CN1134941A - 具有三氟甲基取代的2-氮杂二环辛烷的新假肽 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有三氟甲基取代的2-氮杂二环辛烷的通式(I)新假肽。

Description

具有三氟甲基取代的2-氮杂二 环辛烷的新假肽
本发明涉及具有三氟甲基取代的2-氮杂二环辛烷的新假肽(pseudopeptides)、其制备方法以及它们作为抗逆转录病毒剂的用途。
含三氟甲基的假肽还作为抗逆转录病毒剂在EP 528242中有描述，这里所提及的一些按照本发明的化合物被包括在该公开文件最宽的意义范围之内。
本发明涉及具有三氟甲基取代的2-氮杂二环辛烷的通式(I)新的高活性假肽及其盐：
Figure A9610092800061
式中A代表氰基或式-CO-NH2基团，R1代表下式基团：
Figure A9610092800062
Figure A9610092800071
式中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12相同或
不同，代表苯基，羟基，氢，卤素，具有至多4个碳原子的直链
或支链烷基，吗啉基，苯硫基或具有3至6个碳原子的环烷基，a是数字0或1。
按照本发明的通式(I)化合物具有几个不对称碳原子。
通式(A)基团
Figure A9610092800072
具有6个不对称碳原子(*)，它们以R-或S-构型互相独立地存在。构型1(R)、2(R)、3(S)、4(S)、5(S)和6(S)是优选的。
具有三氟甲基取代的2-氮杂二环辛烷的假肽的生理上可接受的盐可以是按照本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐是例如与下列酸形成的盐：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，柠檬酸，富马酸，马来酸或苯甲酸。
可提及的盐是与常规碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)，或铵盐，衍生自氨或有机胺例如二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、二氢枞胺、1-麻黄胺(1-ephedrinamine)或甲基哌啶的盐。
优选的通式(I)化合物是式中取代基如下定义的通式(I)化合物及其盐：A代表氰基或式-CO-NH2基团，R1代表下式基团：
Figure A9610092800081
式中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12相同或
不同，代表苯基，羟基，氢，氟，氯，溴，具有至多3个碳原子
的直链或支链烷基，吗啉基，苯硫基，环戊基或环己基，a代表数字0或1。
特别优选的通式(I)化合物是式中取代基如下定义的通式(I)化合物及其盐：A代表氰基或式-CO-NH2基团，R1代表下式基团：
Figure A9610092800091
式中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12相同或
不同，代表氢，苯基，羟基，氟，氯，溴，甲基，苯硫基，
环戊基，环己基或吗啉基，a代表数字0或1。
我们还发现了通式(I)化合物的制备方法，其特征在于：使通式(II)羧酸在惰性溶剂中并在碱和/或助剂存在下与式(III)化合物反应，该羧酸可被可选地预先活化，并且，若A＝CN，则最后与二甲基氨基甲酰氯同样在上述的一种溶剂中反应；所述通式(II)和式(III)化合物如下：
R1-CO2H                         (II)
Figure A9610092800092
按照本发明的方法可用下列反应式举例说明：
Figure A9610092800101
对所有操作步骤均适宜的溶剂是在反应条件下不发生变化的常规惰性溶剂。优选的溶剂包括有机溶剂，例如醚类，如乙醚、乙二醇一甲醚或二甲醚、二氧六环或四氢呋喃，或烃类例如苯、甲苯、二甲苯、环己烷或石油馏分，或卤代烃类例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，或二甲亚砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺，乙酸乙酯，吡啶，三乙胺或甲基吡啶。还可以使用所述溶剂的混合物。特别优选二氯甲烷、二甲基甲酰胺和四氢呋喃。
