CN104225625A - 一种以阳离子修饰的魔芋多糖结冷胶微球及制备方法和应用 - Google Patents
一种以阳离子修饰的魔芋多糖结冷胶微球及制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种以阳离子修饰的魔芋多糖结冷胶微球及制备方法和应用。本发明所以阳离子修饰的魔芋多糖结冷胶微球由核酸药物和给药载体制成，其中核酸药物为核糖核酸或脱氧核糖核酸，给药系统由如下组分制成：阳离子魔芋多糖：20～30份，结冷胶：1～9份，核酸药物：0.01～6份。本发明实现了口服微球在结肠定位给药的要求，而且制备工艺简单易于产业化，极具开发和应用前景。
Description
一、技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种以阳离子修饰的魔芋多糖结冷胶微球及制备方法和应用。
二、背景技术
炎症性肠病(Inflammatory bowel diesase,IBD)是一种慢性的，易复发的胃肠道炎症性疾病。IBD病因和发病机制比较复杂，其诊断和治疗都相当棘手，现有治疗手段很难将其完全治愈，IBD的持续发作一方面严重影响患者的生活质量，另一方面增加癌变风险，威胁患者的生命健康。此外，结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是一种消化道恶性肿瘤，就全世界而言，CRC已经成为第三大恶性肿瘤，其发病率和死亡率仍有上涨的趋势。随着对这些肠道相关疾病发病机制的研究深入，针对相关致病基因的小分子抑制剂，抗体等已经被广泛使用。而核酸药物包括反义核酸，干扰RNA和微小RNA等，作为一种新型的抑制基因表达的技术，给肠炎肠癌等疾病治疗带来了新的契机和全新的治疗理念。核酸药物已被广泛用于肠炎肠癌的动物模型治疗，并取得了较好的效果。但是核酸药物的体内输送问题是限制核酸药物发展的重要因素。
近年来，基于不同种类的生物材料制备的给药系统为核酸药物的体内传输提供了新的方式和途径，比如脂质体，聚乙烯亚胺，聚乳酸-羟基乙酸共聚物等。但是，传统的给药系统存在着制备过程复杂，制备条件要求较高，制备要求仪器较为昂贵，从而导致生产成本较高的缺点
三、发明内容
本发明针对现有技术的不足需要解决的问题是公开了一种基于阳离子魔芋多糖(cKGM)结冷胶微球及制备方法和应用。本发明定位至结肠的口服核酸给药系统，涉及cKGM的合成方法、含有核酸药物的cKGM结冷胶微球的制备以及该给药系统在结肠定点释放的应用。
本发明所述阳离子魔芋多糖(cKGM)结冷胶微球是由阳离子修饰的魔芋多糖和结冷胶和核酸药物制备而成，其中各组分的重量为阳离子魔芋多糖：20～30份，结冷胶：1～9份，核酸药物：0.01～6份。所述的阳离子修饰的魔芋多糖是由乙二胺修饰的魔芋多糖。所述的核酸药物是核糖核酸或脱氧核糖核酸。
本发明中cKGM的制备过程：一定量的魔芋多糖加入到无水二甲亚枫(DMSO)中，加热搅拌使其溶解，然后恢复，然后加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)反应1小时活化魔芋多糖的羟基，加入过量的乙二胺反应过夜，透析袋双蒸水透析，冻干即得阳离子化的魔芋多糖(cKGM)。
本发明中含有核酸药物的cKGM结冷胶微球的制备过程：
1.按配方的用量关系称取原料，cKGM 20～30份，结冷胶1～9份，核酸药物0.01～6份，置于干燥的烧杯中，称取纯净水80～120份，加入转子，放于磁力搅拌器上，以75.0r/min的速度于80℃搅拌20分钟，制得复合溶液。
