CN101961316A - 一种lid-peg-plga缓释纳米微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种LID-PEG-PLGA缓释纳米微球及其制备方法,其微球是包含药物利多卡因和可降解载体的缓释纳米微球。可降解载体中包含有乳酸-羟基乙酸共聚物和PEG-2000,利多卡因在缓释纳米微球中的质量百分数为30~35%。其方法包括:将载体物质制备为基质溶液;将利多卡因分散于基质溶液中,并配制成油相;将油相与聚乙烯醇的水溶液混合,并在冰水浴条件下超声乳化为W/O型初乳;再与聚乙烯醇的水溶液混合,进一步乳化为W/O/W型复乳;常温减压挥发,得被固化的载有利多卡因的纳米微球;以及打散、混合,分装、冷冻、消毒等步骤。本发明缓释纳米微球的载药量可达15~22%,包封率可达68~78%,半衰期可延长到3~4天,故具备较好的用药第一天突释,其后又缓慢释放的效果。
Description
技术领域
本发明涉及载有利多卡因的缓释微球及其制备方法。
背景技术
利多卡因(Lidocaine,LID),也叫赛罗卡因,化学名称为:N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺。利多卡因对中枢神经系统具有明显的抑制作用,是临床常用的局麻药;2006年后,人们又发现其潜在的临床新用途,即可作为严重创伤的早期救治药物。然而,由于利多卡因可扩张外周血管,药物经血管吸收加速,会使其作用周期缩短;同时,又由于利多卡因的生物半衰期较短(仅为1.5~2小时),于是,在临床上使用时就需小剂量频繁给药以维持其药效,这就给患者带来较大的痛苦和不便。因此,研究延长利多卡因一次性给药的作用时间,减少给药次数,增加生物利用度的药物剂型具有重要意义。
采用缓释微球是一个重要的研究方向,缓释微球是一种以适宜高分子材料为载体,以包裹或吸附药物而制成的球形或类球形的微粒。其优势在于形成微球时,球心被包裹而与外界环境隔离,球心物质的性质能被保留下来,在适当条件下,壁材被破坏时又能将球心物质释放出来,这就给使用带来了很多便利。近年来,国内外学者对制备微球的基质载体进行了一系列研究,其中,以乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA]的研究倍受重视。因为乳酸-羟基乙酸共聚物具有良好的生物相容性和安全性,同时因其含有亲水基团,所以在体内可生物降解为二氧化碳和水,且无明显的崩解现象而被广泛用作缓释微球的载体材料。例如,赵先英等人用普通复乳溶剂蒸发法制备了以单一PLGA为基质材料的利多卡因PLGA缓释纳米微球就是其中之一。由该方法制备的微球形态规则,表面平滑,微球粒径均匀(赵先英,刘毅敏,肖湘,贺建.LID-PLGA缓释纳米微球的含量测定及其释放度分析方法的研究[J].西南国防医药,2009,19(2):167-169)。然而,由于其载药量还只有(12.48±0.26)%,其包封率也仅有(54.30±0.89)%,所以,在延长LID一次性给药的作用时间,减少给药次数,增加生物利用度方面,还存在一定不足。
发明内容
本发明的第一目的是,提供一种能够进一步地延长利多卡因一次性给药的作用时间,减少给药次数,增加生物利用度的LID-PEG-PLGA缓释纳米微球。
本发明的第二目的是,提供一种制备实现第一目的之LID-PEG-PLGA缓释纳米微球的制备方法。
实现所述第一发明目的之方案,是这样一种LID-PEG-PLGA缓释纳米微球,与现有技术相同的方面是,它是包含药物利多卡因和可降解载体的缓释纳米微球,该可降解载体中包含有乳酸-羟基乙酸共聚物。其改进之处是,在本发明的可降解载体中还有聚乙二醇(PEG),该聚乙二醇与乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为1∶20~1∶10;利多卡因在该缓释纳米微球中的质量百分数为30~35%;其中,聚乙二醇为PEG-2000。