适宜的碱，视具体操作步骤而定，是常规的无机或有机碱。优选的碱包括碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾，或碱金属醇盐例如甲醇钠或甲醇钾、或乙醇钠或乙醇钾，或有机胺例如乙基二异丙基胺、三乙胺、甲基吡啶、吡啶或N-甲基哌啶，或氨化物例如氨基化钠或二异丙基氨基化锂或N-甲硅烷基烷基氨基化锂例如N-(二)三苯基甲硅烷基氨基化锂，或烷基锂例如正丁基锂。
碱的用量，基于1摩尔通式(II)化合物计，为1-10mol，优选1-3mol。
适宜的助剂优选还可以是碱的缩合剂，特别是若羧基以酐的活化形式存在时。这里，优选的缩合剂是常规的缩合剂，例如碳化二亚胺，如N，N’-二乙基-、N，N’-二异丙基-、N，N’-二环己基碳化二亚胺，N-(3-二甲氨基异丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐，N-环己基-N’-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲对甲苯磺酸盐(metho-p-toluenesulphonate)(CMCT或morpho-CDI)，或羰基化合物例如碳酰二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸盐或高氯酸2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓，或酰氨基化合物例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或丙膦酸酐，或氯甲酸异丁酯，或六氟磷酸苯并三唑基氧基三(二甲氨基)鏻或1-羟基苯并三唑。
反应可在常压或者在加压或减压(例如0.5-5巴)下进行，优选在常压下进行。
反应一般在-20℃至+40℃范围内、优选0℃至室温范围内的温度进行。
与二甲基氨基甲酰氯的反应最好在吡啶中并在保护性气体气氛下进行。
反应一般在+80℃至+120℃范围内的温度、最好在100℃进行。
在喹啉类、苯基类、吡啶基类和联苯类的情况下，通式(II)羧酸本身是已知的。喹喔啉-羧酸在某些情况下是已知的或是新的，可以例如这样来制备：使相应的苯二胺与D-果糖的邻酮醛糖(通过苯腙与NaNo2和盐酸的反应就地制备)反应，接着用H2O2溶液氧化〔参见，G.Henseke，Chem.Ber.91，1958，1605-11和DE 2410852〕。
通式(III)化合物是新的，可以例如这样来制备：将通式(IV)化合物首先采用环氧化反应，可选地借助于碱或相转移催化剂，转化成通式(V)化合物，然后在溶剂中与式(VI)3-三氟甲基-2-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷反应并按照常规方法除去保护基团；所述通式(IV)和(V)和式(VI)化合物如下：式中W代表氨基保护基团，优选叔丁氧基羰基，式中W的定义同上，
Figure A9610092800131
适宜的溶剂是在反应条件下不发生变化的常规有机溶剂。优选的溶剂包括有机溶剂例如醇类，如甲醇、乙醇或正丙醇，醚类，如乙醚、乙二醇一甲醚或二甲醚、二氧六环或四氢呋喃，或烃类例如苯、甲苯、二甲苯、环己烷或石油馏分，或卤代烃类例如二氯甲烷、二氯乙烷(DCE)、氯仿、四氯化碳，或二甲亚砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺，乙酸乙酯，吡啶，三乙胺或甲基吡啶。还可以使用所述溶剂的混合物。特别优选二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺和正丙醇。
对于环氧化适宜的试剂是由文献中得知的化合物，例如间氯苯甲酸，单过氧邻苯二甲酸镁，二甲基二氧杂丙环或甲基(三氟甲基)二氧杂丙环。间氯过苯甲酸和单过氧邻苯二甲酸镁是优选的〔参见P.Brongham等人，Synthesis(1987)，1015；W.Adam等人，J.Org.Chem.52，2800(1987)和R.Curci等人，J.Org，Chem 53，3890(1988)〕。
