CN114524830A - 一种酒石酸长春瑞滨的制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种酒石酸长春瑞滨的制备工艺，包括阳离子二聚体的合成、脱水长春碱的合成、7’‑溴代脱水长春碱的合成、长春瑞滨粗品的合成、氧化铝脱色和长春瑞滨游离碱结晶等步骤，本发明通过一系列条件控制减少了反应的副反应、降低了17‑溴代长春瑞滨、RRT0.72等杂质的含量，并使硼氢化钠反应当量大幅减少，同时无需柱层析、仅通过结晶即可得到高纯度药用级的酒石酸长春瑞滨，生产成本低、生产周期短，易于实现工业化生产。

Description

一种酒石酸长春瑞滨的制备工艺

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种酒石酸长春瑞滨的制备工艺。

背景技术

酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate)是由法国Pieer Fabre公司研制的，于1989年在法国首次上市。1993年，我国批准其进口作为一种细胞周期特异性的广谱抗肿瘤药，是临床上治疗非小细胞肺癌、乳腺癌患者的一线药物。

酒石酸长春瑞滨是一种化学结构复杂的、半合成药物，长春瑞滨是其关键中间体，具体结构如下：

中国发明专利《CN102199165A-一种酒石酸长春瑞滨的制备方法》公开了一种酒石酸长春瑞滨的制备方法，其合成路线如下所示：

其中公开的方法是先将酒石酸长春质碱转化为长春质碱-N-氧化物，再与文多灵偶联成阳离子二聚体，经还原反应转化为脱水长春碱，再经溴代、缩环反应生成长春瑞滨，经硅胶层析、氧化铝层析、酒石酸成盐结晶、干燥得到酒石酸长春瑞滨。该方法收率较高，投入49g文多灵，可得酒石酸长春瑞滨32.5g，总摩尔收率约为30％，但生产周期长，仅硅胶层析一步工序就长达十天以上。

中国发明专利CN112552319A-一种酒石酸长春瑞滨的制备方法》公开了一种酒石酸长春瑞滨的制备方法，其合成路线如下所示：

其中公开的方法是以硫酸长春质碱和文多灵为起始原料，经两步一锅法合成脱水长春碱，再经溴代反应合成7’-溴代脱水长春碱，再经硅胶柱层析纯化，然后与氟硼酸银反应生成长春瑞滨，再经丙酮-乙醚体系结晶，酒石酸成盐，丙酮-乙醚结晶、干燥等工序制备酒石酸长春瑞滨。该方法在7’-溴代脱水长春碱合成后进行硅胶柱层析，而7’-溴代脱水长春碱稳定性很差，在受热或酸性条件下极易降解，造成该方法收率偏低，投4.4g 文多灵，最多得到3.0g酒石酸长春瑞滨，总摩尔收率约为28.8％。

综合现有的酒石酸长春瑞滨制备方法，普遍存在的缺点是反应过程副产物复杂，难以满足药用级要求，而且长春瑞滨纯化过程必须采用多步层析工序，不仅造成收率低，而且产能难以扩大。

发明内容

本申请在《CN102199165A-一种酒石酸长春瑞滨的制备方法》的基础上进一步研究与改进，发现在7’-溴代脱水长春碱合成过程中升高反应温度同时减少三氟乙酸的量，反而能提高反应的选择性，使得长春瑞滨粗品中的17-溴代长春瑞滨杂质大幅下降，从而使长春瑞滨粗品无需经柱层析纯化就可以直接结晶出来。另外，大幅降低脱水长春碱合成过程的反应温度，使得硼氢化钠的反应当量减少80％至90％，大幅减少了后续反应的副反应，使难去除的杂质(如RRT0.72杂质等)得到了有效控制。进一步，本发明提供了一种无需柱层析、仅通过结晶即可得到高纯度药用级的酒石酸长春瑞滨的制备工艺，成本低，生产周期短，易于实现工业化生产。

