JPH08259534A - トリフルオロメチル置換２−アザビシクロオクタンを含有する新規プソイドペプチド - Google Patents
トリフルオロメチル置換２−アザビシクロオクタンを含有する新規プソイドペプチドInfo
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 抗ウイルス活性を有する新規プソイドペプチ
ド類の提供。 【解決手段】 一般式Ｉ、例ば式２４ の、トリフルオロメチル置換２−アザビシクロオクタン
をもつ新規プソイドペプチド。
ド類の提供。 【解決手段】 一般式Ｉ、例ば式２４ の、トリフルオロメチル置換２−アザビシクロオクタン
をもつ新規プソイドペプチド。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、トリフルオロメチ
ル置換２−アザビシクロオクタンをもつ新規プソイドペ
プチド、それらの調製方法、および抗レトロウイルス剤
としてのそれらの使用に関する。
ル置換２−アザビシクロオクタンをもつ新規プソイドペ
プチド、それらの調製方法、および抗レトロウイルス剤
としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】トリフルオロメチルをもつプソイドペプ
チドは、欧州特許第528 242号に抗レトロウイルス剤と
して付加的に記述されており、ここに述べられる本発明
のある種の化合物は、この刊行物のもっとも広い範囲に
包含される。
チドは、欧州特許第528 242号に抗レトロウイルス剤と
して付加的に記述されており、ここに述べられる本発明
のある種の化合物は、この刊行物のもっとも広い範囲に
包含される。
【０００３】
【発明の構成】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００４】
【化４】
【０００５】［式中、Ａは、シアノもしくは式−ＣＯ−
ＮＨ2の基を表し、Ｒ1は、式
ＮＨ2の基を表し、Ｒ1は、式
【０００６】
【化５】
【０００７】（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、同じかまたは異な
るものであり、そしてフェニル、ヒドロキシル、水素、
ハロゲン、炭素原子４個までをもつ直鎖または分枝アル
キル、モルホリニル、フェニルチオ、または炭素原子３
〜６個をもつシクロアルキルを示し、ａは、数字０もし
くは１である）の基を表す］のトリフルオロメチル置換
２−アザビシクロオクタンをもつ新規な高活性プソイド
ペプチドおよびそれらの塩に関する。
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、同じかまたは異な
るものであり、そしてフェニル、ヒドロキシル、水素、
ハロゲン、炭素原子４個までをもつ直鎖または分枝アル
キル、モルホリニル、フェニルチオ、または炭素原子３
〜６個をもつシクロアルキルを示し、ａは、数字０もし
くは１である）の基を表す］のトリフルオロメチル置換
２−アザビシクロオクタンをもつ新規な高活性プソイド
ペプチドおよびそれらの塩に関する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明による一般式
（Ｉ）の化合物は、数個の不斉炭素原子を有する。
（Ｉ）の化合物は、数個の不斉炭素原子を有する。
【０００９】一般式（Ａ）
【００１０】
【化６】
【００１１】の基は、６個の不斉炭素原子（＊）をも
ち、それらは、互いに独立して、Ｒ−もしくはＳ−立体
配置で存在する。立体配置１（Ｒ）、２（Ｒ），３
（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ）および６（Ｓ）が適切であ
る。
ち、それらは、互いに独立して、Ｒ−もしくはＳ−立体
配置で存在する。立体配置１（Ｒ）、２（Ｒ），３
（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ）および６（Ｓ）が適切であ
る。
【００１２】トリフルオロメチル置換２−アザビシクロ
オクタンをもつプソイドペプチドの生理学的に受容でき
る塩は、本発明による物質の鉱酸、カルボン酸もしくは
スルホン酸との塩であってもよい。特に好適な塩は、例
えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピ
オン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイ
ン酸もしくは安息香酸との塩である。
オクタンをもつプソイドペプチドの生理学的に受容でき
る塩は、本発明による物質の鉱酸、カルボン酸もしくは
スルホン酸との塩であってもよい。特に好適な塩は、例
えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピ
オン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイ
ン酸もしくは安息香酸との塩である。
【００１３】列挙できる塩は、例えば、アルカリ金属塩
（例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩）、アルカリ
土類金属塩（例えば、カルシウムもしくはマグネシウム
塩）、あるいは、アンモニアまたは例えば、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミ
ン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェドリンア
ミンもしくはメチルピペリジンのような有機アミンから
得られるアンモニウム塩のような常用の塩基との塩であ
る。
（例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩）、アルカリ
土類金属塩（例えば、カルシウムもしくはマグネシウム
塩）、あるいは、アンモニアまたは例えば、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミ
ン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェドリンア
ミンもしくはメチルピペリジンのような有機アミンから
得られるアンモニウム塩のような常用の塩基との塩であ
る。
【００１４】一般式（Ｉ）の好適な化合物は、式中、Ａ
が、シアノもしくは式−ＣＯ−ＮＨ2の基を表し、Ｒ
1が、式
が、シアノもしくは式−ＣＯ−ＮＨ2の基を表し、Ｒ
1が、式
【００１５】
【化７】
【００１６】［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、同じかまたは異な
るものであり、そしてフェニル、ヒドロキシル、水素、
フッ素、塩素、臭素、炭素原子３個までをもつ直鎖また
は分枝アルキル、モルホリニル、フェニルチオ、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシルを示し、ａは、数字０も
しくは１を示す］の基を表す化合物およびそれらの塩で
ある。
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、同じかまたは異な
るものであり、そしてフェニル、ヒドロキシル、水素、
フッ素、塩素、臭素、炭素原子３個までをもつ直鎖また
は分枝アルキル、モルホリニル、フェニルチオ、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシルを示し、ａは、数字０も
しくは１を示す］の基を表す化合物およびそれらの塩で
ある。
【００１７】一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、式
中、Ａが、シアノもしくは式−ＣＯ−ＮＨ2の基を表
し、Ｒ1が、式
中、Ａが、シアノもしくは式−ＣＯ−ＮＨ2の基を表
し、Ｒ1が、式
【００１８】
【化８】
【００１９】［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、同じかまたは異な
るものであり、そして水素、フェニル、ヒドロキシル、
フッ素、塩素、臭素、メチル、フェニルチオ、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはモルホリニルを示し、ａ
は、数字０もしくは１を示す］の基を表す化合物および
それらの塩である。
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、同じかまたは異な
るものであり、そして水素、フェニル、ヒドロキシル、
フッ素、塩素、臭素、メチル、フェニルチオ、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはモルホリニルを示し、ａ
は、数字０もしくは１を示す］の基を表す化合物および
それらの塩である。
【００２０】その上、一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＯ2Ｈ （ＩＩ） ［式中、Ｒ1は、上記の意味をもつ］のカルボン酸を、
場合によりそのカルボン酸を予め活性化し、不活性溶媒
中、塩基および／または補助剤の存在下で、一般式（Ｉ
ＩＩ）
場合によりそのカルボン酸を予め活性化し、不活性溶媒
中、塩基および／または補助剤の存在下で、一般式（Ｉ
ＩＩ）
【００２１】
【化９】
【００２２】の化合物と反応させ、そしてＡ＝ＣＮの場
合には、最後に、上記１種の溶媒中で同様に、塩化ジメ
チルカルバモイルと反応させることを特徴とする、一般
式（Ｉ）の化合物の調製方法が見出された。
合には、最後に、上記１種の溶媒中で同様に、塩化ジメ
チルカルバモイルと反応させることを特徴とする、一般
式（Ｉ）の化合物の調製方法が見出された。
【００２３】本発明による方法は、次の式：
【００２４】
【化１０】
【００２５】による例によって具体的に説明できる。
【００２６】すべての操作段階に適切な溶媒は、反応条
件下で変化しない常用の不活性溶媒である。これらは、
好ましくは、エーテル類、例えばジエチルエーテル、グ
リコールモノメチルもしくはジメチルエーテル、ジオキ
サンまたはテトラヒドロフラン、炭化水素類、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンもしくは
石油留分、または、ハロゲノ炭化水素類、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、あるいは、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル
ホスホルアミド、酢酸エチル、ピリジン、トリエチルア
ミンまたはピコリン、のような有機溶媒を包含する。ま
た、上記溶媒の混合物を使用することもできる。ジクロ
ロメタン、ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフ
ランが、特に好適である。
件下で変化しない常用の不活性溶媒である。これらは、
好ましくは、エーテル類、例えばジエチルエーテル、グ
リコールモノメチルもしくはジメチルエーテル、ジオキ
サンまたはテトラヒドロフラン、炭化水素類、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンもしくは
石油留分、または、ハロゲノ炭化水素類、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、あるいは、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル
