CN113387953B - 亚叶酸钙的合成方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成领域，公开了一种亚叶酸钙的合成方法。其合成方法是取(4‑(((2‑氨基‑4‑羟基‑5‑(羟甲基)‑5,6,7,8‑四氢蝶啶‑6‑基)甲基)氨基)苯甲酰)‑L‑谷氨酸与氧化剂在有机溶剂中进行氧化反应，反应结束后，加入含有钙离子的化合物，分批加入至体系pH为碱性后，即得所述亚叶酸钙。本发明所提供的亚叶酸钙的合成方法不仅缩减了合成工艺流程，同时还降低了亚叶酸钙的纯化难度，提高了亚叶酸钙的收率。本发明还提供了该合成方法的一种应用，适用于亚叶酸钙的合成，所合成的亚叶酸钙用于制备注射用亚叶酸钙。

Description

亚叶酸钙的合成方法及应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种心血管药物的合成方法及应用,具体地说是一种亚叶酸钙的合成方法及应用。
背景技术
亚叶酸钙(Caleium Folinate)即5-甲酰四氢叶酸钙(5-CHO-THFA-Ca·5H2O)，是国内外正在开发的一个抗巨幼红细胞性贫血等有潜在力的新型药物，原生产线路大多采用硼氢化钾将叶酸(FA)还原为四氢叶酸(THFA)后，在二甲亚砜中以新鲜配置的甲乙酐甲酰化后，经转化而得。其中原料需要酸化精制，甲乙酐亦须即时配置，要求苛刻。所以成本高，收率低。
目前对于亚叶酸钙的合成方法大致有以下几点：(1)以叶酸为原料，以氧化铂催化氢化后直接用无水甲酸甲酰化法；(2)以叶酸为原料，用保险粉与硼氢化钠二次还原后直接酰化；(3)用硼氢化钾或硼氢化钠将叶酸还原后，酰化，成盐后制备。
方法(1)由于氧化铂昂贵且危险，所以成本高且安全性较低；方法(2)因需二步还原较费时间；方法(3)的不足之处是收率较低，只有40％左右，且产物纯化较难。
发明内容
为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种亚叶酸钙的合成方法，以达到进一步优化亚叶酸钙的合成工艺，提高亚叶酸钙的收率，降低纯化难度的目的。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种亚叶酸钙的合成方法，其合成方法是取(4-(((2-氨基-4-羟基-5-(羟甲基)-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-基)甲基)氨基)苯甲酰)-L-谷氨酸与氧化剂在有机溶剂中进行氧化反应，反应结束后，加入含有钙离子的化合物，分批加入至体系pH为碱性后，即得所述亚叶酸钙，其反应式为：
Figure BDA0003117796720000021
作为本发明的限定，所述氧化剂为硝酸铈铵(CAN)、CrO3-Ac2O或CrO2Cl2；
所述(4-(((2-氨基-4-羟基-5-(羟甲基)-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-基)甲基)氨基)苯甲酰)-L-谷氨酸与氧化剂的摩尔比为1:0.83～1.12；
所述有机溶剂为四氢呋喃(THF)，乙酸乙酯(EA)或二氯甲烷(DCM)；
作为本发明的另一种限定，所述氧化反应的反应温度为-20～15℃、反应时间为2～6h；
作为本发明的第三种限定，所述含有钙离子的化合物为氯化钙、氢氧化钙、碳酸钙或醋酸钙；
作为本发明的第四种限定，所述pH值为碱性的范围为10～14；
本发明还提供了亚叶酸钙的合成方法的一种应用，所述合成方法用于合成亚叶酸钙，所合成的亚叶酸钙用于制备注射用亚叶酸钙。
由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的有益效果是：
(1)本发明所提供的亚叶酸钙的合成方法缩短了工艺流程，由原有的四步反应，缩短为一步方法，直接由原料得到亚叶酸钙；
(2)本发明所提供的亚叶酸钙的合成方法提高了产品亚叶酸钙的收率，因为工艺流程的缩短，所以减少了多步纯化所带来的损耗，提高了产品收率，也间接的降低了生产成本；
(3)本发明所提供的亚叶酸钙的合成方法简化了纯化方式，只在最后提纯亚叶酸钙时，再进行纯化即可，整个合成过程中的所用原料在-20～15℃范围内，无副产物生成，降低了纯化难度；
综上所述，本发明所提供的亚叶酸钙的合成方法不仅缩减了合成工艺流程，同时还降低了亚叶酸钙的纯化难度，提高了亚叶酸钙的收率。本发明还提供了该合成方法的一种应用，适用于亚叶酸钙的合成，所合成的亚叶酸钙用于制备注射用亚叶酸钙。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明。应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和理解本发明，并不用于限定本发明。
实施例1一种亚叶酸钙A1的合成方法
本实施例提供了一种亚叶酸钙的合成方法，它的反应式为：
Figure BDA0003117796720000031
具体合成方法如下：
称取47.5g(4-(((2-氨基-4-羟基-5-(羟甲基)-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-基)甲基)氨基)苯甲酰)-L-谷氨酸加入150ml THF中搅拌溶解后，降温至-20℃，加入60.28g醋酸酸化的CAN，保温-20℃搅拌反应6h，取两滴反应液装入移液管，向移液管中加入乙腈稀释，超滤后注入液相色谱仪中，以体积比为3:19的甲醇：乙腈的流动相为检测条件，检测反应进度，在所得图谱中，在(4-(((2-氨基-4-羟基-5-(羟甲基)-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-基)甲基)氨基)苯甲酰)-L-谷氨酸的吸收峰之前，出现分子量为474(M+)的新吸收峰且(4-(((2-氨基-4-羟基-5-(羟甲基)-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-基)甲基)氨基)苯甲酰)-L-谷氨酸的吸收峰几乎消失，则反应进行到反应终点。
