CN100367957C - 阿比朵尔及其盐的静脉给药制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿比朵尔及其盐的静脉给药制剂及制备方法和应用，本发明提供了制备阿比朵尔或其盐的静脉给药制剂的方法，及该静脉给药制剂在抗流感病毒方面的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种静脉注射给药制剂，其活性成份为阿比朵尔或其盐及它们的溶剂化物。本发明还提供了制备阿比朵尔或其盐静脉给药制剂的制备方法。
背景技术
盐酸阿比朵尔(arbidol hydrochloride)，其化学名为1-甲基-4-[(二甲胺基)甲基]-2-(苯硫基甲基)-5-羟基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐，结构式见式1。盐酸阿比朵尔由前苏联VNIKhFI公司开发，1993年在俄罗斯上市，用于治疗和预防流感和急性病毒性呼吸道感染。在流感暴发期间，阿比朵尔的有效率可达到80％。专利US5198552报道了盐酸阿比朵尔的合成方法。
盐酸阿比朵尔已经上市或正在进行研究的制剂主要是其片剂和胶囊，口服制剂生物利用度低，影响了肠道给药和非肠道给药剂型的开发。
采用注射途径给药，更能发挥阿比朵尔的药效作用，吸收快，作用迅速，并且不受消化液及食物的影响。
式1 盐酸阿比朵尔的结构式
发明目的
本发明的目的是针对上述问题提供阿比朵尔或其盐的静脉给药制剂。本发明的静脉给药制剂稳定性好、无局部刺激性及毒性低，可以适应临床上的不同需要，并同时改善阿比朵尔的体内吸收，提高其生物利用度。
发明内容
本发明的静脉给药制剂，其活性成份为阿比朵尔或其盐及它们的溶剂化物。
本发明的无机盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐。
本发明中所提到的阿比朵尔有机酸盐中的有机酸包括甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、洒石酸、苹果酸、焦谷氨酸、醋酸、琥珀酸等。
本发明的阿比朵尔有机酸盐优选为柠檬酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、焦谷氨酸盐和乳酸盐、琥珀酸、马来酸；更为优选的有机酸盐为甲磺酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐；再一步优选的有机酸盐为甲磺酸盐、酒石酸盐；特别优选为甲磺酸盐。
本发明所提到的有机酸分子中可具有不对称中心，因此包括其对映体、消旋体及其混合物。
本发明的阿比朵尔有机酸盐也可以为未取代或被1～3个羟基任意位置取代的C1～C4直链或支链烷烃磺酸盐，优选为2-羟基乙磺酸盐。
我们研究发现；阿比朵尔或其无机盐在加入合适的增溶剂后可以增加水溶性。与L酒石酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、乙磺酸、柠檬酸和马来酸、琥珀酸成盐后也可提高阿比朵尔的水溶性，而且水溶液的pH适当，从而改善了阿比朵尔稳定性差的缺点；同时所形成的盐在水中易于释放出阿比朵尔，从而保证它能迅速而充分地发挥药效，为阿比朵尔在药物上的应用提供了新的有机酸盐化合物形式，可用于制备注射用无菌粉末。本发明的阿比朵尔的盐具有与阿比朵尔完全一致的药理作用。
本发明提供的阿比朵尔或其盐的静脉给药制剂，可以通过溶媒结晶无菌粉末分装或冷冻
干燥法制备，也可以是针剂。
与已有技术相比，本发明的优点是：阿比朵尔或其盐的静脉给药制剂与口服剂型相比，其达到相同的药效所需剂量减小；注射后可快速达到药效浓度，从而迅速发挥治疗作用；无局部刺激性，静脉滴注使用时不易产生静脉炎以及其它不良反应，稳定性好；而且本发明的制备工艺相对简单，易于工业生产。本发明的注射剂对于严重的流感患者、儿童和不宜口服的患者有十分重要的意义。