ホスホルアミド、酢酸エチル、ピリジン、トリエチルア
ミンまたはピコリン、のような有機溶媒を包含する。ま
た、上記溶媒の混合物を使用することもできる。ジクロ
ロメタン、ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフ
ランが、特に好適である。
【００２７】個々の操作段階により、適切な塩基は、常
用の無機または有機塩基である。これらは、好ましく
は、例えば、水酸化ナトリウムもしくはカリウムのよう
なアルカリ金属水酸化物類、または炭酸ナトリウムもし
くはカリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、または、
例えばナトリウムもしくはカリウムメトキシド、もしく
はナトリウムもしくはカリウムエトキシドのようなアル
カリ金属アルコキシド類、またはエチルジイソプロピル
アミン、トリエチルアミン、ピコリン、ピリジンもしく
はＮ−メチルピペリジンのような有機アミン類、または
ナトリウムアミドもしくはリチウムジイソプロピルアミ
ドのようなアミド類、または、例えばリチウムＮ−（ビ
ス）トリフェニルシリルアミドのようなリチウムＮ−シ
リルアルキルアミド類、またはｎ−ブチルリチウムのよ
うなリチウムアルキル類を包含する。
用の無機または有機塩基である。これらは、好ましく
は、例えば、水酸化ナトリウムもしくはカリウムのよう
なアルカリ金属水酸化物類、または炭酸ナトリウムもし
くはカリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、または、
例えばナトリウムもしくはカリウムメトキシド、もしく
はナトリウムもしくはカリウムエトキシドのようなアル
カリ金属アルコキシド類、またはエチルジイソプロピル
アミン、トリエチルアミン、ピコリン、ピリジンもしく
はＮ−メチルピペリジンのような有機アミン類、または
ナトリウムアミドもしくはリチウムジイソプロピルアミ
ドのようなアミド類、または、例えばリチウムＮ−（ビ
ス）トリフェニルシリルアミドのようなリチウムＮ−シ
リルアルキルアミド類、またはｎ−ブチルリチウムのよ
うなリチウムアルキル類を包含する。
【００２８】塩基は、一般式（ＩＩ）の化合物１モルを
基に、１モル〜１０モル、好ましくは１モル〜３モル量
で使用される。
基に、１モル〜１０モル、好ましくは１モル〜３モル量
で使用される。
【００２９】適切な補助剤は、好ましくは、特に、カル
ボキシル基が、無水物として活性化された形で存在する
場合には、また、塩基であってもよい縮合剤である。こ
こでの好適な縮合剤は、カルボジイミド類、例えば、
Ｎ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸Ｎ−
（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカ
ルボジイミド、メト−ｐ−トルエンスルホン酸Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジ
イミド（ＣＭＣＴもしくはモルホ−ＣＤＩ）、またはカ
ルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物類、
または３−硫酸２−エチル−５−フェニル−１，２−オ
キサゾリウムもしくは過塩素酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−
５−メチルイソオキサゾリウムのような１，２−オキサ
ゾリウム化合物類、または２−エトキシ−１−エトキシ
カルボニル−１，２−ジヒドロキノリンのようなアシル
アミノ化合物類、または無水プロパンホスホン酸、また
はクロロギ酸イソブチル、またはヘキサフルオロリン酸
ベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホ
スホニウムもしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、のような常用の縮合剤である。
ボキシル基が、無水物として活性化された形で存在する
場合には、また、塩基であってもよい縮合剤である。こ
こでの好適な縮合剤は、カルボジイミド類、例えば、
Ｎ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸Ｎ−
（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカ
ルボジイミド、メト−ｐ−トルエンスルホン酸Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジ
イミド（ＣＭＣＴもしくはモルホ−ＣＤＩ）、またはカ
ルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物類、
または３−硫酸２−エチル−５−フェニル−１，２−オ
キサゾリウムもしくは過塩素酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−
５−メチルイソオキサゾリウムのような１，２−オキサ
ゾリウム化合物類、または２−エトキシ−１−エトキシ
カルボニル−１，２−ジヒドロキノリンのようなアシル
アミノ化合物類、または無水プロパンホスホン酸、また
はクロロギ酸イソブチル、またはヘキサフルオロリン酸
ベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホ
スホニウムもしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、のような常用の縮合剤である。
【００３０】反応は、常圧でも加圧もしくは減圧でも
（例えば０．５〜５ｂａｒ）、好ましくは常圧で実施で
きる。
（例えば０．５〜５ｂａｒ）、好ましくは常圧で実施で
きる。
【００３１】反応は、一般に、温度範囲−２０℃〜＋４
０℃、好ましくは０℃〜室温で実施される。
０℃、好ましくは０℃〜室温で実施される。
【００３２】塩化ジメチルカルバモイルとの反応は、好
ましくは、ピリジン中で、保護ガス雰囲気下で実施され
る。
ましくは、ピリジン中で、保護ガス雰囲気下で実施され
る。
【００３３】その反応は、一般に、温度範囲＋８０℃〜
＋１２０℃、好ましくは１００℃で実施される。
＋１２０℃、好ましくは１００℃で実施される。
【００３４】キノリン、フェニル、ピリジルおよびビフ
ェニルの場合には、一般式（ＩＩ）のカルボン酸は、そ
れ自体既知である。キノキサリン−カルボン酸は、ある
場合には既知であるか、新規であり、そして次に、例え
ば、対応するフェニレンジアミンのＤ−フルクトースの
オソン（フェニルヒドラゾンのＮａＮＯ2および塩酸と
の反応によってインサイチューで調製される）との反
応、続くＨ2Ｏ2溶液を用いる酸化によって調製できる
［これについては、G.Henseke, Chem. Ber. 91, 1958,
1605-11およびドイツ特許第24 10 852号、参照］。
ェニルの場合には、一般式（ＩＩ）のカルボン酸は、そ
れ自体既知である。キノキサリン−カルボン酸は、ある
場合には既知であるか、新規であり、そして次に、例え
ば、対応するフェニレンジアミンのＤ−フルクトースの
オソン（フェニルヒドラゾンのＮａＮＯ2および塩酸と
の反応によってインサイチューで調製される）との反
応、続くＨ2Ｏ2溶液を用いる酸化によって調製できる
［これについては、G.Henseke, Chem. Ber. 91, 1958,
1605-11およびドイツ特許第24 10 852号、参照］。
【００３５】一般式（ＩＩＩ）の化合物は、新規であ
り、例えば、一般式（ＩＶ）
り、例えば、一般式（ＩＶ）
【００３６】
【化１１】
【００３７】［式中、Ｗは、アミノ保護基、好ましくは
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである］の化合物を、最
初にエポキシ化反応を用いて、任意に、塩基を用いるか
または相間移動触媒によって、一般式（Ｖ）
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである］の化合物を、最
初にエポキシ化反応を用いて、任意に、塩基を用いるか
または相間移動触媒によって、一般式（Ｖ）
【００３８】
【化１２】
【００３９】［式中、Ｗは、前記意味をもつ］の化合物
に転化し、次いで、溶媒中で、式（ＶＩ）
に転化し、次いで、溶媒中で、式（ＶＩ）
【００４０】
【化１３】
【００４１】の３−トリフルオロメチル−２−アザビシ
クロ［３．３．０］オクタンと反応させ、そして常法に
よって保護基を除去することによって製造できる。
クロ［３．３．０］オクタンと反応させ、そして常法に
よって保護基を除去することによって製造できる。
【００４２】適切な溶媒は、反応条件下で変化しない常
用の有機溶媒である。これらは、好ましくは、アルコー
ル類、例えばメタノール、エタノール、もしくはｎ−プ
ロパノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、グ
リコールモノメチルもしくはジメチルエーテル、ジオキ
サンもしくはテトラヒドロフラン、または炭化水素類、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン
もしくは石油留分、または、ハロゲノ炭化水素類、例え
ば塩化メチレン、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、クロロホ
ルム、四塩化炭素、あるいは、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、
酢酸エチル、ピリジン、トリエチルアミンまたはピコリ
ン、のような有機溶媒を包含する。また、上記溶媒の混
合物を使用することもできる。ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、ジメチルホルムアミドおよびｎ−プロパノー
ルが、特に好適である。
用の有機溶媒である。これらは、好ましくは、アルコー
ル類、例えばメタノール、エタノール、もしくはｎ−プ
ロパノール、エーテル類、例えばジエチルエーテル、グ
リコールモノメチルもしくはジメチルエーテル、ジオキ
サンもしくはテトラヒドロフラン、または炭化水素類、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン
もしくは石油留分、または、ハロゲノ炭化水素類、例え
ば塩化メチレン、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、クロロホ
ルム、四塩化炭素、あるいは、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、
酢酸エチル、ピリジン、トリエチルアミンまたはピコリ
ン、のような有機溶媒を包含する。また、上記溶媒の混
合物を使用することもできる。ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、ジメチルホルムアミドおよびｎ−プロパノー
ルが、特に好適である。
【００４３】エポキシ化のための適切な薬剤は、例え
ば、ｍ−クロロ安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグ
ネシウム、ジメチルジオキシランもしくはメチル（トリ
フルオロメチル）ジオキシランのような文献から既知の
化合物である、モノペルオキシフタル酸マグネシウムと
ｍ−クロロ安息香酸が、好適である［P. Brongham et a
l., Synthesis(1987), 1015; W. Adam et al., J. Org.