本发明具体采用的技术方案为一种酒石酸长春瑞滨的制备工艺，包括以下步骤：

步骤1.阳离子二聚体的合成：长春质碱-N氧化物与文多灵以二氯甲烷作溶剂，在三氟乙酸酐作用下反应生成阳离子二聚体，直至长春质碱-N氧化物与文多灵二者任一HPLC峰面积百分比≤2.0％，结束反应；

步骤2.脱水长春碱的合成：将步骤1所得阳离子二聚体在-30～-10℃条件下用甲醇或乙醇或异丙醇或正丙醇溶解，溶解后降温至-65±5℃，与0.042～0.0435倍长春质碱-N-氧化物质量的硼氢化钠反应生成脱水长春碱；

步骤3.7’-溴代脱水长春碱的合成：将步骤2所得脱水长春碱用二氯甲烷溶解，降温至-45±5℃加入三氟乙酸，所述三氟乙酸与脱水长春碱质量比例为0.047～0.113，再加入溴代丁二酰亚胺溶液，脱水长春碱在三氟乙酸作用下与溴代丁二酰亚胺反应生成7’-溴代脱水长春碱，直至脱水长春碱HPLC峰面积百分比≤4.0％，结束反应；

步骤4.长春瑞滨粗品的合成：步骤3所得7’-溴代脱水长春碱在氟硼酸银作用下发生缩环反应得到长春瑞滨粗品；

步骤5.氧化铝脱色：使用氧化铝对步骤4所得长春瑞滨粗品脱色，得到长春瑞滨脱色浓缩物；

步骤6.长春瑞滨游离碱结晶：将步骤5所得长春瑞滨脱色浓缩物溶解，降温结晶；

步骤7.将步骤6所得长春瑞滨游离碱结晶与酒石酸成盐用丙酮溶解，降温结晶，转晶及干燥得到酒石酸长春瑞滨成品。

而且，所述长春质碱-N氧化物为直接获得或由长春质碱与间氯过氧苯甲酸反应制得，步骤1中反应条件为，将长春质碱-N-氧化物和文多灵加入到二氯甲烷中，降温至 -77±5℃，快速滴加三氟乙酸酐使温度升至-25±5℃，随后通过控制滴加速度使温度维持在-25±5℃，得到阳离子二聚体反应液或减压浓缩得阳离子二聚体浓缩物。

其中，采用HPLC跟踪检测来控制反应生成阳离子二聚体的反应终点，具体控制检测参数条件为，色谱柱：C18 3.9mm×150cm，5μm；检测波长：267nm；进样量：20μl；流速：1.0ml/min；柱温：38℃；运行时间：40分钟；流动相：称取1-癸烷磺酸钠1.24g，加甲醇620ml使溶解，再加入380ml的缓冲液，0.45μm滤膜过滤；样品溶液：取1ml 反应液立即加入到装有50ml流动相的容量瓶中，立即混合均匀淬灭，定容至100ml，再用流动相稀释5倍即得。

而且，步骤2中硼氢化钠用四氢呋喃调匀，分次加入到阳离子二聚体反应液中，反应完全后，加水和二氯甲烷并萃取，所得有机相加无水硫酸钠干燥、过滤、滤液浓缩得到脱水长春碱。

而且，步骤3中淬灭时先向反应液中加入甲醇，再用碳酸氢钠水溶液淬灭，淬灭温度-45±5℃；所述溴代丁二酰亚胺溶液是以二氯甲烷作为溶剂。

其中，采用HPLC跟踪检测来控制反应生成7’-溴代脱水长春碱的反应终点，具体控制检测参数条件为，色谱柱：C18 4.6mm×250cm，5μm；检测波长：267nm；进样量： 20μl；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；运行时间：40分钟；流动相：量取12ml二乙胺到已加入纯水1200ml的烧杯中，用磷酸调pH值到6.5，取该缓冲液与甲醇和乙腈配成 220:380:400的溶液；样品溶液：取1ml反应液立即加入到装有3ml碳酸氢钠溶液中涡轮震荡1min，静置30秒，吸取下层有机相，抽干，加流动相溶解，定容至100ml，再用流动相稀释5倍即得。

