CN101993470A - 一种制备高纯度罗库溴铵的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备高纯度罗库溴铵的工艺：将低沸点反溶剂和含有机溶剂或/和杂质的罗库溴铵混合，利用有机溶剂或/和杂质溶于低沸点反溶剂，而罗库溴铵不溶于或难溶于低沸点反溶剂的原理带走罗库溴铵中的有机溶剂或/和杂质，使罗库溴铵沉淀或结晶出来，进而得到不含有机溶剂或/和杂质的高纯度罗库溴铵。所述低沸点反溶剂为乙烷、丙烷、丁烷、乙烯、丙烯、三氟甲烷、三氟氯甲烷、二氧化碳、二氧化硫、氮气中的任一种或任几种的任意比例的混合物。与传统提取方法相比，本发明可以在接近常温的条件下进行提取、分离，几乎保留了产品的全部有效成分，有机溶剂残留可以低到检不出来，得到的产品纯度高，操作简单，且绿色节能。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备高纯度罗库溴铵的工艺，特别涉及采用低沸点反溶剂制备高纯度罗库溴铵的工艺。
背景技术
肌肉松弛药是外科手术必须的麻醉辅助药，用量很大，目前常见的有罗库溴铵、维库溴铵、琥珀胆碱、阿曲库铵等。由于罗库溴铵起效最快，无释放组胺等副作用，使之成为同类药中最有前途。自荷兰欧加农公司开发以来，先后在荷兰、比利时、德国、美国、英国、日本、香港等四十多个国家和地区上市销售，并获得广泛认可及好评，1998年在世界500种处方药物销售额处于领先之位。
但罗库溴铵合成难度很大，25年前就有有关其合成的文献报到[US4894369；JMC，1973，16(10)：1116-1125]；直到最近国内、外还有新的专利申请(US2006/0058275；US2005/0159398；WO2007/03348)。由于罗库溴铵分子结构中包括有乙酸酯的结构，很容易水解，而它本身又是季铵盐，容易吸水；同时罗库溴铵对热、氧都比较敏感，使罗库溴铵不能较高的温度下干燥。而现有技术中罗库溴铵在最后一步合成时，和常规的溶剂容易形成溶剂化物，很难通过常规的干燥方法(如真空烘烤、鼓风、流化床)使溶剂去除以达到GMP制定原则中对有机溶剂残留的要求。
按照现有技术(US2006/0058275，WO2007/03348)，在罗库溴铵合成的最后一步的操作中，一般是将中间体(2b，3a，5a，16b，17b)-17-乙酰氧基-3-羟基-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)雄甾烷、3-溴丙烯、反应溶剂(如二氯甲烷、乙氰、丙酮)、催化剂等反应后，过滤、减压蒸除溶剂，再溶解后与反溶剂混合，使罗库溴铵析出，过滤出产品，然后烘干。这里说的反溶剂主要有以下物质：乙酸乙酯、甲酸乙酯、异丁酸乙酯、异丙酸乙酯、乙醚、异丙醚、叔丁基甲醚、戊烷、己烷、庚烷、石油醚或它们的混合。
罗库溴铵最后一步反应可用下面方程式来表示：
按照现有技术方案选用的反溶剂，在反溶剂处理后需要经冻干、喷雾干燥处理才能使罗库溴铵产品中的残留溶剂达到符合GMP原则要求(0.5％以下)，这样将大大地增加罗库溴铵生产工艺的复杂程度及成本。
发明内容
针对上述现有技术，为使罗库溴铵中残留溶剂容易达到GMP要求以得到高纯度罗库溴铵，本发明提供了一种采用低沸点反溶剂法制备高纯度罗库溴铵的制备工艺，本发明的工艺不但能达到去除残留有机溶剂的目的，且操作简单，绿色环保，无污染。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种制备高纯度罗库溴铵的工艺：将低沸点反溶剂和含有机溶剂或/和杂质的罗库溴铵混合，利用有机溶剂或/和杂质溶于低沸点反溶剂，而罗库溴铵不溶于或难溶于低沸点反溶剂的原理带走罗库溴铵中的有机溶剂或/和杂质，使罗库溴铵沉淀或结晶出来，进而得到不含有机溶剂或/和杂质的高纯度罗库溴铵。
