CN102099343A - 制备1,3-二取代的吡唑羧酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备式(I)的1，3-二取代的吡唑羧酸酯的方法；其中X、Y、Z＝氢或卤素，和R1＝C1-C6烷基，其中在-41℃至-80℃的温度下将式(III)的烯醇醚计量加入式(II)H2N-NH-低级烷基的烷基肼中，其中R2是C1-C6烷基。
Figure 200980128452.5_AB_0
H2N-NH-低级烷基 (II)

Description

制备1,3-二取代的吡唑羧酸酯的方法
本发明涉及一种制备式(I)的1，3-二取代的吡唑羧酸酯的方法：
Figure BPA00001303881300011
其中
X、Y、Z各自是氢或卤素，和
R1是C1-C6烷基，
所述方法包括在-41℃至-80℃的温度下将式III的烯醇醚计量加入式II的烷基肼中：
Figure BPA00001303881300012
其中R2是C1-C6烷基，
    H2N-NH-低级烷基    (II)。
通常，吡唑酯的合成是在+25℃至-15℃的温度范围内进行的(参见例如WO 2005/003077、US 5,498,624、US 5,093,347、JP-A 2000/212166、WO 2006/090778、JP 01113371)。
另外，WO 2005/123690(参见制备实施例)描述了在-40℃下合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯。
在迄今已经知道的制备1，3-二取代的吡唑-4-羧酸酯的方法中，还总是获得多于10％的异构的1，5-二取代的吡唑-4-羧酸衍生物VI：
Figure BPA00001303881300021
发现有价值产物I的提纯(即，除去异构体VI)是非常复杂的，因此产率低。
本发明的目的是提供一种能在工业规模上以基本上异构纯的方式制备1，3-二取代的吡唑羧酸酯I的方法。
因此，发现通过在-41℃至-80℃的温度下将烯醇醚III计量加入烷基肼II中，能以高产率和多于6.5∶1的异构纯度获得1，3-二取代的吡唑羧酸酯I。
烷基肼II是可商购的。它们可以以纯形式或作为水溶液(例如35％)使用。但是，应当避免甚至更大量的水，因为否则异构体比率会再次变差。
烯醇醚III一般按照WO 2005/003077所述获得。
术语“卤素”在每种情况下表示氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
“低级烷基”表示甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基，尤其是甲基。
这里使用的“C1-C6烷基”表示饱和的、直链或支化的含有1-6个碳原子、尤其1-4个碳原子的烃基，例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基及其异构体。C1-C4烷基包括例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基。
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备是非常特别优选的。
根据本发明，此反应在-41℃至-80℃的温度下进行，尤其是-50℃至-60℃。
将烷基肼II有利地在溶剂或稀释剂中冷却到反应温度，然后计量加入烯醇醚III。相反的计量顺序一般提供显著更差的异构体比率。
烯醇醚III优选以未稀释的形式或溶解在有机溶剂中的形式使用，其中在溶剂中已经先加入(II)。III的计量添加一般进行0.58-20小时，尤其是2-10小时。
烷基肼II可以以纯形式或作为水溶液(例如35％)使用。但是，应当避免甚至更大量的水，因为否则异构体比率再次变差。
有用的溶剂是低级醇，尤其是乙醇。出于稳定性的原因，建议仅仅在计量添加之前不久就新鲜制备烯醇醚III和所用醇的溶液。在计量时间大于2小时的情况下，未稀释的III的计量添加是有利的。
烯醇醚I和烷基肼II一般按照大约等摩尔量使用，但是也可以使用少量过量的一种组分，最多约30摩尔％。
有利的是，过量使用烷基肼；优选使用1.05-1.3摩尔当量。
一般在大气压或在反应混合物的自生压力下操作。
所形成的吡唑-4-羧酸酯I可以按照常规方式提纯(例如蒸馏、结晶等)，或进一步作为粗产物转化(如果合适的话溶解在溶剂中)。
在本发明方法的一个优选实施方案中，将未经中间体提纯的粗吡唑酯溶液水解成吡唑羧酸IV，例如根据WO 2005/123690或US 5,498,624。仅仅在酸阶段，1，3-二取代的吡唑-4-羧酸IV进行提纯，并通过沉淀和过滤分离。
1，3-二取代的吡唑-4-羧酸酯I和1，3-二取代的吡唑-4-羧酸IV是在农作物保护中有价值的活性成分。它们例如用于制备式V的吡唑羧酰胺V：
Figure BPA00001303881300031
其中取代基各自如下定义：
M是噻吩基或苯基，其可以带有卤素取代基；
Q是直接键、亚环丙基或稠合的双环[2.2.1]庚烷环或双环[2.2.1]庚烯环；
R3是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、单至三取代的苯基，其中这些取代基各自独立地选自卤素和三氟甲基硫代，或环丙基。