而且，步骤4中反应条件为，加入甲醇，再将反应液加入到快速搅拌的饱和碳酸氢钠水溶液中，静置分层，有机相经水洗、浓缩得7’-溴代脱水长春碱，立即用四氢呋喃溶解，将氟硼酸银用水溶解后加入到快速搅拌的7’-溴代脱水长春碱的四氢呋喃溶液中，继续反应15h，硅藻土过滤，加三氯甲烷搅拌，并调pH7.5～8.5，静置，分液，有机相经水洗、浓干得长春瑞滨粗品。

而且，步骤5中氧化铝脱色具体条件为，长春瑞滨粗品用0.7～1.1倍体积的三氯甲烷溶解，加入1.3～1.7倍质量的氧化铝，搅拌下加入3.5～4.5倍体积的正己烷，在过滤缸中加入1～4倍的氧化铝，过滤，用正己烷：三氯甲烷：甲醇体积比为(3000±300): (1100±200)：(12±5)的混合溶剂顶洗，顶洗至滤液呈轻微的墨绿色，立即停止顶洗，滤液减压浓干，得长春瑞滨脱色浓缩物。

而且，步骤6中将长春瑞滨脱色浓缩物用甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇四者中的任一溶剂溶解，溶剂体积与长春瑞滨脱色浓干物质量之比为3～6倍，搅拌下缓慢降温至 -10±5℃，继续搅拌4h，过滤，干燥，得长春瑞滨游离碱结晶。

而且，步骤7中将长春瑞滨游离碱结晶和0.27倍质量的酒石酸用4倍体积的无水甲醇溶解，减压浓缩，真空抽干，再用4倍体积的丙酮溶解，降温至-20±5℃，析晶5±1h，趁冷过滤，滤饼用丙酮重结晶1～2次，然后用4倍体积的丙酮溶解，滴加到快速搅拌的 20倍体积的无水乙醚中进行转晶，过滤，氩气吹干，真空干燥得酒石酸长春瑞滨成品。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：1、在步骤2脱水长春碱的合成中，阳离子二聚体用甲醇或乙醇或异丙醇或正丙醇在-30～-10℃条件下溶解，通过降低溶解温度，有效的避免阳离子二聚体与这些溶剂反应生成杂质，否则较高温溶解生成的该杂质在后续合成过程中会转化为RRT0.72杂质，RRT0.72杂质在纯化过程中极难去除；2、在步骤2脱水长春碱的合成中，阳离子二聚体溶解后降温至-65±5℃与1.10±0.05当量的硼氢化钠反应，通过大幅降低温度，使硼氢化钠反应当量大幅减少，有效较少了硼酯副产物，从而减少了7’-溴代脱水长春碱合成过程的副反应；3、在步骤三7’-溴代脱水长春碱的合成中，在-45±5℃条件下反应，相比于现有技术中-90～-60℃的条件是升高了反应温度，同时三氟乙酸与脱水长春碱质量比例为0.047～0.113，相比于现有技术中 0.18～0.21的比例显著减少了三氟乙酸的用量，明显提高了反应的选择性，使得长春瑞滨粗品中的17-溴代长春瑞滨杂质大幅下降，长春瑞滨粗品纯度大幅提高；4、在步骤三7’- 溴代脱水长春碱的合成中，淬灭时加入甲醇作抗凝剂，避免了饱和碳酸氢钠溶液结冰造成的局部过酸而发生的降解，提高了合成收率；5、在步骤1与步骤3中，增加中控检测，采用HPLC跟踪检测来控制反应终点，避免过度反应，可以有效降低杂质含量；6、采用氧化铝脱色和长春瑞滨游离碱结晶替代现有技术中的硅胶层析和氧化铝层析过程，不仅提高了收率，同时大幅缩短了工艺周期，适合工业化生产。

附图说明

图1为本发明实施例5制备的长春瑞滨粗品HPLC图；

图2为本发明实施例7制备的长春瑞滨游离碱结晶品HPLC图；

图3为本发明实施例7制备的酒石酸长春瑞滨典型HPLC图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明进行详细具体说明，本发明的内容不局限于以下实施例。