所述低沸点反溶剂为乙烷、丙烷、丁烷、乙烯、丙烯、三氟甲烷(CHF3)、三氟氯甲烷(CClF3)、二氧化碳、二氧化硫、氮气中的任一种或任几种的任意比例的混合物。优选二氧化碳，其次是丙烷。
所述工艺的具体操作过程可以在高压反应釜中进行。所选用低沸点反溶剂为二氧化碳时，具体操作可以通过超临界二氧化碳抗溶剂结晶釜来实现，比如可以采用海安县石油科研仪器有限公司制造的超临界二氧化碳抗溶剂结晶釜。
所述低沸点反溶剂和含有机溶剂杂质的罗库溴铵混合时的釜内的温度为0～110℃，常用为15～50℃；压力为0～35MP，考虑到设备的耐压要求，一般选用0～16MP。
在具体操作时，可以先将反应过滤后所得的含有罗库溴铵过滤液部分浓缩或彻底浓缩或不经浓缩直接投入处理压力反应釜或萃取釜中，然后向反应釜或萃取釜中加入“低沸点反溶剂”，用有机溶剂溶于“低沸点反溶剂”的特点将罗库溴铵的溶剂带走。也可以先将“低沸点反溶剂”加人反应釜或萃取釜中，然后再向高压泵向釜中加入罗库溴铵溶液。还可以将二氧化碳和过滤后的反应液通过不同喷嘴同时喷入釜中。操作完成后，可以将“低沸点溶剂”回收，不造成环境污染。
目前二氧化碳在超临界萃取中的应用已相当成熟，怎样分离、回收都属于现有技术，本发明不再赘述。
本发明采用自定义的“低沸点反溶剂”代替现有技术(US2006/0058275)中的反溶剂，这里所述的“低沸点反溶剂”有以下几个特质：
1、沸点低于20℃，室温下为气体；
2、罗库溴铵在其中不溶解或微溶解；
3、在使用的条件下不与罗库溴铵发生氧化还原反应。
按照上述条件，其实很多物质都可以作为这里的“低沸点反溶剂”，但综合考虑廉价、安全、环保等因素，二氧化碳最好，其次是丙烷。因为二氧化碳具有无毒、无嗅、不燃、不爆、化学性质稳定及廉价易得等优点，处理的产品无残留溶剂，环保无污染。
以低沸点反溶剂选用二氧化碳为例，与传统提取方法相比，本发明可以在接近常温的条件下进行提取、分离，几乎保留了产品的全部有效成分，有机溶剂残留可以低到检不出来，得到的产品纯度高，操作简单，且绿色节能。
在进行本发明的工艺操作之前，罗库溴铵的制备可以用现有的文献方法获得，比如：US4894369、US2006/0058275、2009/0137794、WO 2007/033348、US 2005/0159398、CN101381390A。
具体实施方式
下面给出具体操作的实例以便进一步说明本发明，但并不限制本发明：
实施例1高纯度罗库溴铵的制备：
将2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯18g加入单口反应瓶中，加入粉碎至80～150目的甲壳素2g，无水硫酸镁1g，二氯甲烷180ml和3-溴丙烯12ml，室温搅拌8小时，用薄层层析(TLC)和HPLC(按EP6.0检测罗库溴铵相关杂质的条件进行)监测反应进程，待原料在HPLC图谱所占的峰面积的比例小于1％时，停止反应，将反应混合物过滤，然后回收二氯甲烷得油状物。用30ml的二氯甲烷溶解该油状物，在不断搅拌下将所得溶液加入400ml乙酸乙酯，搅拌10分钟后。滤出固体，投入CO2超临界萃取釜，釜内温度调节为25℃，向釜内通入二氧化，压力调节为9MP；然后再调节温度为30℃，微调压力为12MP，萃取2个小时，得产物罗库溴铵19.7g。