若环氧化借助相转移催化剂来实施，则所用的助剂是例如氯化或溴化有机铵，例如氯化或溴化苄基三乙基铵、氯化甲基三辛基铵、溴化四丁基铵或氯化三辛基甲基铵(tricaprylmethylammoniumchloride)(Aliquat 336)。优选氯化苄基三乙基铵和溴化苄基三乙基铵。
环氧化反应在-10℃-+90℃、最好在10℃-+60℃范围内的温度进行。
反应可在常压或者加压或减压(例如0.5-5巴)下进行，优选在常压下进行。
通式(IV)和(V)化合物大体上是已知的〔参见EP 528242〕。
通式(VI)化合物是新的，可例如通过将相应构型的2-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷-3-羧酸用HF和SF4氟化来制备。
现已令人惊讶的发现，通式(I)化合物具有极强的抗逆转录病毒的作用，这可用HIV-特异性蛋白酶酶试验来证实。
下面所述的实施例的效果按照下列文献〔参见Hansen，J.，Billich，S.，Schulze，T.，Sukrow，S.和Molling，K.(1988)，EMBO Journal，第7卷，第6期，第1785-1791页〕中所述的HIV测试系统来测定：将精制的HIV蛋白酶用在Gap前体蛋白质中模拟分裂位点并是HIV蛋白酶的体内试验的裂解位点的合成肽培养。所得到的该合成肽的裂解产物用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)分析。IC50值表示在上述的测试条件下能对蛋白酶活性产生50％抑制的物质浓度。
酶测定，HIV-1表I
    HIV-1-蛋白酶抑制作用
实施例序号  IC50[mol/l]  IC95[mol/l]
1  1.8×10-11  1.9×10-10
2  1.7×10-11  3.6×10-11
3  2.4×10-10  2.2×10-8
4  6.0×10-10  3.3×10-8
5  9.5×10-11  2.1×10-9
6  9.6×10-8  3.3×10-7
7  1.3×10-7  3.2×10-7
8  2.4×10-7  3.2×10-6
9  1.2×10-10  2.6×10-9
10  9.6×10-10  3.1×10-7
11  1.6×10-11  3.6×10-11
12  1.1×10-9  3.7×10-9
13  1.9×10-11  2.5×10-10
14  3.5×10-9  1.8×10-7
15  2.2×10-9  2.9×10-8
16 2.0×10-7 2.7×10-6
17  1.9×10-6  3.7×10-5
19  1.4×10-11
按照本发明的化合物还在慢病毒(lentivirus)感染的细胞培养中显示出作用。可以以HIV病毒为例来显示此作用。
在细胞培养中感染HIV
HIV试验按Pauwels等人的方法〔参见Joumal of VirologicalMethods 20，(1988)，309-321〕进行，略有改动。
用Ficoll-Hypaque富集正常人血淋巴细胞(PBLs)，并将其在RPMI1640和含植物凝集素(90μg/ml)和interleukin-2(40U/ml)的20％胎牛血清中刺激。为感染HIV，将PBLs制成粒状，然后将此细胞粒悬浮在1ml HIV病毒吸附溶液中，并于37℃培养1小时。
将此病毒吸附溶液离心，将感染的细胞粒吸收至生长培养基中使得其浓度达到1×105细胞/ml。将用此方法感染的细胞按1×104细胞/孔用移液管移至96孔微滴板的孔中。
该微滴板的第一纵列仅含生长培养基和未被感染的细胞，但却完全按上述方法进行了处理(细胞对照组)。微滴板的第二纵列在生长培养基中仅含有HIV感染的细胞(病毒对照组)。其它孔中含有不同浓度的本发明化合物，由微滴板的第3纵列的孔起，试验物质以2倍为一级被稀释210倍。
在未处理的病毒对照组中，将各试验组在37℃培养直至出现HIV的典型的合胞体生成(感染后3-6天之间)，，然后用显微镜测定。在未处理的病毒对照组中，在这些试验条件下产生约20个合胞体，而未处理的细胞对照组未显示出合胞体。
