CN113264884A - 一种氧化异阿朴菲类生物碱衍生物及其制备方法与用途 - Google Patents

一种氧化异阿朴菲类生物碱衍生物及其制备方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药领域，公开了式II所示的氧化异阿朴菲类生物碱衍生物，X为O，R选自H、含1个或多个N的杂环基，n为2～4的整数。药理实验研究表明，本发明氧化异阿朴菲类生物碱衍生物具有优良的乙酰胆碱酯酶和Aβ抑制活性，本发明还公开了所述的氧化异阿朴菲类生物碱衍生物在制备抗阿尔茨海默病药物中的用途。

Description

一种氧化异阿朴菲类生物碱衍生物及其制备方法与用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种氧化异阿朴菲类生物碱衍生物及其制备方法与用途，具体涉及一种具有抗阿尔茨海默病活性的5位修饰氧化异阿朴菲类生物碱衍生物及其制备方法与用途。
技术背景
阿尔茨海默病(AD)，又称早老性痴呆，是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。据国际阿尔茨海默病协会统计，截至2020年，全球已有超过5000万人患有阿尔茨海默病，随着人类平均寿命的延长，到2050年，这一数字将增加到1.52亿。阿尔茨海默病已超过糖尿病成为全球第四大致死疾病，严重威胁全球老年人的身心健康。
目前，针对阿尔茨海默症最有效的治疗方法是增强大脑中的胆碱能神经传递并降低乙酰胆碱(ACh)的水解。以多奈哌齐(donepezil)为代表的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)是目前普遍使用的抗AD药物之一，但传统的乙酰胆碱酯酶抑制剂只能暂时缓解轻度至中度患者的症状，而不能逆转或改善疾病进程，并且单靶点药物对调节AD复杂的疾病网络有一定的局限性。近年来，一些天然小分子乙酰胆碱酯酶抑制剂不但表现出活性高、毒性低、生物利用度好等特点，且同时能够调节其他AD相关靶点，对整个疾病网络产生协同效应，从而更好的改善记忆和认知情况。针对天然产物的结构修饰研究已成为寻找高效的乙酰胆碱酯酶抑制剂的重要途径之一。
发明内容
本发明的目的在于提供式II所示的氧化异阿朴菲类生物碱衍生物：
Figure BDA0003068959330000011
其中，X为O，R选自H、含1个或多个N的杂环基，n为2～4的整数。
优选的，X为O，R选自含1个或多个N的杂环基，n为2～4的整数。
优选的，含1个或多个N的杂环基选自：
Figure BDA0003068959330000012
R1选自H、C1-4烷基；R2选自氢、C1-4烷基、
Figure BDA0003068959330000021
m为0、1、2。
具体的，
Figure BDA0003068959330000022
选自
Figure BDA0003068959330000023
选自
Figure BDA0003068959330000024
Figure BDA0003068959330000025
作为本发明的优选技术方案，式IIa所示的氧化异阿朴菲类生物碱衍生物：
Figure BDA0003068959330000026
其中，R选自
Figure BDA0003068959330000027
n为3、4。
具体的，本发明所述的氧化异阿朴菲类生物碱衍生物，选自：
Figure BDA0003068959330000028
Figure BDA0003068959330000031
本发明的另一个目的是提供所述的氧化异阿朴菲类生物碱衍生物的制备方法，当R选自H时，反应路线为：
Figure BDA0003068959330000032
其中，X为O，n为2～4的整数；
当R选自含1个或多个N的杂环基时，反应路线为：
Figure BDA0003068959330000041
其中，X为O，R选自含1个或多个N的杂环基，n为2～4的整数。
作为本发明所述的氧化异阿朴菲类生物碱衍生物的制备方法的具体技术方案：
当R选自H时，包括：在催化剂作用下，5-羟基-1-氮杂苯并蒽酮与式
Figure BDA0003068959330000042
所示的单取代溴烷反应，得到氧化异阿朴菲类生物碱衍生物；其中，所述的5-羟基-1-氮杂苯并蒽酮和单取代溴烷的摩尔比为1:30～50；所述的催化剂选自碳酸钾；所述的催化剂和5-羟基-1-氮杂苯并蒽酮的摩尔比为1.8:1；反应溶剂选自丙酮、乙腈；反应温度为50℃～75℃。
