CN110452098B - 全羟基取代的四联苯芳烃、其水溶性磺化物及制备方法 - Google Patents

全羟基取代的四联苯芳烃、其水溶性磺化物及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种全羟基取代的四联苯芳烃、其水溶性磺化物及制备方法。该化合物的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中n=3~6，m=3,4。本发明所述的大环主体SQP[n]（m=3）与LA通过荧光光谱与紫外滴定实验研究它们之间的相互作用，拟合计算出它们的络合常数(KS)分别为（2.5±1.3）×106、（4.5±0.9）×106、（9.2±2.0）×105、（3.8±0.9）×104。有望通过该类大环提高LA的稳定性，提高抗肿瘤多肽药物LA的生物利用度，也为稳定多肽提供了一个新的策略。

Description

全羟基取代的四联苯芳烃、其水溶性磺化物及制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种全羟基取代的四联苯芳烃、其水溶性磺化物及制备方法，以及该大环化合物在稳定多肽类药物方面的应用。
背景技术
醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate，LA)，为松软的固体，分子式：C61H88N16O14，分子量：1269.46，结构式如下：
Figure RE-GDA0002214011110000011
LA是人工合成两端封闭的水溶性九肽，它是促性腺激素(GnRH)的类似物，其氨基酸序列为5-氧代-L-脯氨酰-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-D-亮氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-N-乙基-L-脯氨酰胺单醋酸。
LA能促使垂体前叶释放黄体生成素(LHRH)和卵泡刺激素(FSH),调节性腺激素分泌,提高睾丸酮和二氢睾丸酮的血清浓度,从而达到治疗生殖系统疾病的效果，现在临床上用于治疗前列腺癌、子宫肌瘤、卵巢囊肿、乳癌及小儿隐睾症等。
LA为水溶性的肽类药物，不易透过生物膜，在胃肠道中不稳定，易被消化酶降解，口服给药生物利用度极低。其在体液内不稳定，半衰期只有16h。提高LA的生物利用度和体内的稳定性，可以极大程度地减少其药用成本，惠及广大患者。利用超分子大环主体在水溶液中识别药物分子，可以有效地增加难溶药物的溶解性、提高药物的稳定性、降低药物的毒副作用等，在生物医药领域具有重要意义。
合成新型大环分子推动着超分子领域蓬勃发展，是超分子化学理论研究与实际应用的重要工具。以冠醚、环糊精、葫芦脲、杯芳烃、柱芳烃为代表的大环化合物，因其结构新颖、功能独特，赢得了众多科研工作者的青睐。
Figure RE-GDA0002214011110000021
近年来，报道了两种新型的联苯[n]芳烃(biphen[n]arene)大环主体化合物，即4,4’- 联苯[n]芳烃和2,2’-联苯[n]芳烃，它们是由4,4’-联苯二酚(醚)或2,2’-联苯二酚(醚)通过亚甲基桥连而成。在此基础上，增加单体的苯环数，得到了具有更大空腔尺寸的2,2’-三联苯[n]芳烃和2,2’-四联苯[n]芳烃超大环化合物。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种全羟基取代的四联苯芳烃。
本发明的目的之二是提供一种该全羟基取代的四联苯芳烃的水溶性磺化物。
本发明的目的之三是提供该水溶性磺化物的制备方法。
以下定义适用于整个说明书和权利要求书：
OH-QP[n]＝2,2'-全羟基取代的四联苯[n]芳烃
SQP[n]＝水溶性磺化2,2'-四联苯[n]芳烃
为达到上述目的，本发明采用以下反应步骤：
Figure RE-GDA0002214011110000031
根据上述反应步骤，本发明采用如下技术方案：
一种全羟基取代四联苯[n]芳烃，其特征在于该化合物的结构式为：
Figure RE-GDA0002214011110000032
其中，n＝3～6。
一种水溶性磺化物，为上述的全羟基取代四联苯[n]芳烃的磺化物，其特征在于该化合物的结构式为：
Figure RE-GDA0002214011110000033
其中，n＝3～6m＝3或4。
一种制备上述的磺化物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为:
a.在惰性气氛下，将甲氧基四联苯[n]芳烃溶于无水二氯甲烷中，搅拌片刻后加入三溴化硼，常温下搅拌反应一夜；停止反应后将反应液缓慢滴入冰水混合物中，并不断搅拌冰水混合物，逐渐析出大量沉淀，抽滤并将滤饼用水洗两次，即得到全羟基取代四联苯[n]芳烃OH-QP[n]，其结构式为：
Figure RE-GDA0002214011110000041
所述的甲氧基四联苯[n]芳烃的结构式为：
Figure RE-GDA0002214011110000042
所述的甲氧基四联苯[n]芳烃与三溴化硼的摩尔比为1:3n-1:6n；
b.将步骤a所得产物全羟基取代四联苯[n]芳烃溶于丙酮中，加入K2CO3搅拌回流1h-2h，之后加入丙磺酸内酯或丁磺酸内酯，继续搅拌回流反应3天，停止反应后将反应液冷却至室温，抽滤得到滤饼，用丙酮洗涤滤饼两次，得到的固体溶于水中用透析袋进行透析提纯，水溶液旋干，即得到四联苯[n]芳烃的磺化物，所述的全羟基取代四联苯芳烃：丙磺酸内酯或丁磺酸内酯：K2CO3＝1:5n:5n-1:10n:10n
一种上述的水溶性磺化物作为抗肿瘤多肽药LA包容物的应用。
本发明是将甲氧基的四联苯[n]芳烃通过过量的三溴化硼催化得到OH-QP[n]，OH-QP[n]的合成方法简单，反应条件温和且产率较高，得到的产物也易于修饰。我们将得到的OH-QP[n]磺酸化，合成出水溶性磺化四联苯[n]芳烃。同时研究了水溶性磺化四联苯[n]芳烃(m＝3)与抗肿瘤多肽药LA的络合作用。本发明涉及医药技术领域，确切的说是一种新型水溶性磺化四联苯[n]芳烃(m＝3)与LA药物包合物及包合物的制备方法。