到达反应终点后，向反应液中加入34ml饱和氯化钙溶液搅拌溶解后，加入浓度为20％的氢氧化钠溶液调节pH至11，搅拌20min后，进行过滤，加入300mlEA搅拌混合10min后，静置分液，保留水相，加入50g活性炭脱色，过滤浓缩，使得水相体积为原有体积的五分之一，停止浓缩，降至室温，加入230ml乙醇后，搅拌均匀，放入冰箱冷藏析晶12h。
12h后取出，0℃冰水浴下过滤，滤饼烘干，即得32.19g亚叶酸钙A1，收率为63％；取少量亚叶酸钙，用甲醇溶解稀释后，注入高效液相色谱，根据《中国药典》四部通则0512中记录的方法，检测亚叶酸钙A1纯度为98.9％。
实施例2～6亚叶酸钙A2～A6的合成方法
本实施例2～6所提供的亚叶酸钙的合成方法与实施例1基本相同，区别仅在部分工艺参数不同，具体工艺参数如表1所示。
表1：亚叶酸钙的合成工艺参数表
Figure BDA0003117796720000041
Figure BDA0003117796720000051
其它参数与实施例1基本相同。
对比例亚叶酸钙的合成的影响条件
本对比例涉及两个对比条件，分别记为条件I～IV，其中两种条件下所提供的亚叶酸钙的合成方法均与实施例1基本相同，区别仅在于氧化反应温度及用料比例不同，具体反应结果如表2所示。
表2：不同条件亚叶酸钙的反应结果表
Figure BDA0003117796720000052
Figure BDA0003117796720000061
由此对比可以看出，较低的温度或氧化剂用量较少都会抑制反应进行，从而延长反应时间，也导致由于反应时间过长导致氧化剂失效，使得亚叶酸钙的收率降低；
而较高的温度或氧化剂使用过量，则会使得氧化剂过于活跃，而导致将原料上另一个低活性的羟基也被氧化，从而得到副产物，其结构式为：
Figure BDA0003117796720000062
而得不到所需的亚叶酸。
应用例注射用亚叶酸钙的制备方法
本应用例提供一种注射用亚叶酸钙的制备方法，其具体步骤如下：
(1)将浓度为50mg/ml的亚叶酸钙溶液用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.0，加入活性炭，在80℃水浴中放置10分钟，迅速冷却至30℃后脱炭，无菌过滤，得到处理后共熔点温度为-15℃的亚叶酸钙溶液，将其灌装到5ml的西林瓶中，并完成半加塞工作；
(2)在0℃条件下放入冻干机中，将温度在2小时10分钟内由0℃降到-45℃，并在-45℃条件下保温2小时进行预冻；再进行升华干燥，整个升华干燥的过程中的真空度为300e-3mbar，用到的冷阱的温度为低于-50℃。具体步骤为：将温度在1小时内上升到-22℃，并在-22℃下保温1.5小时，将温度在1小时内上升到-17℃，并-17℃下在保温2小时，将温度在15分钟内上升到-10℃，并在-10℃下保温10小时至水印完全消失，将温度在30分钟内上升到0℃，并保温2小时；
(3)将温度在15分钟内上升到12℃，并在12℃下保温1小时，将温度在30分钟内上升到27℃，并在27℃下保温1小时，将温度在30分钟内上升到32℃，并在32℃下保温2小时，抽真空至80e-3mbar后，以每分钟40e-3mbar的速率进行升压，当升压速率小于每分钟50e-3mbar后，保温1.5个小时，完成解析干燥，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧盖密封，得到5ml的西林瓶装的注射用亚叶酸钙冻干粉针剂。
需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域技术人员来说，其依然可以对上述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种亚叶酸钙的合成方法，其特征在于：所述合成方法为取(4-(((2-氨基-4-羟基-5-(羟甲基)-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-基)甲基)氨基)苯甲酰)-L-谷氨酸与氧化剂在有机溶剂中进行氧化反应，反应结束后，加入含有钙离子的化合物，分批加入至体系pH为碱性后，即得所述亚叶酸钙，其反应式为：
Figure FDA0003516857670000011
所述氧化剂为硝酸铈铵、CrO3-Ac2O或CrO2Cl2；所述(4-(((2-氨基-4-羟基-5-(羟甲基)-5,6,7,8-四氢蝶啶-6-基)甲基)氨基)苯甲酰)-L-谷氨酸与氧化剂的摩尔比为1:0.83～1.12；所述氧化反应的反应温度为-20～15℃。
2.根据权利要求1所述的亚叶酸钙的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃，乙酸乙酯或二氯甲烷。
3.根据权利要求1或2所述的亚叶酸钙的合成方法，其特征在于：所述氧化反应的反应时间为2～6h。
4.根据权利要求1或2所述的亚叶酸钙的合成方法，其特征在于：所述含有钙离子的化合物为氯化钙、氢氧化钙、碳酸钙或醋酸钙。
5.根据权利要求1或2所述的亚叶酸钙的合成方法，其特征在于：所述pH值为碱性的范围为10～14。
6.根据权利要求1～5中任意一项所述的亚叶酸钙的合成方法的一种应用，其特征在于：所述合成方法用于合成亚叶酸钙，所合成的亚叶酸钙用于制备注射用亚叶酸钙。
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