反应结束后，减压干燥除去溶剂，以PE:EA＝10:1～8:1V:V为洗脱剂，经硅胶柱层析纯化得到氧化异阿朴菲类生物碱衍生物。
当R选自含1个或多个N的杂环基时，包括：
步骤(1)、在催化剂作用下，5-羟基-1-氮杂苯并蒽酮与式
Figure BDA0003068959330000043
所示的双取代溴烷反应，得到式Ⅳ所示的中间体；其中，所述的5-羟基-1-氮杂苯并蒽酮和双取代溴烷的摩尔比为1:5～15；所述的催化剂选自碳酸钾；所述的催化剂和5-羟基-1-氮杂苯并蒽酮的摩尔比为1.8:1；反应溶剂选自丙酮、乙腈；反应温度为50℃～75℃；
反应结束后，减压干燥除去溶剂，以PE:EA＝10:1～8:1V:V为洗脱剂，经硅胶柱层析纯化得到中间体；
步骤(2)、在催化剂作用下，中间体与RH反应，得到氧化异阿朴菲类生物碱衍生物；其中，中间体与RH的摩尔比为1:25～65；所述的催化剂选自碳酸钾和碘化钾的组合，碳酸钾和碘化钾的摩尔比为1:150～210；所述的催化剂和中间体的摩尔比为3～4.5:1；反应溶剂选自丙酮或乙腈；反应温度为50℃～75℃；
反应结束后，减压干燥除去溶剂，以DCM:MeOH＝50:1～10:1V:V为洗脱剂，经硅胶柱层析纯化得到氧化异阿朴菲类生物碱衍生物。
具体的，RH选自哌啶、2-甲基哌啶、N-甲基哌嗪、N-羟乙基哌嗪、吗啉。
本发明氧化异阿朴菲类生物碱衍生物的制备方法反应条件温和，所用试剂低毒，原料便宜易得，后处理方便，可以大量富集。
药理实验表明，相较于1-氮杂苯并蒽酮，本发明所述的氧化异阿朴菲类生物碱衍生物对乙酰胆碱酯酶活性和β-淀粉样蛋白聚集都有较好的抑制作用，抗AD活性良好。因此，本发明的另一个一目的是提供所述的氧化异阿朴菲类生物碱衍生物在制备抗阿尔茨海默病药物的用途。
具体实施方案
下面列举一系列实施例进一步阐明本发明的技术方案。这些实施例是例证性的，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1：3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物2)的制备
在圆底烧瓶内加入3-溴苯酞(30g,0.14mol)，以水(100mL)作溶剂，100℃回流反应3h。TLC监测反应结束，冰浴冷却反应液析出固体，抽滤，水洗，干燥，得白色固体(化合物2)20.97g，产率99.2％。
Figure BDA0003068959330000051
ESI-MS:151.03[M+H]+
实施例2：2,3-二氢-5-甲氧基-1-氮杂苯并蒽酮(化合物4)的制备
在反应瓶内依次加入3-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物2，5g,0.03mol)、溶剂甲苯(20mL)、3,4-二甲氧基苯乙胺(化合物3，7.24g,0.04mol)，超声溶解使原料均匀分散于溶剂中，90℃回流搅拌2h，得到混合反应物。取三角烧瓶，在三角烧瓶中加入催化环合量多聚磷酸PPA(25g,0.07mol)，升温100℃，将前述混合反应物倒入三角烧瓶中，上置干燥管回流反应10min。待多聚磷酸由透明无色变为暗红色指示反应结束，于反应体系中加入100mL冰水分解过量多聚磷酸，超声30min溶解暗红粘稠生成物。分液漏斗萃取甲苯和水混合物，留取水层，氨水调pH至7-8，二氯甲烷萃取三次，无水Na2SO4干燥有机层，减压干燥除去有机溶剂，硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为PE:EA＝5:1V:V)，得到黄色固体(化合物4)1.6g，产率20.5％。
Figure BDA0003068959330000052
ESI-MS:264.09[M+H]+。
实施例3：5-甲氧基-1-氮杂苯并蒽酮(化合物5)的制备
在反应瓶内依次加入2,3-二氢-5-甲氧基-1-氮杂苯并蒽酮(化合物4，2g,0.007mol)、溶剂DMF(50mL)、催化量10％Pd/C(200mg)，120℃回流反应24h。TLC监测反应结束，趁热硅藻土抽滤除去Pd/C，滤液冷却，待析出黄色絮状物，抽滤，干燥，硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为PE:EA＝8:1V:V)，得到黄色固体(化合物5)1.4g，产率73.7％。
Figure BDA0003068959330000061
ESI-MS:262.08[M+H]+。
实施例4：5-羟基-1-氮杂苯并蒽酮(化合物6)的合成