我们首次合成了全羟基取代的四联苯[n]芳烃以及水溶性磺化四联苯[n]芳烃，并涉及水溶性磺化四联苯[n]芳烃与LA包合物的制备方法。通过紫外光谱与荧光滴定研究了该水溶性四联苯[n]芳烃(m＝3)与抗肿瘤药物LA之间的络合作用。实验结果表明它们之间的键合作用非常强，这种强络合可以在超分子化学领域上有广泛应用。
这些新型的超分子大环具有纳米尺寸的空腔，可以用来包裹多肽，提高多肽的稳定性以及多肽药物的生物利用度。为超分子化学输入新鲜血液，并可能给多肽药物化学研究带来新的突破。
本发明涉及一类新型水溶性大环芳烃的合成，以2,2’-甲氧基四联苯[n]芳烃为原料，经过衍生化得到磺化四联苯[n]芳烃。四联苯[n]芳烃具有纳米级别的空腔，其水溶性衍生物有望识别与之匹配的多肽和蛋白质等。本发明还制备了磺化四联苯[n]芳烃与多肽药物LA的包合物，有望提高LA的稳定性及其生物利用度。该项专利具有良好的生物医药应用前景，对超分子化学领域的发展有着重要意义。
附图说明
图1为全羟基取代四联苯[3]芳烃的1H NMR谱图；
图2为全羟基取代四联苯[3]芳烃的13C NMR谱图；
图3为全羟基取代四联苯[4]芳烃的1H NMR谱图；
图4为全羟基取代四联苯[4]芳烃的13C NMR谱图；
图5为全羟基取代四联苯[5]芳烃的1H NMR谱图；
图6为全羟基取代四联苯[5]芳烃的13C NMR谱图；
图7为全羟基取代四联苯[6]芳烃的1H NMR谱图；
图8为全羟基取代四联苯[6]芳烃的13C NMR谱图；
图9为水溶性磺化四联苯[3]芳烃(m＝3)的1H NMR谱图；
图10为水溶性磺化四联苯[3]芳烃(m＝3)的13C NMR谱图；
图11为水溶性磺化四联苯[4]芳烃(m＝3)的1H NMR谱图；
图12为水溶性磺化四联苯[4]芳烃(m＝3)的13C NMR谱图；
图13为水溶性磺化四联苯[5]芳烃(m＝3)的1H NMR谱图；
图14为水溶性磺化四联苯[5]芳烃(m＝3)的13C NMR谱图；
图15为水溶性磺化四联苯[6]芳烃(m＝3)的1H NMR谱图；
图16为水溶性磺化四联苯[6]芳烃(m＝3)的13C NMR谱图；
图17为水溶性磺化四联苯[3]芳烃(m＝3)与LA的Job’s曲线；
图18为水溶性磺化四联苯[4]芳烃(m＝3)与LA的Job’s曲线；
图19为水溶性磺化四联苯[5]芳烃(m＝3)与LA的Job’s曲线；
图20为水溶性磺化四联苯[6]芳烃(m＝3)与LA的Job’s曲线；
图21为水溶性磺化四联苯[3]芳烃(m＝3)与LA的荧光光谱图及稳定常数拟合曲线；
图22为水溶性磺化四联苯[4]芳烃(m＝3)与LA的荧光光谱图及稳定常数拟合曲线；
图23为水溶性磺化四联苯[5]芳烃(m＝3)与LA的荧光光谱图及稳定常数拟合曲线；
图24为水溶性磺化四联苯[6]芳烃(m＝3)与LA的荧光光谱图及稳定常数拟合曲线。
具体实施方法
实施例1新型全羟基取代四联苯[n]芳烃的制备与表征：
下面新型全羟基取代四联苯[n]芳烃的制备是以全羟基取代四联苯[3]芳烃为例，其他全羟基取代四联苯[n]芳烃制备方法与全羟基四联苯[3]芳烃相似，具体步骤为：
精确称取2,2’-甲氧基四联苯[3]芳烃(500mg,0.4mmol)溶于50mL无水二氯甲烷中，搅拌片刻后加入大过量BBr3 0.4mL-0.8mL(3.6mmol-7.2mmol)，在N2保护下搅拌反应1夜，反应结束后将反应液缓慢滴加到冰水混合物中，边滴加边搅拌会有大量固体析出。通过减压抽滤得到滤饼，用水洗两次滤饼即可得到目标产物。新型全羟取代四联苯 [n]芳烃的1H NMR谱图和13C NMR谱图如图1～8。
实施例2新型水溶性磺化四联苯[n]芳烃的制备与表征：
下面新型水溶性磺化四联苯[n]芳烃的制备是以水溶性磺化四联苯[3]芳烃(m＝3) 为例，其他水溶性磺化四联苯[n]芳烃制备方法与水溶性磺化四联苯[3]芳烃(m＝3)相似，具体步骤为：
取525mg(0.5mmol)全羟基取代四联苯[3]芳烃溶于50mL丙酮中，加入1.035g-2.07g (7.5mmol-15mmol)K2CO3搅拌回流2h，之后加入0.65mL-1.3mL(7.5mmol-15mmol)丙磺酸内酯继续搅拌回流反应3天。停止反应后将反应液冷却至室温，抽滤得到滤饼，用丙酮洗涤滤饼两次，得到的滤饼溶于水中用透析袋进行透析提纯，在1L大烧杯中装入双蒸水800mL，然后将透析袋放入水中，用橡皮筋稍微固定后加入搅拌子不断搅拌，最初换烧杯中的水频率高点，大约2小时换一次，一天后换水频率降低，半天换一次水，最终一天换水一次，透析一周左右将碳酸钾除尽。最终将透析袋中的水溶液旋干即得到目标产物水溶性磺化四联苯[3]芳烃(m＝3)。新型水溶性磺化四联苯[n]芳烃(m＝3)的1H NMR谱图和13C NMR谱图如图9～16。
实施例3新型水溶性磺化四联苯[n]芳烃(m＝3)与LA包合物的制备与表征。
在紫外实验中固定主客体的总浓度为1.0×10-5M，改变水溶液中主客体浓度的比例，比例如下，主体：客体＝1:0、主体：客体＝9:1、主体：客体＝8:2、主体：客体＝7:3、主体：客体＝6:4、主体：客体＝5:5、主体：客体＝4:6、主体：客体＝3:7、主体：客体＝2:8、主体：客体＝1:9、主体：客体＝0:1，取这11个点做溶液紫外强度的变化曲线，可以得到磺化四联苯[n]芳烃(m＝3)与LA的Job’s曲线，如图17～20。通过Job’s曲线图可以看出该体系的最高峰出现在0.5处，表明磺化四联苯[n]芳烃(m＝3)与LA是以 1:1的化学计量比进行键合的。
接下来，我们通过荧光光谱滴定研究了磺化四联苯[n]芳烃(m＝3)与LA之间的包结络合行为。固定主体浓度为1μM，通过记录随着加入不同摩尔数的客体荧光强度的变化值，我们能够拟合计算出它们的络合常数(KS)。如图21～24它们的络合常数分别为 (2.5±1.3)×106、(4.5±0.9)×106、(9.2±2.0)×105、(3.8±0.9)×104。

