CN101284842A - 用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法 - Google Patents

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Abstract

用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，属于化学物质或药品的制造方法，解决现有合成长春瑞滨酒石酸盐方法副反应多、所得产物纯度不高以及效率低下的问题。本发明包括脱水反应步骤、纯化处理步骤、溴代缩环一体化反应步骤、分离步骤、精制步骤和副产物加工步骤。本发明纯化处理步骤应用硅胶干柱与反相柱结合的分离技术，然后采用高收率的Sephadex LH－20柱精制得到纯度大于99.5％的长春瑞滨酒石酸盐，大大提高了分离的效率，结合副产物加工步骤，将工艺的总收率提高到36％。

Description

用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法
技术领域
本发明属于化学物质或药品的制造方法，具体涉及以硫酸长春碱为原料，合成长春瑞滨酒石酸盐的方法。
背景技术
长春花Catharanthus roseus(L).G.Don是夹竹桃科长春花属重要的药用植物，它含有长春花质碱、文多灵碱、长春碱、长春新碱、环氧长春碱等100余种生物碱成分，其中多数具有生物活性，长春碱与长春新碱是目前应用最广泛的天然植物抗肿瘤药物之一。但是，由于这两种生物碱对神经系统及注射局部正常组织刺激较大，限制了其在临床上的应用。因而通过化学合成等方法得到抗肿瘤效果更好、毒性更低的新的生物碱已经成为必需。目前已经问世并且大面积使用的新一代抗癌药物长春瑞滨及长春氟宁等，就是在植物提取得到的生物碱的基础上，通过化学半合成而得到的。
长春瑞滨(商品名：Navelbing)是一种新型的半合成长春碱类抗癌药物，化学名称3’，4’-二去氢-4’-去氧-8’-去甲长春花碱。主要通过抑制着丝点微管蛋白的聚合，使细胞分裂停止于有丝分裂的中期，是一细胞周期特异性的药物。其在结构上的改变，具有强而专一的抗有丝分裂特性，并且表现出比其它长春碱类抗癌药物神经毒性低，抗肿瘤活性强的特性。但是，由于长春瑞滨本身结构的复杂性，使得其合成的产率低，并且受到传统分离纯化制备技术的限制，得到的长春瑞滨的纯度较低。
目前得到脱水长春碱，主要采用SOCl2或POCl3/DMF试剂脱水，但是副反应多，所得产物的纯度也不高；目前分离长春瑞滨多以多次硅胶及氧化铝柱分离为主，繁琐且效率低下，严重影响了总收率。
发明内容
本发明提供一种用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，解决现有合成长春瑞滨酒石酸盐方法副反应多、所得产物纯度不高以及效率低下的问题。
本发明的一种用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，包括：
(1)脱水反应步骤；以硫酸长春碱为原料，以强路易斯酸为脱水剂，在非离子弱碱性溶剂中，进行脱水反应得到含脱水长春碱和6’-Nb-oxide-leurosine的溶液；
(2)纯化处理步骤；将含脱水长春碱和6’-Nb-oxide-leurosine的溶液进行纯化处理，得到脱水长春碱和副产物6’-Nb-oxide-leurosine；
(3)溴代缩环一体化反应步骤；对脱水长春碱加入溴代稳定剂，在溴代反应剂的作用下进行溴代反应合成中间产物溴代脱水长春碱，反应结束后，再加入缩环试剂，进行缩环反应得到长春瑞滨粗产物；
(4)分离步骤；对长春瑞滨粗产物采用硅胶干柱分离后，再进行反相柱分离，得到含量大于98％的长春瑞滨；
(5)精制步骤；对含量大于98％的长春瑞滨采用Sephadex LH-20柱精制，与酒石酸进行成盐反应，得到99.5％的长春瑞滨酒石酸盐；
(6)副产物加工步骤；将所述步骤(2)得到的副产物6’-Nb-oxide-leurosine，在Zn粉及三甲基氯硅烷构成的催化剂作用下，反应得到6’-Nb-oxide-leurosine的脱水产物，然后在(CF3CO)2O与NaBH4的共同作用下得到长春瑞滨粗产物。
所述的用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，其特征在于：所述脱水反应步骤中，所述强路易斯酸为BF3，SOCl2，POCl3，C2O2Cl2其中的一种或其中两种的混合物；所述非离子弱碱性溶剂为吡啶、二甲基甲酰胺、三乙醇胺、N，N-二甲苯胺其中的一种或其中两种的混合物；所述脱水反应温度为4～30℃，反应时间6～12小时。
所述的用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，其特征在于：所述纯化处理步骤的过程为：将含脱水长春碱和6’-Nb-oxide-leurosine的溶液加入3～5倍体积的冰水，调节pH值为8.5～11，用有机溶剂萃取后再进行结晶；其中萃取用有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚及正己烷中的一种或其中两种的混合物；产物经过萃取、蒸干后，将蒸干物在40～60℃下溶解于由甲醇和水组成的溶剂，所述溶剂体积比为甲醇∶水＝5∶1～2∶1，在0～6℃结晶，过滤所得固体物为脱水长春碱；滤液蒸干后溶解于结晶溶剂，在-10～-30℃冷冻结晶，过滤所得固体物为副产物6’-Nb-oxide-leurosine。