本发明提供的阿比朵尔或其盐的静脉给药制剂，每单位制剂(每安瓿或每瓶)含有阿比朵尔0.1～100mg(含端点)，或含有相当于阿比朵尔0.1～100mg(含端点)的阿比朵尔盐，优选为阿比朵尔1～50mg(含端点)，或含有相当于阿比朵尔1～50mg(含端点)的阿比朵尔盐。
另外，本发明领域内的技术人员可以理解的是，阿比朵尔与酸在成盐制备过程中，为了保持特有的晶体结构，会包含溶剂，因此，本发明阿比朵尔盐还包括其溶剂化物。
阿比朵尔盐的制备方法是将阿比朵尔与适宜的酸在合适的溶剂中充分混合，使阿比朵尔与酸在液体环境中接触而形成盐，再将溶剂通过蒸发、过滤、烘干或冷冻干燥等方法而除去，即会得到固体形态的阿比朵尔盐或其溶剂化物。
本发明的静脉给药制剂，可含有pH调节剂、水溶性填充剂和增溶剂、渗透压调节剂。
pH调节剂可选自下列成份：磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、马来酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠，碳酸钠或钾或铵盐、碳酸氢钠或钾或铵盐。
水溶性填充剂可选自下列成份：甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、明胶、聚维酮、枸橼酸、磷酸氢二钠和碳酸钠填充剂。
增溶剂可选自下列成份：吐温-80、十二烷基磺酸钠、山梨醇酯、聚乙二醇、聚氧乙烯
蓖麻油、聚维酮。
针剂所用溶剂可以是丙二醇、乙醇、二甲基亚砜和聚乙二醇、甘油、二甲基乙酰胺。也
可以是它们任意比例的混合溶剂。
本发明的渗透压调节剂可以是氯化钠、氯化钾、葡糖糖，或者它们任意比例的混合物。
本发明的静脉给药制剂用于抗流感病毒治疗。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果。
实验例1
阿比朵尔、盐酸阿比朵尔、阿比朵尔2-羟基乙磺酸盐、阿比朵尔甲磺酸盐、阿比朵尔L(+)酒石酸盐、阿比朵尔柠檬酸盐、阿比朵尔乙璜酸盐、阿比朵尔马来酸盐、阿比朵尔琥珀酸盐的水溶性
表1阿比朵尔及其有机酸盐在水中的溶解度
| 物质名称 | 阿比朵尔 | 盐酸盐 | 2-羟基 | 甲磺酸盐 | L(+) |
| 乙磺酸盐 | 酒石酸盐 | ||||
| 溶解度mg/mL | 不溶 | 不溶 | 250 | 60 | 45 |
| 物质名称 | 乙磺酸盐 | 柠檬酸盐 | 马来酸 | 琥珀酸 | |
| 溶解度mg/mL | 10 | 11 | 30 | 28 |
实验例2
阿比朵尔、盐酸阿比朵尔、硫酸阿比朵尔、磷酸阿比朵尔DMSO中的溶解性。
表2阿比朵尔及其无机酸盐在DMSO中的溶解度
| 物质名称 | 阿比朵尔 | 盐酸阿比朵尔 | 硫酸阿比朵尔 | 磷酸阿比朵尔 |
| 溶解度(mg/mL) | 15 | 20 | 21 | 18 |
具体实施方式
通过下面的实施例对本发明的阿比朵尔盐作进一步的具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。
阿比朵尔的制备按照专利US5198552的方法制备。
实施例1阿比朵尔无机酸盐的制备
(1)盐酸阿比朵尔的制备
将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至无水乙醇150mL中，室温滴加盐酸至pH值为3～4，0～5℃静置过夜，抽滤，无水乙醇洗，水洗，干燥，得盐酸阿比朵尔(C22H25BrN2O3S·HCI·H2O)50g，收率为93％。
(2)硫酸阿比朵尔的制备
将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至无水乙醇150mL中，室温滴加硫酸的乙溶液(50％，V/V)，至pH值为3～4，0～5℃静置过夜，抽滤，无水乙醇洗，水洗，干燥，得硫酸阿比朵尔(C22H25BrN2O3S·H2SO4)52.3g，收率为90％。
(3)磷酸阿比朵尔的制备
