CN117777162A - 一步法精制拉氧头孢钠的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种一步法精制拉氧头孢钠的方法。该方法包括如下步骤：以乙酸乙酯和纯化水的混合液作为溶剂，溶解拉氧头孢钠粗品；然后将拉氧头孢钠粗品溶解液加酸反酸，经多次提取后，再脱水脱色，最后利用羧酸钠溶液析晶制得拉氧头孢钠精制品。该方法具有操作简单、反应时间短、所需溶剂设备简单易得、产品纯度收率高等优点，可有效控制杂质含量，对拉氧头孢钠的质量提升以及用药安全具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种一步法精制拉氧头孢钠的方法。
背景技术
拉氧头孢钠，是一种新型半合成β-内酰胺类的广谱抗生素，其结构式如式Ⅰ所示。拉氧头孢钠对β-内酰胺类酶极为稳定，对革兰氏阳性菌和厌氢菌具有强大的抗菌力，其作用机制是与细胞内膜上的靶位蛋白结合，使细菌不能维持正常形态和正常分裂繁殖，最后溶菌死亡。拉氧头孢钠在临床上主要用于治疗敏感细菌引起的脑膜炎、菌血症和呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、腹内和子宫内膜感染以及其他妇科感染。
由于拉氧头孢钠的工艺步骤繁多，中间产品稳定性极差，拉氧头孢钠在生产中容易出现杂质。所以，在拉氧头孢钠的合成中，拉氧头孢钠粗品的精制步骤非常的重要。本领域对拉氧头孢钠的精制已多有研究，如公开号为GB2153823A的发明专利公开了采用树脂柱处理的方法来纯化拉氧头孢钠，然而该发明使用树脂处理回收率不稳定，低的时候只有70％左右，树脂处理后的大部分单个杂质很难低于0.1％；并且采用树脂柱进行处理时，原料的浓度较低，使得后续增浓、冻干难度变大，操作所使用的时间过长，会使杂质变大，并可能产生新的杂质。
公开号为CN101857601B的发明专利公开了一种拉氧头孢钠化合物的精制方法，包括将不纯的拉氧头孢钠和酸反应调节Ph2～2.5，产生不溶的拉氧头孢，过滤干燥后将拉氧头孢溶于乙醚等溶剂，再加入活性炭吸附纯化，室温下搅拌20～30分钟过滤脱碳，再加氢氧化钠和纯化的拉氧头孢反应调节Ph8～10生成拉氧头孢钠。然而该提纯方法需两次析出固体干燥，析晶损耗高，有部分产品留在溶剂中导致产品的收率降低；且精制过程分两步进行，多次离心干燥增加操作难度及工时；后面氢氧化钠调碱会破坏产品，降低拉氧头孢钠纯度。
公开号为CN102260280A的发明专利公开了一种拉氧头孢钠的制备方法，该发明通过对拉氧头孢酸使用HP-20吸附树脂、纯化水、甲醇依次洗脱，得到精制的拉氧头孢酸。拉氧头孢酸与羧酸钠反应而获得拉氧头孢钠，为了达到临床用药标准，拉氧头孢钠粗品配成0.11％～0.19％的稀溶液过吸附树脂，用甲醇/水或丙酮/水混合液洗脱纯化，减压浓缩洗脱液，用氢氧化钠中和后冷冻干燥得到精制拉氧头孢钠。然而该方法具有较多缺陷：1)为了得到纯度高的拉氧头孢酸，需要进行吸附树脂脱盐纯化处理；2)为了去除洗脱溶剂甲醇(或丙酮)和水，不仅需要低温减压蒸馏回收甲醇或丙酮，而且为了减少拉氧头孢酸的破坏，需要膜浓缩去除水分，既增加了处理步骤，又增加了设备投资；3)拉氧头孢酸在水相用氢氧化钠中和时得到拉氧头孢钠，碱会对拉氧头孢造成破坏，降低拉氧头孢钠的纯度，且拉氧头孢钠易吸潮，将会影响拉氧头孢钠产品质量。
因此，亟需寻找新的拉氧头孢钠的精制方法，以得到纯度更高、质量更好的拉氧头孢钠。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种一步法精制拉氧头孢钠的方法，本发明通过拉氧头孢钠溶解液加酸反酸，经多次提取，再脱水脱色后析晶，进而实现拉氧头孢钠的精制提纯，方便简单，一步即可完成所有精制操作。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一步法精制拉氧头孢钠的方法,将拉氧头孢钠粗品依次经过溶解、加酸反酸、提取、脱水、脱色、析晶，制得拉氧头孢钠精制品。
进一步，所述方法包括如下步骤：
