CN102399223B - 一种药用亚叶酸钙的制备方法 - Google Patents

一种药用亚叶酸钙的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及原料药制备领域，尤其涉及一种药用亚叶酸钙的制备方法。该方法包括先将叶酸还原生成四氢叶酸，然后将四氢叶酸酰化成甲酰四氢叶酸盐酸盐，再将甲酰四氢叶酸盐酸盐成盐生成亚叶酸钙。本发明完全避免了传统工艺中药品毒性物质残留的风险，采用无毒的有机酸锌做催化剂和无毒的有机胺羧酸盐作还原产物及醛基的保护基，不仅能使产物更安全，而且能提高产物的收率和纯度；本发明采用使中间体甲酰四氢叶酸盐酸保持稳定的低温和酸化条件进行，可以提高产物的收率、降低其中的杂质，亚叶酸钙成品的收率由传统的15～20%提高到30～38%（以叶酸计）。

Description

一种药用亚叶酸钙的制备方法
技术领域
本发明涉及原料药制备领域，尤其涉及一种药用亚叶酸钙的制备方法。
背景技术
亚叶酸钙为白色或浅黄色结晶或无定型粉末，用于解除氨基蝶呤及甲氨蝶呤过量而引起的毒性反应，还用于治疗巨型红细胞性贫血，同时还能刺激白细胞成熟，用于各种原因引起的白细胞性贫血。
传统的亚叶酸钙制备方法是将叶酸于弱碱性条件下，以硝酸铅作催化剂，并于盐酸酸化前、还原产物经甲酰化反应并成环于酸化前以及酸化物成盐前均使用二巯基乙醇作保护剂。由于催化剂硝酸铅、二巯基乙醇均具有毒性，而上述两者若残存其中将给亚叶酸钙原料药质量安全带来隐患。同时传统的亚叶酸钙制备中环合物酸化的温度和pH值较高，不利于酰化产品甲酰四氢叶酸盐酸盐的稳定，从而导致亚叶酸钙的收率不高。
英国专利GB150372公开了一种亚叶酸钙的制备方法：混合次甲基四氢叶酸（脱水甲酰四氢叶酸）、氨基和水相溶剂，在pH5～7下加热混合物，然后添加到与次甲基四氢叶酸等摩尔的水溶性钙盐中，最后分离亚叶酸钙，该方法制备的产品的收率和纯度均有待提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种药用亚叶酸钙的制备方法，该方法制备的药用亚叶酸钙安全可靠、产品的收率和纯度较高、成本低。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种药用亚叶酸钙的制备方法，包括步骤：
（1）           叶酸还原生成四氢叶酸：在计量罐内放入水8～12Wkg，计量后放入氢化釜内，搅拌，加入叶酸Wkg，搅匀，加入催化剂有机酸锌0.005W～0.02Wkg、硼氢化钾0.8W～1.2Wkg，加完硼氢化钾后温度控制在40～60℃，搅拌反应1～5小时，加入有机胺羧酸盐0.25W～0.35Wkg，用盐酸调节料液pH3～5，离心分离得四氢叶酸；
（2）           将所述四氢叶酸酰化成甲酰四氢叶酸盐酸盐：将所得四氢叶酸投入酰化釜内，然后加入甲酸6W～8Wkg、三氟乙酸1.1W～2W kg，搅拌，于温度55～75℃反应1.5～2.5小时，蒸馏回收甲酸，离心分离得甲酰四氢叶酸盐酸盐；
（3）           将所述甲酰四氢叶酸盐酸盐制备亚叶酸钙：将所得甲酰四氢叶酸盐酸盐投入水解釜，然后加入14W～19Wkg水，于温度65～80℃、pH7.2～8.5水解1.5～2.5小时;加入活性炭适量脱色10～20分钟;抽滤，往所得滤液中加入有机胺羧酸盐0.43W～0.55Wkg，用盐酸调节料液pH值至1～4，冷却料液至-10～5℃，离心分离，得滤饼，滤饼用2W～4Wkg的水溶解后加入0.5W～1.2Wkg的无水氯化钙,加入有机胺羧酸盐0.16W～0.24Wkg结晶，抽滤得滤饼，得亚叶酸钙。
本发明完全避免了传统工艺中药品毒性物质残留的风险，采用无毒的有机酸锌做催化剂和无毒的有机胺羧酸盐作还原产物及醛基的保护基，不仅能使产物更安全，而且能提高产物的收率和纯度；本发明采用使中间体甲酰四氢叶酸盐酸保持稳定的低温和酸化条件进行，可以提高产物的收率、降低其中的杂质，亚叶酸钙成品的收率由传统的15～20%提高到30～38%（以原始反应物叶酸计）。