按EP6.0检测有关杂质的HPLC的条件进行检测，得到主峰面积为99.7％；参照US2006/0058275检测残留溶剂的条件，用气相色谱对二氯甲烷、乙酸乙酯、3-溴丙烯进行检查。二氯甲烷和3-溴丙烯没有被检出，乙酸乙酯的含量低于400ppm。
实施例2高纯度罗库溴铵的制备：
将2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯18g加入单口反应瓶中，加入粉碎至80～150目的甲壳素2g，无水硫酸镁1g，二氯甲烷180ml和3-溴丙烯12ml，室温搅拌11小时，用薄层层析(TLC)和HPLC(按EP6.0检测罗库溴铵相关杂质的条件进行)监测反应进程，待原料在HPLC图谱所占的峰面积的比例小于0.5％时，停止反应，将反应混合物过滤，所得滤液直接投入CO2超临界萃取釜，釜内温度调节为25℃，向釜内通入二氧化碳，压力调节力为12MP，作用1个小时，放出液体至压力减小为0.5MP时，重新通入二氧化只压力为12MP，再调节温度为30℃，作用1.5小时后放出二氧化碳。P得产物21.1g。
按EP6.0检测有关杂质的HPLC的条件进行检测，得到主峰面积为99.5％；参照US2006/0058275检测残留溶剂的条件，对二氯甲烷、3-溴丙烯进行检查，没有检出其残。
实施例3高纯度罗库溴铵的制备：
将2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯18g加入单口反应瓶中，加入粉碎至80～150目的甲壳素2g，二氯甲烷180ml和3-溴丙烯12ml，室温，氮气保护下搅拌16小时，用薄层层析(TLC)监测反应进程，待原料基本消耗完毕后，将反应混合物过滤，然后回收二氯甲烷得油状物。用少量30ml乙腈溶解该油状物，在不断搅拌下将所得溶液加入400ml乙酸乙酯，搅拌10分钟后。滤出固体，投入CO2超临界萃取釜，釜内温度调节为25℃，向釜内通入二氧化碳，压力调节为9MP；然后再调节温度为32℃，微调压力为12MP，萃取2个小时，得产物罗库溴铵19.9g
按EP6.0检测有关杂质的HPLC的条件进行检测，得到主峰面积为99.7％；参照US2006/0058275检测残留溶剂的条件，对乙氰、二氯甲烷、乙酸乙酯和3-溴丙烯进行检测，没有检出这些物质。
实施例4高纯度罗库溴铵的制备：
将2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯18g加入单口反应瓶中，加入粉碎至80～150目的甲壳素2g，二氯甲烷180ml和3-溴丙烯12ml，室温氮气保护下，搅拌16小时，用薄层层析(TLC)监测反应进程，待原料基本消耗完毕后，将反应混合物过滤，然后回收二氯甲烷得油状物。用少量30ml二氯甲烷溶解该油状物，在不断搅拌下将所得溶液加入400ml乙酸乙酯，搅拌10分钟后。滤出固体，投入超临界萃取釜，釜内温度调节为25℃，通入丙烷，调节压力为8MP；作用1.5小时后放出流体至压力位0.5MP后再关闭除去阀，重新通入丙烷至压力至9MP，萃取2个小时，放出液体，得产物罗库溴铵19.8g产品。
按EP6.0检测有关杂质的HPLC的条件进行检测，得到主峰面积为99.7％；参照US2006/0058275检测残留溶剂的条件，对二氯甲烷、乙酸乙酯和3-溴丙烯进行检测，没有检出这些物质。
实施例5高纯度罗库溴铵的制备：
