CN103360343A - 一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法 - Google Patents
一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103360343A CN103360343A CN2012100905546A CN201210090554A CN103360343A CN 103360343 A CN103360343 A CN 103360343A CN 2012100905546 A CN2012100905546 A CN 2012100905546A CN 201210090554 A CN201210090554 A CN 201210090554A CN 103360343 A CN103360343 A CN 103360343A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- group
- aromatic base
- alkali
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 piperazine amide compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims description 3
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical group [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KQDQZEZWWRPNQH-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1CN2 KQDQZEZWWRPNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 abstract 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 18
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- VFSAEAGKVBCUNE-UHFFFAOYSA-N (4-benzylpiperazin-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 VFSAEAGKVBCUNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUMRLXXCRQWODL-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+]1CCNCC1 QUMRLXXCRQWODL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYDQIZKZTQHYIY-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1(C)CC(C(O)=O)=CC=C1 Chemical compound OC(=O)C1(C)CC(C(O)=O)=CC=C1 AYDQIZKZTQHYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 2
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- JYCGXZGGVUKKNQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate piperazine Chemical compound C(C)(C)(C)OC=O.N1CCNCC1 JYCGXZGGVUKKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GUHYYLCDLSWZTC-UHFFFAOYSA-N (4-ethylpiperazin-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHYYLCDLSWZTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBEPJDZNWVGPSK-UHFFFAOYSA-N C(=O)OC(C)(C)C.C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1CCNCC1 Chemical compound C(=O)OC(C)(C)C.C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1CCNCC1 GBEPJDZNWVGPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 150000008430 aromatic amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WQPDQJCBHQPNCZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound O=C1CC=CC=C1 WQPDQJCBHQPNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007867 post-reaction treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法，包括：溶剂中，将化合物1与化合物2进行反应，得到化合物3，反应温度20℃～120℃；Ar为取代或未取代的芳香基；R为氢、甲基、乙基、丙基、苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、C1-C3的酰基，或取代或未取代的芳香基；所述的芳香基上的取代基选自C1-C5的直链或支链烷基、C1-C3的烷氧基、胺基、卤素、氰基、醛基、C1-C5的酰基、三氟甲基和羧基中的一种或多种；所述的芳香基为苯基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基或吡啶基。本发明的制备方法条件温和，原料性质稳定，易使用及储藏，收率高，工艺简单，对设备要求低，后处理方便，产物的分离和提纯简单。
Description
技术领域