实施例1.长春质碱-N氧化物的合成

将硫酸长春质碱41.2g(含量为82％)溶于700ml水，调pH9～10，加二氯甲烷萃取 3次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用50ml二氯甲烷溶解，氮气保护下降温至-5～-3℃，滴加1.0～1.2当量的间氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液，待反应完全后，将反应液加入到8～11体积的10％碳酸钠溶液淬灭析晶，过滤，干燥，得到长春质碱-N氧化物30.5g，纯度99.5％，含量88.1％，摩尔收率98.7％。

实施例2.阳离子二聚体、脱水长春碱的合成例一

将按实施例1所述方法制得的长春质碱-N氧化物30g，与36g文多灵(含量99.0％)用200ml二氯甲烷搅拌分散，氮气保护下降温至-77℃，量取60ml三氟乙酸酐，快速滴加到反应液中至温度上升至-25±5℃，缓慢滴加维持-25±5℃继续滴加剩余的三氟乙酸酐，维持反应1～2h，取样HPLC检测，终点控制检验方法为：

待长春质碱-N氧化物与文多灵二者任一HPLC峰面积百分比≤2.0％，结束反应，减压浓缩得阳离子二聚体。

阳离子二聚体用-10℃的350ml甲醇溶解，氮气保护，立即降温至-60℃。称取1.31g硼氢化钠，用5～10ml四氢呋喃将其调成匀浆，将其分10次以上加入到阳离子二聚体反应液中，反应完成后，将反应液升温10℃，加入350ml水，搅拌30～60min，再加入二氯甲烷萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，真空抽干4～6h得脱水长春碱86.5g，纯度89.6％，含量65.8％，摩尔收率91.9％(按文多灵计)。

实施例3.阳离子二聚体、脱水长春碱的合成例二

将按实施例1所述方法制得的长春质碱-N-氧化物30g，与36g文多灵(含量为99.0％) 用200ml二氯甲烷搅拌分散，氮气保护下降温至-77±5℃，量取60ml三氟乙酸酐，快速滴加到反应液中至温度上升至-25±5℃，缓慢滴加维持-25±5℃继续滴加剩余的三氟乙酸酐，维持反应1～2h，取样HPLC检测，检测方法同上，待长春质碱-N-氧化物与文多灵二者任一HPLC峰面积百分比≤2.0％，结束反应。

阳离子二聚体反应液中加入-20℃的350ml乙醇溶解，氮气保护，立即降温至-65℃。称取1.25g(1.10当量)硼氢化钠，用5～10ml四氢呋喃将其调成匀浆，将其分10次以上加入到阳离子二聚体反应液中，反应完成后，将反应液升温10℃，加入350ml水，搅拌30～60min，再加入二氯甲烷萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，真空抽干4～6h，得脱水长春碱86.3g，纯度90.3％，含量67.2％，摩尔收率93.7％ (按文多灵计)。

实施例4.阳离子二聚体、脱水长春碱的合成例三

将按实施例1所述方法制得的长春质碱-N-氧化物30g，与36g文多灵(含量99.0％)用200ml二氯甲烷搅拌分散，氮气保护下降温至-77±5℃，量取60ml三氟乙酸酐，快速滴加到反应液中至温度上升至-25±5℃，缓慢滴加维持-25±5℃继续滴加剩余的三氟乙酸酐，维持反应1～2h，取样HPLC检测，检测方法同上，待长春质碱-N-氧化物与文多灵二者任一HPLC峰面积百分比≤2.0％，结束反应，减压浓缩得阳离子二聚体。

阳离子二聚体用-30℃的350ml异丙醇溶解，氮气保护，立即降温至-70℃。称取1.19g (1.05当量)硼氢化钠，用5～10ml四氢呋喃将其调成匀浆，将其分10次以上加入到阳离子二聚体反应液中，反应完成后，将反应液升温10℃，加入350ml水，搅拌30～60min，再加入二氯甲烷萃取两次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，真空抽干4～6h 得脱水长春碱87.5g，纯度89.9％，含量64.1％，摩尔收率90.6％(按文多灵计)。