本发明亚叶酸钙的合成反应式为：
（1）叶酸在弱碱条件下氢化还原生成四氢叶酸：
Figure 2011103228637100002DEST_PATH_IMAGE001
（2）四氢叶酸发生甲酰化及环合反应生成甲酰四氢叶酸盐酸盐：
Figure 23464DEST_PATH_IMAGE002
（3）甲酰四氢叶酸盐酸盐发生水解反应生成亚叶酸钙：
Figure 2011103228637100002DEST_PATH_IMAGE003
其中，R1为
Figure 2922DEST_PATH_IMAGE004
。
作为本发明技术方案的一种优选，所述步骤（1）具体为：在计量罐内放入水10Wkg，计量后放入氢化釜内，搅拌，加入叶酸Wkg，搅匀，加入催化剂有机酸锌0.01Wkg、硼氢化钾Wkg，加完硼氢化钾后温度控制在45～50℃，搅拌反应2～3小时，加入有机胺羧酸盐0.3Wkg，用盐酸调节料液至pH4.2～4.5，离心分离得四氢叶酸。
作为本发明技术方案的一种优选，所述步骤（2）具体为：将所得四氢叶酸投入酰化釜内，然后加入甲酸7Wkg、三氟乙酸1.5Wkg，搅拌，于温度60～70℃反应2小时，蒸馏回收甲酸，离心分离得甲酰四氢叶酸盐酸盐。
作为本发明技术方案的一种优选，所述步骤（3）具体为：将所得甲酰四氢叶酸盐酸盐投入水解釜，然后加入16Wkg水，于温度70～75℃、pH7.5～8.0水解2小时；加入活性炭适量脱色15分钟；抽滤，往所得滤液中加入有机胺羧酸盐0.5Wkg，用盐酸调节料液pH值至2～3，冷却料液至-2～2℃，离心分离，得滤饼，滤饼用3Wkg的水溶解后加入0.8Wkg的无水氯化钙,加入有机胺羧酸盐0.2Wkg结晶，抽滤得滤饼，得亚叶酸钙。
作为本发明技术方案的一种优选，所述有机酸锌为枸橼酸锌。
作为本发明技术方案的一种优选，所述有机胺羧酸盐为乙二胺四乙酸二钠。
具体实施方式
实施例一
在计量罐内放入水10kg，计量后放入氢化釜内，搅拌，加入叶酸1kg，搅匀，加入催化剂枸橼酸锌0.01kg、硼氢化钾1kg，加完硼氢化钾后温度控制在45～50℃，搅拌反应2～3小时，加入乙二胺四乙酸二钠0.3kg，用盐酸调节料液pPH4.2～4.5，离心分离得四氢叶酸。
将所得四氢叶酸投入酰化釜内，然后加入甲酸7kg、三氟乙酸1.5kg，搅拌，于温度60～70℃反应2小时，蒸馏回收甲酸，离心分离得甲酰四氢叶酸盐酸盐。
将所得甲酰四氢叶酸盐酸盐投入水解釜，然后加入16kg水，于温度70～75℃、pH7.5～8.0水解2小时。加入活性炭适量脱色15分钟。抽滤，往所得滤液中加入乙二胺四乙酸二钠0.5kg，用盐酸调节料液pH值2～3，冷却料液至-2～2℃，离心分离，得滤饼，滤饼用3kg的水溶解后加入0.8kg的无水氯化钙,加入乙二胺四乙酸二钠0.2kg结晶，抽滤得滤饼，得亚叶酸钙。
实施例二
在计量罐内放入水10kg，计量后放入氢化釜内，搅拌，加入叶酸1kg，搅匀，加入催化剂枸橼酸锌0.01kg、硼氢化钾1kg，加完硼氢化钾后温度控制在45～50℃，搅拌反应2～3小时，加入乙二胺四乙酸二钠0.3kg，用盐酸调节料液pH4.2～4.5，离心分离得四氢叶酸。
将所得四氢叶酸投入酰化釜内，然后加入甲酸6kg、三氟乙酸1.1 kg，搅拌，于温度55～60℃反应1.5小时，蒸馏回收甲酸，离心分离得甲酰四氢叶酸盐酸盐。
将所得甲酰四氢叶酸盐酸盐投入水解釜，然后加入14kg水，于温度65～70℃、pH7.2～7.5水解1.5小时;加入活性炭适量脱色10分钟;抽滤，往所得滤液中加入叔胺羧酸铁0.43kg，用盐酸调节料液pH值1～2，冷却料液至-10～-5℃，离心分离，得滤饼，滤饼用2kg的水溶解后加入0.5kg的无水氯化钙,加入0.16kg叔胺羧酸铁结晶，抽滤得滤饼，得亚叶酸钙。
实施例三
在计量罐内放入水8kg，计量后放入氢化釜内，搅拌，加入叶酸1kg，搅匀，加入催化剂硬脂酸锌0.005kg、硼氢化钾0.8kg，加完硼氢化钾后温度控制在40～45℃，搅拌反应1～2小时，加入有机胺羧酸盐0.25～0.3kg，用盐酸调节料液pH3～4，离心分离得四氢叶酸；