优选的芳基羧酰胺V是吡噻菌胺、bixafen，N-(3’，4’，5’-三氟联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基羧酰胺，N-(2-双环丙基-2-基苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基羧酰胺(通用名：sedaxane)和3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[1，2，3，4-四氢-9-(1-甲基乙基)-1，4-甲烷萘-5-基]-1H-吡唑-4-基羧酰胺(通用名：isopyrazam)。
制备实施例：
实施例1(本发明)
于-60℃制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯并随后水解成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
先加入43.8g(0.33mol)的甲基肼溶液(34.7重量％的甲基肼在水中)和270g的乙醇(无水，未变性)并冷却到-60℃。在2小时内，于-60℃，滴加入新制备的71.1g(0.3mol)2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧丁酸乙酯(93.7％)在71g乙醇中的溶液。这形成悬浮液，将此悬浮液在-60℃下再搅拌1小时，然后在3小时内加热到25-30℃。此溶液含有11.18重量％的所需的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和仅仅1.14重量％的不需要的异构体5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(HPLC分析，用外标量化)。异构体比率是9.8∶1。
计量加入252.5g(0.45mol)的10％氢氧化钾水溶液，并将反应混合物于60℃搅拌3小时。然后在减压下完全蒸馏出溶剂，残余物溶解在480g软化水中。于55℃在20分钟内将100g(0.877mol)浓盐酸(32％)滴加入盐溶液中，在此过程中所需的羧酸结晶出来。将悬浮液冷却到3℃，并在此温度再搅拌1小时。过滤出固体，并用100g的冷软化水(3℃)洗涤两次。在干燥(60℃，20毫巴)之后，获得45.1g的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，纯度是98.6重量％。基于所用的2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧丁酸乙酯的摩尔量计，产率是84.2％。
实施例2(对比例)
于-40℃制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯并随后水解成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
先加入43.8g(0.33mol)的甲基肼溶液(34.7重量％的甲基肼在水中)和270g的乙醇(无水，未变性)并冷却到-40℃。在2小时内，于-40℃，滴加入新制备的71.1g(0.3mol)2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧丁酸乙酯(93.7％)在71g乙醇中的溶液。这形成悬浮液，将此悬浮液在-40℃下再搅拌1小时，然后在1小时内加热到25-30℃。此溶液含有10.45重量％的所需的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和仅仅1.6重量％的不需要的异构体5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(HPLC分析，用外标量化)。异构体比率是6.5∶1。
计量加入252.5g(0.45mol)的10％氢氧化钾水溶液，并将反应混合物于60℃搅拌3小时。然后在减压下完全蒸馏出溶剂，残余物溶解在480g软化水中。于55℃在20分钟内将100g(0.877mol)浓盐酸(32％)滴加入盐溶液中，在此过程中所需的羧酸结晶出来。将悬浮液冷却到3℃，并在此温度再搅拌1小时。过滤出固体，并用100g的冷软化水(3℃)洗涤两次。在干燥(60℃，20毫巴)之后，获得42.5g的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，纯度是98.7重量％。基于所用的2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧丁酸乙酯的摩尔量计，产率是79.4％。
实施例3(对比例)
于-20℃制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯并随后水解成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