(1)加酸反酸：将拉氧头孢钠粗品溶解后，加酸溶清，静置分液，得到下层水相和上层有机相；
(2)提取：以丁酮和乙酸乙酯的混合液作为提取液，以氯化钠水溶液作为洗涤液；对步骤(1)所得下层水相进行提取一次，步骤(1)所得上层有机相经两次洗涤后所得水相各提取一次；最后合并有机相；
(3)将步骤(2)所得有机相进行脱水、脱色处理，加入羧酸钠溶液进行析晶，得到拉氧头孢钠精制品。
进一步，步骤(1)中，溶解温度为5～10℃；溶剂为乙酸乙酯和纯化水的混合液，其中乙酸乙酯和纯化水的体积比为2-3：1，更优选为9：4。
进一步，步骤(1)中，所述拉氧头孢钠粗品和溶剂的质量体积比为1g：10-20mL,优选为1g：13mL。
进一步，步骤(1)中，加酸调pH为1-2；所述酸包括有机酸和/或无机酸。
作为优选，步骤(1)中，所述酸为盐酸；更优选为浓度为6.6％的盐酸。
进一步，步骤(2)具体包括：
1)取步骤(1)获得的下层水相，加入所述提取液，搅拌静置分液，保留有机相；
2)取步骤(1)获得的上层有机相，加入所述洗涤液，搅拌静置分液，得到水相和有机相；
3)将步骤2)所得水相加入步骤1)所得有机相中，搅拌静置分液，保留有机相；
4)重复步骤2)至步骤3)，并合并有机相。
进一步，所述提取液中，丁酮和乙酸乙酯体积比为1:1-10，更优选为1：2。
进一步，所述洗涤液优选为浓度为0.15％的氯化钠水溶液。
进一步，步骤(3)中，脱水剂为无水硫酸钠。
进一步，步骤(3)中，所述脱色处理包括采用活性炭进行脱色；所述脱色处理中，淋洗液为丁酮和乙酸乙酯的混合液，其中丁酮和乙酸乙酯的体积比为1：1-5，优选为1：1.5。
进一步，步骤(3)中，所述羧酸钠溶液包括异辛酸钠溶液、氢氧化钠溶液中的任一种或多种。
作为优选，所述羧酸钠溶液为异辛酸钠溶液。
进一步，所述析晶包括：加入羧酸钠溶液，养晶1-5h过滤，25-50℃干燥，得拉氧头孢钠精制品。
作为优选，养晶时间为1.5-3h；干燥温度为30-40℃。
作为优选的实施方案，所述方法包括如下步骤：
(1)采用乙酸乙酯和纯化水的混合液作为溶剂，溶解拉氧头孢钠粗品；加盐酸溶清，静置分液，得到下层水相A和上层有机相A；
(2)取步骤(1)获得的下层水相加入丁酮和乙酸乙酯的混合液，搅拌静置分液，获得上层有机相B；
(3)取步骤(1)获得的上层有机相A，加入氯化钠水溶液，搅拌静置分液，得到下层水相C和上层有机相C；
(4)将步骤(3)所得下层水相C加入步骤(2)所得有机相B中，搅拌静置分液，获得上层有机相D；
(5)重复步骤(3)至步骤(4)，合并有机相；
(6)将步骤(5)合并后的有机相进行脱水、脱色处理后，加入羧酸钠溶液进行析晶，得到精制的拉氧头孢钠。
本发明的有益效果在于：
1.本发明通过拉氧头孢钠溶解液加酸反酸，经多次提取，再脱水脱色后析晶，进而实现拉氧头孢钠的精制提纯。相对于已知的拉氧头孢钠精制方法，本工艺操作更简便，反应时间更短，所需溶剂设备简单易得，一步完成所有精制操作，不使用其他复杂操作或形成中间产品。
2.现有拉氧头孢钠精制方法在精制后部分降解杂质会受到影响，本工艺可有效控制杂质产生，精制后HPLC纯度可达到99.5％，摩尔收率达到94％。经本发明纯化可最大化保留收率，得到杂质更少、纯度更高的拉氧头孢钠，优化了产品质量，保障用药安全。
具体实施方式
下面将结合具体的实施例对本发明的技术方案进行更进一步地清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例。因此，基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的其他所有实施例都属于本发明的保护范围。
实施例1
(1)向1000mL三口瓶加入450mL乙酸乙酯和200mL纯化水，控温至10℃加入50g拉氧头孢钠粗品，滴加6.6％的盐酸至pH＝2，静置分液。
(2)下层水相加入50mL丁酮、100mL乙酸乙酯混合液，搅拌静置分液。
(3)步骤(1)中的有机相加入200mL0.15％氯化钠溶液，搅拌静置分液。