将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至无水乙醇150mL中，室温滴加磷酸至pH值为3，0～5℃静置过夜，析出白色晶状固体，抽滤，无水乙醇洗，水洗，干燥，得磷酸阿比朵尔(C22H25BrN2O3S·H3PO5)52.3g，收率为92.5％。
实施例2阿比朵尔有机酸盐的制备
(1)阿比朵尔甲磺酸盐的制备
将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至无水乙醇150mL中，室温滴加甲磺酸12.5g(0.13mol)的无水乙醇溶液至阿比朵尔全部溶解，0～5℃静置过夜，抽滤，无水乙醇洗，干燥，得阿比朵尔甲磺酸盐(C22H25BrN2O3S·CH3SO3H)51.0g，收率为89％。
(2)阿比朵尔L(+)酒石酸盐的制备
将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至丙酮150mL中，加热至50℃，滴加L(+)酒石酸12.5g(0.13mol)的饱和丙酮溶液，全部溶解后，冷却至室温，静置过夜，抽滤，丙酮洗，干燥，得阿比朵尔L(+)酒石酸盐(C22H25BrN2O3S·C4H6O6)54.1g，收率为86.3％
(3)阿比朵尔富马酸盐的制备
将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至丙酮150mL中，加热至50℃，滴加富马酸15.1g(0.13mol)的饱和丙酮溶液，全部溶解后，冷却至室温，静置过夜，抽滤，丙酮洗，干燥，得阿比朵尔富马酸盐(C22H25BrN2O3S·C4H4O4)56.7g，收率为95.6％。
(4)阿比朵尔2-羟基乙磺酸盐的制备
将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至异丙醇150mL中，加热至50℃，滴加2-羟基乙磺酸16.4g(0.13mol)的异丙醇溶液，全部溶解后，冷却至室温，静置过夜，抽滤，异丙醇洗，干燥，得阿比朵尔2-羟基乙磺酸盐(C22H25BrN2O3S·C2H6O4S)48.5g。
(5)阿比朵尔苹果酸盐的制备
将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至丙酮150mL中，室温滴加DL-苹果酸17.4g(0.13mol)的丙酮饱和溶液，全部溶解后，0～5℃静置过夜，抽滤，丙酮洗，得阿比朵尔苹果酸盐(C22H25BrN2O3S·C4H6O5)56.7g，收率92.9％。
(6)阿比朵尔L-焦谷氨酸盐的制备
将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至异丙醇150mL中，加热回流状态下，滴加L-焦谷氨酸16.8g(0.13mol)的异丙醇饱和溶液，至全部溶解后，0～5℃静置过夜，抽滤，异丙醇洗，干燥，得阿比朵尔L-焦谷氨酸盐(C22H25BrN2O3S·C5H7NO3)41.6g，收率68.6％。
(7)阿比朵尔柠檬酸盐的制备
将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至丙酮150mL中，滴加柠檬酸27.3g(0.13mol)的饱和丙酮溶液，全部溶解后，静置过夜，抽滤，丙酮洗，干燥，得阿比朵尔柠檬酸盐(C22H25BrN2O3S·C6H8O7)57.1g，收率85.4％。
(8)阿比朵尔乳酸盐的制备
将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至叔丁醇150mL中，室温下滴加乳酸11.7g(0.13mol)的饱和叔丁醇溶液，全部溶解后，0～5℃静置过夜，抽滤，叔丁醇洗，干燥，得阿比朵尔乳酸盐(C22H25BrN2O3S·C3H6O3)51g，收率89.9％。
(9)阿比朵尔乙磺酸盐的制备
将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至异丙醇150mL中，加热至50℃，滴加乙磺酸18.5g(0.13mol)的异丙醇溶液，全部溶解后，冷却至室温，静置过夜，抽滤，异丙醇洗，干燥，得阿比朵尔2-乙磺酸盐(C22H25BrN2O3S·C2H6O3S)50g，收率75.5％。