实现所述第二发明目的之方案,是这样一种制备LID-PEG-PLGA缓释纳米微球的方法,该方法中所指LID-PEG-PLGA缓释纳米微球,是实现第一发明目的之缓释纳米微球,其步骤如下:
(1)以上述产品方案所述质量百分比的聚乙二醇与乳酸-羟基乙酸共聚物为溶质,以二氯甲烷(DCM)、或者二氯甲烷(DCM)和丙酮(AC)的混合液为溶剂,制成浓度为10~100mg/mL的基质溶液;
(2)以上述产品方案所述的在该缓释纳米微球中质量百分数的利多卡因作为溶质,分散于上述基质溶液中,以配制成油相溶液,其浓度为1~10mg/mL;
(3)把步骤(2)所得油相溶液加到质量浓度为2~6%的聚乙烯醇(PVA)的水相溶液中,将该混合液在冰水浴条件下进行超声乳化30~60秒,以形成W/O型初乳;其中,油相溶液和水相溶液的容积比为1∶10~1∶5;
(4)把W/O型初乳加入到质量浓度为1~3%的聚乙烯醇的水相溶液中,继续在步骤(3)相同条件下超声乳化60~120秒,以得到W/O/W(水包油包水)型复乳;其中,W/O型初乳与该步骤水相溶液的容积比为5∶1~2∶1;
(5)常温减压挥发步骤(4)所得复乳中的有机相,使有机溶剂充分挥发;
(6)离心收集已固化的载有利多卡因的纳米微球,并置于混合器中,加蒸馏水入混合器内振荡,以打散已固化的载有利多卡因的纳米微球、并将它们混合;其中,离心机的转速为12000~15000rpm;
(7)将步骤(6)所得混合溶液再次离心,收集已经打散、混合的载有利多卡因的纳米微球;
(8)多次重复(7)的操作,直至收集完所有的载有利多卡因的纳米微球为止;
(9)将所有收集到的载有利多卡因的纳米微球,即LID-PEG-PLGA缓释纳米微球混合均匀,分装入冻干瓶中,并将它们置于冷冻干燥器中冷冻干燥;
(10)将冷冻干燥后的LID-PEG-PLGA缓释纳米微球消毒后,作为药物备用。
从实现第一发明目的之方案中可以看出,本发明的载有利多卡因的缓释纳米微球中,在其可降解载体内还包含了聚乙二醇,与现有技术中可降解载体内仅仅只有乳酸-羟基乙酸共聚物情况相比较,由于本发明以聚乙二醇与乳酸-羟基乙酸共聚物为混合基质材料,借助乳酸-羟基乙酸共聚物芯材的羟基与聚乙二醇链上的氧原子之间形成氢键的作用,使微球内部疏水性增加,形成疏水的载药部位,降低了药物的水溶性,极大地提高了微球的包封率,从而解决了以单一羟基与聚乙二醇链为基质材料微球的包封率过低的难题。使得其纳米微球中的利多卡因的一次性给药的时间延长,减少了给药次数,进而增加了该药物的生物利用度。特别是对乳酸-羟基乙酸共聚物中的两种单体质量比作进一步的优选,并用本发明方法来制备的情况下,对这些有益效果有关键影响的利多卡因载药量和其包封率还会进一步提高(将在实现第二发明目的之方案的有益效果部分补充说明)。
从实现第二发明目的之方案中可以看出,它首先为制备出能够取得本发明效果之LID-PEG-PLGA缓释纳米微球提供了可行的方法。另外,在该方法中还对普通的复乳溶剂蒸发法进行了改进:第一是在冰水浴条件下进行超声乳化,防止了低沸点有机溶剂的挥发,使基质材料的溶解更为完全;其次是在获得初乳(W/O)后,用含低浓度聚乙烯醇的水相作为分散介质,初乳在进行进一步乳化的同时,又得到了稀释。这样减少了在有机溶剂挥发过程中未固化的纳米微球的碰撞和聚集的机会,减少了微球的聚合;第三是在常温下减压挥发有机溶剂,加快了残余溶剂的挥发,缩短了纳米微球的固化所需时间。
采用本发明制备得到的纳米微球形态光滑圆整,球体大小均匀,随着制备条件的变化,粒径在210~370nm之间变化,纳米微球载药量可达15~22%,包封率可达68~78%,半衰期可延长到3~4天,极大地延长了利多卡因的作用时间。验证表明,该纳米微球在磷酸盐缓冲溶液中持续释放10-15天,并且在第1天显示出明显的突释效应,而此效应也正是临床所希望的:吸附于微球表面的药物突释作用很快被吸收,产生神经性调控作用,而随后的缓慢释放可部分补充药物的代谢量,产生持久的调控作用。