(4)下层水相分入步骤(2)有机相中，搅拌静置分液。
(5)重复步骤(3)至步骤(4)，合并有机相。
(6)加入40g无水硫酸镁脱水30min，过滤并用20mL丁酮、30mL乙酸乙酯混合液淋洗，洗水暂存。
(7)步骤(6)中所得脱水后料液加入5g活性炭脱色30min，过滤并用步骤(6)中的洗水洗涤活性炭，洗水合并至有机相。
(8)有机相滴加100mL5％氢氧化钠溶液析晶，养晶3h过滤，40℃干燥，得拉氧头孢钠精制品32.33g,摩尔收率约92.43％，HPLC纯度99.1％。
实施例2
(1)向1000mL三口瓶加入450mL乙酸乙酯和200mL纯化水，控温至10℃加入50g拉氧头孢钠粗品，滴加6.6％的盐酸至pH＝2，静置分液。
(2)下层水相加入50mL丁酮、100mL乙酸乙酯混合液，搅拌静置分液。
(3)步骤(1)中的有机相加入200mL0.15％氯化钠溶液，搅拌静置分液。
(4)下层水相分入步骤(2)有机相中，搅拌静置分液。
(5)重复步骤(3)至步骤(4)，合并有机相。
(6)加入40g无水硫酸镁脱水30min，过滤并用20mL丁酮、30mL乙酸乙酯混合液淋洗，洗水暂存。
(7)步骤(6)中所得脱水后料液加入5g活性炭脱色30min，过滤并用步骤(6)中的洗水洗涤活性炭，洗水合并至有机相。
8)有机相滴加70mL40％异辛酸钠溶液析晶，养晶1.5h过滤，30℃干燥，得拉氧头孢钠精制品32.95g,摩尔收率约94.20％，HPLC纯度99.5％。
Claims (10)
1.一步法精制拉氧头孢钠的方法，其特征在于，将拉氧头孢钠粗品依次经过溶解、加酸反酸、提取、脱水、脱色、析晶，制得拉氧头孢钠精制品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)加酸反酸：将拉氧头孢钠粗品溶解后，加酸溶清，静置分液，得到下层水相和上层有机相；
(2)提取：以丁酮和乙酸乙酯的混合液作为提取液，以氯化钠水溶液作为洗涤液；对步骤(1)所得下层水相进行提取一次，步骤(1)所得上层有机相经两次洗涤后所得水相各提取一次；最后合并有机相；
(3)将步骤(2)所得有机相进行脱水、脱色处理，加入羧酸钠溶液进行析晶，得到拉氧头孢钠精制品。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，溶解温度为5～10℃；溶剂为乙酸乙酯和纯化水的混合液，其中，乙酸乙酯和纯化水的体积比为2-3：1。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述拉氧头孢钠粗品和溶剂的质量体积比为1g：10-20mL。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，加酸调pH为1-2；所述酸包括有机酸和/或无机酸。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述酸为盐酸。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)具体包括：
1)取步骤(1)获得的下层水相，加入所述提取液，搅拌静置分液，保留有机相；
2)取步骤(1)获得的上层有机相，加入所述洗涤液，搅拌静置分液，得到水相和有机相；
3)将步骤2)所得水相加入步骤1)所得有机相中，搅拌静置分液，保留有机相；
4)重复步骤2)至步骤3)，并合并有机相。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述提取液中，丁酮和乙酸乙酯体积比为1:1-10。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，脱水剂为无水硫酸钠。
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述羧酸钠溶液包括异辛酸钠溶液、氢氧化钠溶液中的任一种或多种。
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