在反应瓶中依次加入5-甲氧基-1-氮杂苯并蒽酮(化合物5，1.4g,0.005mol)、12M浓盐酸(30mL，作为溶剂)、冰醋酸(15mL)，搅拌缓慢加入锌粉(3.73g,0.05mol)，90℃回流反应3h。TLC检测反应结束，将反应液倒入冰中，氨水调pH至7-8，析出红棕色固体，抽滤，干燥，硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为PE:EA＝8:1V:V)，得到棕黄色固体(化合物6)1.15g，产率87.1％。
Figure BDA0003068959330000062
ESI-MS:248.06[M+H]+。
实施例5：化合物7a的制备
在反应瓶中依次加入5-羟基-1-氮杂苯并蒽酮(化合物6，1eq,1g,0.004mol)、K2CO3(1.8eq,1.03g,0.0075mol)、溶剂丙酮(45mL)、1,2-二溴乙烷(4mL)，50℃回流反应24h，TLC检测反应结束，减压干燥除去溶剂，硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为PE:EA＝8:1V:V)，得到黄色固体(化合物7a)。
Figure BDA0003068959330000071
ESI-MS:354.01[M+H]+。
实施例6：化合物II1的合成
在反应瓶中依次加入K2CO3(600mg,0.004mol)、KI(140mg,0.84mmol)、乙腈(15mL)、哌啶(1mL)，将化合物7a(70mg,0.27mmol)溶解于乙腈(10mL)中，逐滴加入反应瓶中，75℃回流反应4h。TLC监测反应结束，减压干燥除去溶剂，硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为DCM:MeOH＝50:1V:V)，得到黄色固体(化合物II1)35.0mg，产率49.3％。
ESI-MS:359.18[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm),δH 8.84(d,J＝7.9Hz,1H),8.76(d,J＝5.6Hz,1H),8.29(d,J＝7.7Hz,1H),8.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.94(m,3H),7.76(t,J＝7.5Hz,1H),4.53(s,2H),3.52(s,2H),3.00(s,4H),1.69(s,4H),1.51(s,2H).
Figure BDA0003068959330000072
实施例7：化合物II2的合成
参照化合物II1的制法，以吗啉(1mL)替换哌啶，其他条件不变，硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为EA)，得到黄色固体(化合物II2)48.6mg，产率68.0％。
ESI-MS:361.15[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm),δH 8.83(d,J＝7.9Hz,1H),8.73(d,J＝5.6Hz,1H),8.27(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(d,J＝2.5Hz,1H),7.92(m,3H),7.75(t,J＝7.5Hz,1H),4.37(t,J＝5.6Hz,2H),3.62(m,4H),3.00(s,4H),2.83(t,J＝5.5Hz,2H),2.54(d,J＝3.3Hz,4H).
Figure BDA0003068959330000073
实施例8：化合物II3的合成
参照化合物II1的制法，以N-甲基哌嗪(1mL)替换哌啶，其他条件不变，硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为DCM:MeOH＝20:1V:V)，得到黄色固体(化合物II3)65.1mg，产率88.0％。
ESI-MS:374.18[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm),δH 8.82(d,J＝7.8Hz,1H),8.73(d,J＝5.6Hz,1H),8.27(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(m,3H),7.75(t,J＝7.4Hz,1H),4.35(t,J＝5.6Hz,2H),2.82(t,J＝5.6Hz,2H),2.55(s,4H),2.35(s,4H),2.54(s,3H).