(10)阿比朵尔马来酸盐的制备
将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至乙醇150mL中，加热至50℃，滴加马来酸15.5g(0.13mol)的乙醇溶液，全部溶解后，冷却至室温，静置过夜，抽滤，乙醇洗，干燥，得阿比朵尔马来酸盐(C22H25BrN2O3S·C4H7O4)50.1g，收率79.2％。
(11)阿比朵尔琥珀酸盐的制备
将阿比朵尔47.7g(0.1mol)加至丙酮150mL中，加热至50℃，滴加琥珀酸15.1g(0.13mol)的乙醇溶液，全部溶解后，冷却至室温，静置过夜，抽滤，丙酮洗，干燥，得阿比朵尔琥珀酸盐(C22H25BrN2O3S·C4H6O4)48.7g，收率77.5％。
实施例3注射用甲磺酸阿比朵尔粉针的制备
处方：
甲磺酸阿比朵尔 0.12g
共制1000瓶 规格0.1mg(以阿比朵尔计)
制备工艺：
甲磺酸阿比朵尔溶媒结晶性无菌粉末按预定量在无菌条件下分装于抗生素玻璃瓶中即可。
实施例4注射用甲磺酸阿比朵尔粉针的制备
处方：
甲磺酸阿比朵尔 1.2g
共制1000瓶 规格1mg(以阿比朵尔计)
制备工艺：
同实施例3。
实施例5注射用甲磺酸阿比朵尔粉针的制备
处方：
甲磺酸阿比朵尔 30g
乳糖 3g
共制1000瓶 规格25mg(以阿比朵尔计)
制备工艺：
甲磺酸阿比朵尔溶媒结晶性无菌粉末与乳糖，在无菌条件下，混合均匀，检查含量均匀度，分装、压盖、质检、包装即得。
实施例6注射用甲磺酸阿比朵尔粉针的制备
处方：
甲磺酸阿比朵尔 60g
甘露醇 2g
共制1000瓶 规格50mg(以阿比朵尔计)
制备工艺：
同实施例5。
实施例7注射用甲磺酸阿比朵尔粉针的制备
处方：
甲磺酸阿比朵尔 120g
甘露醇 4g
共制1000瓶 规格100mg(以阿比朵尔计)
制备工艺：
同实施例6。
实施例8注射用酒石酸阿比朵尔粉针
处方：
酒石酸阿比朵尔 52.6g
山梨醇 5g
共制1000瓶 规格40mg(以阿比朵尔计)
制备工艺：
酒石酸阿比朵尔溶媒结晶性无菌粉末与山梨醇，在无菌条件下，混合均匀，检查含量均匀度，分装、压盖、质检、包装即得。
实施例9注射用2-羟基乙磺酸粉针的制备
处方：2-羟基乙磺酸阿比朵尔 25.3g
甘露醇 1.5g
共制1000瓶 规格20mg
制备工艺：
同实施例5的制备工艺。
实施例10注射用甲磺酸阿比朵尔冻干粉针的制备
处方：
甲磺酸阿比朵尔 12g
甘露醇 0.5g
注射用水 1000mL
共制1000瓶 规格10mg
制备工艺：
A、配制药液：称取处方量阿比朵尔甲磺酸盐原料药及甘露醇，加注射用水1000mL，使其溶解。
B、除热原：上述药液中加入注射用活性炭(活性炭用量为总体积的0.1～0.3％)，在60～70℃加热20分钟，过滤，收集滤液。
C、除菌：将上述滤液按无菌操作法用除菌滤器进行除菌滤过，用0.22μm微孔滤膜，滤过前应先进行起泡点试验，滤液送样进行检查和半成品含量测定，然后分装。
D、灌装：
E、冻干：-40℃以下预冻1.5～2小时，然后在-25℃、1.33Pa(0.01托)真空度下升华，在游离水分去除90％以后，加温干燥(最高温度不得超过30℃)待温度曲线和真空曲线分别重合后，即可视为冻干结束，冻干箱内自动全加塞。
F、封口。
实施例11注射用酒石酸阿比朵尔冻干粉针的制备
处方：
酒石酸阿比朵尔 26.3g
右旋糖苷 1.5g
注射用水 2000mL
共制1000瓶 规格20mg
制备工艺：
A、配制药液：称取处方量阿比朵尔甲磺酸盐原料药及右旋糖苷，加注射用水2000mL，使其溶解。
B、C、D、E、F同实施例10。
实施例12硫酸阿比朵尔针剂的制备
处方：
硫酸阿比朵尔 12g
丙二醇 100ml
注射用水加至 1000ml
规格10mg/支
制备工艺：
a.将硫酸阿比朵尔加丙二醇溶解，加注射用水到规定量；