Chem. 52, 2800 (1987); R. Curci et al., J. Org. C
hem. 53, 3890 (1988)、参照］。
ば、ｍ−クロロ安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグ
ネシウム、ジメチルジオキシランもしくはメチル（トリ
フルオロメチル）ジオキシランのような文献から既知の
化合物である、モノペルオキシフタル酸マグネシウムと
ｍ−クロロ安息香酸が、好適である［P. Brongham et a
l., Synthesis(1987), 1015; W. Adam et al., J. Org.
Chem. 52, 2800 (1987); R. Curci et al., J. Org. C
hem. 53, 3890 (1988)、参照］。
【００４４】エポキシ化が、相間移動触媒を用いて実施
される場合には、用いられる補助剤は、例えば、塩化も
しくは臭化有機アンモニウム類、例えば塩化もしくは臭
化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化メチルトリオ
クチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、
または塩化トリカプリルメチルアンモニウム（Ａｌｉｑ
ｕａｔ３３６）である。塩化および臭化ベンジルトリエ
チルアンモニウムが、好適である。
される場合には、用いられる補助剤は、例えば、塩化も
しくは臭化有機アンモニウム類、例えば塩化もしくは臭
化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化メチルトリオ
クチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、
または塩化トリカプリルメチルアンモニウム（Ａｌｉｑ
ｕａｔ３３６）である。塩化および臭化ベンジルトリエ
チルアンモニウムが、好適である。
【００４５】エポキシ化は、温度範囲−１０℃〜＋９０
℃、好ましくは０℃〜＋６０℃で実施される。
℃、好ましくは０℃〜＋６０℃で実施される。
【００４６】その反応は、常圧でもまた加圧もしくは減
圧でも（例えば０．５〜５ｂａｒ）、好ましくは常圧で
実施できる。
圧でも（例えば０．５〜５ｂａｒ）、好ましくは常圧で
実施できる。
【００４７】一般式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、
大部分既知である［欧州特許第528242号、参照］。
大部分既知である［欧州特許第528242号、参照］。
【００４８】一般式（ＶＩ）の化合物は、新規であり、
例えば、ＨＦとＳＦ4を用いて、それぞれの立体配置に
おける２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−
カルボン酸のフッ素化によって調製できる。
例えば、ＨＦとＳＦ4を用いて、それぞれの立体配置に
おける２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−３−
カルボン酸のフッ素化によって調製できる。
【００４９】驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物
は、レトロウイルスに対する顕著に強い活性をもつこと
が発見された。このことは、ＨＩＶに特異的なプロテア
ーゼ酵素試験を用いて確認される。
は、レトロウイルスに対する顕著に強い活性をもつこと
が発見された。このことは、ＨＩＶに特異的なプロテア
ーゼ酵素試験を用いて確認される。
【００５０】以下に記される実施例の結果は、次の参考
文献［Hansen, J., Billich, S., Schulze, T., Sukro
w, S., and Moelling, K. (1988), EMBO Journal, Vol.
7, No. 6, pp. 1785-1791］に記載のＨＩＶ試験系：精
製ＨＩＶプロテアーゼが、Ｇａｇ前駆体タンパク質の切
断部位を模倣し、ＨＩＶプロテアーゼのイン・ビボでの
切断部位である合成ペプチドとともにインキュベートさ
れる、を用いて決定された。得られる合成ペプチドの切
断生成物が、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−
ＨＰＬＣ）によって分析された。示されたＩＣ50値は、
上記試験条件下で、プロテアーゼ活性の５０％阻害を引
き起こす物質濃度に関する。
文献［Hansen, J., Billich, S., Schulze, T., Sukro
w, S., and Moelling, K. (1988), EMBO Journal, Vol.
7, No. 6, pp. 1785-1791］に記載のＨＩＶ試験系：精
製ＨＩＶプロテアーゼが、Ｇａｇ前駆体タンパク質の切
断部位を模倣し、ＨＩＶプロテアーゼのイン・ビボでの
切断部位である合成ペプチドとともにインキュベートさ
れる、を用いて決定された。得られる合成ペプチドの切
断生成物が、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−
ＨＰＬＣ）によって分析された。示されたＩＣ50値は、
上記試験条件下で、プロテアーゼ活性の５０％阻害を引
き起こす物質濃度に関する。
【００５１】酵素アッセイ、ＨＩＶ−１
【００５２】
【表１】
【００５３】本発明による化合物は、さらに、レンチウ
イルス感染細胞培養における活性も示した。このことを
示すことは、ＨＩＶウイルスによって例証されるように
可能であった。
イルス感染細胞培養における活性も示した。このことを
示すことは、ＨＩＶウイルスによって例証されるように
可能であった。
【００５４】細胞培養におけるＨＩＶ感染 ＨＩＶ試験は、Ｐａｕｗｅｌｓらの方法により、若干改
変して実施された［Journal of Virological Methods 2
0, (1988), 309-321、参照］。
変して実施された［Journal of Virological Methods 2
0, (1988), 309-321、参照］。
【００５５】正常なヒト血液リンパ球（ＰＢＬ）が、Ｆ
ｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅで濃縮され、ＲＰＭＩ １
６４０、フィトヘマグルチニン（９０μｇ／ｍｌ）とイ
ンターロイキン−２（４０Ｕ／ｍｌ）を含む２０％ウシ
胎児血清中で刺激された。感染性ＨＩＶによる感染のた
めに、ＰＢＬはペレットにされ、次いで、その細胞ペレ
ットは、ＨＩＶウイルス吸着溶液１ｍｌに懸濁され、３
７℃で１時間インキュベートされた。
ｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅで濃縮され、ＲＰＭＩ １
６４０、フィトヘマグルチニン（９０μｇ／ｍｌ）とイ
ンターロイキン−２（４０Ｕ／ｍｌ）を含む２０％ウシ
胎児血清中で刺激された。感染性ＨＩＶによる感染のた
めに、ＰＢＬはペレットにされ、次いで、その細胞ペレ
ットは、ＨＩＶウイルス吸着溶液１ｍｌに懸濁され、３
７℃で１時間インキュベートされた。
【００５６】そのウイルス吸着溶液は、遠心分離され、
感染細胞ペレットが、１ｍｌ当たり１ｘ１０5細胞の濃
度になるように、成長培地中に採取された。この方法で
感染された細胞が、１ｘ１０4細胞／ウェルで９６穴ミ
クロタイタープレートのウェル中にピペットで入れられ
た。
感染細胞ペレットが、１ｍｌ当たり１ｘ１０5細胞の濃
度になるように、成長培地中に採取された。この方法で
感染された細胞が、１ｘ１０4細胞／ウェルで９６穴ミ
クロタイタープレートのウェル中にピペットで入れられ
た。
【００５７】ミクロタイタープレートの第１の垂直列
は、成長培地と、感染されていないが別に、上記のよう
に正確に処理された細胞（細胞対照）のみを含有した。
ミクロタイタープレートの第２垂直列は、成長培地中に
ＨＩＶ感染細胞（ウイルス対照）のみを含有した。その
他のウェルは、本発明による化合物を、ミクロタイター
プレートの第３垂直列のウェルから初まり、そこから試
験物質が、２倍づつの段階で２10倍まで希釈された種々