以处理的和感染的细胞的浓度测定IC50值，在此值时，50％(约10个合胞体)的病毒诱发的合胞体被用本发明化合物处理所抑制。
现已发现，按照本发明的化合物能保护HIV感染的细胞免于病毒所致细胞破坏。
细胞培养测定，PBL表II
     PBL
实施例序号  IC50[mol/l]
1  8.17×10-8
2  3.85×10-8
3  3.5×10-8
4  2.25×10-8
5  6.4×10-8
6  5.8×10-8
7  5.5×10-7
8  1.2×10-9
9  2.4×10-8
10  8.0×10-8
11  7.55×10-8
12  7.74×10-8
13  7.3×10-8
14  6.0×10-7
19  6.74×10-7
按照本发明的化合物可作为活性物质用在治疗或预防由逆转录病毒引起的疾病的人用和兽用药中。
可提及的人用药适应征方面的实例是：
1)治疗和预防人逆转录病毒感染。
2)治疗或预防由HIV I(人类免疫缺陷病毒；早期称作HTLV III/LAV)和HIV II引起的疾病(AIDS)和与此有关的阶段例如ARC(AIDS相关复征)和LAS(淋巴结病综合征)以及由此病毒引起的免疫缺陷和脑病。
3)治疗或预防HTLV-I或HTLV-II感染。
4)治疗或预防AIDS带菌状态(AIDS传递状态)。
可提及的兽用药方面适应征的实例是：
a)梅迪一维斯那病毒感染(绵羊和山羊中)
b)进行性肺炎病毒(PPV)感染(绵羊和山羊中)
c)山羊关节炎脑炎病毒感染(绵羊和山羊中)
d)泽沃格齐克特病毒感染(绵羊中)
e)传染性贫血(anaemia)病毒感染(马)
f)由猫白血病病毒所致感染
g)由猫免疫缺陷病毒(FIV)所致感染
h)由猿猴免疫缺陷病毒(SIV)所致感染
在人用药方面的适应征中，上述第2，3和4项是优选的。
本发明包括药用制剂和这些制剂的制备方法，所述药用制剂中除无毒、惰性的适宜药用的赋形剂外，还含有一种或多种式(I)化合物，或者该制剂由一种或多种式(I)活性物质组成。
式(1)活性物质在上述药用制剂中存在的浓度应为该混合物总重量的大约0.1-99.5％(重量)，优选大约0.5-95％(重量)。
除式(I)化合物外，上述药用制剂还可含有其它的药用活性物质。
上述药用制剂按常规方式用已知方法例如将活性物质(一种或多种)与赋形剂(一种或多种)混合来制备。
为获得期望的效果，业已证明，一般在人用和兽用药方面，每24小时使用按照本发明的活性物质(一种或多种)的总量大约为0.5-500mg/kg体重有利，优选1-100mg/kg体重，若合适，以若干独立的剂量形式使用。独立剂量最好含约1-80、特别是1-30mg/kg体重的活性物质(一种或多种)。然而，可能有必要改变所述的剂量，即根据待治疗的对象的种类和体重、疾病的性质和严重程度、药物的制剂类型和使用形式以及使用药物的时间或间隔改变剂量。
按照本发明的化合物是酶抑制剂，可将其直接用于可使用酶抑制剂的所有实用场合。可提及的实例有用作亲和层析的标记，用作测定酶结构和反应机制的助剂，和用作诊断用试剂。起始化合物
              实施例I
6，7-二甲基-2-〔D-阿糖型-四羟基丁基〕喹喔啉
将2.0g(5.58mmol)D-果糖苯脎(按照C.L.Butler，J.Am.Chem.Soc.51，1929，3163制备)悬浮于12ml水、12ml乙醇和1.4ml浓盐酸中，将混合物温热至45℃并向其中滴加0.8g(11.2mmol)NaNO2在2.5ml水中的溶液。获得暗红色澄清的溶液，将其在室温用乙酸钠进行缓冲处理。在搅拌下用15ml乙酸乙酯萃取，分除暗红色的有机相，将黄色的水相稍加浓缩，用0.5g(3.67mmol)4，5-二甲基苯二胺处理。将混合物在沸水浴上加热20分钟，然后滤出黄色沉淀，随后在一些乙醇中搅拌，再次过滤并干燥。产量：0.3g(收率：29.4％)黄色晶体M.p.：190℃(分解)TLC：Rf物质非常难溶)＝0.4(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)
               实施例II
