０℃で１
５０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨで処理する。０℃で３時間
後、混合物を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２に調節し、約
１００ｍｌに濃縮する。それを酢酸エチルで３回抽出
し、抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）濃縮する。残留物を
ジクロロメタン／エタノール（５：２）を用いてシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにけかる。
【０１１４】収量：１７．１ｇ（４８％）実施例Ｖ （Ｓ）−１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニ
ル）ブタノイル］−２−メチルピペラジン
【０１１５】
【化３０】
【０１１６】（Ｓ）−１−ベンジル−３−メチルピペラ
ジン及び４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブタ
ン酸を反応させ、実施例ＩＩに記載の通りにアミドを得
る。５５６ｍｇ（１．２４ミリモル）のこの化合物を
２．９ｍｌのエタノール及び０．６ｍｌの水中で１９５
ｍｇ（３．１ミリモル）の蟻酸アンモニウム及び１９５
ｍｇのパラジウムカーボン（１０％）と共に５０℃で３
０分間撹拌する。その後混合物を濾過し、濾液を濃縮
し、残留物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール
（９：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィー
にかける。
【０１１７】収量：３８９ｍｇ（８８％） Ｒf（ジクロロメタン／メタノール９：１）＝０．２７製造実施例 実施例１ １−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチ
ル］−４−［２−（２，６−ジフルオロフェノキシ）エ
チル］ピペラジン
【０１１８】
【化３１】
【０１１９】４．０６ｇ（８．１ミリモル）の実施例Ｉ
Ｉからのアミドを１００ｍｌの無水テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）中でＴＨＦ中の１Ｍボラン溶液３２．６ｍｌ
（３２．６ミリモル）で処理する。混合物を室温で終夜
放置し、その後それを１００ｍｌの５Ｎ ＨＣｌ中に導
入し、６０℃に２０分間加熱する。冷却後、それを濃水
酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１に調節し、酢酸エチルで
３回抽出する。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、濃縮し、残留物を溶離剤として酢酸エチル／ア
セトン（２０：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにかける。
【０１２０】収量：３．７ｇ、油状 Ｒf（酢酸エチル／アセトン １０：１）＝０．５２ 油状の生成物を５０ｍｌのエーテルに溶解し、１０ｍｌ
の飽和エーテル性塩酸で処理する。得られた固体（標題
化合物のジヒドロクロリド）を吸引濾過し、エーテルで
洗浄し、乾燥する。
【０１２１】収量：３．５ｇ。
【０１２２】実施例２ １−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル
−４−［２−（２−アミノフェノキシ）エチル］ピペラ
ジン
【０１２３】
【化３２】
【０１２４】実施例１に記載の要領で２−ニトロフェノ
ールを１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）
−ブチル］−４−［２−（２−ニトロフェノキシ）エチ
ル］ピペラジンに変換する。８ｍｌの２−メトキシエタ
ノール中の１ｇ（２．０２ミリモル）のこの物質（遊離
の塩基）を６４６ｍｇ（１２．１ミリモル）の塩化アン
モニウム及び２ｍｌの水と共に加熱還流し、６４６ｍｇ
の鉄のやすりくずで何回かに分けて処理する（約１５
分）。混合物を３時間加熱還流し、冷却し、固体をキー
ゼルグールを通して吸引濾過し、熱メタノールで洗浄
し、濾液を真空中で濃縮する。残留物を溶離剤としてジ
クロロメタン／メタノール（２０：１）を用いてクロマ
トグラフィーにかける。
【０１２５】収量：８２８ｍｇ（８８％） Ｒf（ジクロロメタン／メタノール ２０：１）＝０．
２７ 一部を実施例１に記載の要領でトリヒドロクロリドに変
換する。
【０１２６】実施例３ １−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチ
ル］−４−［２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェノ
キシ）エチル］ピペラジン
【０１２７】
【化３３】
【０１２８】１２１ｍｇ（０．２６ミリモル）の実施例
２からのアニランを１．８ｍｌのテトラヒドロフラン中
で６９ｍｇ（１．８２ミリモル）のナトリウムボロハイ
ドライドで処理し、０℃に冷却する。その後３Ｍ硫酸１