本发明涉及一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法。
背景技术
芳香酰胺取代的哌嗪类化合物是一类重要的有机合成中间体和原料，在医药、农药、染料等领域有广泛的应用。目前，合成这类化合物的方法大多经由酰氯和哌嗪反应制得。但由于酰氯性质十分活泼，对水分十分敏感，容易和空气中的水分反应而变坏，反应还会释放出氯化氢气体腐蚀生产设备。这使得酰氯的储藏、运输、生产都十分不便，对设备要求较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有技术中制备哌嗪酰胺类化合物的方法中操作复杂，产率较低，对设备腐蚀性大，且不利于工业化生产的缺陷，而提供一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法。本发明的制备方法原料稳定，操作简便，产率较高，对设备腐蚀性小，后处理简单，且适用于工业化生产。
本发明提供了一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法，其步骤包括：溶剂中，将化合物1与化合物2进行反应，得到化合物3，即可，反应温度为20℃～120℃；
其中，Ar为取代或未取代的芳香基；R为氢、甲基、乙基、丙基、苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、C1-C3的酰基，或取代或未取代的芳香基；所述的芳香基上的取代基选自C1-C5的直链或支链烷基、C1-C3的烷氧基、胺基、卤素、氰基、醛基、C1-C5的酰基、三氟甲基和羧基中的一种或多种；所述的芳香基为苯基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基或吡啶基。
所述的溶剂可为极性溶剂和/或非极性溶剂。所述的极性溶剂优选水、醇、醚、酰胺、二甲基亚砜、三乙胺、乙腈、二氧六环和N-甲基哌啶中的一种或多种，更优选乙腈。所述的醇优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和一缩二乙二醇中的一种或多种。所述的醚优选乙二醇二乙醚、冠醚和四氢呋喃中的一种或多种。所述的酰胺优选N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，更优选N，N-二甲基甲酰胺。所述的非极性溶剂优选正己烷和/或芳香烃。所述的芳香烃优选甲苯、二甲苯和苯中的一种或多种。所述的溶剂的用量为不影响反应的进行即可。所述的化合物1与溶剂的重量比优选1∶2～1∶100，更优选1∶4～1∶15。
所述的化合物1中的芳香基优选吡咯基或苯基。当所述的化合物1中的芳香基上的取代基为C1-C5的直链或支链烷基时，优选甲基、乙基或丙基，更优选甲基。当所述的化合物1中的芳香基上的取代基为C1-C3的烷氧基时，优选甲氧基或乙氧基，更优选甲氧基。当所述的化合物1中的芳香基上的取代基为C1-C5的酰基时，优选乙酰基。所述的卤素优选氟、氯、溴或碘。
所述的化合物2中R中的C1-C3的酰基优选甲酰基或乙酰基。所述的化合物2中的芳香基优选吡咯基或苯基。当所述的化合物2中的芳香基上的取代基为C1-C5的直链或支链烷基时，优选甲基、乙基或丙基，更优选甲基。当所述的化合物2中的芳香基上的取代基为C1-C3的烷氧基时，优选甲氧基或乙氧基，更优选甲氧基。当所述的化合物2中的芳香基上的取代基为C1-C5的酰基时，优选乙酰基。所述的卤素优选氟、氯、溴或碘。
所述的化合物1与化合物2的摩尔比优选1∶1～1∶100，更优选1∶1～1∶10。
所述的反应中可加入碱。所述的碱可为有机碱和/或无机碱。所述的有机碱优选有机胺类、吡啶和醇钠中的一种或多种。所述的有机胺类优选三乙胺、N-甲基吡咯烷、二乙基异丙基胺、苯胺、1，5-二氮二环[5.4.0]-5-十一碳烯、1，5-二氮二环[5.3.0]-5-壬烯和1，5-二氮二环[2.2.2]辛烷的一种或多种，更优选三乙胺和/或二乙基异丙基胺。所述的醇钠优选乙醇钠。所述的无机碱优选碱金属的氢氧化物和/或碱金属的弱酸盐。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述的碱金属的弱酸盐优选碳酸钾、碳酸钠和乙酸钠中的一种或多种，更优选碳酸钾和/或碳酸钠。所述的弱酸是指在溶液中不完全电离的酸。所述的碱的摩尔用量优选为化合物1的100％～500％，更优选为化合物1的100％～371％。
所述的反应温度优选20℃～100℃，更优选70℃～100℃。
所述的反应可通过TLC或HPLC进行监控，一般以反应物1消失时作为反应的终点。所述的反应的时间优选1～36小时。
所述的得到的化合物3还可以通过后处理进行进一步纯化，其步骤包括：将体系除去溶剂，剩余物与乙酸乙酯混合，用氯化铵水溶液洗涤，除去乙酸乙酯即可。所述的除去溶剂的方法优选蒸馏。所述的蒸馏优选减压蒸馏。所述的用氯化铵水溶液洗涤的次数优选2次。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法条件温和，反应所用原料性质稳定，易使用、易储藏，反应收率高。且本发明工艺简单，对设备要求低，反应后处理方便，产物的分离和提纯简单易行，应用前景十分广阔。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
(4-甲基-1-哌嗪基)(1-甲基-1H-2-吡咯基)甲酮的合成
向干燥的圆底烧瓶中加入14g 1-甲基哌嗪盐酸盐，24g碳酸钾和100mL二甲基甲酰胺，混匀后加入23g 2，2，2-三氯-1-(1-甲基-1H-2-吡咯基)乙酮，加热至100℃搅拌10小时。反应完毕后减压蒸去二甲基甲酰胺，将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解，然后用200mL氯化铵水溶液洗涤两次，减压蒸去乙酸乙酯得到目标产物，HPLC纯度98％，产率92％。
实施例2
(4-甲基-1-哌嗪基)(1-甲基-1H-2-吡咯基)甲酮的合成
向干燥的圆底烧瓶中加入14g 1-甲基哌嗪盐酸盐，17g乙醇钠和100mL二甲基甲酰胺，混匀后加入23g 2，2，2-三氯-1-(1-甲基-1H-2-吡咯基)乙酮，20℃搅拌10小时。反应完毕后加水淬灭，减压蒸去四氢呋喃，将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解，然后用200mL氯化铵水溶液洗涤两次，减压蒸去乙酸乙酯得到目标产物，HPLC纯度98％，产率80％。
实施例3
