CN102372691A

CN102372691A - (r)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐的制备工艺

Info

Publication number: CN102372691A
Application number: CN2011103613649A
Authority: CN
Inventors: 邱小龙; 张义森; 王丽丽; 曾祥军; 邹平; 杨登贵
Original assignee: Wisdom Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wisdom Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-11-15
Filing date: 2011-11-15
Publication date: 2012-03-14

Abstract

本发明涉及利拉利汀关键中间体(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐的合成新工艺。(R)-3-氨基哌啶盐酸盐在碱作用下和邻苯二甲酸酐进行缩合，高产率的制备(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶,后者方便简单地和D-(-)-酒石酸成盐从而完成(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸的制备。本发明各步的原材料价格较低、各步骤单元操作简单、设备要求低、安全性高，后处理及纯化操作简单，适合工业化大生产。

Description

(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐的制备工艺

技术领域

本发明涉及利拉利汀关键中间体(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐合成新工艺。

背景技术

利拉利汀(Linagliptin)是国际药业巨头勃林格殷格翰开发的新型治疗糖尿病的药物，目前已经处于审批阶段。体外研究发现，利拉利汀对酶二肽基肽酶（DPP）IV的选择性比对其他DPP高得多；而在小鼠和大鼠体内，均观察到本品对DPP1V强效、持久的抑制作用，且强于其它DPPIV抑制剂。临床研究结果显示，利拉利汀能够升高胰高血糖素样肽（GLP-1）浓度、降低II型糖尿病患者的血糖浓度及显著降低糖尿病患者的糖化血红蛋白（Hb1Ac）水平。

目前勃林格殷格翰对利拉利汀化合物以及工艺合成都进行了专利保护(WO2006048427, EP2005055711, CN101048409), 该化合物的工艺合成路线涉及(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐（式1）和杂环中间体化合物（式2）在碱性条件下反应得到缩合化合物（式3），后者在乙醇胺作用下脱除保护基完成利拉利汀的制备，路线如下：

在勃林格殷格翰公布的专利路线中，关键中间体(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐（式1）的合成路线如下所示：

合成工艺始于在高压( 100大气压)和铂铑催化剂条件下氢化3-氨基吡啶，随后3-氨基哌啶和邻苯二甲酸酐缩合得到消旋的3-苯二甲酰亚胺哌啶。在D-(-)-酒石酸作用下对3-苯二甲酰亚胺哌啶进行拆分，最后得到所需的(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐（式1）。该合成工艺存在一定的缺陷，(1)第一步需要高压(100大气压)，不利于规模化生产；（2）第一步需是使用昂贵的铂铑催化剂；（3）第三步需要用D-(-)-酒石酸进行拆分，拆分过程中需要浪费一半的3-苯二甲酰亚胺哌啶，从而导致总收率只有29-30%。基于上述工艺缺陷，我公司开发了中间体(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸以及(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶盐酸盐的合成新工艺。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服勃林格殷格翰专利中的各种不足之处，设计一条成本低、工艺简便的通用的制备(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸的方法。

本发明的合成路线如下：

该路线的起始原料(R)-3-氨基哌啶盐酸盐（式4）是我公司的固定生产产品，该产品的工艺路线已申请专利保护(CN101955457A)，目前生产规模已达吨级。以此为原料，在碱作用下和邻苯二甲酸酐进行缩合，高产率的制备(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶。随后(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶方便简单地和D-(-)-酒石酸成盐从而完成(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸的制备。

该路线第一步所使用的碱包括三乙胺、N,N-二甲基吡啶(DMAP)、碳酸钾（K₂CO₃）、碳酸钠（Na₂CO₃）、二异丙基乙基胺，优选三乙胺和二异丙基乙基胺；所使用的溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、二甲基亚砜（DMSO）、二氧六环、乙酸乙酯、环己烷中的一种或多种的混合溶剂，优选甲苯、二氧六环；反应温度为室温至回流，优选回流分水；反应时间为6-72小时，优选24-48小时。