实施例5.7’-溴代脱水长春碱、长春瑞滨粗品的合成例一

将按实施例2方法制备的脱水长春碱85g(含量65.8％)用300ml二氯甲烷溶解，氮气保护，降温至-40℃，加入4.68g三氟乙酸。滴加含溴代丁二酰亚胺5～6g/L的二氯甲烷溶液，采用HPLC跟踪检测来控制反应终点，反应至剩余的脱水长春碱面积百分比小于4.0％，向反应液中加入250ml的无水甲醇，立即将反应液倒入到快速搅拌的1000ml 饱和碳酸氢钠溶液中，继续搅拌10min，静置，分液，有机相减压浓缩，得7’-溴代脱水长春碱。

采用HPLC跟踪检测来控制反应生成7’-溴代脱水长春碱的反应终点，具体控制检测参数条件为：

将7’-溴代脱水长春碱用300ml四氢呋喃溶解。称取12.6g氟硼酸银，用300ml水溶解将其加入到上述7’-溴代脱水长春碱反应液中，继续搅拌反应15h，硅藻土过滤，加1000ml三氯甲烷顶洗，合并到滤液中，静置分层，有机相减压浓缩，真空抽干4～6h，得长春瑞滨粗品81.2g，纯度86.9％，含量61.3％，摩尔收率90.6％。

实施例6.7’-溴代脱水长春碱、长春瑞滨粗品的合成例二

将按实施例3方法制备的脱水长春碱85g(含量67.2％)用300ml二氯甲烷溶解，氮气保护，降温至-50℃，加入4.08三氟乙酸。滴加含溴代丁二酰亚胺5～6g/L的二氯甲烷溶液，取样HPLC检测，检测方法同上，反应至剩余的脱水长春碱面积百分比小于 4.0％，向反应液中加入250ml的无水甲醇，立即将反应液倒入到快速搅拌的1000ml饱和碳酸氢钠溶液中，继续搅拌10min，静置，分液，有机相减压浓缩，得7’-溴代脱水长春碱。

将7’-溴代脱水长春碱用300ml四氢呋喃溶解。称取12.6g氟硼酸银，用300ml水溶解将其加入到上述7’-溴代脱水长春碱反应液中，继续搅拌反应15h，硅藻土过滤，加1000ml三氯甲烷顶洗，合并到滤液中，静置分层，有机相减压浓缩，真空抽干4～6h，得长春瑞滨粗品82.2g，纯度87.1％，含量61.6％，摩尔收率90.2％。

实施例7.氧化铝脱色、长春瑞滨游离碱结晶及酒石酸长春瑞滨成品制备例一

将实施例5方法制备的长春瑞滨粗品40g(含量61.3％)用28ml三氯甲烷溶解，加入52g中性氧化铝，搅拌下缓慢加入140ml正己烷，搅拌均匀。

将160g氧化铝填装到直径为2cm层析柱中，将上述匀浆液倒入层析柱中，用正己烷：三氯甲烷：甲醇体积比2700:1300:17的混合溶剂顶洗，收集滤液，待流出液呈浅绿色时，立即停止收集，减压浓缩。

将上述浓干物用120ml甲醇于40℃溶解，氮气保护，搅拌下缓慢降温至-15℃，析晶4～6h，趁冷过滤，得长春瑞滨游离碱结晶品30.6g，纯度99.2％，含量72.2％。

将上步所得长春瑞滨游离碱结晶品和8.26g酒石酸加入120ml无水甲醇溶解，搅拌1h，减压浓缩，真空抽干4h，加160ml丙酮溶解，氮气保护，搅拌下降温至-20℃，析晶6h，趁冷过滤，结晶品用160ml丙酮溶解，滴加到快速搅拌的800ml无水乙醚中，过滤，乙醚打浆洗涤，过滤，氩气吹干，真空干燥得酒石酸长春瑞滨24.4g，纯度99.84％，最大单个杂质0.03％，含量99.89％，摩尔收率71.6％，总摩尔收率59.6％(按文多灵计)。