2.在三口烧瓶中加入50mL花生油，80℃加热。开启悬臂搅拌器，以800rpm开始搅拌烧瓶中的花生油，然后从三口烧瓶的侧口加入已经溶好的复合溶液5ml，继续加热，同时800rpm搅拌20min。20min后，关闭水浴锅，使其自然冷却，继续搅拌至室温时，向三口烧瓶中加入100ml 1％氯化钙溶液，继续搅拌。30s后停止搅拌，将三口烧瓶中的混合物移入离心管，自然沉淀，去上清，用丙酮洗2遍，然后依次使用乙醇梯度溶液脱水，用真空冷冻干燥机抽干，得到cKGM/结冷胶微球。
本发明cKGM结冷胶微球可以输送核酸药物进入结肠部位，为此我们将含有荧光标记的核酸的微球通过灌胃给入小鼠体内，通过测定荧光强度观测核酸药物进入结肠组织的比例。
本发明的有益成果是：有效提高了核酸药物进入结肠组织的效率，降低了核酸药物被胃，小肠截流的可能性。同时，本法制备原料易于获取，简单便宜，制备过程全部为常规条件下物理复合，不改变药物的性质，并能有效降低成本。另外，本发明制备的含有核酸药物的阳离子魔芋多糖结冷胶微球性质稳定，便于保存和运输。本发明通过物理反应，有效解决了传统给药系统的高成本，包封率低，生物利用度低等缺点。
四、附图说明
图1：含有脱氧核糖核酸的cKGM结冷胶微球的电镜照片
图2：含有核糖核酸的cKGM结冷胶微球的电镜照片
图3：小鼠灌胃给入含有脱氧核糖核酸的cKGM结冷胶微球后消化道器官组织中的核酸药物分布
图4：小鼠灌胃给入含有核糖核酸的cKGM结冷胶微球后消化道器官组织中的核酸药物分布
五、具体实施方式
本发明实施过程中，主要考察的是阳离子魔芋多糖的合成，含有核酸药物的cKGM结冷胶微球的制备，和cKGM结冷胶微球输送核酸药物到达结肠部位的能力，下面是具体的实施过程。
1.阳离子魔芋多糖的制备
阳离子修饰的魔芋多糖的合成方法：称取500mg的魔芋多糖(购自Megazyme公司，爱尔兰)溶于25ml的二甲亚枫(购自Sigma公司，美国)，制备得到20mg/ml的魔芋多糖的二甲亚枫溶液，然后加入1.5g的CDI(购自Sigma公司，美国)室温搅拌1小时，再加入2.5ml的无水乙二胺(购自Sigma公司，美国)，搅拌反应12小时，将反应液转入到透析袋中，双蒸水透析3天，每天换水2次，冻干机冻干，得到阳离子修饰的魔芋多糖。通过元素分析来检测魔芋多糖是否修饰成功。元素分析结果显示修饰过的魔芋多糖上的氮元素的含量为7.8％，表明氨基已经成功连接到魔芋多糖。
2.含有脱氧核糖核酸(DNA)的cKGM结冷胶微球的制备
1)按配方的用量关系称取原料，cKGM 25份，结冷胶(购自Sigma公司，美国)5份，鲑鱼精DNA(生工生物有限公司，上海)1份，置于干燥的烧杯中，称取纯净水80～120份，加入转子，放于磁力搅拌器上，以75.0r/min的速度于80℃搅拌20分钟，制得复合溶液。
2)在三口烧瓶中加入50ml花生油(山东鲁花集团有限公司)，80℃加热。开启悬臂搅拌器，以800rpm开始搅拌烧瓶中的花生油，然后从三口烧瓶的侧口加入已经溶好的复合溶液5ml，继续加热，同时800rpm搅拌20min。20min后，关闭水浴锅，使其自然冷却，继续搅拌至室温时，向三口烧瓶中加入100ml 1％氯化钙(购自Sigma公司，美国)溶液，继续搅拌。30s后停止搅拌，将三口烧瓶中的混合物移入离心管，自然沉淀，去上清，用丙酮(购自Sigma公司，美国)洗2遍，然后依次使用乙醇(购自Sigma公司，美国)梯度溶液脱水，用真空冷冻干燥机抽干，得到含有DNA的cKGM/结冷胶微球。如附图1扫描电镜结果所示，制备得到cKGM结冷胶微球具有较好的球形。
3.含有脱氧核糖核酸(RNA)的cKGM/结冷胶微球的制备
1)按配方的用量关系称取原料，cKGM 25份，结冷胶(购自Sigma公司，美国)5份，RNA(由南京金斯瑞生物科技有限公司合成)1份，置于干燥的烧杯中，称取纯净水80～120份，加入转子，放于磁力搅拌器上，以75.0r/min的速度于80℃搅拌20分钟，制得复合溶液。