９５μｌ及び水中の３５％ホルムアルデヒド１１０μｌ
（１．５６ミリモル）の溶液を加え、混合物を２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性とし、酢酸エチル
で３回抽出する。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール
（５０：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにかける。
【０１２９】収量：５３ｍｇ（４１％）実施例４ １−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル
−４−［２−（２−アセチルアミノフェノキシ）エチ
ル］ピペラジン
【０１３０】
【化３４】
【０１３１】４１５ｍｇ（０．８９ミリモル）の実施例
２からのアニリンを３．２ｍｌのジクロロメタン中の０
℃で２２２μｌのトリエチルアミン及び１１４μｌのア
セチルクロリドで処理する。１０分後、混合物を飽和Ｎ
ａＣｌ溶液で処理し、ジクロロメタンで３回抽出する。
合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残留
物をジクロロメタン／メタノール（５０：１）を用いて
シリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。
【０１３２】収量：４０１ｍｇ（８８．５％） Ｒf（ジクロロメタン／メタノール ２０：１）＝０．
５６実施例５ １−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチ
ル］−４−［２−（Ｎ−メチル−アセチルアミノフェノ
キシ）エチル］ピペラジン
【０１３３】
【化３５】
【０１３４】５．８ｍｌのジメチルホルムアミド中の３
８９ｍｇ（０．７７ミリモル）の実施例４からのアセト
ニトリルを−２０℃で３０ｍｇ（１．０ミリモル）の８
０％ＮａＨ懸濁液及び２７５ｍｇ（１．０ミリモル）の
ヨー化メチルで処理する。１０分後、混合物を水で希釈
し、エーテルで３回抽出し、合わせた有機相を乾燥し
（ＭｇＳＯ4）、濃縮する。残留物をジクロロメタン／
メタノール（２０：１）を用いてシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにかける。
【０１３５】収量：１２４ｍｇ（３１％）実施例６ １−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチ
ル］−４−［２−（２−Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノフ
ェノキシ）エチル］ピペラジン
【０１３６】
【化３６】
【０１３７】１．５ｍｌのエーテル中の１０３ｍｇ
（０．２ミリモル）の実施例５からの化合物を１５ｍｇ
（０．４ミリモル）のリチウムアルミニウムハイドライ
ドと共に室温で１時間撹拌する。その後水を加え、混合
物を硫酸で酸性化し、酢酸エチルで洗浄し、水相を２Ｎ
の水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、酢酸エチルで３
回抽出する。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
濃縮し、残留物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノ
ール（２０：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラ
フィーにかける。
【０１３８】収量：６３ｍｇ（６３％）実施例７ １−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチ
ル］−４−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシカルボ
ニルフェノキシ）エチル］ピペラジン
【０１３９】
【化３７】
【０１４０】実施例１に記載の要領で５−クロロ−２−
ヒドロキシ安息香酸メチルから出発して１−［４，４−
ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−［２−
（４−クロロ−２−メトキシカルボニルフェノキシ）エ
チル］ピペラジンを製造する。８．３ｍｇ（１５．３ミ
リモル）のこの化合物を１００ｍｌのメタノール及び１
５ｍｌの水中で１．１ｇ（２０ミリモル）の水酸化カリ
ウムの存在下及び室温で１８時間撹拌する。その後混合
物を濃縮し、残留物を酢酸エチル及び水に分配し、混合
物を６Ｎの塩酸を用いてｐＨ２に調節する。有機相を分
離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、５０ｍｌに濃縮する。エ
ーテルで処理後、固体を得、それを吸引濾過して乾燥す
る。
【０１４１】収量：６．５ｇ（８０％） Ｒf（ジクロロメタン／エタノール（５：１））＝０．
１３実施例８ １−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチ
ル］−４−［２−［４−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ）