Figure BDA0003068959330000081
实施例9：化合物II4的合成
参照化合物II1的制法，以2-甲基哌啶(1mL)替换哌啶，其他条件不变，硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为DCM:MeOH＝40:1V:V)，得到黄色固体(化合物II4)
56.8mg，产率77.2％。
ESI-MS:373.18[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm),δH 8.91(d,J＝7.9Hz,1H),8.70(d,J＝5.6Hz,1H),8.42(d,J＝7.8Hz,1H),8.28(s,1H),7.82(t,J＝7.4Hz,1H),7.64(m,2H),7.45(s,1H),4.35(t,J＝5.7Hz,2H),3.27(m,1H),3.07(m,1H),2.98(s,1H),2.53(m,2H),1.71(m,4H),1.39(m,2H),1.22(d,J＝6.2Hz,3H).
Figure BDA0003068959330000082
实施例10：化合物II5的合成
参照化合物II1的制法，以N-羟乙基哌嗪(1mL)替换哌啶，其他条件不变，硅胶柱层析(洗脱剂为DCM:MeOH＝30:1V:V)，得到黄色固体(化合物II5)40.0mg，产率50.6％。
ESI-MS:404.19[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm),δH 8.81(d,J＝7.9Hz,1H),8.71(d,J＝5.6Hz,1H),8.26(d,J＝7.7Hz,1H),8.01(s,1H),7.90(m,2H),7.74(t,J＝7.4Hz,1H),4.34(t,J＝5.2Hz,3H),3.49(d,J＝4.6Hz,2H),2.81(t,J＝5.2Hz,2H),2.55(m,4H),2.47(m,4H),2.39(m,3H).
Figure BDA0003068959330000091
实施例11：化合物II6的合成
在反应瓶中依次加入化合物6(70mg,0.28mmol)、K2CO3(1.8eq,69.0mg,0.50mmol)、溶剂丙酮(25mL)、1-溴乙烷(1mL)，50℃回流反应24h，TLC检测反应结束，减压干燥除去溶剂，硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为PE:EA＝8:1V:V)，得到黄色固体(化合物II6)77.2mg，产率99.0％。
ESI-MS:247.2[M-CO]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm),δH 8.83(d,J＝7.8Hz,1H),8.73(d,J＝5.6Hz,1H),8.27(d,J＝7.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.92(m,2H),7.83(s,1H),7.74(t,J＝7.4Hz,1H),4.31(dd,J＝7.0Hz,2H),1.46(d,J＝6.9Hz,3H).
Figure BDA0003068959330000092
实施例12：化合物7b的制备
参考实施例5，以1,3-二溴丙烷(4mL)替换1,2-二溴乙烷，其他条件不变，得到黄色固体(化合物7b)。
Figure BDA0003068959330000093
ESI-MS:368.02[M+H]+。
实施例13：化合物II7的合成
在反应瓶中依次加入K2CO3(600mg,0.004mol)、KI(140mg,0.84mmol)、乙腈(15mL)、哌啶(1mL)，将化合物7b(70mg,0.19mmol)溶解于乙腈(10mL)中，逐滴加入反应瓶，75℃回流反应4h。TLC监测反应结束，减压干燥除去溶剂，硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为DCM:MeOH＝50:1V:V)，得到黄色固体(化合物II7)56.8mg，产率80.0％。
ESI-MS:373.18[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm),δH 8.92(d,J＝7.8Hz,1H),8.71(d,J＝5.6Hz,1H),8.43(d,J＝7.6Hz,1H),8.29(s,1H),7.83(t,J＝7.6Hz,1H),7.67(m,2H),7.46(s,1H),4.29(t,J＝6.0Hz,2H),2.64(m,2H),2.55(s,4H),2.18(m,2H),1.69(m,4H),1.51(s,2H).
Figure BDA0003068959330000101
实施例14：化合物II8的合成
参照化合物II7的制法，以吗啉(1mL)替换哌啶，其他条件不变，硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为DCM:MeOH＝30:1V:V)，得到黄色固体(化合物II8)64.9mg，产率91.0％。
ESI-MS:397.16[M+Na]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm),δH 8.91(d,J＝8.0Hz,1H),8.70(d,J＝5.6Hz,1H),8.42(d,J＝7.7Hz,1H),8.29(d,J＝2.5Hz,1H),7.83(t,J＝7.4Hz,1H),7.66(m,2H),7.44(d,J＝2.5Hz,1H),4.29(t,J＝6.2Hz,2H),3.78(t,J＝4.5Hz,4H),2.64(t,J＝7.2Hz,2H),2.55(m,4H),2.13(m,2H).