6，7-二甲基喹喔啉-2-羧酸
将0.3g(1.08mmol)得自实施例I的化合物悬浮于10ml浓度为10％的H2O2溶液中。将混合物在搅拌下用0.6g(15mmol)NaOH(固体)处理。在此过程中可见到发泡。搅拌约1小时后获得澄清的溶液。用浓盐酸酸化时，沉积出无色沉淀。将其过滤，用水洗涤并干燥。产量：160mg(收率：73.3％)无色晶体M.p.：203℃(分解)TLC∶Rf＝0.5(二氯甲烷/冰乙酸/甲醇＝90∶10∶2)
按与实施例I和II类似的方法制得下表I中的取代的喹喔啉-2-羧酸：表I：
Figure A9610092800202
Figure A9610092800211
*＝二氯甲烷/冰乙酸/甲醇＝90∶10∶2
               实施例VI3-甲基-4，7-二氯喹啉-2-羧酸乙酯
Figure A9610092800212
将5g(0.0187mol)3-甲基-4-羟基-7-氯喹啉-2-羧酸乙酯在氩气下与25ml POCl3一起在140℃的油浴中加热2小时。接着真空蒸除POCl3，并将冰水小心倒在残留物上。滤出析出的沉淀，用水洗涤，干燥并用二氯甲烷/环己烷(1∶1)重结晶。产量：3.8g(收率：71.0％)无色晶体M.p.：104℃Rf(二氯甲烷)～0.9
               实施例VII3-甲基-4-吗啉基-7-氯喹啉-2-羧酸乙酯
Figure A9610092800213
将1g(3.5mmol)得自实施例VI的化合物和0.4g(4.5mmol)吗啉用2滴浓盐酸处理并在5ml无水乙醇中加热回流6小时。未发生反应。加入1g(11.25mmol)吗啉后，将混合物再加热12小时。真空浓缩混合物，并将残余物用柱层析分离(硅胶60，二氯甲烷/乙酸乙酯＝100∶5)。产量：100mg(收率：8.5％)无色晶体M.p.：74℃Rf(二氯甲烷/乙酸乙酯＝100∶3)＝0.45
               实施例VIII3-甲基-4-吗啉基-7-氯喹啉-2-羧酸
将0.2g(0.6mmol)得自实施例VII的化合物溶于5ml乙醇中，并将该溶液温热至50℃。用1ml 1N氢氧化钠溶液处理，并在50℃搅拌10分钟。冷却后，用1ml 1N盐酸处理混合物，得到淡黄色沉淀物。将其过滤并干燥。产量：130mg(收率：70％)淡黄色晶体M.P.：196℃Rf(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)＝0.5
               实施例IX(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷
将55g(0.355mmol)(S，S，S)-2-氮杂二环〔3.3.0〕辛烷-3-羧酸用HF和SF4氟化。将暗棕色碱性悬浮液(约200ml)过滤，真空浓缩至约50ml，用50ml二氯甲烷萃取3次。将有机相干燥，真空浓缩至小体积(暗棕色油状物)并用柱层析分离(硅胶60，二氯甲烷)。产量：28.8g(收率：45.3％)略带棕色的油状物M.p.：约0℃，GC：99％Rf＝0.4(二氯甲烷)
               实施例X
(2R，3S)-3-(N-苄氧基羰基)氨基-1-{(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮杂二环〔3.3.0〕辛-2-基}-2-羟基-4-苯基丁烷
Figure A9610092800232
将0.3g(1mmol)(2R)-〔1-(N-苄氧基羰基)氨基-2-苯基-(1S)-乙基〕环氧乙烷和0.15g(0.84mmol)得自实施例IX的化合物溶于2ml 2-丙醇中并在封闭容器内在130℃的油浴中搅拌。冷却后，将内容物浓缩至小体积并用柱层析分离(硅胶60，甲笨/乙酸乙酯100∶5)。产量：72mg(收率：18％)无色泡沫状物Rf＝0.2(甲笨/乙酸乙酯＝100∶5)
               实施例XI
(2R，3S)-3-氨基-1-{(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮杂二环〔3.3.0〕辛-2-基}-2-羟基-4-苯基丁烷