−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルプロ
ピル）アミノカルボニル）フェノキシ］エチル］ピペラ
ジン
【０１４２】
【化３８】
【０１４３】５２９ｍｇ（１ミリモル）の実施例７から
の酸及び１７４ｍｇ（１ミリモル）のＬ−バリンｔｅｒ
ｔ−ブチルエステルを実施例ＩＩの方法に従ってカップ
リングさせる。溶離剤としてジクロロメタン／エタノー
ル（３０：１）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーにより精製する。
【０１４４】収量：６３０ｍｇ（９２％） Ｒf（ジクロロメタン／エタノール ２０：１）＝０．
４５実施例９ １−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチ
ル］−４−［２−［４−クロロ−２−（Ｎ−（（１Ｓ）
−１−ヒドロキシカルボニル−２−メチルプロピル）ア
ミノカルボニル）フェノキシ］エチル］ピペラジン
【０１４５】
【化３９】
【０１４６】０℃で１ｍｌのジクロロメタン中の３６０
ｍｇ（０．５３ミリモル）の実施例８からのエステルを
１ｍｌの三フッ化酢酸に加える。混合物を室温で１８時
間放置し、その後濃縮し、残留物を乾燥する。後者をジ
クロロメタン中に取り上げ、溶液をエーテル／石油エー
テルで処理する。混合物を沈降させ、溶媒をデカンテー
ションにより除去し、残留物を乾燥する。
【０１４７】収量：３１０ｍｇ（９４％）実施例１０ １−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチ
ル］−４−［（Ｒ／Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフ
ェノキシ）エチル］ピペラジン
【０１４８】
【化４０】
【０１４９】実施例Ｉの方法に従って２，４−ジフルオ
ロフェノールを（Ｒ／Ｓ）−２−ブロモプロピオン酸エ
チルとカップリングさせ、得られたエステルを実施例１
と同様にしてさらに変換することにより標題化合物を製
造する。
【０１５０】Ｒf（酢酸／アセトン １０：１）＝０．
５６実施例１１ １−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチ
ル］−４−［（２Ｒ／Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロ
フェノキシ）−２−エトキシカルボニルエチル］ピペラ
ジン
【０１５１】
【化４１】
【０１５２】実施例ＩＶからのカルボン酸を実施例ＩＩ
に記載の要領で反応させてアミドを得る。２００ｍｌの
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の３２．２ｍｇ（６１
ミリモル）のアミドを氷冷しながらＴＨＦ中のボラン／
ジメチルスルフィドの２Ｍ溶液１３５ｍｌで処理し、混
合物を室温に８時間保つ。その後それを氷冷しながら７
０ｍｌの１５％濃度の塩酸で処理し、５０℃に２０分間
加熱し、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０に調節する。
混合物を酢酸エチルで２回抽出し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、濃縮する。残留物を溶離剤としてジクロロメタ
ン／エタノール（２０：１）を用いてシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにかける。
【０１５３】収量：１９．５ｇ（５７％） Ｒf（ジクロロメタン／エタノール １５：１）＝０．
６実施例１２ １−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチ
ル］−４−［（（２Ｒ／Ｓ）−２−（２，４−ジフルオ
ロフェノキシ）−２−（Ｎ−（１Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−２−メチルプロピル）アミノカル
ボニル）エチル］ピペラジン
【０１５４】
【化４２】
【０１５５】実施例１１からのエステルをけん化し、酸
を（Ｌ）−バリンｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させ
て実施例７及び８に記載の要領でアミドを得る。
【０１５６】Ｒf（ジクロロメタン／エタノール １
５：１）＝０．５２（第１のジアステレオマー）０．３
８（第２のジアステレオマー）実施例１３ （Ｓ）−１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニ
ル）ブチル］−２−メチル−４−［２−（２，４−ジフ
ルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
【０１５７】
【化４３】
【０１５８】実施例ＩＩと同様にして実施例Ｖからのピ
ペラジンを２，４−ジフルオロフェノキシ酢酸（実施例
Ｉと同様にして２，４−ジフルオロフェノール及びブロ
モ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造）とカップリングさせ