该路线第二步所使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇以及丁醇，优选甲醇、乙醇；反应温度室温至回流；反应时间30分钟至6小时。

本发明的方法还具有以下优点：

1、各步的原材料价格较低，在市场上均可大量采购，从而降低了成本；且起始原料都为我公司固定产品(合成工艺已申请专利保护)，能吨级生产。

2、各步骤单元操作简单，设备要求低，安全性高，后处理及纯化操作简单，适合工业化大生产。

具体实施方式

通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。

实施例1 制备(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶

500ml 四口瓶，加入化合物4(40g)、甲苯(400mL)、邻苯二甲酸(34.2g)和三乙胺(47.8g)，体系回流分水48小时，体系减压蒸干溶剂。残余物加入水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)，然后加入三乙胺(50g)，体系温度升温至30-40^oC, 搅拌至完全溶解，静置分相，水相乙酸乙酯(80mL)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(2×100mL),干燥，减压除去溶剂即得(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶粗品63.7g。产品可用乙酸乙酯重结晶得50g产品。

实施例2 制备(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶

500ml 四口瓶，加入化合物4 (36g)、苯 (300mL)、邻苯二甲酸(31.0g)和二异丙基乙基胺(50g)，体系回流分水36小时后，体系减压蒸干溶剂。残余物加入水(180mL)和乙酸乙酯(300mL)，然后加入二异丙基乙基胺(50g)，体系温度升温至30-40^oC, 搅拌至完全溶解，静置分相，水相乙酸乙酯(70mL)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤(2×80mL),干燥，减压除去溶剂即得(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶粗品55.0g。产品可用乙酸乙酯重结晶得42g产品。

实施例3制备(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶-D-(-)-酒石酸盐

250mL四口瓶，加入(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶(25.2g)和EtOH(150mL) ，体系升温至回流，固体溶解。体系稍降温，加入D-(-)-酒石酸(13.05g) ，升温回流3小时至大量白色固体析出。体系自然降温至0^oC, 布氏漏斗抽滤，固体少量乙醇洗涤，所得固体转移至烘箱45^oC烘干，得产物(36.7g)。该产品可用丙酮/水以及乙醇/水等混合溶剂重结晶。产品纯度：≥99%。

¹H NMR (300 MHz): δ 7.73-7.60 (m, 4H), 4.38 (m, 3H), 3.59 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.02-2.93 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.02-1.67 (m, 3H)。

实施例4 制备(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶-D-(-)-酒石酸盐

500mL四口瓶，加入(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶 (50g)和甲醇(250mL) ，体系升温至回流，固体溶解。体系稍降温，加入D-(-)-酒石酸 (27g) ，升温回流4小时至大量白色固体析出。体系自然降温至0^oC, 布氏漏斗抽滤，固体少量甲醇洗涤，所得固体转移至烘箱45^oC烘干，得产物(68g)。该产品可用丙酮/水以及乙醇/水等混合溶剂重结晶。产品纯度：≥99%。

Claims

1.一种制备利拉利汀关键中间体(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶酒石酸盐（式1）的方法，其技术特征在于该方法包括如下反应：

。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于该方法所使用的起始原料为(R)-3-氨基哌啶盐酸盐（式4）以及邻苯二甲酸酐。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于其中第一步反应所使用的碱包括三乙胺、4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)、碳酸钾（K₂CO₃）、碳酸钠（Na₂CO₃）、二异丙基乙基胺，优选三乙胺和二异丙基乙基胺。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于其中第一步反应所使用的溶剂包括甲苯、苯、二甲苯、二甲基亚砜（DMSO）、二氧六环、乙酸乙酯、环己烷中的一种或多种的混合溶剂，优选甲苯、苯、二氧六环。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于其中第一步反应温度为室温至回流，优选回流分水；反应时间为6-72小时，优选24-48小时。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于其第二步反应以(R)-3-苯二甲酰亚胺哌啶和D-(-)-酒石酸为起始原料。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于其第二步所使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇以及丁醇，优选甲醇、乙醇。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于其第二步反应温度室温至回流；反应时间30分钟至6小时。