の濃度で含有した。
は、成長培地と、感染されていないが別に、上記のよう
に正確に処理された細胞（細胞対照）のみを含有した。
ミクロタイタープレートの第２垂直列は、成長培地中に
ＨＩＶ感染細胞（ウイルス対照）のみを含有した。その
他のウェルは、本発明による化合物を、ミクロタイター
プレートの第３垂直列のウェルから初まり、そこから試
験物質が、２倍づつの段階で２10倍まで希釈された種々
の濃度で含有した。
【００５８】試験バッチは、ＨＩＶの典型的なシンシチ
ウム形成が、未処理ウイルス対照で起き（感染後３〜６
日目）、それが顕微鏡で確認されるまで、３７℃で培養
された。未処理ウイルス対照においては、約２０のシン
シチウムが、この試験条件下で生じたが、一方、未処理
細胞対照は、シンシチウムを示さなかった。
ウム形成が、未処理ウイルス対照で起き（感染後３〜６
日目）、それが顕微鏡で確認されるまで、３７℃で培養
された。未処理ウイルス対照においては、約２０のシン
シチウムが、この試験条件下で生じたが、一方、未処理
細胞対照は、シンシチウムを示さなかった。
【００５９】ＩＣ50値は、その処理され感染された細胞
について、ウイルスに誘導されるシンシチウムの５０％
（約１０のシンシチウム）が、本発明による化合物を用
いる処理によって抑制される濃度として決定された。
について、ウイルスに誘導されるシンシチウムの５０％
（約１０のシンシチウム）が、本発明による化合物を用
いる処理によって抑制される濃度として決定された。
【００６０】本発明による化合物は、ＨＩＶウイルス感
染細胞を、ウイルスに誘導される細胞破壊から保護する
ことが、ここに発見された。
染細胞を、ウイルスに誘導される細胞破壊から保護する
ことが、ここに発見された。
【００６１】細胞培養アッセイ、ＰＢＬ
【００６２】
【表２】
【００６３】本発明による化合物は、レトロウイルスに
よって生じる障害の治療および予防のために、ヒトおよ
び動物医薬において有用な活性物質である。
よって生じる障害の治療および予防のために、ヒトおよ
び動物医薬において有用な活性物質である。
【００６４】人体薬において指摘される領域の例は、次
のものを挙げることができる： １．）ヒトのレトロウイルス感染の治療および予防。
のものを挙げることができる： １．）ヒトのレトロウイルス感染の治療および予防。
【００６５】２．）ＨＩＶＩ（ヒト免疫不全ウイルス；
以前にはＨＴＬＶ ＩＩＩ／ＬＡＶと呼ばれた）および
ＨＩＶＩＩによって引き起こされる疾病（ＡＩＤＳ）と
それに伴われるＡＲＳ（ＡＩＤＳ−関連コンプレック
ス）およびＬＡＳ（リンパ腺症症候群）のような病変
期、およびこのウイルスによって引き起こされる免疫不
全と脳疾患の治療および予防。
以前にはＨＴＬＶ ＩＩＩ／ＬＡＶと呼ばれた）および
ＨＩＶＩＩによって引き起こされる疾病（ＡＩＤＳ）と
それに伴われるＡＲＳ（ＡＩＤＳ−関連コンプレック
ス）およびＬＡＳ（リンパ腺症症候群）のような病変
期、およびこのウイルスによって引き起こされる免疫不
全と脳疾患の治療および予防。
【００６６】３．）ＨＴＬＶ−ＩもしくはＨＴＬＶ−Ｉ
Ｉ感染の治療または予防。
Ｉ感染の治療または予防。
【００６７】４．）ＡＩＤＳ−キャリヤー状態（ＡＩＤ
Ｓ−伝達体状態）の治療または予防。動物薬において指
摘される例は、次のものを挙げることができる： ａ）マエディ−ビスナ（ヒツジおよびヤギにおける） ｂ）進行性肺炎ウイルス（ＰＰＶ）（ヒツジおよびヤギ
における） ｃ）ヤギ関節炎脳炎ウイルス（ヒツジおよびヤギにおけ
る） ｄ）ｚｗｏｅｇｅｒｚｉｅｋｔｅウイルス（ヒツジにお
ける） ｅ）伝染性貧血症ウイルス（ウマの） ｆ）ネコ白血病ウイルスによる感染 ｇ）ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）による感染 ｈ）サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）による感染 による伝染病。
Ｓ−伝達体状態）の治療または予防。動物薬において指
摘される例は、次のものを挙げることができる： ａ）マエディ−ビスナ（ヒツジおよびヤギにおける） ｂ）進行性肺炎ウイルス（ＰＰＶ）（ヒツジおよびヤギ
における） ｃ）ヤギ関節炎脳炎ウイルス（ヒツジおよびヤギにおけ
る） ｄ）ｚｗｏｅｇｅｒｚｉｅｋｔｅウイルス（ヒツジにお
ける） ｅ）伝染性貧血症ウイルス（ウマの） ｆ）ネコ白血病ウイルスによる感染 ｇ）ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）による感染 ｈ）サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）による感染 による伝染病。
【００６８】人体薬の指摘領域からの上記２，３および
４項が好適である。
４項が好適である。
【００６９】本発明は、無毒で不活性な薬学的に適切な
添加剤に加えて、１種以上の式（Ｉ）の化合物を含む
か、または１種以上の式（Ｉ）の活性物質からなる医薬
製剤、およびこれらの製剤の製造方法を包含する。
添加剤に加えて、１種以上の式（Ｉ）の化合物を含む
か、または１種以上の式（Ｉ）の活性物質からなる医薬
製剤、およびこれらの製剤の製造方法を包含する。
【００７０】式（Ｉ）の活性物質は、全混合物の約０．
１〜９９．５重量％、好ましくは約０．５〜９５重量％
の濃度において、上記医薬製剤中に存在すべきである。
１〜９９．５重量％、好ましくは約０．５〜９５重量％
の濃度において、上記医薬製剤中に存在すべきである。
【００７１】また、式（Ｉ）の化合物とは別に、上記医
薬製剤は、他の医薬活性物質を含むことができる。
薬製剤は、他の医薬活性物質を含むことができる。
【００７２】上記医薬製剤は、既知の方法により常法
で、例えば、活性物質もしくは活性物質類を、補助剤も
しくは補助剤類とともに混合することによって調製され
る。
で、例えば、活性物質もしくは活性物質類を、補助剤も
しくは補助剤類とともに混合することによって調製され
る。
【００７３】一般に、望ましい結果を達成するために、
本発明による活性物質もしくは活性物質類を、２４時間
毎に、必要により数回の分割投与の形で、全量約０．５
〜約５００、好ましくは、１〜１００ｍｇ／体重ｋｇを
投与することが、ヒトおよび動物の両医薬にとって好都
合であると証明された。１回の分割投与は、活性物質も
しくは活性物質類を、好ましくは約１〜約８０、特に、
１〜３０ｍｇ／体重ｋｇの量を含有する。しかしなが
ら、治療される対象の種および体重、病気の性質および
重篤度、薬物の剤形および投与形式、および投与される
時期もしくは間隔に応じて、上記用量と異なる量が、必
要になることもある。
本発明による活性物質もしくは活性物質類を、２４時間
毎に、必要により数回の分割投与の形で、全量約０．５
〜約５００、好ましくは、１〜１００ｍｇ／体重ｋｇを
投与することが、ヒトおよび動物の両医薬にとって好都
合であると証明された。１回の分割投与は、活性物質も
しくは活性物質類を、好ましくは約１〜約８０、特に、
１〜３０ｍｇ／体重ｋｇの量を含有する。しかしなが
ら、治療される対象の種および体重、病気の性質および
重篤度、薬物の剤形および投与形式、および投与される
時期もしくは間隔に応じて、上記用量と異なる量が、必
要になることもある。
【００７４】本発明による化合物は、酵素阻害剤であ
り、酵素阻害剤が利用できる全ての目的のために、その
ように用いることができる。例としては、アフィニティ
ークロマトグラフィーのためのラベルとしての使用、酵
素構造と反応機構の解明のための補助剤としての使用お
よび診断用試薬としての使用が、ここでは挙げられる。
り、酵素阻害剤が利用できる全ての目的のために、その
ように用いることができる。例としては、アフィニティ
ークロマトグラフィーのためのラベルとしての使用、酵
素構造と反応機構の解明のための補助剤としての使用お
よび診断用試薬としての使用が、ここでは挙げられる。
【００７５】
【実施例】出発化合物 例Ｉ ６，７−ジメチル−２−［Ｄ−アラボ−テトラヒドロキ
シ−ブチル］キノキサリン
シ−ブチル］キノキサリン
【００７６】
【化１４】
【００７７】Ｄ−フルクトースフェニルオサゾン（C.L.