て無水物を得、その後中間体の両アミド基をテトラヒド
ロフラン中で１０当量のボランを用い、実施例１と同様
にして還元する。
【０１５９】収率：８５％（２段階を介して） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ+＋Ｈ） Ｒf（ジクロロメタン／エタノール ９：１）＝０．５
１実施例１４ （Ｓ）−４−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニ
ル）ブチル］−２−メチル−１−［２−（２，４−ジフ
ルオロフェノキシ）エチル］ピペラジン
【０１６０】
【化４４】
【０１６１】実施例ＩＩと同様にして２，４−ジフルオ
ロフェノキシ酢酸（実施例Ｉと同様にして２，４−ジフ
ルオロフェノール及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから
製造）及び（Ｓ）−１−ベンジル−３−メチルピペラジ
ン（実施例Ｖを参照）と反応させ、アミドを得る。その
後実施例Ｖに示す通りにベンジル基を除去し、４，４−
ビス−（４−フルオロフェニル）ブタン酸とのアミドを
形成し（実施例Ｖを参照）、最後に両アミド基を実施例
１３に示す通りに還元する。
【０１６２】ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ+＋
Ｈ） Ｒf（ジクロロメタン／メタノール ９：１）＝０．６
１ 表１、２及び３に示す化合物は実施例４の方法と同様に
して製造する：
【０１６３】
【表２】
【０１６４】
【表３】
【０１６５】
【表４】
【０１６６】表４に示す化合物は実施例２−６の方法と
同様にして製造する：
【０１６７】
【表５】
【０１６８】表５に示す化合物は実施例７−９の方法と
同様にして製造する：
【０１６９】
【表６】
【０１７０】表６に示す化合物は実施例１０の方法と同
様にして製造する：
【０１７１】
【表７】
【０１７２】表７に示す化合物は実施例１１及び１２の
方法と同様にして製造する：
【０１７３】
【表８】
【０１７４】表８に示す化合物は実施例１３の方法と同
様にして製造する：
【０１７５】
【表９】
【０１７６】表９の化合物は実施例１４の方法と同様に
して製造する：
【０１７７】
【表１０】
【０１７８】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
【０１７９】１．一般式（Ｉ）
【０１８０】
【化４５】
【０１８１】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は同一又は
異なり水素、ニトロ、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロ
キシル、ホルミル、それぞれ炭素数が最高８の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルコキシ又はアルコキシカルボニル、
トリフルオロメチル、フェニルを示すか、あるいは場合
によりヒドロキシル又は保護されたヒドロキシルにより
置換されていることができる炭素数が最高８の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは式−ＮＲ10
Ｒ11又は−ＣＯ−Ａの基を示し、ここでＲ10及びＲ11は
同一又は異なり水素、フェニル、ベンジル、アミノ保護
基又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示すか、又はＲ10及びＲ11は窒素原子と共に５−か
ら７−員飽和複素環を形成し、Ａは上記の基−ＮＲ10Ｒ
11又は式
【０１８２】
【化４６】
【０１８３】の基を示し、ここでＲ10及びＲ11は上記の
意味を有し、Ｒ12は水素又は炭素数が最高４の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ13は炭素数が３−８
のシクロアルキル又は炭素数が６−１０のアリール、あ
るいは水素を示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルを示し、ここでアルキルは場合に
よりメチルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジ
ル又は式−ＮＲ15Ｒ16あるいはＲ17−ＯＣ−の基により
置換されていることができ、ここでＲ15及びＲ16は互い
に独立して水素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキル又はフェニルを示し、Ｒ17はヒドロキシ
ル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は
上記の基−ＮＲ15Ｒ16を示し、ここで、Ｒ15及びＲ16は
上記の意味を有するか、あるいはアルキルは場合により
炭素数が３−８のシクロアルキルにより、又は炭素数が
６−１０のアリールにより置換されていることができ、
それはそれ自身としてヒドロキシル、ハロゲン、ニト
ロ、炭素数が最高８のアルコキシ又は基−ＮＲ15Ｒ16に
より置換されていることができ、ここで、Ｒ15及びＲ16
は上記の意味を有するか、あるいはアルキルは場合によ