4-(1-甲基-1H-吡咯基-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向干燥的圆底烧瓶中加入22g 1-叔丁氧羰基哌嗪，35g碳酸钾和100mL二甲基甲酰胺，混匀后加入21g 2，2，2-三氯-1-(1-甲基-1H-2-吡咯基)乙酮，加热至70℃搅拌10小时。反应完毕后减压蒸去二甲基甲酰胺，将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解，然后用200mL氯化铵水溶液洗涤两次，减压蒸去乙酸乙酯得到目标产物，HPLC纯度98％，产率85％。
实施例4
4-(1-甲基-1H-吡咯基-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向干燥的圆底烧瓶中加入220g 1-叔丁氧羰基哌嗪，35g碳酸钾和100mL二甲基甲酰胺，混匀后加入19g 2，2，2-三氯-1-(1-甲基-1H-2-吡咯基)乙酮，加热至70℃搅拌10小时。反应完毕后减压蒸去二甲基甲酰胺，将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解，然后用2000mL氯化铵水溶液洗涤两次，减压蒸去乙酸乙酯得到目标产物，HPLC纯度98％，产率82％。
实施例5
(4-乙基-1-哌嗪基)(苯基)甲酮
向干燥的圆底烧瓶中加入24g 1-乙基哌嗪盐酸盐，24g碳酸钾和100mL二甲基甲酰胺，混匀后加入23g 2，2，2-三氯-1-苯基乙酮，加热至100℃搅拌10小时。反应完毕后减压蒸去二甲基甲酰胺，将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解，然后用200mL氯化铵水溶液洗涤两次，减压蒸去乙酸乙酯得到目标产物，HPLC纯度98％，产率95％。
实施例6
(4-苄基-1-哌嗪基)(苯基)甲酮
向干燥的圆底烧瓶中加入30g 1-苄基哌嗪盐酸盐，30mL二乙基异丙基胺和300mL乙腈，混匀后加入20g 2，2，2-三氯-1-苯基乙酮，搅拌下加热回流16小时。反应完毕后减压蒸去乙腈，将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解，然后用200mL氯化铵水溶液洗涤两次，减压蒸去乙酸乙酯得到目标产物，HPLC纯度98％，产率93％。
实施例7
(4-苄基-1-哌嗪基)(苯基)甲酮
向干燥的圆底烧瓶中加入90g 1-苄基哌嗪，300mL乙腈，混匀后加入22g 2，2，2-三氯-1-苯基乙酮，搅拌下加热回流16小时。反应完毕后减压蒸去乙腈，将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解，然后用1000mL氯化铵水溶液洗涤两次，减压蒸去乙酸乙酯得到目标产物，HPLC纯度98％，产率82％。
实施例8
4-苯甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向干燥的圆底烧瓶中加入20g 1-叔丁氧羰基哌嗪，35g碳酸钠和100mL二甲基甲酰胺，混匀后加入20g 2，2，2-三氯-1-苯基乙酮，加热至70℃搅拌10小时。反应完毕后减压蒸去二甲基甲酰胺，将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解，然后用200mL氯化铵水溶液洗涤两次，减压蒸去乙酸乙酯得到目标产物，HPLC纯度98％，产率90％。
实施例9
4-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向干燥的圆底烧瓶中加入22g 1-叔丁氧羰基哌嗪，35g碳酸钠和100mL四氢呋喃，搅拌下加入20g 2，2，2-三氯-1-p-甲苯乙酮，加热至70℃搅拌10小时。反应完毕后减压蒸去四氢呋喃，将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解，然后用200mL氯化铵水溶液洗涤两次，减压蒸去乙酸乙酯得到目标产物，HPLC纯度98％，产率75％。
Claims (10)
1.一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤包括：溶剂中，将化合物1与化合物2进行反应，得到化合物3，即可，反应温度为20℃～120℃；
其中，Ar为取代或未取代的芳香基；R为氢、甲基、乙基、丙基、苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、C1-C3的酰基，或取代或未取代的芳香基；所述的芳香基上的取代基选自C1-C5的直链或支链烷基、C1-C3的烷氧基、胺基、卤素、氰基、醛基、C1-C5的酰基、三氟甲基和羧基中的一种或多种；所述的芳香基为苯基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基或吡啶基。
2.如权利要求1所述的哌嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为极性溶剂和/或非极性溶剂；所述的极性溶剂为水、醇、醚、酰胺、二甲基亚砜、三乙胺、乙腈、二氧六环和N-甲基哌啶中的一种或多种；所述的非极性溶剂为正己烷和/或芳香烃；所述的反应的时间为1～36小时。
3.如权利要求2所述的哌嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：
所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和一缩二乙二醇中的一种或多种；
和/或，所述的醚为乙二醇二乙醚、冠醚和四氢呋喃中的一种或多种；
和/或，所述的酰胺为N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；
和/或，所述的芳香烃为甲苯、二甲苯和苯中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的哌嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：
当所述的化合物1中的芳香基上的取代基为C1-C5的直链或支链烷基时，所述的C1-C5的直链或支链烷基为甲基、乙基或丙基；
和/或，当所述的化合物1中的芳香基上的取代基为C1-C3的烷氧基时，所述的C1-C3的烷氧基为甲氧基或乙氧基；
和/或，当所述的化合物1中的芳香基上的取代基为C1-C5的酰基时，所述的C1-C5的酰基为乙酰基；
和/或，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