所述的用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，其特征在于：所述纯化处理步骤中，所述结晶溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的一种。
所述的用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，其特征在于：所述溴代缩环一体化反应步骤中，所述溴代反应在无水二氯甲烷溶剂中进行，所述溴代反应剂为溴代琥珀酰亚胺与三氟乙酸的混合物，溴代琥珀酰亚胺与脱水长春碱的化学当量比为1.2～1∶1，三氟乙酸的用量为每升无水二氯甲烷中加入10～30ml；所述溴代稳定剂为：吡啶、乙二胺、二乙胺、三乙胺、二甲基甲酰胺、三乙醇胺中的一种或其中两种的混合物；溴代稳定剂与三氟乙酸的化学当量比为0.6～1.4∶1；溴代反应温度为-50～-80℃，反应0.5～1.5小时；溴代反应结束后，加入含有四氟硼银的四氢呋喃水溶液进行缩环反应，四氢呋喃水溶液由体积比1∶2～3∶1的四氢呋喃和水组成，四氢呋喃水溶液与二氯甲烷溶剂体积比为2∶1～4∶1，四氟硼银与脱水长春碱的化学当量比为1～4∶1，缩环反应在30～60℃下进行，反应2～5小时；反应结束，蒸干四氢呋喃后，调节溶液pH值为8.5～10.0，用三氯甲烷萃取得到长春瑞滨粗产物。
所述的用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，其特征在于：所述分离步骤中，所述硅胶干柱分离，洗脱条件甲醇和正己烷体积比为90∶10～98∶2，溶剂到达硅胶干柱底端时停止洗脱，取出比移值Rf＝0.4～0.8的硅胶段，用二氯甲烷洗涤3～5次，蒸干有机相得到硅胶分离产物；所述反相柱分离采用反相C18填料或反相聚苯乙烯填料分离，洗脱条件甲醇和水体积比为6∶4～9∶1，收集正组分，蒸干所得产物于50～60℃下溶解于70％～100％甲醇中，在-10～-30℃结晶，过滤所得固体物为含量大于98％的长春瑞滨。
所述的用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，其特征在于：所述精制步骤中，将含量大于98％的长春瑞滨，利用Sephadex LH-20柱精制，洗脱条件甲醇和水体积比为6∶1～3∶1；收集正组分蒸干，将得到的蒸干物溶解于丙酮中，加入含有酒石酸的丙酮溶液，其中酒石酸的含量至少大于2倍长春瑞滨蒸干物物质的量，搅拌进行成盐反应，反应后过滤，滤液中加入乙醚，0～6℃下结晶，过滤得到晶体为纯度大于99.5％的长春瑞滨酒石酸盐。
所述的用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，其特征在于，所述副产物加工步骤过程为：将6’-Nb-oxide-leurosine溶解于二氯甲烷，制备6’-Nb-oxide-leurosine溶液；将经过活化的Zn粉加入二氯甲烷中，降温到-20～-30℃，再加入三甲基氯硅烷构成催化剂；在氮气保护下，向催化剂中滴加6’-Nb-oxide-leurosine溶液，催化剂中Zn粉、三甲基氯硅烷与6’-Nb-oxide-leurosine化学当量比为1～3∶2～3∶1；搅拌反应20～40min后过滤，取有机相蒸干得到6’-Nb-oxide-leurosine的脱水产物；将6’-Nb-oxide-leurosine的脱水产物溶解于二氯甲烷中，氮气保护下，降温到-30～-60℃，滴加含有(CF3CO)2O的二氯甲烷溶液，搅拌反应40～80min后，滴加含有NaBH4的二氯甲烷溶液，搅拌5～20min后过滤，蒸干有机相得到长春瑞滨粗产物；(CF3CO)2O、NaBH4与6’-Nb-oxide-leurosine物质的量之比为9～11∶2～4∶1。
本发明采用强路易斯酸为脱水剂，在特定的弱碱性系统中进行脱水反应，大大提高了反应的效率。而针对溴代反应由于具有多个活性中心，溴代产物不稳定而造成后续反应效率较低的问题，本发明采用溴代缩环一体化反应，并加入溴代稳定剂，提高目标溴代产物的稳定性，使得溴代缩环的收率有所提高。并且在合成脱水长春碱的过程中，发现其主要副产物6’-Nb-oxide-leurosine经过两步化学修饰同样能得到长春瑞滨，充分利用该副产物能大大提高原料的利用率，有效的提高工艺的总收率
传统的分离纯化长春瑞滨的方法多常用多次硅胶及氧化铝柱层析的方法，但是此方法繁琐，且效率低下。本发明纯化处理步骤应用硅胶干柱与反相柱结合的分离技术，然后采用高收率的Sephadex LH-20柱精制得到纯度大于99.5％的长春瑞滨酒石酸盐，大大提高了分离的效率。结合副产物加工步骤，将工艺的总收率提高到36％，比其它工艺均大大提高。
附图说明
图1为脱水反应步骤示意图；
图2为溴代缩环一体化反应步骤示意图；
图3为副产物加工步骤示意图。
具体实施方式
图1为脱水反应步骤示意图；以硫酸长春碱为原料，以强路易斯酸为脱水剂，在非离子弱碱性溶剂中，进行脱水反应得到含脱水长春碱和6’-Nb-oxide-leurosine的溶液。