b.在步骤a的药液中加入注射用活性炭于60～70℃加热20分钟滤过；
c.灌封；
d.热压灭菌。
实施例13盐酸阿比朵尔针剂的制备
处方：
盐酸阿比朵尔 1.1g
DMSO 50ml
注射用水加至 1000ml
规格 10mg/支
制备工艺：
a.将盐酸阿比朵尔加DMSO溶解，加注射用水到规定量；
b.在步骤a的药液中加入注射用活性炭于60～70℃加热20分钟滤过；
c.灌封；
d.热压灭菌。
实施例14甲磺酸阿比朵尔葡萄糖注射液
处方：
甲磺酸阿比朵尔 120g
葡萄糖 50g
0.1mol/L盐酸溶液适量调pH值至 3.5
注射用水加至 1000ml
规格：100ml∶100mg
制备工艺：
a、称取处方量的甲磺酸阿比朵尔，加入DMSO中，搅拌溶解后，加入总配置量50％的注射用水，按浓溶液量加入0.05％的活性炭，搅拌，保温静置15分钟，趁热抽滤脱炭。
b、称取处方量的葡萄糖，溶于适量煮沸的注射用水中，使之成50％～60％的浓溶液，加入0.05％的活性炭，混匀，加热煮沸15分钟，趁热滤过脱炭。
c、将上述脱炭后的溶液合并，补加注射用水至配制量的95％，搅匀后，用0.1mol/L盐酸溶液适量调节药液pH值至3.5，补加注射用水至全量，搅匀。
d、检测中间体颜色、澄明度、pH值、含量等，合格后，用0.45μm的聚砜过滤器粗滤和0.22μm聚砜过滤器精滤。
e、灌封、压塞、轧盖、110℃热压灭菌45分钟，灯检、全检合格、贴标签、包装即得。
Claims (8)
1.一种静脉给药制剂，其特征在于，活性成份为阿比朵尔的2-羟基乙磺酸盐。
2.根据权利要求1所述的静脉给药制剂，其特征在于，所述制剂是通过溶媒结晶无菌粉末分装而得或通过冷冻干燥法制备的注射剂。
3.根据权利要求1所述的静脉给药制剂，其特征在于，所述制剂含有pH调节剂，水溶性填充剂，渗透压调节剂，有机溶媒和增溶剂。
4.根据权利要求3所述的静脉给药制剂，其特征在于，所述的pH调节剂选自：磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、马来酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢铵；所述的水溶性填充剂选自：甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、明胶、聚维酮、枸橼酸、磷酸氢二钠或碳酸钠；所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖或者它们任意比例的混合物；所述有机溶媒，选自丙二醇、乙醇、二甲基亚砜、聚乙二醇、甘油、二甲基乙酰胺或者它们任意比例的混合物；所述增溶剂选自吐温-80、十二烷基磺酸钠、山梨醇酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油或聚维酮。
5.根据权利要求1所述的静脉给药制剂，其特征在于，每单位制剂含有相当于阿比朵尔0.1～100mg的阿比朵尔2-羟基乙磺酸盐。
6.根据权利要求1所述的静脉给药制剂，其特征在于，每单位制剂含有相当于阿比朵尔1～50mg的阿比朵尔2-羟基乙磺酸盐。
7.权利要求2所述的静脉给药制剂的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥法制备，包括下列步骤：
a.配制药液：将阿比朵尔2-羟基乙磺酸盐与药物可接受的载体混匀，加注射用水溶解，并至规定量；
b.除热原：在步骤a的药液中加入注射用活性炭于60～70℃加热20分钟滤过；
c.除菌：将步骤b的滤液用除菌滤器进行除菌滤过；
d.灌装：用管制抗生素瓶进行无菌灌装；
e：冻干：在低温真空下进行冷冻干燥；
所述通过溶媒结晶无菌粉末分装，包括将溶媒结晶的阿比朵尔2-羟基乙磺酸盐于无菌条件下直接分装，或将其与水溶性填充剂接触混合的步骤。
8.权利要求1的静脉给药制剂在制备用于抗流感病毒治疗的药物中的应用。
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