Butler, J. Am. Chem. Soc. 51, 1929, 3163により調
製）２．０ｇ（５．５８ｍモル）を、水１２ｍｌ、エタ
ノール１２ｍｌおよび濃塩酸１．４ｍｌ中に懸濁し、そ
の混合液を、４５℃に加温し、水２．５ｍｌ中ＮａＮＯ
2０．８ｇ（１１．２ｍモル）の溶液を、滴下して処理
する。暗赤色澄明溶液を得るが、それを室温で酢酸ナト
リウムで緩衝化する。その全液を、酢酸エチル１５ｍｌ
とともに撹拌し、その暗赤色の有機相を分別除去し、そ
して黄色の水相を、少し濃縮し、４，５−ジメチルフェ
ニレンジアミン０．５ｇ（３．６７ｍモル）で処理す
る。その混合液を、沸騰水浴上で２０分間加熱し、次い
で、その黄色沈殿を濾別する。次いで、それを少量のエ
タノール中で続けて撹拌し、再濾過し、乾燥する。
Butler, J. Am. Chem. Soc. 51, 1929, 3163により調
製）２．０ｇ（５．５８ｍモル）を、水１２ｍｌ、エタ
ノール１２ｍｌおよび濃塩酸１．４ｍｌ中に懸濁し、そ
の混合液を、４５℃に加温し、水２．５ｍｌ中ＮａＮＯ
2０．８ｇ（１１．２ｍモル）の溶液を、滴下して処理
する。暗赤色澄明溶液を得るが、それを室温で酢酸ナト
リウムで緩衝化する。その全液を、酢酸エチル１５ｍｌ
とともに撹拌し、その暗赤色の有機相を分別除去し、そ
して黄色の水相を、少し濃縮し、４，５−ジメチルフェ
ニレンジアミン０．５ｇ（３．６７ｍモル）で処理す
る。その混合液を、沸騰水浴上で２０分間加熱し、次い
で、その黄色沈殿を濾別する。次いで、それを少量のエ
タノール中で続けて撹拌し、再濾過し、乾燥する。
【００７８】収量：黄色結晶０．３ｇ（理論量の２９．
４％） Ｍ．ｐ．：１９０℃（分解） ＴＬＣ： Ｒf（物質は、難溶性）＝０．４（ジクロロ
メタン：メタノール＝９：１）例ＩＩ ６，７−ジメチルキノキサリン−２−カルボン酸
４％） Ｍ．ｐ．：１９０℃（分解） ＴＬＣ： Ｒf（物質は、難溶性）＝０．４（ジクロロ
メタン：メタノール＝９：１）例ＩＩ ６，７−ジメチルキノキサリン−２−カルボン酸
【００７９】
【化１５】
【００８０】例Ｉからの化合物０．３ｇ（１．０８ｍモ
ル）を、１０％濃度Ｈ2Ｏ2溶液１０ｍｌ中に懸濁する。
その混合液を、ＮａＯＨ（固体）０．６ｇ（１５ｍモ
ル）とともに撹拌して処理する。この工程の間、発泡が
観察される。約１時間撹拌後、澄明溶液を得る。濃塩酸
で酸性化すると、無色沈殿が生じる。それを濾別し、水
で洗浄し、乾燥する。
ル）を、１０％濃度Ｈ2Ｏ2溶液１０ｍｌ中に懸濁する。
その混合液を、ＮａＯＨ（固体）０．６ｇ（１５ｍモ
ル）とともに撹拌して処理する。この工程の間、発泡が
観察される。約１時間撹拌後、澄明溶液を得る。濃塩酸
で酸性化すると、無色沈殿が生じる。それを濾別し、水
で洗浄し、乾燥する。
【００８１】収量：無色結晶１６０ｍｇ（理論量の７
３．３％） Ｍ．ｐ．：２０３℃（分解） ＴＬＣ： Ｒf（ジクロロメタン／氷酢酸／メタノール
＝９０：１０：２） 次の表Ｉの置換キノキサリン−２−カルボン酸は、例Ｉ
とＩＩの方法と同様にして調製される：
３．３％） Ｍ．ｐ．：２０３℃（分解） ＴＬＣ： Ｒf（ジクロロメタン／氷酢酸／メタノール
＝９０：１０：２） 次の表Ｉの置換キノキサリン−２−カルボン酸は、例Ｉ
とＩＩの方法と同様にして調製される：
【００８２】
【表３】
【００８３】＊＝ジクロロメタン／氷酢酸／メタノール
＝９０：１０：２例ＶＩ ３−メチル−４，７−ジクロロキノリン−２−カルボン
酸エチル
＝９０：１０：２例ＶＩ ３−メチル−４，７−ジクロロキノリン−２−カルボン
酸エチル
【００８４】
【化１６】
【００８５】３−メチル−４−ヒドロキシ−７−クロロ
キノリン−２−カルボン酸エチル５ｇ（０．０１８７モ
ル）を、１４０℃油浴中で２時間、ＰＯＣｌ3２５ｍｌ
とともにアルゴン下で加熱する。続いて、ＰＯＣｌ3を
真空で溜去し、その残渣に、氷水を注意して注入する。
得られる沈殿を、濾別し、水で洗浄し、乾燥し、そして
ジクロロメタン／シクロヘキサン（１：１）から再結す
る。
キノリン−２−カルボン酸エチル５ｇ（０．０１８７モ
ル）を、１４０℃油浴中で２時間、ＰＯＣｌ3２５ｍｌ
とともにアルゴン下で加熱する。続いて、ＰＯＣｌ3を
真空で溜去し、その残渣に、氷水を注意して注入する。
得られる沈殿を、濾別し、水で洗浄し、乾燥し、そして
ジクロロメタン／シクロヘキサン（１：１）から再結す
る。
【００８６】収量：無色結晶３．８ｇ（理論量の７１．
０％） Ｍ．ｐ．：１０４℃ Ｒf（ジクロロメタン）〜０．９例ＶＩＩ ３−メチル−４−モルホリニル−７−クロロキノリン−
２−カルボン酸エチル
０％） Ｍ．ｐ．：１０４℃ Ｒf（ジクロロメタン）〜０．９例ＶＩＩ ３−メチル−４−モルホリニル−７−クロロキノリン−
２−カルボン酸エチル
【００８７】
【化１７】
【００８８】例ＶＩからの化合物１ｇ（３．５ｍモル）
とモルホリン０．４ｇ（４．５ｍモル）を、濃ＨＣｌ
２滴とともに処理し、そして無水エタノール５ｍｌ中で
６時間、還流下で加熱する。反応は起きない。モルホリ
ン１ｇ（１１．２５ｍモル）を添加後、その混合液をさ
らに１２時間加熱する。その全液を真空濃縮し、そし
て、その残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル６０，ジクロロメタン／酢酸エチル＝１００：５）に
よって分離する。
とモルホリン０．４ｇ（４．５ｍモル）を、濃ＨＣｌ
２滴とともに処理し、そして無水エタノール５ｍｌ中で
６時間、還流下で加熱する。反応は起きない。モルホリ
ン１ｇ（１１．２５ｍモル）を添加後、その混合液をさ
らに１２時間加熱する。その全液を真空濃縮し、そし
て、その残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル６０，ジクロロメタン／酢酸エチル＝１００：５）に
よって分離する。
【００８９】収量：無色結晶１００ｍｇ（理論量の８．
５％） Ｍ．ｐ．：７４℃ Ｒf（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１００：３）＝
０．４５例ＶＩＩＩ ３−メチル−４−モルホリニル−７−クロロキノリン−
２−カルボン酸
５％） Ｍ．ｐ．：７４℃ Ｒf（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１００：３）＝
０．４５例ＶＩＩＩ ３−メチル−４−モルホリニル−７−クロロキノリン−
２−カルボン酸
【００９０】
【化１８】
【００９１】例ＶＩＩからの化合物０．２ｇ（０．６ｍ
モル）を、エタノール５ｍｌ中に溶解し、その溶液を５
０℃まで加温し、１Ｎ水酸化ナトリウム１ｍｌで処理
し、５０℃で１０分間撹拌する。冷却後、その混合液
を、１Ｎ塩酸１ｍｌで処理し、淡黄色沈殿を得る。それ
を、濾別し、乾燥する。
モル）を、エタノール５ｍｌ中に溶解し、その溶液を５
０℃まで加温し、１Ｎ水酸化ナトリウム１ｍｌで処理
し、５０℃で１０分間撹拌する。冷却後、その混合液
を、１Ｎ塩酸１ｍｌで処理し、淡黄色沈殿を得る。それ
を、濾別し、乾燥する。
【００９２】収量：淡黄色結晶１３０ｍｇ（理論量の７
０％） Ｍ．ｐ．：１９６℃ Ｒf（ジクロロメタン／メタノール＝９：１）＝０．５例ＩＸ （Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−トリフルオロメチル−２−アザビ
シクロ［３．３．０］オクタン
０％） Ｍ．ｐ．：１９６℃ Ｒf（ジクロロメタン／メタノール＝９：１）＝０．５例ＩＸ （Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−トリフルオロメチル−２−アザビ
シクロ［３．３．０］オクタン
【００９３】
【化１９】
【００９４】（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−２−アザビシクロ［３．
３．０］オクタン−３−カルボン酸５５ｇ（０．３５５
ｍモル）を、ＨＦおよびＳＦ4を用いてフッ素化する。
その暗褐色アルカリ性懸濁液（約２００ｍｌ）を、濾過
し、約５０ｍｌまで真空濃縮し、ジクロロメタン５０ｍ
ｌで３回抽出する。その有機相を乾燥し、少量（暗褐色
オイル）になるまで真空濃縮し、そしてカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル６０，ジクロロメタン）によっ
て分離する。
３．０］オクタン−３−カルボン酸５５ｇ（０．３５５
ｍモル）を、ＨＦおよびＳＦ4を用いてフッ素化する。
その暗褐色アルカリ性懸濁液（約２００ｍｌ）を、濾過
し、約５０ｍｌまで真空濃縮し、ジクロロメタン５０ｍ
ｌで３回抽出する。その有機相を乾燥し、少量（暗褐色
オイル）になるまで真空濃縮し、そしてカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル６０，ジクロロメタン）によっ
て分離する。
【００９５】収量：やや褐色のオイル２８．８ｇ（理論
量の４５．３％） Ｍ．ｐ．：０℃付近、ＧＣ：９９％ Ｒf＝０．４（ジクロロメタン）例Ｘ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−１−｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−トリフルオロ
メチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２
−イル｝−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン
量の４５．３％） Ｍ．ｐ．：０℃付近、ＧＣ：９９％ Ｒf＝０．４（ジクロロメタン）例Ｘ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−１−｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−トリフルオロ
メチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２
−イル｝−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン
【００９６】
【化２０】
【００９７】（２Ｒ）−［１−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ−２−フェニル−（１Ｓ）−エチル］
オキシラン０．３ｇ（１ｍモル）と例ＩＸからの化合物
０．１５ｇ（０．８４ｍモル）を、２−プロパノール２
ｍｌ中に溶解し、その混合液を、１３０℃油浴中の密閉
容器中で撹拌する。冷却後、内容物を、少量まで濃縮
し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６
０，トルエン／酢酸エチル＝１００：５）によって分離
する。
ルボニル）アミノ−２−フェニル−（１Ｓ）−エチル］
オキシラン０．３ｇ（１ｍモル）と例ＩＸからの化合物
０．１５ｇ（０．８４ｍモル）を、２−プロパノール２
ｍｌ中に溶解し、その混合液を、１３０℃油浴中の密閉
容器中で撹拌する。冷却後、内容物を、少量まで濃縮
し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６
０，トルエン／酢酸エチル＝１００：５）によって分離
する。
【００９８】収量：無色泡状物７２ｍｇ（理論量の１８
％） Ｒf＝０．２（トルエン／酢酸エチル＝１００：５）例ＸＩ （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−
３−トリフルオロメチル−２−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタン
％） Ｒf＝０．２（トルエン／酢酸エチル＝１００：５）例ＸＩ （２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−１−｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−
３−トリフルオロメチル−２−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタン
【００９９】
【化２１】
【０１００】例Ｘからの化合物１１２ｍｇ（０．２３５
ｍモル）を、メタノール／ＴＨＦ（１：１）１５ｍｌ中
に溶解し、その溶液を、少量のＰｄ／Ｃ（１０％濃度）
で処理し、その混合液を、２時間室温で水素化する。触
媒を濾別除去し、溶媒を蒸発後、やや黄色のオイルを得
る。
ｍモル）を、メタノール／ＴＨＦ（１：１）１５ｍｌ中
に溶解し、その溶液を、少量のＰｄ／Ｃ（１０％濃度）
で処理し、その混合液を、２時間室温で水素化する。触
媒を濾別除去し、溶媒を蒸発後、やや黄色のオイルを得
る。
【０１０１】収量：８０ｍｇ（ほぼ定量的） Ｒf＝０．６（ジクロロメタン／メタノール＝１００：
５）例ＸＩＩ （２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ］−１−｛（Ｓ，Ｓ，
Ｓ）−３−トリフルオロメチル−２−アザビシクロ
［３．３．０］オクタン−２−イル｝−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブタン
５）例ＸＩＩ （２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギニル）アミノ］−１−｛（Ｓ，Ｓ，
Ｓ）−３−トリフルオロメチル−２−アザビシクロ
［３．３．０］オクタン−２−イル｝−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブタン
【０１０２】
【化２２】
【０１０３】Ｚ−Ｌ−Ａｓｎ−ＯＨ ０．０７４ｇ
（０．２８ｍモル）とＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリ
アゾール）０．０３８ｇ（０．２８ｍモル）を、ＤＭＦ
５ｍｌ中にアルゴン雰囲気下で溶解し、その溶液を、氷
浴中で０℃まで冷却し、そしてモルホ−ＣＤＩ０．１１
９ｇ（０．２８ｍモル）により撹拌しながら処理する。
その混合液を、０℃で３時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ３
ｍｌに溶解された例ＸＩからの化合物０．０８ｇ（０．
２３４ｍモル）とともに処理する。その温度を、ＲＴま
で上昇させ、その混合液を、さらに一夜撹拌する。水を
添加後、無色沈殿を得る。それを濾過し、水で洗浄し、
乾燥する。
（０．２８ｍモル）とＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリ
アゾール）０．０３８ｇ（０．２８ｍモル）を、ＤＭＦ
５ｍｌ中にアルゴン雰囲気下で溶解し、その溶液を、氷
浴中で０℃まで冷却し、そしてモルホ−ＣＤＩ０．１１
９ｇ（０．２８ｍモル）により撹拌しながら処理する。
その混合液を、０℃で３時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ３
ｍｌに溶解された例ＸＩからの化合物０．０８ｇ（０．
２３４ｍモル）とともに処理する。その温度を、ＲＴま
で上昇させ、その混合液を、さらに一夜撹拌する。水を
添加後、無色沈殿を得る。それを濾過し、水で洗浄し、
乾燥する。
【０１０４】収量：無色結晶８７ｍｇ（理論量の６３．
０％） Ｍ．ｐ．：１６２℃ ＨＰＬＣ：９７．５３％例ＸＩＩＩ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｌ−アスパラギニル）アミノ−
１−（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−トリフルオロメチル−２−ア
ザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−イル｝−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブタン
０％） Ｍ．ｐ．：１６２℃ ＨＰＬＣ：９７．５３％例ＸＩＩＩ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｌ−アスパラギニル）アミノ−
１−（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−トリフルオロメチル−２−ア
ザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−イル｝−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブタン
【０１０５】
【化２３】
【０１０６】例ＸＩＩからの化合物０．００８ｇ（０．
１３５ｍモル）を、メタノール／ＴＨＦ（１：１）１０
ｍｌ中に溶解し、その溶液を、少量のＰｄ／Ｃ（１０
％）で処理し、ＲＴで２時間水素化する。触媒を濾別
後、溶媒を真空蒸発し、無色のオイルを得る。
１３５ｍモル）を、メタノール／ＴＨＦ（１：１）１０
ｍｌ中に溶解し、その溶液を、少量のＰｄ／Ｃ（１０
％）で処理し、ＲＴで２時間水素化する。触媒を濾別
後、溶媒を真空蒸発し、無色のオイルを得る。
【０１０７】収量：５８ｍｇ（理論量の９５％） Ｒf＝０．２（ジクロロメタン／メタノール＝１００：
５）（ニンヒドリンでスプレー）調製実施例 例１ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（キノキサリン−２−イル−Ｌ−
アスパラギニル）アミノ−１−（｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３
−トリフルオロメチル−２−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタン
５）（ニンヒドリンでスプレー）調製実施例 例１ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（キノキサリン−２−イル−Ｌ−
アスパラギニル）アミノ−１−（｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３
−トリフルオロメチル−２−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタン
【０１０８】
【化２４】
【０１０９】ＨＯＢＴ０．０９５ｇ（６．７ｍモル）と
トリエチルアミン０．０７１ｇ（０．７ｍモル）を、Ｄ