Figure BDA0003068959330000102
实施例15：化合物II9的合成
参照化合物II7的制法，以N-甲基哌嗪(1mL)替换哌啶，其他条件不变，硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为DCM:MeOH＝20:1V:V)，得到黄色固体(化合物II9)57.6mg，产率78.0％。
ESI-MS:388.20[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm),δH 8.91(d,J＝8.0Hz,1H),8.70(d,J＝5.6Hz,1H),8.42(d,J＝7.8Hz,1H),8.29(d,J＝2.5Hz,1H),7.83(m,1H),7.66(m,2H),7.44(d,J＝2.5Hz,1H),4.28(t,J＝6.3Hz,2H),2.63(t,J＝6.0Hz,2H),2.56(m,8H),2.34(s,3H),2.11(m,2H).
Figure BDA0003068959330000111
实施例16：化合物II10的合成
参照化合物II7的制法，以2-甲基哌啶(1mL)替换哌啶，其他条件不变，硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为DCM:MeOH＝20:1V:V)，得到黄色固体(化合物II10)61.3mg，产率83.2％。
ESI-MS:387.20[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm),δH 8.84(d,J＝7.3Hz,1H),8.75(d,J＝5.6Hz,1H),8.28(d,J＝7.3Hz,1H),8.09(d,J＝2.3Hz,1H),7.93(t,J＝6.0Hz,2H),7.87(s,1H),7.76(m,1H),4.37(t,J＝6.0Hz,2H),3.62(m,2H),3.06(m,2H),2.23(m,2H),1.88(m,2H),1.72(m,2H),1.51(m,2H),1.33(m,3H).
Figure BDA0003068959330000112
实施例17：化合物II11的合成
参照化合物II7的制法，以N-羟乙基哌嗪(1mL)替换哌啶，其他条件不变，硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为DCM:MeOH＝10:1V:V)，得到黄色固体(化合物II11)77.2mg，产率97.0％。
ESI-MS:418.21[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm),δH 8.91(d,J＝8.0Hz,1H),8.70(d,J＝5.6Hz,1H),8.43(d,J＝7.9Hz,1H),8.28(s,1H),7.83(m,1H),7.66(m,2H),7.44(s,1H),4.23(m,3H),3.66(t,J＝5.2Hz,2H),2.93(m,2H),2.66(m,2H),2.05(m,8H),1.07(m,2H).
Figure BDA0003068959330000113
实施例18：化合物II12的合成
参照化合物II6的制法，以1-溴丙烷(1mL)替换1-溴乙烷，其他条件不变，硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为PE:EA＝9:1V:V)，得到黄色固体(化合物II12)57.4mg，产率70.0％。
ESI-MS:290.1[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm),δH 8.78(d,J＝7.9Hz,1H),8.68(d,J＝5.6Hz,1H),8.24(d,J＝7.7Hz,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.88(m,2H),7.73(m,2H),4.16(t,J＝6.0Hz,2H),1.85(m,2H),1.06(t,J＝7.4Hz,3H).
Figure BDA0003068959330000121
实施例19：化合物7c的制备
参考实施例5，以1,4-二溴丁烷(4mL)替换1,2-二溴乙烷，其他条件不变，得到黄色固体(化合物7c)。
Figure BDA0003068959330000122
ESI-MS:382.04[M+H]+。
实施例20：化合物II13的合成
在反应瓶中依次加入K2CO3(600mg,0.004mol)、KI(140mg,0.84mmol)、乙腈(15mL)、哌啶(1mL)，将化合物7c(70mg,0.19mmol)溶解于乙腈(10mL)中，逐滴加入反应瓶，75℃回流反应4h。TLC监测反应结束，减压干燥除去溶剂，硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为DCM:MeOH＝50:1V:V)，得到黄色固体(化合物II13)46.4mg，产率65.3％。
ESI-MS:387.20[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm),δH 8.92(d,J＝7.6Hz,1H),8.72(d,J＝5.9Hz,1H),8.43(d,J＝7.5Hz,1H),8.30(s,1H),7.84(m,1H),7.67(m,2H),7.46(s,1H),4.29(t,J＝6.0Hz,2H),2.62(m,2H),2.51(s,4H),2.16(t,J＝6.0Hz,2H),1.50(s,2H),1.34(m,4H),0.86(s,2H).