实施例8.氧化铝脱色、长春瑞滨游离碱结晶及酒石酸长春瑞滨成品制备例二

将实施例6方法制备的长春瑞滨粗品40g(含量61.6％)用44ml三氯甲烷溶解，加入68g中性氧化铝，搅拌下缓慢加入180ml正己烷，搅拌均匀。

将40g氧化铝填装到直径为2cm层析柱中，将上述匀浆液倒入层析柱中，用正己烷：三氯甲烷：甲醇体积比3300:900:7的混合溶剂顶洗，收集滤液，待流出液呈浅绿色时，立即停止收集，减压浓缩。

将上述浓干物用120ml乙醇于40℃溶解，氮气保护，搅拌下缓慢降温至-5℃，析晶4～6h，趁冷过滤，得长春瑞滨游离碱结晶品29.8g，纯度99.2％，含量72.9％。

将上步所得长春瑞滨游离碱结晶品和8.1g酒石酸加入120ml无水甲醇溶解，搅拌1h，减压浓缩，真空抽干4h，加160ml丙酮溶解，氮气保护，搅拌下降温至-20℃，析晶6h，趁冷过滤，结晶品用160ml丙酮溶解，滴加到快速搅拌的800ml无水乙醚中，过滤，乙醚打浆洗涤，过滤，氩气吹干，真空干燥得酒石酸长春瑞滨23.6g，纯度99.95％，最大单个杂质0.02％，含量99.7％，摩尔收率68.9％，总摩尔收率58.2％(按文多灵计)。

Claims (10)

1.一种酒石酸长春瑞滨的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1.阳离子二聚体的合成：长春质碱-N氧化物与文多灵以二氯甲烷作溶剂，在三氟乙酸酐作用下反应生成阳离子二聚体，直至长春质碱-N氧化物与文多灵二者任一HPLC峰面积百分比≤2.0％，结束反应；

步骤2.脱水长春碱的合成：将步骤1所得阳离子二聚体在-30～-10℃条件下用甲醇或乙醇或异丙醇或正丙醇溶解，溶解后降温至-65±5℃，与0.042～0.0435倍长春质碱-N氧化物质量的硼氢化钠反应生成脱水长春碱，所述；

步骤3.7’-溴代脱水长春碱的合成：将步骤2所得脱水长春碱用二氯甲烷溶解，降温至-45±5℃加入三氟乙酸，所述三氟乙酸与脱水长春碱质量比例为0.047～0.113，再加入溴代丁二酰亚胺溶液，脱水长春碱在三氟乙酸作用下与溴代丁二酰亚胺反应生成7’-溴代脱水长春碱，直至脱水长春碱HPLC峰面积百分比≤4.0％，结束反应；

步骤4.长春瑞滨粗品的合成：步骤3所得7’-溴代脱水长春碱在氟硼酸银作用下发生缩环反应得到长春瑞滨粗品；

步骤5.氧化铝脱色：使用氧化铝对步骤4所得长春瑞滨粗品脱色，得到长春瑞滨脱色浓缩物；

步骤6.长春瑞滨游离碱结晶：将步骤5所得长春瑞滨脱色浓缩物溶解，降温结晶；

步骤7.将步骤6所得长春瑞滨游离碱结晶与酒石酸成盐用丙酮溶解，降温结晶，转晶及干燥得到酒石酸长春瑞滨成品。

2.根据权利要求1所述的酒石酸长春瑞滨的制备工艺，其特征在于：所述长春质碱-N氧化物为直接获得或由长春质碱与间氯过氧苯甲酸反应制得，步骤1中反应条件为，将长春质碱-N氧化物和文多灵加入到二氯甲烷中，降温至-77±5℃，快速滴加三氟乙酸酐使温度升至-25±5℃，随后通过控制滴加速度使温度维持在-25±5℃，得到阳离子二聚体反应液或减压浓缩得阳离子二聚体浓缩物。

3.根据权利要求2所述的酒石酸长春瑞滨的制备工艺，其特征在于：采用HPLC跟踪检测来控制反应生成阳离子二聚体的反应终点，具体控制检测参数条件为，色谱柱：C18 3.9mm×150cm，5μm；检测波长：267nm；进样量：20μl；流速：1.0ml/min；柱温：38℃；运行时间：40分钟；流动相：称取1-癸烷磺酸钠1.24g，加甲醇620ml使溶解，再加入380ml的缓冲液，0.45μm滤膜过滤；样品溶液：取1ml反应液立即加入到装有50ml流动相的容量瓶中，立即混合均匀淬灭，定容至100ml，再用流动相稀释5倍即得。