将所得四氢叶酸投入酰化釜内，然后加入甲酸7kg、三氟乙酸1.5kg，搅拌，于温度60～70℃反应2小时，蒸馏回收甲酸，离心分离得甲酰四氢叶酸盐酸盐。
将所得甲酰四氢叶酸盐酸盐投入水解釜，然后加入19kg水，于温度75～80℃、pH8.3～8.5水解2.5小时;加入活性炭适量脱色20分钟;抽滤，往所得滤液中加入有机胺羧酸盐0.55kg，用盐酸调节料液pH值3～4，冷却料液至3～5℃，离心分离，得滤饼，滤饼用4kg的水溶解后加入1.2kg的无水氯化钙,加入有机胺羧酸盐0.24kg结晶，抽滤得滤饼，得亚叶酸钙。
实施例四
在计量罐内放入水12kg，计量后放入氢化釜内，搅拌，加入叶酸1kg，搅匀，加入催化剂葡萄糖酸锌0.02kg、硼氢化钾1.2kg，加完硼氢化钾后温度控制在55～60℃，搅拌反应4～5小时，加入有机胺羧酸盐0.3～0.35kg，用盐酸调节料液pH4.6～5，离心分离得四氢叶酸；
将所得四氢叶酸投入酰化釜内，然后加入甲酸8kg、三氟乙酸2 kg，搅拌，于温度70～75℃反应2.5小时，蒸馏回收甲酸，离心分离得甲酰四氢叶酸盐酸盐；
将所得甲酰四氢叶酸盐酸盐投入水解釜，然后加入16kg水，于温度70～75℃、pH7.5～8.0水解2小时；加入活性炭适量脱色15分钟；抽滤，往所得滤液中加入有机胺羧酸盐0.5kg，用盐酸调节料液pH值2～3，冷却料液至-2～2℃，离心分离，得滤饼，滤饼用3kg的水溶解后加入0.8kg的无水氯化钙,加入有机胺羧酸盐0.2kg结晶，抽滤得滤饼，得亚叶酸钙。
实施例五
在计量罐内放入水9kg，计量后放入氢化釜内，搅拌，加入叶酸1kg，搅匀，加入催化剂枸橼酸锌0.008kg、硼氢化钾1.1kg，加完硼氢化钾后温度控制在52～56℃，搅拌反应3.5～4.5小时，加入顺丁烯二酸单酰胺羧酸钾0.31～0.33kg，用盐酸调节料液pH3.5～4，离心分离得四氢叶酸；
将所得四氢叶酸投入酰化釜内，然后加入甲酸6.5kg、三氟乙酸1.8 kg，搅拌，于温度55～60℃反应1.8小时，蒸馏回收甲酸，离心分离得甲酰四氢叶酸盐酸盐；
将所得甲酰四氢叶酸盐酸盐投入水解釜，然后加入18kg水，于温度77～80℃、pH8～8.2水解1.8小时;加入活性炭适量脱色18分钟;抽滤，往所得滤液中加入顺丁烯二酸单酰胺羧酸钾0.48kg，用盐酸调节料液pH值1.5～2，冷却料液至-5～-3℃，离心分离，得滤饼，滤饼用3.5kg的水溶解后加入0.8kg的无水氯化钙,加入顺丁烯二酸单酰胺羧酸钾0.18kg结晶，抽滤得滤饼，得亚叶酸钙。
对比实施例一
制备方法同实施例一。不同的是步骤（3）中用盐酸调节料液pH值至4.5～5.0，冷却料液至10℃。
对比实施例二
制备方法同实施例二。不同的是使用硝酸铅催化剂替代其中的枸橼酸锌，使用二巯基乙醇替代其中的叔胺羧酸铁。
对比实施例三
在计量罐内放入水5kg，计量后放入氢化釜内，搅拌，加入叶酸1kg，搅匀，加入催化剂有机酸锌0.001kg、硼氢化钾0.5kg，加完硼氢化钾后温度控制在30℃，搅拌反应0.5小时，加入有机胺羧酸盐0.1kg，用盐酸调节料液至pH值为1，离心分离得四氢叶酸；
将所得四氢叶酸投入酰化釜内，然后加入甲酸5kg、三氟乙酸4 kg，搅拌，于温度90℃反应0.5小时，蒸馏回收甲酸，离心分离得甲酰四氢叶酸盐酸盐；
将所得甲酰四氢叶酸盐酸盐投入水解釜，然后加入10kg水，于温度90～100℃、pH9～10水解3小时;加入活性炭适量脱色5分钟;抽滤，往所得滤液中加入有机胺羧酸盐0.3kg，用盐酸调节料液pH值至0.5，冷却料液至-20℃，离心分离，得滤饼，滤饼用1kg的水溶解后加入0.3kg的无水氯化钙,加入有机胺羧酸盐0.1kg结晶，抽滤得滤饼，得亚叶酸钙。
     称取各实施例最终产物亚叶酸钙的重量，然后以初始原料叶酸计算其收率(%),并用HPLC测量其纯度，同时评价其安全性。安全性评价方法是通过原子吸收光谱和气相色谱分析最终产物中的有毒物质残留，例如传统制备方法（对比实施例二）中的铅含量可通过原子吸收光谱分析出，二巯基乙醇可通过气相色谱的出峰观察分析。