图2为溴代缩环一体化反应步骤示意图；对脱水长春碱加入溴代稳定剂，在溴代反应剂的作用下进行溴代反应合成中间产物溴代脱水长春碱，反应结束后，再加入缩环试剂，进行缩环反应得到长春瑞滨粗产物。其中：NBS为溴代琥珀酰亚胺、TFA为三氟乙酸、AgBF4为四氟硼银、THF为四氢呋喃。
图3为副产物加工步骤示意图；将副产物6’-Nb-oxide-leurosine，在Zn粉及三甲基氯硅烷构成的催化剂作用下，反应得到6’-Nb-oxide-leurosine的脱水产物，然后在(CF3CO)2O与NaBH4的共同作用下得到长春瑞滨粗产物。
实施例1
(1)脱水反应步骤：
在250ml的反应瓶中加入C2O2Cl220.0ml，在氮气保护下，降温到0℃，搅拌下，滴加60ml的三乙醇胺溶液后，加入含有硫酸长春碱16g(硫酸长春碱65％，HPLC检测)的三乙醇胺溶液70ml，升温到30℃，反应12小时，得到含脱水长春碱和6’-Nb-oxide-leurosine的溶液。
(2)纯化处理步骤
步骤(1)结束后，所得溶液加入750ml的冰水(反应液的5倍体积)，氨水调节pH值为11，三氯甲烷萃取三次后，合并有机相，有机相浓缩至干。将得到的脱水产物在40℃下溶解在甲醇∶水＝5∶1(V/V)的溶液中，0℃冰箱冷冻析晶，过滤，得到脱水硫酸长春碱8.96g(脱水硫酸长春碱纯度75％，HPLC检测)。同时取滤液，蒸干后，残余物用甲醇溶解，-30℃下结晶，过滤得到6’-Nb-oxide-leurosine 2.54g。
(3)溴代缩环一体化反应步骤
将1.81g溴代琥珀酰亚胺(其与脱水长春碱的化学当量比为1.2∶1)溶解在50ml无水二氯甲烷溶液中，加入含有6.0ml三氟乙酸(其用量为每升无水二氯甲烷中加入30ml)的无水二氯甲烷溶液30ml，混合得到溴代反应剂。
将步骤(2)中得到的脱水硫酸长春碱8.96g溶解在100ml的无水二氯甲烷中，在氮气保护下，降温到-50℃，滴加上述的溴代反应液，保持此温度，加入含有吡啶9.1ml为溴代稳定剂的无水二氯甲烷溶液20ml(溴代稳定剂与三氟乙酸的化学当量比为1.4∶1)，搅拌反应1.0小时。反应结束后，在该体系中立即加入含有四氟硼银6.6g(四氟硼银与脱水长春碱的化学当量比为4∶1)的四氢呋喃∶水＝1∶2的四氢呋喃水溶液800ml(四氢呋喃水溶液与二氯甲烷溶剂体积比为4∶1)，逐渐升温到30℃，避光，搅拌反应5小时，反应液过滤，蒸干四氢呋喃，10％碳酸钠溶液调节pH 10.0，三氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相蒸干得到长春瑞滨粗产物5.86g(长春瑞滨纯度72％，HPLC检测)。
(4)分离步骤
将步骤(3)中得到的瑞滨粗产物5.86g，上硅胶干柱分离，甲醇∶正己烷＝90∶10(V/V)洗脱至柱底端时停止洗脱，取出Rf＝0.4～0.8段硅胶，二氯甲烷振荡浸提3次，离心取有机相，蒸干，得到硅胶分离产物3.85g(长春瑞滨纯度85％，HPLC检测)。
得到的硅胶分离产物，用甲醇溶解，上反相C18柱分离，甲醇∶水＝6∶4(V/V)洗脱，得到正组分，蒸干后，50℃下用70％甲醇溶解，-10℃下冷冻结晶，过滤得到含量大于98％的长春瑞滨3.0g。
(5)精制步骤
将步骤(4)中得到的产品，溶解于甲醇中，上Sephadex LH-20柱，甲醇∶水＝6∶1(V/V)洗脱，收集正组分，蒸干，将产品溶解在20ml丙酮溶液中，加入含有酒石酸1.73g的丙酮50ml溶液(酒石酸的含量为3倍长春瑞滨蒸干物物质的量)，搅拌反应后过滤，滤液中加入100ml乙醚，6℃下结晶，过滤得到长春瑞滨酒石酸盐3.84g(长春瑞滨酒石酸盐纯度＞99.5％，HPLC检测)。
(6)副产物加工步骤
取0.6g经过活化过的Zn粉于15ml的二氯甲烷中，降温到-20℃，加入1.2ml的三甲基氯硅烷构成催化剂，氮气保护下，缓慢加入含有2.54g6’-Nb-oxide-leurosine的二氯甲烷溶液，搅拌反应20min后过滤，残余物用二氯甲烷洗涤，合并有机相后，蒸干得到6’-Nb-oxide-脱水长春碱。
其中，Zn粉、三甲基氯硅烷与6’-Nb-oxide-leurosine化学当量比为3∶3∶1。
将得到的6’-Nb-oxide-脱水长春碱溶解于120ml的二氯甲烷中，氮气保护下，降温到-45℃，缓慢加入含有4.77ml(CF3CO)2O的二氯甲烷60.0ml，保持该反应条件，搅拌反应80min后，在此温度下缓慢加入含有0.47g NaBH4的二氯甲烷溶液30ml，搅拌10min后，过滤，残余物用二氯甲烷洗涤，合并有机相后，蒸干得到VNR粗品1.32g，纯度54％。所得产物按照步骤(4)、(5)的方法进行分离及精制，得到长春瑞滨酒石酸盐0.64g(长春瑞滨酒石酸盐纯度＞99.5％，HPLC检测)。
其中(CF3CO)2O、NaBH4与6’-Nb-oxide-leurosine物质的量之比为11∶4∶1。
步骤(1)～(5)的总收率为30.1％，加上步骤(6)的副产物加工步骤，工艺的总收率达到36.33％。
实施例2
(1)脱水反应步骤：
在250ml的反应瓶中加入BF324ml，在氮气保护下，降温到0℃，搅拌下，滴加60ml的吡啶溶液后，加入含有硫酸长春碱16g(硫酸长春碱65％，HPLC检测)的吡啶溶液76ml，升温到4℃，反应6小时，得到含脱水长春碱和6’-Nb-oxide-leurosine的溶液。