Claims (4)

1.一种全羟基取代四联苯[n]芳烃，其特征在于该化合物的结构式为：
Figure FDA0002053768990000011
其中，n＝3～6。
2.一种水溶性磺化物，为根据权利要求1所述的全羟基取代四联苯[n]芳烃的磺化物，其特征在于该化合物的结构式为：
Figure FDA0002053768990000012
其中，n＝3～6， m＝3或4。
3.一种制备根据权利要求2所述的磺化物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为:
a.在惰性气氛下，将甲氧基四联苯[n]芳烃溶于无水二氯甲烷中，搅拌片刻后加入三溴化硼，常温下搅拌反应一夜；停止反应后将反应液缓慢滴入冰水混合物中，并不断搅拌冰水混合物，逐渐析出大量沉淀，抽滤并将滤饼用水洗两次，即得到全羟基取代四联苯[n]芳烃OH-QP[n]，其结构式为：
Figure FDA0002053768990000013
所述的甲氧基四联苯[n]芳烃的结构式为：
Figure FDA0002053768990000014
所述的甲氧基四联苯[n]芳烃与三溴化硼的摩尔比为1:3n-1:6n；
b.将步骤a所得产物全羟基取代四联苯[n]芳烃溶于丙酮中，加入K2CO3搅拌回流1h-2h，之后加入丙磺酸内酯或丁磺酸内酯，继续搅拌回流反应3天，停止反应后将反应液冷却至室温，抽滤得到滤饼，用丙酮洗涤滤饼两次，得到的固体溶于水中用透析袋进行透析提纯，水溶液旋干，即得到四联苯[n]芳烃的磺化物，所述的全羟基取代四联苯芳烃：丙磺酸内酯或丁磺酸内酯：K2CO3＝1:5n:5n-1:10n:10n。
4.一种根据权利要求2所述的水溶性磺化物作为抗肿瘤多肽药LA包容物的应用。
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