4.根据权利要求1所述的酒石酸长春瑞滨的制备工艺，其特征在于：步骤2中硼氢化钠用四氢呋喃调匀，分次加入到阳离子二聚体反应液中，反应完全后，加水和二氯甲烷并萃取，所得有机相加无水硫酸钠干燥、过滤、滤液浓缩得到脱水长春碱。

5.根据权利要求1所述的酒石酸长春瑞滨的制备工艺，其特征在于：步骤3中淬灭时先向反应液中加入甲醇，再用碳酸氢钠水溶液淬灭，淬灭温度-45±5℃；所述溴代丁二酰亚胺溶液是以二氯甲烷作为溶剂。

6.根据权利要求5所述的酒石酸长春瑞滨的制备工艺，其特征在于：采用HPLC跟踪检测来控制反应生成7’-溴代脱水长春碱的反应终点，具体控制检测参数条件为，色谱柱：C184.6mm×250cm，5μm；检测波长：267nm；进样量：20μl；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；运行时间：40分钟；流动相：量取12ml二乙胺到已加入纯水1200ml的烧杯中，用磷酸调pH值到6.5，取该缓冲液与甲醇和乙腈配成220:380:400的溶液；样品溶液：取1ml反应液立即加入到装有3ml碳酸氢钠溶液中涡轮震荡1min，静置30秒，吸取下层有机相，抽干，加流动相溶解，定容至100ml，再用流动相稀释5倍即得。

7.根据权利要求1所述的酒石酸长春瑞滨的制备工艺，其特征在于：步骤4中反应条件为，加入甲醇，再将反应液加入到快速搅拌的饱和碳酸氢钠水溶液中，静置分层，有机相经水洗、浓缩得7’-溴代脱水长春碱，立即用四氢呋喃溶解，将氟硼酸银用水溶解后加入到快速搅拌的7’-溴代脱水长春碱的四氢呋喃溶液中，继续反应15h，硅藻土过滤，加三氯甲烷搅拌，并调pH7.5～8.5，静置，分液，有机相经水洗、浓干得长春瑞滨粗品。

8.根据权利要求1所述的酒石酸长春瑞滨的制备工艺，其特征在于：步骤5中氧化铝脱色具体条件为，长春瑞滨粗品用0.7～1.1倍体积的三氯甲烷溶解，加入1.3～1.7倍质量的氧化铝，搅拌下加入3.5～4.5倍体积的正己烷，在过滤缸中加入1～4倍的氧化铝，过滤，用正己烷：三氯甲烷：甲醇体积比为(3000±300):(1100±200)：(12±5)的混合溶剂顶洗，顶洗至滤液呈轻微的墨绿色，立即停止顶洗，滤液减压浓干，得长春瑞滨脱色浓缩物。

9.根据权利要求1所述的酒石酸长春瑞滨的制备工艺，其特征在于：步骤6中将长春瑞滨脱色浓缩物用甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇四者中的任一溶剂溶解，溶剂体积与长春瑞滨脱色浓干物质量之比为3～6倍，搅拌下缓慢降温至-10±5℃，继续搅拌4h，过滤，干燥，得长春瑞滨游离碱结晶。

10.根据权利要求1所述的酒石酸长春瑞滨的制备工艺，其特征在于：步骤7中将长春瑞滨游离碱结晶和0.27倍质量的酒石酸用4倍体积的无水甲醇溶解，减压浓缩，真空抽干，再用4倍体积的丙酮溶解，降温至-20±5℃，析晶5±1h，趁冷过滤，滤饼用丙酮重结晶1～2次，然后用4倍体积的丙酮溶解，滴加到快速搅拌的20倍体积的无水乙醚中进行转晶，过滤，氩气吹干，真空干燥得酒石酸长春瑞滨成品。

Images