(2)纯化处理步骤
步骤(1)结束后，所得溶液加入480ml的冰水(反应液的3倍体积)，氨水调节pH值为8.5，正己烷萃取三次后，合并有机相，有机相浓缩至干。将得到的脱水产物在60℃下溶解在甲醇∶水＝4∶1(V/V)的溶液中，6℃冰箱冷冻析晶，过滤，得到脱水硫酸长春碱8.33g(脱水硫酸长春碱纯度74％，HPLC检测)。同时取滤液，蒸干后，残余物用丙酮溶解，-10℃下结晶，过滤得到6’-Nb-oxide-leurosine 2.36g。
(3)溴代缩环一体化反应步骤
将1.38g溴代琥珀酰亚胺(其与脱水长春碱的化学当量比为1.0∶1)溶解在50ml无水二氯甲烷溶液中，加入含有2.0ml三氟乙酸(其用量为每升无水二氯甲烷中加入10ml)的无水二氯甲烷溶液30ml，混合得到溴代反应剂。
将步骤(2)中得到的脱水硫酸长春碱8.33g溶解在100ml的无水二氯甲烷中，在氮气保护下，降温到-80℃，滴加上述的溴代反应液，保持此温度，加入含有三乙醇胺2.1ml为溴代稳定剂的无水二氯甲烷溶液20ml(溴代稳定剂与三氟乙酸的化学当量比为0.6∶1)，搅拌反应1.5小时。反应结束后，在该体系中立即加入含有四氟硼银1.51g(四氟硼银与脱水长春碱的化学当量比为1∶1)的四氢呋喃∶水＝3∶1的四氢呋喃水溶液400ml(四氢呋喃水溶液与二氯甲烷溶剂体积比为2∶1)，逐渐升温到40℃，避光，搅拌反应2小时，反应液过滤，蒸干四氢呋喃，10％碳酸钠溶液调节pH值为8.5，三氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相蒸干得到长春瑞滨粗产物5.42g(长春瑞滨纯度70％，HPLC检测)。
(4)分离步骤
将步骤(3)中得到的瑞滨粗产物5.42g，上硅胶干柱分离，甲醇∶正己烷＝95∶5(V/V)洗脱至柱底端时停止洗脱，取出Rf＝0.4～0.8段硅胶，二氯甲烷振荡浸提5次，离心取有机相，蒸干，得到硅胶分离产物3.11g(长春瑞滨纯度85％，HPLC检测)。
得到的硅胶分离产物，用甲醇溶解，上反相聚苯乙烯柱分离，甲醇∶水＝5∶1(V/V)洗脱，得到正组分，蒸干后，60℃下用90％甲醇溶解，-20℃下冷冻结晶，过滤得到含量大于98％的长春瑞滨2.54g。
(5)精制步骤
将步骤(4)中得到的产品，溶解于甲醇中，上Sephadex LH-20柱，甲醇∶水＝4∶1洗脱，收集正组分，蒸干，将产品溶解在20ml丙酮溶液中，加入含有酒石酸1.76g的丙酮50ml溶液(酒石酸的含量为3倍长春瑞滨蒸干物物质的量)，搅拌反应后过滤，滤液中加入100ml乙醚，0℃下结晶，过滤得到长春瑞滨酒石酸盐3.25g(长春瑞滨酒石酸盐纯度＞99.5％，HPLC检测)。
(6)副产物加工步骤
取0.37g经过活化过的Zn粉于15ml的二氯甲烷中，降温到-30℃，加入0.73ml的三甲基氯硅烷构成催化剂，氮气保护下，缓慢加入含有2.36g6’-Nb-oxide-leurosine的二氯甲烷溶液，搅拌反应40min后过滤，残余物用二氯甲烷洗涤，合并有机相后，蒸干得到6’-Nb-oxide-脱水长春碱。
其中，Zn粉、三甲基氯硅烷与6’-Nb-oxide-leurosine化学当量比为2∶2∶1。
将得到的产物溶解于120ml的二氯甲烷中，氮气保护下，降温到-30℃，缓慢加入含有3.63ml(CF3CO)2O的二氯甲烷60.0ml，保持该反应条件，搅拌反应40min后，在此温度下缓慢加入含有0.22g NaBH4的二氯甲烷溶液30ml，搅拌20min后，过滤，残余物用二氯甲烷洗涤，合并有机相后，蒸干得到VNR粗品1.20g，纯度55％。所得产物按照步骤(4)、(5)的方法进行分离及精制，得到长春瑞滨酒石酸盐0.59g(长春瑞滨酒石酸盐纯度＞99.5％，HPLC检测)。
其中(CF3CO)2O、NaBH4与6’-Nb-oxide-leurosine物质的量之比为9∶2∶1。
步骤(1)～(5)的总收率为26.4％，加上步骤(6)的副产物加工步骤，工艺的总收率达到31.1％。
实施例3
(1)脱水反应步骤：
在150ml的反应瓶中加入SOCl212.0ml，在氮气保护下，降温到0℃，搅拌下，滴加36ml的二甲基甲酰胺溶液后，加入含有硫酸长春碱10g(硫酸长春碱65％，HPLC检测)的二甲基甲酰胺溶液32ml，升温到20℃，反应10小时，得到含脱水长春碱和6’-Nb-oxide-leurosine的溶液。
(2)纯化处理步骤
步骤(1)结束后，所得溶液加入320ml的冰水(反应液的4倍体积)，氨水调节pH值为10，二氯甲烷萃取三次后，合并有机相，有机相浓缩至干。将得到的脱水产物在50℃下溶解在甲醇∶水＝2∶1(V/V)的溶液中，4℃冰箱冷冻析晶，过滤，得到脱水硫酸长春碱5.62g(脱水硫酸长春碱纯度75％，HPLC检测)。同时取滤液，蒸干后，残余物用乙腈溶解，-20℃下结晶，过滤得到6’-Nb-oxide-leurosine 1.50g。
(3)溴代缩环一体化反应步骤
将1.04g溴代琥珀酰亚胺(其与脱水长春碱的化学当量比为1.1∶1)溶解在30ml无水二氯甲烷溶液中，加入含有3.0ml三氟乙酸(其用量为每升无水二氯甲烷中加入20ml)的无水二氯甲烷溶液20ml，混合得到溴代反应剂。