下面结合附图对本发明作进一步的说明。
附图说明
图1a、图1b、图1c——本发明纳米微球的扫描电镜照片
图2——本发明中利多卡因的体外释放行为曲线图
具体实施方式
一种LID-PEG-PLGA缓释纳米微球,它是包含药物利多卡因和可降解载体的缓释纳米微球,该可降解载体中包含有乳酸-羟基乙酸共聚物。本发明中,在可降解载体中还有聚乙二醇,该聚乙二醇与乳酸-羟基乙酸共聚物的质量百分比为1∶20~1∶10;利多卡因在该缓释纳米微球中的质量百分数为30~35%;其中,聚乙二醇为PEG-2000。
进一步讲,作为一种优选方案,在乳酸-羟基乙酸共聚物中,两种单体质量比取75∶25~50∶50。以此优选比例的聚合物为基质,将会获得更为稳定、持久的释放效果。
一种制备LID-PEG-PLGA缓释纳米微球的方法,该方法中所述的LID-PEG-PLGA缓释纳米微球是本具体实施方式中的上述缓释纳米微球,其步骤如下:
(1)以上述缓释纳米微球所述质量百分比的聚乙二醇与乳酸-羟基乙酸共聚物为溶质,以二氯甲烷(DCM)、或者二氯甲烷(DCM)和丙酮(AC)的混合液为溶剂,制成浓度为10~100mg/mL的基质溶液;
(2)以上述缓释纳米微球所述的在该缓释纳米微球中质量百分数的利多卡因作为溶质,分散于上述基质溶液中,以配制成油相溶液,其浓度为1~10mg/mL;
(3)把步骤(2)所得油相溶液加到质量浓度为2~6%的聚乙烯醇(PVA)的水相溶液(即聚乙烯醇水溶液)中,将该混合液在冰水浴条件下进行超声乳化30~60秒,以形成W/O(油包水)型初乳;其中,油相溶液和水相溶液的容积比为1∶10~1∶5。对于超声乳化工艺来讲,本领域技术人员已经十分熟悉,显然应当以能够正常地获得相应乳化产物为度。在本具体实施方式中,把超声波功率控制在220~280W之间,其频率控制在18~22之间KHz;通常以超声波功率为250W,超声波频率为20KHz为宜;
(4)把W/O型初乳加入到质量浓度为1~3%的聚乙烯醇的水相溶液中,继续在步骤(3)相同条件下超声乳化60~120秒,以得到W/O/W(水包油包水)型复乳;其中,W/O型初乳与该步骤水相溶液的容积比为5∶1~2∶1;
(5)常温减压挥发步骤(4)所得复乳中的有机相,使有机溶剂充分挥发;通常,这种挥发时间不少于4小时,在本具体实施方式中取4小时;
(6)离心收集已固化的载有利多卡因的纳米微球,并置于混合器中,加蒸馏水入混合器内振荡,以打散已固化的载有利多卡因的纳米微球、并将它们混合;其中,离心机的转速为12000~15000rpm;
(7)将步骤(6)所得混合溶液再次离心,收集已经打散、混合的载有利多卡因的纳米微球;
(8)多次重复(7)的操作,直至收集完所有的载有利多卡因的纳米微球为止;
(9)将所有收集到的载有利多卡因的纳米微球,即LID-PEG-PLGA缓释纳米微球混合均匀,分装入冻干瓶中,并将它们置于冷冻干燥器中冷冻干燥;显然,冻干瓶的容积大小,应以便于冷冻,方便消毒,利于分批使用为度,在本具体实施方式中选用10mL冻干瓶;
(10)将冷冻干燥后的LID-PEG-PLGA缓释纳米微球消毒后,作为药物备用。
进一步讲,为取得更好的制备效果,即使混合物基质得到更为充分的溶解,在步骤(1)中的二氯甲烷和丙酮的混合液中,二氯甲烷与丙酮的容积比为5∶1~2∶1。
本发明通过了在实验室的验证。验证过程根据上述具体实施方式的步骤进行,用t检验对所得实验数据进行统计学分析,并通过电镜扫描观察微球形态,激光粒度仪测定粒径大小,光度法测定微球载药量和包封率,药物溶出度仪测定其释放度,并获得其半衰期。验证例见下表:
图1a、图1b、图1c是验证例1、2、3之纳米微球的扫描电镜照片,图2中的曲线a、b、c是分别对应验证例1、2、3中的利多卡因的体外释放行为曲线。