り５−から６−員窒素含有複素環又はインドリルにより
置換されていることができ、ここで対応する−ＮＨ官能
基は場合により炭素数が最高６のアルキルにより、又は
アミノ保護基により保護されていることができ、ａは０
又は１の数を示し、Ｒ14はヒドロキシル又は炭素数が最
高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシを示すか、あ
るいはＲ2及びＲ3又はＲ3及びＲ4は一緒になり、フェニ
ル二重結合を含んで部分的不飽和５−から７−員炭素環
を形成し、Ｒ5は水素又は炭素数が最高８の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは式−ＣＯ2Ｒ
18の基を示し、ここで、Ｒ18は水素、炭素数が最高８の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はヒドロキシル保護
基を示すか、あるいはＲ5は式−ＣＯ−Ｂの基を示し、
ここで、Ｂは上記のＡの意味を有し、それと同一又は異
なるか、あるいはＲ1及びＲ5は酸素原子及びフェニル環
を含んで一緒になり５−から６−員不飽和複素環を形成
し、Ｒ6及びＲ7は同一又は異なり水素、カルボキシル又
は場合によりヒドロキシルあるいはフェニルにより置換
されていることができる炭素数が最高８の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルを示すか、又は炭素数が最高８の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルを示し、Ｒ
8及びＲ9は同一又は異なりハロゲン、シアノ、ニトロ、
アジド又はヒドロキシルを示す］の置換ピペラジン及び
その塩。
【０１８４】２．Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が同一又は異な
り水素、ニトロ、フッ素、塩素、臭素、カルボキシル、
ヒドロキシル、ホルミル、それぞれ炭素数が最高６の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又はアルコキシカルボ
ニル、トリフルオロメチル、フェニルを示すか、あるい
は場合によりヒドロキシル又は保護ヒドロキシルにより
置換されていることができる炭素数が最高６の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは式−ＮＲ10
Ｒ11又は−ＣＯ−Ａの基を示し、ここでＲ10及びＲ11は
同一又は異なり水素、フェニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯ
Ｃ）、アセチル、ベンジル又は炭素数が最高６の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、又はＲ10及びＲ11
は窒素原子と共にピロリジン又はピペリジン環を形成
し、Ａは上記の基−ＮＲ10Ｒ11又は式
【０１８５】
【化４７】
【０１８６】の基を示し、ここでＲ10及びＲ11は上記の
意味を有し、Ｒ12は水素、メチル又はエチルを示し、Ｒ
13はシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又は水
素を示すか、あるいは炭素数が最高６の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示し、ここでアルキルは場合により
メチルチオ、ヒドロキシ、メルカプト、グアニジル、ア
ミノ、カルボキシル又はＨ2Ｎ−ＣＯ−により置換され
ていることができるか、又はアルキルはシクロヘキシ
ル、ナフチル又はフェニルにより置換されていることが
でき、それはそれ自身としてフッ素、ヒドロキシル、ニ
トロ又は炭素数が最高４のアルコキシにより置換されて
いることができるか、あるいはアルキルはインドリル、
イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル又はピラゾリル
により置換されていることができ、ここで対応する−Ｎ
Ｈ官能基は場合により炭素数が最高４のアルキルによ
り、又はアミノ保護基により保護されていることがで
き、Ｒ14はヒドロキシル又は炭素数が最高６の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルコキシを示し、ａは０又は１の数を
示すか、又はＲ2及びＲ3又はＲ3及びＲ4はそれぞれ一緒
になり、フェニル二重結合を含んでシクロヘキセニル環
を形成し、Ｒ5は水素又は炭素数が最高６の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは式−ＣＯ2Ｒ
18の基を示し、ここで、Ｒ18は水素、炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アセチル又はベンジ
ルを示すか、あるいはＲ5は式−ＣＯ−Ｂの基を示し、
ここで、Ｂは上記のＡの意味を有し、それと同一又は異
なるか、あるいはＲ1及びＲ5は酸素原子及びフェニル環
を含んで一緒にクロマン環を形成し、Ｒ6及びＲ7は同一
又は異なり水素、カルボキシル又は場合によりヒドロキ