将步骤(2)中得到的脱水硫酸长春碱5.62g溶解在80ml的无水二氯甲烷中，在氮气保护下，降温到-65℃，滴加上述的溴代反应液，保持此温度，加入含有乙二胺2.7ml为溴代稳定剂的无水二氯甲烷溶液20ml(溴代稳定剂与三氟乙酸的化学当量比为1.0∶1)，搅拌反应0.5小时。反应结束后，在该体系中立即加入含有四氟硼银3.1g(四氟硼银与脱水长春碱的化学当量比为3∶1)的四氢呋喃∶水＝2∶1的四氢呋喃水溶液450ml(四氢呋喃水溶液与二氯甲烷溶剂体积比为3∶1)，逐渐升温到60℃，避光，搅拌反应4小时，反应液过滤，蒸干四氢呋喃，10％碳酸钠溶液调节pH 9.0，三氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相蒸干得到长春瑞滨粗产物3.68g(长春瑞滨纯度72％，HPLC检测)。
(4)分离步骤
将步骤(3)中得到的瑞滨粗产物3.68g，上硅胶干柱分离，甲醇∶正己烷＝98∶2(V/V)洗脱至柱底端时停止洗脱，取出Rf＝0.4～0.8段硅胶，二氯甲烷振荡浸提4次，离心取有机相，蒸干，得到硅胶分离产物2.50g(长春瑞滨纯度85％，HPLC检测)。
得到的硅胶分离产物，用甲醇溶解，上反相C18柱分离，甲醇∶水＝9∶1(V/V)洗脱，得到正组分，蒸干后，55℃下用100％甲醇溶解，-30℃下冷冻结晶，过滤得到含量大于98％的长春瑞滨1.91g。
(5)精制步骤
将步骤(4)中得到的产品，溶解于甲醇中，上Sephadex LH-20柱，甲醇∶水＝3∶1(V/V)洗脱，收集正组分，蒸干，将产品溶解在15ml丙酮溶液中，加入含有酒石酸1.08g的丙酮30ml溶液(酒石酸的含量为3倍长春瑞滨蒸干物物质的量)，搅拌反应后过滤，滤液中加入80ml乙醚，4℃下结晶，过滤得到长春瑞滨酒石酸盐2.40g(长春瑞滨酒石酸盐纯度＞99.5％，HPLC检测)。
(6)副产物加工步骤
取0.12g经过活化过的Zn粉于10ml的二氯甲烷中，降温到-25℃，加入0.58ml的三甲基氯硅烷构成催化剂，氮气保护下，缓慢加入含有1.50g6’-Nb-oxide-leurosine的二氯甲烷溶液，搅拌反应30min后过滤，残余物用二氯甲烷洗涤，合并有机相后，蒸干得到6’-Nb-oxide-脱水长春碱。
其中，Zn粉、三甲基氯硅烷与6’-Nb-oxide-leurosine化学当量比为1∶2.5∶1。
将得到的6’-Nb-oxide-脱水长春碱溶解于80ml的二氯甲烷中，氮气保护下，降温到-60℃，缓慢加入含有2.56ml(CF3CO)2O的二氯甲烷40ml，保持该反应条件，搅拌反应60min后，在此温度下缓慢加入含有0.21g NaBH4的二氯甲烷溶液20ml，搅拌5min后，过滤，残余物用二氯甲烷洗涤，合并有机相后，蒸干得到VNR粗品0.70g，纯度52％。所得产物按照步骤(4)、(5)的方法进行分离及精制，得到长春瑞滨酒石酸盐0.34g(长春瑞滨酒石酸盐纯度＞99.5％，HPLC检测)。
其中(CF3CO)2O、NaBH4与6’-Nb-oxide-leurosine物质的量之比为10∶3∶1。
步骤(1)～(5)的总收率为31.4％，加上步骤(6)的副产物加工步骤，工艺的总收率达到35.85％。
实施例4
(1)脱水反应步骤：
在150ml的反应瓶中加入POCl312.0ml，在氮气保护下，降温到0℃，搅拌下，滴加36ml的N，N-二甲苯胺溶液后，加入含有硫酸长春碱10g(硫酸长春碱65％，HPLC检测)的N，N-二甲苯胺溶液32ml，升温到10℃，反应8小时，得到含脱水长春碱和6’-Nb-oxide-leurosine的溶液。
(2)纯化处理步骤
步骤(1)结束后，所得溶液加入400ml的冰水(反应液的5倍体积)，氨水调节pH值为9.0，乙醚萃取三次后，合并有机相，有机相浓缩至干。将得到的脱水产物在60℃下溶解在甲醇∶水＝3∶1(V/V)的溶液中，0℃冰箱冷冻析晶，过滤，得到脱水硫酸长春碱5.66g(脱水硫酸长春碱纯度74％，HPLC检测)。同时取滤液，蒸干后，残余物用乙醇溶解，-30℃下结晶，过滤得到6’-Nb-oxide-leurosine 1.54g。
(3)溴代缩环一体化反应步骤
将1.13g溴代琥珀酰亚胺(其与脱水长春碱的化学当量比为1.2∶1)溶解在30ml无水二氯甲烷溶液中，加入含有2.25ml三氟乙酸(其用量为每升无水二氯甲烷中加入15ml)的无水二氯甲烷溶液20ml，混合得到溴代反应剂。
将步骤(2)中得到的脱水硫酸长春碱5.66g溶解在80ml的无水二氯甲烷中，在氮气保护下，降温到-70℃，滴加上述的溴代反应液，保持此温度，加入含有二乙胺3.76ml为溴代稳定剂的无水二氯甲烷溶液20ml(溴代稳定剂与三氟乙酸的化学当量比为1.2∶1)，搅拌反应1.5小时。反应结束后，在该体系中立即加入含有四氟硼银4.11g(四氟硼银与脱水长春碱的化学当量比为4∶1)的四氢呋喃∶水＝1∶1的四氢呋喃水溶液600ml(四氢呋喃水溶液与二氯甲烷溶剂体积比为4∶1)，逐渐升温到50℃，避光，搅拌反应3小时，反应液过滤，蒸干四氢呋喃，10％碳酸钠溶液调节pH 10.0，三氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相蒸干得到长春瑞滨粗产物3.62g(长春瑞滨纯度74％，HPLC检测)。
(4)分离步骤