将实验结果列表如下：
表1 各实施例的实验结果比较
 
Figure 782659DEST_PATH_IMAGE006
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (6)

1.一种药用亚叶酸钙的制备方法，其特征在于包括步骤：
（1）叶酸还原生成四氢叶酸：在计量罐内放入水8～12Wkg，计量后放入氢化釜内，搅拌，加入叶酸Wkg，搅匀，加入催化剂有机酸锌0.005W～0.02Wkg、硼氢化钾0.8W～1.2Wkg，加完硼氢化钾后温度控制在40～60℃，搅拌反应1～5小时，加入有机胺羧酸盐0.25W～0.35Wkg，用盐酸调节料液至pH3～5，离心分离得四氢叶酸；
（2）将所述四氢叶酸酰化成甲酰四氢叶酸盐酸盐：将所得四氢叶酸投入酰化釜内，然后加入甲酸6W～8Wkg、三氟乙酸1.1W～2W kg，搅拌，于温度55～75℃反应1.5～2.5小时，蒸馏回收甲酸，离心分离得甲酰四氢叶酸盐酸盐；
（3）将所述甲酰四氢叶酸盐酸盐制备亚叶酸钙：将所得甲酰四氢叶酸盐酸盐投入水解釜，然后加入14W～19Wkg水，于温度65～80℃、pH7.2～8.5水解1.5～2.5小时;加入活性炭脱色10～20分钟;抽滤，往所得滤液中加入有机胺羧酸盐0.43W～0.55Wkg，用盐酸调节料液pH值至1～4，冷却料液至-10～5℃，离心分离，得滤饼，滤饼用2W～4Wkg的水溶解后加入0.5W～1.2Wkg的无水氯化钙,加入有机胺羧酸盐0.16W～0.24Wkg结晶，抽滤得滤饼，得亚叶酸钙；
其中，W为任意数值。
2.根据权利要求1所述的一种药用亚叶酸钙的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）具体为：在计量罐内放入水10Wkg，计量后放入氢化釜内，搅拌，加入叶酸Wkg，搅匀，加入催化剂有机酸锌0.01Wkg、硼氢化钾Wkg，加完硼氢化钾后温度控制在45～50℃，搅拌反应2～3小时，加入有机胺羧酸盐0.3Wkg，用盐酸调节料液至pH4.2～4.5，离心分离得四氢叶酸。
3.根据权利要求1所述的一种药用亚叶酸钙的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）具体为：将所得四氢叶酸投入酰化釜内，然后加入甲酸7Wkg、三氟乙酸1.5Wkg，搅拌，于温度60～70℃反应2小时，蒸馏回收甲酸，离心分离得甲酰四氢叶酸盐酸盐。
4.根据权利要求1所述的一种药用亚叶酸钙的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）具体为：将所得甲酰四氢叶酸盐酸盐投入水解釜，然后加入16Wkg水，于温度70～75℃、pH7.5～8.0水解2小时；加入活性炭脱色15分钟；抽滤，往所得滤液中加入有机胺羧酸盐0.5Wkg，用盐酸调节料液pH值至2～3，冷却料液至-2～2℃，离心分离，得滤饼，滤饼用3Wkg的水溶解后加入0.8Wkg的无水氯化钙,加入有机胺羧酸盐0.2Wkg结晶，抽滤得滤饼，得亚叶酸钙。
5.根据权利要求1～4任一项所述的一种药用亚叶酸钙的制备方法，其特征在于：所述有机酸锌为枸橼酸锌。
6.根据权利要求1～4任一项所述的一种药用亚叶酸钙的制备方法，其特征在于：所述有机胺羧酸盐为乙二胺四乙酸二钠。
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Patentee after: Huzhou Zhanwang Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 313000, Huzhou District, Zhejiang City, Nanxun Province Town Village Development Zone

Patentee before: HUZHOU ZHANWANG PHARMACEUTICAL CO., LTD.