シル又はフェニルにより置換されていることができる炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す
か、又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
コキシカルボニルを示し、Ｒ8及びＲ9は同一又は異なり
フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、アジド又はヒドロキシ
ルを示す上記１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物化合物
及びその塩。
【０１８７】３．Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が同一又は異な
り水素、ニトロ、フッ素、塩素、臭素、カルボキシル、
ヒドロキシル、ホルミル、それぞれ炭素数が最高４の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又はアルコキシカルボ
ニル、トリフルオロメチル、フェニルを示すか、あるい
は場合によりヒドロキシルにより置換されていることが
できる炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示すか、あるいは式−ＮＲ10Ｒ11又は−ＣＯ−Ａの
基を示し、ここでＲ10及びＲ11は同一又は異なり水素、
フェニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチ
ル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示すか、又はＲ10及びＲ11は窒素原子と共にピロリ
ジン又はピペリジン環を形成し、Ａは上記の基−ＮＲ10
Ｒ11又は式
【０１８８】
【化４８】
【０１８９】の基を示し、ここでＲ10及びＲ11は上記の
意味を有し、Ｒ12は水素、メチル又はエチルを示し、Ｒ
13はシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル又は水
素を示すか、又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルを示し、ここでアルキルは場合によりメチ
ルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジル、アミ
ノ、カルボキシル又はＨ2Ｎ−ＣＯ−により置換されて
いることができるか、又はアルキルはシクロヘキシル、
ナフチル又はフェニルにより置換されていることがで
き、それはそれ自身としてフッ素、ヒドロキシル、ニト
ロ又は炭素数が最高４のアルコキシにより置換されてい
ることができるか、あるいはアルキルはインドリル、イ
ミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル又はピラゾリルに
より置換されていることができ、ここで対応する−ＮＨ
官能基は場合により炭素数が最高４のアルキルにより、
又はアミノ保護基により保護されていることができ、Ｒ
14はヒドロキシル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルコキシを示し、ａは０又は１の数を示す
か、又はＲ2及びＲ3又はＲ3及びＲ4はそれぞれ一緒にな
り、フェニル二重結合を含んでシクロヘキセニル環を形
成し、Ｒ5は水素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは式−ＣＯ2Ｒ18の
基を示し、ここで、Ｒ18は水素、炭素数が最高４の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキル、アセチル又はベンジルを
示すか、あるいはＲ5は式−ＣＯ−Ｂの基を示し、ここ
で、Ｂは上記のＡの意味を有し、それと同一又は異なる
か、あるいはＲ1及びＲ5は酸素原子及びフェニル環を含
んで一緒にクロマン環を形成し、Ｒ6及びＲ7は同一又は
異なり水素、カルボキシル又は場合によりヒドロキシル
又はフェニルにより置換されていることができる炭素数
が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、
又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキ
シカルボニルを示し、Ｒ8及びＲ9は同一又は異なりフッ
素、塩素、シアノ、ニトロ又はヒドロキシルを示す上記
１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物及びその塩。
【０１９０】４．［Ａ］一般式（ＩＩ）
【０１９１】
【化４９】
【０１９２】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上
記の意味を有する］の化合物を最初に、不活性溶媒中、
塩基及び／又は助剤の存在下で、適宜カルボン酸官能基
をあらかじめ活性化して一般式（ＩＩＩ）
【０１９３】
【化５０】
【０１９４】［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は上記１項
に示されている意味を有する］の化合物と反応させるこ
とにより一般式（ＩＶ）