Figure BDA0003068959330000131
实施例21：化合物II14的合成
参照化合物II13的制法，以吗啉(1mL)替换哌啶，其他条件不变，硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为DCM:MeOH＝40:1V:V)，得到黄色固体(化合物II14)71.4mg，产率91.0％。
ESI-MS:411.18[M+Na]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm),δH 8.90(d,J＝8.0Hz,1H),8.69(d,J＝5.6Hz,1H),8.41(d,J＝7.9Hz,1H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.65(m,2H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),4.23(t,J＝6.0Hz,2H),3.76(m,4H),2.50(m,6H),1.97(m,2H),1.78(m,2H).
Figure BDA0003068959330000132
实施例22：化合物II15的合成
参照化合物II13的制法，以N-甲基哌嗪(1mL)替换哌啶，其他条件不变，硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为DCM:MeOH＝20:1V:V)，得到黄色固体(化合物II15)46.3mg，产率62.8％。
ESI-MS:402.21[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm),δH 8.91(d,J＝8.0Hz,1H),8.70(d,J＝5.6Hz,1H),8.42(d,J＝7.8Hz,1H),8.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(m,1H),7.65(m,2H),7.41(d,J＝2.4Hz,1H),4.23(t,J＝6.0Hz,2H),2.50(m,10H),2.33(s,3H),1.95(m,2H),1.77(m,2H).
Figure BDA0003068959330000133
实施例23：化合物II16的合成
参照化合物II13的制法，以2-甲基哌啶(1mL)替换哌啶，其他条件不变，硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为DCM:MeOH＝30:1V:V)，得到黄色固体(化合物II16)30.3mg，产率41.2％。
ESI-MS:401.22[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,ppm),δH 8.90(d,J＝7.6Hz,1H),8.69(d,J＝5.1Hz,1H),8.42(d,J＝7.4Hz,1H),8.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.83(m,1H),7.65(m,2H),7.41(d,J＝2.5Hz,1H),4.23(m,2H),3.67(m,2H),2.76(m,3H),2.53(t,J＝7.3Hz,2H),2.34(m,4H),1.95(m,2H),1.80(m,2H),1.31(m,3H).
Figure BDA0003068959330000141
实施例24：化合物II17的合成
参照化合物II13的制法，以N-羟乙基哌嗪(1mL)替换哌啶，其他条件不变，硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为DCM:MeOH＝10:1V:V)，得到黄色固体(化合物II17)76.9mg，产率96.0％。
ESI-MS:432.22[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm),δH 8.83(m,1H),8.74(m,1H),8.28(d,J＝7.3Hz,1H),8.08(d,J＝2.3Hz,1H),7.91(m,3H),7.76(m,1H),4.31(s,2H),3.64(m,2H),3.15(m,2H),3.01(m,1H),2.50(m,2H),1.78(m,8H),1.49(m,2H),1.30(m,2H).
Figure BDA0003068959330000142
实施例25：化合物II18的合成
参照化合物II6的制法，以1-溴丁烷(1mL)替换1-溴乙烷，其他条件不变，硅胶柱层析(200-300目硅胶，洗脱剂为PE:EA＝10:1V:V)，得到黄色固体(化合物II18)84.2mg，产率98.0％。
ESI-MS:304.1[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm),δH 8.78(d,J＝7.9Hz,1H),8.68(d,J＝5.6Hz,1H),8.24(d,J＝7.7Hz,1H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.88(m,2H),7.74(m,2H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),1.81(m,2H),1.51(m,2H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H).