将112mg(0.235mmol)得自实施例X的化合物溶于15ml甲醇/THF(1∶1)中，用一些Pd/C(浓度为10％)处理该溶液并于室温氢化2小时。滤除催化剂并蒸发溶剂后，得到淡黄色油状物。产量：80mg(～定量)Rf＝0.6(二氯甲烷./甲醇＝100∶5)
               实施例XII(2R，3S)-3-〔N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰〕氨基-1-{(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮杂二环〔3.3.0〕辛-2-基}-2-羟基-4-苯基丁烷
Figure A9610092800251
将0.074g(0.28mmol)Z-L-Asn-OH和0.038g(0.28mmol)HOBT(羟基苯并三唑)在氩气氛下溶于5ml DMF中，将该溶液在冰浴中冷却至0℃，并在搅拌下用0.119g(0.28mmol)morpho-CDI处理。将混合物在0℃搅拌3小时，然后用溶于3ml DMF的0.08g(0.234mmol)得自实施例XI的化合物处理。使温度升至RT，并将混合物继续搅拌过夜。加水后，得到无色沉淀，将其过滤、用水洗涤并干燥。产量：87mg(收率：63.0％)无色晶体M.p.：162℃HPLC：97.53％
               实施例XIII
(2R，3S)-3-(L-天冬酰胺酰)氨基-1-{(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮杂二环〔3.3.0〕辛-2-基}-2-羟基-4-苯基丁烷
将0.008g(0.135mmol)得自实施例XII的化合物溶于10ml甲醇/THF(1∶1)中，并将该溶液用一些Pd/C(10％)处理并在RT氢化2小时。滤除催化剂并真空蒸发溶剂后，得到无色油状物。产量：58mg(收率：95％)Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝100∶5)(用茚三酮喷雾)
制备实施例
               实施例1
(2R，3S)-3-(喹喔啉-2-基-L-天冬酰胺酰)氨基-1-{(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮杂二环〔3.3.0〕辛-2-基}-2-羟基-4-苯基丁烷
Figure A9610092800261
将0.095g(6.7mmol)HOBT和0.071g(0.7mmol)三乙胺在氩气氛下溶于2ml DMF中，将此溶液冷却至-40℃，并在搅拌下滴加在3ml DMF中的0.14g(0.7mmol)喹喔啉-2-碳酰氯。使混合物在冰浴中反应2小时，然后用0.3g(0.657mmol)得自实施例XIII的化合物处理。将混合物搅拌过夜，温度升至室温。然后将所需产物用水沉淀，并用柱层析纯化(硅胶60，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100∶5)。产量：130mg(收率：
Figure A9610092800262
32.3％)无色泡沫状物Rf＝0.5(二氯甲烷/甲醇＝100∶5)
               实施例2
(2R，3S)-3-(喹喔啉-2-基-L-天冬酰胺酰)氨基-1-{(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮杂二环〔3.3.0〕辛-2-基}-2-羟基-4-苯基丁烷盐酸盐
Figure A9610092800271
将87mg(0.142mmol)得自实施例1的化合物溶于1ml甲醇中，将此溶液用1.42ml 0.1N盐酸(0.142mmol)处理并将该澄清溶液冻干。产量：89mg(收率：96％)无色泡沫状物
               实施例3(2R，3S)-3-(喹啉-2-基-L-天冬酰胺酰)氨基-1-{(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮杂二环〔3.3.0〕辛-2-基}-2-羟基-4-苯基丁烷
Figure A9610092800272