将步骤(3)中得到的瑞滨粗产物3.62g，上硅胶干柱分离，甲醇∶正己烷＝96∶4(V/V)洗脱至柱底端时停止洗脱，取出Rf＝0.4～0.8段硅胶，二氯甲烷振荡浸提5次，离心取有机相，蒸干，得到硅胶分离产物2.54g(长春瑞滨纯度85％，HPLC检测)。
得到的硅胶分离产物，用甲醇溶解，上反相C18柱分离，甲醇∶水＝7∶3(V/V)洗脱，得到正组分，蒸干后，60℃下用100％甲醇溶解，-30℃下冷冻结晶，过滤得到含量大于98％的长春瑞滨1.95g。
(5)精制步骤
将步骤(4)中得到的产品，溶解于甲醇中，上Sephadex LH-20柱，甲醇∶水＝4∶1(V/V)洗脱，收集正组分，蒸干，将产品溶解在15ml丙酮溶液中，加入含有酒石酸1.10g的丙酮30ml溶液(酒石酸的含量为3倍长春瑞滨蒸干物物质的量)，搅拌反应后过滤，滤液中加入80ml乙醚，0℃下结晶，过滤得到长春瑞滨酒石酸盐2.45g(长春瑞滨酒石酸盐纯度＞99.5％，HPLC检测)。
(6)副产物加工步骤
取0.37g经过活化过的Zn粉于10ml的二氯甲烷中，降温到-30℃，加入0.48ml的三甲基氯硅烷构成催化剂，氮气保护下，缓慢加入含有1.54g6’-Nb-oxide-leurosine的二氯甲烷溶液，搅拌反应40min后过滤，残余物用二氯甲烷洗涤，合并有机相后，蒸干得到6’-Nb-oxide-脱水长春碱。
其中，Zn粉、三甲基氯硅烷与6’-Nb-oxide-leurosine化学当量比为3∶2∶1。
将得到的6’-Nb-oxide-脱水长春碱溶解于80ml的二氯甲烷中，氮气保护下，降温到-30℃，缓慢加入含有2.89ml(CF3CO)2O的二氯甲烷40ml；保持该反应条件，搅拌反应80min后，在此温度下缓慢加入含有0.14g NaBH4的二氯甲烷溶液20ml，搅拌15min后，过滤，残余物用二氯甲烷洗涤，合并有机相后，蒸干得到VNR粗品0.72g，纯度54％。所得产物按照步骤(4)、(5)的方法进行分离及精制，得到长春瑞滨酒石酸盐0.36g(长春瑞滨酒石酸盐纯度＞99.5％，HPLC检测)。
其中(CF3CO)2O、NaBH4与6’-Nb-oxide-leurosine物质的量之比为11∶2∶1。
步骤(1)～(5)的总收率为31.8％，加上步骤(6)的副产物加工步骤，工艺的总收率达到36.45％。
实施例5
(1)脱水反应步骤：同实施例1
(2)纯化处理步骤：同实施例1
(3)溴代缩环一体化反应步骤
将1.81g溴代琥珀酰亚胺(其与脱水长春碱的化学当量比为1.2∶1)溶解在50ml无水二氯甲烷溶液中，加入含有6.0ml三氟乙酸(其用量为每升无水二氯甲烷中加入30ml)的无水二氯甲烷溶液30ml，混合得到溴代反应剂。
将步骤(2)中得到的脱水硫酸长春碱8.96g溶解在100ml的无水二氯甲烷中，在氮气保护下，降温到-50℃，滴加上述的溴代反应液，保持此温度，加入含有三乙胺8.2ml和二甲基甲酰胺4.4ml为溴代稳定剂的无水二氯甲烷溶液20ml(溴代稳定剂与三氟乙酸的化学当量比为1.4∶1)，搅拌反应1.0小时。反应结束后，在该体系中立即加入含有四氟硼银6.6g(四氟硼银与脱水长春碱的化学当量比为4∶1)的四氢呋喃∶水＝1∶2的四氢呋喃水溶液800ml(四氢呋喃水溶液与二氯甲烷溶剂体积比为4∶1)，逐渐升温到30℃，避光，搅拌反应5小时，反应液过滤，蒸干四氢呋喃，10％碳酸钠溶液调节pH 10.0，三氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相蒸干得到长春瑞滨粗产物5.45g(长春瑞滨纯度73％，HPLC检测)。
(4)分离步骤
将步骤(3)中得到的瑞滨粗产物5.45g，上硅胶干柱分离，甲醇∶正己烷＝97∶3(V/V)洗脱至柱底端时停止洗脱，取出Rf＝0.4～0.8段硅胶，二氯甲烷振荡浸提3次，离心取有机相，蒸干，得到硅胶分离产物3.46g(长春瑞滨纯度85％，HPLC检测)。
得到的硅胶分离产物，用甲醇溶解，上反相C18柱分离，甲醇∶水＝8∶1(V/V)洗脱，得到正组分，蒸干后，50℃下用100％甲醇溶解，-20℃下冷冻结晶，过滤得到含量大于98％的长春瑞滨2.84g。
(5)精制步骤
将步骤(4)中得到的产品，溶解于甲醇中，上Sephadex LH-20柱，甲醇∶水＝5∶1(V/V)洗脱，收集正组分，蒸干，将产品溶解在20ml丙酮溶液中，加入含有酒石酸1.64g的丙酮50ml溶液(酒石酸的含量为3倍长春瑞滨蒸干物物质的量)，搅拌反应后过滤，滤液中加入100ml乙醚，6℃下结晶，过滤得到长春瑞滨酒石酸盐3.62g(长春瑞滨酒石酸盐纯度＞99.5％，HPLC检测)。
(6)副产物加工步骤：同实施例1。
步骤(1)～(5)的总收率为29.36％，加上步骤(6)的副产物加工步骤，工艺的总收率达到34.55％。
实施例6
(1)脱水反应步骤：
在150ml的反应瓶中加入C2O2Cl2与POCl3各6.0ml，在氮气保护下，降温到0℃，搅拌下，滴加36ml体积比为1∶1的吡啶与二甲基甲酰胺溶液后，加入含有硫酸长春碱10g(硫酸长春碱65％，HPLC检测)的体积比为1∶1的吡啶与二甲基甲酰胺溶液32ml，升温到20℃，反应12小时，得到含脱水长春碱和6’-Nb-oxide-leurosine的溶液。
(2)纯化处理步骤