ＭＦ２ｍｌ中にアルゴン雰囲気下で溶解し、その溶液
を、−４０℃まで冷却し、そしてＤＭＦ３ｍｌ中塩化キ
ノキサリン−２−カルボニル０．１４ｇ（０．７ｍモ
ル）により撹拌しながら滴下処理する。その混合液を、
２時間氷浴中で反応させ、次いで、例ＸＩＩＩからの化
合物０．３ｇ（０．６５７ｍモル）で処理する。その混
合液を、一夜撹拌し、その温度を、室温まで上げる。続
いて、目的の生成物を水を用いて沈殿させ、そしてカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，溶出液：ジク
ロロメタン／メタノール＝１００：５）によって精製す
る。
トリエチルアミン０．０７１ｇ（０．７ｍモル）を、Ｄ
ＭＦ２ｍｌ中にアルゴン雰囲気下で溶解し、その溶液
を、−４０℃まで冷却し、そしてＤＭＦ３ｍｌ中塩化キ
ノキサリン−２−カルボニル０．１４ｇ（０．７ｍモ
ル）により撹拌しながら滴下処理する。その混合液を、
２時間氷浴中で反応させ、次いで、例ＸＩＩＩからの化
合物０．３ｇ（０．６５７ｍモル）で処理する。その混
合液を、一夜撹拌し、その温度を、室温まで上げる。続
いて、目的の生成物を水を用いて沈殿させ、そしてカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル６０，溶出液：ジク
ロロメタン／メタノール＝１００：５）によって精製す
る。
【０１１０】収量：無色泡状物１３０ｍｇ（理論量の約
３２．３％） Ｒf＝０．５（ジクロロメタン／メタノール＝１００：
５）例２ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（キノキサリン−２−イル−Ｌ−
アスパラギニル）アミノ−１−（｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３
−トリフルオロメチル−２−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタン塩酸塩
３２．３％） Ｒf＝０．５（ジクロロメタン／メタノール＝１００：
５）例２ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（キノキサリン−２−イル−Ｌ−
アスパラギニル）アミノ−１−（｛（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３
−トリフルオロメチル−２−アザビシクロ［３．３．
０］オクタン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブタン塩酸塩
【０１１１】
【化２５】
【０１１２】例１からの化合物８７ｍｇ（０．１４２ｍ
モル）を、メタノール１ｍｌ中に溶解し、その溶液を、
０．１Ｎ塩酸１．４２ｍｌ（０．１４２ｍモル）で処理
し、その澄明溶液を凍結乾燥する。
モル）を、メタノール１ｍｌ中に溶解し、その溶液を、
０．１Ｎ塩酸１．４２ｍｌ（０．１４２ｍモル）で処理
し、その澄明溶液を凍結乾燥する。
【０１１３】収量：無色泡状物８９ｍｇ（理論量の９６
％）例３ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（キノリン−２−イル−Ｌ−アス
パラギニル）−アミノ−１−［（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−ト
リフルオロメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オ
クタン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
ブタン
％）例３ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（キノリン−２−イル−Ｌ−アス
パラギニル）−アミノ−１−［（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−ト
リフルオロメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オ
クタン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
ブタン
【０１１４】
【化２６】
【０１１５】キノリン−２−カルボン酸０．０１４ｇ
（０．０８モル）とＨＯＢＴ０．０１１ｇ（０．０８モ
ル）を、ＤＭＦ５ｍｌ中にアルゴン下で溶解し、その溶
液を、氷浴中で０℃まで冷却し、そしてモルホ−ＣＤＩ
０．０３４ｇ（０．０８モル）により処理する。０℃
で３時間撹拌後、ＤＭＦ１ｍｌに溶解した例ＸＩＩＩか
らの化合物０．０３ｇ（０．０６５７モル）を、添加
し、その混合液を、一夜撹拌し、その温度を、室温まで
上げる。次いで、目的の生成物を水を添加して沈殿さ
せ、濾過し、そしてメタノールとジイソプロピルエーテ
ルを用いる沈殿によって精製する。
（０．０８モル）とＨＯＢＴ０．０１１ｇ（０．０８モ
ル）を、ＤＭＦ５ｍｌ中にアルゴン下で溶解し、その溶
液を、氷浴中で０℃まで冷却し、そしてモルホ−ＣＤＩ
０．０３４ｇ（０．０８モル）により処理する。０℃
で３時間撹拌後、ＤＭＦ１ｍｌに溶解した例ＸＩＩＩか
らの化合物０．０３ｇ（０．０６５７モル）を、添加
し、その混合液を、一夜撹拌し、その温度を、室温まで
上げる。次いで、目的の生成物を水を添加して沈殿さ
せ、濾過し、そしてメタノールとジイソプロピルエーテ
ルを用いる沈殿によって精製する。
【０１１６】収量：無色ガラス状物２７０ｍｇ（理論量
の６７．２％） Ｒf＝０．５（ジクロロメタン／メタノール＝１００：
５）例４ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（キノリン−２−イル−Ｌ−アス
パラギニル）−アミノ−１−［（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−ト
リフルオロメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オ
クタン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
ブタン塩酸塩
の６７．２％） Ｒf＝０．５（ジクロロメタン／メタノール＝１００：
５）例４ （２Ｒ，３Ｓ）−３−（キノリン−２−イル−Ｌ−アス
パラギニル）−アミノ−１−［（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−ト
リフルオロメチル−２−アザビシクロ［３．３．０］オ
クタン−２−イル｝−２−ヒドロキシ−４−フェニル−
ブタン塩酸塩
【０１１７】
【化２７】
【０１１８】表題の化合物は、例３からの化合物０．５
ｇ（０．８１７５ｍモル）と０．１Ｎ塩酸０．８２ｍｌ
（０．８２ｍモル）から、例２の方法と同様にして調製
される。
ｇ（０．８１７５ｍモル）と０．１Ｎ塩酸０．８２ｍｌ
（０．８２ｍモル）から、例２の方法と同様にして調製
される。
【０１１９】収量：無色ガラス状物０．５ｇ（理論量の
９６％） トリフルオロメチル−置換２−アザビシクロオクタンを
もつ次の新規プソイドペプチド、表１は、上記例と同様
にして調製される：
９６％） トリフルオロメチル−置換２−アザビシクロオクタンを
もつ次の新規プソイドペプチド、表１は、上記例と同様
にして調製される：
【０１２０】
【表４】
【０１２１】
【表５】
【０１２２】
【表６】
【０１２３】
【表７】
【０１２４】
【表８】
【０１２５】
【表９】
【０１２６】
【表１０】
【０１２７】例１９
【０１２８】
【化２８】
【０１２９】例３からの化合物５０ｍｇ（０．０８ｍモ
ル）を、ピリジン２ｍｌ中に溶解し、その溶液を、塩化
ジメチルカルバモイル１００ｍｇ（０．９２ｍモル）を
用いて、アルゴン雰囲気下で処理し、一夜油浴中（１０
０℃）で加熱する。冷却後、その全液を真空で蒸発乾固
し、残渣を、水５ｍｌとジクロロメタン５ｍｌとで撹拌
しながら処理する。
ル）を、ピリジン２ｍｌ中に溶解し、その溶液を、塩化
ジメチルカルバモイル１００ｍｇ（０．９２ｍモル）を
用いて、アルゴン雰囲気下で処理し、一夜油浴中（１０
０℃）で加熱する。冷却後、その全液を真空で蒸発乾固
し、残渣を、水５ｍｌとジクロロメタン５ｍｌとで撹拌
しながら処理する。
【０１３０】有機相を分別し、乾燥し、そして蒸発乾固
し、その残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル６０，溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル＝１：
１）によって分離する。
し、その残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル６０，溶出液：ジクロロメタン／酢酸エチル＝１：
１）によって分離する。
【０１３１】無色泡状物、収量：２６ｍｇ（理論量の５
３．６％） Ｒf＝０．８（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１：１） 本発明の特徴および態様は以下のとおりである。
３．６％） Ｒf＝０．８（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１：１） 本発明の特徴および態様は以下のとおりである。