5.如权利要求1所述的哌嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：
所述的化合物2中R中的C1-C3的酰基为甲酰基或乙酰基；
和/或，当所述的化合物2中的芳香基上的取代基为C1-C5的直链或支链烷基时，所述的C1-C5的直链或支链烷基为甲基、乙基或丙基；
和/或，当所述的化合物2中的芳香基上的取代基为C1-C3的烷氧基时，所述的C1-C3的烷氧基为甲氧基或乙氧基；
和/或，当所述的化合物2中的芳香基上的取代基为C1-C5的酰基时，所述的C1-C5的酰基为乙酰基；
和/或，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
6.如权利要求1所述的哌嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述的化合物1与化合物2的摩尔比为1∶1～1∶10。
7.如权利要求1所述的哌嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为20℃～100℃。
8.如权利要求7所述的哌嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为70℃～100℃。
9.如权利要求1所述的哌嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述的反应中加入碱；所述的碱为有机碱和/或无机碱；所述的有机碱为有机胺类、吡啶和醇钠中的一种或多种；所述的有机胺类为三乙胺、N-甲基吡咯烷、二乙基异丙基胺、苯胺、1，5-二氮二环[5.4.0]-5-十一碳烯、1，5-二氮二环[5.3.0]-5-壬烯和1，5-二氮二环[2.2.2]辛烷的一种或多种；所述的醇钠为乙醇钠；所述的无机碱为碱金属的氢氧化物和/或碱金属的弱酸盐；所述的碱金属的氢氧化物为氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述的碱金属的弱酸盐为碳酸钾、碳酸钠和乙酸钠中的一种或多种。
10.如权利要求9所述的哌嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述的碱的摩尔用量为化合物1的100％～371％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210090554.6A CN103360343B (zh) | 2012-03-30 | 2012-03-30 | 一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210090554.6A CN103360343B (zh) | 2012-03-30 | 2012-03-30 | 一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103360343A true CN103360343A (zh) | 2013-10-23 |
| CN103360343B CN103360343B (zh) | 2017-04-19 |
Family
ID=49362693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210090554.6A Active CN103360343B (zh) | 2012-03-30 | 2012-03-30 | 一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103360343B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111686817A (zh) * | 2019-03-14 | 2020-09-22 | 凯惠药业(上海)有限公司 | 一种铜负载催化剂、其制备方法及应用 |
| US10800757B2 (en) | 2017-10-27 | 2020-10-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of TRPC6 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997042177A1 (en) * | 1996-05-03 | 1997-11-13 | Abres Associated Biotechnology Research S.R.L. | Process for the preparation of ureide derivatives and new intermediates of synthesis |
| CN1469866A (zh) * | 2000-10-20 | 2004-01-21 | ��˹���IJ�ʿʵ���ҹɷ�����˾ | 氰基芳基(或氰基杂芳基)-羰基-哌嗪基-嘧啶类的新型衍生物、其制备方法和作为药物的应用 |
| WO2011088192A1 (en) * | 2010-01-13 | 2011-07-21 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods |
-
2012
- 2012-03-30 CN CN201210090554.6A patent/CN103360343B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997042177A1 (en) * | 1996-05-03 | 1997-11-13 | Abres Associated Biotechnology Research S.R.L. | Process for the preparation of ureide derivatives and new intermediates of synthesis |
| CN1469866A (zh) * | 2000-10-20 | 2004-01-21 | ��˹���IJ�ʿʵ���ҹɷ�����˾ | 氰基芳基(或氰基杂芳基)-羰基-哌嗪基-嘧啶类的新型衍生物、其制备方法和作为药物的应用 |