步骤(1)结束后，所得溶液加入400ml的冰水(反应液的5倍体积)，氨水调节pH值为9.0，用体积比为1∶1的二氯甲烷和乙醚的混合溶剂萃取三次后，合并有机相，有机相浓缩至干。将得到的脱水产物在60℃下溶解在甲醇∶水＝5∶1(V/V)的溶液中，4℃冰箱冷冻析晶，过滤，得到脱水硫酸长春碱5.02g(脱水硫酸长春碱纯度74％，HPLC检测)。同时取滤液，蒸干后，残余物用乙醇溶解，-30℃下结晶，过滤得到6’-Nb-oxide-leurosine 1.29g。
(3)溴代缩环一体化反应步骤
将1.00g溴代琥珀酰亚胺(其与脱水长春碱的化学当量比为1.2∶1)溶解在30ml无水二氯甲烷溶液中，加入含有2.25ml三氟乙酸(其用量为每升无水二氯甲烷中加入15ml)的无水二氯甲烷溶液20ml，混合得到溴代反应剂。
将步骤(2)中得到的脱水硫酸长春碱5.02g溶解在80ml的无水二氯甲烷中，在氮气保护下，降温到-70℃，滴加上述的溴代反应液，保持此温度，加入含有二乙胺1.88ml和乙二胺1.22ml为溴代稳定剂的无水二氯甲烷溶液20ml(溴代稳定剂与三氟乙酸的化学当量比为1.2∶1)，搅拌反应1.5小时。反应结束后，在该体系中立即加入含有四氟硼银3.65g(四氟硼银与脱水长春碱的化学当量比为4∶1)的四氢呋喃∶水＝1∶1的四氢呋喃水溶液600ml(四氢呋喃水溶液与二氯甲烷溶剂体积比为4∶1)，逐渐升温到50℃，避光，搅拌反应5小时，反应液过滤，蒸干四氢呋喃，10％碳酸钠溶液调节pH 10.0，三氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相蒸干得到长春瑞滨粗产物3.20g(长春瑞滨纯度74％，HPLC检测)。
(4)分离步骤
将步骤(3)中得到的瑞滨粗产物3.20g，上硅胶干柱分离，甲醇∶正己烷＝94∶6(V/V)洗脱至柱底端时停止洗脱，取出Rf＝0.4～0.8段硅胶，二氯甲烷振荡浸提5次，离心取有机相，蒸干，得到硅胶分离产物2.26g(长春瑞滨纯度85％，HPLC检测)。
得到的硅胶分离产物，用甲醇溶解，上反相聚苯乙烯柱分离，甲醇∶水＝9∶1(V/V)洗脱，得到正组分，蒸干后，60℃下用100％甲醇溶解，-30℃下冷冻结晶，过滤得到含量大于98％的长春瑞滨1.74g。
(5)精制步骤
将步骤(4)中得到的产品，溶解于甲醇中，上Sephadex LH-20柱，甲醇∶水＝6∶1(V/V)洗脱，收集正组分，蒸干，将产品溶解在15ml丙酮溶液中，加入含有酒石酸1.00g的丙酮30ml溶液(酒石酸的含量为3倍长春瑞滨蒸干物物质的量)，搅拌反应后过滤，滤液中加入80ml乙醚，4℃下结晶，过滤得到长春瑞滨酒石酸盐2.18g(长春瑞滨酒石酸盐纯度＞99.5％，HPLC检测)。
(6)副产物加工步骤
取0.31g经过活化过的Zn粉于10ml的二氯甲烷中，降温到-30℃，加入0.40ml的三甲基氯硅烷构成催化剂，氮气保护下，缓慢加入含有1.29g6’-Nb-oxide-leurosine的二氯甲烷溶液，搅拌反应40min后过滤，残余物用二氯甲烷洗涤，合并有机相后，蒸干得到6’-Nb-oxide-脱水长春碱。
其中，Zn粉、三甲基氯硅烷与6’-Nb-oxide-leurosine化学当量比为3∶2∶1。
将得到的6’-Nb-oxide-脱水长春碱溶解于80ml的二氯甲烷中，氮气保护下，降温到-30℃，缓慢加入含有2.42ml(CF3CO)2O的二氯甲烷40ml，保持该反应条件，搅拌反应80min后，在此温度下缓慢加入含有0.12gNaBH4的二氯甲烷溶液20ml，搅拌15min后，过滤，残余物用二氯甲烷洗涤，合并有机相后，蒸干得到VNR粗品0.61g，纯度54％。所得产物按照步骤(4)、(5)的方法进行分离及精制，得到长春瑞滨酒石酸盐0.31g(长春瑞滨酒石酸盐纯度＞99.5％，HPLC检测)。
其中(CF3CO)2O、NaBH4与6’-Nb-oxide-leurosine物质的量之比为11∶2∶1。
步骤(1)～(5)的总收率为28.3％，加上步骤(6)的副产物加工步骤，工艺的总收率达到32.3％。

Claims (8)

1.一种用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，包括：
(1)脱水反应步骤；以硫酸长春碱为原料，以强路易斯酸为脱水剂，在非离子弱碱性溶剂中，进行脱水反应得到含脱水长春碱和6’-Nb-oxide-leurosine的溶液；
(2)纯化处理步骤；将含脱水长春碱和6’-Nb-oxide-leurosine的溶液进行纯化处理，得到脱水长春碱和副产物6’-Nb-oxide-leurosine；
(3)溴代缩环一体化反应步骤；对脱水长春碱加入溴代稳定剂，在溴代反应剂的作用下进行溴代反应合成中间产物溴代脱水长春碱，反应结束后，再加入缩环试剂，进行缩环反应得到长春瑞滨粗产物；
(4)分离步骤；对长春瑞滨粗产物采用硅胶干柱分离后，再进行反相柱分离，得到含量大于98％的长春瑞滨；
(5)精制步骤；对含量大于98％的长春瑞滨采用Sephadex LH-20柱精制，与酒石酸进行成盐反应，得到99.5％的长春瑞滨酒石酸盐；
(6)副产物加工步骤；将所述步骤(2)得到的副产物6’-Nb-oxide-leurosine，在Zn粉及三甲基氯硅烷构成的催化剂作用下，反应得到6’-Nb-oxide-leurosine的脱水产物，然后在(CF3CO)2O与NaBH4的共同作用下得到长春瑞滨粗产物。