将0.014g(0.08mol)喹啉-2-羧酸和0.011g(0.08mol)HOBT在氩气下溶于5ml DMF中，将此溶液在冰浴中冷却至0℃，并用0.034g(0.08mol)morpho-CDI处理。在0℃搅拌3小时后，加入溶于1mlDMF中的0.03g(0.0657mol)得自实施例XIII的化合物，将混合物搅拌过夜，温度升至室温。然后将目标产物通过加水沉淀，过滤，干燥并通过用甲醇和异丙醚沉淀纯化。产量：270mg(收率：67.2％)无色玻璃状物Rf＝0.5(二氯甲烷/甲醇＝100∶5)
               实施例4(2R，3S)-3-(喹啉-2-基-L-天冬酰胺酰)氨基-1-{(S，S，S)-3-三氟甲基-2-氮杂二环〔3.3.0〕辛-2-基}-2-羟基-4-苯基丁烷盐酸盐
Figure A9610092800281
按与实施例2类似的方法，由0.5g(0.8175mmol)得自实施例3的化合物和0.82ml 0.1N盐酸(0.82mmol)制得标题化合物。产量：0.5g(收率：96％)无色玻璃状物
按与上述实施例相似的方法，制得下表1中具有三氟甲基取代的2-氮杂二环辛烷的新假肽：表1：
Figure A9610092800291
Figure A9610092800292
Figure A9610092800301
Figure A9610092800311
Figure A9610092800321
Figure A9610092800331
Figure A9610092800341
Figure A9610092800351
＝6位和7位～1∶1实施例19
Figure A9610092800361
将50mg(0.08mmol)得自实施例3的化合物溶于2ml吡啶中，并将此溶液在氩气氛下用100mg(0.92mmol)二甲基氨基甲酰氯处理，并在油浴(100℃)中加热过夜。冷却后，将混合物真空蒸发至干，并将残余物用5ml水和5ml二氯甲烷搅拌处理。
分出有机相，干燥，并蒸发至干。将残余物用柱层析分离(硅胶60，洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)。产量：26mg(收率：53.6％)无色泡沫状物Rf＝0.8(二氯甲烷/乙酸乙酯＝1∶1)

Claims (5)

1.具有三氟甲基取代的2-氮杂二环辛烷的通式(I)假肽及其盐：
Figure A9610092800021
式中A代表氰基或式-CO-NH2基团，R1代表下式基团：式中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12相同或
不同，代表苯基，羟基，氢，卤素，具有至多4个碳原子的直链
或支链烷基，吗啉基，苯硫基或具有3至6个碳原子的环烷基，a是数字0或1。
2.按照权利要求1的通式(I)化合物及其盐，其中A代表氰基或式-CO-NH2基团，R1代表下式基团：式中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12相同或
不同，代表苯基，羟基，氢，氟，氯，溴，具有至多3个碳原子
的直链或支链烷基，吗啉基，苯硫基，环戊基或环己基，a代表数字0或1。
3.按照权利要求1的通式(I)化合物及其盐，其中A代表氰基或式-CO-NH2基团，R1代表下式基团：
Figure A9610092800032
Figure A9610092800041
式中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12相同或
不同，代表氢，苯基，羟基，氟，氯，溴，甲基，苯硫基，环戊
基，环己基或吗啉基，
a代表数字0或1。
4.制备按照权利要求1的通式(I)化合物的方法，其特征在于：使通式(II)羧酸在惰性溶剂中并在碱和/或助剂存在下与式(III)化合物反应，该羧酸可被可选地预先活化，并且，若A＝CN，则最后与二甲基氨基甲酰氯同样在上述的一种溶剂中反应；所述通式(II)和式(III)化合物如下：
R1-CO2H        (II)式中R1的定义同权利要求1，
5.含有一种或多种按照权利要求1的化合物的药物。
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