Figure BDA0003068959330000151
表1.氧化异阿朴菲类生物碱衍生物
Figure BDA0003068959330000152
实施例26：药理实验
采用Ellman法对氧化异阿朴菲类生物碱衍生物进行体外乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性测试，选取多奈哌齐(Donepezil)、他克林(Tacrine)、1-氮杂苯并蒽酮(1-azabenzanthrone)作为阳性对照药。
1-氮杂苯并蒽酮的结构式：
Figure BDA0003068959330000153
仪器：电热恒温培养箱(DHP-9052，上海一恒)、酶联免疫检测仪(Multiskan FC,Thermo)。
试剂：乙酰胆碱酯酶(AChE,from electric eel,Sigma-Aldrich)，丁酰胆碱酯酶(BChE,from equine serum，上海源叶)，5,5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB，上海源叶)，碘化乙酰胆碱(ATCI，上海源叶)，S-碘化丁酰硫代胆碱(BTCI，上海源叶)；DMSO(Tansoole)；Tris-HCl缓冲液(缓冲液A：50mM Tris-HCl，pH＝8.0，0.1M NaCl，0.02MMgCl2·6H2O缓冲液B：50mM Tris-HCl，pH＝8.0，0.1％w/v BSA)。
方法：首先配制缓冲液A、B。将化合物(化合物II1～化合物II18，Donepezil，Tacrine，1-azabenzanthrone)溶解于DMSO中，配制成10mM母液备用。用缓冲液A依次稀释至实验所需浓度，控制所配制终浓度溶液中的DMSO含量不高于1％。用缓冲液A配制底物ATCI、BTCI溶液(15mM)和DTNB溶液(1.5mM)。用缓冲液B配制0.22U/mL的AChE、0.12U/mL的BuChE溶液。
在96孔板中依次加入160μL DTNB溶液、50μL AChE或BuChE溶液、10μL不同浓度的化合物溶液。37℃孵育10min，然后快速加入30μL底物碘化乙酰胆碱(ATCI)溶液或S-碘化丁酰硫代胆碱(BTCI)溶液，在405nm波长下测定0s和180s的吸光度变化。以DSMO代替化合物溶液作为空白组。
酶活抑制率的计算公式为：[1-(0-180s实验组吸光度变化/空白组吸光度变化)]×100％
选择0.001μM、0.01μM、0.1μM、1μM、10μM、100μM六个浓度测定化合物对酶的抑制率(0.001-100μM)，并以抑制率对该化合物摩尔浓度的负对数进行线性回归，借助软件GraphPad Prism 5.0计算IC50值(其抑制率为50％时的摩尔浓度即为该抑制剂对酶的IC50值)。每个实验重复三次。
结果：
表2.受试化合物对胆碱酯酶的抑制作用
Figure BDA0003068959330000161
由表2可知，本发明大部分氧化异阿朴菲类生物碱衍生物(除R为H、
Figure BDA0003068959330000162
外)的乙酰胆碱酯酶抑制活性明显高于母核1-氮杂苯并蒽酮，其中以化合物II10活性最佳，表现出与阳性对照药多奈哌齐相当的IC50值，为0.045±0.005μM。
采用Th T荧光分析法对本发明氧化异阿朴菲类生物碱衍生物进行体外抗Aβ自聚集测试，选取姜黄素(Curcumin)、1-氮杂苯并蒽酮(1-azabenzanthrone)作为阳性对照药。
仪器：酶联免疫检测仪(Envision)。
试剂：Aβ1-42(human，Abcam)，六氟异丙醇(HFIP，TCI)，硫代硫黄素T(Th T，麦克林)，DMSO(Tansoole)；缓冲液(50mM磷酸缓冲液，pH＝7.4；50mM甘氨酸-氢氧化钠缓冲液，pH＝8.0)。
方法：首先解聚蛋白，将1mg Aβ1-42用HFIP溶解后，分装在10个1.5mL EP管中，在通风橱隔夜挥干，在-20℃保存，备用。实验前取其中一份加入DMSO配成悬浮液待用，再加入磷酸缓冲液配制成25μM溶液，超声溶解(DMSO含量不大于10％)。用DMSO配制浓度为25μM的化合物(化合物II1～化合物II18，Curcumin，1-azabenzanthrone)溶液。
在黑色96孔板中依次加入1μL化合物溶液和9μL Aβ1-42溶液，轻拍混匀，用保鲜膜密封96孔板，在黑暗室温中静置48小时。用甘氨酸-氢氧化钠缓冲液配制硫代硫黄素T溶液(Th T，50mM)，在静置完成的96孔板中加入200μL ThT溶液，于激发波长为446nm和吸收波长为490nm下测定荧光吸收。