【０１９５】
【化５１】
【０１９６】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は上記１項に示されている意味を有す
る］の化合物に変換し、第２段階でカルボニル官能基を
通常の方法に従って還元することを特徴とする、上記１
項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造法。
【０１９７】５．一般式（Ｖ）
【０１９８】
【化５２】
【０１９９】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及
びＲ7は上記１項の意味を有する］の化合物を不活性溶
媒中で、適宜塩基及び／又は助剤の存在下で最初に一般
式（ＶＩ）
【０２００】
【化５３】
【０２０１】［式中、Ｒ8及びＲ9は上記１項の意味を有
する］の化合物と反応させることにより一般式（ＶＩ
Ｉ）
【０２０２】
【化５４】
【０２０３】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は上記１項の意味を有する］の化合物
に変換し、カルボニル官能基を還元することを特徴とす
る上記１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造法。
【０２０４】６．一般式（ＶＩＩＩ）
【０２０５】
【化５５】
【０２０６】［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は上記１項
の意味を有する］の化合物を最初に［Ａ］に記載の一般
式（ＩＩ）の化合物との反応により一般式（ＩＸ）
【０２０７】
【化５６】
【０２０８】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は上記１項の意味を有する］の化合物
に変換し、カルボニル官能基を還元することを特徴とす
る上記１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造法。
【０２０９】７．最初に一般式（Ｘ）
【０２１０】
【化５７】
【０２１１】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及
びＲ7は上記１項の意味を有し、Ｌはアミノ保護基、好
ましくはベンジルを示す］の化合物を、アミノ保護基の
除去の後に不活性溶媒中で、適宜塩基及び／又は助剤の
存在下で一般式（ＶＩ）の化合物と反応させ、その後上
記４項に記載の通りカルボニル官能基の還元を行い、遊
離のカルボン酸の場合それぞれのエステルを酸又は塩基
を用いて加水分解又はけん化し、アミノ酸基の場合、こ
れはペプチドの化学で通常用いられる方法に従い、例え
ばカルボン酸官能基の活性化、対応するカルボン酸及び
／又はアミノ酸官能基の保護及び脱保護、ならびに縮合
により製造し、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の場合、これらは既知の方法により、
例えば還元、アルキル化又はけん化により変化させるこ
とを特徴とする上記１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物
の製造法。
【０２１２】８．１種類かそれ以上の上記１項に記載の
化合物を含む薬剤。
【０２１３】９．薬剤製造のための上記１項に記載の化
合物の利用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 311/58 9360−4Ｃ (72)発明者 デイーター・ヘビツヒ ドイツ42115ブツペルタール・クルムマツ ハーシユトラーセ82 (72)発明者 ジークフリート・ラダツツ ドイツ51065ケルン・ヤコプ−ベーメ−シ ユトラーセ21 (72)発明者 ボルフガング・レーベン ドイツ51467ベルギツシユグラートバツ ハ・シユトレスヘンジーフエン30 (72)発明者 ペーター−ルドルフ・ザイデル ドイツ51147ケルン・アルテハイデ５デー (72)発明者 ユツタ・ハンゼン ドイツ42115ブツペルタール・パールケシ ユトラーセ98 (72)発明者 アルノルト・ペセンス ドイツ42781ハーン・シユトレーゼマンシ ユトラーセ51

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は同一又は異なり水素、
    ニトロ、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシル、ホル
    ミル、それぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖
    状アルコキシ又はアルコキシカルボニル、トリフルオロ
    メチル、フェニルを示すか、あるいは場合によりヒドロ
    キシル又は保護されたヒドロキシルにより置換されてい
    ることができる炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖
    状アルキルを示すか、あるいは式−ＮＲ10Ｒ11又は−Ｃ
    Ｏ−Ａの基を示し、ここでＲ10及びＲ11は同一又は異な
    り水素、フェニル、ベンジル、アミノ保護基又は炭素数