先加入43.8g(0.33mol)的甲基肼溶液(34.7重量％的甲基肼在水中)和270g的乙醇(无水，未变性)并冷却到-20℃。在2小时内，于-20℃，滴加入新制备的71.1g(0.3mol)2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧丁酸乙酯(93.7％)在71g乙醇中的溶液。这形成悬浮液，将此悬浮液在-20℃下再搅拌1小时，然后在1小时内加热到25-30℃。此溶液含有10.05重量％的所需的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和仅仅2.27重量％的不需要的异构体5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(HPLC分析，用外标量化)。异构体比率是4.4∶1。
计量加入252.5g(0.45mol)的10％氢氧化钾水溶液，并将反应混合物于60℃搅拌3小时。然后在减压下完全蒸馏出溶剂，残余物溶解在480g软化水中。于55℃在20分钟内将100g(0.877mol)浓盐酸(32％)滴加入盐溶液中，在此过程中所需的羧酸沉淀出来。将悬浮液冷却到3℃，并在此温度再搅拌1小时。过滤出固体，并用100g的冷软化水(3℃)洗涤两次。在干燥(60℃，20毫巴)之后，获得42.3g的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，纯度是95.0重量％(4.06重量％的不正确的异构体)。基于所用的2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧丁酸乙酯的摩尔量计，产率是76.1％。
实施例4(本发明)
于-50℃至-60℃制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯并随后水解成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。
向400L的搅拌容器先加入22.6kg(172mol)的甲基肼溶液(35重量％的甲基肼在水中)和132kg的乙醇并冷却到-55℃。在2.33小时内，于-50℃至-60℃的内部温度下，从储存容器计量加入40.4kg(172.5mol)的2-乙氧基亚甲基-4，4-二氟-3-氧丁酸乙酯(94.8％)。储存容器用9.1kg乙醇淋洗。将悬浮液在-55℃下再搅拌1小时，然后将容器内容物在4小时内加热到25℃。在45分钟内计量加入102.3kg(255.75mol)的10％氢氧化钠水溶液，进料管线用10L软化水淋洗，并将反应混合物于60℃搅拌3小时。在冷却到25℃之后，压力逐步降低到50毫巴。在缓慢加热到42℃内部温度的过程中，总共蒸馏出180L的乙醇/水。加入300L水，并将反应混合物冷却到10℃。在此温度下，在1小时内计量加入47.8kg(419mol)的盐酸(32％)。在进料管线已经用10L水淋洗之后，所得的悬浮液于25℃搅拌12小时。然后通过压力过滤器分份过滤出固体，滤饼用30L软化水洗涤(在搅拌下)。通过注入2.5巴氮气基本上从固体脱除液体，并在排出后在干燥室中干燥(35-40℃，25毫巴)。在干燥之后，获得25.1kg的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，纯度是99.6％(GC面积％)。基于所用的甲基肼的摩尔量计，产率是82.6％。

Claims (8)

1.一种制备式I的1，3-二取代的吡唑羧酸酯的方法：
Figure FPA00001303881200011
其中
X、Y、Z各自是氢或卤素，和
R1是C1-C6烷基，
所述方法包括在-41℃至-80℃的温度下将式III的烯醇醚计量加入式II的烷基肼中：
其中R2是C1-C6烷基，
        H2N-NH-低级烷基        (II)。
2.权利要求1的方法，其中X和Y各自是氟或氯，Z是氢。
3.根据前述权利要求中任一项的方法，其中II与III的反应是在低级醇中进行的。
4.根据前述权利要求中任一项的方法，其中基于烯醇醚III的量计，使用1.05-1.3摩尔当量的烷基肼II。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中II与III的反应是在-50℃至-60℃的温度下进行。
6.一种制备式IV的1，3-二取代的吡唑羧酸的方法：
Figure FPA00001303881200021
其中
X、Y、Z各自如权利要求1中所定义，
所述方法包括：
a)根据权利要求1所述制备式I的1，3-二取代的吡唑羧酸酯，和
b)将化合物I转化成化合物IV。
7.如权利要求1所述获得的式I的1，3-二取代的吡唑羧酸酯用于制备根据权利要求6的式IV的1，3-二取代的吡唑羧酸的用途。
8.如权利要求1所述获得的式I的1，3-二取代的吡唑羧酸酯用于制备式V的吡唑羧酰胺的用途：
Figure FPA00001303881200022
其中取代基各自如下定义：
M是噻吩基或苯基，其可以带有卤素取代基；
Q是直接键、亚环丙基或稠合的双环[2.2.1]庚烷环或双环[2.2.1]庚烯环；
R3是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、环丙基、或单至三取代的苯基，其中取代基各自独立地选自卤素和三氟甲基硫代。
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