2)在三口烧瓶中加入50ml花生油(山东鲁花集团有限公司)，80℃加热。开启悬臂搅拌器，以800rpm开始搅拌烧瓶中的花生油，然后从三口烧瓶的侧口加入已经溶好的复合溶液5ml，继续加热，同时800rpm搅拌20min。20min后，关闭水浴锅，使其自然冷却，继续搅拌至室温时，向三口烧瓶中加入100ml 1％氯化钙(购自Sigma公司，美国)溶液，继续搅拌。30s后停止搅拌，将三口烧瓶中的混合物移入离心管，自然沉淀，去上清，用丙酮(购自Sigma公司，美国)洗2遍，然后依次使用乙醇(购自Sigma公司，美国)梯度溶液脱水，用真空冷冻干燥机抽干，得到含有RNA的cKGM/结冷胶微球。如附图2扫描电镜结果所示，制备得到cKGM结冷胶微球具有较好的球形。
4.小鼠灌胃给入含有DNA的cKGM/结冷胶微球的消化道器官中核酸药物分布将18-22g ICR小鼠20只随机分为2组，每组10只，禁食24h后灌胃分别给入含有罗丹明标记的DNA(由南京金斯瑞生物科技有限公司合成)的生理盐水或者100mg的含有罗丹明标记的DNA的cKGM/结冷胶微球，核酸药物的剂量为5mg/kg，灌胃给药24小时后，处死小鼠，取器官组织检测荧光强度确定不同器官内的核酸药物用量。如附图3所示，cKGM结冷胶微球显著提高了DNA在结肠组织中的分布。
5.小鼠灌胃给入含有RNA的cKGM结冷胶微球的消化道器官中核酸药物分布将18-22g ICR小鼠20只随机分为2组，每组10只，禁食24h后灌胃分别给入含有罗丹明标记的RNA(由南京金斯瑞生物科技有限公司合成)的生理盐水或者100mg的含有罗丹明标记的RNA的cKGM/结冷胶微球，核酸药物的剂量为5mg/kg，灌胃给药24小时后，处死小鼠，取器官组织检测荧光强度确定不同器官内的核酸药物用量。如附图4所示，cKGM结冷胶微球显著提高了RNA在结肠组织中的分布。
Claims (6)
1.一种以阳离子修饰的魔芋多糖结冷胶微球，其特征是由阳离子修饰的魔芋多糖和结冷胶和核酸药物制备而成，其中各组分的重量为阳离子魔芋多糖：20～30份，结冷胶：1～9份，核酸药物：0.01～6份。
2.根据权利要求1所述的以阳离子修饰的魔芋多糖结冷胶微球，其特征是所述的阳离子修饰的魔芋多糖是由乙二胺修饰的魔芋多糖。
3.根据权利要求1所述的以阳离子修饰的魔芋多糖结冷胶微球，其特征是所述的核酸药物是核糖核酸或脱氧核糖核酸。
4.根据权利要求1所述的以阳离子修饰的魔芋多糖结冷胶微球的制备方法，其特征是阳离子修饰的魔芋多糖的制备过程为：一定量的魔芋多糖加入到无水二甲亚枫中，加热搅拌使其溶解，然后恢复，然后加入N,N'-羰基二咪唑，反应1小时，活化魔芋多糖的羟基，加入过量的乙二胺反应过夜，透析袋双蒸水透析，冻干即得阳离子化的魔芋多糖。
5.根据权利要求1所述的以阳离子修饰的魔芋多糖结冷胶微球的制备方法，其特征是由以下步骤构成：
(1).按配方的用量关系称取原料，阳离子修饰的魔芋多糖20～30份，结冷胶1～9份，核酸药物0.01～6份，置于干燥的烧杯中，称取纯净水80～120份，加入转子，放于磁力搅拌器上，以75.0r/min的速度于80℃搅拌20分钟，制得复合溶液；
(2).在三口烧瓶中加入50mL花生油，80℃加热，开启悬臂搅拌器，以800rpm开始搅拌烧瓶中的花生油，然后从三口烧瓶的侧口加入已经溶好的复合溶液5ml，继续加热，同时800rpm搅拌20min，20min后，关闭水浴锅，使其自然冷却，继续搅拌至室温时，向三口烧瓶中加入100ml 1％氯化钙溶液，继续搅拌，30s后停止搅拌，将三口烧瓶中的混合物移入离心管，自然沉淀，去上清，用丙酮洗2遍，然后依次使用乙醇梯度溶液脱水，用真空冷冻干燥机抽干，得到阳离子修饰的魔芋多糖结冷胶微球。
6.根据权利要求1所述的以阳离子修饰的魔芋多糖结冷胶微球作为载体的核酸给药系统，通过口服输送核酸药物进入结肠组织。
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