    が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、
    又はＲ10及びＲ11は窒素原子と共に５−から７−員飽和
    複素環を形成し、Ａは上記の基−ＮＲ10Ｒ11又は式 【化２】 の基を示し、ここでＲ10及びＲ11は上記の意味を有し、
    Ｒ12は水素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖
    状アルキルを示し、Ｒ13は炭素数が３−８のシクロアル
    キル又は炭素数が６−１０のアリール、あるいは水素を
    示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状
    アルキルを示し、ここでアルキルは場合によりメチルチ
    オ、ヒドロキシル、メルカプト、グアニジル又は式−Ｎ
    Ｒ15Ｒ16あるいはＲ17−ＯＣ−の基により置換されてい
    ることができ、ここでＲ15及びＲ16は互いに独立して水
    素、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
    又はフェニルを示し、Ｒ17はヒドロキシル、ベンジルオ
    キシ、炭素数が最高６のアルコキシ又は上記の基−ＮＲ
    15Ｒ16を示し、ここで、Ｒ15及びＲ16は上記の意味を有
    するか、あるいはアルキルは場合により炭素数が３−８
    のシクロアルキルにより、又は炭素数が６−１０のアリ
    ールにより置換されていることができ、それはそれ自身
    としてヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、炭素数が最高
    ８のアルコキシ又は基−ＮＲ15Ｒ16により置換されてい
    ることができ、ここで、Ｒ15及びＲ16は上記の意味を有
    するか、あるいはアルキルは場合により５−から６−員
    窒素含有複素環又はインドリルにより置換されているこ
    とができ、ここで対応する−ＮＨ官能基は場合により炭
    素数が最高６のアルキルにより、又はアミノ保護基によ
    り保護されていることができ、ａは０又は１の数を示
    し、Ｒ14はヒドロキシル又は炭素数が最高８の直鎖状も
    しくは分枝鎖状アルコキシを示すか、あるいはＲ2及び
    Ｒ3又はＲ3及びＲ4は一緒になり、フェニル二重結合を
    含んで部分的不飽和５−から７−員炭素環を形成し、Ｒ
    5は水素又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状
    アルキルを示すか、あるいは式−ＣＯ2Ｒ18の基を示
    し、ここで、Ｒ18は水素、炭素数が最高８の直鎖状もし
    くは分枝鎖状アルキル又はヒドロキシル保護基を示す
    か、あるいはＲ5は式−ＣＯ−Ｂの基を示し、ここで、
    Ｂは上記のＡの意味を有し、それと同一又は異なるか、
    あるいはＲ1及びＲ5は酸素原子及びフェニル環を含んで
    一緒になり５−から６−員不飽和複素環を形成し、Ｒ6
    及びＲ7は同一又は異なり水素、カルボキシル又は場合
    によりヒドロキシル又はフェニルにより置換されている
    ことができる炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状
    アルキルを示すか、又は炭素数が最高８の直鎖状もしく
    は分枝鎖状アルコキシカルボニルを示し、Ｒ8及びＲ9は
    同一又は異なりハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド又は
    ヒドロキシルを示す］の置換ピペラジン及びその塩。
  2. 【請求項２】 ［Ａ］一般式（ＩＩ） 【化３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１に示さ
    れているの意味を有する］の化合物を最初に、不活性溶
    媒中、塩基及び／又は助剤の存在下で、適宜カルボン酸
    官能基をあらかじめ活性化して一般式（ＩＩＩ） 【化４】 ［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は請求項１に示されてい
    る意味を有する］の化合物と反応させることにより一般
    式（ＩＶ） 【化５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及び
    Ｒ9は請求項１に示されている意味を有する］の化合物
    に変換し、第２段階でカルボニル官能基を通常の方法に
    従って還元することを特徴とする、請求項１に記載の一
    般式（Ｉ）の化合物の製造法。
  3. 【請求項３】 １種類かそれ以上の請求項１に記載の化
    合物を含む薬剤。
  4. 【請求項４】 薬剤製造のための請求項１に記載の化合
    物の利用。
JP6115939A 1993-05-06 1994-05-02 置換ピペラジン Pending JPH06329644A (ja)

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