2.如权利要求1所述的用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，其特征在于：所述脱水反应步骤中，所述强路易斯酸为BF3，SOCl2，POCl3，C2O2Cl2其中的一种或其中两种的混合物；所述非离子弱碱性溶剂为吡啶、二甲基甲酰胺、三乙醇胺、N，N-二甲苯胺其中的一种或其中两种的混合物；所述脱水反应温度为4～30℃，反应时间6～12小时。
3.如权利要求1所述的用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，其特征在于：所述纯化处理步骤的过程为：将含脱水长春碱和6’-Nb-oxide-leurosine的溶液加入3～5倍体积的冰水，调节pH值为8.5～11，用有机溶剂萃取后再进行结晶；其中萃取用有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚及正己烷中的一种或其中两种的混合物；产物经过萃取、蒸干后，将蒸干物在40～60℃下溶解于由甲醇和水组成的溶剂，所述溶剂体积比为甲醇∶水＝5∶1～2∶1，在0～6℃结晶，过滤所得固体物为脱水长春碱；滤液蒸干后溶解于结晶溶剂，在-10～-30℃冷冻结晶，过滤所得固体物为副产物6’-Nb-oxide-leurosine。
4.如权利要求3所述的用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，其特征在于：所述纯化处理步骤中，所述结晶溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的一种。
5.如权利要求1所述的用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，其特征在于：所述溴代缩环一体化反应步骤中，所述溴代反应在无水二氯甲烷溶剂中进行，所述溴代反应剂为溴代琥珀酰亚胺与三氟乙酸的混合物，溴代琥珀酰亚胺与脱水长春碱的化学当量比为1.2～1∶1，三氟乙酸的用量为每升无水二氯甲烷中加入10～30ml；所述溴代稳定剂为：吡啶、乙二胺、二乙胺、三乙胺、二甲基甲酰胺、三乙醇胺中的一种或其中两种的混合物；溴代稳定剂与三氟乙酸的化学当量比为0.6～1.4∶1；溴代反应温度为-50～-80℃，反应0.5～1.5小时；溴代反应结束后，加入含有四氟硼银的四氢呋喃水溶液进行缩环反应，四氢呋喃水溶液由体积比1∶2～3∶1的四氢呋喃和水组成，四氢呋喃水溶液与二氯甲烷溶剂体积比为2∶1～4∶1，四氟硼银与脱水长春碱的化学当量比为1～4∶1，缩环反应在30～60℃下进行，反应2～5小时；反应结束，蒸干四氢呋喃后，调节溶液pH值为8.5～10.0，用三氯甲烷萃取得到长春瑞滨粗产物。
6.如权利要求1所述的用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，其特征在于：所述分离步骤中，所述硅胶干柱分离，洗脱条件甲醇和正己烷体积比为90∶10～98∶2，溶剂到达硅胶干柱底端时停止洗脱，取出比移值Rf＝0.4～0.8的硅胶段，用二氯甲烷洗涤3～5次，蒸干有机相得到硅胶分离产物；所述反相柱分离采用反相C18填料或反相聚苯乙烯填料分离，洗脱条件甲醇和水体积比为6∶4～9∶1，收集正组分，蒸干所得产物于50～60℃下溶解于70％～100％甲醇中，在-10～-30℃结晶，过滤所得固体物为含量大于98％的长春瑞滨。
7.如权利要求1所述的用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，其特征在于：所述精制步骤中，将含量大于98％的长春瑞滨，利用Sephadex LH-20柱精制，洗脱条件甲醇和水体积比为6∶1～3∶1；收集正组分蒸干，将得到的蒸干物溶解于丙酮中，加入含有酒石酸的丙酮溶液，其中酒石酸的含量至少大于2倍长春瑞滨蒸干物物质的量，搅拌进行成盐反应，反应后过滤，滤液中加入乙醚，0～6℃下结晶，过滤得到晶体为纯度大于99.5％的长春瑞滨酒石酸盐。
8.如权利要求1所述的用硫酸长春碱合成长春瑞滨酒石酸盐的方法，其特征在于，所述副产物加工步骤过程为：将6’-Nb-oxide-leurosine溶解于二氯甲烷，制备6’-Nb-oxide-leurosine溶液；将经过活化的Zn粉加入二氯甲烷中，降温到-20～-30℃，再加入三甲基氯硅烷构成催化剂；在氮气保护下，向催化剂中滴加6’-Nb-oxide-leurosine溶液，催化剂中Zn粉、三甲基氯硅烷与6’-Nb-oxide-leurosine化学当量比为1～3∶2～3∶1；搅拌反应20～40min后过滤，取有机相蒸干得到6’-Nb-oxide-脱水长春碱；将6’-Nb-oxide-脱水长春碱溶解于二氯甲烷中，氮气保护下，降温到-30～-60℃，滴加含有(CF3CO)2O的二氯甲烷溶液，搅拌反应40～80min后，滴加含有NaBH4的二氯甲烷溶液，搅拌5～20min后过滤，蒸干有机相得到长春瑞滨粗产物；(CF3CO)2O、NaBH4与6’-Nb-oxide-leurosine物质的量之比为9～11∶2～4∶1。
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