抑制率计算公式为：100-(IFi/IFo×100)
IFi代表有抑制剂(抑制剂表示受试化合物和阳性对照药)存在下的荧光吸收，IFo分别代表无抑制剂(无抑制剂表示DMSO)存在下的荧光吸收。每个实验重复三次。
结果：
表3.受试化合物的抗Aβ自聚集作用
Figure BDA0003068959330000171
由表3可知，与母核1-氮杂苯并蒽酮相比，本发明氧化异阿朴菲类生物碱衍生物的抗Aβ自聚集活性有不同程度的提高，其中以化合物II7活性最佳，其抑制率为41.2％；化合物II10表现出次佳的活性，抑制率为35.3％，与阳性对照药姜黄素相当。
综上所述，本发明氧化异阿朴菲类生物碱衍生物对乙酰胆碱酯酶和Aβ自聚集均具有较强抑制作用。其中以化合物II10综合活性最佳，有望成为新的具有抗Aβ自聚集活性的胆碱酯酶抑制剂，值得深入研究。

Claims (10)

1.式II所示的氧化异阿朴菲类生物碱衍生物：
Figure FDA0003068959320000011
其中，X为O，R选自H、含1个或多个N的杂环基，n为2～4的整数。
2.根据权利要求1所述的氧化异阿朴菲类生物碱衍生物，其特征在于：X为O，R选自含1个或多个N的杂环基，n为2～4的整数。
3.根据权利要求1或2所述的氧化异阿朴菲类生物碱衍生物，其特征在于：含1个或多个N的杂环基选自：
Figure FDA0003068959320000012
R1选自H、C1-4烷基；R2选自氢、C1-4烷基、
Figure FDA0003068959320000013
m为0、1、2。
4.式IIa所示的氧化异阿朴菲类生物碱衍生物：
Figure FDA0003068959320000014
其中，R选自
Figure FDA0003068959320000015
n为3、4。
5.氧化异阿朴菲类生物碱衍生物，选自：
Figure FDA0003068959320000016
Figure FDA0003068959320000021
6.一种权利要求1所述的氧化异阿朴菲类生物碱衍生物的制备方法，其特征在于：当R选自H时，反应路线为：
Figure FDA0003068959320000031
其中，X为O，n为2～4的整数；
当R选自含1个或多个N的杂环基时，反应路线为：
Figure FDA0003068959320000032
其中，X为O，R选自含1个或多个N的杂环基，n为2～4的整数。
7.根据权利要求6所述的氧化异阿朴菲类生物碱衍生物的制备方法，其特征在于：当R选自H时，包括：在催化剂作用下，5-羟基-1-氮杂苯并蒽酮与式
Figure FDA0003068959320000033
所示的单取代溴烷反应，得到氧化异阿朴菲类生物碱衍生物；其中，所述的5-羟基-1-氮杂苯并蒽酮和单取代溴烷的摩尔比为1:30～50；所述的催化剂选自碳酸钾；所述的催化剂和5-羟基-1-氮杂苯并蒽酮的摩尔比为1.8:1；反应溶剂选自丙酮、乙腈；反应温度为50℃～75℃。
8.根据权利要求6所述的氧化异阿朴菲类生物碱衍生物的制备方法，其特征在于：当R选自含1个或多个N的杂环基时，包括：
步骤(1)、在催化剂作用下，5-羟基-1-氮杂苯并蒽酮与式
Figure FDA0003068959320000034
所示的双取代溴烷反应，得到式Ⅳ所示的中间体；其中，所述的催化剂选自碳酸钾；反应溶剂选自丙酮、乙腈；反应温度为50℃～75℃；
步骤(2)、在催化剂作用下，中间体与RH反应，得到氧化异阿朴菲类生物碱衍生物；其中，所述的催化剂选自碳酸钾和碘化钾的组合；反应溶剂选自丙酮或乙腈；反应温度为50℃～75℃。
9.根据权利要求8所述的氧化异阿朴菲类生物碱衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的5-羟基-1-氮杂苯并蒽酮和双取代溴烷的摩尔比为1:5～15；所述的催化剂和5-羟基-1-氮杂苯并蒽酮的摩尔比为1.8:1；
步骤(2)中，中间体与RH的摩尔比为1:25～65；碳酸钾和碘化钾的摩尔比为1:150～210；所述的催化剂和中间体的摩尔比为3～4.5:1。
10.权利要求1～5任一项所述的氧化异阿朴菲类生物碱衍生物在制备抗阿尔茨海默病药物的用途。
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