【０１３２】１． 一般式（Ｉ）
【０１３３】
【化２９】
【０１３４】［式中、Ａは、シアノもしくは式−ＣＯ−
ＮＨ2の基を表し、Ｒ1は、式
ＮＨ2の基を表し、Ｒ1は、式
【０１３５】
【化３０】
【０１３６】（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、同じかまたは異な
るものであり、そしてフェニル、ヒドロキシル、水素、
ハロゲン、炭素原子４個までをもつ直鎖または分枝アル
キル、モルホリニル、フェニルチオ、または炭素原子３
〜６個をもつシクロアルキルを示し、ａは、数字０もし
くは１である）の基を表す］のトリフルオロメチル置換
２−アザビシクロオクタンをもつ新規な高活性プソイド
ペプチドおよびそれらの塩。
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、同じかまたは異な
るものであり、そしてフェニル、ヒドロキシル、水素、
ハロゲン、炭素原子４個までをもつ直鎖または分枝アル
キル、モルホリニル、フェニルチオ、または炭素原子３
〜６個をもつシクロアルキルを示し、ａは、数字０もし
くは１である）の基を表す］のトリフルオロメチル置換
２−アザビシクロオクタンをもつ新規な高活性プソイド
ペプチドおよびそれらの塩。
【０１３７】２． 式中、Ａが、シアノもしくは式−Ｃ
Ｏ−ＮＨ2の基を表し、Ｒ1が、式
Ｏ−ＮＨ2の基を表し、Ｒ1が、式
【０１３８】
【化３１】
【０１３９】［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、同じかまたは異な
るものであり、そしてフェニル、ヒドロキシル、水素、
フッ素、塩素、臭素、炭素原子３個までをもつ直鎖また
は分枝アルキル、モルホリニル、フェニルチオ、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシルを示し、ａは、数字０も
しくは１を示す］の基を表す、第１項記載の、一般式
（Ｉ）の化合物およびそれらの塩。
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、同じかまたは異な
るものであり、そしてフェニル、ヒドロキシル、水素、
フッ素、塩素、臭素、炭素原子３個までをもつ直鎖また
は分枝アルキル、モルホリニル、フェニルチオ、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシルを示し、ａは、数字０も
しくは１を示す］の基を表す、第１項記載の、一般式
（Ｉ）の化合物およびそれらの塩。
【０１４０】３． 式中、Ａが、シアノもしくは式−Ｃ
Ｏ−ＮＨ2の基を表し、Ｒ1が、式
Ｏ−ＮＨ2の基を表し、Ｒ1が、式
【０１４１】
【化３２】
【０１４２】［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、同じかまたは異な
るものであり、そして水素、フェニル、ヒドロキシル、
フッ素、塩素、臭素、メチル、フェニルチオ、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはモルホリニルを示し、ａ
は、数字０もしくは１を示す］の基を表す、第１項記載
の、一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩。
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、同じかまたは異な
るものであり、そして水素、フェニル、ヒドロキシル、
フッ素、塩素、臭素、メチル、フェニルチオ、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはモルホリニルを示し、ａ
は、数字０もしくは１を示す］の基を表す、第１項記載
の、一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩。
【０１４３】４． 第１項記載の、一般式（Ｉ）の化合
物の製造方法であって、一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＯ2Ｈ （ＩＩ） ［式中、Ｒ1は、第１項に示された意味をもつ］のカル
ボン酸を、場合によりそのカルボン酸を予め活性化し、
不活性溶媒中、塩基および／または補助剤の存在下で、
一般式（ＩＩＩ）
物の製造方法であって、一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＯ2Ｈ （ＩＩ） ［式中、Ｒ1は、第１項に示された意味をもつ］のカル
ボン酸を、場合によりそのカルボン酸を予め活性化し、
不活性溶媒中、塩基および／または補助剤の存在下で、
一般式（ＩＩＩ）
【０１４４】
【化３３】
【０１４５】の化合物と反応させ、そしてＡ＝ＣＮの場
合には、最後に、上記１種の溶媒中で同様に、塩化ジメ
チルカルバモイルと反応させることを特徴とする方法。
合には、最後に、上記１種の溶媒中で同様に、塩化ジメ
チルカルバモイルと反応させることを特徴とする方法。
【０１４６】５． 第１項記載の１種以上の化合物を含
む薬物。
む薬物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＤＹ Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０９ Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０９ Ｃ０７Ｋ 1/02 Ｃ０７Ｋ 1/02 8517−4Ｈ 5/078 5/078 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＹ (72)発明者 デイーター・ヘビヒ ドイツ42115ブツペルタール・クルマツハ ーシユトラーセ82 (72)発明者 ボルフガング・レベン ドイツ51467ベルギツシユグラートバツ ハ・ホパースハイダーベーク57 (72)発明者 ユツタ・ハンゼン ドイツ42115ブツペルタール・パールケシ ユトラーセ98 (72)発明者 アルノルト・ペセンス ドイツ42781ハーン・シユトレゼマンシユ トラーセ51
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａは、シアノもしくは式−ＣＯ−ＮＨ2の基を
表し、Ｒ1は、式 【化２】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ
10、Ｒ11およびＲ12は、同じかまたは異なるものであ
り、そしてフェニル、ヒドロキシル、水素、ハロゲン、
炭素原子４個までをもつ直鎖または分枝アルキル、モル
ホリニル、フェニルチオ、または炭素原子３〜６個をも
つシクロアルキルを示し、ａは、数字０もしくは１であ
る）の基を表す］のトリフルオロメチル置換２−アザビ
シクロオクタンをもつ新規な高活性プソイドペプチドま
たはその塩。 - 【請求項２】 請求項１記載の、一般式（Ｉ）の化合物
の製造方法であって、一般式（ＩＩ） Ｒ1−ＣＯ2Ｈ （ＩＩ） ［式中、Ｒ1は、請求項１に示された意味をもつ］のカ
ルボン酸を、場合によりそのカルボン酸を予め活性化
し、不活性溶媒中、塩基および／または補助剤の存在下
で、一般式（ＩＩＩ） 【化３】 の化合物と反応させ、そしてＡ＝ＣＮの場合には、最後
に、上記１種の溶媒中で同様に、塩化ジメチルカルバモ
イルと反応させることを特徴とする方法。 - 【請求項３】 請求項１記載の１種以上の化合物を含む
薬物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19500122.2 | 1995-01-04 | ||
| DE19500122A DE19500122A1 (de) | 1995-01-04 | 1995-01-04 | Neue Pseudopeptide mit trifluormethyl-substituierten 2-Azabicyclooctan |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08259534A true JPH08259534A (ja) | 1996-10-08 |
Family
ID=7750988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7351260A Pending JPH08259534A (ja) | 1995-01-04 | 1995-12-27 | トリフルオロメチル置換２−アザビシクロオクタンを含有する新規プソイドペプチド |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0720988A1 (ja) |
| JP (1) | JPH08259534A (ja) |
| KR (1) | KR960029344A (ja) |
| CN (1) | CN1134941A (ja) |
| AU (1) | AU4068495A (ja) |
| CA (1) | CA2166372A1 (ja) |
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