从验证例表中可以看出:本发明中的纳米微球粒径在210~370nm之间变化,这种粒径完全满足临床上的施药要求。本发明中的纳米微球载药量可达15~22%,其最低载药量也比现有技术(12.48±0.26)%的高,比较充分地保证了持续供药的时间(特别说明,所谓载药量,是指实际被缓释纳米微球所包裹的利多卡因占总缓释纳米微球质量的百分比;而“利多卡因在该缓释纳米微球中的质量百分数”是指在工艺中加入的利多卡因占总缓释纳米微球质量的百分比,因此,前者比后者的百分比小);纳米微球的包封率可达68~78%,远比现有技术的(54.30±0.89)%高许多,由此带来了本发明中利多卡因的半衰期t1/2被延长到3~4天的有益效果。从图1a、图1b、图1c中可以看出,本发明的纳米微球仍然具有形态规则,表面平滑,微球粒径均匀之优点;从图2可以看出,本发明纳米微球的中利多卡因(药物),在施药后的第1天,明显地显示出了临床所希望的突释效应;之后又能逐渐地缓释,第15天时续释放率在64~83.3%。
Claims (4)
1.一种LID-PEG-PLGA缓释纳米微球,它是包含药物利多卡因和可降解载体的缓释纳米微球,该可降解载体中包含有乳酸-羟基乙酸共聚物,其特征在于,在所述可降解载体中还有聚乙二醇,该聚乙二醇与所述乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为1∶20~1∶10;所述利多卡因在该缓释纳米微球中的质量百分数为30~35%;其中,所述聚乙二醇为PEG-2000。
2.根据权利要求1所述LID-PEG-PLGA缓释纳米微球,其特征在于,在所述乳酸-羟基乙酸共聚物中,两种单体质量比为75∶25~50∶50。
3.一种制备LID-PEG-PLGA缓释纳米微球的方法,其特征在于,所述LID-PEG-PLGA缓释纳米微球权利要求1或2所述的缓释纳米微球,其步骤如下:
(1)以权利要求1所述质量百分比的聚乙二醇与乳酸-羟基乙酸共聚物为溶质,以二氯甲烷、或者二氯甲烷和丙酮的混合液为溶剂,制成浓度为10~100mg/mL的基质溶液;
(2)以权利要求1所述的在该缓释纳米微球中质量百分数的利多卡因作为溶质,分散于上述基质溶液中,以配制成油相溶液,其浓度为1~10mg/mL;
(3)把步骤(2)所得油相溶液加到质量浓度为2~6%的聚乙烯醇的水相溶液中,将该混合液在冰水浴条件下进行超声乳化30~60秒,以形成W/O型初乳;其中,油相溶液和水相溶液的容积比为1∶10~1∶5;
(4)把所述W/O型初乳加入到质量浓度为1~3%的聚乙烯醇的水相溶液中,继续在步骤(3)相同条件下超声乳化60~120秒,以得到W/O/W型复乳;其中,W/O型初乳与该步骤水相溶液的容积比为5∶1~2∶1;
(5)常温减压挥发步骤(4)所得复乳中的有机相,使有机溶剂充分挥发;
(6)离心收集已固化的载有利多卡因的纳米微球,并置于混合器中,加蒸馏水入混合器内振荡,以打散已固化的载有利多卡因的纳米微球、并将它们混合;其中,离心机的转速为12000~15000rpm;
(7)将步骤(6)所得混合溶液再次离心,收集已经打散、混合的载有利多卡因的纳米微球;
(8)多次重复(7)的操作,直至收集完所有的载有利多卡因的纳米微球为止;
(9)将所有收集到的载有利多卡因的纳米微球,即LID-PEG-PLGA缓释纳米微球混合均匀,分装入冻干瓶中,并将它们置于冷冻干燥器中冷冻干燥;
(10)将冷冻干燥后的LID-PEG-PLGA缓释纳米微球消毒后,作为药物备用。
4.根据权利要求3所述制备LID-PEG-PLGA缓释纳米微球的方法,其特征在于,在步骤(1)中所述的二氯甲烷和丙酮的混合液中,二氯甲烷与丙酮的容积比为5∶1~2∶1。
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