| WO2011088192A1 (en) * | 2010-01-13 | 2011-07-21 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ROGER OLSSON，等: "Microwave-assisted solvent-free parallel synthesis of thioamides", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| TAO WANG，等: "Benzoylation of Dianions: Preparation of Monobenzoylated Derivatives of Symmetrical Secondary Diamines", 《J.ORG.CHEM.》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10800757B2 (en) | 2017-10-27 | 2020-10-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of TRPC6 |
| US10889568B2 (en) | 2017-10-27 | 2021-01-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of TRPC6 |
| USRE49699E1 (en) | 2017-10-27 | 2023-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of TRPC6 |
| CN111686817A (zh) * | 2019-03-14 | 2020-09-22 | 凯惠药业(上海)有限公司 | 一种铜负载催化剂、其制备方法及应用 |
| CN111686817B (zh) * | 2019-03-14 | 2024-02-09 | 上海博腾智拓医药科技有限公司 | 一种铜负载催化剂、其制备方法及应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103360343B (zh) | 2017-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102020633B (zh) | 一种1-(3,5-二氯吡啶-2-基)-吡唑甲酰胺类化合物的制备方法 | |
| CN102015653B (zh) | 制备卤素取代的2-(氨基亚甲基)-3-氧代丁酸酯的方法 | |
| CN102099343A (zh) | 制备1,3-二取代的吡唑羧酸酯的方法 | |
| CA3126738C (en) | Preparation method for morpholinquinazoline compound and midbody thereof | |
| CN103896700A (zh) | 依泽替米贝手性中间体的制备方法 | |
| CN103012408B (zh) | 依匹斯汀的合成方法 | |
| WO2016127350A1 (zh) | 一种吡喹酮的制备方法及其中间体化合物 | |
| CN105175346B (zh) | 一种合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法 | |
| ES2767961T3 (es) | Método para preparar azoxistrobina | |
| CN114105984A (zh) | 吲哚嗪类抗蚀剂的制备方法 | |
| CN103360343A (zh) | 一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法 | |
| CN103601645A (zh) | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 | |
| CN105254630A (zh) | 一种阿哌沙班的制备方法 | |
| Wang et al. | Synthesis of a novel diol-functionalized poly (ethylene glycol)-bridged dicationic ionic liquid and its application in copper-catalyzed amination of aryl halides | |
| CN103360330A (zh) | 一种高哌嗪的合成方法 | |
| CN113549051B (zh) | 一种双酰胺类杀虫剂的合成方法 | |
| CN102459163A (zh) | 羟吲哚类和邻位取代的苯胺的制备方法及其作为合成中间产物的用途 | |
| CN105906563B (zh) | 7，8-二氟喹啉-3-甲酸的合成方法 | |
| CN104447527B (zh) | 一种制备吡啶‑2，3‑二羧酸酯化合物的方法 | |
| CN103254196B (zh) | 培美曲塞二酸的制备方法 | |
| JP2010120926A (ja) | 多環系ペンタフルオロスルファニルベンゼン化合物及びその製造方法 | |
| CN112574087B (zh) | 一种3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成方法 | |
| BR112021011084A2 (pt) | Processo para preparar 1-[(3r,4s)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4-carboxamida | |
| Zhang et al. | Imidazolium chloride as an additive for synthesis of perimidines using 1, 8-diaminonaphthalene and DMF derivatives | |
| CN108530368A (zh) | 有机碱催化巴比妥酸与二烯二腈加成反应的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Building 3, No. 99 Lianhe North Road, Fengxian District, Shanghai, 2014 Patentee after: Shanghai Boteng Zhituo Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: Room 501, No. 388 Muhua North Road, Fengxian District, Shanghai, 2014 Patentee before: Kaihui Pharmaceutical (Shanghai) Co.,Ltd. |