将2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯18g加入单口反应瓶中，加入粉碎至80～150目的甲壳素2g，硫酸镁1g，二氯甲烷180ml和3-溴丙烯12ml，室温搅拌16小时，用薄层层析(TLC)监测反应进程，待原料基本消耗完毕后，将反应混合物过滤，然后回收二氯甲烷得油状物。用少量30ml二氯甲烷溶解该油状物，在不断搅拌下将所得溶液加入400ml乙酸乙酯，搅拌10分钟后。滤出固体，投入高压反应釜，将釜放0-5℃的冰水水浴中，通入丙烯，调节压力为0.5MP，然后升温至25度，作用1.5小时后放出丙烯至压力位0.1MP后再关闭除去阀，重新通入丙烷至压力至0.5MP，萃取1.5个小时，放出丙烯，得产物罗库溴铵19.5g产品。
按EP6.0检测有关杂质的HPLC的条件进行检测，得到主峰面积为99.4％；参照US2006/0058275检测残留溶剂的条件，对二氯甲烷、乙酸乙酯和3-溴丙烯进行检测，没有检出二氯甲烷和3-溴丙烯，乙酸乙酯含量为1200ppm。
实施例6高纯度罗库溴铵的制备：
将2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯18g加入单口反应瓶中，加入粉碎至80～150目的甲壳素2g，无水硫酸镁1g，二氯甲烷180ml和3-溴丙烯12ml，室温搅拌11小时，用薄层层析(TLC)和HPLC(按EP6.0检测罗库溴铵相关杂质的条件进行)监测反应进程，待原料在HPLC图谱所占的峰面积的比例小于0.5％时，停止反应，将反应混合物过滤，所得滤液通过加压泵喷入预先充满CO2超临界萃取釜(釜的体积为200ml，釜内温度调节为35℃，压力为9MP)放出液体至压力减小为0.5MP时，重新通入二氧化只压力为12MP，再调节温度为30℃，作用1小时后放出二氧化碳。得产物19.8g。
按EP6.0检测有关杂质的HPLC的条件进行检测，得到主峰面积为99.3％；参照US2006/0058275检测残留溶剂的条件，对二氯甲烷、3-溴丙烯进行检查，没有检出其残。
Claims (7)
1.一种制备高纯度罗库溴铵的工艺，其特征在于：将低沸点反溶剂和含有机溶剂或/和杂质的罗库溴铵混合，利用有机溶剂或/和杂质溶于低沸点反溶剂，而罗库溴铵不溶于或难溶于低沸点反溶剂的原理带走罗库溴铵中的有机溶剂或/和杂质，使罗库溴铵沉淀或结晶出来，进而得到不含有机溶剂或/和杂质的高纯度罗库溴铵。
2.根据权利要求1所述的一种制备高纯度罗库溴铵的工艺，其特征在于：所述低沸点反溶剂为乙烷、丙烷、丁烷、乙烯、丙烯、三氟甲烷、三氟氯甲烷、二氧化碳、二氧化硫、氮气中的任一种或任几种的任意比例的混合物。
3.根据权利要求2所述的一种制备高纯度罗库溴铵的工艺，其特征在于：所述低沸点反溶剂为二氧化碳。
4.根据权利要求2所述的一种制备高纯度罗库溴铵的工艺，其特征在于：所述低沸点反溶剂为丙烷。
5.根据权利要求1所述的一种制备高纯度罗库溴铵的工艺，其特征在于：所述工艺的具体操作过程在高压反应釜或超临界二氧化碳结晶釜中进行。
6.根据权利要求1所述的一种制备高纯度罗库溴铵的工艺，其特征在于：所述低沸点反溶剂和含有机溶剂杂质的罗库溴铵混合时的操作温度为0～110℃，压力为0～35MP。
7.根据权利要求6所述的一种制备高纯度罗库溴铵的工艺，其特征在于：所述低沸点反溶剂和含有机溶剂杂质的罗库溴铵混合时的操作温度为15～50℃，压力为0～16MP。
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